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WO2006033296A1 - 新規ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする抗癌剤 - Google Patents

新規ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする抗癌剤 Download PDF

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WO2006033296A1
WO2006033296A1 PCT/JP2005/017127 JP2005017127W WO2006033296A1 WO 2006033296 A1 WO2006033296 A1 WO 2006033296A1 JP 2005017127 W JP2005017127 W JP 2005017127W WO 2006033296 A1 WO2006033296 A1 WO 2006033296A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
block copolymer
anticancer agent
aryl
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/017127
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuhisa Shimizu
Keizou Ishikawa
Takeshi Nakanishi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to EP05783310A priority patent/EP1792927B1/en
Priority to CN2005800315373A priority patent/CN101023119B/zh
Priority to CA2581125A priority patent/CA2581125C/en
Priority to PL05783310T priority patent/PL1792927T3/pl
Priority to DK05783310.5T priority patent/DK1792927T3/da
Priority to AU2005285953A priority patent/AU2005285953B2/en
Priority to BRPI0515573-8A priority patent/BRPI0515573A/pt
Priority to JP2006536368A priority patent/JP4820758B2/ja
Priority to US11/662,834 priority patent/US20080113028A1/en
Application filed by Nippon Kayaku Co Ltd filed Critical Nippon Kayaku Co Ltd
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Priority to US14/727,912 priority patent/US20150259479A1/en
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    • C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
    • C08G73/10—Polyimides; Polyester-imides; Polyamide-imides; Polyamide acids or similar polyimide precursors

Definitions

  • the present invention relates to a novel block copolymer, a micelle preparation using the same, and an anticancer agent containing the micelle preparation as an active ingredient.
  • Drugs particularly anticancer agents
  • the drug is usually solubilized and administered to a patient. Therefore, the solubility of poorly water-soluble drugs, particularly poorly water-soluble anticancer agents, is important in oral or parenteral preparations, particularly intravenous preparations.
  • One method for solubilizing poorly water-soluble anticancer agents is to add a surfactant.
  • a surfactant for example, polyoxyethylene castor oil derivative (cremohol) for solubilizing notaritaxel.
  • cremohol polyoxyethylene castor oil derivative
  • a method using a block copolymer that forms micelles as a drug carrier is described in, for example, Patent Document 1, Patent Document 2, or Patent Document 3, and Patent Document 4 describes paclitaxel. It describes the enclosed micelle.
  • Patent Document 1 JP-A-6-107565
  • Patent Document 2 JP-A-6-206815
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 11-335267
  • Patent Document 4 JP-A-2001-226294
  • the above-mentioned soluble solubilization method using a surfactant may have harmful side effects such as a hypersensitivity reaction caused by the surfactant, and may lower the stability of the preparation, There is a problem that the drug is precipitated by storing or leaving it, which makes it difficult to administer.
  • the inventors have found a micelle preparation using the copolymer and an anticancer agent comprising the same as an active ingredient, and have completed the present invention.
  • the present invention provides:
  • R1 represents a hydrogen atom or (C1-C5) alkyl group
  • R2 represents (C1-C5) alkylene group
  • R3 represents a methylene group or ethylene group
  • R4 represents a hydrogen atom or (C1- C4) represents an acyl group
  • R5 represents a hydroxyl group or an optionally substituted aryl (C1-C8) alkoxy group or —N (R6) —CO—NHR7
  • R6 and R7 are the same or different.
  • (C3-C6) optionally substituted with a cyclic alkyl group or a tertiary amino group represents an alkyl group, n is 5 to: L000, m is 2 to 300, x is 0 to 300, y represents 0 to 300, provided that the sum of X and y is not less than 1 and not greater than m, the proportion of R5 being a hydroxyl group is 1 to 99% of m, and has a substituent.
  • Copolymer 2) The following general formula (2)
  • R1 represents a hydrogen atom or (C1-C5) alkyl group
  • R2 represents (C1-C5) alkylene group
  • R3 represents a methylene group or ethylene group
  • R4 represents a hydrogen atom or (C1- C4) represents an acyl group
  • n is 5 to: L000
  • X is 0 to 300
  • y is 0 to 300, provided that the sum of x and y is 2 to 300
  • R1 is a methyl group
  • R2 is a trimethylene group
  • R3 is a methylene group
  • R4 is a acetyl group
  • the carbodiimide compound is jetyl carbodiimide, diisopropyl carbodiimide, dicyclohexyl carbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or an inorganic salt thereof.
  • R3-COR5 C0R5 GO-R3 [Wherein, Rl represents a hydrogen atom or a (C1-C5) alkyl group, R2 represents a (C1-C5) alkylene group, R3 represents a methylene group or an ethylene group, R4 represents a hydrogen atom or (C1- C4) represents an acyl group, R5 represents a hydroxyl group or an optionally substituted aryl (C1-C8) alkoxy group or —N (R6) —CO—NHR7, and R6 and R7 are the same or different.
  • C3-C6 optionally substituted with a cyclic alkyl group or a tertiary amino group (C1-C5) represents an alkyl group
  • n is 5 to: L000
  • m is 2 to 300
  • the sum of x ′ and y ′ is not less than 1 and not greater than m
  • the ratio of R5 being a hydroxyl group is 0 to 88% of m, and it has a substituent! /
  • the proportion of aryl (C1-C8) alkoxy groups is 1-89% of m
  • the proportion of -N (R6) CO—NHR7 is 11-30% of m]
  • R1 is a methyl group
  • R2 is a trimethylene group
  • R3 is a methylene group
  • R4 is a acetyl group, and has a substituent in R5! /, May! /
  • R6 and R7 are isopropyl groups
  • n is 20 to 500
  • m force is 10 to 100
  • x 'force is 0 to 100
  • y' force is 0 to: L00
  • the ratio of R5 being a hydroxyl group is 0 to 75% of m, and the ratio of optionally substituted aryl (C1 to C8) alkoxy groups is 10 to 80% of m, N (R6) —the block copolymer according to 6) or 7) above, wherein the proportion of CO—N HR7 is 11 to 30% of m;
  • the anticancer agent which uses the micelle preparation of any one of said 10) -12) as an active ingredient.
  • the novel block copolymer of the present invention does not exhibit harmful side effects such as hypersensitivity reactions and has low toxicity. It can be a drug carrier.
  • the block copolymer can form micelles in an aqueous medium, and the amount of poorly water-soluble anticancer agent necessary for the treatment of diseases, particularly paclitaxel, is taken into the micelle without being bound to the block copolymer, and it reacts with water. The solubility of the drug can be increased.
  • the aqueous solution of the micelle preparation of the present invention incorporating the drug using the block copolymer is allowed to stand at room temperature, the release of the drug from the micelle is not observed for at least several hours, It became possible to provide a micelle preparation containing a poorly water-soluble anticancer agent that is stable in an aqueous medium.
  • the micelle preparation is a single agent of the included anticancer agent, or maintains a high blood sugar concentration and is stronger than when administered in a soluble form using a conventional surfactant. It can be a clinically useful anticancer agent because it exhibits medicinal properties and reduces side effects.
  • the block copolymer of the present invention has the above general formula (1) having a polyethylene glycol (PEG) structure portion and a polyamino acid structure portion, wherein R1 represents a hydrogen atom or a (C1-C5) alkyl group.
  • R2 represents a (C1-C5) alkylene group,
  • R3 represents a methylene group or an ethylene group,
  • R4 represents a hydrogen atom or a (C1-C4) acyl group,
  • R5 has a hydroxyl group and a substituent! / Take it!
  • R6 and R7 may be the same or different (C3-C6) cyclic alkyl group or tertiary amino group (C1-C5) alkyl group which may be substituted with, n is 5 to: L000, m is 2 to 300, X is 0 to 300, y is 0 to 300, provided that x and y The sum is greater than or equal to 1 and not greater than m.
  • the proportion of R5 being a hydroxyl group is 1 to 99% of m, and may be a substituted (C1-C8) alkoxy group.
  • the ratio is 1 to 99% of m, and the ratio of —N (R6) — CO—NHR7 is 0 to 10% of m], and the above-described general formula (1) It can be obtained by reacting m equivalents to 5 m equivalents of a carpositimide compound in a solvent at 30 to 60 ° C. for 2 to 48 hours.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a force (C 1 -C 5) alkyl group such as a (C 1 -C 5) alkyl group.
  • the (C1-C5) alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an s-butyl group, a t-butyl group, and an n-pentyl group.
  • Etc. Force to be used Especially a methyl group is preferable.
  • (C1-C5) alkylene group of R2 include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, and the like, and an ethylene group and a trimethylene group are preferred.
  • R3 examples include a methylene group or an ethylene group, and a methylene group is preferable.
  • R4 examples include a hydrogen atom or a (C1-C4) acyl group, and a (C1-C4) acyl group is preferred. Specifically, a formyl group, a acetyl group, a propiol group, a butyroyl group, etc. Acetyl group is particularly preferable.
  • Examples of the aryl (C1-C8) alkoxy group in R5 include a linear or branched (C1-C8) alkoxy group to which an aromatic hydrocarbon group such as a phenol group or a naphthyl group is bonded.
  • the substituent in the aryl (C1-C8) alkoxy group may include a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, a t-butoxy group, etc. And a lower alkoxy group, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, a nitro group and a cyan group.
  • the substitution number of the substituent is from 1 to the maximum number that can be substituted, and substitutions at all substitutable positions are included in the present invention.
  • the aryl (C1-C8) alkoxy group which may have a substituent is preferably an unsubstituted phenyl (C1-C6) alkoxy group, for example, an unsubstituted benzyloxy group, no A substituted phenethyloxy group, an unsubstituted phenylpropoxy group, an unsubstituted phenbutoxy group, an unsubstituted phenpentyloxy group, an unsubstituted phenhexyloxy group, and the like, and particularly preferably an unsubstituted benzyloxy group and an unsubstituted phenoxy group.
  • -A rubutoxy group preferably an unsubstituted benzyloxy group and an unsubstituted phenoxy group.
  • Specific examples of the (C1 to C5) alkyl group which may be used include, for example, cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, methyl group, ethyl group, isopropyl group, n-butyl group, 3-dimethyl group.
  • isopropyl group, cyclohexyl group and 3-dimethylaminopropyl group are preferred, and isopropyl group is particularly preferred.
  • m means the number of polymerization of amino acid structural units in the polyamino acid structural portion.
  • R5 in the above general formula (1) has a hydroxyl group and a substituent! / Take it! Included are structural units having a cyclic imide structure and each structural unit that is an aryl group (C 1 -C 8) alkoxy group or 1 N (R 6) —CO—NHR 7.
  • the ratio in which R5 in the above general formula (1) is a hydroxyl group is 1 to 99% of m, preferably 10 to 90%, particularly preferably 20 to 80%, and has a substituent! /,
  • the proportion of aryl (C1 to C8) alkoxy groups is 1 to 99% of m, preferably 10 to 90%, particularly preferably 20 to 80%, and -N (R6) CO—NHR7 A certain percentage is 0-10% of m.
  • n is 5 to: L000, preferably ⁇ 20 to 500, particularly preferably ⁇ 80 to 400, mi 2 ⁇ 300, preferably ⁇ ma 10 ⁇ 100, specially ⁇ ma 15 ⁇ 60, ⁇ ma 0 ⁇ 300, preferably ⁇ ma 0 ⁇ 100, particularly preferably ⁇ ma 5 ⁇ 60, yi ma 0 ⁇ 300, preferably 0 -100, particularly preferably 5-60, and the sum of X and y is 1 or more and not greater than m.
  • each amino acid structural unit portion may be bonded randomly or in a block form.
  • This reaction is carried out in a solvent.
  • the solvent used include polar solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, n-hexane, Nonpolar solvents such as jetyl ether are mentioned, and water or a mixed solvent thereof is not particularly limited.
  • the amount of solvent used is usually about 1 to 500 times the weight of the raw material mixture.
  • Examples of the carbodiimide compound used in the above reaction include (C3-C6) a carbodiimide compound substituted with a cyclic alkyl group or a tertiary amino group and having a (C1-C5) alkyl group.
  • a carbodiimide compound substituted with a cyclic alkyl group or a tertiary amino group and having a (C1-C5) alkyl group Specifically, for example, jetyl carposimide, 1-eth Lu 3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC), 1-Ethyl-3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC'HCl), Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), Diisopropylcarbodiimide (DIPCI) etc. are mentioned, Preferably it is DCC or DIPCI, Especially preferably, it is DIPCI.
  • the amount of the carposimide compound used in the above reaction is m equivalent to 5 meq with respect to the compound represented by the general formula (1), based on m which is the number of polymerization of amino acid structural units.
  • m which is the number of polymerization of amino acid structural units.
  • m equivalent-3 m equivalent Preferably it is m equivalent-3 m equivalent. That is, the molar ratio of the compound represented by the general formula (1) may be used in the range of m times mol to 5 m times mol, preferably m times mol to 3 m times mol.
  • N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxy-1-5-norbornene-1,2-dicarboxylic imide (HOBN), 4-dimethylaminoviridine (DMAP), N DMAP is preferred even in the presence of reaction aids such as N-diisopropylethylamine and triethylamine.
  • reaction aids such as N-diisopropylethylamine and triethylamine.
  • the reaction temperature is preferably 30 to 60 ° C, particularly preferably 30 to 40 ° C.
  • the reaction time is 2 to 48 hours, preferably 6 to 36 hours.
  • the method for producing the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited.
  • R5 may have a substituent.
  • a method of partially hydrolyzing a compound having a good aryl (C1 to C8) alkoxy group with an acid or an alkali is mentioned.
  • the compound represented by the general formula (1) has the above general formula (2) [wherein R1 represents a hydrogen atom or (C1-C5) alkyl group, and R2 represents (C1-C5) alkylene]
  • R3 represents a methylene group or an ethylene group
  • R4 represents a hydrogen atom or a (C1 to C4) acyl group
  • n represents 5 to 100
  • X represents 0 to 300
  • y represents 0 to 300
  • the sum of x and y is 2 to 300]
  • Rl, R2, R3 and R4 are the same groups as in the general formula (1), and preferred groups are the same as those in the general formula (1). is there.
  • n, X, and y are preferably in the same range as the general formula (1).
  • the compound represented by the above general formula (2) has a substituent and may have a! / ?” or aryl (C1-C8) reaction with an alkyl alcohol, specifically, a solvent Among them, a dehydration condensation reaction in the presence of a carpositimide compound is mentioned.
  • the aryl (C1-C8) alkyl alcohol optionally having a substituent is an alcohol corresponding to the aryl (C1-C8) alkoxy group having the above-mentioned substituent. is there.
  • the amount of aryl (C1 to C8) alkyl alcohol used in this reaction is 0.01 to 5 with respect to the amount of the carboxyl group in the general formula (2) (that is, the sum of X and y). Equivalent, preferably 0.1 to 3 equivalents, particularly preferably 0.15 to 2 equivalents.
  • the solvent used in this reaction is the same as the solvent used in the reaction of the compound represented by the general formula (1) and the carpositimide compound, and the amount used is also the same.
  • the calpositimide compound used in this reaction may be the same compound as the above-mentioned carpositimide compound, and the amount used may be the same as described above.
  • the reaction aid can also use the said reaction aid, and the usage-amount may be comparable as the above.
  • the reaction temperature is preferably 5 to 35 ° C, particularly preferably 15 to 30 ° C.
  • the reaction time is 2 to 48 hours, preferably 6 to 36 hours.
  • the compound represented by the above general formula (2) has a substituent and a substituent! / !! (C1-C8)
  • a substituent for an alkylno or a ride, specifically, An alkyl group reaction by a nucleophilic substitution reaction in the presence of a base in a solvent can be mentioned.
  • the aryl group (C1-C8) alkyl halide may have a substituent, and the aryl group (C1-C8) alkyl halide may have the above-mentioned substituent group. Is a compound that has been replaced by a halogen atom.
  • the halogen atom in the aryl (C1-C8) alkyl halide includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc., preferably Are a bromine atom and an iodine atom.
  • the amount of aryl (C1 to C8) alkylno or ride used in this reaction is 0.01 to 5 equivalents relative to the amount of carboxyl group (sum of X and y) in the general formula (2). , Preferably 0.1 to 3 equivalents, particularly preferably 0.15 to 2 equivalents.
  • the solvent used in this reaction is the same as the solvent used in the reaction of the compound represented by the general formula (1) and the carpositimide compound, and the amount used is also the same.
  • Examples of the base used in this reaction include tertiary amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecar 7-en (DBU), and the like. Particularly preferred are N, N-diisopropylethylamine and DBU.
  • the amount used is about 0.1 to 5 equivalents, more preferably 0.2 to the amount of the carboxyl group of the compound represented by the general formula (2) (sum of X and y). 2 equivalents.
  • This reaction is preferably performed at 5 to 60 ° C, particularly preferably at 15 to 40 ° C.
  • the reaction time is 2 to 48 hours, preferably 6 to 36 hours.
  • Alkyle (C1 to C8) alkyl alcohol or Alley (C1 to C8) alkyl halide may be commercially available.
  • a compound prepared by a known organic synthesis method or a compound prepared by applying a known organic reaction can also be used.
  • the compound represented by the above general formula (2) and may have a substituent! / May have! / Aryl (C1-C8) alkyl alcohol or may have a substituent.
  • the side chain carboxylic acid partial ester compound obtained by reacting with aryl (C1 to C8) alkyl halide is (x + y) equivalent to the compound represented by the general formula (2): To 5 (x + y) equivalent of a carpositimide compound in a solvent at 30 to 60 ° C., preferably 30 to 40 ° C. for 2 to 48 hours, that is, a block copolymer obtained by the general formula (2 A block copolymer obtained by a two-stage reaction is also included in the present invention.
  • the reaction is preferably performed under the same solvent and reaction conditions as in the reaction between the compound represented by the general formula (1) and the carpositimide compound. That is, the amount of the rubodiimide compound used is (x + y) equivalent to 5 (x + y) equivalent, preferably (x + y) equivalent to 3 relative to the compound represented by the general formula (2). (x + y) equivalent.
  • R1 represents a hydrogen atom or a (C1-C5) alkyl group
  • R2 represents a (C1-C5) alkylene group
  • R3 represents a methylene group or Represents an ethylene group
  • R4 represents a hydrogen atom or a (C1 to C4) acyl group
  • R5 may have a hydroxyl group or a substituent
  • R6 and R7 may be the same or different (C3 to C6) and may be substituted with a cyclic alkyl group or a tertiary amino group (C1 to C5) alkyl group
  • n is 5 to : L000
  • m is 2 to 300
  • is 0 to 300 provided that the sum of x' and y 'is not less than 1 and not greater than m
  • Rl, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are the same as those in the general formula (1), and the preferred groups are also the same. That is, R1 is a methyl group and R2 is a Limethylene group, R3 is a methylene group, R4 is a acetyl group, R has a substituent in V5, and a aryl (C1-C8) alkoxy group is a benzyloxy group or 4-phenyl mono 1-butoxy A block copolymer in which the groups R6 and R7 are isopropyl groups is preferred.
  • m represents the same meaning as in the general formula (1), and n and m are preferably in the same range as the general formula (1).
  • the ratio of R5 in the compound of the above general formula (3) to a hydroxyl group is 0 to 88%, preferably 0 to 75%, particularly preferably 0 to 50% with respect to m. ⁇ C8)
  • the proportion of alkoxy groups is 1 to 89% of m, preferably 10 to 80%, particularly preferably 20 to 70%.
  • — N (R6) —CO—NHR7 is the proportion of 11 to 11% of m. 30%.
  • the ratio of R5 in the compound of the general formula (3) being a hydroxyl group is particularly preferably 0% of m.
  • the hydroxyl group ratio of 0% of m means that the compound of the general formula (3) does not have a property as a carboxylic acid.
  • an anion exchange column was used. It is shown by not being retained on the column in the analysis by a high-speed liquid chromatograph.
  • the present invention includes a micelle preparation formed from the block copolymer and a poorly water-soluble anticancer agent.
  • the form of the block copolymer contained in the micelle preparation may be a salt produced by ionic dissociation of a part or all of the block copolymer having a carboxyl group.
  • the salts include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, organic ammonium salts, and the like. Specific examples include sodium salts, potassium salts, calcium salts, ammonium salts, Examples include trietyl ammonium salt.
  • the poorly water-soluble anticancer agent mentioned above does not substantially dissolve in an equal amount of water under an environment such as room temperature and atmospheric pressure by itself, or in a solvent system of the same amount of water and black mouth form. It means an anticancer drug that is preferentially distributed to the chloroform phase.
  • anticancer agents include anthracycline anticancer agents such as adriamycin, taxane anticancer agents such as paclitaxel and docetaxel, vincal alkaloid anticancer agents such as vincristine, methotrexate or derivatives thereof.
  • Especially taxane anticancer agents, Ritaxel is mentioned.
  • the solubility of paclitaxel in water is 1 ⁇ gZmL or less.
  • the weight ratio of the block copolymer to the poorly water-soluble anticancer agent contained in the micelle preparation of the present invention is 1000: 1 to 1: 1, preferably 100: 1 to 1.5: 1, and 20 : 1-2: 1 is particularly preferred.
  • the micelle preparation is water-soluble, it may contain as little water-soluble anticancer agent as possible.
  • the micelle preparation is prepared, for example, by the following method.
  • a water-immiscible organic solvent solution of a poorly water-soluble anticancer agent is mixed in a block copolymer dispersion aqueous solution, and the organic solvent is volatilized while stirring.
  • the resulting solution is dialyzed in a buffer solution and Z or water using a dialysis membrane.
  • the water-immiscible organic solvent is, for example, water used for the formation of polymer micelles in Patent Document 3. It means a solvent having a concept opposite to DMF, DMSO, acetonitrile and the like that is substantially freely miscible, and is not particularly limited, but is not limited to chloroform, methylene chloride, toluene, xylene, n-hexane, These mixed solvents can be mentioned.
  • Water-immiscible organic solvent and aqueous medium ie water (including pure water or ion-exchanged water) or isotonic or buffered containing sugars, stabilizers, salt, buffer, etc. Aqueous solution, And mix.
  • a small amount of a water-miscible organic solvent or other inorganic salt such as sodium sulfate may be contained as long as it does not adversely affect the formation of oZw type emulsion.
  • the water-immiscible organic solvent and the aqueous medium are mixed so that the volume ratio is 1: 100, preferably 1:10.
  • the mixing means means commonly used for preparing various emulsions, mechanical stirrers, shakers, ultrasonic irradiators and the like can be used.
  • the operating temperature at this time is not limited, but it is preferable to set the temperature within the range of about 5 ° C to about 40 ° C in consideration of the temperature stability of the drug and the boiling point of the solvent. /.
  • the organic solvent is removed by evaporation (or volatilization removal) under a reduced pressure while stirring or with the force of continuing the above mixing operation in an open system.
  • the aqueous solution of the micelle preparation remains as it is, or the micelle preparation is associated or aggregated.
  • the filtration membrane to be used is not limited, but is preferably a membrane having a pore diameter of about 0.1 to 1;
  • the micelle preparation of the present invention is stable in an aqueous medium, and the present invention can increase the drug concentration of a poorly water-soluble anticancer agent in an aqueous medium.
  • the concentration of the poorly water-soluble anticancer agent per total weight of the poorly water-soluble anticancer agent and the block copolymer is 0.1 to 50% by weight, preferably 1 to 40% by weight, particularly preferably 5 to 35% by weight, and the drug amount can be about 0.1 Olmg or more, preferably about 0.1 mg or more, particularly preferably about 1 mg or more per mL of the aqueous solution of the micelle preparation.
  • the micelle preparation of the present invention becomes a micelle having a polyethylene glycol structure portion outside in an aqueous medium, and includes a poorly water-soluble anticancer agent in the hydrophobic portion inside the micelle.
  • the particle size of the micelle can be measured with a commercially available light scattering particle size measuring device, and the average particle size is preferably 10 to 200 nm, particularly preferably 20 to 120 nm.
  • An anticancer agent comprising the above-described micelle preparation containing a poorly water-soluble anticancer agent as an active ingredient is also included in the present invention.
  • the dosage is Age, body weight, symptoms, the therapeutic purpose, etc., is approximately 10 ⁇ 500mgZB O dyZday.
  • the pharmaceutical preparation to be administered may contain a pharmacologically acceptable additive and may be dissolved in a pharmaceutically acceptable solvent.
  • a product obtained by freeze-drying the micelle preparation is also included in the present invention.
  • HPLC means high performance liquid chromatography
  • NMR means hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum
  • NMR means 2, 2, 3, 3 deuterated sodium 3- (trimethylsilyl) propionate as internal standard And measured with a BRUKER apparatus (400 MHz) in the following solvent.
  • PEG average molecular weight 12000
  • PAsp polyaspartic acid; average polymerization number 40
  • Ac (R1 in the above general formula (2) is a methyl group, R2 is trimethylene) Group, R3 is a methylene group, R4 is a acetyl group, n force S approx. 272, x force S approx. 10, y force approx.
  • This block copolymer 1 (19.5 mg) was dissolved in 2 mL of acetonitrile, 2 mL of 0.5N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes to hydrolyze the ester bond. The solution was neutralized with 5 mL, and the liquid volume was adjusted to 25 mL with 50% hydrous acetonitrile. The prepared solution was subjected to quantitative determination of 4 phenyl 1 butanol released by reverse phase HPLC. As a result of the analysis, the ester-bonded 4-phenol 1-butanol was 54% of m (the number of polymerization of the polyaspartic acid structure portion of the block copolymer) of the above general formula (1).
  • this block copolymer 1 was measured by anion exchange HPLC under the following measurement conditions. A peak was detected at a retention time of 17.4 minutes.
  • this block copolymer 1 is mixed with deuterated sodium hydroxide (NaOD) -heavy water (D 2 O).
  • N (i-Pr) —CO—NH (i—Pr) (R6 and R7 in —N (R6) —CO—NHR7 in the above general formula (1) corresponds to an isopropyl group) is m Of 6%.
  • This block copolymer 2 (27. 6 mg) was hydrolyzed in the same manner as described above, and measured by reversed-phase HPL C. As a result, ester-bonded 4-ferro-l-butanol was 49% of m. In the meantime.
  • This block copolymer 2 was measured by anion exchange HPLC under the same conditions as described above. However, the peak retained in the column was unacceptable.
  • This block copolymer 3 (29. 7 mg) was hydrolyzed in the same manner as in Example 1 and measured by reversed-phase HPLC. %Met.
  • This block copolymer 3 was measured by anion exchange HPLC under the same conditions as in Example 1, and a peak was detected at a retention time of 13.8 minutes.
  • PEG-pAsp-Ac (3. Og) produced by the method described in Patent Document 2 was dissolved in DMF (12 OmL), and benzyl bromide (0.60 mL) and 1,8 diazabicyclo [5.4. [0] Undec 7 (0.775mL) was added and reacted at 35 ° C for 17 hours. This reaction solution was added dropwise to a mixture (1.2 L) of isopropyl ether: ethanol (4: 1), and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 3.17 g of crude crystals.
  • This block copolymer 4 (19.5 mg) was hydrolyzed in the same manner as in Example 1, and the reverse phase H As measured by PLC, ester-bonded benzyl alcohol was 32% of m.
  • This block copolymer 4 was measured by anion exchange HPLC under the same conditions as in Example 1, and a peak was detected at a retention time of 22.9 minutes.
  • This block copolymer 5 (19.8 mg) was hydrolyzed in the same manner as in Example 1 and measured by reversed-phase HPLC. As a result, the ester-bonded benzyl alcohol was 21% of m. .
  • This block copolymer 6 was measured by anion exchange HPLC under the same conditions as in Example 1, and a peak was detected at a retention time of 17.2 minutes.
  • This block copolymer 7 (36. lmg) was hydrolyzed in the same manner as in Example 1 and measured by reversed-phase HPLC. As a result, the ester-bonded benzyl alcohol was 37% of m. .
  • the block copolymer 7 was measured by anion exchange HPLC under the same conditions as in Example 1. As a result, no peak retained in the column was observed.
  • the block copolymers 2, 5 and 7 were compared with the block copolymers 1, 4 and 6 in comparison with the block copolymers 1, 4 and 6, and were measured by anion exchange HPLC. Was not retained in the column.
  • the block copolymer 3 (Comparative Example 1) showed a peak retained in the column as measured by anion exchange HPLC. The lack of retention in anion exchange HPLC indicates that block copolymers 2, 5, and 7 have substantially no carboxylic acid structure. From the NMR measurement results, the proportion of the -N (i-Pr) CO-NH (i-Pr) structural portion in the block copolymers 2, 5 and 7 is larger than that of the block copolymers 1, 4 and 6. Further, the proportion of the —N (i—Pr) 2 —CO—NH (i-Pr 3) structure portion of the block copolymer 2 of Example 1 is 7% higher than that of Comparative Example 1.
  • 300 mg of the block copolymer 2 of Example 1 was weighed into a screw tube, added with 30 mL of 40 mg ZmL maltose aqueous solution and stirred to form a dispersion, and then cooled to 4 ° C. with stirring. Furthermore, 3 mL of 30 mg / mL paclitaxel in dichloromethane was added, stirred for 16 hours in a refrigerator without sealing, and sonicated (130 W, 10 minutes) to obtain a micelle preparation. The pataxaxel concentration was 2.2 mgZmL. In addition, the average particle diameter measured by a light scattering particle measuring apparatus (manufactured by Particle “Sizing” System) was 57.8 nm.
  • Test Example 1 Change in body weight of mice after administration of block copolymer
  • mice Transplanted with mouse colon cancer Colon26 cells dorsal skin of female CDF1 mice, tumors of the body volume is 100 mm 3 mice tail vein Park Ritakiseru single agent as a micelle preparations or control drug of Example 4 from the time it reaches the front and rear Then, it was administered 3 times at intervals of 4 days, and the effect on advanced cancer was examined.
  • the micelle preparation was diluted with 5% glucose solution to give a 3 mg / mL paclitaxel-concentrated solution.
  • Paclitaxel alone is dissolved in ethanol, then added with the same amount of taremophor (Sigma) as ethanol, prepared so that the concentration of notaritaxel is 30 mg / mL, diluted with physiological saline immediately before administration to 3 mg ZmL .
  • the antitumor effect of each drug was determined by the percentage (TZC%) of the average tumor volume of the drug-administered group relative to the average tumor volume of the non-drug-administered group on the 11th day after administration. It shows that it is effective, so that a numerical value is small.
  • Table 3 The results are shown in Table 3.
  • paclitaxel alone has a tumor volume of 52.6% compared to the group not treated with the drug 11 days after administration in the daily dose of 100 and 50 mg Zkg.
  • the micelle preparation of the present invention had 8.4, 22.1, and 30.7% in the daily doses of 100, 75, and 50 mg / kg. The preparation was shown to have a high anti-tumor effect.
  • Test Example 3 Transition of paclitaxel concentration in mouse plasma and tumor
  • each drug was prepared in the same manner as in Test Example 2 (in vivo antitumor effect against Colon 26).
  • Paclitaxel 50 mg / kg micelle preparation or a single agent of paclitaxel was administered from the tail vein of female CDF1 mice transplanted with mouse colon cancer Colon26 on the back, and then whole blood was collected from the arm of the arm at a predetermined time. Centrifugation was performed to remove 0.2 mL of plasma 0. OlmU water and 1 mL of acetonitrile (3 times), and then liquid-liquid extraction was performed by adding 2 mL of t-butyl methyl ether. The organic layer was collected, dried, dissolved in 0.4 mL of HPLC solution, and the paclitaxel concentration was measured by HPLC.
  • Tumors were homogenized with 0.5% acetic acid to prepare 1% tumor homogenate, and then 0.1 mL of water and 0.1 mL of water and 1 mL of acetonitrile were removed and removed (3 times) Then, 2 mL of t-butyl methyl ether was added and liquid-liquid extraction was performed. The organic layer was concentrated, dissolved in 0.4 mL of HPLC solution, and the paclitaxel concentration was measured by HPLC. The results are shown in Tables 4 and 5.
  • the micelle preparation of the present invention was found to maintain a high plasma concentration over a long period of time as compared to the case where paclitaxel alone was administered.
  • the paclitaxel concentration in the tumor is maintained at a high concentration for a long time compared with the micelle preparation strength S-paclitaxel single agent of the present invention, and the paclitaxel concentration of the paclitaxel by the micelle preparation of the present invention is maintained. Tumor accumulation was shown.
  • the micelle preparation of the present invention or a single agent of paclitaxel was administered to female CDF1 mice from the tail vein of the mouse for 5 consecutive days, and the stretch reflex of the mouse hind limb, which is an indicator of peripheral neuropathy of paclitaxel, was observed.
  • Each drug was prepared in the same manner as in Test Example 2 (in vivo antitumor effect on Colon 26). The dose was 30 mgZkg in terms of paclitaxel. The results are shown in Table 6.
  • Paclitaxel single agent 30 3/3 As is clear from Table 6, in the 30 mgZkg group, the extinction reflex disappeared in all animals in the 30 mgZkg group. On the other hand, in the micelle preparation, all the animals in the 30 mgZkg administration group did not lose the stretch reflex.
  • the micelle preparation of the present invention has reduced peripheral neurotoxicity, which is a side effect of noritaxel, compared to paclitaxel alone.

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Abstract

過敏反応等の有害な副作用を有さず、難水溶性抗癌剤の水に対する溶解性を高め、高い薬物血中濃度を維持し、薬物を腫瘍組織へ高濃度で集積させ、該難水溶性抗癌剤の薬理効果を増強し副作用を軽減する医薬製剤が望まれている。 過敏反応等の有害な副作用を示さない薬物担体となり得る新規ブロック共重合体、ミセルを形成し、疾病の治療に必要量の難水溶性抗癌剤、特にパクリタキセルを該ブロック共重合体に結合させることなくミセル内に取り込み、水に対する該薬物の溶解性を高めることができるミセル調製物、該ミセル調製物を薬効成分とする高い血中濃度を維持し、より強い薬効を示し、毒性を軽減する抗癌剤を提供する。

Description

新規ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする抗癌剤 技術分野
[0001] 本発明は、新規ブロック共重合体とそれを用いたミセル調製物、更に該ミセル調製 物を有効成分とする抗癌剤に関する。
背景技術
[0002] 薬物、特に抗癌剤は水に殆ど溶解しない疎水性ィ匕合物が多い。この様な薬物を用 いて所望の治療効果を得る為には、通常、薬物を可溶化して患者に投与する。従つ て、難水溶性薬物、特に難水溶性抗癌剤の可溶ィ匕は、経口用又は非経口用製剤、 特に静脈内投与用製剤において重要である。
[0003] 難水溶性抗癌剤を可溶ィ匕させる方法の一つとして界面活性剤を添加する方法があ り、例えば、ノタリタキセルを可溶ィ匕するためのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体 (ク レモホール）の使用が知られている。又、他の方法として、ミセルを形成するブロック 共重合体を薬物担体として用いる方法が、例えば、特許文献 1、特許文献 2又は特 許文献 3等に記載されており、特許文献 4にはパクリタキセル封入ミセルについて記 載されている。
特許文献 1 :特開平 6- 107565号公報
特許文献 2：特開平 6 - 206815号公報
特許文献 3：特開平 11― 335267号公報
特許文献 4：特開平 2001— 226294号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 上記の界面活性剤による可溶ィ匕法には、該界面活性剤に起因する過敏反応等の 有害な副作用が見られる場合があり、又、製剤の安定性を下げ、薬物含有溶液の貯 蔵若しくは放置により薬物が沈殿して投与が難しくなつたりするという問題があった。
[0005] 又、難水溶性抗癌剤、例えば、タキサン系抗癌剤にっ 、てブロック共重合体を薬物 担体として用いた医薬製剤を静脈内投与した際に、該薬物の単独投与時より高い薬 物血中濃度の維持、薬物の腫瘍組織への高濃度な集積、薬理効果の増強と副作用 の軽減等は達成されて!、なかった。
[0006] 従って、過敏反応等の有害な副作用を有さず、難水溶性抗癌剤の水に対する溶解 性を高め、高い薬物血中濃度を維持し、薬物を腫瘍組織へ高濃度で集積させ、該難 水溶性抗癌剤の薬理効果を増強し副作用を軽減する方法が望まれていた。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、新規ブロック共重合体
、該共重合体を用いたミセル調製物及びそれを有効成分とする抗癌剤を見出し、本 発明を完成した。
[0008] 即ち、本発明は、
1)下記一般式 (1)
[0009] [化 1]
R1 -(OCH2CH2)n-0-R2-[(NHCOCH)x-(NHCO-R3-CH)y-(NCOCH)m-x-y]-NHR4
R3-COR5 CO R5 CO - R3 (1 )
[式中、 R1は水素原子又は（C1〜C5)アルキル基を示し、 R2は（C1〜C5)アルキレ ン基を示し、 R3はメチレン基又はエチレン基を示し、 R4は水素原子又は（C1〜C4) ァシル基を示し、 R5は水酸基、置換基を有していてもよいァリール（C1〜C8)アルコ キシ基又は— N (R6)— CO— NHR7を示し、 R6、 R7は同一でも異なっていてもよく (C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（C1〜C5) アルキル基を示し、 nは 5〜： L000、 mは 2〜300、 xは 0〜300、 yは 0〜300を示す、 ただし、 Xと yの和は 1以上で且つ mより大きくないものとし、 R5が水酸基である割合が mの 1〜99%であり、置換基を有していてもよいァリール（C1〜C8)アルコキシ基で ある割合が mの 1〜99%であり、 -N (R6) CO—NHR7である割合が mの 0〜10 %である]
で表される化合物と、一般式（1)で表される化合物に対して m当量〜 5m当量のカル ポジイミド系化合物とを溶媒中 30〜60°Cで 2〜48時間反応させて得られるブロック 共重合体； 2)下記一般式 (2)
[0010] [化 2]
R1 -(OCH2CH2)n-0-R2-[(NHCOCH)x-(NHCO-R3-CH)y]-NHR4
R3-C00H coOH (2)
[式中、 R1は水素原子又は（C1〜C5)アルキル基を示し、 R2は（C1〜C5)アルキレ ン基を示し、 R3はメチレン基又はエチレン基を示し、 R4は水素原子又は（C1〜C4) ァシル基を示し、 nは 5〜： L000、 Xは 0〜300、 yは 0〜300を示す、ただし、 xと yの和 は 2〜 300である]
で表される化合物と、置換基を有して 、てもよ 、ァリール（C1〜C8)アルキルアルコ ールあるいは置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール（C1〜C8)アルキルハライドとを反 応させて得られる側鎖カルボン酸の部分エステルイ匕物に、次いで、一般式（2)で表さ れる化合物に対して (x+y)当量〜 5 (x+y)当量のカルポジイミド系化合物を溶媒中 30〜60°Cで 2〜48時間反応させて得られるブロック共重合体；
3) R1がメチル基、 R2がトリメチレン基、 R3がメチレン基、 R4がァセチル基であり、 n 力 20〜500、 miま 10〜100、 χίま 0〜100、 yiま 0〜： L00である上記 1)又 ίま 2)〖こ記載 のブロック共重合体；
4)カルボジイミド系化合物が、ジェチルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド 、ジシクロへキシルカルボジイミド又は 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド若しくはその無機塩である上記 1)〜3)のいずれ力 1項に記載のブロッ ク共重合体；
5)カルボジイミド系化合物がジイソプロピルカルボジイミドである上記 1)〜3)の!、ず れか 1項に記載のブロック共重合体；
6)下記一般式 (3)
[0011] [化 3]
R1 -(OCH2CH2)n-0-R2-[{NHCOCH)x,-(NHCO-R3-CH)y'-(NCOCH)m-x'-y,]-NHR4
I I I I
R3-COR5 C0R5 GO - R3 [式中、 Rlは水素原子又は（C1〜C5)アルキル基を示し、 R2は（C1〜C5)アルキレ ン基を示し、 R3はメチレン基又はエチレン基を示し、 R4は水素原子又は（C1〜C4) ァシル基を示し、 R5は水酸基、置換基を有していてもよいァリール（C1〜C8)アルコ キシ基又は— N (R6)— CO— NHR7を示し、 R6、 R7は同一でも異なっていてもよく (C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（C1〜C5) アルキル基を示し、 nは 5〜： L000、 mは 2〜300、 x'は 0〜300、 y'は 0〜300を示す 。ただし、 x'と y'の和は 1以上で且つ mより大きくないものとし、 R5が水酸基である割 合が mの 0〜88%であり、置換基を有して!/、てもよ ヽァリール（C1〜C8)アルコキシ 基である割合が mの 1〜89%であり、 -N (R6) CO—NHR7である割合が mの 11 〜30%である]
で表されるブロック共重合体；
7) R1がメチル基、 R2がトリメチレン基、 R3がメチレン基、 R4がァセチル基であり、 R 5における置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール（C1〜C8)アルコキシ基がベンジルォ キシ基又は 4 フエ-ル— 1—ブトキシ基、 R6、 R7がイソプロピル基であり、 nが 20〜 500、 m力 10〜100、 x'力 0〜100、 y'力 0〜： L00である上記 6)に記載のブロック共 重合体；
8) R5が水酸基である割合が mの 0〜75%であり、置換基を有していてもよいァリー ル（C1〜C8)アルコキシ基である割合が mの 10〜80%であり、 N (R6)— CO— N HR7である割合が mの 11〜30%である上記 6)又は 7)に記載のブロック共重合体；
9) R5が水酸基である割合が mの 0%である上記 8)に記載のブロック共重合体；
10)上記 1)〜9)のいずれか 1項に記載のブロック共重合体と難水溶性抗癌剤とから 形成されるミセル調製物；
11)難水溶性抗癌剤がタキサン系抗癌剤である上記 10)記載のミセル調製物；
12)タキサン系抗癌剤がパクリタキセルである上記 11)記載のミセル調製物；
13)上記 10)〜 12)のいずれか 1項に記載のミセル調製物を有効成分とする抗癌剤； に関する。
発明の効果
本発明の新規ブロック共重合体は、過敏反応等の有害な副作用を示さず毒性の少 な 、薬物担体となり得る。該ブロック共重合体は水性媒体中でミセルを形成すること ができ、疾病の治療に必要量の難水溶性抗癌剤、特にパクリタキセルを該ブロック共 重合体に結合させることなくミセル内に取り込み、水に対する該薬物の溶解性を高め ることができる。又、該ブロック共重合体を用いて該薬物を取り込んだ本発明のミセル 調製物の水溶液を室温に静置した場合、少なくとも数時間はミセルの会合ゃミセル からの薬物の放出が見られず、水性媒体中で安定な難水溶性抗癌剤含有ミセル調 製物を提供することが可能となった。更に、該ミセル調製物は、内包する抗癌剤を単 剤で、ある 、は従来の界面活性剤を用いて可溶ィ匕して投与した場合に比べて高 ヽ 血中濃度を維持し、より強い薬効を示し、副作用を軽減することから臨床上有用な抗 癌剤となり得る。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 本発明のブロック共重合体は、ポリエチレングリコール (PEG)構造部分とポリアミノ 酸構造部分を有する上記一般式（1) [式中、 R1は水素原子又は (C1〜C5)アルキ ル基を示し、 R2は（C1〜C5)アルキレン基を示し、 R3はメチレン基又はエチレン基 を示し、 R4は水素原子又は（C1〜C4)ァシル基を示し、 R5は水酸基、置換基を有 して！/、てもよ！/ヽァリール（C 1〜C8)アルコキシ基又は一 N (R6)— CO— NHR7を示 し、 R6、 R7は同一でも異なっていてもよく（C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級ァ ミノ基で置換されていてもよい（C1〜C5)アルキル基を示し、 nは 5〜： L000、 mは 2〜 300、 Xは 0〜300、 yは 0〜300を示す、ただし、 xと yの和は 1以上で且つ mより大き くないものとし、 R5が水酸基である割合が mの 1〜99%であり、置換基を有していて もよぃァリール（C1〜C8)アルコキシ基である割合が mの 1〜99%であり、— N (R6) — CO— NHR7である割合が mの 0〜10%である]で表される化合物と、上記一般式 (1)で表される化合物に対して m当量〜 5m当量のカルポジイミド系化合物とを溶媒 中 30〜60°Cで 2〜48時間反応させて得られる。
[0014] 本発明に使用される一般式（1)で表される化合物において R1としては、水素原子 又は（C1〜C5)アルキル基が挙げられる力 （C1〜C5)アルキル基が好ましい。 (C 1〜C5)アルキル基としては、具体的には、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、ィ ソプロピル基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、 t—ブチル基、 n—ペンチル基等が挙げ られる力 特にメチル基が好ましい。
[0015] R2の（C1〜C5)アルキレン基としては、具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメ チレン基、テトラメチレン基等が挙げられ、エチレン基、トリメチレン基が好ましい。
[0016] R3としてはメチレン基又はエチレン基が挙げられ、メチレン基が好ましい。
[0017] R4としては水素原子又は（C1〜C4)ァシル基が挙げられ、（C1〜C4)ァシル基が 好ましぐ具体的には、ホルミル基、ァセチル基、プロピオ-ル基、ブチロイル基等が 挙げられ、ァセチル基が特に好ましい。
[0018] R5におけるァリール（C1〜C8)アルコキシ基としては、フエ-ル基、ナフチル基等 の芳香族炭化水素基が結合した直鎖あるいは分岐鎖の（C1〜C8)アルコキシ基が 挙げられ、具体的には例えば、ベンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、フエ-ルプ 口ポキシ基、フエ-ルブトキシ基、フエ-ルペンチルォキシ基、フエ-ルへキシルォキ シ基、フエ-ルヘプチルォキシ基、フエ-ルォクチルォキシ基、ナフチルエトキシ基、 ナフチルプロポキシ基、ナフチルブトキシ基、ナフチルペンチルォキシ基等が挙げら れる。
[0019] 置換基を有して!/、てもよ 、ァリール (C1〜C8)アルコキシ基における置換基として は、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 t—ブトキシ基等の低 級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、シァ ノ基等が挙げられる。該置換基の置換数が 1〜置換可能な最大数までの、又、置換 可能な全ての位置の置換体が本発明に含まれる力 無置換が好ま 、。
[0020] 置換基を有していてもよいァリール (C1〜C8)アルコキシ基として好ましくは、無置 換フエ-ル（C1〜C6)アルコキシ基が挙げられ、例えば、無置換べンジルォキシ基、 無置換フエネチルォキシ基、無置換フエ-ルプロポキシ基、無置換フエ-ルブトキシ 基、無置換フエ-ルペンチルォキシ基、無置換フエ-ルへキシルォキシ基等であり、 特に好ましくは無置換べンジルォキシ基、無置換フエ-ルブトキシ基である。
[0021] R6、 R7における（C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されて！ヽ てもよい（C1〜C5)アルキル基として具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロ ペンチル基、シクロへキシル基、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 n—ブチル基 、 3—ジメチルァミノプロピル基、 5—ジメチルァミノペンチル基等が挙げられ、ェチル 基、イソプロピル基、シクロへキシル基、 3—ジメチルァミノプロピル基が好ましぐ特 にイソプロピル基が好まし 、。
[0022] 上記一般式（1)において mは、ポリアミノ酸構造部分のアミノ酸構造単位の重合数 を意味する。ポリアミノ酸構造部分には上記一般式（1)の R5が水酸基、置換基を有 して！/、てもよ！/ヽァリール（C 1〜C8)アルコキシ基又は一 N (R6)— CO— NHR7であ る各構造単位と環状イミド構造をとる構造単位が含まれる。
[0023] 上記一般式（1)の R5が水酸基である割合は mの 1〜99%、好ましくは 10〜90%、 特に好ましくは 20〜80%であり、置換基を有して!/、てもよ 、ァリール（C1〜C8)アル コキシ基である割合は mの 1〜99%、好ましくは 10〜90%、特に好ましくは 20〜80 %であり、 -N (R6) CO—NHR7である割合は mの 0〜10%である。
[0024] 本発明に使用される一般式（1)で表される化合物において、 nは 5〜： L000、好まし く ίま 20〜500、特【こ好ましく ίま 80〜400、 miま 2〜300、好ましく ίま 10〜100、特【こ 好ましく ίま 15〜60、 χίま 0〜300、好ましく ίま 0〜100、特に好ましく ίま 5〜60、 yiま 0 〜300、好ましくは 0〜100、特に好ましくは 5〜60であり、 Xと yの和は 1以上で且つ mより大きくない。
[0025] 本発明に使用される一般式（1)で表される化合物のポリアミノ酸構造部分において 、各々のアミノ酸構造単位部分はランダムに結合していてもブロック状に結合してい てもよい。
[0026] 次に、一般式（1)で表される化合物とカルポジイミド系化合物との反応について説 明する。
[0027] 本反応は溶媒中で行うが、使用する溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド (D MF)、ジメチルスルホキシド（DMSO)、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン 等の極性溶媒、ベンゼン、 n—へキサン、ジェチルエーテル等の非極性溶媒が挙げ られ、更に水あるいはそれらの混合溶媒等、特に限定されない。溶媒の使用量は、 通常、原料ィ匕合物に対して 1〜500重量倍程度用いる。
[0028] 上記反応に使用するカルポジイミド系化合物としては、（C3〜C6)環状アルキル基 若しくは三級アミノ基で置換されて 、てもよ 、（C1〜C5)アルキル基を有するカルボ ジイミド系化合物が挙げられ、具体的には例えば、ジェチルカルポジイミド、 1ーェチ ルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド（EDC)、 1—ェチル— 3— (3- ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（EDC'HCl)、ジシクロへキシルカルボ ジイミド (DCC)、ジイソプロピルカルポジイミド（DIPCI)等が挙げられ、好ましくは DC C又は DIPCIであり、特に好ましくは DIPCIである。
[0029] 上記反応におけるカルポジイミド系化合物の使用量は、アミノ酸構造単位の重合数 である mを基に、一般式（1)で表される化合物に対して m当量〜 5m当量であり、更 に好ましくは m当量〜 3m当量である。即ち、一般式（1)で表される化合物のモル数 に対しては、 m倍モル〜 5m倍モル、好ましくは m倍モル〜 3m倍モル使用すればよ い。
[0030] この際、 N—ヒドロキシサクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt)、 N —ヒドロキシ一 5—ノルボルネン一 2, 3—ジカルボン酸イミド（HOBN)、 4—ジメチル アミノビリジン（DMAP)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン等の 反応助剤を共存させてもよぐ中でも DMAPが好ましい。反応助剤を使用する場合、 その使用量は一般式（1)で表される化合物に対して 0. lm〜5m当量程度、好ましく は 0. 2m〜 2m当量程度である。
[0031] 反応温度は 30〜60°Cで行うのが好ましぐ特に好ましくは 30〜40°Cである。反応 時間は 2〜48時間、好ましくは 6〜36時間である。
[0032] 一般式（1)で表される化合物の製造法は特に限定されないが、例えば、特許文献 3又は特許文献 4に記載の方法を応用して、 R5が置換基を有していてもよいァリー ル (C1〜C8)アルコキシ基である化合物を酸又はアルカリにより部分加水分解する 方法が挙げられる。
[0033] 又、一般式（1)で表される化合物は、上記一般式（2) [式中、 R1は水素原子又は（ C1〜C5)アルキル基を示し、 R2は（C1〜C5)アルキレン基を示し、 R3はメチレン基 又はエチレン基を示し、 R4は水素原子又は（C1〜C4)ァシル基を示し、 nは 5〜10 00、 Xは 0〜300、 yは 0〜300を示し、ただし、 xと yの和は 2〜300である]で表され る化合物と、置換基を有して ヽてもよ ヽァリール（C1〜C8)アルキルアルコール又は 置換基を有して ヽてもよ ヽァリール (C1〜C8)アルキルノヽライドとを反応させることに よっても得られる。 [0034] 上記一般式（2)の化合物において、 Rl、 R2、 R3及び R4は上記一般式（1)の場合 と同様の基であり、好ましい基も上記一般式（1)の場合と同様である。
[0035] 上記一般式（2)の化合物において、 n、 X及び yは上記一般式（1)と同様の範囲が 好ましい。
[0036] 上記一般式（2)で表される化合物と置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽァリール (C1〜C8) アルキルアルコールとの反応としては、具体的には、溶媒中、カルポジイミド系化合 物存在下での脱水縮合反応が挙げられる。
[0037] 置換基を有していてもよいァリール（C1〜C8)アルキルアルコールとは、前記の置 換基を有して 、てもよ 、ァリール（C1〜C8)アルコキシ基に対応するアルコールであ る。
[0038] 本反応に使用するァリール (C1〜C8)アルキルアルコールの使用量は、上記一般 式（2)中のカルボキシル基の量（即ち、 Xと yの和）に対して 0. 01〜5当量、好ましく は 0. 1〜3当量、特に好ましくは 0. 15〜2当量である。
[0039] 本反応に使用する溶媒は、前記の一般式（1)で表される化合物とカルポジイミド系 化合物との反応に使用される溶媒と同様であり、使用量も同程度である。
[0040] 本反応に使用するカルポジイミド系化合物も前記のカルポジイミド系化合物と同様 の化合物を使用することができ、その使用量も前記と同程度でよい。又、反応助剤も 前記の反応助剤を使用することができ、その使用量も前記と同程度でよい。
[0041] 反応温度は 5〜35°Cで行うのが好ましぐ特に好ましくは 15〜30°Cである。反応時 間は 2〜48時間、好ましくは 6〜36時間である。
[0042] 上記一般式（2)で表される化合物と置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽァリール (C1〜C8) アルキルノ、ライドとの反応としては、具体的には、溶媒中、塩基存在下での親核置換 反応によるアルキルィ匕反応が挙げられる。
[0043] 置換基を有して!/、てもよ 、ァリール（C1〜C8)アルキルハライドとは、前記の置換 基を有して 、てもよ 、ァリール（C1〜C8)アルキルアルコールの水酸基がハロゲン原 子に置き換わったィ匕合物である。
[0044] 置換基を有して!/、てもよ ヽァリール（C1〜C8)アルキルハライドにおけるハロゲン 原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましく は臭素原子、ヨウ素原子である。
[0045] 本反応に使用するァリール (C1〜C8)アルキルノ、ライドの使用量は、上記一般式（ 2)中のカルボキシル基の量（Xと yの和）に対して 0. 01〜5当量、好ましくは 0. 1〜3 当量、特に好ましくは 0. 15〜2当量である。
[0046] 本反応に使用する溶媒は、前記の一般式（1)で表される化合物とカルポジイミド系 化合物との反応に使用される溶媒と同様であり、使用量も同程度である。
[0047] 本反応に使用する塩基としては、例えば、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピル ェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7—ェン（DBU)等の 3級ァ ミンが挙げられ、特に好ましくは N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 DBUである。
[0048] その使用量は、一般式（2)で表される化合物のカルボキシル基の量 (Xと yの和）に 対して 0. 1〜5当量程度であり、更に好ましくは 0. 2〜2当量である。
[0049] 本反応は 5〜60°Cで行なうのが好ましぐ特に好ましくは 15〜40°Cである。
[0050] 反応時間は 2〜48時間、好ましくは 6〜36時間で行なう。
[0051] 置換基を有して!/、てもよ 、ァリール（C1〜C8)アルキルアルコールあるいは置換基 を有して!/ヽてもよ ヽァリール（C1〜C8)アルキルハライドは、市販されて!ヽる化合物を 用いてもよぐ又、公知の有機合成法により調製される化合物、公知の有機反応を適 用して調製される化合物を用いることもできる。
[0052] 置換基を有して!/、てもよ 、ァリール（C1〜C8)アルキルアルコールあるいは置換基 を有して!/ヽてもよ ヽァリール（C1〜C8)アルキルハライドとしては、前記の置換基を有 して 、てもよ 、ァリール (C1〜C8)アルコキシ基に対応した化合物が挙げられ、好ま しい化合物も同様である。
[0053] 置換基を有して!/、てもよ 、ァリール（C1〜C8)アルキルアルコールあるいは置換基 を有して!/、てもよ 、ァリール（C1〜C8)アルキルハライドとして好ましくは、無置換べ ンジルアルコール、無置換フエネチルアルコール、無置換フエ-ルプロパノール、無 置換フエ-ルブタノール、無置換フエ-ルペンタノール、無置換フエ-ルへキサノー ル、無置換ベンジルブ口ミド、無置換フエネチルブロミド、無置換フエ-ルプロピルブ 口ミド、無置換フエ-ルブチルブロミド、無置換フエ-ルペンチルブロミド等であり、特 に好ましくは無置換べンジルアルコール、無置換フ -ルブタノール、無置換べンジ ルブロミド等である。
[0054] 上記一般式（2)で表される化合物と、置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽァリール (C1〜C8 )アルキルアルコールあるいは置換基を有して 、てもよ 、ァリール（C1〜C8)アルキ ルハライドとを反応させて得られる側鎖カルボン酸の部分エステルイ匕物に、次 ヽで、 一般式（2)で表される化合物に対して (x+y)当量〜 5 (x+y)当量のカルポジイミド 系化合物を溶媒中 30〜60°C、好ましくは 30〜40°Cで 2〜48時間反応させて得られ るブロック共重合体、即ち、一般式 (2)で表される化合物力も 2段階反応で得られる ブロック共重合体も本発明に含まれる。
[0055] 該反応は、前記の一般式（1)で表される化合物とカルポジイミド系化合物との反応 と同様な溶媒及び反応条件で行えばよぐ好ましい反応条件も同様である。即ち、力 ルボジイミド系化合物の使用量は、一般式（2)で表される化合物に対して (x+y)当 量〜 5 (x+y)当量、好ましくは (x+y)当量〜 3 (x+y)当量である。
[0056] 上記一般式（2)の化合物の製造方法としては、例えば、特許文献 2に記載された 方法がある。
[0057] 本発明には、上記一般式（3) [式中、 R1は水素原子又は (C1〜C5)アルキル基を 示し、 R2は（C1〜C5)アルキレン基を示し、 R3はメチレン基又はエチレン基を示し、 R4は水素原子又は（C1〜C4)ァシル基を示し、 R5は水酸基、置換基を有していて もよぃァリール（C1〜C8)アルコキシ基又は— N (R6)— CO— NHR7を示し、 R6、 R7は同一でも異なっていてもよく（C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で 置換されていてもよい（C1〜C5)アルキル基を示し、 nは 5〜： L000、 mは 2〜300、 x 'は 0〜300、 は 0〜300を示す、ただし、 x'と y'の和は 1以上で且つ mより大きくな いものとし、 R5が水酸基である割合が mの 0〜88%であり、置換基を有していてもよ ぃァリール（C1〜C8)アルコキシ基である割合が mの 1〜89%であり、— N (R6) - CO— NHR7である割合が mの 11〜30%である]で表されるブロック共重合体も含ま れる。一般式（3)で表される化合物には一般式（1)で表される化合物とカルポジイミ ド系化合物との反応で得られるブロック共重合体も含まれる。
[0058] 上記一般式（3)の化合物において、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7は、上記一般 式（1)のそれらと同様であり、好ましい基も同様である。即ち、 R1がメチル基、 R2がト リメチレン基、 R3がメチレン基、 R4がァセチル基であり、 R5における置換基を有して V、てもよ ヽァリール（C1〜C8)アルコキシ基がベンジルォキシ基又は 4—フエ-ル一 1—ブトキシ基、 R6、 R7がイソプロピル基であるブロック共重合体が好ましい。
[0059] 上記一般式（3)の化合物において、 mは上記一般式（1)の場合と同様な意味を示 し、 n及び mは上記一般式（1)と同様の範囲が好ましぐ x'は 0〜300、好ましくは 0〜 100、特に好ましく ίま 5〜40、 '【ま0〜300、好ましく ίま 0〜100、特に好ましく ίま 5〜 40を示す力 χ'と y'の和は 1以上で且つ mより大きくないものである。
[0060] 上記一般式（3)の化合物の R5が水酸基である割合は、 mに対して 0〜88%、好ま しくは 0〜75%、特に好ましくは 0〜50%であり、ァリール（C1〜C8)アルコキシ基で ある割合は mの 1〜89%、好ましくは 10〜80%、特に好ましくは 20〜70%であり、 — N (R6)— CO— NHR7である割合は mの 11〜30%である。
[0061] 上記一般式（3)の化合物の R5が水酸基である割合が mの 0%が殊更に好ま 、。
即ち、水酸基の割合が mの 0%とは、一般式（3)の化合物がカルボン酸としての性質 を有しないことを意味し、具体的には後記するように、陰イオン交換カラムを用いた高 速液体クロマトグラフによる分析においてカラムに保持されないことにより示される。
[0062] 更に、本発明には当該ブロック共重合体と難水溶性抗癌剤とから形成されるミセル 調製物も含まれる。
[0063] ミセル調製物に含有される当該ブロック共重合体の形態としては、ブロック共重合 体がカルボキシル基を有する場合、その一部又は全部がイオン解離して生じる塩で もよい。該塩としてはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、有機ァ ンモ-ゥム塩等が挙げられ、例えば具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム 塩、アンモ-ゥム塩、トリェチルアンモ-ゥム塩等が挙げられる。
[0064] 上記の難水溶性抗癌剤とは、それ自体では室温、常圧等の環境下で等量の水に 実質的に溶解しないか、あるいは同量の水とクロ口ホルムとの溶媒系では優先してク ロロホルム相に分配されるような抗癌剤を意味する。このような抗癌剤としては、例え ば、アドリアマイシン等のアンスラサイクリン系抗癌剤、パクリタキセル、ドセタキセル等 のタキサン系抗癌剤、ビンクリスチン等のビン力アルカロイド系抗癌剤、メソトレキセ一 ト又はそれらの誘導体等を挙げることができるが、特にタキサン系抗癌剤、中でもパク リタキセルが挙げられる。パクリタキセルの水に対する溶解度は 1 μ gZmL以下であ る。
[0065] 本発明のミセル調製物に含まれる該ブロック共重合体と難水溶性抗癌剤との重量 比は 1000 : 1〜1 : 1であり、 100 : 1〜1. 5 : 1が好ましく、 20 : 1〜2 : 1が特に好ましい 。し力しながら、該ミセル調製物が水溶性であれば、可能な限り難水溶性抗癌剤を多 く含有させてもよい。
[0066] 上記ミセル調製物は、例えば、以下の方法によって調製される。
a法：攪拌による薬物の封入法
難水溶性抗癌剤を、必要により水混和性の有機溶媒に溶解して、ブロック共重合 体分散水溶液と攪拌混合する。なお、攪拌混合時に加熱してもよい。
b法:溶媒揮散法
難水溶性抗癌剤の水非混和性の有機溶媒溶液をブロック共重合体分散水溶液中 に混和し、攪拌しながら有機溶媒を揮散させる。
c法:透析法
水混和性の有機溶媒に難水溶性抗癌剤及びブロック共重合体を溶解した後、得ら れる溶液を、透析膜を用いて緩衝液及び Z又は水中にて透析する。
d法:その他の方法
水非混和性の有機溶媒に難水溶性抗癌剤及びブロック共重合体を溶解し、得られ る溶液を水と混合し、攪拌して水中油（OZW)型ェマルジヨンを形成し、次いで有機 溶媒を揮散させる。
[0067] c法によるミセルの調製方法は、具体的には例えば、特許文献 1等に記載がある。
[0068] 有機溶媒を揮散させる b法及び d法について、より具体的に説明すると、水非混和 性の有機溶媒とは、例えば、特許文献 3における高分子ミセルの形成に使用されて いる水と実質的に自由に混和しうる DMF、 DMSO、ァセトニトリル等に対立する概念 の溶媒を意味し、特に限定されるものでないが、クロ口ホルム、塩化メチレン、トルエン 、キシレン、及び n—へキサン等又はそれらの混合溶媒を挙げることができる。
[0069] 水非混和性の有機溶媒と、水性媒体、即ち、水 (純水もしくはイオン交換水を含む） 又は糖類や安定化剤、食塩、緩衝剤等を含む等張化若しくは緩衝化された水溶液、 とを混合する。この際、 oZw型のエマルシヨンを形成するのに悪影響を及ぼさない 限り、水混和性の有機溶媒や他の無機塩 (例えば硫酸ナトリウム等)を少量含んでい てもよい。
[0070] 通常、水非混和性有機溶媒と水性媒体とは、容量比で 1： 100、好ましくは 1： 10と なるよう〖こ混合する。この混合手段としては、各種乳化物を作成するのに常用されて いる手段、機械的撹拌機、振盪機、超音波照射器等が使用できる。この際の操作温 度は限定されるものではないが、薬物の温度安定性、溶媒の沸点等を考慮して、約 5°C〜約 40°Cの範囲に設定するのが好まし！/、。
[0071] 続、て、開放系で上記混合操作を継続する力、あるいは撹拌しながら減圧下で有 機溶媒を蒸発除去 (又は揮散除去)する。
[0072] ミセル調製物の水溶液はそのまま、あるいはミセル調製物が会合ないしは凝集して
V、る可能性のある場合には超音波処理した後に、不溶物や析出物をろ過処理しても よい。使用するろ過膜に制限はないが、好ましくは孔径が 0. 1〜1 ;ζ ΐη程度の膜であ る。
[0073] 本発明のミセル調製物は水性媒体中で安定であり、又、本発明により難水溶性抗 癌剤の水性媒体中における薬物濃度を高めることができる。
[0074] 更にこのミセル調製物の水性媒体中での濃度を高めるために、減圧濃縮や限外ろ 過処理あるいは凍結乾燥等を施すことも可能である。
[0075] ミセル調製物にぉ 、て難水溶性抗癌剤とブロック共重合体の総重量当たりの難水 溶性抗癌剤の濃度は 0. 1〜50重量％、好ましくは 1〜40重量％、特に好ましくは 5 〜35重量％であり、ミセル調製物の水溶液 lmL当たり、薬物量を約 0. Olmg以上、 好ましくは約 0. lmg以上、特に好ましくは約 lmg以上とすることができる。
[0076] 本発明のミセル調製物は、水性媒体中でポリエチレングリコール構造部分を外側に するミセルとなり、そのミセルの内側の疎水性部分に難水溶性抗癌剤を包含するもの である。ミセルの粒径は市販の光散乱粒度測定装置で測定可能であり、平均粒径と して好ましくは 10〜200nmであり、特に好ましくは 20〜120nmである。
[0077] 上記の難水溶性抗癌剤含有ミセル調製物を有効成分とする抗癌剤も又、本発明に 含まれる。該ミセル調製物を医薬製剤として投与する場合、その投与量は患者の年 齢、体重、症状、治療目的等により異なるが、凡そ 10〜500mgZBOdyZdayである 。投与する医薬製剤には薬理学的に許容される添加剤を含んでいてもよぐ医薬的 に許容される溶媒に溶解して投与してもよい。又、該ミセル調製物を凍結乾燥したも のも本発明に含まれる。
実施例
[0078] 以下、具体的な実施例を示し、本発明を説明する力 本発明は以下の例によって 限定されるものではない。本実施例中、 HPLCは高速液体クロマトグラフィーを、 NM Rは水素核磁気共鳴スペクトルを意味し、 NMRは 2, 2, 3, 3 重水素化— 3— (トリ メチルシリル)プロピオン酸ナトリウムを内部標準とし、下記溶媒中、 BRUKER社製 装置 (400MHz)で測定した。
[0079] 実施例 1 ブロック共重合体 2の製造
特許文献 2に記載された方法にて製造した PEG (平均分子量 12000) -pAsp (ポ リアスパラギン酸;平均重合数 40)— Ac (上記一般式（2)の R1がメチル基、 R2がトリ メチレン基、 R3がメチレン基、 R4がァセチル基、 n力 S約 272、 x力 S約 10、 y力約 30、以 下 PEG— pAsp— Acと略す） 42. 00gに DMF (630mL)を加え、 25°Cで溶解し、 D MAP (9. 90g)及び 4 フエ-ルー 1—ブタノール（10. 93mL)、 DIPCI (15. 86m L)を添加し、同温度で 24時間反応させた。この反応液に酢酸ェチル 1. 58L、次い で、へキサン 4. 73Lをカ卩ぇ沈殿をろ過回収し、減圧乾燥して粗結晶 49. 56gを得た 。この粗結晶を 50%含水ァセトニトリルに溶解後、陽イオン交換榭脂ダウエックス 50 w8 (ダウ'ケミカル社製） 300mLに通液し、更に、 50%含水ァセトニトリルで洗浄した 。溶出液を減圧濃縮後、凍結乾燥してブロック共重合体 1を 48. 25g得た。
[0080] このブロック共重合体 1 (19. 5mg)をァセトニトリル 2mLに溶解し、 0. 5N水酸化ナ トリウム水溶液 2mLを加え、室温で 20分攪拌してエステル結合を加水分解した後、 酢酸 0. 5mLで中和し、 50%含水ァセトニトリルで液量を 25mLに調製した。調製液 を逆相 HPLCにて遊離した 4 フエニル 1 ブタノールを定量した。分析の結果、 エステル結合した 4 フエ-ル 1 ブタノールは上記一般式（ 1)の m (ブロック共重 合体のポリアスパラギン酸構造部分の重合数)の 54%であった。
[0081] 次に、このブロック共重合体 1を下記測定条件における陰イオン交換 HPLCで測定 し、保持時間 17. 4分にピークが検出された。
陰イオン交換 HPLC測定条件
カラム： TSKgel DEAE— 5PW (東ソ一株式会社製）
サンプル濃度： lOmgZmL
注入量：20
カラム温度： 40°C
移動相
(A) 20mMトリス塩酸緩衝液（pH8. 0)：ァセトニトリル = 80 : 20
(B) 20mMトリス塩酸緩衝液 + 1M塩化ナトリウム水溶液 (pH8. 0)：ァセトニトリル = 80 : 20
流速： lmL/ mm
グラジェント条件 B% (分）： 10 (0)、 10 (5)、 100 (40)、 10 (40. 1)、 stop (50. 1) 検出器:紫外可視分光光度計検出器 (検出波長 260nm)
又、このブロック共重合体 1を重水素化水酸化ナトリウム（NaOD)—重水（D O)
2 重水素化ァセトニトリル (CD CN)の混合溶液で溶解し、 NMRを測定したところ、 -
3
N (i- Pr)— CO— NH (i— Pr) (上記一般式（ 1 )の— N (R6)— CO— NHR7におけ る R6及び R7がイソプロピル基に相当する）の部分構造は mの 6%であった。
[0082] 上記で得られたブロック共重合体 1 (47. 32g)に DMF946mLを加え、 35°Cで溶 解し、 DMAP (7. 23g)及び DIPCI (14. 37mL)を添カ卩し、同温度で 20時間反応さ せた。この反応液に酢酸ェチル 2. 4L、次いでへキサン 7. 1Lをカ卩ぇ沈殿をろ過回 収して、減圧乾燥し粗結晶 44. 89gを得た。この粗結晶を 50%含水ァセトニトリルに 溶解後、陽イオン交換榭脂ダウエックス 50w8 (Dowex50w8) (300mL)に通液し、 更に、 50%含水ァセトニトリルで洗浄した。溶出液を減圧濃縮後、凍結乾燥して本発 明のブロック共重合体 2を 43. 54g得た。
[0083] このブロック共重合体 2 (27. 6mg)を上記と同様の方法で加水分解し、逆相 HPL Cにて測定したところ、エステル結合した 4—フエ-ルー 1 ブタノールは mの 49%で めつに。
[0084] このブロック共重合体 2を上記と同様の条件で陰イオン交換 HPLCにて測定したと ころ、カラムに保持されるピークは認められな力つた。
[0085] 又、このブロック共重合体 2を上記と同様の条件で NMRを測定したところ、 N (i
Pr) -CO-NH (i-Pr)の部分構造は mの 14%であった。
比較例 1 ブロック共重合体 3の製造
特許文献 2に記載された方法にて製造した PEG— pAsp— Ac (10. OOg)に DMF 200mLを加え、 35°Cで溶解し、 DMAP (2. 20g)及び 4—フエ-ルー 1—ブタノー ル（3. 47mL)、 DIPCI (3. 70mL)を添加し、同温度で 20時間反応させた。この反 応液に酢酸ェチル 0. 5L、次いで、へキサン 1. 5Lをカ卩ぇ沈殿をろ過回収して、減圧 乾燥し粗結晶 11. 67gを得た。この粗結晶を 50%含水ァセトニトリルに溶解後、陽ィ オン交換榭脂ダウエックス 50w8 (100mL)に通液して DMAP等を除去し、更に、 50 %含水ァセトニトリルで洗浄した。溶出液を減圧濃縮後、凍結乾燥してブロック共重 合体 3を 11. 35g得た。
[0086] このブロック共重合体 3 (29. 7mg)を実施例 1と同様の方法で加水分解し、逆相 H PLCにて測定したところ、エステル結合した 4 フエ-ルー 1ーブタノールは mの 49 %であった。
[0087] このブロック共重合体 3を実施例 1と同様の条件で陰イオン交換 HPLCにて測定し 、保持時間 13. 8分にピークが検出された。
[0088] 次に、このブロック共重合体 3を実施例 1と同様の条件で NMRを測定したところ、
N (i— Pr)— CO— NH (i Pr)の部分構造は mの 7 %であつた。
実施例 2 ブロック共重合体 5の製造
特許文献 2に記載された方法にて製造した PEG— pAsp— Ac (3. Og)を DMF (12 OmL)に溶解し、臭化べンジル（0. 60mL)及び 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥン デカー 7 ェン (0. 75mL)を加え、 35°Cにて 17時間反応させた。この反応液をジィ ソプロピルエーテル:エタノール (4 : 1)混液（1. 2L)に滴下し、沈殿をろ過回収して 減圧乾燥し粗結晶 3. 17gを得た。この粗結晶を 30%ァセトニトリル水溶液に溶解後 、陽イオン交換榭脂ダウエックス 50w8 (40mL)に通液し、更に、 30%ァセトニトリル で洗浄した。溶出液を減圧濃縮後、凍結乾燥してブロック共重合体 4を 2. 99g得た。
[0089] このブロック共重合体 4 (19. 5mg)を実施例 1と同様の方法で加水分解し、逆相 H PLCにて測定したところ、エステル結合したベンジルアルコールは mの 32%であつ た。
[0090] このブロック共重合体 4を実施例 1と同様の条件で陰イオン交換 HPLCにて測定し 、保持時間 22. 9分にピークが検出された。
[0091] 又、このブロック共重合体 4を実施例 1と同様の条件で NMRを測定したところ、 N
(i - Pr)— CO— NH (i— Pr)の部分構造は認められな力つた。
[0092] 上記で得られたブロック共重合体 4 (300mg)に DMF (6mL)を加え、 35°Cで溶解 し、 DMAP (63. 9mg)及び DIPC lOS /z L)を添カ卩し、同温度で 24時間反応させ た。この反応液に酢酸ェチル 30mL、次いでへキサン 90mLをカ卩え、沈殿をろ過回 収して減圧乾燥し粗結晶 299mgを得た。この粗結晶を 50%含水ァセトニトリルに溶 解後、陽イオン交換榭脂ダウエックス 50w8 (15mL)に通液し、更に、 50%含水ァセ トニトリルで洗浄した。溶出液を減圧濃縮後、凍結乾燥して本発明のブロック共重合 体 5を 284mg得た。
[0093] このブロック共重合体 5 (19. 8mg)を実施例 1と同様の方法で加水分解し、逆相 H PLCにて測定したところ、エステル結合したベンジルアルコールは mの 21%であつ た。
[0094] このブロック共重合体 5を実施例 1と同様の条件で陰イオン交換 HPLCにて測定し たところ、カラムに保持されるピークは認められな力つた。
[0095] 又、このブロック共重合体 5を実施例 1と同様の条件で NMRを測定したところ、 N
(i Pr) CO— NH (i— Pr)の部分構造は mの 15 %であつた。
実施例 3 ブロック共重合体 7の製造
特許文献 2に記載された方法にて製造した PEG— pAsp— Ac (2. Og)に DMF (3 OmL)をカ卩え、 25°Cで溶解し、 DMAP (0. 472g)及びべンジルアルコール（499 L)、 DIPC 755 /Z L)を添加し、同温度で 21時間反応させた。この反応液に酢酸ェ チル 75mL、次いでへキサン 225mLをカ卩え、沈殿をろ過回収して減圧乾燥し粗結 晶 2. 28gを得た。この粗結晶を 50%含水ァセトニトリルに溶解後、陽イオン交換榭 脂ダウエックス 50w8 (30mL)に通液し、更に、 50%含水ァセトニトリルで洗浄した。 溶出液を減圧濃縮後、凍結乾燥してブロック共重合体 6を 2. 10g得た。 [0096] このブロック共重合体 6 (35. 5mg)を実施例 1と同様の方法で加水分解し、逆相 H PLCにて測定したところ、エステル結合したベンジルアルコールは mの 60%であつ た。
[0097] このブロック共重合体 6を実施例 1と同様の条件で陰イオン交換 HPLCにて測定し 、保持時間 17. 2分にピークが検出された。
[0098] 又、このブロック共重合体 6を実施例 1と同様の条件で NMRを測定したところ、 N
(i Pr) CO— NH (i— Pr)の部分構造は mの 5 %であつた。
[0099] 上記で製造されたブロック共重合体 6 (300mg)を DMF (6mL)に溶解し、 35°Cで DMAP (60. 9mg)、 DIPCI (97. 6 L)を添加し、 18時間反応させた。この反応液 に酢酸ェチル 30mL、次いで、へキサン 90mLをカ卩ぇ沈殿をろ過して、減圧乾燥し粗 結晶 290mgを得た。この粗結晶を 50%含水ァセトニトリルに溶解後、陽イオン交換 榭脂ダウエックス 50w8 (5mL)に通液し、更に、 50%含水ァセトニトリルで洗浄した。 溶出液を減圧濃縮後、凍結乾燥して本発明のブロック共重合体 7を 282. 5mg得た
[0100] このブロック共重合体 7 (36. lmg)を実施例 1と同様の方法で加水分解し、逆相 H PLCにて測定したところ、エステル結合したベンジルアルコールは mの 37%であつ た。
[0101] このブロック共重合体 7を実施例 1と同様の条件で陰イオン交換 HPLCにて測定し たところ、カラムに保持されるピークは認められな力つた。
[0102] 又、このブロック共重合体 7を実施例 1と同様の条件で NMRを測定したところ、—N
(i Pr) CO— NH (i— Pr)の部分構造は mの 12%であつた。
[0103] 実施例 1〜3及び比較例 1で得られたブロック共重合体について結果を表 1にまと めた。
[表 1] 表 1
ブロック エステル 陰イオン交換 IIP LC — N (i—Pr) — CO— 共重合体 結合割合 保持時問 N.H. ( i - P r )
1 54% ί 7. 4分 6%
2 (実施例 1) 49% 来検出 ] 4%
3 (比較例 1) 49% 13. 8分 7%
4 32% 22. 9分 0%
5 (実施例 2) 21% 未検出 15%
6 60% 1 7. 2分 5%
7 (実施例 3) 37% 未検出 12% 陰イオン交換 HPLCにおける未検出とは、保持されたピークが認められな力つたこ とを意味する。
[0104] 表 1に示すようにブロック共重合体 2、 5及び 7は、ブロック共重合体 1、 4及び 6に比 ベてエステル結合の割合が低ぐ陰イオン交換 HPLCでの測定にぉ 、てカラムに保 持されなかった。一方、ブロック共重合体 3 (比較例 1)は陰イオン交換 HPLCでの測 定においてカラムに保持されるピークが認められた。陰イオン交換 HPLCにおいて保 持されないことは、ブロック共重合体 2、 5及び 7は実質的にカルボン酸構造を有しな いことを示している。又、 NMR測定の結果からブロック共重合体 2、 5及び 7における -N(i-Pr) CO— NH(i— Pr)構造部分の割合がブロック共重合体 1、 4及び 6に 比して増加し、又、実施例 1のブロック共重合体 2の—N(i—Pr) -CO-NH(i-Pr )構造部分の割合は比較例 1のそれより 7%も多い。
実施例 4 ミセル調製物 (薬剤:パクリタキセル)の製造
スクリュー管瓶に実施例 1のブロック共重合体 2を 300mg秤量し、 40mgZmLマル トース水溶液 30mLを加え撹拌し分散液とした後、撹拌しながら 4°Cまで冷却した。更 に、 30mg/mLパクリタキセルのジクロロメタン溶液 3mLをカ卩え、密栓せず冷蔵庫内 で 16時間撹拌し、超音波処理（130W、 10分間）をし、ミセル調製物を得た。そのパ タリタキセル濃度は 2.2mgZmLであった。又、光散乱粒子測定装置 (パーティクル 'サイジング 'システム社製）による平均粒子径は 57.8nmであった。
[0105] 試験例 1 ブロック共重合体投与時のマウスの体重変動
雌性 CDF1マウスに対してブロック共重合体 1又はブロック共重合体 2を 5%ブドウ 糖注射液で溶解してマウス尾静脈より 333mgZkgの用量を投与し、投与 1日後の体 重変動を計測した。対照群として同量の生理食塩水を投与した。結果を表 2に示す。
[表 2] 表 2 投与後 1 Π tlのマウスの体重変動
サンプル 体重変動 （変動率）
対照群 （生理食塩水） + 0 . 4 7 g (+ 2 . 2 %)
ブロック共重合体
- 1 . 2 3 g (- 5 . 7 %)
2 + 0. 6 0 g (+ 2 , 7 %) 表 2に見られるように、ブロック共重合体 1の投与群は投与 1日後の体重が 5%以上 減少したが、ブロック共重合体 2の投与群では対照群である生理食塩水投与群と同 様に体重が増加した。この結果力 本発明のブロック共重合体はマウスに対する毒 性が低減して ヽることが明らかとなつた。
試験例 2 Colon26に対する in vivo抗腫瘍効果
雌性 CDF1マウスの背側部皮下にマウス結腸癌 Colon26細胞を移植し、腫瘍の体 積が 100mm3前後に達した時点から実施例 4のミセル調製物又は対照薬としてパク リタキセル単剤をマウス尾静脈より 4日間隔で 3回投与し、進行癌に対する効果を検 討した。ミセル調製物は 5%ブドウ糖液で希釈し、 3mg/mLのパクリタキセル換算濃 度の溶液とした。パクリタキセル単剤はエタノールで溶解後、エタノールと等量のタレ モホール (シグマ社製)を加え、ノ タリタキセル濃度が 30mg/mLになるように調製し 、投与直前に生理食塩水で希釈し 3mgZmLとした。各薬剤の抗腫瘍効果は、投与 後 11日目の薬剤未投与群の平均腫瘍体積に対する薬剤投与群の平均腫瘍体積の 百分率 (TZC%)で判定した。数値が小さいほど有効であることを示す。結果を表 3 に示す。
[表 3] 表 3
投与量 (m g / k g ) T/C%
ミセル調鹂 1 0 0 8 . 4
(本発明） 7 5 2 2. 1
5 0 3 0. 7
パクリタキセル単剤 1 0 0 5 2. 6
(対照薬） 5 0 8 1 . 6 表 3から明らかなように、パクリタキセル単剤は 1日投与量 100、 50mgZkg投与群 で投与後 11日目の薬剤未投与群に対する腫瘍体積が 52. 6%、 81. 6%を示した が、本発明のミセル調製物は 1日投与量 100、 75、 50mg/kg投与群で 8. 4、 22. 1 、 30. 7%であり、本発明のミセル調製物が高い抗腫瘍効果を有することを示した。 試験例 3 マウス血漿及び腫瘍中のパクリタキセル濃度の推移
各薬剤は試験例 2 (Colon26に対する in vivo抗腫瘍効果)と同様の方法で調製し た。パクリタキセル 50mg/kg相当のミセル調製物又はパクリタキセル単剤を、マウス 結腸癌 Colon26を背部移植した雌性 CDF1マウスの尾静脈より投与後、所定時間 に腋下動脈より全採血した。遠心分離して得た血漿 0. OlmUこ水 0. 2mL及びァセ トニトリル lmLをカ卩えて除たん白処理（3回）した後、 t—ブチルメチルエーテル 2mL を加えて液—液抽出した。有機層を回収し、乾固後、 HPLC用溶解液 0. 4mLに溶 解して HPLCによりパクリタキセル濃度を測定した。腫瘍は 0. 5%酢酸を加えてホモ ジナイズし、 1%腫瘍ホモジネートを調製した後、 1%腫瘍ホモジネート 0. lmLに水 0 . lmL及びァセトニトリル lmLをカ卩えて除たん白処理（3回）した後、 t—ブチルメチル エーテル 2mLをカ卩えて液—液抽出した。有機層を濃縮し、 HPLC用溶解液 0. 4mL に溶解して HPLCによりパクリタキセル濃度を測定した。結果を表 4及び 5に示す。
[表 4] 表 4 マウス血漿屮パクリタキセル濃度 (μ g/mL)
採血時間 （時間） ミセル調纖 パク:リタキセノレ単剤
0. 083 1 1 57. 03 59. 32
0. 5 6 18. 02 31. 89
2 606. 03 14. 78
6 367. 7 1 0. 7 1
24 36. 64 N. D.
72 0. 1 8 N. D.
[表 5] 表 5 マウス度瘍中パクリタキセ /レ濃度 (μ g/mL)
採血時間 （時間) ：セル調勵 ぺクリタキセル単剤
0. 083 22. 90 7. 37
0. 5 19. 85 1 0. 03
2 37. 39 1 2. 50
6 39. 74 5. 79
24 42. 45 1. 25
72 16. 44 N. D. 表 4から明らかなように、本発明のミセル調製物はパクリタキセル単剤を投与した場 合と比較して高い血漿中濃度の維持が長時間にわたって認められた。
又、表 5から明らかなように、腫瘍中のパクリタキセル濃度は本発明のミセル調製物 力 Sパクリタキセル単剤と比較して高濃度を長時間維持し、本発明のミセル調製物によ るパクリタキセルの腫瘍集積性が示された。
試験例 4 マウスに対する末梢神経障害 (伸展反射)の観察
雌性 CDF1マウスに対して本発明のミセル調製物又はパクリタキセル単剤を 5日間 連続してマウス尾静脈より投与し、パクリタキセルの末梢神経障害の指標となるマウス 後肢の伸展反射を観察した。各薬剤は試験例 2(Colon26に対する in vivo抗腫瘍 効果)と同様の方法で調製した。投与量はパクリタキセル換算量で 30mgZkgとした 。結果を表 6に示す。
[表 6] 表 6 マウスに対する末梢 輕障害 （伸展反射） の観察
投与薬剤 投与量 (m g/k g) 進展 SI' 肖失マゥス ミセノレ調 3 0 0/ 3
パクリタキセル単剤 3 0 3 / 3 表 6から明らかなように、パクリタキセル単剤では 30mgZkg投与群で全匹に伸展 反射の消失が認められた。一方、ミセル調製物では 30mgZkg投与群において全匹 に伸展反射の消失が認められな力つた。本発明のミセル調製物はパクリタキセル単 剤と比較し、ノ^リタキセルの副作用である末梢神経毒性が軽減されて 、る。

Claims

請求の範囲 [1] 下記一般式（1)
[化 1]
R1 -(OCH2CH2)n-0-R2-[(NHCOCH)x-(NHCO-R3-CH)y-(N.COCH)m-x-y]-NHR4
3-COR5 C0R5 C0-R3 (1 }
[式中、 R1は水素原子又は（C1〜C5)アルキル基を示し、 R2は（C1〜C5)アルキレ ン基を示し、 R3はメチレン基又はエチレン基を示し、 R4は水素原子又は（C1〜C4) ァシル基を示し、 R5は水酸基、置換基を有していてもよいァリール（C1〜C8)アルコ キシ基又は— N (R6)— CO— NHR7を示し、 R6、 R7は同一でも異なっていてもよく (C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（C1〜C5) アルキル基を示し、 nは 5〜： L000、 mは 2〜300、 xは 0〜300、 yは 0〜300を示す、 ただし、 Xと yの和は 1以上で且つ mより大きくないものとし、 R5が水酸基である割合が mの 1〜99%であり、置換基を有していてもよいァリール（C1〜C8)アルコキシ基で ある割合が mの 1〜99%であり、 -N (R6) CO—NHR7である割合が mの 0〜10 %である]
で表される化合物と、一般式（1)で表される化合物に対して m当量〜 5m当量のカル ポジイミド系化合物とを溶媒中 30〜60°Cで 2〜48時間反応させて得られるブロック 共重合体。
[2] 下記一般式 (2)
[化 2]
R1 -(OCH2CH2)n-0-R2-[(NHCOCH)x-(NHCO-R3-CH)y]-NHR4
R3-C00H coOH (2)
[式中、 R1は水素原子又は（C1〜C5)アルキル基を示し、 R2は（C1〜C5)アルキレ ン基を示し、 R3はメチレン基又はエチレン基を示し、 R4は水素原子又は（C1〜C4) ァシル基を示し、 nは 5〜： L000、 Xは 0〜300、 yは 0〜300を示す、ただし、 xと yの和 は 2〜 300である]
で表される化合物と、置換基を有して 、てもよ 、ァリール（C1〜C8)アルキルアルコ ールあるいは置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール（C1〜C8)アルキルハライドとを反 応させて得られる側鎖カルボン酸の部分エステルイ匕物に、次いで、一般式（2)で表さ れる化合物に対して (x+y)当量〜 5 (x+y)当量のカルポジイミド系化合物を溶媒中 30〜60°Cで 2〜48時間反応させて得られるブロック共重合体。
[3] R1がメチル基、 R2がトリメチレン基、 R3がメチレン基、 R4がァセチル基であり、 nが 2 0〜500、 mは 10〜100、 xは 0〜100、 yは 0〜： LOOである請求項 1又は 2に記載の ブロック共重合体。
[4] カルボジイミド系化合物が、ジェチルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジ シクロへキシルカルボジイミド又は 1 ェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カル ポジイミド若しくはその無機塩である請求項 1〜3のいずれか 1項に記載のブロック共 重合体。
[5] カルボジイミド系化合物がジイソプロピルカルボジイミドである請求項 1〜3の!、ずれ カゝ 1項に記載のブロック共重合体。
[6] 下記一般式 (3)
[化 3]
R1 -(OCH2CH2)n-0-R2-[(NHCOCH)x,-(NHCO-R3-CH)y'-(NCOCH)m-xV]-NHR4
I I I I
R3-COR5 C0R5 CO-R3 (3)
[式中、 R1は水素原子又は（C1〜C5)アルキル基を示し、 R2は（C1〜C5)アルキレ ン基を示し、 R3はメチレン基又はエチレン基を示し、 R4は水素原子又は（C1〜C4) ァシル基を示し、 R5は水酸基、置換基を有していてもよいァリール（C1〜C8)アルコ キシ基又は— N (R6)— CO— NHR7を示し、 R6、 R7は同一でも異なっていてもよく (C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（C1〜C5) アルキル基を示し、 nは 5〜： L000、 mは 2〜300、 x'は 0〜300、 y'は 0〜300を示す 。ただし、 x'と y'の和は 1以上で且つ mより大きくないものとし、 R5が水酸基である割 合が mの 0〜88%であり、置換基を有して!/、てもよ ヽァリール（C1〜C8)アルコキシ 基である割合が mの 1〜89%であり、 -N (R6) CO—NHR7である割合が mの 11 〜30%である] で表されるブロック共重合体。
[7] R1がメチル基、 R2がトリメチレン基、 R3がメチレン基、 R4がァセチル基であり、 R5に おける置換基を有して 、てもよ 、ァリール（C1〜C8)アルコキシ基がベンジルォキシ 基又は 4 フエ-ルー 1 ブトキシ基、 R6、 R7がイソプロピル基であり、 n力 0〜500 、 mが 10〜100、 x'力 〜100、 y'が 0〜 100である請求項 6に記載のブロック共重合 体。
[8] R5が水酸基である割合が mの 0〜75%であり、置換基を有していてもよいァリール（ C1〜C8)アルコキシ基である割合が mの 10〜80%であり、—N (R6)— CO—NHR 7である割合が mの 11〜30%である請求項 6又は 7に記載のブロック共重合体。
[9] R5が水酸基である割合が mの 0%である請求項 8に記載のブロック共重合体。
[10] 請求項 1〜9のいずれか 1項に記載のブロック共重合体と難水溶性抗癌剤とから形成 されるミセル調製物。
[11] 難水溶性抗癌剤がタキサン系抗癌剤である請求項 10記載のミセル調製物。
[12] タキサン系抗癌剤がパクリタキセルである請求項 11記載のミセル調製物。
[13] 請求項 10〜 12のいずれか 1項に記載のミセル調製物を有効成分とする抗癌剤。
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