PT1792927E - Novo copolímero em bloco, preparação de micelas e agente anticancerígeno contendo o mesmo como ingrediente activo - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "NOVO COPOLÍMERO EM BLOCO, PREPARAÇÃO DE MICELAS E AGENTE ΑΝΤΙCANCERÍGENO CONTENDO O MESMO COMO INGREDIENTE ACTIVO"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um novo copolimero em bloco, uma preparação de micelas utilizando o mesmo e um agente anticancerigeno, contendo a preparação de micelas como um ingrediente activo. Técnica Antecedente
Muitos dos fármacos, particularmente agentes anticancerígenos, são compostos hidrofóbicos fracamente solúveis em água. Quando um tal fármaco é utilizado para atingir um efeito terapêutico desejado, o fármaco é, normalmente, solubilizado e administrado a um doente. Consequentemente, a solubilização de fármacos fracamente solúveis em água, particularmente agentes anticancerígenos fracamente solúveis em água, é importante para preparações farmacêuticas orais ou parentéricas, particularmente as para administração intravenosa.
Como um método de solubilização de um agente anticancerigeno fracamente solúvel em água, existe um método que compreende a adição de um tensioactivo, e sabe-se que utiliza, por exemplo, um derivado de óleo de rícino de polioxietileno (Cremophor), de 1 modo a solubilizar o paclitaxel. Como um outro método, um método de utilização de um copolimero em bloco formador de micelas, como um veiculo de fármaco é descrita em, por exemplo, nos documentos JP-A-6-107565 (Documento da Patente 1), JP-A-6-206815 (Documento da Patente 2) ou JP-A-11-335267 (Documento da Patente 3), e micelas com paclitaxel encapsulado são descritas no documento JP-A-2001-226294 (Documento da Patente 4).
Sumário da Invenção
No método acima descrito de solubilização com um tensioactivo, existe um problema, isto é, são observados, em alguns casos, efeitos secundários prejudiciais, tais como reacção de hipersensibilidade atribuível ao tensioactivo, e a estabilidade de uma preparação farmacêutica é reduzida e, deste modo, quando uma solução contendo o fármaco é armazenada ou deixada em repouso, o fármaco precipita tornando difícil a sua administração.
Uma preparação farmacêutica compreendendo um agente anticancerígeno fracamente solúvel em água, tal como um agente anticancerígeno de taxano com um copolimero em bloco como um transportador de fármaco, quando administrada intravenosamente, nunca conseguiu uma retenção de uma concentração elevada do fármaco no sangue, uma acumulação do fármaco a uma concentração mais elevada num tecido tumoral, um efeito farmacológico mais elevado e efeitos secundários mais baixos do que quando se administra o fármaco por si só.
Consequentemente, existe a necessidade de uma preparação farmacológica que não tenha efeitos secundários prejudiciais, 2 tal como reacção de hipersensibilidade, aumente a solubilidade em água de um agente anticancerígeno fracamente solúvel em água, mantenha uma concentração de fármaco no sangue elevada, acumule um fármaco a uma concentração elevada num tecido tumoral, aumente o efeito farmacológico do agente anticancerígeno fracamente solúvel em água e reduza os efeitos secundários do agente anticancerígeno. A presente requerente fez estudos extensos para resolver o problema descrito acima e, como resultado, encontrou um novo copolímero em bloco, uma preparação de micelas utilizando o copolímero, e um agente anticancerígeno compreendendo o mesmo como um ingrediente activo, e a presente invenção foi, assim, concluída.
Isto é, a presente invenção refere-se a: 1) um copolímero em bloco obtido por reacção de um composto representado pela seguinte fórmula geral (1): R1-(0CH2CH2)n-0-R2-[(NHC0CH)x-(NHC0-R3-CH)r<NC0CH)m-x-y]-NHR4 R3-COR5 C0R5 C0-R3 (1) em que Rl representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Cl a C5), R2 representa um grupo alquileno(Cl a C5), R3 representa um grupo metileno ou um grupo etileno, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo(Cl a C4), R5 representa um grupo hidroxilo, um grupo ariloalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído ou -N(R6)-C0-NHR7, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo (C3 a C6) cíclico ou um grupo alquilo(Cl a C5) opcionalmente substituído com um 3 grupo amino terciário; n representa 5 a 1000, m representa 2 a 300, x representa 0 a 300 e y representa 0 a 300, desde que a soma de x e y seja 1 ou mais até m ou menos; e R5 é um grupo hidroxilo, a uma razão de 1-99% em relação a m, um grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído, a uma razão de 1-99% em relação a m, e -N(R6)-CO-NHR7, a uma razão de 0-10% em relação a m, com um composto carbodiimida numa quantidade de m para 5m equivalentes, em relação ao composto representado pela fórmula geral (1), num solvente a 30 a 60 °C, durante 2 a 48 horas; 2) um copolímero em bloco obtido por reacção de um composto representado pela seguinte fórmula geral (2): R1-ÍOCH2CH2)n-0-R2-[(NHCOÇH)x-(NHCO-R3-CH)y]-NHR4 R3-COOH COOH (2) em que RI representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Cl a C5), R2 representa um grupo alquileno(Cl a C5), R3 representa um grupo metileno ou um grupo etileno, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo(Cl a C4), n representa 5 a 1000, x representa 0 a 300 e y representa 0 a 300, desde que a soma de x e y seja 2 a 300, com um álcool de arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído ou um halogeneto de arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído, para proporcionar um produto que é parcialmente esterificado nas cadeias laterais de ácido carboxílico, seguido por reacção do produto com um composto carbodiimida numa quantidade de (x + y) até 5 (x + y) equivalentes, em relação ao composto representado pela fórmula geral (2), num solvente a 30 a 60 °C, durante 2 a 48 horas; 4 3) o copolímero em bloco de acordo com o 1) ou 2) acima mencionado, em que RI é um grupo metilo, R2 é um grupo trimetileno, R3 é um grupo metileno, R4 é um grupo acetilo, n é de 20 a 500, mélOalOO, xédeOalOO, eyédeOa 100; 4) o copolímero em bloco de acordo com qualquer um de 1) a 3) acima mencionados, em que o composto carbodiimida é dietilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, diciclo-hexilcarbodiimida ou l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, ou um seu sal inorgânico; 5) o copolímero em bloco de acordo com qualquer um de 1) a 3) acima mencionados, em que o composto carbodiimida é a diisopropilcarbodiimida; 6) um copolímero em bloco representado pela seguinte fórmula geral (3): R1~(OCH2CHz)n-0-R2-[(NHCOÇH)x,-(NHCO-R3-ÇH)y,-(NCOÇH)m-x,-y’]-NHR4 R3-COR5 C0R5 C0~R3 (3) em que RI representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Cl a C5), R2 representa um grupo alquileno(Cl a C5), R3 representa um grupo metileno ou um grupo etileno, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo(Cl a C4), R5 representa um grupo hidroxilo, um grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído ou -N(R6)-CO-NHR7, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e 5 cada um representa um grupo alquilo(C3 a C6) cíclico ou um grupo alquilo(Cl a C5) opcionalmente substituído com um grupo amino terciário; n representa 5 a 1000, m representa 2 a 300, x' representa 0 a 300 e y' representa 0 a 300, desde que a soma de x'e y' seja 1 ou mais até m ou menos; e R5 é um grupo hidroxilo, a uma razão de 0-88% em relação a m, um grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído a uma razão de 1-89% em relação ame -N(R6)-CO-NHR7, a uma razão de 11-30% em relação a m; 7) o copolímero em bloco de acordo com o 6) acima mencionado, em que RI é um grupo metilo, R2 é um grupo trimetileno, R3 é um grupo metileno, R4 é um grupo acetilo, o grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído representado por R5 é um grupo benziloxilo ou um grupo 4-f enil-l-butoxilo, cada um de R6 e R7 é um grupo isopropilo, n é de 20 a 500, m é de 10 a 100, x' é de 0 a 100 e y' é de 0 a 100; 8) o copolímero em bloco de acordo com o 6) ou 7) acima mencionado, em que R5 é um grupo hidroxilo, a uma razão de 0-75% em relação a m, um grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído, a uma razão de 10-80% em relação a m, e -N(R6)-CO-NHR7, a uma razão de 11-30% em relação a m; 9) o copolímero em bloco de acordo com o 8) acima mencionado, em que R5 é um grupo hidroxilo, a uma razão de 0% em relação a m; 10) uma preparação de micelas formadas a partir do copolímero em bloco de qualquer um dos acima mencionados 6 I) a 9) e um agente anticancerígeno fracamente solúvel em água. II) a preparação de micelas de acordo com o 10) acima mencionado, em que o agente anticancerígeno fracamente solúvel em água é um agente anticancerígeno baseado no taxano; 12) a preparação de micelas de acordo com o 11) acima mencionado, em que o agente anticancerígeno baseado em taxano é paclitaxel e 13) um agente anticancerígeno compreendendo a preparação de micelas de qualquer um de 10) a 12) acima mencionados como um ingrediente activo.
Efeito da Invenção 0 novo copolímero em bloco da presente invenção pode ser um transportador de fármaco com menor toxicidade, sem exibir os efeitos secundários prejudiciais, tais como reacção de hipersensibilidade. O copolímero em bloco pode formar micelas em meio aquoso e incorporar um agente anticancerígeno fracamente solúvel em água, especialmente paclitaxel, em micelas, numa quantidade necessária para o tratamento da doença, sem o ligar ao copolímero em bloco, aumentando assim a solubilidade do fármaco em água. Quando uma solução aquosa da preparação de micelas da presente invenção, possuindo o fármaco incorporado com o copolímero em bloco, é deixado à temperatura ambiente, a preparação de micelas contendo o agente anticancerígeno fracamente solúvel em água é estável num meio aquoso sem se 7 observar agregação das micelas ou libertação do fármaco a partir das micelas durante, pelo menos, várias horas. A preparação de micelas pode ser um agente anticancerígeno clinicamente útil, pois mantém uma maior concentração no sangue e exibe actividade de fármaco mais potente, com efeitos secundários reduzidos, do que por administração do agente anticancerígeno isolado ou por administração do agente anticancerígeno solubilizado com um tensioactivo convencional.
Melhor Forma de Realizaçao da Invenção 0 copolímero em bloco da presente invenção é obtido por reacção de um composto com uma porção estrutural de polietilenoglicol (PEG) e uma porção estrutural de ácido poliamino representada pela fórmula geral (1) em que RI representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Cl a C5), R2 representa um grupo alquileno(Cl a C5), R3 representa um grupo metileno ou um grupo etileno, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo(Cl a C4), R5 representa um grupo hidroxilo, um grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído ou -N (R6)-C0-NHR7, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo(C3 a C6) cíclico ou um grupo alquilo(Cl a C5) opcionalmente substituído com um grupo amino terciário; n representa 5 a 1000, m representa 2 a 300, x representa 0 a 300 e y representa 0 a 300, desde que a soma de x e y seja 1 ou mais até m ou menos; e R5 seja um grupo hidroxilo, a uma razão de 1-99% em relação a m, um grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído, a uma razão de 1-99% em relação a m, e -N (R6) -CO-NHR7 a uma razão de 0-10% em relação a m, com um composto carbodiimida numa quantidade de m para 5m equivalentes, em relação ao composto representado pela fórmula geral (1) num solvente, a 30 a 60 °C, durante 2 a 48 horas.
Rl no composto representado pela fórmula geral (1), utilizado na presente invenção, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Cl a C5) , entre os quais o grupo alquilo(Cl a C5) é preferido. Exemplos específicos do grupo alquilo(Cl a C5) incluem um grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo s-butilo, grupo t-butilo e grupo n-pentilo, entre os quais um grupo metilo é particularmente preferido.
Especificamente, o grupo alquileno(C1-C5) representado por R2 inclui um grupo metileno, grupo etileno, grupo trimetileno e grupo tetrametileno e é, de um modo preferido, um grupo etileno ou um grupo trimetileno. R3 representa um grupo metileno ou um grupo etileno, de um modo preferido, um grupo metileno. R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo(Cl a C4), de um modo preferido, um grupo acilo(Cl a C4), e exemplos específicos incluem um grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butiroílo, de um modo particularmente preferido, um grupo acetilo. O grupo arilalcoxilo(Cl a C8) representado por R5 inclui um grupo alcoxilo(Cl a C8) de cadeia linear ou ramificada ao qual foi ligado um grupo hidrocarboneto aromático, tal como um grupo fenilo ou um grupo naftilo, e os exemplos específicos incluem um grupo benziloxilo, fenetiloxilo, grupo fenilpropoxilo, grupo fenilbutoxilo, grupo fenilpentiloxilo, grupo fenil-hexiloxilo, 9 grupo fenil-heptiloxilo, grupo feniloctiloxilo, grupo naftiletoxilo, grupo naftilpropoxilo, grupo naftilbutoxilo e grupo naftilpentiloxilo. O substituinte sobre o grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído, inclui um grupo alcoxilo inferior, tais como um grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo isopropoxilo, grupo n-butoxilo e t-butoxilo, um átomo de halogéneo, tal como um átomo de flúor, átomo de cloro e átomo de bromo, um grupo nitro, um grupo ciano. Embora o número de substituintes possa ser 1 até ao número máximo de substituintes substituídos em todas as posições possíveis, o grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído é, de um modo preferido, não substituído. 0 grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído é, de um modo preferido, um grupo fenilalcoxilo(Cl a C6) não substituído e os seus exemplos incluem um grupo benziloxilo não substituído, um grupo fenetiloxilo não substituído, um grupo fenilpropoxilo não substituído, um grupo fenilbutoxilo não substituído, um grupo fenilpentiloxilo não substituído, um grupo fenil-hexiloxilo não substituído, entre os quais um grupo benziloxilo não substituído e um grupo fenilbutoxilo não substituído são particularmente preferidos.
Exemplos específicos do grupo alquilo(C3 a C6) cíclico ou grupo alquilo (Cl a C5) que pode ser substituído com um grupo amino terciário, representado por R6 ou R7, incluem um grupo ciclopropilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclo-hexilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo 3-dimetilaminopropilo e grupo 5-dimetilaminopentilo, de um modo preferido, um grupo etilo, grupo isopropilo, grupo ciclo-hexilo 10 e grupo 3-dimetilaminopropilo, de um modo particularmente preferido, um grupo isopropilo.
Na fórmula geral (1), m significa o número de unidades estruturais de aminoácido polimerizado na porção estrutural do ácido poliamino. A porção estrutural de ácido de poliamino contém cada unidade estrutural em que R5, na fórmula geral (1), é um grupo hidroxilo, um grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído ou -N(R6)-C0-NHR7 e uma unidade estrutural com uma estrutura de imida cíclica. A razão à qual R5, na fórmula geral (1), é um grupo hidroxilo é de 1 a 99%, de um modo preferido, 10 a 90%, de um modo mais preferido 20 a 80%, em relação a m, a razão à qual R5 é um grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído é de 1 a 99%, de um modo preferido, 10 a 90%, de um modo mais preferido, 20 a 80%, em relação a m, e a razão à qual R5 é -N(R6)-CO-NHR7 é de 0 a 10% em relação a m.
No composto representado pela fórmula geral (1) utilizado na presente invenção, n é 5 a 1000, de um modo preferido, 20 a 500, de um modo mais preferido, 80 a 400, m é de 2 a 300, de um modo preferido, de 10 a 100, de um modo mais preferido, 15 a 60, x é de 0 a 300, de um modo preferido, de 0 a 100, de um modo mais preferido, 5 a 60, y é de 0 a 300, de um modo preferido, de 0 a 100, de um modo mais preferido, 5 a 60, e a soma de x e y é 1 ou superior até m ou menos.
Na porção estrutural de ácido poliamino do composto representado pela fórmula geral (1), utilizado na presente invenção, as respectivas unidades estruturais de aminoácidos podem estar ligadas de forma aleatória ou em forma de bloco. 11
Agora é descrita a reacção do composto representado pela fórmula geral (1) com o composto de carbodiimida.
Esta reacção é efectuada num solvente e exemplos de solventes utilizados incluem, mas não estão limitados a solventes polares, tais como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, tetra-hidrofurano e dioxano, solventes não polares, tais como benzeno, n-hexano e éter dietilico, e água e seus solventes misturados. A quantidade do solvente utilizado é, normalmente, de 1 a 500 partes em peso por parte dos compostos de partida. 0 composto carbodiimida utilizado na reacção descrita acima inclui compostos carbodiimida possuindo um grupo alquilo(C3 a C6) cíclico ou um grupo alquilo (Cl a C5) que pode ser substituído com um grupo amino terciário e exemplos específicos incluem dietilcarbodiimida, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC-HC1), diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) , carbodiimida de diisopropilo (DIPCI), de um modo preferido, DCC ou DIPCI, de um modo particularmente preferido, DIPCI. A quantidade do composto de carbodiimida utilizado na reacção, em termos de número (m) de unidades estruturais de aminoácidos polimerizados, é m para 5m equivalentes, de um modo preferido, m a 3m equivalentes, em relação ao composto representado pela fórmula geral (1). Isto é, o composto carbodiimida pode ser utilizado em m-até-5m vezes molar, de um modo preferido, em que m-3m vezes molar, em relação ao composto representado pela fórmula geral (1). 12
Um assistente de reacção tal como N-hidroxissucinimida, 1-hidroxibenzotriazole (HOBt), imida do ácido N-hidroxi-5- norborneno-2,3-di-dicarboxílico (HOBN), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), N,N-diisopropiletilamina ou trietilamina pode ser permitido coexistir na reacção, entre os quais é preferido o DMAP. Quando um assistente de reacção é utilizado, a quantidade do mesmo é de cerca de 0,1 m a 5 m equivalentes, de um modo preferido 0,2 m a 2 m equivalentes, com base no composto representado pela fórmula geral (1). A temperatura reaccional é, de um modo preferido, 30 a 60 °C, de um modo particularmente preferido, 30 a 40 °C. O tempo reaccional é de 2 a 48 horas, de um modo preferido, 6 a 36 horas. O método para preparar o composto representado pela fórmula geral (1) não está particularmente limitado, por exemplo, há um método no qual o composto em que R5 é um grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído é parcialmente hidrolisado com um ácido ou um alcáli de acordo com um método descrito no documento JP-A-11-335267 (Documento da Patente 3) ou documento JP-A-2001-226294 (Documento da Patente 4) supra. O composto representado pela fórmula geral (1) pode ser também obtido fazendo reagir o composto representado pela fórmula geral (2), em que Rl representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cl a C5) , R2 representa um grupo alquileno(Cl a C5), R3 representa um grupo metileno ou um grupo etileno, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo(Cl a C4) , n representa 5 a 1000, x representa 0 a 300 e y representa 0 a 300, desde que a soma de x e y seja 2 a 300, 13 com um álcool arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído ou um halogeneto de arilalquilo(Cl a C8)opcionalmente substituído.
No composto de fórmula geral (2), Rl, R2, R3 e R4 representam, cada um, o mesmo grupo como na fórmula geral (1), e o grupo preferido é também o mesmo que na fórmula geral (1).
No composto de fórmula geral (2), n, x e y são também, de um modo preferido, os mesmos que na fórmula geral (1). A reacção do composto representado pela fórmula geral (2) com o álcool de arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído é especificamente uma reacção de condensação de desidratação na presença de um composto carbodiimida num solvente. 0 álcool de arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído é um álcool correspondente ao grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído. A quantidade do álcool de arilalquilo(Cl a C8) utilizado nesta reacção é de 0,01 a 5 equivalentes, de um modo preferido, 0,1 a 3 equivalentes, de um modo mais preferido, 0,15 a 2 equivalentes com base na quantidade de grupos carboxilo (isto é, a soma de x e y), na fórmula geral (2). O solvente utilizado nesta reacção é o mesmo que o utilizado na reacção do composto representado pela fórmula geral (1) com o composto carbodiimida, e a quantidade do solvente utilizado também é o mesmo, tal como aqui definido. 14 0 composto carbodiimida utilizado nesta reacção pode também ser o mesmo que aqui definido e a quantidade do composto carbodiimida utilizado pode ser o mesmo como aqui definido. 0 assistente de reacção utilizado pode ser o mesmo como definido acima e a quantidade do auxiliar de reacção utilizado pode ser o mesmo como definido acima. A temperatura reaccional é, de um modo preferido, 5 a 35 °C, de um modo mais preferido, 15 a 30 °C. O tempo reaccional é de 2 a 48 horas, de um modo preferido, de 6 a 36 horas. A reacção do composto representado pela fórmula geral (2) com o halogeneto de arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído, inclui a reacção de alquilação por substituição nucleofílica na presença de uma base num solvente. O halogeneto de arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído é o mesmo composto que o álcool de arilaquil(Cl a C8) opcionalmente substituído descrito acima, excepto que um átomo de halogéneo está presente no lugar do grupo hidroxilo do último composto. O átomo de halogénio no halogeneto de arilalquilo(C1-C8) opcionalmente substituído inclui um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo, de um modo preferido, um átomo de bromo ou átomo de iodo. A quantidade de halogeneto de arilalquilo(Cl a C8) utilizado nesta reacção é de 0,01 a 5 equivalentes, de um modo preferido, 0,1 a 3 equivalentes, de um modo mais preferido, 0,15 a 2 equivalentes, em relação à quantidade (a soma de x e y), de grupos carboxilo na fórmula geral (2) . 15 0 solvente utilizado nesta reacção é o mesmo que na reacção do composto representado pela fórmula geral (1) com o composto de carbodiimida, e a quantidade do solvente utilizado também é a mesma que aqui definido. A base utilizada nesta reacção inclui, por exemplo, aminas terciárias, tais como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), entre os quais a N,N-diisopropiletilamina e DBU são particularmente preferidas. A quantidade da base utilizada é de 0,1 a 5 equivalentes, de um modo mais preferido, 0,2 a 2 equivalentes, em relação à quantidade (a soma de x e y) de grupos carboxilo no composto representado pela fórmula geral (2).
Esta reacção é efectuada, de um modo preferido, a 5 a 60 °C, de um modo mais preferido, 15 a 40 0 C. O tempo reaccional é de 2 a 48 horas, de um modo preferido, de 6 a 36 horas. O álcool de arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído ou o halogeneto de arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído, pode ser um composto disponível comercialmente ou um composto preparado por um método de síntese orgânico conhecido ou um composto preparado utilizando uma reacção orgânica conhecida. O álcool de arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído ou o halogeneto de arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído, incluem aqueles compostos que correspondem ao grupo arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído descrito acima e 16 os seus compostos preferidos são também os mesmos como aqui definido.
Exemplos preferidos do álcool de arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído ou o halogeneto de arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído, incluem álcool benzílico não substituído, álcool fenetilo não substituído, fenilpropanol não substituído, fenilbutanol não substituído, fenilpentanol não substituído, fenil-hexanol não substituído, brometo de benzilo não substituído, brometo de fenetilo não substituído, brometo de fenilpropilo não substituído, brometo de fenilbutilo não substituído, brometo de fenilpentilo não substituído, e os exemplos particularmente preferidos incluem o álcool benzílico não substituído, fenilbutanol não substituído e brometo de benzilo não substituído.
Um copolímero em bloco obtido por reacção do composto representado pela fórmula geral (2) com um álcool de arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído ou um halogeneto de arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído, para proporcionar um produto que é parcialmente esterificado nas cadeias laterais do ácido carboxílico, seguido por reacção do produto com um composto carbodiimida numa quantidade de (x + y) até 5 (x + y) equivalentes em relação ao composto representado pela fórmula geral (2), num solvente a 30 a 60 °C, de um modo preferido, 30 a 40 °C, durante 2 a 48 horas, isto é, um copolímero em bloco obtido na reacção de 2 fases a partir do composto representado pela fórmula geral (2), também é abrangida pelo âmbito da invenção. A reacção pode ser efectuada no mesmo solvente sob as mesmas condições reaccionais como na reacção do composto representado 17 pela fórmula geral (1) com o composto carbodiimida, e as condições de reacção preferidas são também as mesmas como aqui definido. Isto é, a quantidade do composto de carbodiimida é (x + y) até 5(x + y) equivalentes, de um modo preferido, (x + y) a 3(x + y) equivalentes, com base no composto representado pela fórmula geral (2). 0 método para a preparação do composto de fórmula geral (2) inclui, por exemplo, um método descrito no documento JP-A-6-206815 (Documento da Patente 2) supra. A presente invenção engloba também um copolímero em bloco representado pela fórmula geral (3), em que RI representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cl a C5), R2 representa um grupo alquileno(Cl a C5), R3 representa um grupo metileno ou um grupo etileno, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo(Cl a C4), R5 representa um grupo hidroxilo, um grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído ou -N(R6)-C0-NHR7, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo(C3 a C6) cíclico ou um grupo alquilo(Cl a C5) opcionalmente substituído com um grupo amino terciário; n representa 5 a 1000, m representa 2 a 300, x' representa 0 a 300 e y' representa 0 a 300, desde que a soma de x' e y' seja 1 ou mais até m ou menos; e R5 é um grupo hidroxilo a uma razão de 0-88% em relação a m, um grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído, a uma razão de 1-89% em relação a m, e -N (R6)-CO-NHR7 a uma razão de 11-30% em relação a m. O composto representado pela fórmula geral (3) inclui também um copolímero em bloco obtido por reacção do composto representado pela fórmula geral (1) com um composto de carbodiimida. 18
Rl, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 no composto de fórmula geral (3) são os mesmos que na fórmula geral (1) e os grupos preferidos são também os mesmos como aqui definido. Isto é, o composto da fórmula geral (3) é, de um modo preferido, um copolímero em bloco em que Rl é um grupo metilo, R2 é um grupo trimetileno, R3 é um grupo metileno, R4 é um grupo acetilo, o grupo alcoxiarilo(Cl a C8) opcionalmente substituído representado por R5 é um grupo benziloxilo ou um grupo 4-fenil-l-butoxilo e R6 e R7 representam, cada um, um grupo isopropilo.
No composto do composto geral (3), m tem o mesmo significado como definido na fórmula geral (1), cada um de n e m está de um modo preferido, na mesma gama, como definido na fórmula geral (1), x' representa 0 a 300, de um modo preferido, de 0 a 100, de um modo particularmente preferido, de 5 a 40, y' representa 0 a 300, de um modo preferido, de 0 a 100, de um modo particularmente preferido, de 5 a 40, desde que a soma de x' e y' seja 1 ou mais até m ou menos.
No composto de fórmula geral (3), a razão à qual R5 é um grupo hidroxilo é de 0 a 88%, de um modo preferido, 0 a 75%, de um modo mais preferido, 0 a 50%, em relação a m, a razão à qual R5 é um grupo arilalcoxilo (Cl a C8) é de 1 a 89%, de um modo preferido, 10 a 80%, de um modo mais preferido, 20 a 70%, em relação a m, e a razão à qual R5 é -N (R6)-CO-NHR7 é de 11 a 30% em relação a m.
No composto de fórmula geral (3), a razão à qual R5 é um grupo hidroxilo é, de um modo particularmente preferido, 0%, em relação a m. O facto de que a razão à qual R5 é um grupo hidroxilo ser 0%, em relação a m, significa que o composto da fórmula geral (3) não tem propriedades de ácido carboxílico, e, 19 especificamente, este é revelado pelo facto de que, numa análise com cromatografia liquida de elevado desempenho sobre uma coluna de permuta aniónica, o composto não é retido na coluna. A presente invenção também engloba uma preparação de micelas formadas a partir do copolimero em bloco e um agente anticancerigeno fracamente solúvel em água.
Quando o copolimero em bloco tem grupos carboxilo, o copolimero em bloco contido na preparação de micelas pode estar na forma de um sal formado por dissociação iónica de uma parte ou de todos os grupos carboxilo. 0 sal inclui um sal metálico alcalino, um sal metálico alcalino-terroso, um sal de amónio e um sal de amónio orgânico, e exemplos específicos incluem um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de cálcio, um sal de amónio e um sal de trietilamónio. 0 agente anticancerígeno fracamente solúvel em água refere-se a um agente anticancerígeno que é substancialmente não dissolvido numa quantidade de água igual, num ambiente à temperatura ambiente, à pressão normal, etc., ou é particionado, de um modo preferido, numa fase de clorofórmio num sistema de solventes consistindo de água e clorofórmio em quantidades iguais. Tal agente anticancerígeno pode incluir, por exemplo, os agentes anticancerígenos baseados em antraciclina, tais como adriamicina, agentes anticancerígenos baseados em taxano, tais como paclitaxel e docetaxel, agentes anticancerígenos baseados em alcaloide vinca, tais como a vincristina, metotrexato ou os seus derivados, em particular, podem ser mencionados os agentes anticancerígenos baseados em taxano, especialmente paclitaxel. A solubilidade do paclitaxel em água não é maior do que 1 pg/mL. 20
Na preparação de micelas da presente invenção, a razão em peso de copolímero em bloco:agente anticancerígeno fracamente solúvel em água é de 1000:1 a 1:1, de um modo preferido, 100:1 a 1,5:1, de um modo mais preferido, de 20:1 a 2:1. No entanto, quando a preparação de micelas é solúvel em água, o agente anticancerígeno fracamente solúvel em água pode estar contido numa quantidade tão grande quanto possível. A preparação de micelas pode ser preparada, por exemplo, por qualquer um dos seguintes métodos. Método a: Método de encapsulaçao do fármaco por agitaçao 0 agente anticancerígeno fracamente solúvel em água é dissolvido, se necessário, num solvente orgânico miscível em água e, em seguida, misturado sob agitação, com uma dispersão aquosa do copolímero em bloco. A mistura, quando misturada sob agitação pode ser aquecida. Método b: Método de volatilização do solvente
Uma solução do agente anticancerígeno fracamente solúvel em água, num solvente orgânico imiscível em água, é misturada com uma dispersão aquosa do copolímero em bloco, seguido por volatilização do solvente orgânico, sob agitação. 21 Método C: Método da diálise 0 agente anticancerígeno fracamente solúvel em água e o copolímero em bloco são dissolvidos num solvente orgânico miscivel em água e a solução resultante numa membrana de diálise é dialisada contra uma solução tampão e/ou água. Método d: Outro método 0 agente anticancerígeno fracamente solúvel em água e o copolímero em bloco são dissolvidos num solvente orgânico imiscível em água, e a solução resultante é misturada com água e agitada para formar uma emulsão óleo-em-água (0/A), seguida por volatilização do solvente orgânico.
Especificamente, o método de preparação de micelas pelo Método C é descrito em, por exemplo, documento JP-A-6-107565 (Documento da Patente 1) supra.
Agora, são descritos com mais pormenor os métodos b e d que envolvem a volatilização do solvente orgânico. 0 solvente orgânico imiscível em água refere-se a um solvente com um conceito oposto a DMF, DMSO, acetonitrilo que são substancialmente miscíveis, livremente, com água utilizada na formação de micelas de polímero no documento JP-A-11-335267 (Documento da Patente 3), supra, e exemplos não limitantes do solvente orgânico imiscível em água podem incluir clorofórmio, cloreto de metileno, tolueno, xileno e n-hexano, ou misturas destes solventes. 22 0 solvente orgânico não miscível em água é misturado com um meio aguoso, isto é, água (incluindo água purificada ou água desionizada), ou uma solução aquosa isotónica ou tamponada contendo açúcares, um estabilizador, sal comum, um tampão. Neste caso, pode estar contida uma pequena quantidade de água de um solvente orgânico miscivel e outros sais inorgânicos (por exemplo, sulfato de sódio), a menos que influencie, de modo adverso, a formação de 0/A da emulsão.
Normalmente, o solvente orgânico imiscivel em água e o meio aquoso são misturados a uma razão em volume de 1:100, de um modo preferido, de 1:10. Estes meios de mistura podem ser quaisquer meios utilizados habitualmente na formação de várias emulsões, tais como um agitador mecânico, um aparelho de agitação e um irradiador ultrassónico. A temperatura de operação não está limitada, mas tendo em consideração a estabilidade da temperatura do fármaco, 0 ponto de ebulição do solvente, a temperatura é, de um modo preferido, definida na gama de -5 °C a 40 °C.
Subsequentemente, a operação de mistura é mantida num sistema aberto ou o solvente orgânico é removido por evaporação (ou removido por volatilização), sob agitação e sob pressão reduzida. A solução aquosa da preparação de micelas pode ser utilizada como está ou quando a preparação de micelas pode ter sido associada ou agregada, a preparação pode ser submetida a ultrassonicação e, depois, filtrada para remover os materiais insolúveis ou precipitados. A membrana de filtro utilizada não está particularmente limitada e é, de um modo preferido, uma membrana com um diâmetro de poro de 0,1 a 1 pm. 23 meio A preparação de micelas da presente invenção é estável num aquoso e a concentração de fármaco do agente anticancerígeno num meio aquoso pode ser aumentada pela presente invenção.
Para aumentar ainda mais a concentração da preparação de micelas num meio aquoso, a preparação pode ser concentrada sob pressão reduzida e submetida a ultrafiltração e liofilização. A concentração do agente anticancerígeno fracamente solúvel em água na preparação de micelas é de 0,1 a 50% em peso, de um modo preferido, 1 a 40% em peso, de um modo mais preferido, 5 a 35% em peso, com base no peso total do agente anticancerígeno fracamente solúvel em água e o copolímero em bloco, e a quantidade de fármaco pode ser 0,01 mg ou mais, de um modo preferido, cerca de 0,1 mg ou mais, de um modo mais preferido, 1 mg ou mais, por cada mL da solução aquosa da preparação de micelas. A preparação de micelas da presente invenção são micelas com porções estruturais de polietilenoglicol direccionadas para fora, num meio aquoso e incluindo o agente anticancerígeno fracamente solúvel em água em porções hidrofóbicas no interior das micelas. O diâmetro das partículas das micelas pode ser medido com um dispositivo de medição de tamanho de partícula de luz de dispersão comercial e o diâmetro médio de partícula é, de um modo preferido, 10 a 200 nm, de um modo particularmente preferido, 20 a 120 nm. A presente invenção engloba também um agente anticancerígeno compreendendo a preparação de micelas contendo o agente 24 anticancerígeno fracamente solúvel em água como um ingrediente activo. Quando a preparação de micelas é administrada como uma preparação farmacêutica, a dose varia dependendo da idade, peso, estado médico, objectivo terapêutico dos doentes, e é aproximadamente 10 a 500 mg/corpo/dia. A preparação farmacêutica a ser administrada pode conter um aditivo farmacologicamente aceitável e pode ser dissolvida num solvente farmaceuticamente aceitável antes da administração. A presente invenção engloba também um produto liofilizado da preparação de micelas.
Exemplos
Daqui em diante, a presente invenção é descrita em maior detalhe por referência aos Exemplos, mas a presente invenção não está limitada aos exemplos seguintes. Nos Exemplos, HPLC significa cromatografia liquida de elevado desempenho, RMN significa espectro de ressonância magnética nuclear de hidrogénio e a RMN foi medida com 2,2,3,3-deuterado-3-(trimetilsilil)-propionato de sódio como um padrão interno num solvente mostrado abaixo, com um aparelho (400 MHz), fabricado pela BRUKER.
Exemplo 1. Produção de copolimero em bloco 2 O DMF (630 mL) foi adicionado a 42,00 g de PEG (peso molecular médio 12000)-pAsp (ácido poliaspártico; grau de polimerização médio 40)-Ac (representado pela fórmula geral (2) em que RI é um grupo metilo, R2 é um grupo trimetileno, R3 é um grupo metileno, R4 é um grupo acetilo, n é cerca de 272, x é cerca de 10, y é cerca de 30, a seguir abreviado como 25 PEG-pAsp-Ac), produzido por um método descrito no documento JP-A-6-206815 (Documento da Patente 2) supra, e o PEG-pAsp-Ac foi dissolvido a 25 °C e foi adicionado a este DMAP (9,90 g) , 4-fenil-l-butanol (10,93 mL) e DIPCI (15,86 mL) e feitos reagir à mesma temperatura durante 24 horas. Foram adicionados 1,58 L de acetato de etilo e, depois, 4,73 L de hexano ao líquido reaccional e os precipitados foram recolhidos por filtração e secos sob pressão reduzida para proporcionar 49,56 g de cristais em bruto. Os cristais em bruto foram dissolvidos em acetonitrilo contendo 50% de água (daqui em diante referido como "acetonitrilo hidratado a 50%"), em seguida, foram feitos passar através de 300 mL de resina permutadora de catiões Dowex 50w8 (fabricada pela Dow Chemical Company) e lavados com acetonitrilo hidratado a 50%. O eluente foi concentrado sob pressão reduzida e liofilizado para proporcionar 48,25 g de copolímero em bloco 1. O copolímero de bloco 1 (19,5 mg) foi dissolvido em 2 mL de acetonitrilo e foram adicionados a este 2 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 N, e a solução foi agitada à temperatura ambiente, durante 20 minutos, para hidrolisar as ligações éster, em seguida, neutralizada com 0,5 mL de ácido acético e preparada para um volume de 25 mL com acetonitrilo hidratado a 50%. A solução preparada foi quantificada para 4-fenil-l-butanol livre por HPLC reversa. O resultado indicou que o 4-fenil-l-butanol ligado através de uma ligação éster foi 54% em relação a m (número de unidades estruturais de ácido aspártico polimerizadas nas porções estruturais do ácido poliaspártico do copolímero em bloco) na fórmula geral (1). 26
Quando o copolímero em bloco 1 foi medido por HPLC de permuta aniónica sob as condições descritas abaixo, foi detectado um pico a um tempo de retenção de 17,4 minutos.
Condiçoes de medição para a HPLC de permuta aniónica
Coluna: TSKgel de DEAE-5PW (fabricada pela Tosoh
Corporation)
Concentração da amostra: 10 mg/mL Volume de injecção: 20 pL Temperatura da coluna: 40 °C
Fases móveis (A) Tampão Tris-HCl 20 mM (pH 8,0):acetonitrilo = 80:20 (B) Tampão Tris-HCl 20 mM + solução aquosa de cloreto de sódio 1 M (PH 8,0): acetonitrilo = 80:20
Caudal: 1 mL/min
Condições do gradiente % de B (min): 10(0), 10(5), 100(40), 10(40,1), paragem (50,1)
Detector: detector espectrofotométrico UV-visivel (comprimento de onda de detecção 260 nm) 27 0 copolímero em bloco 1 foi dissolvido numa solução mista de hidróxido de sódio deuterado (NaOD)-água pesada (D2O)-acetonitrilo deuterado (CD3NC) e medido por RMN, indicando que a estrutura parcial de -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) (isto é, uma estrutura de -N(R6)-C0-NHR7 na fórmula geral (1), em que cada um de R6 e R7 é um grupo isopropilo), foi de 6% em relação a m.
Foram adicionados 946 mL de DMF ao copolímero em bloco 1 (47,37 g) , obtido acima, para o dissolver, a 35 °C, e foi adicionado DMAP (7,23 g) e DIPCI (14,37 mL) e feitos reagir à mesma temperatura durante 20 horas. Foram adicionados 2,4 L de acetato de etilo e, em seguida, 7,1 L de hexano ao líquido reacional e os precipitados foram recolhidos por filtração e secos sob pressão reduzida para proporcionar 44,89 g de cristais em bruto. Os cristais em bruto foram dissolvidos em acetonitrilo hidratado a 50%, em seguida, foram feitos passar através de resina de permuta catiónica Dowex 50w8 (300 mL) e lavados com acetonitrilo hidratado a 50%. O eluente foi concentrado sob pressão reduzida e liofilizado para proporcionar 43,54 g de copolímero em bloco 2 da presente invenção. O copolímero em bloco 2 (27,6 mg) foi hidrolisado pelo mesmo método como descrito acima e medido por HPLC de fase inversa, indicando que o 4-fenil-l-butanol, ligado através de uma ligação éster, foi de 49% em relação a m.
Quando o copolímero em bloco 2 foi medido por HPLC de permuta aniónica sob as mesmas condições como descrito acima, não foi detectado nenhum pico retido na coluna. O copolímero em bloco 2 foi medido por RMN, de acordo com as mesmas condições como descritas acima, indicando que a estrutura 28 parcial de -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr), foi de 14% em relaçao a m.
Exemplo Comparativo 1. Produção de copolímero em bloco 3
Foram adicionados 200 mL de DMF a PEG-pAsp-Ac (10,00 g) , produzido por um método descrito no documento JP-A-6-206815 (Documento da Patente 2), para o dissolver a 35 °C e foi adicionado DMAP (2,20 g) , 4-fenil-l-butanol (3,47 mL) e DIPCI (3,70 mL) e feitos reagir à mesma temperatura durante 20 horas. Foram adicionados 0,5 L de acetato de etilo e depois 1,5 L de hexano ao liquido reaccional e os precipitados foram recolhidos por filtração e secos sob pressão reduzida para proporcionar 11,67 g de cristais em bruto. Os cristais em bruto foram dissolvidos em acetonitrilo hidratado a 50%, em seguida, foram feitos passar através de resina de permuta catiónica Dowex 50w8 (100 mL) para remover o DMAP, etc., e lavados com acetonitrilo hidratado a 50%. O eluente foi concentrado sob pressão reduzida e liofilizado para proporcionar 11,35 g de copolímero em bloco 3. O copolímero em bloco 3 (29,7 mg) foi hidrolisado pelo mesmo método descrito no Exemplo 1 e medido por HPLC de fase inversa, indicando que o 4-fenil-l-butanol, ligado através de uma ligação éster, foi de 49% em relação a m.
Quando o copolímero em bloco 3 foi medido por HPLC de permuta aniónica, sob as mesmas condições como descrito no Exemplo 1, o pico foi detectado no tempo de retenção de 13,8 minutos.
Quando o copolímero em bloco 3 foi medido por RMN de acordo com as mesmas condições que no Exemplo 1, a estrutura parcial de -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) era de 7% em relação a m. 29
Exemplo 2. Produção do copolímero em bloco 5 0 PEG-pAsP-Ac (3,0 g) produzido por um método descrito no documento JP-A-6-206815 (Documento da Patente 2), foi dissolvido em DMF (120 mL) e foi adicionado brometo de benzilo (0,60 mL) e 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (0,75 mL) e feitos reagir a 35 °C durante 17 horas. Este liquido reaccional foi adicionado gota a gota a uma mistura de solventes (1,2 L) , consistindo de éter diisopropílico:etanol (4:1) e os precipitados foram recuperados por filtração e secos sob pressão reduzida para proporcionar 3,17 g de cristais em bruto. Os cristais em bruto foram dissolvidos em solução aquosa de acetonitrilo a 30% e, em seguida, foram feitos passar através de resina de permuta catiónica Dowex 50w8 (40 mL) e lavados com acetonitrilo aquoso a 30%. O eluente foi concentrado sob pressão reduzida e liofilizado para proporcionar 2,99 g de copolímero em bloco 4. O copolímero em bloco 4 (19,5 mg) foi hidrolisado pelo mesmo método que no Exemplo 1 e medido por HPLC de fase inversa, o que indica que o álcool benzílico ligado através de uma ligação éster foi de 32% em relação a m.
Quando o copolímero em bloco 4 foi medido por HPLC de permuta aniónica sob as mesmas condições, como descrito no Exemplo 1, foi detectado um pico no tempo de retenção de 22,9 minutos.
Quando o copolímero em bloco 4 foi medido por RMN, sob as mesmas condições que no Exemplo 1, a estrutura parcial de -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr), não foi detectada. 30
Foi adicionado DMF (6 mL) ao copolimero em bloco 4 (300 mg) obtido acima, para o dissolver, a 35 °C, e foi adicionado DMAP (63,9 mg) e DIPCI (102 pL) e feitos reagir à mesma temperatura durante 24 horas. Foram adicionados 30 mL de acetato de etilo e, em seguida, 90 mL de hexano ao liquido reaccional e os precipitados foram recolhidos por filtração e secos sob pressão reduzida para proporcionar 299 mg de cristais em bruto. Os cristais em bruto foram dissolvidos em acetonitrilo hidratado a 50%, em seguida, foram feitos passar através de resina de permuta catiónica Dowex 50w8 (15 mL) e lavados com acetonitrilo a 50% em água. 0 eluente foi concentrado sob pressão reduzida e liofilizado para proporcionar 284 mg do copolimero em bloco 5 da presente invenção. O copolimero em bloco 5 (19,8 mg) foi hidrolisado pelo mesmo método que no Exemplo 1 e medido por HPLC de fase inversa, indicando que o álcool benzilico ligado através de uma ligação éster foi de 21% em relação a m.
Quando o copolimero em bloco 5 foi medido por HPLC de permuta aniónica sob as mesmas condições como descritas no Exemplo 1, não foi detectado um pico retido na coluna.
Quando o copolimero em bloco 5 foi medido por RMN sob as mesmas condições que no Exemplo 1, a estrutura parcial de -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) foi de 15% em relação a m. 31
Exemplo 3. Produção do copolímero em bloco 7
Foi adicionado DMF (30 mL) a PEG-AsP-Ac (2,0 g) produzido por um método descrito no documento JP-A-6-206815 (Documento da Patente 2), para o dissolver, a 25 °C e foi adicionado DMAP (0, 472 g) , álcool benzilico (499 pL) e DIPCI (755 mL) , e feitos reagir à mesma temperatura durante 21 horas. Foram adicionados 75 mL de acetato de etilo e, em seguida, 225 mL de hexano ao liquido reaccional, e os precipitados foram recolhidos por filtração e secos sob pressão reduzida, para proporcionar 2,28 g de cristais em bruto. Os cristais em bruto foram dissolvidos em acetonitrilo hidratado a 50%, em seguida, foram feitos passar através de resina de permuta catiónica Dowex 50w8 (30 mL) e lavados com acetonitrilo hidratado a 50%. O eluente foi concentrado sob pressão reduzida e liofilizado para proporcionar 2,10 g de copolímero em bloco 6. O copolímero em bloco 6 (35,5 mg) foi hidrolisado pelo mesmo método que no Exemplo 1 e medido por HPLC de fase inversa, indicando que o álcool benzilico ligado através de uma ligação éster foi de 60% em relação a m.
Quando o copolímero em bloco 6 foi medido por HPLC de permuta aniónica sob as mesmas condições que no Exemplo 1, foi detectado um pico a um tempo de retenção de 17,2 minutos.
Quando o copolímero em bloco 6 foi medido por RMN, sob as mesmas condições que no Exemplo 1, a estrutura parcial de -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) foi de 5% em relação a m. O copolímero em bloco 6 (300 mg) , produzido acima, foi dissolvido em DMF (6 mL) e foi adicionado a este DMAP (60,9 mg) 32 e DIPCI (97,6 mL) , a 35 °C, e feitos reagir durante 18 horas. Foram adicionados 30 mL de acetato de etilo e, em seguida, 90 mL de hexano ao liquido reaccional e os precipitados foram recolhidos por filtração e secos sob pressão reduzida para proporcionar 290 mg de cristais em bruto. Os cristais em bruto foram dissolvidos em acetonitrilo hidratado a 50%, em seguida, foram feitos passar através de resina de permuta catiónica Dowex 50w8 (5 mL) e lavados com acetonitrilo hidratado a 50%. 0 eluente foi concentrado sob pressão reduzida e liofilizado para proporcionar 282,5 mg de copolimero em bloco 7 da presente invenção. O copolimero em bloco 7 (36,1 mg) foi hidrolisado pelo mesmo método que no Exemplo 1 e medido por HPLC de fase inversa, indicando que o álcool benzilico ligado através de uma ligação éster era de 37% em relação a m.
Quando o copolimero em bloco 7 foi medido por HPLC de permuta aniónica, sob as mesmas condições que no Exemplo 1, não foi detectado pico retido na coluna.
Quando o copolimero em bloco 7 foi medido por RMN, sob as mesmas condições que no Exemplo 1, a estrutura parcial de -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) foi de 12% em relação a m.
Os resultados dos copolimeros em bloco obtidos nos Exemplos 1-3 e Exemplo Comparativo 1 encontram-se resumidos na Tabela 1. 33
Tabela 1
Copolímero em bloco Percentagem de ligação éster Tempo de retenção de HPLC de permuta aniónica -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) 1 54% 17,4 min 6% 2 (exemplo 1) 49% não detectado 14% 3 (Exemplo Comparativo 1) 49% 13,8 min 7% 4 32% 22,9 min 0% 5 (Exemplo 2) 21% não detectado 15% 6 60% 17,2 min 5% 7 (Exemplo 3) 37% não detectado 12% A notaçao "nao detectado" em que não foi detectado nenhum pico HPLC de permuta aniónica indica retido. Como apresentado na Tabela 1, a percentagem de ligações éster dos copolímeros em bloco 2, 5 e 7, é menor do que os copolímeros em bloco 1, 4 e 6, e na medição por HPLC de permuta aniónica, estes copolímeros não foram retidos na coluna. 0 copolímero em bloco 3 (Exemplo Comparativo 1), por outro lado, apresentou um pico retido na coluna na medição por HPLC de permuta aniónica. A não retenção dos copolímeros em bloco 2, 5 e 7 em HPLC de permuta aniónica, indica que estes copolímeros em bloco são substancialmente isentos de uma estrutura de ácido carboxílico. 0 resultado na medição de RMN indica que a percentagem da estrutura parcial de -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) nos copolímeros de bloco 2, 5 e 7 é superior aos copolímeros em bloco de 1, 4 e 6, e a percentagem da estrutura parcial de -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) nos copolímeros em bloco 2 no Exemplo 1, é superior em 7% em relação ao Exemplo Comparativo 1. 34
Exemplo 4. Produção de uma preparação de micelas (fármaco: paclitaxel)
Foram pesadas 300 mg do copolímero em bloco 2 do Exemplo 1 e colocadas num tubo de rosca e foram adicionados a esta, 30 mL de solução aquosa de maltose a 40 mg/mL, de modo a formar uma dispersão em agitação, que foi depois arrefecida para 4 °C sob agitação. Foram adicionados 3 mL da solução de paclitaxel a 30 mg/mL em diclorometano ao tubo e agitou-se durante 16 horas num frigorifico, sem tapar o tubo e, em seguida, sonicou-se (130 W, 10 minutos), para se obter uma preparação de micelas. A concentração de paclitaxel foi de 2,2 mg/mL. O diâmetro médio destas partículas determinado por um dispositivo de medição de partículas por dispersão da luz (fabricado pela Particle Sizing sistema) foi de 57,8 nm.
Exemplo de Teste 1. Flutuaçao no peso corporal do murganho após a administração do copolímero em bloco O copolímero em bloco ou copolímero em bloco 2 foi dissolvido em injecção de glucose a 5% e administrado através de uma veia caudal do murganho a murganhos CDF1 fêmeas, numa dose de 333 mg/kg, e foi medida uma variação no peso corporal no Dia 1 após a administração. Como o grupo de controlo, foi administrada a mesma quantidade de solução salina fisiológica. Os resultados são apresentados na Tabela 2. 35
Tabela 2. Flutuaçao após a administração
Amostra
Grupo de controlo (solução fisiológica) Copolímero de 1 2 no peso corporal dos
Flutuação no peso corporal salina +0,47 g bloco -1,23 g +0,60 g murganhos no Dia 1 (Coeficiente de flutuação) (+2,2%) (-5,7%) (+2,7%)
Como apresentado na Tabela 2, o peso corporal do grupo que recebeu o copolimero em bloco 1 foi reduzido em 5% ou mais no Dia 1 após a administração, enquanto que o grupo que recebeu o copolimero em bloco 2 mostrou um aumento no peso corporal, semelhante ao grupo que recebeu solução salina fisiológica. A partir deste resultado, foi revelado que o copolimero em bloco da presente invenção reduziu a toxicidade nos murganhos.
Exemplo de Teste 2. Efeito antitumoral in vivo no Colon 26
As células Colon 26 do cancro do cólon de murganhos foram transplantadas por via subcutânea no dorso do murganho CDF1 fêmea, e após o volume do tumor atingir cerca de 100 mm3, a preparação de micelas do Exemplo 4, ou o paclitaxel isolado como o fármaco de controlo, foi administrado através de uma veia da cauda do murganho, 3 vezes com intervalos de 4 dias, para examinar o seu efeito sobre o cancro em estado avançado. A preparação de micelas foi diluída com solução de glucose a 5% para formar uma solução contendo paclitaxel a uma concentração de 3 mg/mL. O paclitaxel para utilização como o 36 único regime foi dissolvido em etanol e misturado com um volume igual de Cremophor (fabricado pela Sigma) para preparar uma solução contendo paclitaxel a uma concentração de 30 mg/mL, e a preparação resultante foi diluída com solução salina fisiológica a 3 mg/mL imediatamente antes da administração. O efeito antitumoral de cada fármaco foi avaliado em percentagem (T/C%) no volume médio do tumor do grupo que recebeu o fármaco no Dia 11 após a administração, em relação ao volume médio do tumor do grupo ao qual não foi dado o fármaco. Um valor numérico inferior é indicativo de efeito mais elevado. Os resultados são apresentados na Tabela 3.
Tabela 3
Dose (mg/kg) % de T/C Preparação de micelas (a invenção) 100 8,4 75 22, 1 50 30, 7 Paclitaxel isolado (fármaco de controlo) 100 52,6 50 81,6
Como é evidente a partir da Tabela 3, os grupos que receberam paclitaxel em doses diárias de 100 e 50 mg/kg mostraram volumes do tumor de 52,6 e 81,6% no Dia 11 após a administração, respectivamente, com base no grupo que não recebeu o fármaco, enquanto que os grupos que receberam a preparação de micelas da presente invenção, em doses diárias de 100, 75 e 50 mg/kg, apresentaram volumes do tumor de 8,4, 22,1 e 37 30,7%, respectivamente, indicando que a preparação de micelas da presente invenção teve um efeito antitumoral elevado.
Exemplo de Teste 3. Flutuaçao nos níveis de paclitaxel no plasma de murganho e em tumor
Cada fármaco foi preparado de acordo com o mesmo método que no Exemplo de Teste 2 (efeito antitumoral in vivo em Colon 26) . Uma preparação de micelas contendo paclitaxel, ou paclitaxel isolado, cada um a um nível de dose de 50 mg/kg, foi administrado através da veia caudal do murganho em murganhos CDF1 fêmeas transplantados com Colon 26 do cancro do cólon em murganhos no dorso, e após um tempo predeterminado, todo o sangue foi recolhido através de uma artéria da axila. 0,01 mL de plasma obtido por centrifugação foi desproteinizado (3 vezes) com 0,2 mL de água e 1 mL de acetonitrilo e, em seguida, submetido a extracção líquido/líquido através da adição de 2 mL de éter t-butilmetílico. A camada orgânica foi recuperada, evaporada até à secura, dissolvida em 0,4 mL de líquido de dissolução para HPLC e medidos para a sua concentração de paclitaxel por HPLC. Separadamente, o tumor foi homogeneizado com ácido acético a 0,5% para preparar um homogenato de tumor a 1% e 0,1 mL de homogenato de tumor a 1% foram desproteinizados (3 vezes) com 0,1 mL de água e 1 mL de acetonitrilo e submetidos a extracção líquido/líquido pela adição de 2 mL de éter t-butilmetílico. A camada orgânica foi concentrada e dissolvida em 0,4 mL de líquido de dissolução para HPLC e medidos para a sua concentração de paclitaxel por HPLC. Os resultados são apresentados nas Tabelas 4 e 5. 38
Tabela 4. Concentração de paclitaxel no plasma de murganho (pg/mL) Horário para colheita de Preparação de micelas Paclitaxel isolado sangue (horas) 0, 083 1157,03 59,32 0,5 618,02 31, 89 2 606,03 14, 78 6 367,71 0, 71 24 36,64 N.D. 72 0, 18 N.D.
Tabela 5. Concentração de paclitaxel no tumor de murganho (pg/mL) Horário para colheita de Preparação de micelas Paclitaxel sangue (horas) isolado 0,083 22,90 7, 37 0,5 19,85 10,03 2 37,39 12,50 6 39, 74 5, 79 24 42,45 1,25 72 16,44 N.D.
Como é evidente a partir da Tabela 4, a preparação de micelas da presente invenção foi reconhecida como mantendo uma concentração mais elevada no plasma por um longo período de tempo relativamente ao paclitaxel quando administrado isoladamente.
Como é evidente a partir da Tabela 5, a concentração de paclitaxel no tumor foi mantida mais elevada durante um período 39 de tempo longo, por administração da preparação de micelas da invenção, do que por administração do paclitaxel isoladamente, indicando que o paclitaxel foi acumulando no tumor através da preparação de micelas da presente invenção. Exemplo de Teste 4. Observação da lesão do nervo periférico em murganhos (reflexo de estiramento) A preparação de micelas da presente invenção, ou paclitaxel isolado, foi administrada através de uma veia da cauda do murganho a murganhos CDF1 fêmeas, durante 5 dias consecutivos, e o reflexo de estiramento do membro posterior do murganho foi observado como um indicador da lesão do nervo periférico causado pelo paclitaxel. Cada fármaco foi preparado do mesmo modo que no Exemplo de Teste 2 (efeito antitumoral in vivo em Colon 26) . A dose foi de 30 mg/kg, em termos de paclitaxel. Os resultados são apresentados na Tabela 6.
Tabela 6. Observação de danos nos nervos periféricos de murganhos (reflexo de estiramento) Fármaco administrado
Dose (mg/kg) Murganhos com perda de reflexo de estiramento
Preparação de micelas 30 Paclitaxel isolado 30 0/3 3/3
Como é evidente a partir da Tabela 6, o grupo que recebeu o paclitaxel isolado a uma dose de 30 mg/kg, foi reconhecido a perder reflexo de estiramento em todos os murganhos. Por outro lado, o grupo a quem foi dada a preparação de micelas, a uma 40 dose de 30 mg/kg não foi reconhecido perder reflexo de estiramento em todos os murganhos. A preparação de micelas da presente invenção, em comparação com o paclitaxel utilizado em regime exclusivo, reduziu a toxicidade no nervo periférico como um efeito secundário do paclitaxel.
Lisboa, 8 de Maio de 2013 41
Claims (13)
- REIVINDICAÇÕES 1. Copolímero em bloco obtido por reacção de um composto representado pela seguinte fórmula geral (1): R1-(0CH2CH2)n-0-R2-[(NHC0CH)x-(NHC0-R3-CH)r<NC0CH)m-x-y]-NHR4 I III R3-COR5 C0R5 C0-R3 (1) em que Rl representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Cl a C5), R2 representa um grupo alquileno(Cl a C5), R3 representa um grupo metileno ou um grupo etileno, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo(Cl a C4), R5 representa um grupo hidroxilo, um grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído, ou -N(R6)-C0-NHR7, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo (C3 a C6) cíclico ou um grupo alquilo(Cl a C5) opcionalmente substituído com um grupo amino terciário; n representa 5 a 1000, m representa 2 a 300, x representa 0 a 300 e y representa 0 a 300, desde que a soma de x e y seja 1 ou mais até m ou menos; e R5 é um grupo hidroxilo, a uma razão de 1-99% em relação a m, um grupo arilalcoxi(Cl a C8) opcionalmente substituído, a uma razão de 1-99% em relação a m, e -N(R6)-CO-NHR7, a uma razão de 0-10% em relação a m, com um composto carbodiimida numa quantidade de m para 5m equivalentes, em relação ao composto representado pela fórmula geral (1), num solvente a 30 a 60 °C, durante 2 a 48 horas. 1
- 2. Copolímero em bloco obtido por reacçao de um composto representado pela seguinte fórmula geral (2): R1-ÍOCH2CH2)n-0-R2-[(NHCOÇH)x-(NHCO-R3-CH)y]-NHR4 R3-COOH COOH (2) em que RI representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Cl a C5), R2 representa um grupo alquileno(Cl a C5), R3 representa um grupo metileno ou um grupo etileno, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo(Cl a C4), n representa 5 a 1000, x representa 0 a 300 e y representa 0 a 300, desde que a soma de x e y seja 2 a 300, com um álcool de arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído ou um halogeneto de arilalquilo(Cl a C8) opcionalmente substituído, para proporcionar um produto que é parcialmente esterificado nas cadeias laterais de ácido carboxílico, seguido por reacção do produto com um composto carbodiimida numa quantidade de (x + y) até 5 (x + Y) equivalentes, em relação ao composto representado pela fórmula geral (2) , num solvente a 30 a 60 °C, durante 2 a 48 horas.
- Copolímero em bloco de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que RI é um grupo metilo, R2 é um grupo trimetileno, R3 é um grupo metileno, R4 é um grupo acetilo, n é 20 a 500, m é 10 a 100, x é 0 a 100 e y é 0 a 100.
- 4. Copolímero em bloco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o composto carbodiimida é a dietilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, diciclo-hexilcarbodiimida ou l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, ou um seu sal inorgânico. 2
- 5. Copolímero em bloco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o composto carbodiimida é diisopropilcarbodiimida.
- 6. Copolímero em bloco representado pela seguinte fórmula geral (3): RWOCH2CH2)n“0-R2-[(NHCOCH)x,-(NHCO-R3-CH)y’-(NCOCH)m-x,-y,]-NHR4 R3-COR5 C0R5 C0-R3 (3) em que RI representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Cl a C5), R2 representa um grupo alquileno(Cl a C5), R3 representa um grupo metileno ou um grupo etileno, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo(Cl a C4) , R5 representa um grupo hidroxilo, um grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído ou -N(R6)-C0-NHR7, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo (C3 a C6) cíclico ou um grupo alquilo(Cl a C5) opcionalmente substituído com um grupo amino terciário; n representa 5 a 1000, m representa 2 a 300, x 'representa 0 a 300 e y' representa 0 a 300, desde que a soma de x'e y' seja 1 ou mais até m ou menos; e R5 é um grupo hidroxilo a uma razão de 0-88% em relação a m, um grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído a uma razão de 1-89% em relação ame -N(R6)-CO-NHR7, a uma razão de 11-30% em relação a m.
- 7. Copolímero em bloco de acordo com a reivindicação 6, em que RI é um grupo metilo, R2 é um grupo trimetileno, R3 é um grupo metileno, R4 é um grupo acetilo, o grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído representado 3 por R5 é um grupo benziloxilo ou um grupo 4-f enil-l-butoxilo, cada um de R6 e R7 é um grupo isopropilo, n é 20 a 500, m é 10 a 100, x' é 0 a 100 e y' é 0 a 100.
- 8. Copolímero em bloco de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que R5 é um grupo hidroxilo, a uma razão de 0-75% em relação a m, um grupo arilalcoxilo(Cl a C8) opcionalmente substituído, a uma razão de 10-80% em relação a m, e -N(R6)-CO-NHR7 a uma razão de 11-30% em relação a m.
- 9. Copolímero em bloco de acordo com a reivindicação 8, em que R5 é um grupo hidroxilo a uma razão de 0% em relação a m.
- 10. Preparação de micelas formadas a partir do copolímero em bloco de qualquer um das reivindicações 1 a 9 e um agente anticancerígeno fracamente solúvel em água.
- 11. Preparação de micelas de acordo com a reivindicação 10, em que o agente anticancerígeno fracamente solúvel em água é um agente anticancerígeno baseado no taxano.
- 12) Preparação de micelas de acordo com a reivindicação 11, em que o agente anticancerígeno baseado taxano é paclitaxel.
- 13) Agente anticancerígeno compreendendo a preparação de micelas de qualquer uma das reivindicações 10 a 12, como um ingrediente activo. Lisboa, 8 de Maio de 2013 4
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