ES2635117T3 - Método para la fabricación de un copolímero de bloques - Google Patents
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Abstract
Un método para producir un copolímero de bloques representado por la siguiente fórmula (1): **(Ver fórmula)** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C5); R2 representa un grupo alquileno (C1- C5); R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1-C4); R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1-C8) que puede tener un sustituyente, o -N(R6)- CO-NHR7, en la que R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan cada uno un grupo alquilo (C3-C6) cíclico o un grupo alquilo (C1-C5) que puede estar sustituido con un grupo amino terciario; n representa de 20 a 500; m representa de 2 a 200; a representa de 0 a 100; b representa de 0 a 100, con la condición de que la suma de a y b sea mayor o igual que 1 y no mayor que m; la proporción de R5 que representa un grupo hidroxilo es del 0 % al 5 % de m; la proporción de R5 que representa un grupo arilalcoxi (C1-C8) que puede tener un sustituyente es del 10 % al 80 % de m; y la proporción de R5 que representa -N(R6)-CO-NHR7 es del 11 % al 30 % de m, el método que comprende permitir un compuesto representado por la siguiente fórmula (2): **(Ver fórmula)** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C5); R2 representa un grupo alquileno (C1- C5); R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1-C4); n representa de 20 a 500; x representa de 0 a 100; e y representa de 0 a 100, con la condición de que la suma de x e y sea de 2 a 200, para reaccionar con un alcohol de arilalquilo (C1-C8) que puede tener un sustituyente, y un compuesto a base de carbodiimida en una cantidad de 2 (x + y) equivalentes o superior con relación a la cantidad de grupos carboxilo en la fórmula (2) (suma de x e y) en un disolvente entre 15 °C y 30 °C durante 2 horas a 48 horas en un proceso en un solo reactor.
Description
DESCRIPCION
Metodo para la fabricacion de un copoKmero de bloques 5 Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una preparacion micelar que contiene un copoUmero de bloques y un farmaco que usa el copolfmero, y a un metodo para producir un copoKmero de bloques para un farmaco anticanceroso que contiene la composicion micelar como principio activo.
10
Antecedentes
Muchos farmacos, particularmente los farmacos contra el cancer, son compuestos hidrofobos que en su mayor parte no se disuelven en agua. Con el fin de obtener un efecto terapeutico deseado usando dicho farmaco, normalmente, 15 el farmaco se solubiliza y se administra a un paciente. Por lo tanto, la solubilizacion de un farmaco moderadamente soluble en agua, particularmente un farmaco anticanceroso moderadamente soluble en agua, es importante para las preparaciones orales o parenterales, particularmente en preparaciones para la administracion intravenosa.
Como uno de los metodos para solubilizar un farmaco anticancengeno moderadamente soluble en agua, se puede 20 usar un metodo de adicion de un tensioactivo. Por ejemplo, se conoce el uso de un derivado de aceite de ricino de polioxietileno (Cremophor) para solubilizar paclitaxel. Ademas, con respecto a otros metodos, se describen metodos de uso de un copolfmero de bloques formador de micelas como vetnculo farmacologico en el Documento de Patente 1, Documento de Patente 2, Documento de Patente 3, y similares. El Documento de Patente 4, el Documento de Patente 5 y el Documento de Patente 6 describen micelas encapsuladas con paclitaxel que usan copolfmeros de 25 bloques que tienen restos estructurales de polietilenglicol (PEG) y restos estructurales de poliaminoacidos, como vetnculos farmacologicos.
El Documento de Patente 5 describe que se obtienen micelas encapsuladas con paclitaxel que tienen un efecto antitumoral predominantemente alto alterando la estructura del resto estructural poliaminoacido del copolfmero de 30 bloques que forma las micelas utilizadas en el Documento de Patente 4.
El Documento de Patente 6 describe que cuando se usa un metodo de produccion diferente al del Documento de Patente 5, disminuye la cantidad de estructuras de acido carboxflico residual en la estructura del resto de estructura de poliaminoacido del copolfmero de bloques que forma micelas y se reduce la toxicidad en comparacion con las 35 micelas encapsuladas con paclitaxel descritas en el Documento de Patente 5.
Lista de citas
Documentos de Patentes
40
Documento de patente 1: JP 6-107565 A Documento de patente 2: JP 6-206815 A Documento de patente 3: JP 11-335267 A Documento de patente 4: JP 2001-226294 A 45 Documento de patente 5: WO 2004/082718 A
Documento de patente 6: WO 2006/033296 A
Sumario de la invencion
50 Problema tecnico
El metodo para producir un copolfmero de bloques descrito en el Documento de Patente 6 implica introducir primero un alcohol de arilalquilo (C1-C8) que puede tener un sustituyente en un PEG-pAsp (acido poliaspartico)-Ac producido por el metodo descrito en el Documento de Patente 2, y aislar el producto. A continuacion, se lleva a cabo 55 la introduccion de un resto de transferencia de urea de pAsp y una reaccion de ciclacion para reducir la cantidad de grupos carboxilo residuales de pAsp. Sin embargo, el alcohol de arilalquilo (C1-C8) que puede tener un sustituyente que se separa parcialmente por esta reaccion de calentamiento de la segunda etapa. Por consiguiente, ha sido necesario llevar a cabo la regulacion de la relacion introducida del alcohol de arilalquilo (C1-C8) que puede tener un sustituyente tanto en la primera etapa como en la segunda etapa. Por lo tanto, la regulacion de la cantidad de grupos 60 carboxilo residuales de pAsp y la relacion introducida del alcohol de arilalquilo (C1-C8) que puede tener un
sustituyente hasta ahora ha sido dificil.
Solucion al problema
5 Los inventores de la presente invencion llevaron a cabo una investigacion exhaustiva con el fin de resolver los problemas descritos anteriormente y, como resultado, los inventores sorprendentemente encontraron un metodo para producir el copolfmero de bloques descrito en el Documento de Patente 6 en un proceso en un solo reactor, aplicando espedficamente condiciones de reaccion restringidas al metodo para producir un copolfmero de bloques descrito en el Documento de Patente 5. Ademas, los inventores tambien resuelven las dificultades descritas 10 anteriormente en la produccion, y por lo tanto completan la presente invencion.
Es decir, la presente invencion se refiere a lo siguiente:
1) Un metodo para producir un copolfmero de bloques representado por la siguiente formula (1):
15
[Formula Quimica 2]
R1-(0CH?CH2)n-0-R2-[(NHC0CH)a-(NHC0-R3-CH)&-(NC0CHWb]-NHR4 (1)
R3 COR5 COR5 CO l^3
en la que, R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C5); R2 representa un grupo alquileno (C1- C5); R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno; R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo acilo 20 (C1-C4); R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1-C8) que puede tener un sustituyente, o -N(R6)- CO-NHR7 (en la que R6 y R7, iguales o diferentes entre sf, representan un grupo alquilo dclico (C3-C6), o un grupo alquilo (C1-C5) que puede estar sustituido con un grupo amino terciario); n representa de 20 a 500; m representa de 2 a 200; a representa de 0 a 100; y b representa de 0 a 100, siempre que la suma de a y b sea mayor o igual que 1 y no mayor que m; la proporcion de R5 que representa un grupo hidroxilo es del 0 % al 5 % de m; la proporcion de r5 25 que representa un grupo arilalcoxi (C1-C8) que puede tener un sustituyente es del 10 % al 80 % de m; y la proporcion de R5 que representa -N(R6)-CO-NHR7 es del 11 % al 30 % de m, el metodo que incluye un compuesto representado por la siguiente formula (2):
R1 - (OCH2CH2)„- O - R2 - ((NHCOCH)*- (NHCO- R3 - CH>y] - NHR4
R3-COOH COOH
30
en la que, R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C5); R2 representa un grupo alquileno (C1- C5); R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno; R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo acilo (C1-C4); n representa de 20 a 500; x representa de 0 a 100; e y representa de 0 a 100, con la condicion de que la suma de x e y sea de 2 a 200,
35 para reaccionar con un alcohol de arilalquilo (C1-C8) que puede tener un sustituyente, y un compuesto a base de carbodiimida en una cantidad de 2 (x + y) equivalentes o superior con relacion a la cantidad de grupos carboxilo en la formula (2) (suma de x e y) en un disolvente entre 15 °C y 30 °C durante 2 horas a 48 horas en un proceso en un solo reactor.
2) El metodo para producir un copolfmero de bloques como se describe en el punto 1) anterior, en el que R1 40 representa un grupo metilo; R2 representa un grupo trimetileno; R3 representa un grupo metileno; R4 representa un
grupo acetilo; n es de 80 a 400; m es de 15 a 60; a es de 5 a 60; y b es 5 a 60.
3) El metodo para producir un copolfmero de bloques tal como se describe en el punto 1) o 2) anterior, en el que el compuesto a base de carbodiimida es dietilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, o 1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida o una de sus sales de un acido inorganico.
45 4) El metodo para producir un copolfmero de bloques como se describe en cualquiera de los puntos 1) a 3) anteriores, en el que el compuesto a base de carbodiimida es diisopropilcarbodiimida.
Efectos ventajosos de la invencion
50 El metodo para producir un copolfmero de bloques de la presente invencion es tal que cuando la temperatura de reaccion se controla estrictamente en el metodo de produccion descrito en el Documento de Patente 5 y se lleva a cabo una reaccion usando un compuesto a base de carbodiimida en una cantidad de 2 (x + y) equivalentes o superior a la cantidad de grupos carboxilo en la formula (2) (suma de x e y), en contraste con la expectativa, se obtiene no el copolfmero de bloques descrito en el Documento de Patente 5, sino el copolfmero de bloques descrito
en el Documento de Patente 6.
El metodo para producir un copoKmero de bloques de la presente invencion puede regular la velocidad de introduccion del alcohol de arilalquilo (C1-C8) que puede tener un sustituyente en el compuesto representado por la 5 formula (2). Esto se debe a que el alcohol de arilalquilo (C1-C8) que se ha introducido una vez no se separa por ciclacion como en el caso del metodo de produccion descrito en el Documento de Patente 6 y la cantidad de alcohol de arilalquilo (C1-C8) libre en la solucion de reaccion no aumenta. Como resultado, el numero de grupos carboxilo sin reaccionar de pAsp en el compuesto representado por la formula (2) se puede reducir de manera fiable. Por lo tanto, en comparacion con el metodo de produccion descrito en el Documento de Patente 6, el metodo para producir 10 un copolfmero de bloques de la presente invencion es un metodo de produccion excelente desde el punto de vista industrial en el que la produccion del producto se puede controlar facilmente por una reaccion en una etapa.
Como resultado, en comparacion con el metodo para producir un copolfmero de bloques descrito en el Documento de Patente 6, cada uno de los procesos de reaccion y de aislamiento se llevan a cabo una vez de manera que se 15 puede acortar el penodo de produccion y la cantidad de disolvente usado se puede reducir a aproximadamente la mitad de la cantidad del Documento de Patente 6.
Descripcion de realizaciones
20 La presente invencion se refiere a un metodo para producir un copolfmero de bloques representado por la siguiente formula (1) [en la que, R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C5); R2 representa un grupo alquileno (C1-C5); R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno; R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo acilo (C1-C4); R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1-C8) que puede tener un sustituyente, o -N(R6)-CO-NHR7 (en la que R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes entre sf, representan cada uno un grupo 25 alquilo dclico (C3-C6) o un grupo alquilo (C1-C5) que puede estar sustituido con un grupo amino terciario); n representa de 20 a 500; m representa de 2 a 200; a representa de 0 a 100; b representa de 0 a 100, con la condicion de que la suma de a y b sea mayor o igual que 1 y no mayor que m; la proporcion de R5 que representa un grupo hidroxilo es del 0 % al 5 % de m, la proporcion de R5 que representa un grupo arilalcoxi (C1-C8) que puede tener un sustituyente es del 10 % al 80 % de m, y la proporcion de R5 que representa -N(R6)-CO-NHR7 es del 11 % al 30 % 30 de m], el metodo que incluye un compuesto representado por la siguiente formula (2) [en la que R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C5); R2 representa un grupo alquileno (C1-C5); R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno; R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo acilo (C1-C4); n representa de 20 a 500; x representa de 0 a 100; e y representa de 0 a 100, con la condicion de que la suma de x e y sea de 2 a 200; mientras que los diversos valores numericos son valores medios], que tiene un resto estructural de polietilenglicol 35 (PEG) y un resto estructural de poliaminoacido, para reaccionar con un alcohol de arilalquilo (C1-C8) que puede tener un sustituyente y un compuesto a base de carbodiimida en una cantidad de 2 (x + y) equivalentes o superior con relacion a la cantidad de grupos carboxilo en la formula (2) (suma de x e y), en un disolvente de 15 °C a 30 °C y preferentemente a 20 °C a 30 °C, durante 2 horas a 48 horas.
[Formula Qulmica 3.
40
R1 - (0CH2CHs)„“ O - R2 - ({NHCOC H)« “ (N HCO - R3 - CH)y] - NHR4
R3-COOH COOH
(2)
[Formula Quimica 4]
R1 “ (OCH2CH2)n - O - R2 “ [(NHCOCH), - (NHCO - R3 - CH)0- (NCOCHL.a.b] - NHR4 (1)
ta-COR5 CQR5 CO-R3
Con respecto a los compuestos representados por las formulas (1) y (2) utilizadas en la presente invencion, R1 45 puede ser un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C5), pero se prefiere un grupo alquilo (C1-C5). Ejemplos espedficos del grupo alquilo (C1-C5) pueden incluir, pero no se limitan a, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo s-butilo, un grupo t-butilo, y un grupo n-pentilo, pero particularmente, se prefiere un grupo metilo.
50 Ejemplos espedficos del grupo alquileno (C1-C5) de R2 pueden incluir, pero no se limitan a, un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno y un grupo tetrametileno, y se prefieren un grupo etileno y un grupo trimetileno.
R3 puede ser un grupo metileno o un grupo etileno, pero se prefiere un grupo metileno.
R4 puede ser un atomo de hidrogeno o un grupo acilo (C1-C4), y se prefiere un grupo acilo (C1-C4). Los ejemplos espedficos pueden incluir, pero no se limitan a, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo y un grupo 5 butiroilo, y se prefiere particularmente un grupo acetilo.
En lo que se refiere al compuesto representado por la formula (2), n es de 20 a 500, y preferentemente de 80 a 400. x es de 0 a 100, y preferentemente de 5 a 60. y es de 0 a 100, y preferentemente de 5 a 60. La suma de x e y es de 2 a 200, preferentemente de 10 a 100, y en particular preferentemente de 5 a 60.
10
En el compuesto representado por la formula (1), el grupo arilalcoxi (C1-C8) para R5 puede ser un grupo alcoxi (C1- C8) lineal o ramificado en el que esta unido un grupo hidrocarburo aromatico tal como un grupo fenilo o un grupo naftilo. Los ejemplos espedficos pueden incluir, pero no se limitan a, un grupo benciloxi, un grupo fenetiloxi, un grupo fenilpropoxi, un grupo fenilbutoxi, un grupo fenilpentiloxi, un grupo fenilhexiloxi, un grupo fenilheptiloxi, un
15 grupo feniloctiloxi, un grupo naftiletoxi, un grupo naftilpropoxi, un grupo naftilbutoxi y un grupo naftilpentiloxi.
Ejemplos del sustituyente para el grupo arilalcoxi (C1-C8) que puede tener un sustituyente pueden incluir, pero no se limitan a, grupos alcoxi inferior tales como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi y un grupo t-butoxi; atomos de halogeno tales como un atomo de fluor, un atomo de cloro y un atomo de bromo; un
20 grupo nitro; y un grupo ciano. En la presente invencion se incluyen formas sustituidas que tienen un numero de sustituciones de los sustituyentes entre uno y el numero maximo capaz de sustitucion en cada posible posicion de la sustitucion, pero se prefiere una forma no sustituida.
El grupo arilalcoxi (C1-C8) que puede tener un sustituyente puede ser un grupo fenilalcoxi (C1-C6) no sustituido. Los
25 ejemplos pueden incluir, pero no se limitan a, un grupo benciloxi no sustituido, un grupo feniloxi no sustituido, un grupo fenilpropoxi no sustituido, un grupo fenilbutoxi no sustituido, un grupo fenilpentiloxilo no sustituido y un grupo fenilhexiloxilo no sustituido. Los ejemplos preferidos pueden incluir, pero no se limitan a, un grupo benciloxi no sustituido y un grupo fenilbutoxi no sustituido.
30 Ejemplos espedficos del grupo alquilo dclico (C3-C6) o del grupo alquilo (C1-C5) que puede estar sustituido con un grupo amino terciario para R6 y R7 pueden incluir, pero no se limitan a, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo 3- dimetilaminopropilo y un grupo 5-dimetilaminopentilo. Entre ellos, se prefieren un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclohexilo y un grupo 3-dimetilaminopropilo, y se prefiere en particular un grupo isopropilo.
35
En cuanto al compuesto representado por la formula (1), n esta preferentemente en el mismo intervalo que para la formula (2), y m es de 2 a 100, preferentemente de 10 a 100, y en particular preferentemente de 15 a 60. La suma de a y b es mayor o igual que 1 y no mayor que m.
40 m en la formula (1) significa el grado de polimerizacion de la unidad estructural de aminoacidos del resto estructural poliaminoacido. El resto estructural poliaminoacido incluye varias unidades estructurales en las que R5 de la formula (1) representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1-C8) que puede tener un sustituyente, o -N(R6)-CO-NHR7, y una unidad estructural que tiene una estructura de imida dclica.
45 La proporcion de R5 en la formula (1) que representa un grupo hidroxilo es del 0 % al 5 %, y preferentemente del 0 % al 3 %, de m. La proporcion de R5 que representa un grupo arilalcoxi (C1-C8) que puede tener un sustituyente es del 10 % al 80 %, y preferentemente del 20 % al 80 %, de m. La proporcion de R5 que representa -N(R6)-CO- NHR7 es del 11 % al 30 % de m.
50 Es especialmente preferible que la proporcion de R5 del compuesto representado por la formula (1) que representa un grupo hidroxilo sea el 0 % de m. Que la proporcion de r5 que representa un grupo hidroxilo sea del 0 % de m significa que todos los grupos carboxilo del resto estructural poliaminoacido del compuesto representado por la formula (2) han sido sustituidos con un grupo arilalcoxi (C1-C8) que puede tener un sustituyente y/o -N(R6)-CO- NHR7. Mientras tanto, la proporcion de grupos hidroxilo de m se puede analizar por cromatograffa lfquida de alto
55 rendimiento usando una columna de intercambio anionico y el caso en el que el compuesto relevante no se retiene en la columna implica que m es el 0 %. Ademas, en la presente invencion, la proporcion de grupos hidroxilo de m se analiza mediante un metodo de titulacion por diferencia de potencial utilizando una base y cuando m es el 0 %, se encuentra que la proporcion de grupos hidroxilo de m es de 0,1 mmol/g o inferior.
60 Con respecto al resto estructural poliaminoacido de los compuestos representados por la formula (1) y la formula (2)
utilizados en la presente invencion, los restos unitarios estructurales de los aminoacidos respectivos pueden unirse aleatoriamente o pueden unirse en forma de bloques.
El alcohol de arilalquilo (C1-C8) que puede tener un sustituyente que se usa en la presente invencion es un alcohol 5 que corresponde al grupo arilalcoxi (C1-C8) anteriormente mencionado que puede tener un sustituyente.
Para el alcohol de arilalquilo (C1-C8) que puede tener un sustituyente, se pueden usar compuestos que estan disponibles en el mercado. Ademas, tambien se pueden usar compuestos producidos por metodos de smtesis organica conocidos, y compuestos producidos aplicando reacciones organicas conocidas.
10
A continuacion, se explicara la reaccion entre el compuesto representado por la formula (2) y un compuesto a base de carbodiimida.
La presente reaccion se lleva a cabo en un disolvente, y ejemplos del disolvente usado pueden incluir, pero no estan 15 limitados a, disolventes polares tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), acetonitrilo, tetrahidrofurano y dioxano; y disolventes no polares tales como benceno, n-hexano y eter dietflico. Otros ejemplos pueden incluir agua y mezclas disolventes de los mismos, y no se limitan a estos. La cantidad a usar del disolvente normalmente es de aproximadamente 1 a 100 veces en peso en base al compuesto de la materia prima.
20 El compuesto a base de carbodiimida utilizado en la presente reaccion puede ser un compuesto a base de carbodiimida que tiene un grupo alquilo (C3-C6) dclico o un grupo alquilo (C1-C5) que puede estar sustituido con un grupo amino terciario. Ejemplos espedficos pueden incluir, pero no estan limitados a, dietilcarbodiimida, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCHCl), diciclohexilcarbodiimida (DCC), y diisopropilcarbodiimida (DIPCI). Entre estos, el compuesto a base de carbodiimida 25 es preferentemente DCC o DIPCl, y en particular preferentemente DIPCI.
La cantidad a usar del compuesto a base de carbodiimida en la presente reaccion es 2 (x + y) equivalentes o superior, y mas preferentemente de 2 (x + y) equivalentes a 5 (x + y) equivalentes, con relacion a la cantidad de grupos carboxilo en la formula (2) (suma de x e y). Cuando se utiliza una cantidad en exceso del compuesto a base 30 de carbodiimida a una temperatura de reaccion de 15 °C a 30 °C, la introduccion de un resto de transferencia de urea en el resto estructural poliaminoacido del compuesto representado por la formula (2) y la reaccion de ciclacion se pueden llevar a cabo sin provocar la separacion del alcohol de arilalquilo (C1-C8) que puede tener un sustituyente. El compuesto a base de carbodiimida puede usarse de manera que se puede anadir toda la cantidad al comienzo de la reaccion, o las porciones divididas se pueden anadir apropiadamente en el medio de la reaccion. 35 Preferentemente, se lleva a cabo una reaccion para introducir un alcohol de arilalquilo (C1-C8) que puede tener un sustituyente, una reaccion para introducir un resto de transferencia de urea y una reaccion de ciclacion usando 2 (x + y) equivalentes o superior de un compuesto a base de carbodiimida, posteriormente se anaden 0,5 (x + y) equivalentes o superior de un compuesto a base de carbodiimida de manera que todos los grupos carboxilo del resto estructural poliaminoacido del compuesto representado por la formula (1) reaccionen y, de este modo, se completa 40 la reaccion para introducir un resto de transferencia de urea y la reaccion de ciclacion.
En el momento de la reaccion entre el compuesto representado por la formula (2) y el compuesto a base de carbodiimida, se pueden incorporar agentes auxiliares de reaccion tales como N-hidroxisuccinimida, 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), imida del acido N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboxflico (HOBN), 4-dimetilaminopiridina 45 (DMAP), N,N-diisopropiletilamina, o trietilamina, y entre ellos, se prefiere la DMAP. Cuando se usan los agentes auxiliares de reaccion, la cantidad a usar de los mismos es de aproximadamente 0,1 (x + y) equivalentes a 5 (x + y) equivalentes, y preferentemente de aproximadamente 0,2 (x + y) equivalentes a 2 (x + y) equivalentes, con respecto a la cantidad de grupos carboxilo en la formula (2) (suma de x e y).
50 La cantidad a usar del alcohol de arilalquilo (C1-C8) utilizado en la presente reaccion es de 0,4 a 1,0 equivalentes molares con respecto a 1 mol de grupos carboxilo del compuesto representado por la formula (2). Cuando se regula la cantidad de alcohol de arilalquilo (C1-C8) utilizado de acuerdo con el grado medio de polimerizacion del compuesto representado por la formula (2), se puede regular la cantidad del alcohol de arilalquilo (C1-C8) introducido.
55
La temperatura de reaccion normalmente es de 15 °C a 30 °C, y es preferible llevar a cabo la reaccion entre 20 °C y 30 °C, y en particular preferentemente entre 22 °C y 27 °C. El tiempo de reaccion es de 2 horas a 48 horas, y preferentemente de 6 horas a 36 horas.
60 Ejemplos
A continuacion, la presente invencion se describira a modo de Ejemplos espedficos, pero la presente invencion no pretende limitarse a los siguientes ejemplos.
5 El calculo de la relacion de reaccion de 4-fenil-1-butanol (PhBuOH) en los Ejemplos se llevo a cabo como sigue. <Calculo de la relacion de reaccion de 4-fenil-1-butanol>
Cuando la masa de toda la solucion de reaccion antes de la adicion de DIPCI se designa como Q1,
10 la masa de toda la solucion de reaccion despues de la adicion de DIPCI se designa como Q2,
el valor del area de pico se puede obtener con una solucion de muestra antes de anadir DIPCI (cantidad de muestra: P1) y determinado por HPLC de fase inversa como se describe a continuacion se designa como AS, y el valor del area de pico se puede obtener con una solucion de muestra despues de anadir DIPCI (cantidad de muestra: P2) y determinado por HPLC de fase inversa como se describe a continuacion se designa como AT, la 15 relacion de reaccion se expresa mediante la siguiente formula (usando el mismo matraz de medida que el utilizado para las dos soluciones de muestra):
20
Las condiciones de medicion de la HPLC de intercambio anionico en los Ejemplos fueron las siguientes. Mientras tanto, con respecto a la HPLC de intercambio anionico, si un reactivo tiene grupos carboxilo, el reactivo se retiene en la columna.
25
<Condiciones para la medicion de la HPLC por intercambio anionico>
Columna: TSKgel DEAE-5PW (fabricada por Tosoh Corp.) Concentracion de la muestra: 5 mg/ml 30 Volumen de inyeccion: 20 pl
Temperatura de la columna: 40 °C
Fase movil
35 (A) solucion tampon Tris-acido clorlddrico 20 mM (pH 8,0): acetonitrilo = 80: 20
(B) solucion tampon Tris-acido clorlddrico 20 mM + solucion acuosa 1 M de cloruro de sodio (pH 8,0): acetonitrilo = 80: 20
Caudal: 1 ml/min
40 Condiciones de gradiente B% (minutos): 10 (0), 10 (5), 100 (40), 10 (40,1), parada (50,1)
Detector: Detector de espectrofotometro de luz ultravioleta-visible (longitud de onda de deteccion: 260 nm)
Las condiciones de medicion de la HPLC de fase inversa en los Ejemplos fueron las siguientes. Ademas, tambien se 45 llevo a cabo la medicion de la relacion de reaccion del 4-fenil-1-butanol en las mismas condiciones.
<Condiciones para la medicion de la HPLC en fase inversa>
[HPLC] - Metodo de la curva de calibracion absoluta - 50
Columna: InertsilL ODS - 3, 5 pm (4,6 mm ID x 150 mm l) Volumen de inyeccion: 20 pl Temperatura de la columna: 40 °C
Fase movil: H3PO4 al 0,1 % (H2O:CH3CN = 60:40)
Caudal: 1,0 ml/min
Detector: Detector de espectrofotometro de luz ultravioleta-visible (longitud de onda de deteccion: 260 nm)
5
Ejemplo 1
Produccion de copolfmero de bloques 1
10 Se anadio DMF (1132 ml) a 65,0 g de PEG (peso molecular promedio: 12.000)-pAsp (acido poliaspartico, grado medio de polimerizacion: 41,6)-Ac (en la formula (2) R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo trimetileno, R3 representa un grupo metileno, R4 representa un grupo acetilo, n es aproximadamente 272, x es aproximadamente 10,4 e y es aproximadamente 31,2, en adelante abreviado como PEG-pAsp-Ac-1) producido por el metodo descrito en el Documento de Patente 2, se disolvio el compuesto a 35 °C y se anadieron DMAP (19,2 g) y 15 4-fenil-1-butanol (15,9 g: 0,106 moles, 0,67 equivalentes molares con respecto a 1 mol de grupos carboxilo de PEG- pAsp-Ac-1). La porcion adherida en el momento de la adicion se anadio por lavado con DMF (66 ml). Despues de que se confirmase que los compuestos se habfan disuelto, la solucion de reaccion se ajusto a 25 °C, y se anadio DlPCI (39,7 g: 2 (x + y) equivalentes con respecto a los grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-1 = 83,2 equivalentes), se anadio la porcion adherida en el momento de la adicion mediante lavado con DMF (60 ml) y la solucion de reaccion 20 se dejo reaccionar durante 22 horas a 25 °C. En este caso, 20 horas despues desde el inicio de la reaccion, la relacion de reaccion de los enlaces ester del 4-fenil-1-butanol se hizo constante. Por otra parte, segun un analisis por HPLC de intercambio anionico, los reactivos quedaron retenidos en la columna. 22 horas despues de la reaccion, se anadio DIPCI (9,92 g: 0,5 (x + y) equivalentes basados en los grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-1 = 20,8 equivalentes) y la reaccion continuo. Se verifico, mediante un analisis por HPLC de intercambio anionico, que 25 los reactivos ya no estaban retenidos en la columna y 26 horas despues desde el inicio de la reaccion, la reaccion se termino. La solucion de reaccion se anadio gota a gota a un disolvente mixto de heptano y acetato de etilo, y la mezcla se agito. La mezcla se dejo reposar durante la noche, y se recogio un precipitado obtenido de esta forma por filtracion y se seco a presion reducida. Se obtuvieron 76,2 g de cristales en bruto.
30 Estos cristales en bruto (75,0 g) se disolvieron en DMF (1050 ml), y a continuacion se le anadio la resina de intercambio cationico DOWEX 50w8 (248 ml). Ademas, la porcion adherida en el momento de la adicion se anadio mediante lavado con DMF (75 ml), y la mezcla se agito durante 3 horas. La resina de intercambio cationico DOWEX 50w8 se separo por filtracion mientras se lavaba con acetato de etilo y a continuacion se anadio gota a gota la disolucion de reaccion obtenida de este modo a un disolvente mixto de heptano y acetato de etilo. La mezcla se 35 agito. La mezcla se dejo reposar durante la noche, y el precipitado obtenido de este modo se recogio por filtracion y se seco a presion reducida. Se obtuvieron 73,5 g del copolfmero de bloques 1.
Se disolvio el copolfmero en bloques 1 (17,60 mg) en 1 ml de acetonitrilo, y se anadieron 1 ml de agua y 2 ml de una solucion acuosa 0,5 N de hidroxido sodico. La mezcla se agito durante 60 minutos a temperatura ambiente para 40 hidrolizar los enlaces ester, y a continuacion la mezcla se neutralizo con 1 ml de una solucion acuosa al 4 % de acido fosforico. La cantidad de lfquido se ajusto a 25 ml con el 50 % de acetonitrilo hidratado. Se analizo cuantitativamente el 4-fenil-1-butanol aislado del lfquido preparado mediante HPLC de fase inversa. Como resultado del analisis, la cantidad de 4-fenil-1-butanol unido al ester fue del 16,3 % (p/p) de PEG-pAsp-Ac-1. La relacion de reaccion de los enlaces ester del 4-fenil-1-butanol fue del 82,4 %, y la relacion de introduccion de 4-fenil-1-butanol 45 fue del 55,2 % de los grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-1.
Este copolfmero de bloques 1 se analizo por HPLC de intercambio anionico en las condiciones de medicion descritas a continuacion, pero no se reconocio ningun pico que indicara retencion en la columna.
50 Se peso con precision el copolfmero de bloques 1 (501,4 mg) y se anadieron 25 ml de etanol para suspender el copolfmero. Posteriormente, se anadieron 35 ml de agua para disolver la suspension. Esta solucion de copolfmero de bloques 1 se titulo (metodo de titulacion por diferencia de potencial) con 0,1 mol/l de hidroxido de potasio lfquido, y el numero de grupos carboxilo por gramo de copolfmero de bloques 1 se calculo mediante la siguiente formula. Como resultado, el numero de grupos carboxilo fue de 0,05 mmol/g. Como se ha descrito anteriormente, dado que el 55 numero de grupos carboxilo en el caso en que la proporcion de grupo carboxilo era del 0 % fue de 0,1 mmol/g o inferior, el copolfmero de bloques 1 no tema ningun grupo carboxilo residual.
[Formula Quimica 6]
Numero de grupos carboxilo por gramo de copolimero de bloques (mmol/g)
= [(titulo de la muestra ml) - (Titulo en bianco ml)] x 0,1 x f/muestra (g)
Observacion) f: Factor de 0,1 mol/l de hidroxido de potasio Uquido
5 Con el fin de verificar la cantidad de union del resto de transferencia de urea en el copoKmero de bloques, se midio la cantidad de diisopropilurea en el copolimero de bloques. Se peso con precision el copolfmero de bloques 1 (25,18 mg), se anadio una solucion de patron interno para obtener exactamente 1 ml, y se uso como solucion de muestra. Por separado, en un recipiente al que se habfan introducido previamente 5 ml de la solucion de patron interno, se peso con precision isocianato de isopropilo y se anadio la solucion de patron interno a la misma para obtener 10 exactamente 20 ml. Se pesaron con precision 2,5 ml de este lfquido y se anadio la solucion de patron interno a la misma para obtener con precision 50 ml. Esto se uso como solucion patron. La cromatograffa de gases se llevo a cabo con 1 pl de la solucion de muestra y 1 pl de la solucion patron en las siguientes condiciones, y asf se determinaron las relaciones de Q t y Q s del area del pico de isocianato de isopropilo en relacion con el area del pico del material de patron interno, respectivamente. La cantidad de diisopropilurea (% (p/p)) en el copolfmero de bloques 15 1 se calculo mediante la siguiente formula. Como resultado, la cantidad fue del 3,5 % (p/p).
[Formula Quimica 7]
Cantidad de diisopropilurea— -Ql x de isopropilo (g)/ ^
Qs peso de muestra (g)
peso de isocianato (100 - Contenido de agua
de la muestra (%))
100
x 1/4 x 1.695
Solucion de patron interno: Solucion de acetato de etilo en acetonitrilo (1 ^ 2000)
20
Condiciones de la prueba:
Detector: Detector de ionizacion de llama
Columna: La superficie interna de un tubo de sflice fundido que tiene un diametro interior de 0,53 mm 25 y una longitud de 30 m, recubierto con un polietilenglicol para cromatograffa de gases con un espesor
de 1,0 pm
Temperatura de la columna: 50 °C durante 8 minutos, y a continuacion la temperatura se aumento hasta 200 °C a una velocidad de 25 °C por minuto
Temperatura del puerto de entrada: Temperatura constante proxima a 270 °C 30 Temperatura del detector: Temperatura constante proxima a 250 °C
Gas portador: Helio Caudal: 3,5 ml/min Relacion de division: 1: 50 Intervalo de medicion del area: 10 minutos 35
Ejemplo 2
Produccion de copolfmero de bloques 2
40 Se anadio DMF (536 ml) a 30,0 g de PEG (peso molecular promedio: 12.000)-pAsp (acido poliaspartico, grado medio de polimerizacion: 36,4)-Ac (en la formula (2) R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo trimetileno, R3 representa un grupo metileno, R4 representa un grupo acetilo, n es aproximadamente 272, x es aproximadamente 9,1 e y es aproximadamente 27,3, en adelante abreviado como PEG-pAsp-Ac-2) producido por el metodo descrito en el Documento de Patente 2, el compuesto se disolvio a 35 °C, y DMAP (8,18 g) y 4-fenil-1-butanol (7,35 g: 0,049 45 moles; 0,73 equivalentes molares con respecto a 1 mol de grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-2). La porcion adherida en el momento de la adicion se anadio por lavado con DMF (27 ml). Despues de que se confirmase que los compuestos se habfan disuelto, la solucion de reaccion se ajusto a 25 °C, y se anadio DIPCI (16,9 g: 2 (x + y) equivalentes con respecto a los grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-2 = 72,8 equivalentes). La porcion adherida en el momento de la adicion se anadio por lavado con DMF (27 ml) y la solucion de reaccion se dejo reaccionar durante
22 horas a 25 °C. En este caso, despues de 18 horas desde el inicio de la reaccion, la relacion de reaccion de los enlaces ester del 4-fenil-1-butanol se hizo constante. Por otra parte, segun un analisis por HPLC de intercambio anionico, los reactivos quedaron retenidos en la columna. 22 horas despues de la reaccion, se anadio DIPCI (4,23 g: 0,5 (x + y) equivalentes en base a los grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-2 = 18,2 equivalentes) y la reaccion 5 continuo. Mediante un analisis por cromatograffa lfquida de alto rendimiento usando una columna de intercambio anionico se comprobo que los reactivos ya no se reteman en la columna, y 26 horas despues desde el inicio de la reaccion, la reaccion se termino. La solucion de reaccion se anadio gota a gota a un disolvente mixto de heptano y acetato de etilo, y la mezcla se agito. La mezcla se dejo reposar durante la noche, y el precipitado obtenido de este modo se recogio por filtracion y se seco a presion reducida. Se obtuvieron 34,3 g de cristales en bruto.
10
Estos cristales en bruto (33,5 g) se disolvieron en DMF (469 ml), y a continuacion se le anadio la resina de intercambio cationico DOWEX 50w8 (111 ml). Ademas, la porcion adherida en el momento de la adicion se anadio por lavado con DMF (34 ml), y la mezcla se agito durante 3 horas. La resina de intercambio cationico DOWEX 50w8 se separo por filtracion mientras se lavaba con acetato de etilo y a continuacion se anadio gota a gota la disolucion 15 de reaccion obtenida de este modo a un disolvente mixto de heptano y acetato de etilo. La mezcla se agito. La mezcla se dejo reposar durante la noche, y el precipitado obtenido de este modo se recogio por filtracion y se seco a presion reducida. Se obtuvieron 32,2 g del copolfmero de bloques 2.
El copolfmero de bloques 2 se hidrolizo por el mismo metodo que el usado en el Ejemplo 1 y se analizo mediante 20 HPLC de fase inversa. La cantidad de 4-fenil-1-butanol unido al ester fue del 15,5 % (p/p) de PEG-pAsp-Ac-2. La relacion de reaccion de los enlaces ester del 4-fenil-1-butanol fue del 77,3 %, y la relacion de introduccion de 4-fenil- 1-butanol fue del 56,4 % de los grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-2.
El copolfmero de bloques 2 se analizo mediante HPLC de intercambio anionico en las mismas condiciones que en el 25 Ejemplo 1, y no se reconocio ningun pico que indicara retencion en la columna.
Se titulo una solucion de copolfmero de bloques 2 (metodo de titulacion por diferencia de potencial) por el mismo metodo que en el Ejemplo 1 con 0,1 mol/l de hidroxido de potasio lfquido, y el numero de grupos carboxilo por gramo fue de 0,05 mmol/g. Como se ha descrito anteriormente, dado que el numero de grupos carboxilo en el caso en que 30 la proporcion de grupo carboxilo era el 0 % era de 0,1 mmol/g o inferior, el copolfmero de bloques 2 no tema ningun grupo carboxilo residual.
Para el copolfmero de bloques 2, la cantidad de diisopropilurea en el copolfmero de bloques 2 se calculo por el mismo metodo que en el Ejemplo 1, y la cantidad fue del 3,0 % (p/p).
35
Ejemplo 3
Produccion del copolfmero de bloques 3
40 Se anadio DMF (570 ml) a 30,0 g de PEG (peso molecular promedio: 12.000)-pAsp (acido poliaspartico, grado medio de polimerizacion: 46,8)-Ac (en la formula (1) R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo trimetileno, R3 representa un grupo metileno, R4 representa un grupo acetilo, n es aproximadamente 272, x es aproximadamente 11,7 e y es aproximadamente 35,1, en adelante abreviado como PEG-pAsp-Ac-3) producido por el metodo descrito en el Documento de Patente 2, el compuesto se disolvio a 35 °C y se anadieron DMAP (9,68 g) y 4-fenil-1-butanol 45 (7,29 g: 0,0486 moles, 0,61 equivalentes molares con respecto a 1 mol de grupos carboxilo de PEG-pAsp- Ac-3), y la porcion adherida en el momento de la adicion se anadio por lavado con DMF (32 ml). Despues de que se confirmase que los compuestos se habfan disuelto, la solucion de reaccion se ajusto a 25 °C, y se anadio DIPCl (20,00 g: 2 (x + y) equivalentes con respecto a los grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-3 = 93,6 equivalentes). La porcion adherida en el momento de la adicion se anadio por lavado con DMF (32 ml) y la solucion de reaccion se dejo reaccionar durante 50 22 horas a la misma temperatura. En este caso, despues de 18 horas desde el inicio de la reaccion, la relacion de reaccion de los enlaces ester del 4-fenil-1-butanol se hizo constante. Por otra parte, segun un analisis por HPLC de intercambio anionico, los reactivos quedaron retenidos en la columna. 22 horas despues de la reaccion, se anadio DIPCI (5,0 g: 0,5 (x + y) equivalentes basados en los grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac = 23,4 equivalentes) y la reaccion continuo. Se comprobo mediante un analisis por cromatograffa lfquida de alto rendimiento usando una 55 columna de intercambio anionico que los reactivos ya no se reteman en la columna, y 29 horas despues desde el inicio de la reaccion, se termino la reaccion. La solucion de reaccion se anadio gota a gota a un disolvente mixto de heptano y acetato de etilo, y la mezcla se agito. La mezcla se dejo reposar durante la noche, y el precipitado obtenido de este modo se recogio por filtracion y se seco bajo presion reducida. Se obtuvieron 35,4 g de cristales en bruto.
Estos cristales en bruto (34,5 g) se disolvieron en DMF (483 ml) y a continuacion se le anadio la resina de intercambio cationico DOWEX 50w8 (114 ml). Ademas, la porcion adherida en el momento de la adicion se anadio mediante lavado con DMF (35 ml), y la mezcla se agito durante 3 horas. La resina de intercambio cationico DOWEX 50w8 se separo por filtracion mientras se lavaba con acetato de etilo y a continuacion se anadio gota a gota la 5 disolucion de reaccion obtenida de este modo a un disolvente mixto de heptano y acetato de etilo. La mezcla se agito. La mezcla se dejo reposar durante la noche, y el precipitado obtenido de este modo se recogio por filtracion y se seco a presion reducida. Se obtuvieron 33,1 g del copolfmero de bloques 3.
El copolfmero de bloques 3 se hidrolizo por el mismo metodo que el usado en el Ejemplo 1 y se analizo mediante 10 HPLC de fase inversa. La cantidad de 4-fenil-1-butanol unido al ester fue del 17,2 % (p/p) de PEG-pAsp-Ac-3. La relacion de reaccion de los enlaces ester del 4-fenil-1-butanol fue del 86,8 %, y la relacion de introduccion de 4-fenil- 1-butanol fue del 53,0 % de los grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-3.
El copolfmero de bloques 3 se analizo mediante HPLC de intercambio anionico en las mismas condiciones que en el 15 Ejemplo 1, y no se reconocio ningun pico que indicara retencion en la columna.
Se titulo una solucion de copolfmero de bloques 3 (metodo de titulacion por diferencia de potencial) por el mismo metodo que en el Ejemplo 1 con 0,1 mol/l de hidroxido de potasio lfquido, y el numero de grupos carboxilo por gramo fue de 0,05 mmol/g. Como se ha descrito anteriormente, dado que el numero de grupos carboxilo en el caso en que 20 la proporcion de grupo carboxilo era del 0 % fue de 0,1 mmol/g o inferior, el copolfmero de bloques 3 no tema ningun grupo carboxilo residual.
Para el copolfmero de bloques 3, la cantidad de diisopropilurea en el copolfmero de bloques 3 se calculo por el mismo metodo que en el Ejemplo 1, y la cantidad de diisopropilurea en el copolfmero de bloques 3 fue del 3,8 % 25 (p/p).
Ejemplo 4
Produccion de copolfmero de bloques 4 30
Se anadio DMF (1102 ml) a 62,0 g de PEG (peso molecular promedio: 12.000)-pAsp (acido poliaspartico, grado medio de polimerizacion 41,6)-Ac (en la formula (1) R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo trimetileno, R3 representa un grupo metileno, R4 representa un grupo acetilo, n es aproximadamente 272, x es aproximadamente 10,4 e y es aproximadamente 31,2, en adelante abreviado como PEG-pAsp-Ac-4) producido por 35 el metodo descrito en el Documento de Patente 2, el compuesto se disolvio a 35 °C, y se le anadio dMaP (18,69 g) y 4-fenil-1-butanol (15,50 g: 0,103 moles; 0,67 equivalentes molares con respecto a 1 mol de grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-4), y la porcion adherida en el momento de la adicion se anadio mediante lavado con DMF (61 ml). Despues de confirmar que los compuestos se habfan disuelto, la solucion de reaccion se ajusto a 25 °C, y se anadio DIPCl (38,66 g: 2 (x + y) equivalentes con respecto a los grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-4 = 83,2 equivalentes). 40 La porcion adherida en el momento de la adicion se anadio mediante lavado con DMF (61 ml) y la solucion de reaccion se dejo reaccionar durante 22 horas a 25 °C. En este caso, 20 horas despues desde el inicio de la reaccion, la relacion de reaccion del 4-fenil-1-butanol se hizo constante. Por otra parte, segun un analisis por cromatograffa lfquida de alto rendimiento utilizando una columna de intercambio anionico, los reactivos quedaron retenidos en la columna. 22 horas despues de la reaccion, se anadio DIPCI (9,66 g: 0,5 (x + y) equivalentes basados en los grupos 45 carboxilo de PEG-pAsp-Ac = 20,8 equivalentes) y la reaccion continuo. Se comprobo mediante un analisis por HPLC de intercambio anionico que los reactivos ya no se reteman en la columna, y 25 horas despues desde el inicio de la reaccion, se termino la reaccion. La solucion de reaccion se anadio gota a gota a un disolvente mixto de heptano y acetato de etilo, y la mezcla se agito. La mezcla se dejo reposar durante la noche, y el precipitado obtenido de este modo se recogio por filtracion y se seco a presion reducida. Se obtuvieron 72,9 g de cristales en bruto.
50
Estos cristales en bruto (71,5 g) se disolvieron en DMF (1001 ml), y a continuacion se le anadio la resina de intercambio cationico DOWEX 50w8 (236 ml). Ademas, la porcion adherida en el momento de la adicion se anadio lavando con DMF (72 ml) y la mezcla se agito durante 3 horas. La resina de intercambio cationico DOWEX 50w8 se separo por filtracion mientras se lavaba con acetato de etilo y a continuacion se anadio gota a gota la disolucion de 55 reaccion obtenida de este modo a un disolvente mixto de heptano y acetato de etilo. La mezcla se agito. La mezcla se dejo reposar durante la noche, y el precipitado obtenido de este modo se recogio por filtracion y se seco a presion reducida. Se obtuvieron 69,7 g del copolfmero de bloques 4.
El copolfmero de bloques 4 se hidrolizo por el mismo metodo que el utilizado en el Ejemplo 1 y se analizo por HPLC 60 de fase inversa. La cantidad de 4-fenil-1-butanol unido al ester fue del 16,6 % (p/p) de PEG-pAsp-Ac-4. Por lo tanto,
la relacion de reaccion de los enlaces ester del 4-fenil-1-butanol fue del 81,4 %, y la relacion de introduccion de 4- fenil-1-butanol fue del 54,5 % de los grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-4.
El copolfmero en bloques 4 se analizo mediante HPLC de intercambio anionico en las mismas condiciones que en el 5 Ejemplo 1, y no se reconocio ningun pico que indicara retencion en la columna.
Una solucion de copolfmero de bloques 4 se titulo (metodo de titulacion por diferencia de potencial) por el mismo metodo que en el Ejemplo 1 con 0,1 mol/l de hidroxido de potasio lfquido, y el numero de grupos carboxilo por gramo fue de 0,05 mmol/g. Como se ha descrito anteriormente, dado que el numero de grupos carboxilo en el caso en el 10 que la proporcion de grupo carboxilo era del 0 % fue de 0,1 mmol/g o inferior, el copolfmero de bloques 4 no tiene ningun grupo carboxilo residual.
Para el copolfmero de bloques 4, la cantidad de diisopropilurea en el copolfmero de bloques 4 se calculo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo 1, y la cantidad de diisopropilurea en el copolfmero de bloques 4 fue de 3,3 % 15 (p/p).
Ejemplo Comparativo 1 (Produccion de acuerdo con el metodo de produccion descrito en los Ejemplos del Documento de Patente 5)
20 Produccion de copolfmero de bloques 5
Se anadio DMF (70 ml) a 3,50 g de PEG (peso molecular promedio: 12.000)-pAsp (acido poliaspartico, grado de polimerizacion medio: 43,2)-Ac (en la formula (2) R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo trimetileno, R3 representa un grupo metileno, R4 representa un grupo acetilo, n es aproximadamente 272, x es 25 aproximadamente 10,8 e y es aproximadamente 32,4, en adelante abreviado como PEG-pAsp-Ac-5) producido por el metodo descrito en el Documento de Patente 2, el compuesto se disolvio a 35 °C y se anadieron DMAP (0,87 g), 4-fenil-1-butanol (1,34 g: 0,0089 moles, 1,00 equivalentes molares con respecto a 1 mol de grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-5) y DIPCI (1,12 g: 1 equivalente con respecto a 1 mol de los grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-5) y se dejo que la mezcla reaccionara durante 26 horas a 35 °C. Esta solucion de reaccion se anadio gota a gota a un 30 disolvente mixto de eter diisopropflico y etanol, y se recogio un precipitado por filtracion y se seco a presion reducida. Se obtuvieron 3,70 g de cristales crudos. Estos cristales brutos se disolvieron en una solucion acuosa al 50 % de acetonitrilo y a continuacion la solucion se paso a traves de una resina de intercambio cationico DOWEX 50w8 (40 ml) y se lavo con acetonitrilo al 50 %. El eluato se concentro a presion reducida y despues se liofilizo, y asf se obtuvieron 3,72 g de copolfmero de bloques 5.
35
El copolfmero de bloques se hidrolizo por el mismo metodo que el usado en el Ejemplo 1 y se analizo por HPLC de fase inversa. La cantidad de 4-fenil-1-butanol unido al ester fue del 15,5 % (p/p) de la formula (2). La relacion de reaccion de los enlaces ester del 4-fenil-1-butanol fue del 49,0 %, y la relacion de introduccion de 4-fenil-1-butanol fue del 49,0 % de los grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-5.
40
El copolfmero de bloques 5 se analizo mediante HPLC de intercambio anionico en las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, y se detecto un pico a un tiempo de retencion de 14,3 minutos.
El copolfmero de bloques 5 se titulo (metodo de titulacion por diferencia de potencial) por el mismo metodo que el 45 del Ejemplo 1 con 0,1 mol/l de hidroxido de potasio lfquido, y el resultado del calculo para el numero de grupos carboxilo por gramo fue de 0,23 mmol/g. Como se ha descrito anteriormente, dado que el numero de grupos carboxilo en el caso en que la proporcion de grupo carboxilo fue del 0 % era de 0,1 mmol/g o inferior, se entiende que el copolfmero de bloques 5 tema grupos carboxilo residuales.
50 Para el copolfmero de bloques 5, se calculo la cantidad de diisopropilurea en el copolfmero de bloques 5 por el mismo metodo que en el Ejemplo 1, y la cantidad de diisopropilurea fue del 2,3 % (p/p).
Ejemplo Comparativo 2 (Produccion de acuerdo con el metodo de produccion descrito en los Ejemplos del Documento de Patente 6)
55
Produccion de copolfmero de bloques 6
Se anadio DMF (13,0 l) a 1,73 kg de PEG (peso molecular promedio: 12.000)-pAsp (acido poliaspartico, grado medio de polimerizacion 41,0)-Ac (en la formula (2) R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo trimetileno, R3 60 representa un grupo metileno, R4 representa un grupo acetilo, n es aproximadamente 272, x es aproximadamente
10,3 e y es aproximadamente 30,8, en adelante abreviado como PEG-pAsp-Ac-6) producido por el metodo descrito en el Documento de Patente 2, el compuesto se disolvio a 35 °C, y se anadieron DMAP (412 g, incorporado mediante lavado en DMF: 8,7 l) y 4-fenil-1-butanol (443 g: 2,95 moles, 0,70 equivalentes molares con respecto a 1 mol de grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-6, incorporados mediante lavado usando DMF: 2,2 l) y la solucion de 5 reaccion se enfrio a 22,5 °C. Se anadieron DIPCI (532 g: 1 equivalente con respecto a 1 mol de los grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-6, incorporado por lavado usando DMF: 2,2 l) y la mezcla se dejo reaccionar durante 22 horas a 22,5 °C. Se anadieron acetato de etilo y heptano a la solucion de reaccion y se agito, y el precipitado asf obtenido se recogio por filtracion y se seco a presion reducida. Se obtuvieron 2,08 kg de cristales en bruto.
10 Los cristales en bruto se hidrolizaron por el mismo metodo que el usado en el Ejemplo 1 y se analizaron mediante HPLC de fase inversa. La cantidad de 4-fenil-1-butanol unido al ester fue del 17,0 % (p/p) de la formula (2). La relacion de reaccion de los enlaces ester del 4-fenil-1-butanol fue del 77,0 %, y la relacion de introduccion de 4-fenil- 1-butanol fue del 53,9 % de los grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac-6.
15 Los cristales en bruto se analizaron por HPLC de intercambio anionico bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, y se detecto un pico a un tiempo de retencion de 16,9 minutos.
Se anadieron 14,6 l de DMF a los cristales en bruto (1,94 kg) obtenidos como se ha descrito anteriormente para disolver los cristales en bruto a 31 °C, y se anadieron DMAP (307 g, incorporado por lavado usando DMF: 9,7 l) y 20 DIPCI (491 g: 1 equivalente en base a los grupos carboxilo de PEG-pAsp-Ac, incorporado por lavado usando DMF: 4,9 l) y la mezcla se dejo reaccionar durante 20 horas a 31 °C. Se anadieron acetato de etilo y heptano a la solucion de reaccion y se agito, y el precipitado asf obtenido se recogio por filtracion y se seco a presion reducida. Se obtuvieron 1,85 kg de cristales en bruto. 1,83 kg de estos cristales en bruto se disolvieron en DMF (22,0 l), y a continuacion se anadio a la solucion la resina de intercambio cationico DOWEX 50w8 (6,0 l). La porcion adherida en 25 el momento de la adicion se anadio mediante lavado con DMF (5,5 ml), y la mezcla se agito durante una hora. La resina de intercambio cationico DOWEX 50w8 se elimino por filtracion mientras se lavaba con acetato de etilo (69 l) y a continuacion se anadieron acetato de etilo y heptano a la solucion de reaccion asf obtenida. La mezcla se agito. El precipitado asf obtenido se recogio por filtracion y se seco a presion reducida. Se obtuvieron 1,79 kg de copolfmero de bloques 6.
30
El copolfmero de bloques 6 se hidrolizo por el mismo metodo que el usado en el Ejemplo 1 y se analizo mediante HPLC de fase inversa. La cantidad de 4-fenil-1-butanol unido al ester fue del 15,8 % (p/p) de la formula (2). La relacion de introduccion de 4-fenil-1-butanol paso a ser del 50 % despues de la reaccion de la segunda etapa.
35 El copolfmero de bloques 6 se analizo mediante HPLC de intercambio anionico en las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, y no se reconocio ningun pico que indicara retencion en la columna.
El copolfmero de bloques 6 se titulo (metodo de titulacion por diferencia de potencial) por el mismo metodo que el del Ejemplo 1 con 0,1 mol/l de hidroxido de potasio lfquido, y el numero de grupos carboxilo por gramo fue de 0,04 40 mmol/g. Como se ha descrito anteriormente, dado que el numero de grupos carboxilo en el caso en que la proporcion de grupo carboxilo era del 0 % fue de 0,1 mmol/g o inferior, se entiende que el copolfmero de bloques 6 no tema grupos carboxilo residuales.
Para el copolfmero de bloques 6, la cantidad de diisopropilurea se calculo por el mismo metodo que en el Ejemplo 1, 45 y la cantidad de diisopropilurea fue del 3,6 % (p/p).
Los resultados para los copolfmeros de bloques obtenidos en los Ejemplos 1 a 4 y los Ejemplos Comparativos 1 y 2 se resumen en la T abla 1.
50i_________________________________________ [Tabla 11
- Grado medio de polimerizacion de PEG-pAsp- Ac 4-Fenil-1- butanol (equivalentes molares) Contenido de 4-fenil- 1-butanol Tiempo de retencion en HPLC de intercambio anionico (minutos) Numero de grupos carboxilo residuales (mmol/g) Cantidad de diisopropilurea (%)
- Ejemplo 1
- 41,6 0,67 16,3 No detectado 0,05 3,5
- Ejemplo 2
- 36,4 0,73 15,5 No detectado 0,05 3,0
- Ejemplo 3
- 46,8 0,61 17,2 No detectado 0,05 3,8
- Ejemplo 4
- 41,6 0,67 16,6 No detectado 0,05 3,3
- Ejemplo Comparativo 1
- 43,2 1,00 15,5 14,3 0,23 2,3
- Ejemplo Comparativo 2
- 41,0 0,70 15,8 No detectado 0,04 3,6
Observacion) El termino "no detectado" en HPLC de intercambio anionico significa que no se reconocio ningun pico retenido.
5 Como se muestra en la Tabla 1, todos los copolfmeros de bloques exhibieron el contenido similar de 4-fenil-1- butanol. Por otra parte, los copolfmeros de bloques 1, 2, 3, 4 y 6 no se retuvieron en la columna en el analisis mediante HPLC de intercambio anionico y mostraron numeros casi iguales de grupos carboxilo residuales. Estos resultados implican que los copolfmeros de bloques esencialmente no tienen grupos carboxilo. Con respecto a la cantidad de diisopropilurea, solo el copolfmero de bloques 5 tiene un contenido menor. A partir de los resultados 10 anteriores, se encontro que los copolfmeros de bloques de la presente invencion eran diferentes del copolfmero de bloques descrito en el Documento de Patente 5 y eran los mismos que el copolfmero de bloques 6 descrito en el Documento de Patente 6.
En el metodo para producir un copolfmero de bloques descrito en el Ejemplo Comparativo 2, en primer lugar, puesto 15 que la relacion introducida se ajusto introduciendo 4-fenil-1-butanol en una cantidad mayor que el contenido deseado de 4-fenil-1-butanol y recortando la cantidad de 4-fenil-1-butanol por la reaccion de la segunda etapa, sirve para controlar dos reacciones diferentes. Ademas, en la reaccion de la segunda etapa, puesto que tambien es necesaria la regulacion de grupos carboxilo residuales de pAsp, el control de produccion es complicado y diffcil en la practica. Por otra parte, en la presente invencion, el contenido de 4-fenil-1-butanol se puede controlar produciendo el 20 copolfmero de bloques en una reaccion. Por lo tanto, se puede ver que el metodo de produccion de acuerdo con la presente invencion es un metodo de produccion excelente desde el punto de vista industrial con un control de produccion facil del producto, en comparacion con el metodo de produccion descrito en el Documento de Patente 6.
Claims (3)
- REIVINDICACIONES1. Un metodo para producir un copoUmero de bloques representado por la siguiente formula (1):[Formula Quimica 1]Ri - (OCH2CH?)n-0- R2- [(NHCOCH)a~ (NHCO- R3 - CH)b- (NCOCH Wd- NHR4R3-COR5 COR5 CO~R3(D5en la que R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C5); R2 representa un grupo alquileno (C1- C5); R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno; R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo acilo (C1-C4); R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1-C8) que puede tener un sustituyente, o -N(R6)- 10 CO-NHR7, en la que R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes entre sf, representan cada uno un grupo alquilo (C3-C6) dclico o un grupo alquilo (Cl-C5) que puede estar sustituido con un grupo amino terciario; n representa de 20 a 500; m representa de 2 a 200; a representa de 0 a 100; b representa de 0 a 100, con la condicion de que la suma de a y b sea mayor o igual que 1 y no mayor que m; la proporcion de R5 que representa un grupo hidroxilo es del 0 % al 5 % de m; la proporcion de R5 que representa un grupo arilalcoxi (C1-C8) que puede tener un 15 sustituyente es del 10 % al 80 % de m; y la proporcion de R5 que representa -N(R6)-Co-NhR7 es del 11 % al 30 % de m,el metodo que comprende permitir un compuesto representado por la siguiente formula (2):R1 - (OCHzCHj),,- O- R2 - [(NHCOCH)*- (NHCO- R3 - CH)y] - NHR4 „)R3-COOH COOH20en la que R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C5); R2 representa un grupo alquileno (C1- C5); R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno; R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo acilo (C1-C4); n representa de 20 a 500; x representa de 0 a 100; e y representa de 0 a 100, con la condicion de que la suma de x e y sea de 2 a 200,25 para reaccionar con un alcohol de arilalquilo (C1-C8) que puede tener un sustituyente, y un compuesto a base de carbodiimida en una cantidad de 2 (x + y) equivalentes o superior con relacion a la cantidad de grupos carboxilo en la formula (2) (suma de x e y) en un disolvente entre 15 °C y 30 °C durante 2 horas a 48 horas en un proceso en un solo reactor.30 2. El metodo para producir un copolfmero de bloques segun la reivindicacion 1, en el que R1 representa un grupo metilo; R2 representa un grupo trimetileno; R3 representa un grupo metileno; R4 representa un grupo acetilo; n es de 80 a 400; m es de 15 a 60; a es de 5 a 60; y b es de 5 a 60.
- 3. El metodo para producir un copolfmero de bloques segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el compuesto a base 35 de carbodiimida es dietilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida o una de sus sales de un acido inorganico.
- 4. El metodo para producir un copolfmero de bloques de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto a base de carbodiimida es diisopropilcarbodiimida.
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| US11913065B2 (en) * | 2012-09-04 | 2024-02-27 | Guardent Health, Inc. | Systems and methods to detect rare mutations and copy number variation |
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Family Cites Families (113)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1467587A (en) | 1974-07-11 | 1977-03-16 | Nestle Sa | Preparation of an asparagine or a glutamine |
| GB8500209D0 (en) | 1985-01-04 | 1985-02-13 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Synthetic polymeric drugs |
| JPS6296088A (ja) | 1985-10-22 | 1987-05-02 | Kanebo Ltd | 抗腫瘍性物質の製法 |
| US4734512A (en) | 1985-12-05 | 1988-03-29 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| CH667874A5 (fr) | 1985-12-19 | 1988-11-15 | Battelle Memorial Institute | Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments. |
| JPS6310789A (ja) | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規ポドフイロトキシン誘導体 |
| JPS6323884A (ja) | 1986-07-17 | 1988-02-01 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規ポドフイロトキシン誘導体 |
| JPS6461422A (en) | 1987-09-02 | 1989-03-08 | Nippon Kayaku Kk | Water-soluble polymeric carcinostatic agent |
| JPS6461423A (en) | 1987-09-02 | 1989-03-08 | Nippon Kayaku Kk | Water-soluble polymeric carcinostatic agent |
| US5182203A (en) | 1989-03-29 | 1993-01-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Bifunctional compounds useful in catalyzed reporter deposition |
| JP2517760B2 (ja) | 1989-05-11 | 1996-07-24 | 新技術事業団 | 水溶性高分子化医薬製剤 |
| US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
| JP3310000B2 (ja) | 1990-11-07 | 2002-07-29 | 靖久 桜井 | 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体 |
| JPH05117385A (ja) | 1991-10-31 | 1993-05-14 | Res Dev Corp Of Japan | ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤 |
| WO1993024476A1 (en) | 1992-06-04 | 1993-12-09 | Clover Consolidated, Limited | Water-soluble polymeric carriers for drug delivery |
| KR940003548U (ko) | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
| US5614549A (en) | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| JP3270592B2 (ja) | 1992-10-26 | 2002-04-02 | 日本化薬株式会社 | ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤 |
| JPH06206830A (ja) | 1992-10-27 | 1994-07-26 | Nippon Kayaku Co Ltd | ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体 |
| JP3268913B2 (ja) | 1992-10-27 | 2002-03-25 | 日本化薬株式会社 | 高分子担体 |
| FR2698543B1 (fr) | 1992-12-02 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
| US5985548A (en) | 1993-02-04 | 1999-11-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Amplification of assay reporters by nucleic acid replication |
| DE4307114A1 (de) | 1993-03-06 | 1994-09-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Umsetzungsprodukten aus Polyasparaginsäureamid und Aminosäuren und ihre Verwendung |
| JP2894923B2 (ja) | 1993-05-27 | 1999-05-24 | 日立造船株式会社 | ウォータージェット式双胴船のジェット水吸込口部構造 |
| US5880131A (en) | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5840900A (en) | 1993-10-20 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5571889A (en) | 1994-05-30 | 1996-11-05 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Polymer containing monomer units of chemically modified polyaspartic acids or their salts and process for preparing the same |
| JPH0848766A (ja) | 1994-05-30 | 1996-02-20 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 重合体及びその製造方法 |
| US5552517A (en) | 1995-03-03 | 1996-09-03 | Monsanto Company | Production of polysuccinimide in an organic medium |
| SG50747A1 (en) | 1995-08-02 | 1998-07-20 | Tanabe Seiyaku Co | Comptothecin derivatives |
| JP2694923B2 (ja) | 1995-08-21 | 1997-12-24 | 科学技術振興事業団 | 水溶性高分子化医薬製剤 |
| AU735900B2 (en) | 1996-03-12 | 2001-07-19 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel prodrugs |
| ATE310538T1 (de) | 1996-04-15 | 2005-12-15 | Asahi Chemical Ind | Arzneimittelkomplexe enthaltend taxan- verbindungen oder steroiden |
| US5877205A (en) | 1996-06-28 | 1999-03-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation |
| CA2259977C (en) | 1996-07-15 | 2005-06-28 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Taxane derivatives and drugs containing the same |
| CA2264140A1 (en) | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Transgene S.A. | Cationic lipid-nucleic acid complexes |
| GB9625895D0 (en) | 1996-12-13 | 1997-01-29 | Riley Patrick A | Novel compound useful as therapeutic agents and assay reagents |
| EP0879604B1 (de) | 1997-05-09 | 2003-04-09 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Konjugat, umfassend einen Folsäureantagonisten und einen Träger |
| JP4465109B2 (ja) | 1997-12-17 | 2010-05-19 | エンゾン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | アミノ及びヒドロキシル含有生物活性剤のポリマープロドラッグ |
| US6153655A (en) | 1998-04-17 | 2000-11-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
| US6824766B2 (en) | 1998-04-17 | 2004-11-30 | Enzon, Inc. | Biodegradable high molecular weight polymeric linkers and their conjugates |
| JPH11335267A (ja) | 1998-05-27 | 1999-12-07 | Nano Career Kk | 水難溶性薬物を含有するポリマーミセル系 |
| IN191203B (es) | 1999-02-17 | 2003-10-04 | Amarnath Prof Maitra | |
| US6207832B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-03-27 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| US20010041189A1 (en) | 1999-04-13 | 2001-11-15 | Jingya Xu | Poly(dipeptide) as a drug carrier |
| US6713454B1 (en) | 1999-09-13 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Prodrugs of etoposide and etoposide analogs |
| US6380405B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-04-30 | Nobex Corporation | Taxane prodrugs |
| DE60019435T2 (de) | 1999-09-14 | 2006-02-23 | Tepha, Inc., Cambridge | Therapeutische anwendung von polymere die gamma-hydroxybutyrat enthalten |
| US6376470B1 (en) | 1999-09-23 | 2002-04-23 | Enzon, Inc. | Polymer conjugates of ara-C and ara-C derivatives |
| MXPA02003719A (es) | 1999-10-12 | 2002-08-30 | Cell Therapeutics Inc | Fabricacion de congujados de poliglutamato-agente terapeutico. |
| US20030054977A1 (en) | 1999-10-12 | 2003-03-20 | Cell Therapeutics, Inc. | Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates |
| JP3523821B2 (ja) | 2000-02-09 | 2004-04-26 | ナノキャリア株式会社 | 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物 |
| WO2001064198A2 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives |
| CA2402643A1 (en) | 2000-03-17 | 2001-09-27 | Cell Therapeutics, Inc. | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
| US20020161062A1 (en) | 2001-11-06 | 2002-10-31 | Biermann Paul J. | Structure including a plurality of cells of cured resinous material, method of forming the structure and apparatus for forming the structure |
| EP1292709B1 (en) | 2000-06-02 | 2012-01-18 | Eidgenössische Technische Hochschule Zürich | Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
| JP2002069184A (ja) | 2000-06-12 | 2002-03-08 | Mitsui Chemicals Inc | 重合体及びその製造方法 |
| AU2001296215A1 (en) | 2000-07-17 | 2002-01-30 | Oxi-Gene, Inc. | Efficient method of synthesizing combretastatin a-4 prodrugs |
| US20020099013A1 (en) | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| WO2002065986A2 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-29 | Cellgate, Inc. | Transporters comprising spaced arginine moieties |
| WO2002066066A1 (en) | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
| DK1362053T3 (da) | 2001-02-20 | 2008-03-10 | Enzon Inc | Terminalt forgrenede polymere linkere og polymere konjugater indeholdende disse |
| JP4462928B2 (ja) | 2001-06-20 | 2010-05-12 | 日本化薬株式会社 | 不純物含有量の低減したブロック共重合体、高分子担体及び高分子医薬製剤並びにその製造方法 |
| CA2463902A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Oxigene, Inc. | Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents |
| JP4399265B2 (ja) | 2001-12-21 | 2010-01-13 | ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド | ３，４−ジアリールピラゾール、および癌の治療におけるそれらの使用 |
| WO2003074551A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Conjugates of therapeutic or cytotoxic agents and biologically active peptides |
| CN100475269C (zh) | 2002-03-05 | 2009-04-08 | 北京键凯科技有限公司 | 亲水性聚合物-谷氨酸寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途 |
| AP2004003120A0 (en) | 2002-03-26 | 2004-09-30 | Banyu Pharma Co Ltd | Combined use of antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives and other antitumor agent |
| US6596757B1 (en) | 2002-05-14 | 2003-07-22 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use |
| JP2003342167A (ja) | 2002-05-24 | 2003-12-03 | Nano Career Kk | カンプトテシン誘導体の製剤およびその調製方法 |
| JP2003342168A (ja) | 2002-05-24 | 2003-12-03 | Nano Career Kk | 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法 |
| JP4270485B2 (ja) | 2002-05-28 | 2009-06-03 | 第一三共株式会社 | タキサン類の還元方法 |
| JP2004010479A (ja) | 2002-06-03 | 2004-01-15 | Japan Science & Technology Corp | ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法 |
| US7495099B2 (en) | 2002-10-31 | 2009-02-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight derivatives of camptothecins |
| GB0228417D0 (en) | 2002-12-05 | 2003-01-08 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrazole compounds |
| GB0229618D0 (en) | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrazole compounds |
| US7169892B2 (en) | 2003-01-10 | 2007-01-30 | Astellas Pharma Inc. | Lipid-peptide-polymer conjugates for long blood circulation and tumor specific drug delivery systems |
| EA009919B1 (ru) | 2003-02-11 | 2008-04-28 | Вернэлис (Кембридж) Лимитед | Соединения изоксазола |
| CA2518964C (en) | 2003-03-20 | 2011-09-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Micellar preparation containing sparingly water-soluble anticancer agent and novel block copolymer |
| WO2004084871A1 (en) | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Intravenous nanoparticles for targenting drug delivery and sustained drug release |
| GB0309637D0 (en) | 2003-04-28 | 2003-06-04 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrazole compounds |
| GB0315111D0 (en) | 2003-06-27 | 2003-07-30 | Cancer Rec Tech Ltd | Substituted 5-membered ring compounds and their use |
| US20070004674A1 (en) | 2003-08-22 | 2007-01-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Remedy for diseases associated with immunoglobulin gene translocation |
| EP1680073B1 (en) | 2003-10-21 | 2013-01-02 | IGF Oncology, LLC | Compounds and method for treating cancer |
| FR2862536B1 (fr) | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
| US7176185B2 (en) | 2003-11-25 | 2007-02-13 | Tsrl, Inc. | Short peptide carrier system for cellular delivery of agent |
| NZ549010A (en) | 2004-01-07 | 2010-07-30 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Hyaluronic acid derivative and drug containing the same |
| CA2581125C (en) * | 2004-09-22 | 2013-04-23 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Modified poly(ethylene oxide-amino acid) copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same |
| MX2007005793A (es) | 2004-11-16 | 2007-10-04 | Hyperion Catalysis Int | Metodo para preparar catalizadores soportados a partir de nanotubos de carbono cargados con metales. |
| EP1817295B1 (en) | 2004-11-18 | 2012-11-07 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
| CA2598899A1 (en) | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel hsp90 inhibitor |
| AU2006221448B2 (en) | 2005-03-09 | 2012-03-15 | Toray Industries, Inc. | Microparticle and pharmaceutical composition |
| US8399464B2 (en) | 2005-03-09 | 2013-03-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | HSP90 inhibitor |
| JP2008137894A (ja) | 2005-03-22 | 2008-06-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規なアセチレン誘導体 |
| JPWO2006115293A1 (ja) | 2005-04-22 | 2008-12-18 | 国立大学法人 東京大学 | ｐＨ応答性高分子ミセルの調製に用いる新規ブロック共重合体及びその製造法 |
| WO2006120914A1 (ja) | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | シチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 |
| KR20080005544A (ko) | 2005-05-12 | 2008-01-14 | 니프로 가부시키가이샤 | 순환 장해 개선제 |
| JP2009504783A (ja) | 2005-08-19 | 2009-02-05 | エンドサイト，インコーポレイテッド | ビンカアルカロイド、類似体および誘導体のリガンド結合体 |
| CN1800238A (zh) | 2005-12-05 | 2006-07-12 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 有生物功能的脂肪族聚酯—聚氨基酸共聚物及合成方法 |
| JP2007182407A (ja) | 2006-01-10 | 2007-07-19 | Medgel Corp | 徐放性ハイドロゲル製剤 |
| JP2007191643A (ja) | 2006-01-20 | 2007-08-02 | Mitsui Chemicals Inc | 生体への定着性が付与されたポリアミノ酸誘導体 |
| JP5249016B2 (ja) | 2006-03-28 | 2013-07-31 | 日本化薬株式会社 | タキサン類の高分子結合体 |
| CA2652656A1 (en) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins |
| JPWO2008010463A1 (ja) | 2006-07-19 | 2009-12-17 | 日本化薬株式会社 | コンブレタスタチン類の高分子結合体 |
| CA2664852A1 (en) | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives |
| EP2080779B1 (en) | 2006-11-06 | 2016-05-18 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
| WO2008056654A1 (fr) | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Dérivé polymère d'un antagoniste métabolique d'acide nucléique |
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