RU2269340C2 - Способ снижения содержания церамидов, набор, включающий антиретровирусное лекарственное средство - Google Patents
Способ снижения содержания церамидов, набор, включающий антиретровирусное лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2269340C2 RU2269340C2 RU2001119623/14A RU2001119623A RU2269340C2 RU 2269340 C2 RU2269340 C2 RU 2269340C2 RU 2001119623/14 A RU2001119623/14 A RU 2001119623/14A RU 2001119623 A RU2001119623 A RU 2001119623A RU 2269340 C2 RU2269340 C2 RU 2269340C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carnitine
- antiretroviral drug
- acyl
- antiretroviral
- group
- Prior art date
Links
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 title claims description 10
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 title claims description 10
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 29
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract 9
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 22
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001009 acetylcarnitine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 4
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims 3
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 claims 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 abstract description 4
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 11
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- MKXBOPXRKXGSTI-PJKMHFRUSA-N 1-[(2s,4s,5r)-2-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(F)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 MKXBOPXRKXGSTI-PJKMHFRUSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- AHWCYDXQIXZVRK-RPQLRNILSA-N (4r)-n-tert-butyl-3-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[[(2r)-2-[(2-isoquinolin-5-yloxyacetyl)amino]-3-methylsulfanylpropanoyl]amino]-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)COC=1C2=CC=NC=C2C=CC=1)CSC)[C@H](O)C(=O)N1[C@@H](C(C)(C)SC1)C(=O)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AHWCYDXQIXZVRK-RPQLRNILSA-N 0.000 description 1
- QITVRBREBFELAB-HCWSKCQFSA-N 1-[(2R,3R,4S,5R)-2-azido-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(N=[N+]=[N-])N1C(=O)NC(=O)C=C1 QITVRBREBFELAB-HCWSKCQFSA-N 0.000 description 1
- RHQKIWMWBPEKPQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5,8-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-i][1,2]benzodiazepin-3-one Chemical class N1NC(=O)CCC2=CC=C(NC=N3)C3=C21 RHQKIWMWBPEKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAFOOGOADMAIJN-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-2-phenylacetamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)NC1=CC=CC=C1 NAFOOGOADMAIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQUQIUJPBZNMI-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-5-(3,3-dimethylbutanoylamino)-4-hydroxy-n-[3-methyl-1-oxo-1-(pyridin-2-ylmethylamino)pentan-2-yl]-2-propan-2-ylhexanamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1CNC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C(C)C)CC(O)C(NC(=O)CC(C)(C)C)CC1CCCCC1 RLQUQIUJPBZNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- ZILOOGIOHVCEKS-HZFUHODCSA-N Telinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZILOOGIOHVCEKS-HZFUHODCSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 235000008529 Ziziphus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000126002 Ziziphus vulgaris Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007614 genetic variation Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N isovaleryl-L-carnitine Chemical compound CC(C)CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 108010074280 kynostatin 227 Proteins 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001964 muscle biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, к лечению ВИЧ-инфекции и СПИДа, и включает способ снижения содержания церамидов у пациента с указанными состояниями и набор для его осуществления. Пациенту вводят лекарственный препарат, включающий L-карнитин или ацил-L-карнитин, в котором ацильная группа, линейная или разветвленная, имеет 2-6 атомов углерода, или их фармакологически приемлемых солей, в сочетании с антиретровирусным лекарственным препаратом, выбранным из группы нуклеозидоподобных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов ВИЧ-протеазы. При этом набор для снижения церамидов включает антиретровирусное лекарственное средство из вышеуказанной группы и усиливающее средство, выбранное из группы, состоящей из L-карнитина или ацил-L-карнитина, в котором ацильная группа, линейная или разветвленная, имеет 2-6 атомов углерода, или их фармакологически приемлемых солей или смесей. Изобретение позволяет повысить активность антиретровирусных средств и защитить иммунную систему за счет снижения концентрации церамида, подавляя таким образом ВИЧ-экспрессию и клеточный апоптоз. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к способу снижения содержания церамидов при ВИЧ-инфекции и СПИДе путем введения L-карнитина, его производных и фармакологически пригодных солей в сочетании с антиретровирусными лекарственными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа. Более подробно, настоящее изобретение относится к способу с использованием L-карнитина, ацил-L-карнитинов, где ацильная группа, линейная или разветвленная, имеет 2-6 атомов углерода, и их фармакологически приемлемых солей в сочетании с нуклеозидоподобными ингибиторами обратной транскриптазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, и ингибиторами ВИЧ-протеазы для снижения содержания церамидов и повышения активности указанных антиретровирусных лекарственных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Большинство патогенных механизмов, которые вносят вклад в прогрессирование инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1 и 2 (ВИЧ-1, ВИЧ-2), прямо или косвенно касаются состояния общей активации иммунной системы.
Хроническая активация иммунной системы активирует вирусную репликацию через секрецию ряда цитокинов, благоприятствующих экспрессии ВИЧ, и путем сохранения резерва активированных иммунных клеток, которые действуют как мишени для ВИЧ и способствуют его репликации.
Кроме того, состояние устойчивой активации иммунной системы индуцирует патологии такой природы (например, повышенный апоптоз), которые ведут к ослаблению иммунных реакций.
Таким образом, имеем порочный круг: прогрессивная утрата нормального функционирования иммунной системы → вирусное дессиминирование - пониженная элиминация вируса → хроническая активация иммунной системы. Данный процесс может длиться годы до тех пор, пока не происходит указанное истощение иммунной системы, что ведет к неконтролируемой вирусной репликации и атаке условно-патогенных инфекций или к развитию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).
На основании описанных выше патогенных механизмов становится ясно, что нужно иметь в виду любое анти-ВИЧ лечение, снижающее вирусную репликацию и блокирующее истощение иммунной системы.
Что касается антиретровирусной терапии, к сожалению, ВИЧ характеризуется высокой степенью генетической изменчивости, происходящей, главным образом, при очень существенном недостатке обратной транскриптазы. Ретровирусный фермент лишает ферментативные системы контроля возможных ошибок транскрипции. Результатом является появление вариантов вируса - сверх диапазона, который является функцией вирусной репликации - которые отвечают за прогрессивное отклонение иммунной системы и сопротивляемости антиретровирусным лекарствам. В случае зидовудина (zidovudine - AZT, ZDV) потеря клинической эффективности в ситуациях монотерапии является широко признанным фактом. Даже открытые в последнее время антиретровирусные агенты, например, зальцитабин [ddc], диданозин [ddI] и ламивудин [3ТС] страдают от такого недостатка.
Недавно было продемонстрировано, что церамид стимулирует ВИЧ-экспрессию. Более того, церамид является одним из факторов, способных индуцировать клеточный апоптоз, явление, которое усиливается у людей с ВИЧ-инфекцией и которое вносит вклад в снижение количества TCD4 и TCD8 лимфоцитов. Таким образом, ясно, что изменения концентрации или метаболизма церамида может влиять на вирусную нагрузку и клеточный апоптоз у ВИЧ-инфицированных пациентов (Рарр В. и др., AIDS, Res. Hum.Retrovirus, 10(7), 775-80).
К удивлению, обнаружено, что L-карнитин, его производные, а именно, ацил-L-карнитины, в которых ацильная группа, линейная или разветвленная, имеет 2-6 атомов углерода, и их фармакологически пригодные соли ингибируют синтез церамида, по крайней мере, на 25%, а когда их используют в сочетании с антиретровирусными лекарственными препаратами, такими как, например, AZT, ставудин [4dT], фтортимидин [FLT], азидоуридин [Azdu], фосфонированные ациклические нуклеозиды [РМЕА], ВИЧ-1 специфические нуклеозиды [TSAO], зальцитабин [ddC], диданозин [ddI] и ламивудин [3ТС], дипиридодиазепиноны, тетрагидроимидазобензодиазепиноны, пиридоны или L - лекарственные препараты, бис-гетероарилпиперазины, производные альфа-анилинофенилацетамида, производные хиноксалина, Ro-31-8959, U-81749, KNI-227, SC-52151, HOE/BAY 793 и подобные, повышают антиретровирусную активность и защиту иммунной системы, на которую оказывают влияние эти лекарственные препараты.
Фармацевтически приемлемые соли L-карнитина или ацил-L-карнитина включают в дополнение к внутренним солям любые соли этих веществ с кислотами, которые не вызывают нежелательных токсических или побочных эффектов. Такие кислоты хорошо известны специалистам фармакологам и экспертам по фармацевтической технологии.
Неограничивающие примеры подходящих солей включают хлорид; бромид; иодид; аспартат, в частности, кислый аспартат; цитрат, в частности, кислый цитрат; тартрат; фосфат, в частности, кислый фосфат; фумарат, в частности, кислый фумарат; глицерофосфат; фосфат глюкозы; лактат; малеат, в частности, кислый малеат; оротат; оксалат, в частности, кислый оксалат; сульфат, в частности, кислый сульфат; трихлорацетат; трифторацетат и метансульфонат.
Особо предпочтительны L-карнитин, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и изовалерил-L-карнитин.
Совместное введение L-карнитина и его производных, как определено выше, вместе с антиретровирусным агентом обычно осуществляют оральным или парентеральным способом в суточной дозе от 1 до 500 мг/кг, особо предпочтительны дозы от 20 до 100 мг/кг, при соотношении L-карнитина и его определенных выше производных и антиретровирусного агента в диапазоне от 1:40 до 40:1, особо предпочтительно соотношение от 1:10 до 10:1.
Обычно вводят препарат в виде стандартной дозированной формы, включающей оба активных ингредиента, которая может также включать наполнители и дополнительные активные ингредиенты, хорошо известные специалистам, такие как, например, декстран, TNF-альфа ингибиторы (например, пентоксифиллин), глутатион и другие антиоксидантные лекарственные препараты (например, ацетилцистеин, иммуномодуляторные лекарственные препараты, иммунодепрессивные или химиотерапевтические агенты, витамины и олигоэлементы.
Наконец, необходимо отметить, что, судя по всему, другие основные аминокислоты, в частности, лизин, ацильные производные основных аминокислот и их фармацевтически приемлемые соли способны снижать содержание церамидов и повышать активность антиретровирусных лекарственных препаратов для терапии ВИЧ-инфекции и СПИДа.
Целью приведенных ниже примеров является иллюстрация данного изобретения, их нельзя истолковывать как ограничивающие каким-либо образом объем изобретения.
Пример 1
Оценивали эффект от введения сочетания L-карнитина (8 г в день перорально в течение 4 недель) плюс AZT (600 мг в день перорально) 13 пациентам, страдающим от СПИДа, с нормальными сывороточными и внутриклеточными уровнями карнитина и ацетилкарнитина, которых до этого лечили AZT (600 мг в день перорально) в течение, по крайней мере, 6 месяцев.
Определения проводили до лечения сочетанием, когда пациенты принимали только AZT (Т0), через 4 недели терапии сочетанием L-карнитин-AZT (Т1) и один месяц спустя после прекращения лечения L-карнитином (Т2), оставляя пациентам только AZT терапию. Измеряли TCD4 лимфоциты путем проточной цитометрии при помощи специфических моноклональных антител (количество лимфоцитов на мм3) и утраченные лимфоциты методом проточной цитометрии после окрашивания пропидиумиодидом, количественного определения клеток с гиподиплоидными ядрами (количество лимфоцитов на 50000 клеток). Вирусную нагрузку (количество вирусных частиц на мл сыворотки) определяли путем количественного определения HVI-1 РНК при помощи полимеразной цепной реакции (система детектирования Роше: Amplicor HIV detection system by Roche). Для статистической обработки использовали тест Wilcoxon.
Результаты приведены ниже в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||||||
| Пациент | TCD4 лимфоциты/мм3 | Утраченные лимфоциты / 50000 клеток | ВИЧ (вирусные частицы на мл) | |||||
| Т0 | Т1 | Т2 | Т0 | Т1 | Т2 | Т0 | Т1 | |
| 1 | 195 | 211 | 172 | 85 | 59 | 130 | 3500 | 900 |
| 2 | 239 | 254 | 264 | 112 | 37 | 84 | 2400 | 1600 |
| 3 | 172 | 176 | 176 | 90 | 29 | 35 | 2800 | 1600 |
| 4 | 254 | 287 | 279 | 91 | 40 | 39 | 1700 | 1500 |
| 5 | 141 | 165 | 165 | 59 | 47 | 66 | 62000 | 1100 |
| 6 | 125 | 205 | 146 | 280 | 81 | 36 | 2200 | 2000 |
| 7 | 40 | 51 | 47 | 41 | 26 | 88 | 3800 | 3100 |
| 8 | 309 | 423 | 411 | 82 | 67 | 41 | 5900 | 3900 |
| 9 | 303 | 502 | 402 | 102 | 20 | 41 | 5300 | 3300 |
| 10 | 47 | 46 | 43 | 65 | 42 | 64 | 2300 | 2300 |
| 11 | 120 | 120 | 116 | 52 | 52 | 55 | 1400 | 1400 |
| 12 | 52 | 60 | 41 | 148 | 111 | 104 | 900 | 1300 |
| 13 | 26 | 378 | 378 | 113 | 38 | 54 | 43000 | 7000 |
| среднее значение | 178 | 221 | 203 | 101 | 50 | 64 | 10553 | 2384 |
| среднеквадратичное отклонение | 101 | 144 | 133 | 61 | 25 | 64 | 19070 | 1661 |
| статистическое значение | 0,001 | 0,02 | 0,001 | 0,04 | 0,004 | |||
У одних и тех же пациентов уровни лимфоцит-церамида, измеренные посредством исследования DAG (диацилглицерин/киназы (Cifone M.G. и др., J.Exp. Med., 180(4), 1547-52), снизившиеся с 48±8 пикомолей/106 лимфоцитов [измерено до лечения комбинацией (Т0)] до 27±5 пикомолей/106 лимфоцитов (Т1) (Р<0,01), снова возрастает до 38±9 пикомолей/106 лимфоцитов через месяц после прекращения введения L-карнитина (Т2).
Эти результаты ясно показывают, что лечение только AZT, даже продолжающееся более 6 месяцев (Т0), не может дать таких иммунологических и вирусологических улучшений, которых можно достичь, принимая сочетание L-карнитин-AZT в течение лишь 4 недель (Т1). Эти улучшения имеют тенденцию снижаться после прекращения лечения (Т2).
Пример 2
Четверых пациентов со СПИДом лечили, давая по 600 мг AZT ежедневно перорально. Двое из них принимали также L-карнитин по 3 г в день. Общая продолжительность лечения составляла 6 месяцев. До и после лечения проводили биопсии мышц. Содержание церамида в клетках мышц определяли до и после лечения после разрушения клеток ультразвуком и гомогенизации материала биопсии. Вирусную нагрузку определяли в тех же гомогенатах, как описано в Примере 1.
Результаты представлены ниже в таблице 2.
| Таблица 2 | ||||
| До лечения церамид (пикомолей/мг протеина) | После лечения церамид (пикомолей/мг протеина) | До лечения ВИЧ (вир. частиц/мг протеина) | После лечения ВИЧ (вир. частиц/мг протеина) | |
| Пациент 1 (AZT) | 89 | 95 | 3800 | 4100 |
| Пациент 2 (AZT) | 95 | 103 | 5900 | 5800 |
| Среднее значение | 92 | 99 | 4850 | 4950 |
| Продолжение таблицы 2 | ||||
| Среднеквадратичн. откл. | 4 | 6 | 1485 | 1202 |
| Статистич. значение | нет стат. | нет стат. | ||
| Пациент 3 (AZT+L-карнитин) | 129 | 39 | 10200 | 3200 |
| Пациент 4 (AZT+L-карнитин) | 79 | 27 | 5100 | 1300 |
| Среднее значение | 104 | 33 | 7650 | 4950 |
| Среднеквадратич. откл. | 35 | 8 | 3606 | 1344 |
| Статистич. значение | 0,01 | 0,05 | ||
Ясно, что лечение сочетанием L-карнитин-AZT заметно более эффективно в снижении вирусной нагрузки и содержания церамида, также содержания в мышцах, по сравнению с лечением одним только AZT.
Claims (20)
1. Способ снижения содержания церамидов при ВИЧ-инфекции и СПИДе путем введения пациенту лекарственного препарата, включающего L-карнитин или ацил-L-карнитин, в котором ацильная группа, линейная или разветвленная, имеет 2-6 атомов углерода, или их фармакологически приемлемых солей в сочетании с антиретровирусным лекарственным препаратом, выбранным из группы нуклеозидоподобных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов ВИЧ-протеазы.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят L-карнитин.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что ацил-L-карнитин является изовалерил-L-карнитином.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациент, подлежащий лечению, имеет нормальное сывороточное и внутриклеточное содержание карнитина и ацетилкарнитина.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что L-карнитин или ацил-L-карнитин и азидотимидин вводят, по меньшей мере, в течение 4 недель, и суточная доза L-карнитина, или ацил-L-карнитина, или азидотимидина составляет от 1 до 500 мг/кг.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что L-карнитин, ацил-L-карнитин вводятся орально в количестве 8 г/сутки, по меньшей мере, в течение 4 недель.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что пациенты предварительно в течение, по меньшей мере, 6 месяцев получали лечение только антиретровирусным лекарственным препаратом.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что антиретровирусное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из нуклеозидоподобных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов ВИЧ-протеазы.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что антиретровирусный лекарственный препарат представляет собой азидотимидин.
10. Способ по п.1 для уменьшения содержания церамидов в мышцах пациента, страдающего СПИДом, включающий введение указанному пациенту антиретровирусного лекарственного препарата и L-карнитина в течение 4 недель.
11. Способ по п.6, отличающийся тем, что L-карнитин, ацил-L-карнитин вводят в количестве 3 г/сутки в течение 6 месяцев.
12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что количество L-карнитина или ацил-L-карнитина таково, что суточная доза его или антиретровирусного лекарственного средства составляет от 1 до 500 мг/кг и соотношение между L-карнитином или ацил-L-карнитином и антиретровирусным лекарственным средством составляет от 1:40 до 40:1.
13. Набор для снижения содержания церамидов при ВИЧ-инфекции и СПИДе, включающий антиретровирусное лекарственное средство и усиливающее средство, выбранное из группы, состоящей из L-карнитина, ацил-L-карнитина, в котором ацильная группа имеет 2-6 атомов углерода, и их фармакологически приемлемых солей или смесей.
14. Набор по п.13, отличающийся тем, что антиретровирусное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из нуклеозидоподобных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов ВИЧ-протеазы.
15. Набор по п.13, отличающийся тем, что антиретровирусное лекарственное средство представляет азидотимидин.
16. Набор по любому из пп.13-15, отличающийся тем, что антиретровирусное лекарственное средство и/или усиливающее средство представлены, по крайней мере, вместе с одним фармакологически приемлемым наполнителем.
17. Набор по любому из пп.13-16, отличающийся тем, что количество усиливающего средства таково, что суточная доза усиливающего средства или антиретровирусного лекарственного средства составляет от 1 до 500 мг/кг, и соотношение между усиливающим средством и антиретровирусным лекарственным средством составляет от 1:40 до 40:1.
18. Набор по любому из пп.13-16, отличающийся тем, что количество усиливающего средства таково, что суточная доза усиливающего средства или антиретровирусного лекарственного средства составляет от 20 до 100 мг/кг, и соотношение между усиливающим средством и антиретровирусным лекарственным средством составляет от 1:10 до 10:1.
19. Набор по любому из пп.13-18, отличающийся тем, что антиретровирусное лекарственное средство и/или усиливающее средство представлены в форме для орального или парентерального введения.
20. Набор по любому из пп.13-19, отличающийся тем, что антиретровирусное лекарственное средство и/или усиливающее средство представлены вместе, по меньшей мере, с одним компонентом, выбранным из группы, состоящей из декстрана, ингибиторов альфа-TNF, антиоксидантных лекарственных средств, иммуномодуляторов, иммуносупрессоров, химиотерапевтических средств, витаминов и олигоэлементов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITRM95A000544 | 1995-08-03 | ||
| IT95RM000544A IT1277897B1 (it) | 1995-08-03 | 1995-08-03 | Uso della l-carnitina,di suoi derivati e di loro sali farmaceuticamen- te accettabili in combinazione con farmaci antiretrovirali per ridurre |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001119623A RU2001119623A (ru) | 2003-04-20 |
| RU2269340C2 true RU2269340C2 (ru) | 2006-02-10 |
Family
ID=11403512
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98103506/14A RU2203047C2 (ru) | 1995-08-03 | 1996-07-19 | Композиция для снижения содержания церамидов |
| RU2001119623/14A RU2269340C2 (ru) | 1995-08-03 | 2001-07-16 | Способ снижения содержания церамидов, набор, включающий антиретровирусное лекарственное средство |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98103506/14A RU2203047C2 (ru) | 1995-08-03 | 1996-07-19 | Композиция для снижения содержания церамидов |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6040346A (ru) |
| EP (1) | EP0839033B1 (ru) |
| JP (1) | JPH11510181A (ru) |
| KR (1) | KR100412532B1 (ru) |
| CN (1) | CN1161116C (ru) |
| AR (1) | AR004503A1 (ru) |
| AT (1) | ATE260654T1 (ru) |
| AU (1) | AU719906B2 (ru) |
| BR (1) | BR9609947A (ru) |
| CA (1) | CA2228266C (ru) |
| DE (1) | DE69631768T2 (ru) |
| DK (1) | DK0839033T3 (ru) |
| ES (1) | ES2216050T3 (ru) |
| IT (1) | IT1277897B1 (ru) |
| PT (1) | PT839033E (ru) |
| RU (2) | RU2203047C2 (ru) |
| TW (1) | TW464493B (ru) |
| WO (1) | WO1997005864A2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2559179C1 (ru) * | 2014-03-24 | 2015-08-10 | Илья Александрович Марков | Фармацевтическая композиция для лечения тяжелых форм вирусных инфекций в виде таблеток |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1277898B1 (it) | 1995-08-03 | 1997-11-12 | Mendes Srl | Uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie |
| IT1277897B1 (it) * | 1995-08-03 | 1997-11-12 | Mendes Srl | Uso della l-carnitina,di suoi derivati e di loro sali farmaceuticamen- te accettabili in combinazione con farmaci antiretrovirali per ridurre |
| WO2001066108A1 (en) * | 2000-03-07 | 2001-09-13 | Mucosal Therapeutics | Inhibition of ceramide for the prevention and treatment of oral mucositis induced by antineoplastic drugs or radiation |
| IT1317938B1 (it) * | 2000-11-17 | 2003-07-15 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di alterazioni delmetabolismo lipidico, delle forme allergiche e per attivare le difese |
| EP2586438A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-01 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Compound useful for preventing cognitive deficit disorders in a new born from HIV-seropositive pregnant female who is in treatment with azidothymidine |
| DE202017102551U1 (de) | 2017-04-28 | 2017-06-01 | E-Lead Electronic Co., Ltd. | Verstellbares Allzeit-Head-Up-Displaysystem |
| US20230346735A1 (en) * | 2020-04-28 | 2023-11-02 | Lonza Greenwood Llc | Nutritional Composition Comprising Carnitine and Method for Treating or Preventing an Infection in a Mammal |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5A (en) * | 1836-08-10 | Thomas Blanchard | Machine for mortising solid wooden shells of ships' tackle-blocks | |
| EP0560275A1 (en) * | 1992-03-11 | 1993-09-15 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Use of L-carnitine for treating carnitine-depleted HIV-seropositive patients |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU518617B2 (en) * | 1977-04-29 | 1981-10-08 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine |
| IE903343A1 (en) * | 1989-09-18 | 1991-04-10 | Smithkline Beecham Corp | FORMULATION FOR SOLUBLE sT4 FOR TREATMENT OF HIV INFECTION |
| CA2071971C (en) * | 1989-12-29 | 2001-11-20 | Mcgaw, Inc. | The use of arginine as an immunostimulator |
| IT1277898B1 (it) * | 1995-08-03 | 1997-11-12 | Mendes Srl | Uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie |
| IT1277897B1 (it) * | 1995-08-03 | 1997-11-12 | Mendes Srl | Uso della l-carnitina,di suoi derivati e di loro sali farmaceuticamen- te accettabili in combinazione con farmaci antiretrovirali per ridurre |
| IT1283951B1 (it) * | 1996-03-15 | 1998-05-07 | Mendes Srl | Uso della acetil l-carnitina o dei suoi sali farmacologicamente accettabili per il trattamento terapeutico o la profilassi di |
-
1995
- 1995-08-03 IT IT95RM000544A patent/IT1277897B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-07-19 WO PCT/IT1996/000146 patent/WO1997005864A2/en not_active Ceased
- 1996-07-19 AT AT96924124T patent/ATE260654T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 DE DE1996631768 patent/DE69631768T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 US US09/000,202 patent/US6040346A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-19 CA CA002228266A patent/CA2228266C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-19 JP JP9508282A patent/JPH11510181A/ja active Pending
- 1996-07-19 DK DK96924124T patent/DK0839033T3/da active
- 1996-07-19 KR KR10-1998-0700817A patent/KR100412532B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-19 AU AU64690/96A patent/AU719906B2/en not_active Ceased
- 1996-07-19 CN CNB961965290A patent/CN1161116C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-19 PT PT96924124T patent/PT839033E/pt unknown
- 1996-07-19 RU RU98103506/14A patent/RU2203047C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 EP EP96924124A patent/EP0839033B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 ES ES96924124T patent/ES2216050T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 BR BR9609947A patent/BR9609947A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-20 TW TW085108862A patent/TW464493B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 AR ARP960103844A patent/AR004503A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-16 RU RU2001119623/14A patent/RU2269340C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-17 US US10/462,682 patent/US20040039054A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5A (en) * | 1836-08-10 | Thomas Blanchard | Machine for mortising solid wooden shells of ships' tackle-blocks | |
| EP0560275A1 (en) * | 1992-03-11 | 1993-09-15 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Use of L-carnitine for treating carnitine-depleted HIV-seropositive patients |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Yahi N. et al. Interferon-gamma decreases cell surface expression of galactosyl ceramide, the receptor for HIV-1 GP120 on human colonic epithelial cells // Virology. 1994 Nov 1; 204(2): 550-7, abstr. PubMed на сайте http://www.pubmed.com. * |
| весь документ. * |
| весь документ. Semino-Mora M.C. et al. The effect of L-carnitine on the AZT-induced destruction of human myotubes. Part II: Treatment with L-carnitine improves the AZT-induced changes and prevents further destruction // Lab Invest. 1994 Nov; 71(5): 773-81, abstract PubMed на сайте http://www.pubmed.com. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2559179C1 (ru) * | 2014-03-24 | 2015-08-10 | Илья Александрович Марков | Фармацевтическая композиция для лечения тяжелых форм вирусных инфекций в виде таблеток |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100412532B1 (ko) | 2004-06-10 |
| MX9800915A (es) | 1998-10-31 |
| DE69631768D1 (de) | 2004-04-08 |
| AU6469096A (en) | 1997-03-05 |
| ES2216050T3 (es) | 2004-10-16 |
| EP0839033B1 (en) | 2004-03-03 |
| RU2203047C2 (ru) | 2003-04-27 |
| US6040346A (en) | 2000-03-21 |
| ITRM950544A0 (it) | 1995-08-03 |
| JPH11510181A (ja) | 1999-09-07 |
| PT839033E (pt) | 2004-07-30 |
| EP0839033A2 (en) | 1998-05-06 |
| ITRM950544A1 (it) | 1997-02-03 |
| HK1015273A1 (en) | 1999-10-15 |
| CA2228266C (en) | 2009-05-12 |
| AR004503A1 (es) | 1998-12-16 |
| CN1161116C (zh) | 2004-08-11 |
| WO1997005864A2 (en) | 1997-02-20 |
| CA2228266A1 (en) | 1997-02-20 |
| BR9609947A (pt) | 1999-02-02 |
| DE69631768T2 (de) | 2005-01-13 |
| DK0839033T3 (da) | 2004-06-21 |
| WO1997005864A3 (en) | 1997-04-17 |
| AU719906B2 (en) | 2000-05-18 |
| TW464493B (en) | 2001-11-21 |
| IT1277897B1 (it) | 1997-11-12 |
| KR19990036149A (ko) | 1999-05-25 |
| ATE260654T1 (de) | 2004-03-15 |
| US20040039054A1 (en) | 2004-02-26 |
| CN1193912A (zh) | 1998-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1089726B1 (en) | Composition comprising ss-hydroxy-ss-methylbutyric acid and at least one amino acid | |
| DK2440200T3 (en) | Treatment of portal hypertension in the application of l-ornithinphenylacetat | |
| JP2004531468A5 (ru) | ||
| RU2269340C2 (ru) | Способ снижения содержания церамидов, набор, включающий антиретровирусное лекарственное средство | |
| JP3264937B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| US5972905A (en) | Use of oligosaccharides for the treatment of pruritus cutaneus associated with renal failure | |
| RU2316341C2 (ru) | Применение атазанавира в терапии вич-инфекции | |
| US6380252B1 (en) | Use of L-acetylcarnitine, L-isovalerylcarnitine, L-propionylcarnitine for increasing the levels of IGF-1 | |
| NZ501844A (en) | Alkanoyl L-carnitine in combination with a statin (simvastatin, lovastatin, provastatin or fluvastatin) for treating abnormal lipid metabolism disorders | |
| RU2001119623A (ru) | Способ снижения содержания церамидов, набор, включающий антиретровирусное лекарственное средство | |
| JPWO2006006729A1 (ja) | Ｃ型肝炎ウイルス陽性ヒト肝硬変患者用肝癌発生・進展抑制剤 | |
| JP2000186040A (ja) | 抗ｈｉｖ感染症剤 | |
| MXPA98000915A (en) | Use of l-carnitine and derivatives to reduce ceramide levels and for antirretrovi potentiation | |
| WO2000038682A1 (en) | Anti-hiv infection agents and method for treating hiv infection | |
| HK1015273B (en) | Use of l-carnitine and derivatives for reducing ceramide levels and potentiating antiretroviral | |
| CN110575447A (zh) | 一种用于防治糖尿病的药物组合物及其用途 | |
| JPH08208472A (ja) | 抗肝炎剤 | |
| HK1067551B (en) | Antiviral compositions comprising phenylacetic acid derivatives | |
| UA60328C2 (ru) | Фармацевтические композиции |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110717 |