[go: up one dir, main page]

RU2019138337A - Конъюгаты на основе антитела, содержащие агонист toll-подобного рецептора, и виды комбинированной терапии - Google Patents

Конъюгаты на основе антитела, содержащие агонист toll-подобного рецептора, и виды комбинированной терапии Download PDF

Info

Publication number
RU2019138337A
RU2019138337A RU2019138337A RU2019138337A RU2019138337A RU 2019138337 A RU2019138337 A RU 2019138337A RU 2019138337 A RU2019138337 A RU 2019138337A RU 2019138337 A RU2019138337 A RU 2019138337A RU 2019138337 A RU2019138337 A RU 2019138337A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino acid
acid sequence
seq
nhc
antibody
Prior art date
Application number
RU2019138337A
Other languages
English (en)
Inventor
Алекс Кортес
Бернхард Хуберт Гайерштангер
Родриго Андреас ХЕСС
Тимоти З. Хоффман
Схайладжа Касибхатла
Тецуо Уно
Син Ван
Том Яо-Хсианг У
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2019138337A publication Critical patent/RU2019138337A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Claims (410)

1. Способ лечения HER2–положительного рака у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества конъюгата или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации со вторым терапевтическим средством, где
(i) конъюгат характеризуется структурой формулы (II):
Figure 00000001
формула (II),
где
R50 представляет собой
Figure 00000002
или
Figure 00000003
, где * указывает на точку присоединения к Ab;
Ab представляет собой молекулу антитела, например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которая специфически связывается с HER2 человека;
R1 представляет собой –NHR2 или –NHCHR2R3;
R2 представляет собой –C3–C6алкил или –C4–C6алкил;
R3 представляет собой L1OH;
L1 представляет собой –(CH2)m–;
L2 представляет собой –(CH2)n–, −((CH2)nO)t(CH2)n–, −(CH2)nX1(CH2)n–, −(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −(CH2)nNHC(=O)(CH2)nC(=O)NH(CH2)n–, −((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=O)(CH2)n, −C(=O)(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nC(=O)NH(CH2)n–, −C(=O)NH((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)X2X3C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)X2X3C(=O)(CH2)n–, −C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)(CH2)nC(R7)2–, −C(=O)(CH2)nC(R7)2SS(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −(CH2)nX2C(=O)(CH2)nNHC(=O)((CH2)nO)t(CH2)n– или –C(=O)(CH2)nC(=O)NH(CH2)n;
R40 представляет собой
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
, −S–, −NHC(=O)CH2–, −S(=O)2CH2CH2–, −(CH2)2S(=O)2CH2CH2–, −NHS(=O)2CH2CH2, −NHC(=O)CH2CH2–, −CH2NHCH2CH2–, −NHCH2CH2–,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
или
Figure 00000034
;
X1 представляет собой
Figure 00000010
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
или
Figure 00000037
;
X2 представляет собой
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
или
Figure 00000041
;
X3 представляет собой
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
или
Figure 00000047
;
каждый R7 независимо выбран из H и C1–C6алкила;
каждый R8 независимо выбран из H, C1–C6алкила, F, Cl и –OH;
каждый R9 независимо выбран из H, C1–C6алкила, F, Cl, −NH2, −OCH3, −OCH2CH3, −N(CH3)2, −CN, −NO2 и –OH;
каждый R10 независимо выбран из H, C1–6алкила, фтора, бензилокси, замещенного –C(=O)OH, бензила, замещенного –C(=O)OH, C1–4алкокси, замещенного –C(=O)OH, и C1–4алкила, замещенного –C(=O)OH;
R12 представляет собой H, метил или фенил;
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4;
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3 и 4;
каждый t независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18, и
y представляет собой целое число от 1 до 16; и
(ii) второе терапевтическое средство выбрано из ингибитора коингибирующей молекулы, активатора костимулирующей молекулы, цитокина, средства, которое снижает интенсивность синдрома высвобождения цитокинов (CRS), средства химиотерапии, средства таргетной противораковой терапии, онколитического лекарственного средства, цитотоксического средства, средства иммунотерапии, вакцины или средства клеточной терапии.
2. Композиция, содержащая конъюгат или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в комбинации со вторым терапевтическим средством в лечении HER2–положительного рака у субъекта, где
(i) конъюгат характеризуется структурой формулы (II):
Figure 00000001
формула (II),
где
R50 представляет собой
Figure 00000002
или
Figure 00000003
, где * указывает на точку присоединения к Ab;
Ab представляет собой молекулу антитела, например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которая специфически связывается с HER2 человека;
R1 представляет собой –NHR2 или –NHCHR2R3;
R2 представляет собой –C3–C6алкил или –C4–C6алкил;
R3 представляет собой L1OH;
L1 представляет собой –(CH2)m–;
L2 представляет собой –(CH2)n–, −((CH2)nO)t(CH2)n–, −(CH2)nX1(CH2)n–, −(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −(CH2)nNHC(=O)(CH2)nC(=O)NH(CH2)n–, −((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=O)(CH2)n, −C(=O)(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nC(=O)NH(CH2)n–, −C(=O)NH((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)X2X3C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)X2X3C(=O)(CH2)n–, −C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)(CH2)nC(R7)2–, −C(=O)(CH2)nC(R7)2SS(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −(CH2)nX2C(=O)(CH2)nNHC(=O)((CH2)nO)t(CH2)n– или –C(=O)(CH2)nC(=O)NH(CH2)n;
R40 представляет собой
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
, −S–, −NHC(=O)CH2–, −S(=O)2CH2CH2–, −(CH2)2S(=O)2CH2CH2–, −NHS(=O)2CH2CH2, −NHC(=O)CH2CH2–, −CH2NHCH2CH2–, −NHCH2CH2–,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
или
Figure 00000034
;
X1 представляет собой
Figure 00000010
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
или
Figure 00000037
;
X2 представляет собой
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
или
Figure 00000041
;
X3 представляет собой
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
или
Figure 00000047
;
каждый R7 независимо выбран из H и C1–C6алкила;
каждый R8 независимо выбран из H, C1–C6алкила, F, Cl и –OH;
каждый R9 независимо выбран из H, C1–C6алкила, F, Cl, −NH2, −OCH3, −OCH2CH3, −N(CH3)2, −CN, −NO2 и –OH;
каждый R10 независимо выбран из H, C1–6алкила, фтора, бензилокси, замещенного –C(=O)OH, бензила, замещенного –C(=O)OH, C1–4алкокси, замещенного –C(=O)OH, и C1–4алкила, замещенного –C(=O)OH;
R12 представляет собой H, метил или фенил;
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4;
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3 и 4;
каждый t независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18, и
y представляет собой целое число от 1 до 16; и
(ii) второе терапевтическое средство выбрано из ингибитора коингибирующей молекулы, активатора костимулирующей молекулы, цитокина, средства, которое снижает интенсивность синдрома высвобождения цитокинов (CRS), средства химиотерапии, средства таргетной противораковой терапии, онколитического лекарственного средства, цитотоксического средства, средства иммунотерапии, вакцины или средства клеточной терапии.
3. Применение композиции, содержащей конъюгат или его фармацевтически приемлемую соль, или конъюгата или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации со вторым терапевтическим средством в изготовлении лекарственного препарата для лечения HER2–положительного рака у субъекта, нуждающегося в этом, где
(i) конъюгат характеризуется структурой формулы (II):
Figure 00000001
формула (II),
где
R50 представляет собой
Figure 00000002
или
Figure 00000003
, где * указывает на точку присоединения к Ab;
Ab представляет собой молекулу антитела, например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которая специфически связывается с HER2 человека;
R1 представляет собой –NHR2 или –NHCHR2R3;
R2 представляет собой –C3–C6алкил или –C4–C6алкил;
R3 представляет собой L1OH;
L1 представляет собой –(CH2)m–;
L2 представляет собой –(CH2)n–, −((CH2)nO)t(CH2)n–, −(CH2)nX1(CH2)n–, −(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −(CH2)nNHC(=O)(CH2)nC(=O)NH(CH2)n–, −((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=O)(CH2)n, −C(=O)(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nC(=O)NH(CH2)n–, −C(=O)NH((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)X2X3C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)X2X3C(=O)(CH2)n–, −C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)(CH2)nC(R7)2–, −C(=O)(CH2)nC(R7)2SS(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −(CH2)nX2C(=O)(CH2)nNHC(=O)((CH2)nO)t(CH2)n– или –C(=O)(CH2)nC(=O)NH(CH2)n;
R40 представляет собой
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
, −S–, −NHC(=O)CH2–, −S(=O)2CH2CH2–, −(CH2)2S(=O)2CH2CH2–, −NHS(=O)2CH2CH2, −NHC(=O)CH2CH2–, −CH2NHCH2CH2–, −NHCH2CH2–,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
или
Figure 00000034
;
X1 представляет собой
Figure 00000010
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
или
Figure 00000037
;
X2 представляет собой
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
или
Figure 00000041
;
X3 представляет собой
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
или
Figure 00000047
;
каждый R7 независимо выбран из H и C1–C6алкила;
каждый R8 независимо выбран из H, C1–C6алкила, F, Cl и –OH;
каждый R9 независимо выбран из H, C1–C6алкила, F, Cl, −NH2, −OCH3, −OCH2CH3, −N(CH3)2, −CN, −NO2 и –OH;
каждый R10 независимо выбран из H, C1–6алкила, фтора, бензилокси, замещенного –C(=O)OH, бензила, замещенного –C(=O)OH, C1–4алкокси, замещенного –C(=O)OH, и C1–4алкила, замещенного –C(=O)OH;
R12 представляет собой H, метил или фенил;
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4;
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3 и 4;
каждый t независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18, и
y представляет собой целое число от 1 до 16; и
(ii) второе терапевтическое средство выбрано из ингибитора коингибирующей молекулы, активатора костимулирующей молекулы, цитокина, средства, которое снижает интенсивность синдрома высвобождения цитокинов (CRS), средства химиотерапии, средства таргетной противораковой терапии, онколитического лекарственного средства, цитотоксического средства, средства иммунотерапии, вакцины или средства клеточной терапии.
4. Композиция, содержащая конъюгат или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации со вторым терапевтическим средством для применения в лечении HER2–положительного рака у субъекта, где
(i) конъюгат характеризуется структурой формулы (II):
Figure 00000001
формула (II),
где
R50 представляет собой
Figure 00000002
или
Figure 00000003
, где * указывает на точку присоединения к Ab;
Ab представляет собой молекулу антитела, например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которая специфически связывается с HER2 человека;
R1 представляет собой –NHR2 или –NHCHR2R3;
R2 представляет собой –C3–C6алкил или –C4–C6алкил;
R3 представляет собой L1OH;
L1 представляет собой –(CH2)m–;
L2 представляет собой –(CH2)n–, −((CH2)nO)t(CH2)n–, −(CH2)nX1(CH2)n–, −(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −(CH2)nNHC(=O)(CH2)nC(=O)NH(CH2)n–, −((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=O)(CH2)n, −C(=O)(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nC(=O)NH(CH2)n–, −C(=O)NH((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)X2X3C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)X2X3C(=O)(CH2)n–, −C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)(CH2)nC(R7)2–, −C(=O)(CH2)nC(R7)2SS(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −(CH2)nX2C(=O)(CH2)nNHC(=O)((CH2)nO)t(CH2)n– или –C(=O)(CH2)nC(=O)NH(CH2)n;
R40 представляет собой
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
, −S–, −NHC(=O)CH2–, −S(=O)2CH2CH2–, −(CH2)2S(=O)2CH2CH2–, −NHS(=O)2CH2CH2, −NHC(=O)CH2CH2–, −CH2NHCH2CH2–, −NHCH2CH2–,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
или
Figure 00000034
;
X1 представляет собой
Figure 00000010
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
или
Figure 00000037
;
X2 представляет собой
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
или
Figure 00000041
;
X3 представляет собой
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
или
Figure 00000047
;
каждый R7 независимо выбран из H и C1–C6алкила;
каждый R8 независимо выбран из H, C1–C6алкила, F, Cl и –OH;
каждый R9 независимо выбран из H, C1–C6алкила, F, Cl, −NH2, −OCH3, −OCH2CH3, −N(CH3)2, −CN, −NO2 и –OH;
каждый R10 независимо выбран из H, C1–6алкила, фтора, бензилокси, замещенного –C(=O)OH, бензила, замещенного –C(=O)OH, C1–4алкокси, замещенного –C(=O)OH, и C1–4алкила, замещенного –C(=O)OH;
R12 представляет собой H, метил или фенил;
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4;
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3 и 4;
каждый t независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18, и
y представляет собой целое число от 1 до 16; и
(ii) второе терапевтическое средство выбрано из ингибитора коингибирующей молекулы, активатора костимулирующей молекулы, цитокина, средства, которое снижает интенсивность синдрома высвобождения цитокинов (CRS), средства химиотерапии, средства таргетной противораковой терапии, онколитического лекарственного средства, цитотоксического средства, средства иммунотерапии, вакцины или средства клеточной терапии.
5. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 1–4, где Ab выбрано из любого из следующих:
(a) молекулы антитела, которая содержит
область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCDR1), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1;
область 2, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCDR2), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2;
область 3, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCDR3), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3;
область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (LCDR1), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11;
область 2, определяющую комплементарность, легкой цепи (LCDR2), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 12; и
область 3, определяющую комплементарность, легкой цепи (LCDR3), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 13;
(b) молекулы антитела, которая содержит
HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4;
HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5;
HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3;
LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 14;
LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15; и
LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16;
(c) молекулы антитела, которая содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17;
(d) молекулы антитела, которая содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19;
(e) молекулы антитела, которая содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 21, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19;
(f) молекулы антитела, которая содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 23, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19; или
(g) молекулы антитела, которая содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 32, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19.
6. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 1–4, где Ab представляет собой молекулу человеческого или гуманизированного антитела к HER2.
7. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 1–4, где Ab содержит модифицированную Fc–область.
8. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 1–4, где Ab содержит цистеин в одном или нескольких из следующих положений (нумерация всех положений согласно EU):
(a) положения 152, 360 и 375 тяжелой цепи антитела и
(b) положения 107, 159 и 165 легкой цепи антитела.
9. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 1–4, где Ab содержит цистеиновые остатки в положениях 152 и 375 тяжелых цепей антитела (нумерация всех положений согласно EU).
10. Способ, композиция для применения или применение по любому из предыдущих пунктов, где конъюгат формулы (II) характеризуется структурой формулы (IIa) или формулы (IIb):
Figure 00000048
Figure 00000049
формула (IIa) формула (IIb)
где
R1 представляет собой –NHR2;
R2 представляет собой –C4–C6алкил;
L2 представляет собой –(CH2)n–, −((CH2)nO)t(CH2)n–, −(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)NH((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)X2X3C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n– или –C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–;
R40 представляет собой
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
или
Figure 00000007
;
X1 представляет собой
Figure 00000010
; X2 представляет собой
Figure 00000038
или
Figure 00000041
; X3 представляет собой
Figure 00000042
;
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3 и 4;
каждый t независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18, и
y представляет собой целое число от 1 до 16.
11. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 1–9, где
R1 представляет собой –NHR2;
R2 представляет собой –C4–C6алкил;
L2 представляет собой –(CH2)n– или –C(=O)(CH2)n;
R40 представляет собой
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
или
Figure 00000007
;
и
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3 и 4, и
y представляет собой целое число от 1 до 16.
12. Способ, композиция для применения или применение по любому из предыдущих пунктов, где конъюгат характеризуется индексом гидрофобности, составляющим 0,8 или больше, как определено с помощью хроматографии гидрофобных взаимодействий.
13. Способ лечения HER2–положительного рака у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества конъюгата или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации со вторым терапевтическим средством, где
(i) конъюгат характеризуется структурой любой из следующих формул:
Figure 00000050
;
Figure 00000051
;
Figure 00000052
;
Figure 00000053
;
Figure 00000054
;
Figure 00000055
;
Figure 00000056
;
Figure 00000057
;
Figure 00000058
;
Figure 00000059
;
Figure 00000060
;
Figure 00000061
;
Figure 00000062
;
Figure 00000063
;
Figure 00000064
;
Figure 00000065
;
Figure 00000066
;
Figure 00000067
;
Figure 00000068
;
Figure 00000069
;
Figure 00000070
;
Figure 00000071
;
Figure 00000072
;
Figure 00000073
;
Figure 00000074
;
Figure 00000075
;
Figure 00000076
;
Figure 00000077
;
Figure 00000078
;
Figure 00000079
;
Figure 00000080
;
Figure 00000081
;
Figure 00000082
;
Figure 00000083
;
Figure 00000084
;
Figure 00000085
;
Figure 00000086
;
Figure 00000087
;
Figure 00000088
;
Figure 00000089
;
Figure 00000090
;
Figure 00000091
;
Figure 00000092
;
Figure 00000093
;
Figure 00000094
;
Figure 00000095
;
Figure 00000096
;
Figure 00000097
;
Figure 00000098
;
Figure 00000099
;
Figure 00000100
;
Figure 00000101
;
Figure 00000102
;
Figure 00000103
;
Figure 00000104
;
Figure 00000105
;
Figure 00000106
;
Figure 00000107
;
Figure 00000108
;
Figure 00000109
;
Figure 00000110
;
Figure 00000111
;
Figure 00000112
;
Figure 00000113
;
Figure 00000114
;
Figure 00000115
;
Figure 00000116
;
Figure 00000117
;
Figure 00000118
;
Figure 00000119
;
Figure 00000120
;
Figure 00000121
;
Figure 00000122
;
Figure 00000123
;
Figure 00000124
;
Figure 00000125
;
Figure 00000126
;
Figure 00000127
;
Figure 00000128
;
Figure 00000129
и
Figure 00000130
,
где Ab представляет собой молекулу антитела, например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которая специфически связывается с HER2 человека, и y представляет собой целое число от 1 до 4; и
(ii) второе терапевтическое средство выбрано из ингибитора коингибирующей молекулы, активатора костимулирующей молекулы, цитокина, средства, которое снижает интенсивность синдрома высвобождения цитокинов (CRS), средства химиотерапии, средства таргетной противораковой терапии, онколитического лекарственного средства, цитотоксического средства, средства иммунотерапии, вакцины или средства клеточной терапии.
14. Композиция, содержащая конъюгат или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в комбинации со вторым терапевтическим средством в лечении HER2–положительного рака у субъекта, где
(i) конъюгат характеризуется структурой любой из следующих формул:
Figure 00000050
;
Figure 00000051
;
Figure 00000052
;
Figure 00000053
;
Figure 00000054
;
Figure 00000055
;
Figure 00000056
;
Figure 00000057
;
Figure 00000058
;
Figure 00000059
;
Figure 00000060
;
Figure 00000061
;
Figure 00000062
;
Figure 00000063
;
Figure 00000064
;
Figure 00000065
;
Figure 00000066
;
Figure 00000067
;
Figure 00000068
;
Figure 00000069
;
Figure 00000070
;
Figure 00000071
;
Figure 00000072
;
Figure 00000073
;
Figure 00000074
;
Figure 00000075
;
Figure 00000076
;
Figure 00000077
;
Figure 00000078
;
Figure 00000079
;
Figure 00000080
;
Figure 00000081
;
Figure 00000082
;
Figure 00000083
;
Figure 00000084
;
Figure 00000085
;
Figure 00000086
;
Figure 00000087
;
Figure 00000088
;
Figure 00000089
;
Figure 00000090
;
Figure 00000091
;
Figure 00000092
;
Figure 00000093
;
Figure 00000094
;
Figure 00000095
;
Figure 00000096
;
Figure 00000097
;
Figure 00000098
;
Figure 00000099
;
Figure 00000100
;
Figure 00000101
;
Figure 00000102
;
Figure 00000103
;
Figure 00000104
;
Figure 00000105
;
Figure 00000106
;
Figure 00000107
;
Figure 00000108
;
Figure 00000109
;
Figure 00000110
;
Figure 00000111
;
Figure 00000112
;
Figure 00000113
;
Figure 00000114
;
Figure 00000115
;
Figure 00000116
;
Figure 00000117
;
Figure 00000118
;
Figure 00000119
;
Figure 00000120
;
Figure 00000121
;
Figure 00000122
;
Figure 00000123
;
Figure 00000124
;
Figure 00000125
;
Figure 00000126
;
Figure 00000127
;
Figure 00000128
;
Figure 00000129
и
Figure 00000130
,
где Ab представляет собой молекулу антитела, например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которая специфически связывается с HER2 человека, и y представляет собой целое число от 1 до 4; и
(ii) второе терапевтическое средство выбрано из ингибитора коингибирующей молекулы, активатора костимулирующей молекулы, цитокина, средства, которое снижает интенсивность синдрома высвобождения цитокинов (CRS), средства химиотерапии, средства таргетной противораковой терапии, онколитического лекарственного средства, цитотоксического средства, средства иммунотерапии, вакцины или средства клеточной терапии.
15. Применение композиции, содержащей конъюгат или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации со вторым терапевтическим средством в изготовлении лекарственного препарата для лечения HER2–положительного рака у субъекта, нуждающегося в этом, где
(i) конъюгат характеризуется структурой любой из следующих формул:
Figure 00000050
;
Figure 00000051
;
Figure 00000052
;
Figure 00000053
;
Figure 00000054
;
Figure 00000055
;
Figure 00000056
;
Figure 00000057
;
Figure 00000058
;
Figure 00000059
;
Figure 00000060
;
Figure 00000061
;
Figure 00000062
;
Figure 00000063
;
Figure 00000064
;
Figure 00000065
;
Figure 00000066
;
Figure 00000067
;
Figure 00000068
;
Figure 00000069
;
Figure 00000070
;
Figure 00000071
;
Figure 00000072
;
Figure 00000073
;
Figure 00000074
;
Figure 00000075
;
Figure 00000076
;
Figure 00000077
;
Figure 00000078
;
Figure 00000079
;
Figure 00000080
;
Figure 00000081
;
Figure 00000082
;
Figure 00000083
;
Figure 00000084
;
Figure 00000085
;
Figure 00000086
;
Figure 00000087
;
Figure 00000088
;
Figure 00000089
;
Figure 00000090
;
Figure 00000091
;
Figure 00000092
;
Figure 00000093
;
Figure 00000094
;
Figure 00000095
;
Figure 00000096
;
Figure 00000097
;
Figure 00000098
;
Figure 00000099
;
Figure 00000100
;
Figure 00000101
;
Figure 00000102
;
Figure 00000103
;
Figure 00000104
;
Figure 00000105
;
Figure 00000106
;
Figure 00000107
;
Figure 00000108
;
Figure 00000109
;
Figure 00000110
;
Figure 00000111
;
Figure 00000112
;
Figure 00000113
;
Figure 00000114
;
Figure 00000115
;
Figure 00000116
;
Figure 00000117
;
Figure 00000118
;
Figure 00000119
;
Figure 00000120
;
Figure 00000121
;
Figure 00000122
;
Figure 00000123
;
Figure 00000124
;
Figure 00000125
;
Figure 00000126
;
Figure 00000127
;
Figure 00000128
;
Figure 00000129
и
Figure 00000130
,
где Ab представляет собой молекулу антитела, например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которая специфически связывается с HER2 человека, и y представляет собой целое число от 1 до 4; и
(ii) второе терапевтическое средство выбрано из ингибитора коингибирующей молекулы, активатора костимулирующей молекулы, цитокина, средства, которое снижает интенсивность синдрома высвобождения цитокинов (CRS), средства химиотерапии, средства таргетной противораковой терапии, онколитического лекарственного средства, цитотоксического средства, средства иммунотерапии, вакцины или средства клеточной терапии.
16. Композиция, содержащая конъюгат или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации со вторым терапевтическим средством для применения в лечении HER2–положительного рака у субъекта, где
(i) конъюгат характеризуется структурой любой из следующих формул:
Figure 00000050
;
Figure 00000051
;
Figure 00000052
;
Figure 00000053
;
Figure 00000054
;
Figure 00000055
;
Figure 00000056
;
Figure 00000057
;
Figure 00000058
;
Figure 00000059
;
Figure 00000060
;
Figure 00000061
;
Figure 00000062
;
Figure 00000063
;
Figure 00000064
;
Figure 00000065
;
Figure 00000066
;
Figure 00000067
;
Figure 00000068
;
Figure 00000069
;
Figure 00000070
;
Figure 00000071
;
Figure 00000072
;
Figure 00000073
;
Figure 00000074
;
Figure 00000075
;
Figure 00000076
;
Figure 00000077
;
Figure 00000078
;
Figure 00000079
;
Figure 00000080
;
Figure 00000081
;
Figure 00000082
;
Figure 00000083
;
Figure 00000084
;
Figure 00000085
;
Figure 00000086
;
Figure 00000087
;
Figure 00000088
;
Figure 00000089
;
Figure 00000090
;
Figure 00000091
;
Figure 00000092
;
Figure 00000093
;
Figure 00000094
;
Figure 00000095
;
Figure 00000096
;
Figure 00000097
;
Figure 00000098
;
Figure 00000099
;
Figure 00000100
;
Figure 00000101
;
Figure 00000102
;
Figure 00000103
;
Figure 00000104
;
Figure 00000105
;
Figure 00000106
;
Figure 00000107
;
Figure 00000108
;
Figure 00000109
;
Figure 00000110
;
Figure 00000111
;
Figure 00000112
;
Figure 00000113
;
Figure 00000114
;
Figure 00000115
;
Figure 00000116
;
Figure 00000117
;
Figure 00000118
;
Figure 00000119
;
Figure 00000120
;
Figure 00000121
;
Figure 00000122
;
Figure 00000123
;
Figure 00000124
;
Figure 00000125
;
Figure 00000126
;
Figure 00000127
;
Figure 00000128
;
Figure 00000129
и
Figure 00000130
,
где Ab представляет собой молекулу антитела, например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которая специфически связывается с HER2 человека, и y представляет собой целое число от 1 до 4; и
(ii) второе терапевтическое средство выбрано из ингибитора коингибирующей молекулы, активатора костимулирующей молекулы, цитокина, средства, которое снижает интенсивность синдрома высвобождения цитокинов (CRS), средства химиотерапии, средства таргетной противораковой терапии, онколитического лекарственного средства, цитотоксического средства, средства иммунотерапии, вакцины или средства клеточной терапии.
17. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 13–16, где Ab выбрано из любого из следующих:
(a) молекулы антитела, которая содержит
область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCDR1), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1;
область 2, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCDR2), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2;
область 3, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (HCDR3), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3;
область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (LCDR1), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11;
область 2, определяющую комплементарность, легкой цепи (LCDR2), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 12; и
область 3, определяющую комплементарность, легкой цепи (LCDR3), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 13;
(b) молекулы антитела, которая содержит
HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4;
HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5;
HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3;
LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 14;
LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15; и
LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16;
(c) молекулы антитела, которая содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17;
(d) молекулы антитела, которая содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19;
(e) молекулы антитела, которая содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 21, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19;
(f) молекулы антитела, которая содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 23, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19; или
(g) молекулы антитела, которая содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 32, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19.
18. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 13–16, где Ab содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19.
19. Способ, композиция для применения или применение по п. 18, где соединение присоединено к цистеиновым остаткам в положениях 152 и 375 тяжелой цепи антитела (нумерация всех положений согласно EU).
20. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 13–16, где y составляет от приблизительно 3 до 4.
21. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 13–20, где конъюгат характеризуется индексом гидрофобности, составляющим 0,8 или больше, как определено с помощью хроматографии гидрофобных взаимодействий.
22. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества конъюгата или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации со вторым терапевтическим средством, где
(i) конъюгат содержит соединение, имеющее структуру формулы (I), присоединенное к молекуле антитела, например, антителу или его антигенсвязывающему фрагменту,
Figure 00000131
формула (I),
где
RD представляет собой
Figure 00000132
, и RE представляет собой H; или RE представляет собой
Figure 00000132
, и RD представляет собой H;
R1 представляет собой –NHR2 или –NHCHR2R3;
R2 представляет собой –C3–C6алкил или –C4–C6алкил;
R3 представляет собой L1OH;
L1 представляет собой –(CH2)m–;
L2 представляет собой –(CH2)n–, −((CH2)nO)t(CH2)n–, −(CH2)nX1(CH2)n–, −(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −(CH2)nNHC(=O)(CH2)nC(=O)NH(CH2)n–, −((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=O)(CH2)n, −C(=O)(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nC(=O)NH(CH2)n–, −C(=O)NH((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)X2X3C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)X2X3C(=O)(CH2)n–, −C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)(CH2)nC(R7)2–, −C(=O)(CH2)nC(R7)2SS(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −(CH2)nX2C(=O)(CH2)nNHC(=O)((CH2)nO)t(CH2)n– или –C(=O)(CH2)nC(=O)NH(CH2)n;
R4 представляет собой
Figure 00000133
,
Figure 00000134
,
Figure 00000135
,
Figure 00000136
,
Figure 00000137
, −ONH2, −NH2,
Figure 00000138
,
Figure 00000139
,
Figure 00000140
,
Figure 00000141
, −N3,
Figure 00000142
, −NHC(=O)CH=CH2, −SH, −SR7, −OH –SSR6, −S(=O)2(CH=CH2), −(CH2)2S(=O)2(CH=CH2), −NHS(=O)2(CH=CH2), −NHC(=O)CH2Br, −NHC(=O)CH2I, −C(O)NHNH2,
Figure 00000143
, −CO2H, −C(O)NHNH2,
Figure 00000144
,
Figure 00000145
,
Figure 00000146
,
Figure 00000147
,
Figure 00000148
,
Figure 00000149
,
Figure 00000150
,
Figure 00000151
,
Figure 00000152
,
Figure 00000153
,
Figure 00000153
,
Figure 00000154
,
Figure 00000155
,
Figure 00000155
,
Figure 00000156
,
Figure 00000157
,
Figure 00000158
,
Figure 00000159
,
Figure 00000160
или
Figure 00000161
;
R5 представляет собой
Figure 00000162
;
X1 представляет собой
Figure 00000010
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
или
Figure 00000037
;
X2 представляет собой
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
или
Figure 00000041
;
X3 представляет собой
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
или
Figure 00000047
;
R6 представляет собой 2–пиридил или 4–пиридил;
каждый R7 независимо выбран из H и C1–C6алкила;
каждый R8 независимо выбран из H, C1–C6алкила, F, Cl и –OH;
каждый R9 независимо выбран из H, C1–C6алкила, F, Cl, −NH2, −OCH3, −OCH2CH3, −N(CH3)2, −CN, −NO2 и –OH;
каждый R10 независимо выбран из H, C1–6алкила, фтора, бензилокси, замещенного –C(=O)OH, бензила, замещенного –C(=O)OH, C1–4алкокси, замещенного –C(=O)OH, и C1–4алкила, замещенного –C(=O)OH;
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4;
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3 и 4;
и
каждый t независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18; и
(ii) второе терапевтическое средство выбрано из ингибитора коингибирующей молекулы, активатора костимулирующей молекулы, цитокина, средства, которое снижает интенсивность синдрома высвобождения цитокинов (CRS), средства химиотерапии, средства таргетной противораковой терапии, онколитического лекарственного средства, цитотоксического средства, средства иммунотерапии, вакцины или средства клеточной терапии.
23. Композиция, содержащая конъюгат или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в комбинации со вторым терапевтическим средством в лечении рака у субъекта, где
(i) конъюгат содержит соединение, имеющее структуру формулы (I), присоединенное к молекуле антитела, например, антителу или его антигенсвязывающему фрагменту,
Figure 00000131
формула (I),
где
RD представляет собой
Figure 00000132
, и RE представляет собой H; или RE представляет собой
Figure 00000132
, и RD представляет собой H;
R1 представляет собой –NHR2 или –NHCHR2R3;
R2 представляет собой –C3–C6алкил или –C4–C6алкил;
R3 представляет собой L1OH;
L1 представляет собой –(CH2)m–;
L2 представляет собой –(CH2)n–, −((CH2)nO)t(CH2)n–, −(CH2)nX1(CH2)n–, −(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −(CH2)nNHC(=O)(CH2)nC(=O)NH(CH2)n–, −((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=O)(CH2)n, −C(=O)(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nC(=O)NH(CH2)n–, −C(=O)NH((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)X2X3C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)X2X3C(=O)(CH2)n–, −C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)(CH2)nC(R7)2–, −C(=O)(CH2)nC(R7)2SS(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −(CH2)nX2C(=O)(CH2)nNHC(=O)((CH2)nO)t(CH2)n– или –C(=O)(CH2)nC(=O)NH(CH2)n;
R4 представляет собой
Figure 00000133
,
Figure 00000134
,
Figure 00000135
,
Figure 00000136
,
Figure 00000137
, −ONH2, −NH2,
Figure 00000138
,
Figure 00000139
,
Figure 00000140
,
Figure 00000141
, −N3,
Figure 00000142
, −NHC(=O)CH=CH2, −SH, −SR7, −OH –SSR6, −S(=O)2(CH=CH2), −(CH2)2S(=O)2(CH=CH2), −NHS(=O)2(CH=CH2), −NHC(=O)CH2Br, −NHC(=O)CH2I, −C(O)NHNH2,
Figure 00000143
, −CO2H, −C(O)NHNH2,
Figure 00000144
,
Figure 00000145
,
Figure 00000146
,
Figure 00000147
,
Figure 00000148
,
Figure 00000149
,
Figure 00000150
,
Figure 00000151
,
Figure 00000152
,
Figure 00000153
,
Figure 00000153
,
Figure 00000154
,
Figure 00000155
,
Figure 00000155
,
Figure 00000156
,
Figure 00000157
,
Figure 00000158
,
Figure 00000159
,
Figure 00000160
или
Figure 00000161
;
R5 представляет собой
Figure 00000162
;
X1 представляет собой
Figure 00000010
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
или
Figure 00000037
;
X2 представляет собой
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
или
Figure 00000041
;
X3 представляет собой
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
или
Figure 00000047
;
R6 представляет собой 2–пиридил или 4–пиридил;
каждый R7 независимо выбран из H и C1–C6алкила;
каждый R8 независимо выбран из H, C1–C6алкила, F, Cl и –OH;
каждый R9 независимо выбран из H, C1–C6алкила, F, Cl, −NH2, −OCH3, −OCH2CH3, −N(CH3)2, −CN, −NO2 и –OH;
каждый R10 независимо выбран из H, C1–6алкила, фтора, бензилокси, замещенного –C(=O)OH, бензила, замещенного –C(=O)OH, C1–4алкокси, замещенного –C(=O)OH, и C1–4алкила, замещенного –C(=O)OH;
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4;
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3 и 4;
и
каждый t независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18; и
(ii) второе терапевтическое средство выбрано из ингибитора коингибирующей молекулы, активатора костимулирующей молекулы, цитокина, средства, которое снижает интенсивность синдрома высвобождения цитокинов (CRS), средства химиотерапии, средства таргетной противораковой терапии, онколитического лекарственного средства, цитотоксического средства, средства иммунотерапии, вакцины или средства клеточной терапии.
24. Применение композиции, содержащей конъюгат или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации со вторым терапевтическим средством в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, где
(i) конъюгат содержит соединение, имеющее структуру формулы (I), присоединенное к молекуле антитела, например, антителу или его антигенсвязывающему фрагменту,
Figure 00000131
формула (I),
где
RD представляет собой
Figure 00000132
, и RE представляет собой H; или RE представляет собой
Figure 00000132
, и RD представляет собой H;
R1 представляет собой –NHR2 или –NHCHR2R3;
R2 представляет собой –C3–C6алкил или –C4–C6алкил;
R3 представляет собой L1OH;
L1 представляет собой –(CH2)m–;
L2 представляет собой –(CH2)n–, −((CH2)nO)t(CH2)n–, −(CH2)nX1(CH2)n–, −(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −(CH2)nNHC(=O)(CH2)nC(=O)NH(CH2)n–, −((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=O)(CH2)n, −C(=O)(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nC(=O)NH(CH2)n–, −C(=O)NH((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n–, −C(=O)X2X3C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)X2X3C(=O)(CH2)n–, −C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)((CH2)nO)t(CH2)n–, −C(=O)(CH2)nC(R7)2–, −C(=O)(CH2)nC(R7)2SS(CH2)nNHC(=O)(CH2)n–, −(CH2)nX2C(=O)(CH2)nNHC(=O)((CH2)nO)t(CH2)n– или –C(=O)(CH2)nC(=O)NH(CH2)n;
R4 представляет собой
Figure 00000133
,
Figure 00000134
,
Figure 00000135
,
Figure 00000136
,
Figure 00000137
, −ONH2, −NH2,
Figure 00000138
,
Figure 00000139
,
Figure 00000140
,
Figure 00000141
, −N3,
Figure 00000142
, −NHC(=O)CH=CH2, −SH, −SR7, −OH –SSR6, −S(=O)2(CH=CH2), −(CH2)2S(=O)2(CH=CH2), −NHS(=O)2(CH=CH2), −NHC(=O)CH2Br, −NHC(=O)CH2I, −C(O)NHNH2,
Figure 00000143
, −CO2H, −C(O)NHNH2,
Figure 00000144
,
Figure 00000145
,
Figure 00000146
,
Figure 00000147
,
Figure 00000148
,
Figure 00000149
,
Figure 00000150
,
Figure 00000151
,
Figure 00000152
,
Figure 00000153
,
Figure 00000153
,
Figure 00000154
,
Figure 00000155
,
Figure 00000155
,
Figure 00000156
,
Figure 00000157
,
Figure 00000158
,
Figure 00000159
,
Figure 00000160
или
Figure 00000161
;
R5 представляет собой
Figure 00000162
;
X1 представляет собой
Figure 00000010
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
или
Figure 00000037
;
X2 представляет собой
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
или
Figure 00000041
;
X3 представляет собой
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
или
Figure 00000047
;
R6 представляет собой 2–пиридил или 4–пиридил;
каждый R7 независимо выбран из H и C1–C6алкила;
каждый R8 независимо выбран из H, C1–C6алкила, F, Cl и –OH;
каждый R9 независимо выбран из H, C1–C6алкила, F, Cl, −NH2, −OCH3, −OCH2CH3, −N(CH3)2, −CN, −NO2 и –OH;
каждый R10 независимо выбран из H, C1–6алкила, фтора, бензилокси, замещенного –C(=O)OH, бензила, замещенного –C(=O)OH, C1–4алкокси, замещенного –C(=O)OH, и C1–4алкила, замещенного –C(=O)OH;
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3 и 4;
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3 и 4;
и
каждый t независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18; и
(ii) второе терапевтическое средство выбрано из ингибитора коингибирующей молекулы, активатора костимулирующей молекулы, цитокина, средства, которое снижает интенсивность синдрома высвобождения цитокинов (CRS), средства химиотерапии, средства таргетной противораковой терапии, онколитического лекарственного средства, цитотоксического средства, средства иммунотерапии, вакцины или средства клеточной терапии.
25. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 22–24, где рак представляет собой HER2+ рак, и молекула антитела, например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфически связывается с HER2 человека.
26. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 1–25, где второе терапевтическое средство выбрано из ингибитора коингибирующей молекулы, активатора костимулирующей молекулы, цитокина или средства, которое снижает интенсивность синдрома высвобождения цитокинов (CRS).
27. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 1–25, где второе терапевтическое средство представляет собой ингибитор коингибирующей молекулы, активатор костимулирующей молекулы или цитокин, где
(i) коингибирующая молекула выбрана из белка 1 программируемой смерти клеток (PD–1), лиганда 1 белка программируемой смерти клеток (PD–L1), белка, кодируемого геном активации лимфоцитов 3 (LAG–3), или белка 3, содержащего домен Т–клеточного иммуноглобулина и домен муцина (TIM–3),
(ii) костимулирующая молекула представляет собой индуцируемый глюкокортикоидами родственный TNFR белок (GITR), и
(iii) цитокин представляет собой IL–15, образующий комплекс с растворимой формой альфа–рецептора IL–15 (IL–15Ra).
28. Способ, композиция для применения или применение по п. 27, где второе терапевтическое средство представляет собой молекулу антитела, которая специфически связывается с PD–1 человека, где молекула антитела содержит:
(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (VHCDR1), VHCDR2 и VHCDR3, с любой аминокислотной последовательностью тяжелой цепи антитела к PD–1, раскрытой в таблице 6 или 7 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен), и/или
вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (VLCDR1), VLCDR2 и VLCDR3, с любой аминокислотной последовательностью легкой цепи антитела к PD–1, указанной в таблице 6 или 7 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен);
(ii) VH, предусматривающую VH с любой аминокислотной последовательностью тяжелой цепи антитела к PD–1, раскрытой в таблице 6 или 7 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен), и/или
VL, предусматривающую VL с любой аминокислотной последовательностью легкой цепи антитела к PD–1, раскрытой в таблице 6 или 7 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен); или
(iii) аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела к PD–1, раскрытую в таблице 6 или 7 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен), и/или
аминокислотную последовательность легкой цепи антитела к PD–1, раскрытую в таблице 6 или 7 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен).
29. Способ, композиция для применения или применение по п. 27, где второе терапевтическое средство представляет собой молекулу антитела, которая специфически связывается с PD–1 человека, где молекула антитела содержит:
(i) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 501, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 502 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 503; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 510, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 511 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 512;
(ii) VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 506, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 520;
(iii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 508, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 522;
(iv) VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 506, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 516; или
(v) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 508, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 518.
30. Способ, композиция для применения или применение по п. 27, где второе терапевтическое средство представляет собой молекулу антитела, которая специфически связывается с PD–L1 человека, где молекула антитела содержит:
(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (VHCDR1), VHCDR2 и VHCDR3, с любой аминокислотной последовательностью тяжелой цепи антитела к PD–L1, раскрытой в таблице 8 или 9 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен), и/или
вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (VLCDR1), VLCDR2 и VLCDR3, с любой аминокислотной последовательностью легкой цепи антитела к PD–L1, указанной в таблице 8 или 9 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен);
(ii) VH, предусматривающую VH с любой аминокислотной последовательностью тяжелой цепи антитела к PD–L1, раскрытой в таблице 8 или 9 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен), и/или
VL, предусматривающую VL с любой аминокислотной последовательностью легкой цепи антитела к PD–L1, раскрытой в таблице 8 или 9 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен); или
(iii) аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела к PD–L1, раскрытую в таблице 8 или 9 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен), и/или
аминокислотную последовательность легкой цепи антитела к PD–L1, раскрытую в таблице 8 или 9 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен).
31. Способ, композиция для применения или применение по п. 27, где второе терапевтическое средство представляет собой молекулу антитела, которая специфически связывается с PD–L1 человека, где молекула антитела содержит:
(i) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 601, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 602 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 603; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 609, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 610 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 611;
(ii) VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 606, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 616;
(iii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 608, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 618;
(iv) VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 620, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 624; или
(v) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 622, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 626.
32. Способ, композиция для применения или применение по п. 27, где второе терапевтическое средство представляет собой молекулу антитела, которая специфически связывается с LAG–3 человека, где молекула антитела содержит:
(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (VHCDR1), VHCDR2 и VHCDR3, с любой аминокислотной последовательностью тяжелой цепи антитела к LAG–3, раскрытой в таблице 10 или 11 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен), и/или
вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (VLCDR1), VLCDR2 и VLCDR3, с любой аминокислотной последовательностью легкой цепи антитела к LAG–3, указанной в таблице 10 или 11 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен);
(ii) VH, предусматривающую VH с любой аминокислотной последовательностью тяжелой цепи антитела к LAG–3, раскрытой в таблице 10 или 11 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен), и/или
VL, предусматривающую VL с любой аминокислотной последовательностью легкой цепи антитела к LAG–3, раскрытой в таблице 10 или 11 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен); или
(iii) аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела к LAG–3, раскрытую в таблице 10 или 11 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен), и/или
аминокислотную последовательность легкой цепи антитела к LAG–3, раскрытую в таблице 10 или 11 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен).
33. Способ, композиция для применения или применение по п. 27, где второе терапевтическое средство представляет собой молекулу антитела, которая специфически связывается с LAG–3 человека, где молекула антитела содержит:
(i) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 701, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 702 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 703; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 710, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 711 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 712;
(ii) VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 706, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 718;
(iii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 709, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 721;
(iv) VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 724, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 730; или
(v) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 727, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 733.
34. Способ, композиция для применения или применение по п. 27, где второе терапевтическое средство представляет собой молекулу антитела, которая специфически связывается с TIM–3 человека, где молекула антитела содержит:
(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (VHCDR1), VHCDR2 и VHCDR3, с любой аминокислотной последовательностью тяжелой цепи антитела к TIM–3, раскрытой в таблице 12 или 13 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен), и/или
вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (VLCDR1), VLCDR2 и VLCDR3, с любой аминокислотной последовательностью легкой цепи антитела к TIM–3, указанной в таблице 12 или 13 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен);
(ii) VH, предусматривающую VH с любой аминокислотной последовательностью тяжелой цепи антитела к TIM–3, раскрытой в таблице 12 или 13 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен), и/или
VL, предусматривающую VL с любой аминокислотной последовательностью легкой цепи антитела к TIM–3, раскрытой в таблице 12 или 13 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен); или
(iii) аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела к TIM–3, раскрытую в таблице 12 или 13 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен), и/или
аминокислотную последовательность легкой цепи антитела к TIM–3, раскрытую в таблице 12 или 13 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен).
35. Способ, композиция для применения или применение по п. 27, где второе терапевтическое средство представляет собой молекулу антитела, которая специфически связывается с TIM–3 человека, где молекула антитела содержит:
(i) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 801, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 802 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 803; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 810, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 811 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 812;
(ii) VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 806, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 816;
(iii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 808, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 818;
(iv) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 801, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 820 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 803; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 810, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 811 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 812;
(v) VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 822, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 826; или
(vi) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 824, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 828.
36. Способ, композиция для применения или применение по п. 27, где второе терапевтическое средство представляет собой молекулу антитела, которая специфически связывается с GITR человека, где молекула антитела содержит:
(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую область 1, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (VHCDR1), VHCDR2 и VHCDR3, с любой аминокислотной последовательностью тяжелой цепи антитела к GITR, раскрытой в таблице 14 или 15 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен), и/или
вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую область 1, определяющую комплементарность, легкой цепи (VLCDR1), VLCDR2 и VLCDR3, с любой аминокислотной последовательностью легкой цепи антитела к GITR, указанной в таблице 14 или 15 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен);
(ii) VH, предусматривающую VH с любой аминокислотной последовательностью тяжелой цепи антитела к GITR, раскрытой в таблице 14 или 15 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен), и/или
VL, предусматривающую VL с любой аминокислотной последовательностью легкой цепи антитела к GITR, раскрытой в таблице 14 или 15 (или последовательностью, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичной ей и/или имеющей одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен); или
(iii) аминокислотную последовательность тяжелой цепи антитела к GITR, раскрытую в таблице 14 или 15 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен), и/или
аминокислотную последовательность легкой цепи антитела к GITR, раскрытую в таблице 14 или 15 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен).
37. Способ, композиция для применения или применение по п. 27, где второе терапевтическое средство представляет собой молекулу антитела, которая специфически связывается с GITR человека, где молекула антитела содержит:
(i) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 909, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 911 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 913; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 914, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 916 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 918;
(ii) VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 901, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 902; или
(iii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 903, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 904.
38. Способ, композиция для применения или применение по п. 27, где второе терапевтическое средство представляет собой цитокин, где цитокин предусматривает IL–15, образующий комплекс с растворимой формой альфа–рецептора IL–15 (IL–15Ra), и где IL–15 и IL–15Ra содержат аминокислотные последовательности, раскрытые в таблице 16 (или последовательность, на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или больше идентичную им и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен).
39. Способ, композиция для применения или применение по п. 27, где второе терапевтическое средство представляет собой цитокин, где цитокин предусматривает IL–15, образующий комплекс с растворимой формой альфа–рецептора IL–15 (IL–15Ra), и где IL–15 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 922, и растворимая форма IL–15Ra содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 923.
40. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 1–25, где второе терапевтическое средство представляет собой средство, которое снижает интенсивность синдрома высвобождения цитокинов (CRS), где второе терапевтическое средство выбрано из ингибитора IL–6 (например, силтуксимаба), ингибитора рецептора IL–6 (IL–6R) (например, тоцилизумаба), базедоксифена, блокатора sgp130, вазоактивного лекарственного препарата, стероида (например, кортикостероида), иммуносупрессивного средства, антагониста рецептора гистамина H2, болеутоляющего средства (например, ацетаминофена), жаропонижающего средства или искусственной вентиляции легких.
41. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 1–21, где HER2–положительный рак выбран из рака желудка, рака пищевода, аденокарциномы желудочно–пищеводного соединения, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака молочной железы, рака яичника, рака шейки матки, рака матки, рака эндометрия, рака мочевого пузыря, рака мочеполового тракта, рака поджелудочной железы, рака легкого, рака предстательной железы, остеосаркомы, нейробластомы, глиобластомы или рака головы и шеи.
42. Способ, композиция для применения или применение по любому из предыдущих пунктов, где конъюгат и второе терапевтическое средство вводятся одновременно или последовательно.
43. Способ, композиция для применения или применение по любому из предыдущих пунктов, где конъюгат вводится субъекту внутривенно, внутрь опухоли или подкожно.
44. Способ, композиция для применения или применение по любому из предыдущих пунктов, где конъюгат вводится в дозе, составляющей приблизительно 0,03–6 мг на кг веса тела.
45. Способ, композиция для применения или применение по любому из предыдущих пунктов, где конъюгат вводится в дозе, составляющей приблизительно 0,7–1,4 мг на кг веса тела.
46. Способ, композиция для применения или применение по любому из предыдущих пунктов, где второе терапевтическое средство вводится субъекту внутривенно, внутрь опухоли или подкожно.
47. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 1–29 и пп. 41–46, где второе терапевтическое средство представляет собой молекулу антитела, которая специфически связывается с PD–1 человека, где молекула антитела вводится в дозе, составляющей приблизительно 50–450 мг на кг веса тела.
48. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 1–29 и пп. 41–46, где второе терапевтическое средство представляет собой молекулу антитела, которая специфически связывается с PD–1 человека, где молекула антитела вводится в дозе, составляющей приблизительно 100, 200, 300 или 400 мг на кг веса тела.
49. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 1–29 и пп. 41–46, где второе терапевтическое средство представляет собой молекулу антитела, которая специфически связывается с PD–1 человека, где молекула антитела вводится в дозе, составляющей приблизительно 300 мг, один раз в три недели или один раз в четыре недели.
50. Способ, композиция для применения или применение по любому из пп. 1–29 и пп. 41–46, где второе терапевтическое средство представляет собой молекулу антитела, которая специфически связывается с PD–1 человека, где молекула антитела вводится в дозе, составляющей приблизительно 400 мг, один раз в три недели или один раз в четыре недели.
51. Способ, композиция для применения или применение по любому из предыдущих пунктов, где конъюгат и второе терапевтическое средство вводятся в комбинации с третьим терапевтическим средством, где третье терапевтическое средство выбрано из химиотерапии, средства таргетной противораковой терапии, онколитического лекарственного средства, цитотоксического средства, средства иммунотерапии, цитокина, ингибитора коингибирующей молекулы, активатора костимулирующей молекулы, средства, которое снижает интенсивность синдрома высвобождения цитокинов (CRS), вакцины или средства клеточной терапии.
52. Способ, композиция для применения или применение по любому из предыдущих пунктов, где конъюгат вводится в дозе, составляющей приблизительно 0,1–4 мг на кг веса тела.
RU2019138337A 2017-04-28 2018-04-27 Конъюгаты на основе антитела, содержащие агонист toll-подобного рецептора, и виды комбинированной терапии RU2019138337A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762491425P 2017-04-28 2017-04-28
US62/491,425 2017-04-28
PCT/IB2018/052948 WO2018198091A1 (en) 2017-04-28 2018-04-27 Antibody conjugates comprising toll-like receptor agonist and combination therapies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2019138337A true RU2019138337A (ru) 2021-05-31

Family

ID=62244515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019138337A RU2019138337A (ru) 2017-04-28 2018-04-27 Конъюгаты на основе антитела, содержащие агонист toll-подобного рецептора, и виды комбинированной терапии

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20200164084A1 (ru)
EP (1) EP3615033A1 (ru)
JP (1) JP2020517724A (ru)
KR (1) KR20190140472A (ru)
CN (1) CN110678183A (ru)
AR (1) AR111651A1 (ru)
AU (1) AU2018260505A1 (ru)
BR (1) BR112019022495A2 (ru)
CA (1) CA3059466A1 (ru)
CL (1) CL2019003050A1 (ru)
MX (1) MX2019012811A (ru)
RU (1) RU2019138337A (ru)
TW (1) TW201841661A (ru)
WO (1) WO2018198091A1 (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201909173PA (en) 2015-04-01 2019-11-28 Anaptysbio Inc Antibodies directed against t cell immunoglobulin and mucin protein 3 (tim-3)
IL263616B2 (en) 2016-07-07 2025-01-01 Univ Leland Stanford Junior Antibody-adjuvant conjugates
EP3689419A1 (en) 2016-11-01 2020-08-05 AnaptysBio, Inc. Antibodies directed against t cell immunoglobulin and mucin protein 3 (tim-3)
CN110382000A (zh) * 2017-01-09 2019-10-25 泰萨罗公司 用抗tim-3抗体治疗癌症的方法
US11629340B2 (en) 2017-03-03 2023-04-18 Obsidian Therapeutics, Inc. DHFR tunable protein regulation
EP4257198A3 (en) 2017-08-22 2023-10-18 Dynavax Technologies Corporation Alkyl chain modified imidazoquinoline derivatives as tlr7/8 agonists and uses thereof
EP3710059A1 (en) 2017-11-14 2020-09-23 Dynavax Technologies Corporation Cleavable conjugates of tlr7/8 agonist compounds, methods for preparation, and uses thereof
AU2019339344A1 (en) 2018-09-12 2021-03-18 Silverback Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
WO2020089811A1 (en) * 2018-10-31 2020-05-07 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
WO2020190734A1 (en) * 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting pd-l1
US20220226492A1 (en) * 2019-03-15 2022-07-21 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates Targeting HER2
AU2020241686A1 (en) 2019-03-15 2021-11-04 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting HER2
CN114269749B (zh) * 2019-06-10 2024-10-01 苏特罗生物制药公司 5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二氨基化合物及其抗体偶联物
CA3141085A1 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Brenda Stevens Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates thereof
CA3151322A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
US11179473B2 (en) 2020-02-21 2021-11-23 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
CN116209678A (zh) 2020-07-01 2023-06-02 安尔士制药公司 抗asgr1抗体缀合物及其用途
JP2023536954A (ja) * 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体７または８作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途
US20240181072A1 (en) * 2021-03-08 2024-06-06 Genequantum Healthcare (Suzhou) Co., Ltd. Anti-HER2 Antibody-Immune Agonist Conjugate and Applications Thereof
WO2022217022A1 (en) 2021-04-10 2022-10-13 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
CN117203238A (zh) 2021-04-23 2023-12-08 普方生物制药美国公司 Cd70结合剂、其偶联物及其使用方法
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
EP4405396A2 (en) * 2021-09-20 2024-07-31 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer
JP2025532500A (ja) * 2022-09-06 2025-10-01 ジーンクアンタム ヘルスケア （スーチョウ） シーオー．， エルティーディー． 抗ｈｅｒ２抗体免疫アゴニスト複合体の医薬組成物及びその用途
WO2024095964A1 (ja) 2022-10-31 2024-05-10 アステラス製薬株式会社 Ｔｏｌｌ様受容体７／８デュアルアゴニスト化合物を含む抗体薬物複合体
AR133955A1 (es) 2023-09-26 2025-11-19 Profoundbio Us Co Agentes de unión a ptk7, conjugados de éstos y métodos de uso de los mismos
WO2025149661A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Genmab A/S Slitrk6 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025181219A1 (en) 2024-02-29 2025-09-04 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same

Family Cites Families (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2779780A (en) 1955-03-01 1957-01-29 Du Pont 1, 4-diamino-2, 3-dicyano-1, 4-bis (substituted mercapto) butadienes and their preparation
US4261989A (en) 1979-02-19 1981-04-14 Kaken Chemical Co. Ltd. Geldanamycin derivatives and antitumor drug
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
AU600575B2 (en) 1987-03-18 1990-08-16 Sb2, Inc. Altered antibodies
US4880078A (en) 1987-06-29 1989-11-14 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Exhaust muffler
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
US5720937A (en) 1988-01-12 1998-02-24 Genentech, Inc. In vivo tumor detection assay
JP3040121B2 (ja) 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
JPH06507404A (ja) 1991-05-01 1994-08-25 ヘンリー　エム．ジャクソン　ファウンデイション　フォー　ザ　アドバンスメント　オブ　ミリタリー　メディスン 感染性の呼吸性疾患の治療方法
EP0590058B1 (en) 1991-06-14 2003-11-26 Genentech, Inc. HUMANIZED Heregulin ANTIBODy
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
CA2118508A1 (en) 1992-04-24 1993-11-11 Elizabeth S. Ward Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
US5934272A (en) 1993-01-29 1999-08-10 Aradigm Corporation Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug
WO1994029351A2 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Celltech Limited Antibodies
US6132764A (en) 1994-08-05 2000-10-17 Targesome, Inc. Targeted polymerized liposome diagnostic and treatment agents
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
ATE508733T1 (de) 1996-03-04 2011-05-15 Penn State Res Found Materialien und verfahren zur steigerung der zellulären internalisierung
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US6056973A (en) 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
WO1998031346A1 (en) 1997-01-16 1998-07-23 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
ES2258817T3 (es) 1997-05-21 2006-09-01 Biovation Limited Metodo para la produccion de proteinas no inmunogenas.
EP0985039B1 (en) 1997-06-12 2008-02-20 Novartis International Pharmaceutical Ltd. Artificial antibody polypeptides
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
JP4334141B2 (ja) 1998-04-20 2009-09-30 グリカート バイオテクノロジー アクチェンゲゼルシャフト 抗体依存性細胞傷害性を改善するための抗体のグリコシル化操作
CA2336139C (en) 1998-06-24 2008-10-14 Advanced Inhalation Research, Inc. Large porous particles emitted from an inhaler
CA2346448A1 (en) 1998-12-16 2000-06-22 Warner-Lambert Company Treatment of arthritis with mek inhibitors
BR0008758A (pt) 1999-01-15 2001-12-04 Genentech Inc Variantes de polipeptìdeos parentais com funçãoefetora alterada, polipeptìdeos, composição ácidonucleico isolado, vetor, célula hospedeira,método para produzir uma variante depolipeptìdeo, método para o tratamento de umadesordem em mamìferos e método para produziruma região fc variante
CA2369292C (en) 1999-04-09 2010-09-21 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Method of modulating the activity of functional immune molecules
PT1234031T (pt) 1999-11-30 2017-06-26 Mayo Foundation B7-h1, uma nova molécula imunoregulatória
US7306801B2 (en) 2000-05-15 2007-12-11 Health Research, Inc. Methods of therapy for cancers characterized by overexpression of the HER2 receptor protein
IL153817A0 (en) 2000-07-19 2003-07-31 Warner Lambert Co Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
ATE430580T1 (de) 2001-10-25 2009-05-15 Genentech Inc Glycoprotein-zusammensetzungen
US7771951B2 (en) 2001-12-03 2010-08-10 Amgen Fremont Inc. Antibody categorization based on binding characteristics
AU2003210787B2 (en) 2002-02-01 2009-04-23 Medinol Ltd. Phosphorus-containing compounds & uses thereof
ES2555307T3 (es) 2002-03-08 2015-12-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compuestos macrocíclicos útiles como agentes farmacéuticos
US20040248151A1 (en) 2002-04-05 2004-12-09 Ventana Medical Systems, Inc. Method for predicting the response to HER2-directed therapy
ES2401428T3 (es) 2002-04-10 2013-04-19 Genentech, Inc. Variantes de anticuerpos anti-HER2
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
AU2003281200A1 (en) 2002-07-03 2004-01-23 Tasuku Honjo Immunopotentiating compositions
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE60324964D1 (de) 2002-07-15 2009-01-08 Univ Princeton Iap-bindende verbindungen
US8968730B2 (en) 2002-08-14 2015-03-03 Macrogenics Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
CN101899114A (zh) 2002-12-23 2010-12-01 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
EP1587540B1 (en) 2003-01-09 2021-09-15 MacroGenics, Inc. IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
EP1718300A4 (en) 2004-01-16 2008-05-14 Univ Michigan CONFORMATIVELY IMPROVED SMAC MIMETIKA AND ITS USES
CA2553871A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 The Regents Of The University Of Michigan Smac peptidomimetics and the uses thereof
AU2005228950B2 (en) 2004-03-23 2012-02-02 Genentech, Inc. Azabicyclo-octane inhibitors of IAP
WO2005097791A1 (en) 2004-04-07 2005-10-20 Novartis Ag Inhibitors of iap
WO2006014361A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
US7674787B2 (en) 2004-07-09 2010-03-09 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained Smac mimetics and the uses thereof
US20100190688A1 (en) 2004-07-12 2010-07-29 Bin Chao Tetrapeptide analogs
JP5230865B2 (ja) 2004-07-15 2013-07-10 テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉａｐ結合性化合物
AU2005287404B2 (en) 2004-07-22 2009-05-07 Genentech, Inc. HER2 antibody composition
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EA019420B1 (ru) 2004-12-20 2014-03-31 Дженентех, Инк. Пирролидиновые ингибиторы иап (ингибиторов апоптоза)
ES2657443T3 (es) 2005-03-25 2018-03-05 Gitr, Inc. Anticuerpos anti-GITR y usos de los mismos
CN109485727A (zh) 2005-05-09 2019-03-19 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
KR101411165B1 (ko) 2005-07-01 2014-06-25 메다렉스, 엘.엘.시. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날항체
CN101213474B (zh) 2005-07-04 2012-06-13 株式会社尼康美景 距离测量设备
AU2006272837B2 (en) 2005-07-21 2012-08-23 Ardea Biosciences, Inc. N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of MEK
PL1919503T3 (pl) 2005-08-10 2015-04-30 Macrogenics Inc Identyfikacja i inżynieria przeciwciał ze zmiennymi regionami FC oraz sposoby ich stosowania
CN105709237A (zh) * 2005-12-16 2016-06-29 Ibc 医药公司 基于免疫球蛋白的多价生物活性装配体
JP5709356B2 (ja) 2006-01-13 2015-04-30 アメリカ合衆国 哺乳動物細胞における発現のためのコドン最適化ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒ−α遺伝子
WO2007112079A2 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Duke University Multivalent immunogen
US8652466B2 (en) 2006-12-08 2014-02-18 Macrogenics, Inc. Methods for the treatment of disease using immunoglobulins having Fc regions with altered affinities for FcγRactivating and FcγRinhibiting
AR066348A1 (es) 2007-04-30 2009-08-12 Genentech Inc Inhibidores de las iap
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
US9244059B2 (en) 2007-04-30 2016-01-26 Immutep Parc Club Orsay Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
CA2690825C (en) 2007-05-11 2019-02-12 Altor Bioscience Corporation Fusion molecules and il-15 variants
MX2009013779A (es) * 2007-06-15 2010-05-20 Immurx Inc Uso de agonistas de tlr y/o interferonas tipo 1 para aliviar la toxicidad de los regimenes terapeuticos de agonistas de tnf-r.
NZ600758A (en) 2007-06-18 2013-09-27 Merck Sharp & Dohme Antibodies to human programmed death receptor pd-1
TWI471134B (zh) 2007-09-12 2015-02-01 Genentech Inc 肌醇磷脂３－激酶抑制劑化合物及化療劑之組合及使用方法
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
CA2701292C (en) 2007-10-25 2015-03-24 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
CN101970490A (zh) 2007-11-27 2011-02-09 埃博灵克斯股份有限公司 针对异二聚体细胞因子和/或其受体的氨基酸序列以及包括所述氨基酸序列的多肽
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
PL2242773T3 (pl) 2008-02-11 2017-11-30 Cure Tech Ltd. Przeciwciała monoklonalne do leczenia nowotworu
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
SG189730A1 (en) 2008-04-02 2013-05-31 Macrogenics Inc Her2/neu-specific antibodies and methods of using same
US8168784B2 (en) 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
CA2735006A1 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Amplimmune, Inc. Pd-1 antagonists and methods of use thereof
EP2927240A1 (en) 2008-08-25 2015-10-07 Amplimmune, Inc. Compositions of pd-1 antagonists and methods of use
EP2342229A1 (en) 2008-09-12 2011-07-13 ISIS Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
ES2592216T3 (es) 2008-09-26 2016-11-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos
WO2010077634A1 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
US8741295B2 (en) 2009-02-09 2014-06-03 Universite De La Mediterranee PD-1 antibodies and PD-L1 antibodies and uses thereof
US20120213705A1 (en) 2009-06-22 2012-08-23 Medimmune, Llc ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION
CA2772613C (en) 2009-09-03 2020-03-10 Schering Corporation Anti-gitr antibodies
KR101808602B1 (ko) 2009-10-07 2017-12-13 마크로제닉스, 인크. 푸코실화 정도의 변경으로 인해 개선된 이펙터 기능을 나타내는 Ｆｃ 영역-함유 폴리펩티드, 그것의 사용 방법
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
NZ599405A (en) 2009-11-24 2014-09-26 Medimmune Ltd Targeted binding agents against b7-h1
SI2330131T1 (sl) 2009-12-07 2015-02-27 Fundacio Privada Institucio Catalana De Recerca I Estudis Avancants Protitelesa proti HER2 skrajšani varianti CTF-611
WO2011084496A1 (en) 2009-12-16 2011-07-14 Abbott Biotherapeutics Corp. Anti-her2 antibodies and their uses
CN102167742B (zh) 2010-02-25 2014-05-14 上海百迈博制药有限公司 一种全人源抗her2单克隆抗体、其制备方法及用途
US8609095B2 (en) 2010-03-04 2013-12-17 Symphogen A/S Anti-HER2 antibodies and compositions
EP2545078A1 (en) 2010-03-11 2013-01-16 UCB Pharma, S.A. Pd-1 antibody
AU2011239583A1 (en) 2010-04-15 2012-11-29 Alper Biotech, Llc Monoclonal antibodies against HER2 antigens, and uses therefor
US20130202629A1 (en) * 2010-04-30 2013-08-08 The Regents Of The University Of California Uses of phospholipid conjugates of synthetic tlr7 agonists
HUE040213T2 (hu) 2010-06-11 2019-02-28 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anti-TIM antitest
US9163087B2 (en) 2010-06-18 2015-10-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against TIM-3 and PD-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
TW201247706A (en) * 2011-03-08 2012-12-01 Baylor Res Inst Novel vaccine adjuvants based on targeting adjuvants to antibodies directly to antigen-presenting cells
PL2699264T3 (pl) 2011-04-20 2018-08-31 Medimmune, Llc Przeciwciała i inne cząsteczki wiążące B7-H1 i PD-1
EP2537933A1 (en) 2011-06-24 2012-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines
US8841418B2 (en) 2011-07-01 2014-09-23 Cellerant Therapeutics, Inc. Antibodies that specifically bind to TIM3
EP2785375B1 (en) 2011-11-28 2020-07-22 Merck Patent GmbH Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
WO2013179174A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Koninklijke Philips N.V. Lighting arrangement
CN104736168B (zh) 2012-05-31 2018-09-21 索伦托治疗有限公司 与pd-l1结合的抗原结合蛋白
AU2013271952A1 (en) 2012-06-04 2014-11-13 Irm Llc Site-specific labeling methods and molecules produced thereby
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
ES2778701T3 (es) 2012-07-13 2020-08-11 The Trustees Of The Univ Of Pennsylvania Center For Technology Transfer Gestión de toxicidad para la actividad antitumoral de CAR
US9845356B2 (en) 2012-08-03 2017-12-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Single agent anti-PD-L1 and PD-L2 dual binding antibodies and methods of use
JP6461800B2 (ja) 2012-10-04 2019-01-30 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド ヒトモノクローナル抗ｐｄ−ｌ１抗体および使用方法
ES2747997T3 (es) 2012-10-24 2020-03-12 Novartis Ag Formas de IL-15R alfa, células que expresan formas de IL-15R alfa, y usos terapéuticos de IL-15R alfa y complejos IL-15/IL-15R alfa
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
WO2014124258A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Irm Llc Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
KR102447350B1 (ko) 2013-02-08 2022-09-23 노파르티스 아게 면역접합체의 제조를 위한 항체의 변형에 사용되는 특정 부위
SI2970464T1 (sl) 2013-03-15 2020-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Propety Development Limited Anti-LAG-3 vezavni proteini
HRP20210122T1 (hr) 2013-05-02 2021-04-16 Anaptysbio, Inc. Protutijela usmjerena protiv programirane smrti-1 (pd-1)
PE20160080A1 (es) 2013-05-18 2016-02-21 Aduro Biotech Inc Composiciones y metodos para activar la senalizacion que depende del estimulador del gen de interferon
CN111423511B (zh) 2013-05-31 2024-02-23 索伦托药业有限公司 与pd-1结合的抗原结合蛋白
WO2014209804A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Biomed Valley Discoveries, Inc. Bispecific antibodies
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
ES2792183T3 (es) 2013-09-13 2020-11-10 Beigene Switzerland Gmbh Anticuerpos anti-PD1 y su uso como productos terapéuticos y de diagnóstico
US10202454B2 (en) 2013-10-25 2019-02-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-PD-L1 monoclonal antibodies and fragments thereof
JP6609563B2 (ja) 2013-11-26 2019-11-20 ノバルティス アーゲー ケトンで修飾されたポリペプチドをオキシム複合化する方法
WO2015081158A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
PE20160953A1 (es) 2013-12-12 2016-09-26 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Anticuerpo pd-1, fragmento de union al antigeno de este y uso medico de este
CN105263521B (zh) 2014-01-15 2021-06-29 卡德门企业有限公司 免疫调节剂
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
SI3556775T1 (sl) 2014-01-28 2022-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Protitelesa proti-LAG-3 za zdravljenje hematoloških malignosti
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
EP3129407A2 (en) 2014-03-12 2017-02-15 Novartis Ag Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
ME03558B (me) 2014-03-14 2020-07-20 Novartis Ag Molekuli anti-lag-3 antiтela i njihove upotrebe
ES2908150T3 (es) * 2014-05-01 2022-04-27 Novartis Ag Compuestos y composiciones como agonistas del receptor de tipo Toll 7
SMT202100116T1 (it) 2014-05-28 2021-05-07 Agenus Inc Anticorpi anti-gitr e metodi di utilizzo degli stessi
US9885721B2 (en) 2014-05-29 2018-02-06 Spring Bioscience Corporation PD-L1 antibodies and uses thereof
DK3151921T3 (da) 2014-06-06 2019-12-02 Bristol Myers Squibb Co Antistoffer mod glucocorticoid-induceret tumornekrosefaktor- receptorer (gitr) og anvendelser deraf
WO2015195163A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 R-Pharm Overseas, Inc. Pd-l1 antagonist fully human antibody
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
CN106604742B (zh) 2014-07-03 2019-01-11 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
WO2016020791A1 (en) * 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
CN107001479B (zh) * 2014-09-12 2021-09-28 基因泰克公司 抗her2抗体和免疫缀合物
JP2017531427A (ja) 2014-10-03 2017-10-26 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ｇｉｔｒ）抗体およびその使用法
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
MX389663B (es) 2014-10-14 2025-03-20 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas.
CN107001475B (zh) 2014-11-06 2021-01-29 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tim3抗体及使用方法
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
WO2016111947A2 (en) 2015-01-05 2016-07-14 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof
EP3265486A4 (en) 2015-03-06 2018-11-14 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody therapeutics that bind tim3
SG10201909173PA (en) 2015-04-01 2019-11-28 Anaptysbio Inc Antibodies directed against t cell immunoglobulin and mucin protein 3 (tim-3)
CN107743586B (zh) 2015-06-03 2021-07-02 百时美施贵宝公司 用于癌症诊断的抗gitr抗体
CA2992298A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Inhibrx Lp Multivalent and multispecific gitr-binding fusion proteins
HK1250044A1 (zh) 2015-08-12 2018-11-23 Medimmune Limited Gitrl融合蛋白及其用途
MA44334A (fr) * 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020517724A (ja) 2020-06-18
MX2019012811A (es) 2020-01-14
AU2018260505A1 (en) 2019-10-31
CA3059466A1 (en) 2018-11-01
AR111651A1 (es) 2019-08-07
CL2019003050A1 (es) 2020-02-07
KR20190140472A (ko) 2019-12-19
TW201841661A (zh) 2018-12-01
WO2018198091A1 (en) 2018-11-01
US20200164084A1 (en) 2020-05-28
CN110678183A (zh) 2020-01-10
BR112019022495A2 (pt) 2020-06-16
EP3615033A1 (en) 2020-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019138337A (ru) Конъюгаты на основе антитела, содержащие агонист toll-подобного рецептора, и виды комбинированной терапии
JP7118117B2 (ja) 抗体－薬物コンジュゲートの選択的製造方法
US20180360962A1 (en) Combination of dr5 agonist and anti-pd-1 antagonist and methods of use
RU2017118225A (ru) Антитела к PD-1 и способы их применения
JP2021506244A5 (ru)
JP2020510422A5 (ru)
RU2018119296A (ru) Конъюгаты антитела, содержащие агонисты толл-подобного рецептора
JP2020501531A5 (ru)
RU2018134065A (ru) Антитела, специфические к рецептору полиовируса (pvr) человека
JP2019528048A (ja) Ｅｇｆｒ結合分子
KR20170068458A (ko) 항-ｎｋｇ2ａ 항체를 사용한 치료 요법
RU2016133846A (ru) Конъюгат лиганд - цитотоксическое лекарственное средство, способ его получения и его применения
US20230242658A1 (en) 4-1bb-binding protein and use thereof
JP2022523804A (ja) がんの処置における増強された有効性のためのｉｌ－４／ｉｌ－１３経路阻害剤
CN115210261A (zh) 抗半乳糖凝集素-9抗体及其用途
TW202104263A (zh) 雙特異性CD123xCD3雙抗體在血液系統惡性腫瘤治療中的給藥方案
WO2025036476A1 (en) Anti-b7-h3 antibodies and uses thereof
JPWO2019195452A5 (ru)
WO2020221791A1 (en) Combination of her2 antibodies
TWI888704B (zh) 抗ｃｄ７３之抗體及其應用
WO2025228386A1 (en) Anti-entpd2 antibody and use thereof
WO2024204629A1 (ja) 抗ｃｄ２５抗体及び抗ｃｄ２５抗体－薬物コンジュゲート
RU2024119982A (ru) Антитела к ox40, полиспецифические антитела и способы их применения
TW202523352A (zh) 抗ｐｖｒｉｇ或ｔｉｇｉｔ的抗體、由其構建的雙特異性抗體、其製備方法和用途
WO2024216028A1 (en) Methods of treating cancer using an anti-ctla4 antibody and an enpp1 inhibitor