RU2018147235A - Конъюгаты фармацевтического средства и фрагмента, способного связываться с глюкозочувствительным белком - Google Patents
Конъюгаты фармацевтического средства и фрагмента, способного связываться с глюкозочувствительным белком Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018147235A RU2018147235A RU2018147235A RU2018147235A RU2018147235A RU 2018147235 A RU2018147235 A RU 2018147235A RU 2018147235 A RU2018147235 A RU 2018147235A RU 2018147235 A RU2018147235 A RU 2018147235A RU 2018147235 A RU2018147235 A RU 2018147235A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- conjugate
- paragraphs
- ring
- fragment
- Prior art date
Links
- 239000012634 fragment Substances 0.000 title claims 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 title claims 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 title claims 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 title 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 12
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 claims 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- -1 cyclohexanyl Chemical group 0.000 claims 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 101100516572 Caenorhabditis elegans nhr-8 gene Proteins 0.000 claims 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims 3
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 claims 3
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 3
- FRJOXJBNQDZEBI-ZLUOBGJFSA-N (2r,3s,5s)-2,3,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)C[C@H](O)[C@@H](O)C=O FRJOXJBNQDZEBI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 claims 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 claims 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 2
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical group O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108700027570 Phe(B1)- insulin Proteins 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002231 fructose derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002402 hexoses Chemical group 0.000 claims 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002972 pentoses Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000005310 triazolidinyl group Chemical group N1(NNCC1)* 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/10—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Claims (101)
1. Конъюгат формулы (I):
P-[L1]m-[A1]o-[L2]p-[A2]r-[L3]q-S
(I),
где P представляет собой инсулин или инсулинотропный пептид,
L1, L2, и L3 независимо друг от друга представляют собой линкер, имеющий длину цепи 1-20 атомов,
A1 и A2 независимо друг от друга представляют собой 5-6-членное моноциклическое кольцо, или 9-12-членное бициклическое кольцо, или два 5-6-членных моноциклических и/или 9-12-членных бициклических кольца, присоединенных друг к другу, где каждое кольцо независимо представляет собой насыщенное, ненасыщенное или ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, и где каждое кольцо может нести по меньшей мере один заместитель,
S представляет собой фрагмент сахара, который связывается с инсулиннезависимым переносчиком глюкозы GluT1, и где фрагмент S сахара содержит концевой фрагмент S1 пиранозы, который присоединен в положении 2, 4 или 6 к конъюгату формулы (I),
m, o, p, r и q независимо друг от друга равняются 0 или 1, и где по меньшей мере один из r и o равняется 1, или
его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Конъюгат формулы (I) по п. 1, где P представляет собой инсулин, который присоединен посредством аминогруппы, в частности посредством боковой аминоцепи остатка инсулина B29Lys или посредством амино-конца остатка инсулина B1Phe.
3. Конъюгат формулы (I) по п. 1 или п. 2, где L1, L2, и L3 независимо друг от друга представляют собой (C1-C20)алкилен, (C2-C20)алкенилен или (C2-C20)алкинилен, где один или несколько атомов C могут быть замещены гетероатомами или содержащими гетероатом фрагментами, в частности O, NH, N(C1-4)алкилом, S, SO, SO2, O-SO2, O-SO3, O-PHO2 или O-PO3, и/или где один или несколько атомов C могут быть замещены (C1-4)алкилом, (C1-4)алкилокси, оксо, карбоксилом, галогеном, например F, Cl, Br или I, или фосфорсодержащей группой.
4. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-3, где L3 представляет собой (C1-C6)алкилен, в частности, (C1-4)алкилен, где один или два атома C могут быть замещены гетероатомами или содержащими гетероатом фрагментами, в частности, O, NH, N(C1-4)алкилом, S, SO, SO2, O-SO2, O-SO3, O-PHO2 или O-PO3, и/или где один или несколько атомов C могут быть замещены (C1-4)алкилом, (C1-4)алкилокси, оксо, карбоксилом, галогеном, например, F, Cl, Br или I, или фосфорсодержащей группой.
5. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-3, где L3 представляет собой C=O.
6. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-3, где L2 выбран из -CO-(CH2)3-, -(CH2)6-NH-, -(CH2)2-CO-(CH2-CH2-O)2-(CH2)2-NH- или -CH2-O-(CH2-CH2-O)3-.
7. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-6, где A1 и A2 независимо друг от друга представляют собой гетероциклическое кольцо, где кольцо может нести по меньшей мере один заместитель.
8. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-7, где A1 и A2 независимо друг от друга выбраны из 5-6-членного моноциклического или 9-12-членного бициклического кольца, где кольцо является гетероциклическим, при этом 1-4 атома кольца выбраны из N, O и/или S, и где кольцо может нести по меньшей мере один заместитель.
9. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-8, где A1 и A2 независимо друг от друга представляют собой 5-6-членное моноциклическое кольцо, где кольцо представляет собой гетероалкильное кольцо, в частности, выбранное из пирролидинила, пиразолидинила, имидазолидинила, триазолидинила, пиперазинила, пиперидинила, морфолинила, где кольцо может нести по меньшей мере один заместитель, или 9-12-членное бициклическое кольцо, где кольцо представляет собой гетероалкильное кольцо, при этом 1-4 атома кольца выбраны из N, O и/или S, и где кольцо может нести по меньшей мере один заместитель.
10. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-9, где A1 и A2 независимо друг от друга представляют собой 1,2,3-триазолил.
11. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-9, где A2 представляет собой 1,2,3-триазолил.
12. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-9, где A2 представляет собой пиперазинил.
13. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-12, где r=1 и A2 присутствует, и o=0 и A1 отсутствует.
14. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-12, где r=1 и A2 присутствует, и o=1 и A1 присутствует.
15. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-14, где (i) m=1, o=0, p=0 и q=0 или 1, или
где (ii) m=1, o=1, p=1 и q=0 или 1.
16. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-15, где A2 представляет собой пиперазинил, L2 отсутствует, и A1 представляет собой циклогексанил.
17. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-15, где A2 представляет собой пиперазинил, L2 отсутствует, и A1 представляет собой циклогексанил.
18. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-15, где A2 представляет собой пиперазинил, L2 представляет собой -CH2-, и A1 представляет собой циклогексанил.
19. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-15, где A2 представляет собой пиперазинил, L2 отсутствует, и A1 представляет собой фенил.
20. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-15, где A2 представляет собой 1,2,3-триазолил, L2 отсутствует, и A1 представляет собой фенил.
21. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-15, где
L3 представляет собой -CO-, A1 представляет собой фенил, L2 представляет собой -O-, и A1 представляет собой фенил, где каждое кольцо может быть незамещенным или нести по меньшей мере один заместитель, например 1-3 заместителя, выбранных из галогена, NO2, CN, (C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, (C1-4)алкил-(C3-7)циклоалкила, (C3-7)циклоалкила, OH, бензила, -O-бензила, карбоксила, сложного карбоксиэфира, карбоксамида или моно(C1-4)алкил- или ди(C1-4)алкилкарбоксамида.
22. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-15, где
группа -A2-L3- выбрана из
23. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-22, где фрагмент S сахара содержит концевой фрагмент S1 пиранозы, имеющий структуру главной цепи формулы (II),
где 1, 2, 3, 4, 5 и 6 обозначают положения атомов C во фрагменте пиранозы,
где представляет собой одинарную связь, и - - - представляет собой одинарную или двойную связь,
R1 и R3 представляют собой H или защитную группу,
которая присоединена в положении 2, 4 или 6 к конъюгату формулы (I).
24. Конъюгат формулы (I) по п. 23, где концевой фрагмент S1 пиранозы выбран из производных глюкозы, галактозы, 4-дезоксиглюкозы и 4,5-дегидроглюкозы,
где концевой фрагмент S1 пиранозы присоединен в положении 2, 4 или 6 к конъюгату формулы (I), или маннозы, присоединенной в положении 6.
25. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 23-24, где концевой фрагмент S1 пиранозы представлен формулой (IIIa) или (IIIb):
где R1 представляет собой H или защитную группу,
R2 представляет собой OR8, или NHR8, или участок присоединения к конъюгату формулы (I), где R8 представляет собой H или защитную группу,
R3 представляет собой H или защитную группу,
R4 представляет собой H, OR8, или NHR8, или участок присоединения к конъюгату формулы (I), где R8 представляет собой H или защитную группу,
или R1 и R2 и/или R3 и R4 вместе с атомами пиранозного кольца, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, например ацеталь,
R5 и R6 представляют собой H или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу,
R7 представляет собой OR8, или NHR8, или участок присоединения к конъюгату формулы (I), где R8 представляет собой H или защитную группу, и
где один из R2, R4 и R7 представляет собой участок присоединения к конъюгату формулы (I).
26. Конъюгат формулы (I) по п. 23 или 25, где R1 и R3 представляют собой H.
27. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 23, 25 или 26, где R2 представляет собой OR8 или участок присоединения к конъюгату формулы (I),
R4 представляет собой H, OR8 или участок присоединения к конъюгату формулы (I), и
R7 представляет собой OR8 или участок присоединения к конъюгату формулы (I),
и где R8 представляет собой H или защитную группу.
28. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 23-27, где положение 6 фрагмента S1 пиранозы, и в частности, R7 представляет собой участок присоединения к конъюгату формулы (I).
29. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 23-28, где фрагмент S1 пиранозы представлен формулой (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) или (IVe):
где R1, R2, R3, R5, R6 и R7 определены в любом из пп. 25-28,
и где R4 представляет собой H, защитную группу или участок присоединения к конъюгату формулы (I),
или R4a представляет собой H или участок присоединения к конъюгату формулы (I).
30. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-29, где фрагмент S сахара представлен формулой (V):
-[X2-S2]s-X1-S1
(V),
где X1 представляет собой связь или O, в частности, связь,
X2 представляет собой связь, NH или O, в частности, связь,
S2 представляет собой моно- или дисахаридный фрагмент, в частности, содержащий по меньшей мере один фрагмент гексозы или пентозы, более конкретно по меньшей мере один фрагмент пиранозы или фуранозы, и S1 представляет собой концевой фрагмент пиранозы, определенный в любом из пп. 23-28, и
s равняется 0 или 1.
31. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-30, где фрагмент S2 сахарида представляет собой фрагмент пиранозы, в частности, выбранный из производных глюкозы, галактозы, 4-дезоксиглюкозы и 4,5-дегидроглюкозы, или фрагмент фуранозы, в частности, выбранный из производных фруктозы.
32. Конъюгат формулы (I) по п. 30 или 31, где фрагмент S2 сахарида представлен формулой (VIa), (VIb), (VIc), (VId) или (VIe):
где R11 представляет собой связь с X1,
R12 представляет собой OR8, или NHR8, или участок присоединения к X2, где R8 представляет собой H или защитную группу,
R13 представляет собой H или защитную группу,
R14 представляет собой R8 или участок присоединения к X2, где R8 представляет собой H или защитную группу,
R14a представляет собой H или участок присоединения к X2,
R15 и R16 представляют собой H или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу,
R17 представляет собой OR8 или участок присоединения к X2, где R8 представляет собой H или защитную группу,
или R11 и R12 и/или R13 и R14 вместе с атомами кольца, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, такую как ацеталь,
и где один из R12, R14 и R17 представляет собой участок присоединения к X2.
33. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-32, который характеризуется аффинностью 10-500 нM в отношении инсулиннезависимого переносчика глюкозы GluT1.
34. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-33, который обратимо связывается с инсулиннезависимым переносчиком глюкозы GluT1 в зависимости от концентрации глюкозы в окружающей среде.
35. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-34, где фрагмент S сахара содержит один концевой фрагмент сахарида.
36. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-35 для применения в медицине, в частности в медицине человека.
37. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-35 для применения в профилактике и/или лечении нарушений, связанных с, вызванных и/или сопровождающихся нарушением метаболизма глюкозы.
38. Конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-35 для применения в профилактике и/или лечении диабета, в частности, диабета 2 типа или диабета 1 типа.
39. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат формулы (I) по любому из пп. 1-35 в качестве активного средства и фармацевтически приемлемый носитель.
40. Способ профилактики и/или лечения нарушения, связанного с, вызванного и/или сопровождающегося нарушением метаболизма глюкозы, включающий введение конъюгата формулы (I) по любому из пп. 1-35 или композиции по п. 39 пациенту.
41. Соединение формулы (Ia):
R-(O=C)-[L1]m-[A1]o-[L2]p-[A2]r-[L3]q-S
(Ia),
где L1, L2, L3, A1, A2, S, m, o, p, r и q определены в любом из пп. 1-35,
R представляет собой H, галоген, OH, O-алкил-, ангидридобразующую группу или другую группу, образующую активный сложный эфир, например сложный 4-нитрофениловый эфир, сукцинат или N-гидроксибензотриазол,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
42. Соединение формулы (Ib):
[L1]m-[A1]o-[L2]p-[A2]r-[L3]q-S
(Ib),
где L1, L2, L3, A1, A2, S, m, o, p, r и q определены в любом из пп. 1-35,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16305640 | 2016-06-02 | ||
| EP16305640.1 | 2016-06-02 | ||
| PCT/EP2017/063447 WO2017207754A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-06-02 | Conjugates of a pharmaceutical agent and a moiety capable of binding to a glucose sensing protein |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018147235A true RU2018147235A (ru) | 2020-07-10 |
Family
ID=56121007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018147235A RU2018147235A (ru) | 2016-06-02 | 2017-06-02 | Конъюгаты фармацевтического средства и фрагмента, способного связываться с глюкозочувствительным белком |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11090364B2 (ru) |
| EP (1) | EP3463480A1 (ru) |
| JP (1) | JP2019520342A (ru) |
| KR (1) | KR20190015413A (ru) |
| CN (1) | CN109562185A (ru) |
| AU (1) | AU2017272862A1 (ru) |
| BR (1) | BR112018074716A2 (ru) |
| CA (1) | CA3025988A1 (ru) |
| IL (1) | IL263390A (ru) |
| MX (1) | MX2018014929A (ru) |
| RU (1) | RU2018147235A (ru) |
| SG (1) | SG11201810701XA (ru) |
| WO (1) | WO2017207754A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2017272862A1 (en) | 2016-06-02 | 2019-01-17 | Sanofi | Conjugates of a pharmaceutical agent and a moiety capable of binding to a glucose sensing protein |
| JP2021504402A (ja) | 2017-12-01 | 2021-02-15 | サノフイＳａｎｏｆｉ | 薬剤とグルコース感知タンパク質に結合し得る部分との新規のコンジュゲート |
| MX2023009059A (es) | 2021-02-02 | 2023-09-15 | Liminal Biosciences Ltd | Antagonistas de gpr84 y usos de estos. |
| CN115920081B (zh) * | 2022-11-02 | 2024-07-19 | 重庆大学 | 红细胞膜自发定向包被ros响应的纳米前药及其应用 |
| WO2025199666A1 (en) * | 2024-03-25 | 2025-10-02 | Canwell Biotech Limited | Multivalent linkers for high loading antibody-drug conjugates, and compositions and methods thereof |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK111489D0 (da) | 1989-03-08 | 1989-03-08 | Novo Nordisk As | Peptider |
| JP2003535106A (ja) | 2000-06-02 | 2003-11-25 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | グルコース検知性インスリン誘導体からの、インスリンのグルコース依存性放出 |
| JP2005526009A (ja) | 2001-12-02 | 2005-09-02 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規グルコース依存性インスリン |
| WO2009075859A2 (en) * | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Formulation of insulinotropic peptide conjugates |
| FR2929615B1 (fr) | 2008-04-02 | 2010-12-17 | Tfchem | Composes c-aryl glycosides pour le traitement du diabete et de l'obesite. |
| CN101638423B (zh) | 2008-07-29 | 2012-09-05 | 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 | 根皮苷衍生物及其制备方法和用途 |
| AU2009294606A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| KR20140054404A (ko) | 2009-01-28 | 2014-05-08 | 스마트쎌스, 인크. | 결정질 인슐린-접합체 |
| BRPI1007457A2 (pt) * | 2009-01-28 | 2015-08-25 | Smartcells Inc | Conjungado, formulação de liberação prolongada, e, sistema de distribuição de bomba. |
| US8569231B2 (en) | 2009-03-20 | 2013-10-29 | Smartcells, Inc. | Soluble non-depot insulin conjugates and uses thereof |
| EP2448962B1 (en) | 2009-06-30 | 2016-10-19 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
| US9181162B2 (en) * | 2010-03-24 | 2015-11-10 | Ohio University | Compositions and methods for glucose transport inhibition |
| WO2012015681A2 (en) | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Smartcells, Inc. | Drug-ligand conjugates, synthesis thereof, and intermediates thereto |
| JP2013535467A (ja) | 2010-07-28 | 2013-09-12 | スマートセルズ・インコーポレイテツド | 組換えにより発現されたインスリンポリペプチドおよびその使用 |
| CN103619862A (zh) | 2011-04-14 | 2014-03-05 | 诺瓦提斯公司 | 糖苷衍生物及其用途 |
| PL2721045T3 (pl) | 2011-06-20 | 2017-11-30 | Radiomedix Inc. | Kompozycie, metody syntezy i zastosowanie węglowodanowych środków ukierunkowanych |
| HK1202051A1 (en) | 2012-02-15 | 2015-09-18 | 洛桑聚合联合学院 | Erythrocyte-binding therapeutics |
| HK1204578A1 (en) | 2012-03-21 | 2015-11-27 | Erytech Pharma | Medicament for the treatment of acute myeloid leukemia (aml) |
| WO2013182612A1 (en) * | 2012-06-07 | 2013-12-12 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Glucose transport inhibitors |
| EP2813234A1 (en) | 2013-06-11 | 2014-12-17 | Erytech Pharma | Composition of erythrocytes encapsulating phenylalanine hydroxylase and therapeutic use thereof |
| AU2014329567B2 (en) * | 2013-10-04 | 2019-07-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glucose-responsive insulin conjugates |
| BR112016014162A2 (pt) | 2014-01-15 | 2018-01-09 | Basf Se | uso de um conjugado, conjugado e métodos para a fabricação de um conjugado e para transfectar uma célula |
| FR3017299B1 (fr) | 2014-02-12 | 2018-05-18 | Erytech Pharma | Composition pharmaceutique comprenant des erythrocytes encapsulant une enzyme a plp et son cofacteur |
| CN108778318B (zh) * | 2016-01-14 | 2022-05-03 | 北卡罗莱纳州立大学 | 葡萄糖响应性胰岛素递送组合物和方法 |
| AU2017272862A1 (en) | 2016-06-02 | 2019-01-17 | Sanofi | Conjugates of a pharmaceutical agent and a moiety capable of binding to a glucose sensing protein |
-
2017
- 2017-06-02 AU AU2017272862A patent/AU2017272862A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-02 US US16/306,243 patent/US11090364B2/en active Active
- 2017-06-02 CN CN201780047924.9A patent/CN109562185A/zh active Pending
- 2017-06-02 KR KR1020187038181A patent/KR20190015413A/ko not_active Ceased
- 2017-06-02 RU RU2018147235A patent/RU2018147235A/ru not_active Application Discontinuation
- 2017-06-02 WO PCT/EP2017/063447 patent/WO2017207754A1/en not_active Ceased
- 2017-06-02 JP JP2018563040A patent/JP2019520342A/ja not_active Ceased
- 2017-06-02 SG SG11201810701XA patent/SG11201810701XA/en unknown
- 2017-06-02 BR BR112018074716-5A patent/BR112018074716A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-06-02 CA CA3025988A patent/CA3025988A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-02 EP EP17730714.7A patent/EP3463480A1/en not_active Withdrawn
- 2017-06-02 MX MX2018014929A patent/MX2018014929A/es unknown
-
2018
- 2018-11-29 IL IL263390A patent/IL263390A/en unknown
-
2021
- 2021-06-23 US US17/356,294 patent/US20210401946A1/en not_active Abandoned
- 2021-06-23 US US17/356,339 patent/US20210401947A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG11201810701XA (en) | 2018-12-28 |
| MX2018014929A (es) | 2019-08-26 |
| WO2017207754A1 (en) | 2017-12-07 |
| CA3025988A1 (en) | 2017-12-07 |
| CN109562185A (zh) | 2019-04-02 |
| BR112018074716A2 (pt) | 2019-03-12 |
| IL263390A (en) | 2018-12-31 |
| US20210401947A1 (en) | 2021-12-30 |
| AU2017272862A1 (en) | 2019-01-17 |
| US11090364B2 (en) | 2021-08-17 |
| JP2019520342A (ja) | 2019-07-18 |
| US20190209656A1 (en) | 2019-07-11 |
| US20210401946A1 (en) | 2021-12-30 |
| EP3463480A1 (en) | 2019-04-10 |
| KR20190015413A (ko) | 2019-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2018147235A (ru) | Конъюгаты фармацевтического средства и фрагмента, способного связываться с глюкозочувствительным белком | |
| JP7603918B2 (ja) | プログラム可能なポリマー薬 | |
| JP7551060B2 (ja) | プログラム可能なポリマー薬 | |
| AU2020301115B2 (en) | A formulation of a conjugate of a tubulysin analog to a cell-binding molecule | |
| KR102039520B1 (ko) | 암 치료에 이용하기 위한 gla 단일요법 | |
| JP4679055B2 (ja) | ヒドロモルホン、ジヒドロモルフィンおよびジヒドロイソモルフィンの糖誘導体、これらの組成物および痛みを治療あるいは予防するための使用 | |
| JP2019520342A5 (ru) | ||
| JP2016534990A5 (ru) | ||
| KR20150013527A (ko) | 항염증 활성과 접합된 증진된 항인플루엔자제 | |
| SG193837A1 (en) | Conjugate based systems for controlled drug delivery | |
| EP1862458A3 (en) | Therapeutic agents useful for treating pain | |
| RU2009144538A (ru) | Новые циклические пептидные соединения | |
| US20210252160A1 (en) | Compounds, compositions, methods, and uses for treating cancer and immunological disorders | |
| ES2974212T3 (es) | Derivados de mononucleótidos de nicotinamida en el tratamiento y la prevención de la enfermedad de células falciformes | |
| NO20076425L (no) | Fremgangsmater for behandling av drug-resistent cancer | |
| FR2903107B1 (fr) | Derives d'imidazopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| Meijlink et al. | 6 ″-Modifed α-GalCer-peptide conjugate vaccine candidates protect against liver-stage malaria | |
| AR045914A1 (es) | Compuesto alcoholico terciario del 8-azoniabiciclo [3.2.1] octano, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar esta ultima | |
| RU2008152751A (ru) | Соли тримебутина и n-десметилтримебутина | |
| ES2323137T3 (es) | Composicion antiparasitaria que contiene una sal de amina organica de closantel. | |
| AU2001278463B2 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase i and ii inhibitors | |
| EP1664072A1 (en) | Novel sulfenamides | |
| JP7701733B2 (ja) | サポニン系ワクチンアジュバント | |
| RU2009106034A (ru) | Производное 3'-этинилцитидина | |
| RU2010137336A (ru) | Производное 3,8-диаминотетрагидрохинолина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA93 | Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination) |
Effective date: 20200603 |