[go: up one dir, main page]

RU2006100732A - Цис-имидазолины в качестве ингибиторов mdm2 - Google Patents

Цис-имидазолины в качестве ингибиторов mdm2 Download PDF

Info

Publication number
RU2006100732A
RU2006100732A RU2006100732/04A RU2006100732A RU2006100732A RU 2006100732 A RU2006100732 A RU 2006100732A RU 2006100732/04 A RU2006100732/04 A RU 2006100732/04A RU 2006100732 A RU2006100732 A RU 2006100732A RU 2006100732 A RU2006100732 A RU 2006100732A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chlorophenyl
methoxyphenyl
group
alkyl
ethoxy
Prior art date
Application number
RU2006100732/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2354649C2 (ru
Inventor
Надер ФОТУИ (US)
Надер ФОТУИ
Эмили Айцунь ЛЮ (US)
Эмили Айцунь ЛЮ
Бинх Тханх ВУ (US)
Бинх Тханх ВУ
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch)
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch), Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch)
Publication of RU2006100732A publication Critical patent/RU2006100732A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2354649C2 publication Critical patent/RU2354649C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Claims (16)

1. По меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения формулы I
Figure 00000001
где X1 и Х2 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, -OR3, -SR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, галоген, нитро, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный группой R8, циклоалкил,
R1 выбирают из группы, включающей С1-С8алкил, С1-С4алкил, присоединенный к (С4-С8)циклоалкилу и С4-С8циклоалкил,
R2 означает -C=OR9,
R3 выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный группой R8, и циклоалкил,
R4 выбирают из группы, включающей водород и (низш.)алкил,
R5 и R6 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород (низш.)алкил и циклоалкил, или
R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, связями между ними и бензольным циклом, к которому они присоединены, образуют цикл, выбранный из 5- или 6-членного ненасыщенного цикла или 5- или 6-членного насыщенного цикла, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из S, N и О,
R7 выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкил и циклоалкил,
R8 выбирают из группы, включающей -CONR5R6, -NR5R6, COOR7, арил, галоген, (низш.)алкокси, морфолинил и гетероциклы,
R9 выбирают из группы, включающей С1-С4алкил, -СН=СНСООН, -NHCH2CH2R10, -N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2NCH3, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3, насыщенные 4-, 5- и 6-членные циклы и насыщенные и ненасыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из S, N и О, и необязательно замещенные группой, выбранной из группы, включающей (низш.)алкил, -С=O-R11, -ОН, (низш.)алкил, замещенный гидроксигруппой, (низш.)алкил, замещенный группой -NH2, N-(низш)алкил, -SO2СН3, =O, -СН2С=ОСН3, и 5- и 6-членные насыщенные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из S, N и О,
R10 выбирают из группы, включающей -N(СН3)СН3, -NHCH2CH2NH2, -NH2, морфолинил и пиперазинил, и
R11 выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкил, -NH2, -N-(низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный гидроксигруппой, и (низш.)алкил, замещенный группой NH2,
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
2. Соединение по п.1, где R1 означает С1-С8алкил.
3. Соединение по п.1, где R1 означает С1-С4алкил, присоединенный к (C4-С8)циклоалкилу.
4. Соединение по п.1, где R1 означает С4-С8циклоалкил.
5. Соединение по п.1, где X1 выбирают из группы, включающей этокси, изопропокси, 2-фторэтокси и -ОСН2CF3 в орто-положении.
6. Соединение по п.1, где Х2 выбирают из группы, включающей метокси, этокси и трифторметил в пара-положении.
7. Соединение по п.1, где R9 выбирают из группы, включающей морфолинил, пиперазинил, пиперадинил, циклопентил, циклогексил, тиофенил, изоксазолил, фуранил, пиперазинил, замещенный по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, включающей C1-С3алкил, С1-С2алкокси, -С=ОСН3, -SO2СН3, -С=O, -ОН, -CH2NH2, -C-OCH2NH2, -C=OCH2OH, -С=ОС(ОН)СН2OH, -СН2С(ОН)-СН2OH, -C=ON(CH2-)2, -C=ONH2, -С=ON(СН3)СН3, -С=ОСН(СН3)2, -СН2С=ОСН3, -СН2СН(ОН)СН3, -СН(СН3)СН(ОН)СН3, и пиперидинил, замещенный по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, включающей С1-С3алкил, -С1-С2алкокси, -С=ОСН3, -SO2СН3, -С=O, -ОН, -CH2NH2, -C=OCH2NH2, -С=ОСН2OH, -С=ОС(ОН)СН2OH, -СН2С(ОН)СН2OH, -C=ON(CH2)2, -C=ONH2, и -С=ON(СН3)СН3, -N(СН3)СН3, пиролидинил и пиперадинил.
8. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
5-(4-хлорфенил)-4-циклопентилметил-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-изобутил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
5-(4-хлорфенил)-4-циклогексил-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-пентил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
4-бутил-5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
5-(4-хлорфенил)-4-циклогексилметил-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-(3-метилбутил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
5-(4-хлорфенил)-4-(2-циклогексилэтил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
трифторацетат 5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазола и
5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-пропил-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
трифторацетат 5-(4-хлорфенил)-4-циклопентил-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола,
5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-этил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
5-(4-хлорфенил)-4-циклопентилметил-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидро-1H-имидазол,
5-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4-пропил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
5-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-пропил-4,5-дигидро-1H-имидазол,
трифторацетат[5-(4-хлорфенил)-4-циклопентилметил-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанона,
4-[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-пропил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
трифторацетат [5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-пропил-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона,
[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-пропил-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
трифторацетат [5-(4-хлорфенил)-4-циклопентилметил-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона.
10. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
4-[5-(4-хлорфенил)-4-циклопентилметил-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-этил-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-этил-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
4-[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-этил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
[5-(4-хлорфенил)-4-циклопентил-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
[5-(4-хлорфенил)-4-циклопентил-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
4-[5-(4-хлорфенил)-4-циклопентил-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон и
4-[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он.
11. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-изобутил-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
4-[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-изобутил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-изобутил-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
[5-(4-хлорфенил)-4-циклогексил-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-метилпиперазин-1-ил)метанон,
4-[5-(4-хлорфенил)-4-циклогексил-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
[5-(4-хлорфенил)-4-циклогексил-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
трифторацетат[5-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-пропил-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона,
трифторацетат[5-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-пропил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
трифторацетат[5-(4-хлорфенил)-4-циклопентилметил-2-(2,4-диэтоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона и
трифторацетат{5-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-фторэтокси)-4-метоксифенил]-4-пропил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанона.
12. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
1-{4-[5-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-пропил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
трифторацетат[5-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-пропил-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанона,
1-{4-[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-изобутил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон,
трифторацетат[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-изобутил-4,5-дигидроимидазол-1-ил][4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанона,
трифторацетат[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-(3-метилбутил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]пиперазин-1-илметанона,
4-[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-(3-метилбутил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]пиперазин-2-он,
[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-пентил-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
[4-бутил-5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
[5-(4-хлорфенил)-4-циклогексилметил-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон,
[5-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4-(3-метилбутил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон и
[5-(4-хлорфенил)-4-(2-циклогексилэтил)-2-(2-этокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил](4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метанон.
13. Фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения формулы I
Figure 00000001
где X1 и Х2 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, -OR3, -SR4, -NR5R6, -CONR5R7, -COOR7, галоген, нитро, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный группой R8, циклоалкил,
R1 выбирают из группы, включающей С1-С8алкил, С1-С4алкил, присоединенный к (С4-С8)циклоалкилу и С4-С8циклоалкил,
R2 означает -C=OR9,
R3 выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный группой R8, и циклоалкил,
R4 выбирают из группы, включающей водород и (низш.)алкил,
R5 и R6 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород (низш.)алкил и циклоалкил, или
R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, связями между ними и бензольным циклом, к которому они присоединены, образуют цикл, выбранный из 5- или 6-членного ненасыщенного цикла или 5- или 6-членного насыщенного цикла, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из S, N и О,
R7 выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкил и циклоалкил,
R8 выбирают из группы, включающей -CONR5R6, -NR5R6; COOR7, арил, галоген, (низш.)алкокси, морфолинил и гетероциклы,
R9 выбирают из группы, включающей С1-С4алкил, -СН=СНСООН, -NHCH2CH2R10, -N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2NCH3, -N(СН3)СН2СН2N(СН3)СН3, насыщенные 4-, 5- и 6-членные циклы и насыщенные и ненасыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из S, N и О, и необязательно замещенные группой, выбранной из группы, включающей (низш.)алкил, -С=O-R11, -ОН, (низш.)алкил, замещенный гидроксигруппой, (низш.)алкил, замещенный группой -NH2, N-(низш)алкил, -SO2СН3, =O, -СН2С=ОСН3, и 5- и 6-членные насыщенные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из S, N и О,
R10 выбирают из группы, включающей -N(СН3)СН3, -NHCH2CH2NH2, -NH2, морфолинил и пиперазинил, и
R11 выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкил, -NH2, -N-(низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный гидроксигруппой, и (низш.)алкил, замещенный группой NH2,
или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
14. Соединения по любому из пп.1-13 в качестве лекарственного средства.
15. Применение соединения формулы I для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, основанного на взаимодействии белка MDM2 с р53-подобным пептидом
Figure 00000001
где X1 и Х2 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, -OR3, -SR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, галоген, нитро, трифторметил, (низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный группой R8, циклоалкил,
R1 выбирают из группы, включающей С1-С8алкил, С1-С4алкил, присоединенный к (С4-С8)циклоалкилу и С4-С8циклоалкил,
R2 означает -C=OR9,
R3 выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный группой R8, и циклоалкил,
R4 выбирают из группы, включающей водород и (низш.)алкил,
R5 и R6 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород (низш.)алкил и циклоалкил, или
R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, связями между ними и бензольным циклом, к которому они присоединены, образуют цикл, выбранный из 5- или 6-членного ненасыщенного цикла или 5- или 6-членного насыщенного цикла, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из S, N и О,
R7 выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкил и циклоалкил,
R8 выбирают из группы, включающей -CONR5R6, -NR5R6, COOR7, арил, галоген, (низш.)алкокси, морфолинил и гетероциклы,
R9 выбирают из группы, включающей С1-С4алкил, -СН=СНСООН, -NHCH2CH2R10, -N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(СН3)СН2СН2NCH3, -N(СН3)СН2СН2N(СН3)СН3, насыщенные 4-, 5- и 6-членные циклы и насыщенные и ненасыщенные 5- и 6-членные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из S, N и О, и необязательно замещенные группой, выбранной из группы, включающей (низш.)алкил, -C=O-R11, -ОН, (низш.)алкил, замещенный гидроксигруппой, (низш.)алкил, замещенный группой -NH2, N-(низш)алкил, -SO2СН3, =O, -СН2С=ОСН3, и 5- и 6-членные насыщенные циклы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из S, N и О,
R10 выбирают из группы, включающей -N(СН3)СН3, -NHCH2CH2NH2, -NH2, морфолинил и пиперазинил, и
R11 выбирают из группы, включающей водород, (низш.)алкил, -NH2, -N-(низш.)алкил, (низш.)алкил, замещенный гидроксигруппой, и (низш.)алкил, замещенный группой NH2,
или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
16. Применение по п.15, где заболевание означает нарушение клеточной пролиферации.
RU2006100732/04A 2003-06-17 2004-06-09 Цис-имидазолины в качестве ингибиторов mdm2 RU2354649C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47956303P 2003-06-17 2003-06-17
US60/479,563 2003-06-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006100732A true RU2006100732A (ru) 2007-07-27
RU2354649C2 RU2354649C2 (ru) 2009-05-10

Family

ID=33563798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006100732/04A RU2354649C2 (ru) 2003-06-17 2004-06-09 Цис-имидазолины в качестве ингибиторов mdm2

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP1643989B1 (ru)
JP (2) JP4643570B2 (ru)
KR (1) KR100748424B1 (ru)
CN (1) CN100562316C (ru)
AT (1) ATE465729T1 (ru)
AU (1) AU2004253245B2 (ru)
BR (1) BRPI0411597A (ru)
CA (1) CA2528096C (ru)
DE (1) DE602004026873D1 (ru)
ES (1) ES2341449T3 (ru)
MX (1) MXPA05013465A (ru)
RU (1) RU2354649C2 (ru)
WO (1) WO2005002575A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2442779C2 (ru) * 2005-12-01 2012-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 2,4,5-трифенилимидазолина как ингибиторы взаимодействия между белками p53 и mdm2, предназначенные для применения в качестве противораковых средств
BRPI0720546A2 (pt) 2006-12-14 2015-06-23 Daiichi Sankyo Co Ltd Composto, inibidor, medicamento, agente antitumor, composição farmacêutica, método para tratar câncer, e, uso do composto
EP2298778A4 (en) 2008-06-12 2011-10-05 Daiichi Sankyo Co Ltd IMIDAZOTHIAZOL DERIVATIVE WITH 4,7-DIAZASPIRO [2.5] OCTAN RING STRUCTURE
KR20110119641A (ko) 2009-01-16 2011-11-02 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 프롤린 고리 구조를 갖는 이미다조티아졸 유도체
EA201200321A1 (ru) * 2009-08-26 2012-09-28 Новартис Аг Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4
WO2013054153A1 (en) 2011-10-11 2013-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Nutlin compounds for use in he treatment of pulmonary hypertension
AR094116A1 (es) * 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
JP6130248B2 (ja) * 2013-07-04 2017-05-17 公益財団法人微生物化学研究会 新規化合物キノフラシン類、その製造方法、及びその用途、並びに新規微生物
TWI652264B (zh) * 2013-09-26 2019-03-01 東麗股份有限公司 Cyclic amine derivatives and their medical uses
PL3458101T3 (pl) 2016-05-20 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
WO2024240858A1 (en) 2023-05-23 2024-11-28 Valerio Therapeutics Protac molecules directed against dna damage repair system and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02101065A (ja) * 1988-10-06 1990-04-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd イミダゾリン誘導体及びその製法
US5182268A (en) * 1989-11-22 1993-01-26 Marion Merrell Dow, Inc. Pharmaceutical composition comprising daunorubicin potentiated with 2,4,5-tri (4-methoxyphenyl)-4,5-dihydroimidazole
CA2030158A1 (en) * 1989-11-22 1991-05-23 Nahed K. Ahmed Cancer treatments
EP0947511A1 (en) * 1998-03-30 1999-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of phenoxy acetic acid and of phenoxymethyl tetrazole having antitumor activity
AU1199600A (en) * 1998-10-02 2000-04-26 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Estrogen receptor ligands
GB2351082A (en) * 1999-06-18 2000-12-20 Lilly Forschung Gmbh Synthesis of Cyclic Substituted Amidines
DE60225719T2 (de) * 2001-12-18 2009-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5- triphenyl-imidazoline und ihre verwendung bei der behandlung von tumoren
AU2002361986B2 (en) * 2001-12-18 2008-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag CIS-imidazolines as MDM2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP4643570B2 (ja) 2011-03-02
KR20060023992A (ko) 2006-03-15
CN1805742A (zh) 2006-07-19
JP2006527713A (ja) 2006-12-07
WO2005002575A1 (en) 2005-01-13
AU2004253245A1 (en) 2005-01-13
RU2354649C2 (ru) 2009-05-10
CN100562316C (zh) 2009-11-25
BRPI0411597A (pt) 2006-08-29
EP1643989A1 (en) 2006-04-12
ES2341449T3 (es) 2010-06-21
AU2004253245B2 (en) 2010-02-11
DE602004026873D1 (de) 2010-06-10
MXPA05013465A (es) 2006-03-09
EP1643989B1 (en) 2010-04-28
KR100748424B1 (ko) 2007-08-10
ATE465729T1 (de) 2010-05-15
CA2528096C (en) 2011-09-13
JP2010280666A (ja) 2010-12-16
CA2528096A1 (en) 2005-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2007101275A (ru) Новые цис-имидазолины
RU2004122414A (ru) Цис-2,4,5-трифенилимидазолины и их применение для лечения опухолевых заболеваний
RU2006100732A (ru) Цис-имидазолины в качестве ингибиторов mdm2
SI2961736T1 (en) Histone demethylase inhibitors
RU2005107314A (ru) Пиримидопроизводные, характеризующиеся антипролиферативной активностью
PE20010482A1 (es) Derivados de 3-ureido-pirazol y procedimiento para su preparacion
RU2014113679A (ru) N-(2-амино-6,6-дифтор-4,4а,5,6,7,7а-гексагидро-циклопента[e][1,3]оксазин-4-ил)-фенил)-амиды в качестве ингибиторов бета-секретазы 1
RU2006107553A (ru) Производные 4-пиримидона и их применение в качестве ингибиторов пептидилпептидаз
RU2004132203A (ru) Индолилмалеимидные производные
RU2008136756A (ru) Гетеробициклические противовирусные соединения
RU2013108641A (ru) Способ лечения офтальмологических заболеваний с использованием соединений ингибиторов киназы в пролекарственных формах
PE20010741A1 (es) Derivados de piperazina como antagonistas de taquicininas
NO872983L (no) Nye bicykliske aromatiske forbindelser.
KR940005614A (ko) 디페닐 옥사졸 티아졸 및 이미다졸의 아데노신 재흡수 억제 유도체
JP2005519908A5 (ru)
JP2021152063A5 (ru)
RU2011102396A (ru) Аминосоединения и их медицинское применение
RU2006101458A (ru) 2-аминобензотиазолы в качестве обратных агонистов рецепторов cb1
RU2013130256A (ru) Новые циклоспориновые производные для лечения и предупреждения вирусных инфекций
RU2006130000A (ru) Органические соединения
RU2012108173A (ru) Терапевтические арил-амидо-арильные соединения и их применение
DK0586806T3 (da) Anvendelse af 2-(N-(2-aminoethyl)-amino)-eddike-syrederivater til behandling af sygdomme, der er betinget af den ikke-enzym
NO152047C (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksom 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin
RU2401267C2 (ru) Замещенные производные бензохинолизина
RU2003127392A (ru) Комбинации, содержащие ингибитор трансдукции сигнала и производное эпотилона

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130610