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KR20060023992A - Ｍｄｍ2 억제제로서의 시스-이미다졸린 - Google Patents

Ｍｄｍ2 억제제로서의 시스-이미다졸린 Download PDF

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KR20060023992A
KR20060023992A KR1020057024165A KR20057024165A KR20060023992A KR 20060023992 A KR20060023992 A KR 20060023992A KR 1020057024165 A KR1020057024165 A KR 1020057024165A KR 20057024165 A KR20057024165 A KR 20057024165A KR 20060023992 A KR20060023992 A KR 20060023992A
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에밀리 아이준 리우
빈 탄 부
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I에 따른, 본원에 제공된 의미를 가지며 p53-유사 펩타이드와 MDM2 단백질의 상호작용을 억제하고 항증진성 활성을 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 제공한다.

Description

ＭＤＭ2 억제제로서의 시스-이미다졸린 {CIS-IMIDAZOLINES AS MDM2 INHIBITORS}
본 발명은 화학식 I의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이며, X1, X2, R1 및 R2 는 본원에 기술된다:
Figure 112005073658222-PCT00001
상기 화합물은 p53-유사 펩타이드와 MDM2 단백질의 상호작용을 억제하며 항증식 활성을 갖는 것으로 생각된다.
p53는 암 발생의 방어에서 중요한 역할을 하는 종양 억제 단백질이다. 이는 세포의 보전을 지키며 세포사멸 또는 성장 정지의 유도에 의해 영구적으로 손상된 세포의 클론의 증식을 방지한다. 분자 수준에서, p53는 세포 주기 및 세포사멸에 관련된 유전자들을 활성화시킬 수 있는 전사 인자이다. p53는 세포 수준에서 MDM2에 의해 엄격하게 조절되는 강력한 세포 주기 억제제이다. MDM2 및 p53는 되먹임 제어 룹 (feedback control loop)을 형성한다. MDM2는 p53에 결합하여 p53 조절된 유전자를 전사활성화시키는 능력을 억제시킬 수 있다. 부가적으로, MDM2는 p53의 유비퀴틴 의존성 분해를 매개한다. p53는 MDM2 유전자의 발현을 활성화시킴으로서 MDM2 단백질의 세포 수준을 상승시킨다. 이러한 되먹임 제어 룹은 MDM2 및 p53 모두가 정상적으로 증식하는 세포에서 낮은 수준으로 유지되는 것을 보증한다. MDM2는 또한 세포 주기 조절에서 중요한 역할을 하는 E2F의 보조인자이다.
MDM2 대 p53 (E2F)의 비율은 다수의 암에서 조절장애를 갖는다. 예를 들어, 빈번하게 발생하는 p16INK4/pl9ARF 유전자자리의 분자 결함은 MDM2 단백질 분해에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 야생형 p53를 가진 종양 세포 내의 MDM2-p53 상호작용의 억제는 p53의 축적, 세포 주기 정지 및/또는 세포사멸에 이른다. 따라서, MDM2 길항제는 단일 제제로서 또는 다른 항종양 치료의 광범위와 함께 암 치료의 신규한 방법을 제공할 수 있다. 이러한 방법의 가능성은 MDM2-p53 상호작용의 억제를 위한 여러가지의 마크로분자 도구 (예를 들어, 항체, 안티센스 올리고뉴클리오타이드, 펩타이드)의 사용에 의해 제시되었다. MDM2 또한 p53와 같이, 보존 결합 부위 (conserved binding region)를 통해 E2F 에 결합하고, 사이클린 A의 E2F-의존성 전사를 활성화시키며, 이는 MDM2 길항제가 p53의 돌연변이 세포에서 효과를 가질 수 있는 것을 암시한다.
{Wells et al. J. Org Chem., 1972, 37, 2158-2161}은 이미다졸린의 합성을 보고한다. {Hunter et al. Can. J. Chem., 1972, Vol. 50, 669-77}은 화학발광에 대해 이전에 연구되었던 아마린 및 이소아마린 화합물의 제조를 보고한다 (McCapra et al. Photochem. and Photobiol. 1965, 4, 1111-1121). {Zupanc et al. Bull. Soc. Chem. & Tech. (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 71-80} 은 EDTA 유도체의 제조에서 출발 물질로서의 트리아릴 아미다졸린의 용도를 보고한다. Matsumoto의 EP 363 061은 면역제어제로서 유용한 이미다졸린 유도체를 보고한다. 상기 화합물들은 낮은 독성을 갖는 것으로 나타났다. 류마티스 관절염, 다발 경화증, 전신 루프스, 홍반성 루프스 및 류마티스열의 치료 및/또는 예방이 포함되었다. Choueiry 등의 WO 00/78725는 치환된 아미딘 화합물을 제조하는 방법을 보고하고, 이미다졸린-유형 화합물이 당뇨 또는 손상된 글루코스 처리를 수반하는 관련된 질병의 치료에 유용할 수 있다는 것을 제시한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112005073658222-PCT00002
[식 중, X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소, -OR3, -SR4, -NR5R6 -CONR7R8, -COOR9, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 시클로알킬 및 R10으로 치환된 저급 알킬이며;
R1는 C1-C8 알킬; C4-C8 시클로알킬에 부착된 C1-C4 알킬; 및 C4-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -C=OR9 이며;
R3은 수소, 저급 알킬, R8로 치환된 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R5 및 R6는 2개의 탄소 원자 및 그들이 치환된 벤젠 고리로부터의, 그들 사이의 결합과 함께 S, N 및 O 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리 또는 5- 또는 6-원 불포화 고리로부터 선택되는 고리를 형성하며;
R7은 수소, 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8은 -CONR5R6, -NR5R6, COOR7, 아릴, 할로겐, 저급 알콕시, 모르폴리닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9는 C1-C4 알킬, -CH=CHCOOH, -NHCH2CH2R10, -N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2NCH3, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3, 포화 4-, 5- 및 6-원 고리, 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화 및 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되며, 여기서 헤테로 원자는 S, N 및 O 로부터 선택되며, 저급 알킬, -C=O-R11, -OH, 히드록시로 치환된 저급 알킬, -NH2 로 치환된 저급 알킬, N-저급 알킬, -SO2CH3, =O, -CH2C=OCH3, 및 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 및 6-원 포화 고리로부터 선택되는 군으로 치환가능하며;
R10은 -N(CH3)CH3, -NHCH2CH2NH2, -NH2, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R11은 H, 저급 알킬, -NH2, -N-저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 및 NH2 로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다].
본 발명은 화학식 I 의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112005073658222-PCT00003
[식 중,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소, -OR3, -SR4, -NR5R6, -CONR7R8, -COOR9, 할로센, 니트로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, R10으로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1는 C1-C8 알킬, C4-C8 시클로알킬에 부착된 C1-C4 알킬, 및 C4-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -C=OR9이며;
R3은 수소, 저급 알킬, R8로 치환된 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R5 및 R6는 2개의 탄소 원자 및 그들이 치환된 벤젠 고리로부터의, 그들 사이의 결합과 함께 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리 또는 5- 또는 6-원 불포화 고리로부터 선택되는 고리를 형성하며;
R7은 수소, 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8은 -CONR5R6, -NR5R6, COOR7, 아릴, 할로겐, 저급 알콕시, 모르폴리닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9는 C1-C4 알킬, -CH=CHCOOH, -NHCH2CH2R10, -N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2NCH3, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3, 포화 4-, 5- 및 6-원 고리, 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화 및 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되며, 여기서 헤테로 원자는 S, N 및 O로부터 선택되며, 저급 알킬, -C=O-R11, -OH, 히드록시로 치환된 저급 알킬, -NH2로 치환된 저급 알킬, N-저급 알킬, -SO2CH3, =O, -CH2C=OCH3, 및 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 및 6-원 포화 고리로부터 선택되는 군으로 치환가능하며;
R10은 -N(CH3)CH3, -NHCH2CH2NH2, -NH2, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R11은 H, 저급 알킬, -NH2, -N- 저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 및 NH2로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다].
R2 = H 인 경우, 화학식 I의 화합물은 2개의 입체 이성질체 IA 및 IB 의 혼합물로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 2개의 이성질체 (R2 = H 인 경우)를 포함한다. I의 시스 이성질체가 바람직하다.
Figure 112005073658222-PCT00004
R2 ≠ H인 경우, 화학식 I의 화합물은 2개의 거울상이성질체의 라세미 혼합물이다. 따라서, 본 발명은 또한 이러한 거울상이성질체를 포함한다.
바람직하게는, R1은 C1-C8 알킬, C4-C8 시클로알킬에 부착된 C1-C4 알킬이다. X1은 오르쏘 위치의 -OCH2CF3, 2-플루오로에톡시, 이소프로폭시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. X2는 파라 위치의 트리플루오로메틸, 에톡시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제 1 항에 있어서, R9는 피페라디닐, 피롤리디닐, C1-C3 알킬, -C1-C2 알콕시, -C=OCH3, -SO2CH3, -C=O, -OH, -CH2NH2, -C=OCH2NH2, -C=OCH2OH, -C=OC(OH)CH20H, -CH2C(OH)CH2OH, -C=ON(CH2)2, -C=ONH2 및 -C=ON(CH3)CH3, -N(CH3)CH3로부터 선택되는 하나 이상의 기로부터 선택되는 피페리디닐, C1-C3 알킬, -C1-C2 알콕시, -C=OCH3, -SO2CH3, -C=O, -OH, -CH2NH2, -C=OCH2NH2, -C=OCH2OH, -C=OC(OH)CH2OH, -CH2C(OH)-CH20H, -C=ON(CH2-)2, -C=ONH2, -C=ON(CH3)CH3, -C=OCH(CH3)2, -CH2C=OCH3, -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH(OH)CH3로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페라디닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 티오페닐, 이속사즐일 및 푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
"유효량"은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료되는 대상의 생존을 연장시키기에 효과적인 양을 의미한다.
"할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 또는 요오드를 의미한다.
"헤테로 원자"는 N, O 및 S 로부터 선택되는 원자를 의미한다.
"IC50"은 특정한 측정된 활성도의 50% 를 억제하기에 필요한 특정 화합물의 농도를 나타낸다. IC50는 특히, 다음에 기술되는 바와 같이 측정될 수 있다.
"알킬"은 선형 사슬 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. "저급 알킬" 기는 C1-C6 알킬기를 의미하며 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 일반적으로, 저급 알킬은 바람직하게 C1-C4 알킬, 및 더욱 바람직하게 C1-C3 알킬이다.
"시클로알킬"은 비-방향족, 탄소수 3 내지 8의, 부분적으로 또는 완전히 포화된 환형 지방족 탄화수소기를 의미한다.
"헤테로고리"는 질소, 산소 또는 황, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 1 내지 3 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 10-원 포화 또는 부분적 포화 비방향족 1가 환형 라디칼을 의미한다.
"알콕시"는 -O- 알킬을 의미한다. "저급 알콕시"는 -O- 저급 알킬을 의미한다.
"포화 4-, 5- 및 6-원 고리"는 고리 구조상에 각각 4, 5 및 6개의 탄소를 갖는 시클로알킬 구조를 의미한다. 특히, 이는 각각 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 의미한다.
"헤테로 원자가 S, N 및 O 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5- 및 6-원 고리"는 고리상에 각각 5 및 6개의 탄소 원자를 가져 상기 고리가 포화 또는 불포화되는 환형 구조를 의미하며, 그러한 각각의 구조는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유한다. 헤테로 원자가 S, N 및 O 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5- 및 6-원 고리의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤 및 이미다졸이다.
"약학적으로 허용되는 에스테르"는 카르복실기를 갖는 화학식 I의 통상적으로 에스테르화된 화합물을 의미하며, 에스테르는 화학식 I의 화합물의 특성 및 생물학적 유효성을 유지하며, 생체 내에서 (생물 내에서) 상응하는 활성 카르복실산으로 분해된다.
에스테르 및 약학적 화합물의 전달에 대한 에스테르의 용도에 관한 자료는 {Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985)}에서 입수할 수 있다. 또한, {H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogsgaard- Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) at pp. 152-191} 참조.
"약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 특성 및 생물학적 유효성을 유지하며 적합한 무독성 유기산 또는 무기산 또는 유기염 또는 무기염으로부터 형성되는 통상적인 산-부가염 또는 염기-부가 염을 의미한다. 샘플 산-부가 염은 무기산으로부터 유도된 것들, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산, 및 유기산으로부터 유도된 것들, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등을 포함한다. 샘플 염기-부가 염은 암모늄, 포타슘, 소듐 및 4차 암모늄 히드록시드, 예컨대 예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록시드로부터 유도된 것들을 포함한다. 약학적 화합물 (즉, 약물)의, 염으로의 화학적 개질은 화합물의 개선된 물리학적 및 화학적 안정성, 흡습성, 흐름성 (flowability) 및 용해도를 수득하기 위해 약제사에게 잘 알려진 기법이다. 예를 들어, {H. Ansel et. al., Pharmaccutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457} 참조.
"약학적으로 허용되는", 예컨대 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 등은 특정 화합물이 투여되는 대상에 실질적으로 무독성이고 약물학적으로 허용되는 것을 의미한다.
치환된 알킬에서와 같이 "치환된"은 치환이 하나 이상의 위치에서 일어나며, 달리 제시되지 않는한, 각각의 치환 부위의 치환체가 상술된 선택으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 "치료적 유효량"은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료되는 대상의 생존을 연장하기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 측정은 당업계의 기술의 범위 내이다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 넓은 범위 내에서 변화할 수 있으며 당업계에 공지된 방법으로 측정될 수 있다. 이러한 투여량은 각 특정 경우의 개별적인 필요에 따라 조절되며, 이는 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 병, 및 치료되는 환자를 포함한다. 일반적으로, 약 70 kg 의 체중의 성인에 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 의 일일 투여량이 적당하나, 지시된 경우 상한이 초과될 수 있다. 일일 투여량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있거나, 비경구 투여의 경우, 연속 주입으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 세포 증식성 질환, 특히 종양학적 질환의 제어 또는 치료에 유용하다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형은 고형 종양, 예컨대 예를 들어, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 제어 또는 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 부가적으로, 본 발명은 p53-유사 펩타이드와 MDM2 단백질의 상호작용에 기초한 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이러한 치료를 필요로하는 환자에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기의 도식과 같이 제조될 수 있다. 하기의 정의는 합성 도식에 적절하게 제공된다:
합성
화학식 I의 화합물은 도식 1에 따라 제조될 수 있다.
도식 1
Figure 112005073658222-PCT00005
화학식 II의 다양한 벤조니트릴이 시판된다. 이는 에탄올 중의 HCl 기체를 사용하여 이미데이트염 (III)으로 전환될 수 있다. 반응의 속도는 페닐 고리상의 치환체에 좌우된다. X1 또는 X2 ≠ H인 경우, 반응을 HCl의 압력하에서 보다 긴 시간 동안 수행하는 것이 필요할 수 있다. 이미데이트 (III)와 1,2-디아민 (IV)의 축합은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 또는 부재 중, 40 내지 100℃에서 에탄올 중, 수행된다.
시판되지 않는 화학식 II의 화합물을 제조하는 것을 원한다면, 당업계에 공지된 다양한 합성 방법이 사용될 수 있다. 이러한 벤조니트릴을 합성하는 적당한 방법은 실시예에 제공된다. 하기의 도식은 이러한 방법의 몇가지를 예시한다.
화학식 B 의 화합물 (V16 은 V1, V2, V3, V4 또는 V5 와 같은 임의의 적합한 기일 수 있다)은 통상적인 방법 (도식 V)을 사용하여 화학식 A의 화합물과 V6X (X = Cl, Br, I)의 알킬화에 제조될 수 있다. 페녹시드 음이온은 세슘 카르보네이트 또는 포타슘 카르보네이트와 같은 염기에 의해 생성될 수 있다. 반응은 전형적으로 환류하는 아세톤 중에서 수행된다. V6은 또한 미츠노부 반응 (Mitsunobu reaction) (예를 들어, {Hughes, D. L. Org React. 1992, 42, 335-656} 참조)을 사용하여 도입될 수 있다.
도식 1a
Figure 112005073658222-PCT00006
화학식 C의 화합물 (V16은 V1, V2, V3, V4 또는 V5와 같은 임의의 적합한 기일 수 있다)은 문헌 방법을 사용하여 벤조니트릴 D로 전환될 수 있다 (Karmarkar, S. N; Kelkar, S. L.; Wadia, M. S. Synthesis 1985, 510-512; Bergeron, R. J. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 95-108). 이후, V기는 V6X (X = Cl, Br, I) 또는 미츠노부 반응을 사용하여 도입되어 벤조니트릴 13 (도식 1b)을 수득할 수 있다.
도식 1b
　　　　
Figure 112005073658222-PCT00007
화학식 F의 화합물은 페놀 E (도식 VII)의 브롬화 또는 요오드와에 의해 제조될 수 있다 (V16은 V1, V2, V3, V4 또는 V5와 같은 임의의 적합한 기일 수 있다). 반응 조건 예컨대 N-브로모석신아미드/테트라히드로푸란 또는 요오드/탈륨(I) 아세테이트가 이용될 수 있다 (예를 들어, {Carreno, M. C.; Garcia Ruano, J. L.; Sanz, G.; Toledo, M. A.; Urbano, A. Synlett 1997, 1241-1242; Cambie, R. C.; Rutledge, P. S.; Smith-Palmer, T.; Woodgate, P. D. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1976, 1161-4} 참조). 이후, V5기는 V6X (X = Cl, Br, I) 또는 미츠노부 반응을 사용하여 도입될 수 있다. 방향족 할라이드를 상응하는 니트릴로 전환하는 방법이 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, {Okano, T.; Iwahara, M.; Kiji, J., Synlett 1998, 243} 참조). 할라이드 (X' = Br, I)의 시안화는 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)과 같은 촉매와 함께 시안화 아연을 사용하여 달성될 수 있다. 디메틸포름아미드와 같은 용매가 사용될 수 있으며 반응 온도는 80 내지 110℃이다.
도식 1c
Figure 112005073658222-PCT00008
도식 1D에서, HNV7V8 및 팔라듐 촉매를 사용한 방향족 할라이드 G의 아민화가 이용되어 화학식 H의 벤조니트릴이 수득된다 (예를 들어, {Harris, M. C.; Geis, O.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1999, 64, 6019} 참조).
도식 1d
Figure 112005073658222-PCT00009
화학식 D의 화합물 (V16은 V1, V2, V3, V4 또는 V5 와 같은 임의의 적합한 기일 수 있다)은 2-할로벤조니트릴 I (도식 1e)의 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, {X = F: Wells, K. M.; Shi, Y.-J.; Lynch, J. E.; Humphrey, G. R.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6439-6442; X = NO2: Harrison, C. R.; Lett, R. M.; McCann, S. F.; Shapiro, R.; Stevenson, T. M. WO 92/03421, 1992} 참조).
도식 le
　　　　
Figure 112005073658222-PCT00010
V1, V2, V3, V4 또는 V5 = OV6 인 화학식 L의 벤조니트릴을 제조하기 위해, 적당한 V6X (X = Cl, Br, I) 와의 다이올 19의 순차적인 알킬화가 사용된다. 이후, 브로미드 K는 시안화 아연 및 Pd(0) 촉매를 사용하여 니트릴 L로 전환된다 (도식 1f).
도식 1f
Figure 112005073658222-PCT00011
화학식 IV 의 1,2-디아민은 {Shatzmiller, S.; Bercovici, S. Liebigs Ann. Chem. 1992, 1005-1009}에 의해 보고된 바와 같은 절차를 사용하여 제조된다 (도식 2). 케톤 VI는 상응하는 옥심 에테르로 전환된다. N-브로모석신이미드와 옥심 에테르와의 α-브롬화 및 메탄올 중의 암모니아와 α-브로모 옥심 에테르와의 반응은 α-아미노 옥심 에테르 VII를 제공한다. 리튬 알루미늄 히드리드와의 VII 의 환원은 시스 및 트랜스 1,2-디아민의 혼합물 (~4-6:1 의 시스:트랜스 비율)을 제공한다. 이후, 미정제 1,2-디아민은 화학식 III 의 화합물과 반응하여 시스 및 트랜스 생성물을 제공한다. 목적되는 화합물 (화학식 V)은 제조용 크로마토그래피 기법에 의해 상기 혼합물로부터 단리될 수 있다.
도식 2
Figure 112005073658222-PCT00012
R2 = COR11인 경우, 화합물 V는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 화학식 ClCOR11의 화합물 (공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물)을 사용하여 화학식 VIII의 화합물로 전환된다 (도식 3).
도식 3
Figure 112005073658222-PCT00013
R2 = CONR12R13인 경우, 화학식 V 의 화합물이 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하, 0℃ 에서 포스겐과 반응하고, 이어서 화학식 NHR12R13 의 화합물 (공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물)의 처리로 화학식 IX 의 화합물이 수득된다 (도식 4).
도식 4
Figure 112005073658222-PCT00014
본 발명은 하기의 실시예를 포함한다. 구조식이 뒤따른다. 구조식에 관하여, 화합물 명칭에 의해 제시되는 바와 같이, 이용가능한 전자를 갖는 산소 및 질소 원자는 그에 수소가 결합되어 있다.
하기의 화합물은 상술된 분석에 따라 시험되었고 약 0.5 μM 내지 약 300 μM 의 IC50 을 나타내었다.
실시예 1
에틸 2-에톡시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로리드
Figure 112005073658222-PCT00015
빙초산 (100 mL) 중, 2-히드록시-4-메톡시벤즈알데하이드 (20 g, 128.8 mmol), 소듐 아세테이트 (35.05 g, 257.6 mmol) 및 니트로에탄 (19 mL, 257.6 mmol)의 혼합물을 12 h 동안 온화한 환류에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 ~1000 mL 의 빙냉수에 부었다 (1:1 의 얼음 대 물 비율). 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 수성층이 pH ~8 을 가질 때까지 유기 추출물을 소듐 바이카르보네이트 용액으로 세정하였다. 이후, 상기 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴을 황색 오일로 수득하였다 (16.5 g, 86%). 이를 추가의 정재 없이 사용하였다.
에탄올 (50 mL) 중의 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴 (9.637 g, 64.61 mmol)에 포타슘 카르보네이트 (17.88 g, 129.2 mmol) 및 요오도에탄 (15.7 mL, 193.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 12 h 동안 온화한 환류에서 가열하였다. 용매를 제거하여 황갈색 페이스트를 수득하였다. 이후, 이를 디에틸 에테르 (50 mL) 및 물 (20 mL)에 넣었다. 층들을 분리하고 수성층을 디에틸 에테르 (2 x 150 mL) 로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 물 (1 x 20 mL), 염수 (1 x 20 mL)로 세정하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 이후, 상기 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 헥산 중의 10~15% 에틸 아세테이트로 용리한 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 ㎛, 60 Å 실리카 겔)에 의한 미정제 잔기의 정제는 2-에톡시-4-메톡시-벤조니트릴을 황색 고체로 수득하였다 (9.487 g, 83%).
염화수소 기체를 -10℃ 로 냉각된 무수 에탄올 (70 mL) 중의 2-에톡시-4-메 톡시-벤조니트릴 (6.3 g, 35.55 mmol)의 용액에 통과시켰다. 30 분 후, 염화 수소 기체를 막고 반응 혼합물을 4 d 동안 폐쇄된 반응 용기에서 실온에서 교반하였다. 마개를 제거하기 전에 반응 용기를 0℃로 냉각하였다. 여분의 염화 수소 기체를 제거하기 위해 아르곤 기체를 상기 용액에 통과시켰다. 용액을 증발시키고 잔기를 디에틸 에테르 (100 mL) 중에 분쇄하여 에틸 2-에톡시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로리드 (7.3 g, 79%)를 수득하였다. 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.
실시예 2
하기의 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
(a) 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴 및 이소프로필 요오다이드로부터의 에틸 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로리드.
Figure 112005073658222-PCT00016
(b) 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴 및 1-브로모-2-플루오로-에탄으로부터의 에틸 2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로리드.
Figure 112005073658222-PCT00017
(c) 2,4-디에톡시-벤즈알데하이드로부터의 에틸 2,4-디에톡시-벤즈이미데이트 히드로클로리드.
Figure 112005073658222-PCT00018
실시예 3
1-(4-클로로-페닐)-3-시클로펜틸-프로판-1-온
Figure 112005073658222-PCT00019
알루미늄 클로리드 (4.979 g, 37.34 mmol)를 0℃ 로 냉각된 1,2-디클로로에탄 (100 mL) 중의 3-시클로펜틸프로리오닐 클로리드 (3 g, 18,67 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 15분 후, 클로로벤젠 (6.304 g, 56.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안, 그리고 실온에서 48 h 동안 교반하였다. 이후, 이를 얼음 및 물의 혼합물에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 바이카르보네이트 (1 x 30 mL), 염수 (1 x 20 mL)의 포화 용액에 세정하고 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 이후, 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 헥산으로 용리한 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 ㎛, 60 Å 실리카 겔)에 의 한 미정제 잔기의 정제는 1-(4-클로로-페닐)-3-시클로펜틸-프로판-1-온 (1.12 g, 25%)을 황색 오일로 수득하였다.
실시예 4
Figure 112005073658222-PCT00020
1-(4-클로로-페닐)-3-시클로펜틸-프로판-1-온 O-메틸-옥심
에탄올 (15 mL) 중의 1-(4-클로로-페닐)-3-시클로펜틸-프로판-1-온 (1.12 g, 4.731 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (1.962 g, 14.19 mmol) 및 메톡시아민 히드로클로리드 (494 mg, 5.914 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 12 h 동안 가열하였다. 실온으로 식히고, 반응 혼합물을 여과하여, 백색 고체를 디에틸 에테르로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔기를 디에틸 에테르와 물 사이에 분할하였다. 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 이후, 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 헥산 중의 1~2% 에틸 아세테이트로 용리한 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 ㎛, 60 Å 실리카 겔)에 의한 미정제 잔기의 정제는 1-(4-클로로-페닐)-3-시클로펜틸-프로판-1-온 O-메틸-옥심 (762 mg, 61%)을 투명한 오일로 수득하였다.
실시예 5
Figure 112005073658222-PCT00021
2-브로모-1-(4-클로로-페닐)-3-시클로펜틸-프로판-1-온 O-메틸-옥심
카본 테트라클로리드 중의 1-(4-클로로-페닐)-3-시클로펜틸-프로판-1-온 O-메틸-옥심 (1.120 g, 4.214 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (812 mg, 4.425 mmol) 및 벤질 퍼옥시드 (102 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 12 h 동안 환류에서 가열하였다. 실온으로 식힌 직후, 고체를 여과하여 디에틸 에테르에 세정하였다. 여액을 소듐 바이카르보네이트, 소듐 티오설페이트 및 염수의 수성 용액으로 세정하였다. 이후, 이를 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 헥산 중의 1~2% 에틸 아세테이트으로 용리한 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 ㎛, 60 Å 실리카 겔)에 의한 미정제 잔기의 정제는 2-브로모-1-(4-클로로-페닐)-3-시클로펜틸-프로판-1-온 O-메틸-옥심 (1.16 g, 80%)을 황색 오일로 수득하였다.
실시예 6
Figure 112005073658222-PCT00022
2-아미노-1-(4-크로로-페닐)-3-시클로펜틸-프로판-1-온 O-메틸-옥심
2-브로모-1-(4-클로로-페닐)-3-시클로펜틸-프로판-1-온 O-메틸-옥심 (1.16 g, 2.901 mmol)를 메탄올 (30 mL, ~7 N) 중의 암모니아의 용액에 용해하였다. 반응 플라스크를 Teflon 마개로 밀폐시키고, 반응 혼합물을 2 d 동안 55 내지 60℃ 로 교반하였다. 이를 0℃ 로 냉각시키고 마개를 제거하였다. 반응 혼합물을 농축하여 암모니아 및 메탄올을 제거하였다. 잔기를 물과 디에틸 에테르 사이에 분할하였다. 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 헥산 중의 50~100% 에틸 아세테이트 + 0.1% 트리에틸아민으로 용리한 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 ㎛, 60 Å 실리카 겔)에 의한 미정제 잔기의 정제는 2-아미노-1-(4-클로로 페닐)-3-시클로펜틸-프로판-1-온 O-메틸-옥심 (423 mg, 45%)을 황색 오일로 수득하였다.
실시예 7
1-(4-클로로-페닐)-3-시클로펜틸-프로판-1,2-디아민
Figure 112005073658222-PCT00023
디에틸 에테르 (3 mL) 중의 2-아미노-1-(4-클로로-페닐)-3-시클로펜틸-프로판-1-온 O-메틸 옥심 (420 mg, 1.567 mmol)의 용액을 0℃ 로 냉각된 디에틸 에테르 (30 mL) 중의 리튬 알루미늄히드리드 (307 mg, 7.835 mmol)의 슬러리 혼합물에 적하하였다. 첨가의 마지막에, 얼음 욕조를 제거하고 반응을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고 소듐 클로리드의 수용액을 첨가하여 여분의 리튬 알루미늄히드리드를 켄치 (quench)하였다. 소듐 히드록시드 용액을 첨가하고 2상성 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 생성물을 디에틸 에테르 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 에테르성의 추출물을 염수로 세정하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 용매의 증발이 1-(4-클로로-페닐)-3-시클로펜틸-프로판-1,2-디아민을 황색 오일로 제공하였다 (362.7 mg, 96%, 4.3:1.0 의 시스:트랜스 비율). 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 8
하기의 화합물을 실시예 3~7에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
a. 1-(4-클로로-페닐)-프로판-1,2-디아민
Figure 112005073658222-PCT00024
b. 1-(4-클로로-페닐)-부탄-1,2-디아민
Figure 112005073658222-PCT00025
c. 1-(4-클로로-페닐)-펜탄-1,2-디아민
Figure 112005073658222-PCT00026
d. 1-(4-클로로-페닐)-헥산-1,2-디아민
Figure 112005073658222-PCT00027
e. 1-(4-클로로-페닐)-헵탄-1,2-디아민
Figure 112005073658222-PCT00028
f. 1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-펜탄-1,2-디아민
Figure 112005073658222-PCT00029
g. 1-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헥산-1,2-디아민
Figure 112005073658222-PCT00030
h. 1-(4-클로로-페닐)-2-시클로펜틸-에탄-1,2-디아민
Figure 112005073658222-PCT00031
i. 1-(4-클로로-페닐)-2-시클로헥실-에탄-1,2-디아민
Figure 112005073658222-PCT00032
j. 1-(4-클로로-페닐)-3-시클로헥실-프로판-1,2-디아민
Figure 112005073658222-PCT00033
k. 1-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실-부탄-1,2-디아민
Figure 112005073658222-PCT00034
실시예 9
5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸
Figure 112005073658222-PCT00035
에탄올 (10 mL) 중의 1-(4-클로로-페닐)-3-시클로펜틸-프로판-1,2-디아민 (170 mg, 0.672 mmol) 및 에틸 2-에톡시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로리드 (210 mg, 0.806 mmol)에 트리에틸아민 (82 μL, 0.806 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 온화한 환류에서 6 h 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔기를 물과 메틸렌 클로리드 사이에 분할하였다. 생성물을 메틸렌 클로리드 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔기를 에틸 아세테이트 후, 에틸 아세테이트 중의 5~10% 메탄올로 용리한 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 ㎛, 60 Å 실리카 겔)로 정제하여 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 백색 기포로 수득하였다 (174 mg, 63%, 4.5:1.0 의 시스:트랜스 비율). HR-MS (ES, m/z) 관측치 413.1993, C24H30N2O2Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 413.1991.
실시예 10
Figure 112005073658222-PCT00036
1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-펜탄-1,2-디아민 및 에틸 2-에톡시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로리드로부터 5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 9)의 제조에 대해 기 술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 387.1837, C22H28N2O2Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 387.1834.
실시예 11
Figure 112005073658222-PCT00037
1-(4-클로로-페닐)-2-시클로헥실-에탄-1,2-디아민 및 에틸 2-에톡시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로리드로부터 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 9)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 413.1993, C24H30N2O2Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 413.1991.
실시예 12
1-(4-클로로-페닐)-헵탄-1,2-디아민 및 에틸 2-에톡시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로리드로부터 5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-펜틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 9)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 401.1993, C23H30N2O2Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 401.1991.
실시예 13
Figure 112005073658222-PCT00039
1-(4-클로로-페닐)-헥산-1,2-디아민 및 에틸 2-에톡시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로리드로부터 4-부틸-5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 9)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 387.1839, C22H28N2O2Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 387.1834.
실시예 14
Figure 112005073658222-PCT00040
1-(4-클로로-페닐)-3-시클로헥실-프로판-1,2-디아민 및 에틸 2-에톡시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로리드로부터 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸을 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 9)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 427.2150, C25H32N2O2Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 427.2147.
실시예 15
Figure 112005073658222-PCT00041
　
1-(4-클로로-페닐)-5-메틸-헥산-1,2-디아민 및 에틸 2-에톡시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로리드로부터 　5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-(3-메틸-부틸)-4,5-디히드로-lH-이미다졸을 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 9)의 제조에 대 해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 401.1994, C23H30N2O2Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 401.1991.
실시예 16
Figure 112005073658222-PCT00042
1-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실-부탄-1,2-디아 및 에틸 2-에톡시-4-메톡시- 벤즈이미데이트 히드로클로리드로부터 　5-(4-클로로-페닐)-4-(2-시클로헥실-에틸)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸을 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 9)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 441.2309, C26H34N2O2Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 441.2304.
실시예 17
Figure 112005073658222-PCT00043
1-(4-클로로-페닐)-프로판-1,2-디아민 및 에틸 2-에톡시-4-메톡시-벤즈이미 데이트 히드로클로리드로부터 5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 트리플루오로아세테이트염을 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 9)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 345.1366, C19H22N2O2Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 345.1365.
실시예 18
Figure 112005073658222-PCT00044
1-(4-클로로-페닐)-펜탄-1,2-디아민 및 에틸 2-에톡시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로리드로부터 5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 9)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 373.1680, C21H26N2O2Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 373.1678.
실시예 19
Figure 112005073658222-PCT00045
1-(4-클로로-페닐)-2-시클로펜틸-에탄-1,2-디아민 및 에틸 2-에톡시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로리드로부터 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸, 트리플루오로아세테이트염을 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (실시예 9)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 399.1834, C23H28N2O2Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 399.1834.
실시예 20
Figure 112005073658222-PCT00046
1-(4-클로로-페닐)-부탄-1,2-디아민 및 에틸 2-에톡시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로리드로부터 5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-1H 이미다졸을 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 9)의 제조에 대해 기술된 것과 유 사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 359.1524, C20H24N2O2Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 359.1521.
실시예 21
Figure 112005073658222-PCT00047
1-(4-클로로-페닐)-3-시클로펜틸-프로판-1,2-디아민 및 에틸 2,4-디에톡시- 벤즈이미데이트 히드로클로리드로부터 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸을 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 9)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 427.2152, C25H32N2O2Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 427.2147.
실시예 22
Figure 112005073658222-PCT00048
1-(4-클로로-페닐)-펜탄-1,2-디아민 및 에틸 2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡 시-벤즈이미데이트 히드로클로리드로부터 5-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4-프로필-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 9)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 391.1587, C21H25N2O2FCl[(M+H)+] 에 대한 계산치 391.1583.
실시예 23
Figure 112005073658222-PCT00049
1-(4-클로로-페닐)-펜탄-1,2-디아민 및 에틸 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤즈이미데이트 히드로클로리드로부터 5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-lH-이미다졸을 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 9)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 387.1840, C22H28N2O2Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 387.1834.
실시예 24
Figure 112005073658222-PCT00050
5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논, 트리플루오로아세테이트염
0℃ 로 냉각된 메틸렌 클로리드 (15 mL) 중의 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (160 mg, 0.387 mmol) 의 용액에 연속적으로 트리에틸아민 (108 μL, 0.774 mmol) 및 포스젠 (589 μL, 1.161 mmol, 톨루엔 중 1.97 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하, 0℃ 에서 30분간 교반하였다. 용매 및 여분의 시약을 로토뱁 (rotovap) 으로 제거하고, 잔기를 헥산 중의 20~25% 에틸 아세테이트로 용리한 플래쉬 크로마토그래피 (Biotage system, KP-SilTM32-63 ㎛, 60 Å 실리카 겔)로 정제하여 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로리드를 백색 고체로 수득하였다 (132.6 mg, 72%).
메틸렌 클로리드 (2 mL) 중의 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로리드 (50 mg, 0.105 mmol) 의 용액에 0℃ 로 냉각된 메틸렌 클로리드 (3 mL) 중의 트리에틸아민 (29 μ L, 0.210 mmol) 및 1-메틸피페라진 (18 μL, 0.158 mmol)의 교반된 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 제조용 HPLC (Zorbax C18)에 의한 미정제 잔기의 정제는 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (64 mg, 93%, 백색 고체)을 트리플루오로아세트산염으로 제공하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 539.2789, C30H40N4O3Cl [(M+H)+] 에 대한 계산치 539.2784.
실시예 25
Figure 112005073658222-PCT00051
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-lH- 이미다졸 (실시예 18)로부터 4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-이미다졸-l-카르보닐]-피페라진-2-온을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논(실시예 24) 의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 499.2113, C26H32N4O4Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 499.2107.
실시예 26
Figure 112005073658222-PCT00052
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (실시예 18)로부터 [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논, 트리플루오로아세테이트염을 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 553.2940, C31H42N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 553.2940.
실시예 27
Figure 112005073658222-PCT00053
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (실시예 18)로부터 [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논을 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 499.2477, C27H36N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 499.2471.
실시예 28
Figure 112005073658222-PCT00054
5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 9)로부터 5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논, 트리플루오로아세테이트염을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 593.3257, C34H35N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 593.3253.
실시예 29
Figure 112005073658222-PCT00055
5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 9)로부터 4-[5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 593.2423, C39H36N4O4Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 593.2420.
실시예 30
Figure 112005073658222-PCT00056
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (실시예 20)로부터 [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 485.2323, C26H34N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 485.2314.
실시예 31
Figure 112005073658222-PCT00057
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (실시예 20)로부터 [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 539.2792, C30H40N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 539.2784.
실시예 32
Figure 112005073658222-PCT00058
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 20)로부터 4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4- 에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온을 [5-(4-클로로-페닐)-4- 시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 485.1959, C25H30N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 485.1950.
실시예 33
Figure 112005073658222-PCT00059
5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로- 1H-이미다졸, 트리플루오로아세테이트염 (실시예 19)로부터 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 525.2634, C29H38N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 525.2627.
실시예 34
Figure 112005073658222-PCT00060
5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로- 1H-이미다졸, 트리플루오로아세테이트염 (실시예 19)으로부터 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 579.3104, C33H44N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 579.3097.
실시예 35
Figure 112005073658222-PCT00061
5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로- lH-이미다졸, 트리플루오로아세테이트염 (실시예 19)으로부터 4-[5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-l-카르보닐]-피페라진-2-온을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 525.2271, C28H34N4O4Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 525.2263.
실시예 36
Figure 112005073658222-PCT00062
　
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-lH-이미다졸, 트리플루오로아세테이트염 (실시예 17)으로부터 [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-l-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 525.2635, C29H38N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 525.2627.
실시예 37
Figure 112005073658222-PCT00063
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 트리플루오로아세테이트염 (실시예 17)으로부터 [5-(4-클로로-페닐)-2-(2- 에톡시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진- 1-일)-메타논을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 471.2166, C25H32N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 471.2158.
실시예 38
Figure 112005073658222-PCT00064
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-lH-이미다졸, 트리플루오로아세테이트염 (실시예 17)으로부터 4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 471.1801, C24H28N4O4Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 471.1794.
실시예 39
Figure 112005073658222-PCT00065
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (실시예 10)로부터 　[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 513.2632, C28H38N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 513.2627.
실시예 40
Figure 112005073658222-PCT00066
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드로- 1H-이미다졸 (실시예 10)로부터 　4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 513.2267, C27H38N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 513.2263.
실시예 41
Figure 112005073658222-PCT00067
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드로-1 H-이미다졸 (실시예 10)로부터 　[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로- 이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 567.3103, C32H48N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 567.3097.
실시예 42
Figure 112005073658222-PCT00068
5-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로- 1H-이미다졸 (실시예 11)로부터 　[5-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 539.2790, C30H40N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 539.2784.
실시예 43
Figure 112005073658222-PCT00069
5-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로- lH-이미다졸 (실시예 11)로부터 　4-[5-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸- 1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 539.2426, C29H36N4O4Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 539.2420.
실시예 44
Figure 112005073658222-PCT00070
5-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로- 1H-이미다졸 (실시예 11)로부터 　[5-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 593.3260, C36H46N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 593.3253.
실시예 45
Figure 112005073658222-PCT00071
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 23)로부터 　[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논, 트리플루오로아세테이트염을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 567.3109, C32H44N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 567.3097.
실시예 46
Figure 112005073658222-PCT00072
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 23)로부터 　[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논, 트리플루오로아세테이트염을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시 페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 499.2475, C27H36N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 499.2471.
실시예 47
Figure 112005073658222-PCT00073
5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로- lH-이미다졸 (실시예 21)로부터 　[5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논, 트리플루오로아세테이트염을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 607.3423, C35H48N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 607.3410.
실시예 48
Figure 112005073658222-PCT00074
5-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4-프로필-4,5- 디히드로-lH-이미다졸 (실시예 22)로부터 　{5-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4-프로필-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논, 트리플루오로아세테이트염을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조 하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 471.2854, C31H41N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 471.2846.
실시예 49
Figure 112005073658222-PCT00075
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (실시예 23)로부터 　1-{4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 541.2581, C29H38N4O4Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 541.2576.
실시예 50
Figure 112005073658222-PCT00076
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 23)로부터 　[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논, 트리플루오로아세테이트염을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 543.2738, C29H39N4O4Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 543.2733.
실시예 51
Figure 112005073658222-PCT00077
5-(4=클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드로- 1H-이미다졸 (실시예 10)로부터 　1-{4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 541.2580, C26H32N4O4Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 541.2576.
실시예 52
Figure 112005073658222-PCT00078
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 10)로부터 　[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논, 트리플루오로아세테이트염을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 543.2737, C29H40N4O4Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 543.2733.
실시예 53
Figure 112005073658222-PCT00079
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-(3-메틸-부틸)-4,5 디히드로-lH-이미다졸 (실시예 15)로부터 　[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-(3-메틸-부틸)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논, 트리플루오로아세테이트염을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시 페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 513.2632, C28H37N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 513.2637.
실시예 54
Figure 112005073658222-PCT00080
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-(3-메틸-부틸)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 15)로부터 　4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시- 페닐)-4-(3-메틸-부틸)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 527.2423, C28H36N4O4Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 527.2120.　　　　　　
실시예 55
Figure 112005073658222-PCT00081
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-펜틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (실시예 12)로부터 　[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-펜틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 581.3262, C33H46N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 581.3253.
실시예 56
Figure 112005073658222-PCT00082
　
4-부틸-5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (실시예 13)로부터 [4-부틸-5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 567.3106, C32H44N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 567.3097.
실시예 57
Figure 112005073658222-PCT00083
5-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히 드로-lH-이미다졸 (실시예 14)로부터 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-l-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 607.3419, C35H48N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 607.3410.
실시예 58　　
Figure 112005073658222-PCT00084
5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-(3-메틸-부틸)-4,5-디히드로 lH-이미다졸 (실시예 15)로부터 [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-(3-메틸-부틸)-4,5-디히드로-이미다졸-l-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-l-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 581.3261, C33H46N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 581.3253.
실시예 59
Figure 112005073658222-PCT00085
5-(4-클로로-페닐)-4-(2-시클로헥실-에틸)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸 (실시예 16)로부터 [5-(4-클로로-페닐)-4-(2-시클로헥실-에틸)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-l-일]-(4-피롤리딘-1-일- 피페리딘-1-일)-메타논을 [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (실시예 24)의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z) 관측치 621.3573, C36H50N4O3Cl[(M+H)+] 에 대한 계산치 621.3566.
실시예 60
시험관내 활성 분석
p53 및 MDM2 단백질 간의 상호작용을 억제하는 화합물의 능력을 재조합 GST-태깅된 MDM2가 p53의 MDM2-상호작용 부위와 유사한 펩타이드에 결합하는 ELISA (효소면역법)로 측정하였다 (Bottger et al., J. Mol. Bio. 1997, Vol. 269, pgs. 744-756). 이러한 펩티드를 스트렙트아비딘-코팅된 웰에 결합하는 N-말단 바이 오틴을 통해 96 웰 플레이트의 표면에 고정시켰다. MDM2를 항-MDM2 마우스 단일클론 항체 (SMP-14, Santa Cruz Biotech)의 존재하에서 각 웰에 첨가하였다. 결합하지않은 MDM2 단백질의 제거 후, 퍼옥시데이즈-연결 2차 항체 (항-마우스 IgG, Roche Molecular Biochemicals) 및 펩타이드-결합된 MDM2 의 양을 퍼옥시데이즈 기질 (MTB Microwell Peroxydase Substrate System, Kirkegaard & Perry Labs)의 첨가에 의해 색측정법으로 측정하였다.
시험 플레이트를 스트렙트아비딘 (PBS 중, 5 mg/ml)으로 2시간 동안 코팅한 후, PBS (인산 완충 식염수) 세정, 및 4℃ 에서 PBS 중, 2 mg/ml 소혈청 알부민 (Sigma) 및 0.05% 트윈 20 (Sigma)를 함유하는 150 ㎕ 의 블러킹 버퍼로 밤새 블러킹하여 제조하였다. 바이오틴화 펩티드 (1 μM)를 50 ㎕의 블러킹 버퍼 중에 각 웰에 첨가하고 1 h 인큐베이션 후, 충분히 세정하였다. 시험 화합물을 개별적인 96 웰 플레이트에서 희석하고, MDM2 단백질 및 항-MDM2 항체의 혼합물을 함유하는 화합물 인큐베이션 플레이트에 3 세트로 첨가하였다. 20분의 인큐베이션 후, 상기 플레이트의 내용물을 시험 플레이트로 옮기고 추가의 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 2차 항-마우스 IgG 항체를 상기 시험 플레이트에 첨가한 후 PBS 중의 0.05% 트윈 20로 3중 세정하였다. 최종적으로, 퍼옥시데이즈 기질을 각 웰에 첨가하고 흡광도를 450 nm에서 플레이트 리더 (MR7000, Dynatech)를 사용하여 측정하였다. 시험 화합물의 억제 활성도를, 처리된 웰 대 처리되지 않은 웰의 결합된 MDM2의 백분율로 측정하고 IC50를 계산하였다.
본 발명의 주제의 화합물에 적용되는 생물학적 활성을 나타내는 IC50은 약 0.5 μM 내지 약 150 μM의 범위이다. 일부 실시예에 대한 구체적인 특정한 결과는 하기와 같다:
Figure 112005073658222-PCT00086

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    Figure 112005073658222-PCT00087
    [식 중,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소, -OR3, -SR4, -NR5R6 -CONR5R6, -COOR7, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, R8로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1는 C1-C8 알킬, C4-C8 시클로알킬에 부착된 C1-C4 알킬, 및 C4-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -C=OR9 이며;
    R3은 수소, 저급 알킬, R8 로 치환된 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4 는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군 으로부터 선택되거나;
    R5 및 R6는 2개의 탄소 원자 및 그들이 치환된 벤젠 고리로부터의, 그들 사이의 결합과 함께 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리 또는 5- 또는 6-원 불포화 고리로부터 선택되는 고리를 형성하며;
    R7은 수소, 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R8은 -CONR5R6, -NR5R6, COOR7, 아릴, 할로겐, 저급 알콕시, 모르폴리닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 C1-C4 알킬, -CH=CHCOOH, -NHCH2CH2R10, -N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2NCH3, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3, 포화 4-, 5- 및 6-원 고리, 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화 및 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되며, 여기서 헤테로 원자는 S, N 및 O로부터 선택되며, 저급 알킬, -C=O-R11, -OH, 히드록시로 치환된 저급 알킬, -NH2 로 치환된 저급 알킬, N-저급 알킬, -SO2CH3, =O, -CH2C=OCH3, 및 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 및 6-원 포화 고리로부터 선택되는 군으로 치환가능하며;
    R10은 -N(CH3)CH3, -NHCH2CH2NH2, -NH2, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R11은 H, 저급 알킬, -NH2, -N-저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 및 NH2로 치환된 저급 알킬이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 C1-C8 알킬인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 C4-C8 시클로알킬에 부착된 C1-C4 알킬인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 C4-C8 시클로알킬인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, X1이 오르쏘 위치에 있는 -OCH2CF3, 2-플루오로에톡시, 이소프로폭시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, X2가 파라 위치에 있는 트리플루오로메틸, 에톡시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R9가 피페라디닐, 피롤리디닐, C1-C3 알킬, -C1-C2 알콕시, -C=OCH3, -SO2CH3, -C=O, -OH, -CH2NH2, -C=OCH2NH2, -C=OCH2OH, -C=OC(OH)CH20H, -CH2C(OH)CH2OH, -C=ON(CH2)2, -C=ONH2, -C=ON(CH3)CH3, -N(CH3)CH3 로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피페리디닐, C1-C3 알킬, -C1-C2 알콕시, -C=OCH3, -SO2CH3, -C=O, -OH, -CH2NH2, -C=OCH2NH2, -C=OCH2OH, -C=OC(OH)CH2OH, -CH2C(OH)-CH20H, -C=ON(CH2-)2, -C=ONH2, -C=ON(CH3)CH3, -C=OCH(CH3)2, -CH2C=OCH3, -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH(OH)CH3로부터 선택되는 하나 이상의 군으로 치환되는 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페라디닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 티오페닐, 이속사즐일 및 푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-lH-이미다졸;
    5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드로-1H -이미다졸;
    5-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로 lH-이미다졸;
    5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-펜틸-4,5-디히드로-lH-이미다졸;
    4-부틸-5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이 미다졸;
    5-(4-클로로-페닐)-4-클로헥실메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-(3-메틸-부틸)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    5-(4-클로로-페닐)-4-(2-시클로헥실-에틸)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸;
    5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-lH-이미다졸, 트리플루오로아세테이트염; 및
    5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-lH-이미다졸.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로 lH-이미다졸, 트리플루오로아세테이트염;
    5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸
    5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로- 1H-이미다졸;
    5-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4-프로필-4,5- 디히드로-1H-이미다졸
    5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-lH-이미다졸;
    [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논, 트리플루오로아세테이트염;
    4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로- 이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
    [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논, 트리플루오로아세테이트염;
    [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
    [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논, 트리플루오로아세테이트염.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 염:
    4-[5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
    [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-이미 다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
    [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논;
    4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
    [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
    [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논;
    4-[5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
    [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논;
    [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논; 및
    4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드로-이 미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
    4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
    [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논;
    [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
    4-[5-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
    [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논;
    [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논, 트리플루오로아세테이트염;
    [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논, 트리플루오로아세테이트염;
    [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로펜틸메틸-2-(2,4-디에톡시-페닐)-4,5-디히드로- 이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논, 트리플루로아세테이트염; 및
    {5-(4-클로로-페닐)-2-[2-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4-프로필-4,5 -디히드로-이미다졸-1-일}-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논, 트리플루오로아세테이트염.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    1-{4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
    [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-프로필-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논, 트리플루오로아세테이트염;
    1-{4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
    [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-이소부틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논, 트리플루오로아세테이트염;
    [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-(3-메틸-부틸)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논, 트리플루오로아세테이트염;
    4-[5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-(3-메틸-부틸)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
    [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-펜틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논;
    [4-부틸-5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논;
    [5-(4-클로로-페닐)-4-시클로헥실메틸-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논;
    [5-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-(3-메틸-부틸)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논; 및
    [5-(4-클로로-페닐)-4-(2-시클로헥실-에틸)-2-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논.
  13. 화학식 I의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약학적 조성물:
    Figure 112005073658222-PCT00088
    [식 중,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소, -OR3, -SR4, -NR5R6 -CONR5R6, -COOR7, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, R8 로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1는 C1-C8 알킬, C4-C8 시클로알킬에 부착된 C1-C4 알킬, 및 C4-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -C=OR9 이며;
    R3은 수소, 저급 알킬, R8로 치환된 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R5 및 R6는 2개의 탄소 원자 및 그들이 치환된 벤젠 고리로부터의, 그들의 결합과 함께 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리 또는 5- 또는 6-원 불포화 고리로부터 선택되는 고리를 형성하며;
    R7은 수소, 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R8은 -CONR5R6, -NR5R6, COOR7, 아릴, 할로겐, 저급 알콕시, 모르폴리닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 C1-C4 알킬, -CH=CHCOOH, -NHCH2CH2R10, -N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2NCH3, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3, 포화 4-, 5- 및 6-원 고리, 및 하나 이상 의 헤테로 원자를 함유하는 포화 및 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되며, 여기서 헤테로 원자는 S, N 및 O 로부터 선택되며, 저급 알킬, -C=O-R11, -OH, 히드록시로 치환된 저급 알킬, -NH2 로 치환된 저급 알킬, N-저급 알킬, -SO2CH3, =O, -CH2C=OCH3, 및 S, N 및 O 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 및 6-원 포화 고리로부터 선택되는 군으로 치환가능하며;
    R10은 -N(CH3)CH3, -NHCH2CH2NH2, -NH2, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R11은 H, 저급 알킬, -NH2, -N-저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 및 NH2 로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다].
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 약품으로서의 화합물.
  15. p53-유사 펩타이드와 MDM2 단백질의 상호작용에 기초한 질병의 치료를 위한 약품의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도:
    Figure 112005073658222-PCT00089
    [식 중,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 수소, -OR3, -SR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, R8 로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1는 C1-C8 알킬, C4-C8 시클로알킬에 부착된 C1-C4 알킬, 및 C4-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -C=OR9 이며;
    R3은 수소, 저급 알킬, R8로 치환된 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R5 및 R6는 2개의 탄소 원자 및 그들이 치환된 벤젠 고리로부터의, 그들 사이의 결합과 함께 S, N 및 O 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 고리 또는 5- 또는 6-원 불포화 고리로부터 선택되는 고리를 형성하며;
    R7은 수소, 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R8은 -CONR5R6, -NR5R6, COOR7, 아릴, 할로겐, 저급 알콕시, 모르폴리닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 C1-C4 알킬, -CH=CHCOOH, -NHCH2CH2R10, -N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2NCH3, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3, 포화 4-, 5- 및 6-원 고리, 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화 및 불포화 5- 및 6-원 고리로부터 선택되며, 여기서 헤테로 원자는 S, N 및 O 로부터 선택되며, 저급 알킬, -C=O-R11, -OH, 히드록시로 치환된 저급 알킬, -NH2 로 치환된 저급 알킬, N-저급 알킬, -SO2CH3, =O, -CH2C=OCH3, 및 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 및 6-원 포화 고리로부터 선택되는 군으로 치환가능하며;
    R10은 -N(CH3)CH3, -NHCH2CH2NH2, -NH2, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R11은 H, 저급 알킬, -NH2, -N-저급 알킬, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 및 NH2로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다].
  16. 제 15 항에 있어서, 질병이 세포 증식성 장애인 용도.
  17. 상기에 기술된 발명.
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