RU2003103848A - Пиримидиновые производные - Google Patents

Claims (12)

1. Соединение формулы (I)

где R¹ представляет галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, С_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил;

р=0-4, где R¹ могут быть одинаковыми или различными;

R² представляет сульфамоил или группу В-Е-;

q=0-2, где R² могут быть одинаковыми или различными, и где р+q=1-5;

R³ представляет водород, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или С_3-8циклоалкил, где R³ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или несколькими М;

R⁴ представляет С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-8циклоалкил или гетероциклил, где R⁴ может быть необязательно замещен одним или несколькими М, и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из Z;

или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное у атома углерода одним или несколькими М, где, если указанное гетероциклическое кольцо содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из Q;

В выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклоалкилС_1-6алкила, фенила, гетероциклической группы, фенилС_1-6алкила или (гетероциклическая группа)С_1-6алкила, где В может быть необязательно замещен у атома углерода одним или несколькими D, и где, если указанная гетероциклическая группа содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

Е представляет -С(О)-, -N(R^а)С(О)-, -С(О)N(R^а)-, -S(O)_r-, -SO₂N(R^a)- или -N(R^a)SO₂-, где R^а представляет водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими D, и r равно 1-2;

D независимо выбран из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6алкокси, С_1-6алканоила, С_1-6алканоилокси, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_1-6алканоиламино, N-(С_1-6алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоила, С_1-6алкилS(O)_a, где а равно 0-2, С_1-6алкоксикарбонила, N-(С_1-6алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-6алкил)₂сульфамоила, где D может быть необязательно замещен у атома углерода одним или несколькими V;

М независимо выбран из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6алкокси, С_1-6алканоила, С_1-6алканоилокси, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_1-6алканоиламино, N-(С_1-6алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоила, С_1-6алкилS(O)_a, где а равно 0-2, С_1-6алкоксикарбонила, N-(С_1-6алкил)сульфамоила, N,N-(С_1-6алкил)₂сульфамоила, С_3-8циклоалкила, фенила или гетероциклической группы, где М может быть необязательно замещен у атома углерода одним или несколькими Р, и где, если указанная гетероциклическая группа содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из Т;

Р, Х и V независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметокси, трифторметила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, метила, этила, метокси, этокси, ацетила, ацетокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, N-метил-N-этиламино, ацетиламино, N-метилкарбамоила, N-этилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, N,N-диэтилкарбамоила, N-метил-N-этилкарбамоила, метилтио, этилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, мезила, этилсульфонила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, N-метилсульфамоила, N-этилсульфамоила, N,N-диметилсульфамоила, N,N-диэтилсульфамоила или N-метил-N-этилсульфамоила; и

G, Q, T и Z независимо выбраны из С_1-4алкила, С_1-4алканоила, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкоксикарбонила, карбамоила, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4алкил)карбамоила, бензила, бензилоксикарбонила, бензоила и фенилсульфонила, где G, Q и Т могут быть необязательно замещены у атома углерода одним или несколькими Х;

или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo гидролизуемый сложный эфир.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где р = 0, или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo гидролизуемый сложный эфир.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где R² представляет сульфамоил или группу В-Е-, где

В выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила или (гетероциклическая группа)С_1-6алкила, где

В может быть необязательно замещен у атома углерода одним или несколькими D, и где, если указанная гетероциклическая группа содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

Е представляет -S(О)_r или -N(R^a)SO₂-, где R^а представляет водород или С_1-6алкил и r равно 2;

D независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, амино, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_1-6алканоиламино и С_1-6алкилS(O)_a, где а = 0-2, и где D может быть необязательно замещен у атома углерода группой, выбранной из V;

V выбран из гидрокси и диметиламино; и

G выбран из С_1-4алкила;

или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo гидролизуемый сложный эфир.

4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, где q = 1, или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo гидролизуемый сложный эфир.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, где R³ представляет водород или С_1-6алкил, и где R³ может быть необязательно замещен одним или несколькими М; и

R⁴ представляет С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или С_3-8циклоалкил, где R⁴ может быть необязательно замещен одним или несколькими М;

или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное у атома углерода одним или несколькими М, где, если указанное гетероциклическое кольцо содержит группу -NH-, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из Q;

М независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_1-6алкоксикарбонила, С_3-8циклоалкила или гетероциклической группы, где М может быть необязательно замещен у атома углерода группой, выбранной из Р;

Р и Х независимо выбраны из гидрокси и метокси; и

Q выбран из С_1-4алкила, С_1-4алкилсульфонила или С_1-4алкоксикарбонила, где G может быть необязательно замещен у атома углерода одним или несколькими Х;

или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo гидролизуемый сложный эфир.

6. Соединение формулы (I) по п.1,

где р = 0;

R² представляет сульфамоил, мезил, этилсульфонил,

2-этоксиэтилфульфонил, пропилсульфонил,

3-изопропиламинопропилсульфонил, 4-изопропиламинобутилсульфонил,

N-(тетрагидрофур-2-илметил)сульфамоил,

N-(пирид-3-илметил)сульфамоил, N-(пирид-2-илметил)сульфамоил,

N-(1,4-диоксан-2-илметил)сульфамоил, N-(метил)сульфамоил,

N-(2-метоксиэтил)сульфамоил, N-(2-этилтиоэтил)сульфамоил,

N-(2-морфолиноэтил)сульфамоил, N-(2-пиперидиноэтил)сульфамоил,

N-(2-пирид-2-илэтил)сульфамоил,

N-(2-пирролидин-1-илэтил)сульфамоил,

N-(2-имидазол-4-илэтил)сульфамоил,

N-(2-изопропиламиноэтил)сульфамоил, N-(2-мезилэтил)сульфамоил,

N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]сульфамоил,

N-[2-(1-этилпирролидин-2-ил)этил]сульфамоил,

N-(2-пирид-2-илэтил)сульфамоил, N-(2-диэтиламиноэтил)сульфамоил,

N-(2-пирид-4-илэтил)сульфамоил, N-(2-ацетамидоэтил)сульфамоил,

N-(2-диметиламиноэтил)сульфамоил,

N-2-[(5-метил-1,3,4-триазол-2-ил)этил]сульфамоил,

N-(2-гидроксиэтил)сульфамоил, N-(2-цианоэтил)сульфамоил,

N-(2-диэтиламиноэтил)-N-(метил)сульфамоил,

N-(2-метоксиэтил)-N-(метил)сульфамоил,

N-(2,2,2-трифторэтил)сульфамоил,

N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)сульфамоил,

N-(3-изопропиламинопропил)сульфамоил,

N-(3-метоксипропил)сульфамоил,

N-(3-имидазол-1-илпропил)сульфамоил,

N-(2-гидрокси-3-аминопропил)сульфамоил,

N-(3-гидроксипропил)сульфамоил, N-(3-этоксипропил)сульфамоил,

N-[3-(2-диметиламиноэтил)пропил]сульфамоил,

N-(3-морфолинопропил)сульфамоил,

N-(2-гидроксипропил)сульфамоил,

N-(2-гидрокси-3-пиперидинопропил)сульфамоил,

N-(3-пиперидинопропил)-N-(метил)сульфамоил,

N-(2-гидроксибутил)сульфамоил, N-(пентил)сульфамоил,

N-(5-гидроксипентил)сульфамоил, N-(аллил)сульфамоил или

N-(2-пропинил)сульфамоил;

q = 1, а R² находится в пара-положении по отношению к аминогруппе в анилине формулы (I); и

R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют изобутиламино, этиламино, 2-фторэтиламино,

3-этоксипропиламино, бутиламино, 2,2,2-трифторэтиламино,

3-морфолинопропиламино, циклопропиламино, циклопропилметиламино, циклогексиламино, тетрагидрофур-2-илметил,

2-диметиламиноэтиламино, цианометиламино, пирид-3-илметиламино, бутоксикарбонилметиламино, 2-(метоксикарбонил)этиламино,

2-гидроксиэтиламино, метиламино, 2-пропиниламино,

2-метоксиэтиламино, 2-имидазол-4-илэтиламино,

2-(2-гидроксиэтокси)этиламино, 2,3-дигидроксипропиламино,

2,2-диметилдиоксолан-4-илметиламино, пропиламино,

N-метил-N-аллиламино, N-метил-N-этоксикарбонилметиламино,

N-метил-N-(2-цианоэтил)амино, диэтиламино,

N-метил-N-(2-метоксиэтил)амино, бис-(2-цианоэтил)амино,

N-этил-N-циклогексиламино, N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)амино,

N-метил-N-(2-пропинил)амино, морфолино, 2,6-диметилморфолино,

3,5-диметилпиперидино, пиперидино,

4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил,

4-изопропилпиперазин-1-ил, 4-этилсульфонилпиперазин-1-ил,

4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил и 3-гидроксипирролидин-1-ил;

или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo гидролизуемый сложный эфир.

7. Соединение формулы (I), выбранное из

5-циано-4-н-бутиламино-2-(4-мезиланилино)пиримидина;

5-циано-4-этиламино-2-{4-[N-(2-метоксиэтил)сульфамоил]анилино}пиримидина;

5-циано-4-этиламино-2-{4-[N-(3-метоксипропил)сульфамоил]анилино}пиримидина;

5-циано-4-циклопропиламино-2-{4-[N-(2-метоксиэтил)сульфамоил]анилино}пиримидина;

5-циано-4-циклопропиламино-2-{4-[N-(3-метоксипропил)сульфамоил]анилино}пиримидина;

5-циано-4-циклопропиламино-2-[4-(этилсульфонил)анилино]пиримидина;

5-циано-4-циклопропиламино-2-(4-мезиланилино)пиримидина;

5-циано-4-этиламино-2-[4-(N-метилсульфамоил)анилино]пиримидина;

5-циано-4-циклопропиламино-2-{4-[N-(2-метоксиэтил)-N-(метил)сульфамоил]анилино}пиримидина и

5-циано-4-(этиламино)-2-(4-этилсульфониланилино)пиримидина;

или их фармацевтически приемлемой соли или in vivo гидролизуемого сложного эфира.

8. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или in vivo гидролизуемый сложный эфир по любому из пп.1-7 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения при лечении рака.

9. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo гидролизуемый сложный эфир по любому из пп.1-7 для применения в качестве лекарственного средства.

10. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo гидролизуемого сложного эфира по любому из пп.1-7 в изготовлении лекарственного средства для ингибирования клеточного цикла (ингибирования пролиферации клеток) у теплокровного животного, такого как человек.

11. Способ ингибирования клеточного цикла (ингибирования пролиферации клеток) у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ предусматривает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo гидролизуемого сложного эфира по любому из пп.1-7.

12. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или in vivo гидролизуемый сложный эфир по любому из пп.1-7 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, и которая используется для ингибирования клеточного цикла (ингибирования пролиферации клеток) у теплокровного животного, такого как человек.