CZ200376A3

CZ200376A3 - Nové deriváty pyrimidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Info

Publication number: CZ200376A3
Application number: CZ200376A
Authority: CZ
Inventors: Andrew Peter Thomas; Nicholas John Newcombe; David William Heaton
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-07-11
Filing date: 2001-07-06
Publication date: 2003-04-16
Also published as: PT1303496E; IS6672A; US20030216406A1; KR100783447B1; CY1107807T1; EP1303496A1; BR0112420A; AR031251A1; US6908920B2; AU6931701A; DE60130463T2; SK282003A3; AU2001269317B2; BG107451A; EE200300020A; GB0016877D0; ATE372988T1; IS2521B; KR20030020925A; MXPA03000254A

Description

Předkládaný vynález se týká derivátů pyrimidinu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich in vivo hydrolyzovatelných esterů, které inhibují buněčný cyklus a proto jsou vhodné z důvodu své aktivity proti proliferaci buněk (a proti rakovině) a jsou tedy využitelné při léčení lidí nebo zvířat. Vynález se také týká způsobů přípravy uvedených derivátů pyrimidinu, farmaceutických kompozic, které je obsahují a jejich použití při přípravě léčiv proti proliferaci buněk u teplokrevných živočichů, jako je člověk.

Dosavadní stav techniky

Skupina intracelulárních proteinů zvaných cykliny hraje klíčovou roli v buněčném cyklu. Syntéza a rozklad cyklinů jsou přesně řízeny tak, že úroveň jejich exprese během buněčného cyklu kolísá. Cykliny se váží na cyklinově závislé serin/ threoninové kinasy (CDK) a toto spojení je klíčové pro aktivitu CDK (jako je CDK1, CDK2, CDK4 a/nebo CDK6) v buňce. Přestože není přesně známo, jak každý z těchto faktorů reguluje aktivitu CDK, definuje rovnováha mezi těmito dvěmi látkami to, zda buněčný cyklus bude či nebude pokračovat.

Současný výzkum onkogenů a genů potlačujících nádory ukazuje regulaci vstupu do buněčného cyklu, jako klíčový řídící moment mitogeneze nádorů. Navíc se zdá, že CDK směruje řadu onkogenních signálních drah. Deregulace CDK aktivity pomocí cyklinů a/nebo odstranění endogenních inhibitorů se jeví jako důležitá osa mezi mitogenními signálními kaskádami a proliferaci nádorových buněk.

Proto se ukazuje, že inhibitor kinas buněčného cyklu, zejména inhibitory CDK2, CDK4 a/nebo CDK6 (které pracují v S-fázi, Gl-S a Gl-S fázi v tomto pořadí) by mohl působit jako selektivní inhibitor proliferace buněk, jako je růst nádorových buněk savců.

Předkládaný vynález je založen na objevu, že některé pyrimidinové sloučeniny překvapivě inhibují účinky kinas buněčného cyklu a vykazují selektivitu pro CDK2, CDK4 a CDK6, a tak působí proti proliferaci buněk. Tyto vlastnosti jsou příslibem využitelnosti při léčení stavů chorob spojených s poruchami buněčných cyklů a proliferace buněk, jako je rakovina (pevné nádory a leukemie), fibroproliferativní a diferenciační poruchy, psoriasa, revmatoidní artritida, Kaposiho sarkom, hemangiom, akutní a chronické nefropatie, aterom, aterosklerosa, arteriální restenosa, autoimunní poruchy, akutní a chronické záněty, choroby kostí a oční choroby s proliferaci cév sítnice.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeninu obecného vzorce I:

(I) kde

R¹ je atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů

uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;

p je 0 až 4; kde významy R¹ mohou být stejné nebo různé;

R² je sulfamoylová skupina nebo skupina B-E-;

q je 0 až 2; kde významy R² mohou být stejné nebo různé; a kde p + q = 1 až 5;

R³ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; kde R³ může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami M;

R⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo heterocyklylová skupina; kde R⁴může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M; kde pokud jmenovaná heterocyklylová skupina obsahuje skupinu NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze skupin Z;

nebo R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklický kruh popřípadě substituovaný na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami M; kde pokud jmenovaný heterocyklický kruh obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze skupin Q;

B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3

až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku fenylová skupina, heterocyklická skupina, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde b může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D; a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;

E je skupina -C(O)-, skupina -N(R^a)C(O)-, skupina -C(O)N(R^a)-, skupina -S(0)r-, skupina -SO2N(R^a)~ nebo skupina -N(R^a)SO2-; kde R^a je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami Dar je 1 až 2;

D je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,, alkenylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N-(alkyl)₂aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Ν, N-(alkyl) ₂karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylS(0)_a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a N,N-(alkyl)₂sulfamoylová skupina obsahující v každé

alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde D může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami V;

M je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylové skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) ₂aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N(alkyl)₂karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylS(O)_a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Ν, N- (alkyl) ₂sulf amoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo heterocyklická skupina; kde M je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami P; a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z T;

Ρ, X a V jsou atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, karboxylové skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, acetylová skupina, acetoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina,

dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, acetylaminoskupina, N-methylkarbamoylová skupina, Ν-ethylkarbamoylová skupina, N,N-dimethylkarbamoylová skupina, N,N-diethylkarbamoylová skupina, N-methyl-N-ethylkarbamoylová skupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina, mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, N-methylsulfámoylová skupina, N-ethylsulfamoylová skupina, N,N-dimethylsulfamoylová skupina, N,N-diethylsulfamoylová skupina nebo N-methyl-N-ethylsulfamoylová skupina; a

G, Q, T a Z jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, akylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, benzoylová skupina a fenylsulf onylová skupina, kde G, Q a T mohou být nezávisle na sobě popřípadě substituovány na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami X;

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.

V tomto popise zahrnuje termín „alkylová skupina alkylové skupiny jak s přímým, tak s rozvětveným řetězcem, ale odkaz na konkrétní alkylové skupiny, jako je „propylová skupina, je specifický pouze pro verzi s přímým řetězcem. Například „alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku zahrnuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu a t-butylovou skupinu. Avšak odkazy na jednotlivé skupiny, jako je „propylová skupina, jsou specifické pouze pro verzi s přímým řetězcem a odkazy na jednotlivé rozvětvené alkylové skupiny, jako je například „isopropylová skupina, jsou specifické pouze pro verze s rozvětveným řetězcem. Podobná pravidla platí i pro ostatní skupiny, například „fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku zahrnuje fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, 1-fenylethylovou skupinu a 2-fenylethylovou skupinu.

Termín „atom halogenu zahrnuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.

Pokud jsou případné substituenty vybrány z „jedné nebo více skupin, rozumí se, že tato definice zahrnuje všechny substituenty vybrané z jedné ze specifikovaných skupin nebo substituenty vybrané z dvou nebo více specifikovaných skupin.

„Heterocyklická skupina je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená, mono nebo bicyklická kruhová skupina obsahující 4 až 12 atomů, ze kterých je nejméně jeden atom vybrán z atomu dusíku, atomu síry nebo atomu kyslíku, který může být (pokud není uvedeno jinak) vázaný k atomu uhlíku nebo dusíku, kde skupina -CH₂- může být popřípadě nahrazena skupinou -C(0)-, kruhový atom dusíku může popřípadě nést alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a tvořit kvarterní sloučeninu nebo kruhový atom dusíku a/nebo síry může být popřípadě oxidován za vzniku N-oxidu nebo S-oxidu. Příklady a vhodné významy termínu „heterocyklická skupina jsou morfolinoskupina, piperidylová skupina, pyridylová skupina, pyranylová skupina, pyrrolylová skupina, isothiazolylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina, thienylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, thiadiazolylová skupina, piperazinylová skupina, thiazolidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 3,5-dioxa-

piperidinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, imidazolylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, isoxazolylová skupina, N-methylpyrrolylová skupina, 4-pyridonová skupina, 1-isochinolonová skupina, 2-pyrrolidonová skupina, 4-thiazolidonová skupina, pyridin-Noxidová skupina a chinolin-N-oxidová skupina. S výhodou je „heterocyklylová skupina nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená, mono nebo bicyklická kruhová skupina obsahující 5 nebo 6 atomů, ze kterých je nejméně jeden vybrán z atomu dusíku, atomu síry nebo atomu kyslíku, která může být, pokud není uvedeno jinak, vázána přes atom uhlíku nebo atom dusíku, kde skupina -CH₂- může být popřípadě nahrazena skupinou -C(0)-, kruhový atom síry může být popřípadě oxidován za vzniku Soxidu. V jiném aspektu je s výhodou „heterocyklická skupina nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená, monocyklická kruhová skupina obsahující 5 nebo 6 atomů, ze kterých je nejméně jeden vybrán z atomu dusíku, atomu síry nebo atomu kyslíku, která může být, pokud není uvedeno jinak, vázána přes atom uhlíku nebo atom dusíku, kde skupina -CH₂- může být popřípadě nahrazena skupinou -C(0)- a kruhový atom síry může být popřípadě oxidován za vzniku S-oxidu. Výhodněji je „heterocyklickou skupinou tetrahydrofurylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolidinonylová skupina, morfolinoskupina, imidazolylová skupina, piperidinylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina. Zvláště výhodně je „heterocyklcikou skupinou tetrahydrofurylová skupina nebo morfolinoskupina. V jiném aspektu je „heterocyklcikou skupinou zvláště výhodně morfolinoskupina, tetrahydrofurylová skupina, piperidinylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, piperazinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, triazolylová skupina, dioxanylová skupina a dioxolanylová skupina.

Pokud „R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklický kruh je jmenovaný „heterocyklický

kruh nasycený, částečně nasycený nebo plně nenasycený, mono nebo bicyklický kruh obsahující 4 až 12 atomů, z nichž jeden atom je atom dusíku, ke kterému jsou skupiny R³ a R⁴ vázány, a ostatní atomy jsou buď všechny atomy uhlíku nebo jsou to atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, kde skupina -CH₂- může být popřípadě nahrazena skupinou -c(0)-, kruhový atom dusíku může popřípadě nést alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a tvořit kvarterní sloučeninu nebo může být kruhový atom dusíku a/nebo kruhový atom síry popřípadě oxidován za vzniku N-oxidu a/nebo S-oxidu. Je třeba poznamenat, že pokud R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří „heterocyklický kruh, tento atom dusíku není kvarternizován, to znamená, že vzniká neutrální sloučenina. Příklady a vhodnými významy termínu „heterocyklciká skupina jsou azetidinylová skupina, morfolinoskupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina a triazolylová skupina. S výhodou je „heterocyklcikou skupinou morfolinoskupina. V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu je s výhodou „heterocyklcikou skupinou morfolinoskupina, piperidinoskupina, pyrrolidin-l-ylová skupina nebo piperazin-1ylová skupina.

„Heterocyklylová skupina je nasycená, mono nebo bicyklická kruhová skupina obsahující 4 až 12 atomů, z nichž nejméně jeden atom je vybrán z atomu dusíku, atomu síry nebo atomu kyslíku, která může, pokud není uvedeno jinak, být vázána přes atomu uhlíku nebo atom dusíku, kde skupina -CH₂- může být popřípadě nahrazena skupinou -C(0)- a kruhový atom síry může být popřípadě oxidovaný za vzniku S-oxidu. Mezi příklady významů termínu „heterocyklylová skupina patří morfolinylová skupina, piperi10 ·· tttt tttt · tttt ···· tttttttt tttt tttt tttt » tttt·· · · · · · · • · «·· tt · · tttttttt · • tt tttttttt tttttttt ·· tttt tttt ··· ·· ·· dylová skupina, piperazinylová skupina, thiazolidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, 1,1dioxothiomorfolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, 2-pyrrolidonová skupina a 4thiazolidonová skupina. V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu je „heterocyklylová skupina nasycený monocyklciký kruh obsahující 5 nebo 6 atomů, z nichž nejméně jeden atom je vybrán z atomu dusíku, atomu síry nebo atomu kyslíku, může být, pokud není uvedeno jinak, vázaný přes atom uhlíku nebo atom dusíku, skupina -CH₂- může být popřípadě nahrazena skupinou -C(0)- a kruhový atom síry může být popřípadě oxidován za vzniku S-oxidu. V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu je „heterocyklylová skupina tetrahydrofurylová skupina.

Příkladem „alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je acetoxyskupina. Příkladem „alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku je alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n- a t-butoxykarbonylová skupina. Příklady „alkoxyskupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku jsou methoxyskupina, ethoxyskupina a propoxyskupina. Příklady „alkanoylaminoskupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku jsou formamidoskupina, acetamidoskupina a propionylaminoskupina. Příklady skupin „alkylS(O)_aobsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2 jsou alkylsulf onylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, methylthioskupina, ethylthioskupina, methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina, mesylová skupina a ethylsulfonylová skupina. Příklady skupin „alkylS(O)_r obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, kde r je 1 až 2 jsou methylsulf inylová skupina, ethylsulfinylová skupina, mesylová skupina a ethylsulfonylová skupina. Příklady „alkanoylových skupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku jsou alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, propionylová skupina a acetylová skupina. Příklady „N·· ···· ϊ

·· ·· ·« • · · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · ·

99 99 9 alkylaminoskupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku jsou methylaminoskupina a ethylaminoskupina. Příklady „N,N-(alkyl) ₂aminoskupin obsahujících v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku jsou di-N-methylaminoskupina, di-(N-ethyl)aminoskupina a N-ethyl-N-methylaminoskupina. Příklady „alkenylových skupin obsahujících 2 až 6 atomů uhlíku jsou vinylová skupina, allylová skupina a 1-propenylová skupina. Příklady „alkynylových skupin obsahujících 2 až 6 atomů uhlíku jsou ethynylová skupina, 1-propynylová skupina a 2-propynylová skupina. Příklady „N-(alkyl)sulfamoylových skupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku jsou N-(methyl)sulfamoylová skupina a N-(ethyl)sulfamoylová skupina. Příklady „N,N-(alkyl) ₂sulfamoylových skupin obsahujících v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku jsou Ν, N-(dímethyl)sulfamoylová skupina a N-(methyl)-N-(ethyl)sulfamoylová skupina. Příklady „N-(alkyl)karbamoylových skupin obsahujících v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku jsou N-(alkyl) karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, methylaminokarbonylová skupina a ethylaminokarbonylová skupina. Příklady „N,N- (alkyl)₂karbamoylových skupin obsahujících v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku jsou N,N-(alkyl) ₂karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylaminokarbonylová skupina a methylethylaminokarbonylová skupina. Příklady „cykloalkylových skupin obsahujících 3 až 8 atomů uhlíku jsou cyklopropylové skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina. Příklady „heterocyklylalkylových skupin obsahujících v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku jsou pyridylmethylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina a 2-pyrimid2-ylethylová skupina. Příklady „cykloalkylalkylových skupin obsahujících v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku jsou cyklopropylethylová skupina, cyklobutylmethylová skupina, 2-cyklopropylpropylová skupina a cyklohexylethylová skupina.

«· «« ♦· · ··»» 4 4 4 9 4 9 44 9 4»

Λ 4944 94 4 94 4

4 499 940 4 9 9 4 9

9 4 4 9 4 4 4 0 9

94 94 904 49 ··

Vhodnou, farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny podle předkládaného vynálezu je například kyselá adiční sůl· sloučeniny podle předkládaného vynálezu, která je dostatečně bazická, například kyselá adiční sůl s například anorganickou nebo organickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou citrónovou nebo kyselinou maleinovou. Dále vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny podle předkládaného vynálezu, která je dostatečně kyselá, je sůl alkalického kovu, například sodná nebo draselná sůl, sůl kovu alkalických zemin, například vápenatá nebo horečnatá sůl, amoniová sůl nebo soli s organickými bázemi, které poskytují fyziologicky přijatelný kation, například sůl s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat ve formě předléčiva, které se rozpadá v těle člověka nebo živočicha za vzniku sloučeniny vzorce I. Příklady předléčiv jsou in vivo hydrolyzovatelné estery sloučeniny obecného vzorce I.

In vivo hydrolyzovatelný ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxylovou nebo hydroxylovou skupinu, je například farmaceuticky přijatelný ester, který se hydrolyzuje v těle člověka nebo živočicha za vzniku mateřské kyseliny nebo alkoholu. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými estery pro karboxylovou skupinu jsou alkoxymethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxymethylester, alkanoyloxymethylestery obsahující v alkanoylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například pivaloyloxymethylester, ftalidylester, cykloalkoxykarbonyloxyalkylestery obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například 1-cyklohexylkarbonyloxyethylester, 1,3-dioxolen-2-onylmethylestery, například 5-methyl-l,3-dioxolen-2-onylmethylester; a alkoxykarbonyloxyethylestery obsahující v al• 4 (*«»· · 9 9 9 9 9· 9 9 9 ···· · » · · · ·

9 999 999 9999 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 999 99 99 koxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například 1-methoxykarbonyloxyethylester a mohou vznikat na kterékoli karboxylové skupině sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

In vivo hydrolyzovatelný ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující hydroxylovou skupinu zahrnuje anorganické estery, jako je ester fosfátu a α-acyloxyalkylethery a podobné sloučeniny, které se prostřednictvím in vivo hydrolýzy esteru rozpadají za získání mateřské hydroxylové sloučeniny. Mezi příklady α-acyloxyalkyletherů patří acetoxymethoxyether a 2,2-dimethylpropionyloxy-methoxyether. Výběr skupin in vivo hydrolyzovatelných esterů pro hydroxylovou skupinu zahrnuje alkanoylovou skupinu, benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu a substituovanou benzoylovou skupinu a fenylacetylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu (za získání alkylkarbonátesterů) , dialkylkarbamoylovou skupinu a N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylkarbamoylovou skupinu (za získání karbamátů), dialkylaminoacetylovou skupinu a karboxyacetylovou skupini. Mezi příklady substituentů benzoylové skupiny patří morfolinoskupína a piperazinoskupina vázaná z kruhového atomu dusíku prostřednictvím methylenové skupiny k poloze 3- nebo 4- benzoylového kruhu.

Některé sloučeniny vzorce I mohou obsahovat chirální centra a/nebo geometrická izomerní centra (E- a Z- izomery) a rozumí se, že vynález zahrnuje všechny takové optické izomery, diastereoizomery a geometrické izomery, které mají CDK inhibiční aktivitu.

Předkládaný vynález se týká jakýchkoli a všech tautomerních forem sloučenin obecného vzorce I, které mají CDK inhibiční aktivitu.

Rozumí se také, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v solvatovaných a také nesolvatovaných formách, jako jsou například hydratované formy. Rozumí se, že předkládaný vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které mají CDK inhibiční aktivitu.

Podle dalšího aspektu tedy předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I:

σ) kde:

R¹ je atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;

p je 0 až 4; kde významy R¹ mohou být stejné nebo různé;

R² je sulfamoylová skupina nebo skupina B-E-;

q je 0 až 2; kde významy R² mohou být stejné nebo různé; a kde p+q=laž5;

R³ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; kde jmenovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina e · * · · · 9 ····· • 9 · · 9 · 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9

999999 9 9 99 9

9 9 9 9 ··*

9 4 9 444 4 9 4 4 obsahující 3 až 8 atomů uhlíku může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami M;

R⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; aikenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; kde jmenovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M;

B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, heterocyklická skupina, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde jmenovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku/ fenylová skupina, heterocyklická skupina, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové

Φ · Φ· φ φ · ······ • · · · · · · · φ · ·

ΦΦΦ· · φ · · · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ • φ φφφφ ΦΦΦ· části 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkyiové části 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D; a kde pokud jmenovaná heterocyklícká skupina obsahuje skupinu NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;

E je skupina -C(0)-, skupina -N(R^a)C(O)-, skupina -C(O)N(R^a)-, skupina -S (0)r-, skupina -SO2N(R^a)- nebo skupina -N(R^a)SO2-; kde R^a je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami Dar je 1 až 2;

D je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) ₂aminoskupina obsahující v každé alkyiové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkyiové části 1 až 6 atomů uhlíku, Ν, N-(alkyl) ₂karbamoylová skupina obsahující v každé alkyiové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)_a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a N,N- (alkyl)₂sulfamoylová skupina obsahující v každé alkyiové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde D může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku skupinou vybranou z V;

• · · · · · · «····· • · · · ··<· · · · • ······ β · · « « φ • · · · · · Β · · ·

Μ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) ₂aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N(alkyl) ₂karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)_a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N-(alkyl)₂sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo heterocyklická skupina; kde M je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku skupinou vybranou z P; a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z T; a

P a V jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, acetylová skupina, acetoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, ace18 tylaminoskupina, N-methylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, N,N-dimethylkarbamoylová skupina, N,N-diethylkarbamoylová skupina, N-methyl-N-ethylkarbamoylová skupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina, mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, N-methylsulfamoylová skupina, N-ethylsulfamoylová skupina, N,Ndimethylsulfamoylová skupina, N,N-diethylsulfamoylová skupina nebo N-methyl-N-ethylsulfamoylová skupina;

G, Q a T jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, benzoylová skupina a fenylsulfonylová skupina;

Výhodné významy R¹, R², R³, R⁴, p a, q jsou následující. Tyto významy se mohou použít pokud je to vhodné v jakýchkoli definicích, nárocích nebo provedeních definovaných výše nebo níže.

R¹ je s výhodou atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.

Výhodněji je R¹ atom fluoru, atom chloru nebo methylová skupina .

Zvláště výhodně je R¹ atom fluoru nebo atom chloru.

• · ·

S výhodou je p 0 až 2; kde významy R¹ mohou být stejné nebo různé.

Výhodněji je p 0 nebo 1.

V jednom aspektu podle předkládaného vynálezu je p s výhodou 0.

V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu je p s výhodou 1.

V dalším aspektu podle předkládaného vynálezu je p s výhodou 2; kde významy R¹ mohou být stejné nebo různé.

výhodou pokud p je 1; R¹ je v poloze meta vzhledem k aminoskupině anilinu onecného vzorce I.

R² je s výhodou sulfamoylová skupina nebo skupina B-E-; kde

B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde jmenovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D; a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;

9» 9 9 · · · 999999 • 9 9 · 9 9 99 9 9 9

999999 9 9 99 9 9

Ε je skupina -N(R^a)SO₂~; kde R^a je atom vodíku;

D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylové skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,Ν-(alkyl)₂aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a

G je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Výhodněji je R² sulfamoylová skupina nebo skupina B-E-; kde

B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde jmenovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná na atomu uhlíkujednou nebo více skupinami D;

E je skupina -N(R^a)SO₂~; kde R^a je atom vodíku;

D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří hydroxylové skupina nebo N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

R² je zejména vybraná ze skupiny, kterou tvoří sulfamoylová skupina, N-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-(N-isopropylamino)propyl)sulfamoylová skupina nebo N(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoylová skupina.

V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu je s výhodou R²sulfamoylová skupina nebo skupina B-E-;

B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů ··

uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde B může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D; a kde pokud jmenovaná heterocyklciká skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;

E je skupina -S(0)_r- nebo skupina -N(R^a)SO₂-; kde R^a je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a r je 2;

D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylové skupina, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N- (alkyl) ₂aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina alkylS(O)_a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2; kde D může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku skupinou vybranou z V;

V je vybraná z hydroxylové skupiny a dimethylaminoskupiny; a

G je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu je výhodněji R²sulfamoylová skupina nebo skupina B-E-;

B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, 2,2-dimethylpropylová skupina, pentylová skupina, allylová skupina, 2propynylová skupina, pyrrolidin-2-ylmethylová skupina, pyrid-3ylmethylová skupina, 1,4-dioxan-2-ylmethylová skupina, pyrid-2ylmethylová skupina, 2-morfolinoethylová skupina, 2-1,3,4triaziol-2-ylethylová skupina, 2-piperidinoethylová skupina, 2pyrid-2-ylethylová skupina, 2-pyrid-4-ylethylová skupina, 222

pyrrolidin-l-ylethylová skupina, 2-imidazol-4-ylethylová skupina, 3-imidazol-l-ylpropylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina nebo tetrahydrofur-2-ylmethylová skupina; kde B může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D; a kde pokud jmenovaná heterocyklciká skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě susbtituovaný skupinou vybranou z G;

E je skupina -S(O)_r- nebo skupina -N(R^a)SO₂-; kde R^a je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a r je 2;

D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, methylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, acetamidoskupina, ethylthioskupina a mesylová skupina; kde D může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku skupinou vybranou z V;

V je vybraná z hydroxylové skupiny a dimethylaminoskupiny; a

G je ethylová skupina.

V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu je R² zejména sulfamoylová skupina, mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina, 2-ethoxyethylsulfonylová skupina, propylsulfonylová skupina, 3isopropylaminopropylsulfonylová skupina, 4-isopropylaminobutylsulfonylová skupina, N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoylová skupina, N-(pyrid-3-ylmethyl)sulfamoylová skupina, N-(pyrid-2ylmethyl)sulfamoylová skupina, Ν-(1,4-dioxan-2-ylmethyl)sulfamoylová skupina, N-(methyl)sulfamoylová skupina, N-(2-methoxyethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-ethylthioethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-morfolinoethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-piperidinoethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-2-ylethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-imidazol-4-ylethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-iso23 «Φ *· φ φ· φ • · · · φ · · φ ·

propylaminoethyl)sulfamoylová skupina, Ν-(2-mesylethyl)sulfamoylová skupina, N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]sulfamoylová skupina, N-[2-(l-ethylpyrrolidin-2-yl)ethylsulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-2-ylethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-diethylaminoethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-4-ylethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-acetamidoethyl)sulfamoylová skupina, N- (2dimethylaminoethyl)sulfamoylová skupina, N-2-[(5-methyl-1,3,4triazol-2-yl)ethyl]sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxyethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-kyanoethyl)sulfamoylová skupina, N-(2diethylaminoethyl)-N-(methyl)sulfamoylová skupina, N-(2-methoxyethyl)-N-(methyl·)sulfamoylová skupina, N-(2,2,2-trifluorethyl)sulfamoylová skupina, N-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-isopropylaminopropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-methoxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-imidazol-l-ylpropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxy-3-aminopropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-hydroxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-ethoxypropyl)sulfamoylová skupina, N-[3-(2-dimethylaminoethyl)propyl]sulfamoylová skupina, N-(3-morfolinopropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxy-3-píperidinopropyl)sulfamoylová skupina, N(3-piperidinopropyl)-N-(methyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxybutyl)sulfamoylová skupina, N-(pentyl)sulfamoylová skupina, N-(5-hydroxypentyl)sulfamoylová skupina, N-(allyl)sulfamoylová skupina nebo N-(2-propynyl)sulfamoylová skupina.

E je s výhodou skupina -NHSO₂-.

V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu je E s výhodou skupina -NHSO₂-, skupina -N(Me)SO₂- nebo skupina -S0₂-.

S výhodou je q 0 nebo 1.

V jednom aspektu podle předkládaného vynálezu je q s výhodou 0.

V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu je q s výhodou 1.

V dalším aspektu podle předkládaného vynálezu je q s výhodou 2; kde významy R² mohou být stejné nebo různé.

S výhodou p + q = 1 nebo 2.

Výhodněj i p + q = 1.

S výhodou pokud q je 1; R² je v poloze meta nebo para vzhledem k aminoskupině v anilinu vzorce I.

Výhodněji pokud q je 1; R² v poloze para vzhledem k aminoskupině v anilinu vzorce I.

R³ je s výhodou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; kde jmenovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M; a

R⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; kde jmenovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M;

nebo R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklický kruh popřípadě substituovaný na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami M; kde pokud jmenovaný heterocyklický kruh obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z Q.

Výhodněji je R³ atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; kde jmenovaná alkylová skupina obsahující 1

až 6 atomů uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M; a

R⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; kde jmenovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M;

nebo R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklciký kruh; kde

M je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklické skupina.

Zvláště výhodně je R³ atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a

R⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; kde jmenovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M;

nebo R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří morfolinoskupinu; kde

M je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, kyanoskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, ethoxykarbonylová skupina nebo morfolinoskupina.

Zvláště výhodně R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří morfolinoskupinu, i-butylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, 2-fluorethylaminoskupinu, 3-ethoxypropylaminoskupinu, butylaminoskupinu, (N-methyl)allylaminoskupinu, (N26

methyl)ethoxykarbonylmethylaminoskupinu, (N-methyl)-2-kyanoethylaminoskupinu, N,N-diethylaminoskupinu, (N-methyl)-2-methoxyethylaminoskupinu, 2,2,2-trifluorethylaminoskupinu, N,N-di(2-kyanoethyl)aminoskupinu nebo 3-morfolinopropylaminoskupinu.

V dalším aspektu podle předkládaného vynálezu je s výhodou R³atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; kde R³ může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M; a

R⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; kde R⁴ může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M;

nebo R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklický kruh popřípadě substituovaný na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami M; kde pokud jmenovaný heterocyklický kruh obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z Q;

M je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkylov skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)₂aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo heterocyklická skupina; kde M může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku skupinou vybranou z P;

P a X jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina a methoxyskupina; a

•A AAAA ·* A A A

Q je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku; kde G může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami X.

V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu je výhodněji R³atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina; kde R³může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M; a

R⁴ je methylová skupina, ethylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, propylová skupina, allylová skupina, 2propynylová skupina, cyklopropylová skupina nebo cyklohexylová skupina; kde R⁴ může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M;

nebo R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidin-l-ylovou skupinu nebo piperazin-l-ylovou skupinu popřípadě substituovanou na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami M; kde jmenovaná piperazin-l-ylová skupina může být popřípadě substituovaná na atomu dusíku skupinou vybranou z Q;

M je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, kyanoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, dimethylaminoskupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, butoxykarbonylová skupina, cyklopropylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, dioxolanylová skupina nebo morfolinoskupina; kde M může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku skupinou vybranou z P;

P a X jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina a methoxyskupina; a • 0 0 0

0 0 0 0 0

0 0 0 « 0

Q je vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, ethylsulfonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina; kde G může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami X.

Zvláště výhodně R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, jsou isobutylaminoskupina, ethylaminoskupina, 2fluorethylaminoskupina, 3-ethoxypropylaminoskupina, butylaminoskupina, 2,2,2-trifluorethylaminoskupina, 3-morfolinopropylaminoskupina, cyklopropylaminoskupina, cyklopropylmethylaminoskupina, cyklohexylaminoskupina, tetrahydrofur-2-ylmethylová skupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, kyanomethylaminoskupina, pyrid-3-ylmethylaminoskupina, butoxykarbonylmethylaminoskupina, 2-(methoxykarbonyl)ethylaminoskupina, 2-hydroxyethylaminoskupina, methylaminoskupina, 2-propynylaminoskupina, 2-methoxyethylaminoskupina, 2-imidazol-4-ylethylaminoskupina, 2-(2hydroxyethoxy)ethylaminoskupina, 2,3-dihydroxypropylaminoskupina, 2,2-dimethyldioxolan-4-ylmethylaminoskupina, propylaminoskupina, N-methyl-N-allylaminoskupina, N-methyl-N-ethoxykarbonylmethylaminoskupina, N-methyl-N-(2-kyanoethyl)aminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-(2-methoxyethyl)aminoskupina, bis-(2-kyanoethyl)aminoskupina, N-ethyl-N-cyklohexylaminoskupina, N-methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)aminoskupina, N-methyl-N(2-propynyl)aminoskupina, morfolinoskupina, 2,6-dimethylmorfolinoskupina, 3,5-dimethylpiperidinoskupina, piperidinoskupina, 4-(2-metboxyethyl)piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin1-ylová skupina, 4-isopropylpiperazin-l-ylová skupina, 4-ethylsulfonylpiperazin-l-ylová skupina, 4-ethoxykarbonylpiperazin-lylová skupina, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylová skupina, a 3-hydroxypyrrolidin-l-ylová skupina.

Proto se v jednom aspektu předkládaný vynález týká sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše, kde:

P je 0;

·« »· • 4 4 4 • 4 4 4 • 4 444

4 4

R² je sulfamoylová skupina nebo skupina B-E-;

kde B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde jmenovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D;

E je skupina -N(R^a)SO₂-; kde R^a je atom vodíku;

D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina nebo N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

q je 1;

R³ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; kde jmenovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M; a

R⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde jmenovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M;

nebo R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh;

kde M je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklická skupina;

99 9 ·♦ ·· «9 * · · · · * · • · · 9 9 9 • 9 999 99 9 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolysovatelný ester.

V dalším aspektu proto předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I uvedeného výše, kde:

p je 0;

R² je sulfamoylová skupina, N-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-(N-isopropylamino)propyl)sulfamoylová skupina nebo N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoylová skupina;

q je 1;

R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří morfolinoskupinu, i-butylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, 2fluorethylaminoskupinu, 3-ethoxypropylaminoskupinu, butylaminoskupinu, (N-methyl)allylaminoskupinu, (N-methyl)ethoxykarbonylmethylaminoskupinu, (N-methyl)-2-kyanoethylaminoskupinu,

N, N-diethylaminoskupinu, (N-methyl)-2-methoxyethylaminoskupinu,

2,2,2-trifluroethylaminoskupinu, N,N-di-(2-kyanoethyl)aminoskupinu nebo 3-morfolinopropylaminoskupinu;

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolysovatelný ester.

p je 0;

B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů • 4 »· 4» • 999 · · · • 9 9 9 9 9

9 999 9 9 9 • 9 9 4 4 uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde B může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D; a kde pokud jmenovaná heterocyklciká skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;

E je skupina -S(0)_r- nebo skupina -N(R^a)SO₂~; kde R^a je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a r je 2;

D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N-(alkyl)₂aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylS(O)_a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2; kde D může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku skupinou vybranou z V;

V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina a dímethylaminoskupina;

G je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

q je 1;

R^J je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; kde R³ může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M; a

R⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina

obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; kde R⁴ může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M;

M je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkylov skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N-(alkyl)₂aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo heterocyklická skupina; kde M může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku skupinou vybranou z P;

P a X jsou nezávisle na sobě vybrány z hydroxylové skupiny a methoxyskupiny;

Q je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku; kde G může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami X;

Proto v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I uvedeného výše, kde:

P je 0;

R² je sulfamoylová skupina nebo a skupina B-E-;

•4 «444 • 44 4 4

B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, 2,2-dimethylpropylová skupina, pentylová skupina, allylová skupina, 2propynylová skupina, pyrrolidin-2-ylmethylová skupina, pyrid-3ylmethylová skupina, 1,4-dioxan-2-ylmethylová skupina, pyrid-2ylmethylová skupina, 2-morfolinoethylová skupina, 2-1,3,4-triaziol-2-ylethylová skupina, 2-piperidinoethylová skupina, 2-pyrid-2-ylethylová skupina, 2-pyrid-4-ylethylová skupina, 2-pyrrolidin-l-ylethylová skupina, 2-imidazol-4-ylethylová skupina, 3-imidazol-l-ylpropylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina nebo tetrahydrofur-2-ylmethylová skupina; kde B může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D; a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;

V je vybraná z hydroxylové skupiny a dimethylaminoskupiny;

G je ethylová skupina;

q je 1/

R³ je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina; kde R³ může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami

M; a

A A	AA	··	A	AA AAAA
•	• A ·	w e	A A	9 A A
•
•	A ···	A A A	•	AAA A
•	• A	A A		A A A A
• A	A A	• A	AAA	AA AA

P a X jsou nezávisle na sobě hydroxylová skupina a methoxyskupina; a

Q je vybrána ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, ethylsulfonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina; kde G může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami X;

Proto v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I jak je uvedeno výše, kde:

·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ··· φ > e • φ φφ· ·· φφ φ· φ >· φφφφ • φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφ

Ρ je 0;

R² je sulfamoylová skupina, mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina, 2-ethoxyethylsulfonylová skupina, propylsulfonylová skupina, 3-isopropylaminopropylsulfonylová skupina, 4-isopropylaminobutylsulfonylová skupina, N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoylová skupina, N-(pyrid-3-ylmethyl)sulfamoylová skupina, N-(pyrid-2-ylmethyl)sulfamoylová skupina, N-(1,4-dioxan-2ylmethyl)sulfamoylová skupina, N-(methyl)sulfamoylová skupina, N-(2-methoxyethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-ethylthioethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-morfolinoethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-piperidinoethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-2-ylethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-imidazol-4-ylethyl)sulfamoylová skupina, N(2-isopropylaminoethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-mesylethyl)sulfamoylová skupina, N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]sulfamoylová skupina, N-[2-(l-ethylpyrrolidin-2-yl)ethyl]sulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-2-ylethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-diethylaminoethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-4-ylethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-acetamidoethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-dimethylaminoethyl)sulfamoylová skupina, N-2-[(5-methyl-l,3,4-triazol-2-yl)ethyl]sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxyethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-kyanoethyl)sulfamoylová skupina, N-(2diethylaminoethyl)-N-(methyl)sulfamoylová skupina, N-(2-methoxyethyl ) -N- (methyl) sulfamoylová skupina, N-(2,2,2-trifluorethyl)sulfamoylová skupina, N-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-isopropylaminopropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-methoxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-imidazol-l-ylpropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxy-3-aminopropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-hydroxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-ethoxypropyl)sulfamoylová skupina, N-[3-(2-dimethylaminoethyl)propyl]sulfamoylová skupina, N-(3-morfolinopropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-pi36

• · · · · · ··· ·· · · peridinopropyl)-N-(methyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxybutyl) sulfamoylová skupina, N-(pentyl)sulfamoylová skupina, N(5-hydroxypentyl)sulfamoylová skupina, N-(allyl)sulfamoylová skupina nebo N-(2-propynyl)sulfamoylová skupina;

q je 1 a R² je v poloze para vzhledem k anilinoskupině v anilinu obecného vzorce I; a

R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, jsou isobutylaminoskupina, ethylaminoskupina, 2-fluorethylaminoskupina, 3-ethoxypropylaminoskupina, butylaminoskupina, 2,2,2trifluorethylaminoskupina, 3-morfolinopropylaminoskupina, cyklopropylaminoskupina, cyklopropylmethylaminoskupina, cyklohexylaminoskupina, tetrahydrofur-2-ylmethylová skupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, kyanomethylaminoskupina, pyrid-3ylmethylaminoskupina, butoxykarbonylmethylaminoskupina, 2-(methoxykarbonyl)ethylaminoskupina, 2-hydroxyethylaminoskupina, methylaminoskupina, 2-propynylaminoskupina, 2-methoxyethylaminoskupina, 2-imidazol-4-ylethylaminoskupina, 2-(2-hydroxyethoxy)ethylaminoskupina, 2,3-dihydroxypropylaminoskupina, 2,2-dimethyldioxolan-4-ylmethylaminoskupina, propylaminoskupina, Nmethyl-N-allylaminoskupina, N-methyl-N-ethoxykarbonylmethylaminoskupina, N-methyl-N-(2-kyanoethyl)aminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-(2-methoxyethyl)aminoskupina, bis-(2kyanoethyl)aminoskupina, N-ethyl-N-cyklohexylaminoskupina, Nmethyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)aminoskupina, N-methyl-N-(2-propynyl) aminoskupina, morfolinoskupina, 2,6-dimethylmorfolinoskupina, 3, 5-dimethylpiperidinoskupina, piperidinoskupina, 4-(2methoxyethyl)piperazin-l-ylová skupina, 4-meťhylpiperazin-lylová skupina, 4-isopropylpiperazin-l-ylová skupina, 4-ethylsulfonylpiperazin-l-ylová skupina, 4-ethoxykarbonylpiperazin-lylová skupina, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylová skupina a 3hydroxypyrrolidin-l-ylová skupina;

• · 4 4 4 4

4 4 4 4 4 • · · · • · · 44 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolysovatelný ester.

V dalším aspektu jsou výhodnými sloučeninami všechny sloučeniny uvedené v příkladech 1 až 17 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery.

V dalším aspektu podle předkládaného vynálezu jsou výhodnými sloučeninami všechny sloučeniny z příkladů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery.

V dalším aspektu podle předkládaného vynálezu jsou výhodnými sloučeninami sloučeniny z příkladů 24, 38, 58, 59, 60, 63, 67, 73, 95 nebo 126 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery.

Výhodnými aspekty podle předkládaného vynálezu jsou ty, které se týkají sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru (kde R¹, R², R³, R⁴, p a q jsou, pokud není uvedeno jinak, stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I), který zahrnuje:

a) reakci pyrimidinů obecného vzorce II:

kde L je nahraditelná skupina; s anilinem obecného vzorce III:

• · • · · · · · • · · i# · · ·· ··· tttt €·

b) reakci pyrimidinu obecného vzorce IV:

(IV) kde L je nahraditelná skupina; s aminem vzorce V:

R³R⁴NH (V) nebo

c) reakci sloučeniny obecného vzorce VI:

se sloučeninou obecného vzorce VII:

• ·

(VII) kde T je atom kyslíku nebo síry; R^a mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z alkylových skupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku;

d) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R² je sulfamoylová skupina nebo skupina B-E- a E je skupina -NHSO₂~;

reakci pyrimidinu obecného vzorce VIII:

kde X je nahraditelná skupina; s aminem obecného vzorce IX:

B-NH₂ (IX)

e) konverzi sloučeniny obecného vzorce X:

• · · · · · · ··♦··» • · · · · · · t · · · • ·<···· · · · · · · • · · ··· 9···

kde R^b je atom vodíku nebo t-butylová skupina; na sloučeninu obecného vzorce I;

a potom, pokud je to potřeba:

i) konverzi sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I;

ii) odstranění všech chránících skupin;

iii) přípravu farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru.

L je nahraditelná skupina a vhodné významy pro L jsou například atom halogenu, (popřípadě substituovaná) aryloxyskupina nebo sulfonyloxyskupina, například atom chloru, bromu, fenoxyskupina, methansulfonyloxyskupina nebo toluen-4-sulfonyloxyskupina.

X je nahraditelná skupina a vhodnými významy pro X jsou například atom halogenu, například atom fluoru, chloru nebo bromu. X je s výhodou atom fluoru.

T je s výhodou atom síry.

Konkrétní reakční podmínky pro výše uvedené reakce jsou následující:

a) a b) Pyrimidiny obecného vzorce II a aniliny obecného vzorce III a pyrimidiny obecného vzorce IV a aminy vzorce V se mohou společně reagovat:

· 99 9 9

9 9 9 9 9

9 999 9 9 • ··

i) V přítomnosti vhodného rozpouštědla, například ketonu, jako je aceton nebo alkoholu, jako je ethanol nebo butanol nebo aromatického uhlovodíku, jako je toluen nebo N-methylpyrrolidin, popřípadě v přítomnosti vhodné kyseliny, například anorganické kyseliny, jako je chlorovodíková kyselina nebo sírová kyselina, nebo organické kyseliny, jako je octová kyselina nebo mravenčí kyselina (nebo vhodné Lewisovy kyseliny) a při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu reakční směsi, s výhodou při teplotě varu; nebo ii) za standardních podmínek pro Buchwaldovu reakci (například viz. J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 a 6066) například v přítomnosti octanu palladnatého, ve vhodném rozpouštědle, například aromatickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen nebo xylen, s vhodnou bází, například anorganickou bází, jako je uhličitan česný nebo organickou bází, jako je t-butoxid draselný, v přítomnosti vhodného ligandu, jako je 2,2’-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl a při teplotě v rozmezí 25 až 80 °C.

Pyrimidiny obecného vzorce II a IV a aniliny obecného vzorce III a aminy obecného vzorce V jsou komerčně dostupnými sloučeninami nebo jsou známé z literatury, nebo se mohou připravit pomocí běžných podmínek, které jsou odborníkům v této oblasti známé.

c) Sloučeniny obecného vzorce VI a sloučeniny obecného vzorce VII se společně reagují ve vhodném rozpouštědle, jako je Nmethylpyrrolidinon nebo butanol při teplotě 100 až 200 °C, s výhodou při teplotě 150 až 170 °C. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodné báze, jako je například methoxid sodný nebo uhličitan draselný.

Sloučeniny obecného vzorce VI a VII jsou komerčně dostupnými sloučeninami nebo jsou známé z literatury nebo se mohou připra9 9 9 99 ·>···

999 9 9 « • · ·* a · * · • · · · • · · ·· • · *

Φ · · » • * 9 9 · · • · * * · · • 9 9 99 9 9 9 9 vit pomocí běžných postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.

d) Sloučeniny obecného vzorce VIII a sloučeniny obecného vzorce IX se mohou společně reagovat v přítomnosti báze, například anorganické báze, jako je uhličitan česný, v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je toluen nebo tetrahydrofuran, nebo v přítomnosti organické báze, jako je přebytek sloučeniny IX a při teplotě v rozmezí 25 až 80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VIII, kde X je atom fluoru, se mohou připravit podle následujícího schématu:

(Π)

Podmínky jako

-- (VIII) ve způsobu a) (VHIa)

Sloučeniny obecného vzorce Vlila a IX jsou komerčně dostupnými sloučeninami nebo jsou známé z literatury nebo se připraví pomocí běžných postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.

e) Sloučeniny obecného vzorce X se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I za standardních podmínek, například v přítomnosti anhydridů kyseliny trifluoroctové (kde R^b je atom vodíku) nebo thionylchloridu při teplotě 25 až 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce X se mohou připravit podle postupu uvedeného ve schématu 1 nebo ve schématu 2:

tt tt • o tttt · tttt tttttttt • tttt tttt·· tttt · tttt···· · · ·· · tt tttt tttt · tt tt tttt · tt

Schéma 1

Schéma 2

i) H₂NR^b, EtjN, THF ii) ArOH, base

i) HNR³R\ Et^N, THF (X) -R¹

(Xd)

kde Ar je popřípadě substituovaná arylová skupina, například fenylová skupina.

• 0 · 00 0000

0 0 0 0 0 0 « · 9Λ

0 * · «0 0 • » 0 0 0

Sloučeniny vzorce Xa a Xc jsou komerčně dostupnými sloučeninami nebo jsou známé z literatury nebo se mohou připravit pomocí běžných postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.

Je zřejmé, že některé z různých substituentů kruhu sloučenin podle předkládaného vynálezu lze zavést před nebo hned po provedení výše uvedeného postupu standardními aromatickými substitučními reakcemi nebo generovat pomocí běžných modifikací funkčních skupin a jako takové patří do způsobu podle předkládaného vynálezu. Tyto reakce a modifikace zahrnují například zavedení substituentů pomocí aromatické substituce, redukce substituentů, alkylace substituentů a oxidace substituentů. Činidla a reakční podmínky pro tyto postupy jsou v této oblasti chemické techniky dobře známé. Konkrétními příklady aromatické substituční reakce jsou zavedení nitroskupiny pomocí koncentrované dusičné kyseliny, zavedení acylové skupiny pomocí například acylhalogenidu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) za podmínek Friedel-Craftsovy reakce; zavedení alkylové skupiny pomocí alkylhalogenidu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) za Friedel Craftsových podmínek; a zavedení atomů halogenů. Konkrétními příklady modifikací jsou redukce nitroskupiny na aminoskupinu například katalytickou hydrogenaci pomocí niklového katalyzátoru nebo reakce s železem v přítomnosti chlorovodíkové kyseliny při zahřívání; oxidace alkylthioskupiny na alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu.

Dále je zřejmé, že v některých z uvedených reakcí může být nezbytné/žádoucí chránit citlivé funkční skupiny sloučenin. Případy, kdy je chránění nezbytné nebo žádoucí a vhodné postupy chránění jsou odborníkům známé. Běžné chránící skupin lze použít v souladu se standardními postupy (například viz. T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). V případě, že reaktanty obsahují skupiny jako je aminoskupina, karboxylová skupina nebo hydroxylové skupina, «· •· ·» »9 • 4 9 4 4 · 4

4 4 4 9 9 · · 9 9 * 4 ·

4 · · · ♦· 4 9 49 4 · · 9

44 může být žádoucí tyto skupiny při některých zde uvedených reakcích chránit.

Vhodnou chránící skupinou aminoskupiny nebo alkylaminoskupiny je například acylová skupina, například alkanoylová skupina jako je acetylová skupina; alkoxykarbonylová skupina, například methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová nebo t-butoxykarbonylová skupina; arylmethoxykarbonylová skupina, například benzyloxykarbonylová skupia; nebo aroylová skupina, například benzoylová skupina. Podmínky odstranění výše uvedených chránících skupin se liší podle použitých chránících skupin. Tak například acylová skupina, jako je alkanoylová nebo alkoxykarbonylová skupina nebo aroylová skupina, se odstraní například hydrolýzou vhodnou bází jako je hydroxid alkylického kovu, například hydroxid sodný nebo lithný. Alternativně lze acylovou skupinu, jako je t-butoxykarbonylová skupina, odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou jako je chlorovodíková, sírová nebo fosforečná kyselina nebo trifluoroctová kyselina, a arylmethoxykarbonylová skupina jako je benzyloxykarbonylová skupina se odstraní například hydrogenaci na katalyzátoru jako je palladium na uhlí nebo reakcí s Lewisovou kyselinou například trifluoroctanem boritým. Vhodnou alternativní chránící skupinou primární aminoskupiny je například fthaloylová skupina, která se odstraní reakcí s alkylaminem například dimethylaminopropylaminem nebo hydrazinem.

Vhodnou chránící skupinou hydroxylové skupiny je například acylová skupina, například alkanoylová skupina jako je acetylová skupia, aroylová skupina, například benzoylová skupina nebo arylmethylová skupina, například benzylová skupina. Podmínky odstraněni výše uvedených chránících skupin se liší podle dané chránící skupiny. Tak například acylová skupina jako je alkanoylová nebo aroylová skupina se odstraní například hydrolýzou vhodnou bází jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo sodný. Alternativně se arylmethylová sku46 « · *» 99 9 99 9999 • 9 9 9 » 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 ······ · 9 99 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 pina jako je benzylová skupina odstraní například hydrogenaci na katalyzátoru jako je palladium na uhlí.

Vhodnou chránící skupinou karboxylové skupiny je například esterifikující skupina, například methylová nebo ethylová skupina, které se odstraní například hydrolýzou bází jako je hydroxid sodný, nebo například t-butylová skupina, která se odstraní například reakcí s kyselinou, například organickou kyselinou jako je trif luoroctová kyselina,, nebo například benzylová skupina, která se odstraní například hydrogenaci na katalyzátoru jako je palladium na uhlí.

Chránící skupiny lze odstranit v libovolném vhodném stadiu syntézy za použití běžných technik, které jsou v chemické praxi dobře známé.

Jak je uvedeno výše, mají sloučeniny podle předkládaného vynálezu aktivitu proti buněčné proliferaci, jako je protirakovinná aktivita, která se přisuzuje inhibici CDK způsobené aktivitou sloučenin podle předkládaného vynálezu. Tyto vlastnosti lze testovat například za použití postupů uvedených níže.

BIOLOGICKÉ TESTOVÁNÍ

Dále jsou použity následující zkratky:

HEPES je N-[2-hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonová kyselina] ;

DTT je dithiothretiol;

PMSF je fenylmethylsulfonylfluorid.

Sloučeniny se testují in vitro kinasovým testem v 96jamkových destičkách za použití scintilačního proximitního testu (SPA od firmy Amersham) pro měření zavedení [γ-33-P]-adenosin-trifosfátu do testovaného substrátu (GST-retinoblastomový protein; GST-Rb). Do každé jamky se umístí testovaná sloučenina (zředěná

4Ί < · ·» »· « · · · · »· • · · · # · · · · • · · · * · · · * · «*··##*« 0 0 9 9 9 • · · · * 0 « · · · • > · 0 · · ·»· »· 9 4 dimethylsulfoxidem a vodou na správnou koncentraci) a do kontrolních jamek se umístí buď roskovitin jako srovnávací inhibitor nebo dimethylsulfoxid jako pozitivní kontrola.

Do každé jamky se pak přidá přibližně 0,2 μΐ CDK₂/cyklin E částečně purifikovaného enzymu (množství závisí na aktivitě enzymu) zředěného v 25 μΐ inkubačního pufru a pak se přidá 20 μΐ směsi GST-Rb/ATP/ATP33 (obsahující 0,5 μς GST-Rb a 0,2 μΜ ATP a 0,14 μ<3ί [γ-33-P]-adenosin-trifosfátu v inkubačním pufru). Výsledná směs se opatrně protřepe a pak se inkubuje 60 minut při teplotě místnosti.

Do každé jamky se pak přidá 150 μΐ stop roztoku obsahujícího 0,8 mg/jamka perliček proteinové A-PVT SPA (Amersham), 20 pM/ jamka anti-glutathionové transferasy, králičí IgG (od firmy Molecular Probes) , 61 mM EDTA a 50 mM HEPES pH 7,5 obsahující 0,05 % azidu sodného.

Destičky se uzavřou uzávěrem Topseal-S, nechají se 2 hodiny stát a pk se odstřeďují při 2500 ot/min (1124 g) po dobu 5 minut. Desky se pak odečtou na zařízení Topcount, 30 sekund každá jamka.

Inkubační pufr použitý pro zředění enzymu a substrátové směsi obsahuje 50 mM HEPES pH 7,5; 10 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 100 μΜ vanadát sodný, 100 μΜ NaF, 10 mM glycerofosfát sodný, BSA (konečná koncentrace 1 mg/ml).

Testovací substrát

V tomto testu se použije pouze část retinoblastomového proteinu (Science, 13. Března 1987; 235 (4794): 1394-1399; Lee W.H.,

Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.) připojeného ke GST značce. Pak se provede PCR retinoblastomového genu kódujícího aminokyseliny 379-928 (získané z retinoblasto48 ·· <9 • 9 · · · · · · 9 · ·

9' · 9 · · · · · · • ······ · 9 · · 9 · • · ···» 9 9·· • 9 «· 9 · ··· »· 49 mového plasmidu ATCC pLRbRNL) a sekvence se klonuje do pGEX 2T fúzního vektoru (Smith D.B. a Johnson K.S., Gen 67, 31, 1988; který obsahuje promotor tac pro indukovanou expresi, interní lac I^q gen pro použití v libovolném hostiteli E. Coli a kódující region pro štěpení thrombinu - získá se od firmy Farmacia Biotech), který se použije pro rozmnožení aminokyselin 792-928. Tato sekvence se opět klonuje do pGEX 2T.

Takto získaná retinoblastomová sekvence 792-928 se exprimuje v E. Coli (BL21 (DE3) pLysS buňky) za použití standardní indukované techniky exprese a pak se čistí následujícím způsobem.

Pasta E. coli se suspenduje v 10 ml/g NETN pufru (50 mM Tris pH 7,5, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,5 % objemově NP-40, lmM PMSF, 1 pg/ml leupeptinu, 1 pg/ml aprotininu a 1 pg/ml pepstatinu) a exponuje se ultrazvukem 2x45 sekund na 100 ml homogenizátu. Po odstředění se supernatant nanese na lOml glutathionovou sefarosovou kolonu (od firmy Farmacia Biotech, Herts, UK) a promyje NETN pufrem. Po promytí kinasovým pufrem (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, lmM PMSF1 gg/ml leupeptinu, 1 pg/ml aprotininu a 1 pg/ml pepstatinu) se protein vymyje 50 mM redukovaným glutathionem v kinasovém pufru. Frakce obsahující GST-Rb(792-927) se spojí a dialyzují přes noc proti kinasovému pufru. Finální produkt se analyzuje dodekasulfátem sodným (S.DS) PAGE (polyakrylamidový gel) za použití 8 až 16 % Trisglycinového gelu (od firmy Novex, San Diego, USA).

CDK2 a cyklin E

Otevřené čtecí rámce CDK2 a cyklinu E se izolují reverzní transkriptasovou PCR (polymerasová řetězová reakce) za použití buněk HeLa a mRNA aktivovaných T buněk jako šablony a klonují se do hmyzího expresního vektoru pVL1393 (od firmy Invítrogen 1995, katalogové číslo: V 1392-20) . CDK2 a cyklin E se pak dvojitě exprimují [za použití standardní virové Baculogold «· 99 ·· « ···«·« ··«· · * · « * · · • · · · · · · · · · « *···«« 9 9 9 9 9 9

9 ···· ·· · · ·· 99 ·· 99» 9» 99 koinfekční techniky] ve hmyzím SF21 buněčném systému (buňky Spodoptera Frugiperda z vaječníkové tkáně, které jsou komerčně dostupné).

Přiklad přípravy cyklinu E/CDK2

Následující příklad poskytuje podrobnosti přípravy cyklin E/ CDK2 v buňkách SF21 (v TC100 + 10 % FBS(TCS) + 0,2 % Pluronic) d dvojitou infekcí MOI 3 pro každý virus jak cyklin E, tak CDK2.

Buňky SF21 kultivované ve válečkové láhvi na 2,33xl0⁶ buněk/ml se použijí pro očkování 10x500 ml válečkových láhví při 0,2x10° buněk/ml. Válečkové láhve se inkubují na válečkovém zařízení při 28 °C.

Po 3 dnech (72 hodinách) se buňky sečtou, průměr 2 lahví je 1,86x10° buněk/ml. (99 % živých). Kultury se pak infikují oběma viry MOI 3 pro každý virus.

Viry se spolu smíchají před přidáním ke kulturám, kultury se pak vrátí na válečkové zařízení s teplotou 28 °C.

Po 2 dnech (48 hodinách) po infekci se zpracuje 5 litrů kultury. Celkový počet buněk ve zpracovaném roztoku byl 1,58x10° buněk/ml (99 % živých) . Buňky se odstředí při 2500 ot/min, 30 min, 4 °C v zařízení Heraeus Omnifuge 2.0 RS ve 250ml podílech. Supernatant se vyhodí.

Částečné společné čištění Cdk2 a cyklinu E

Buňky Sf21 se suspendují lysátovém pufru (50 mM Tris pH 8,2, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 10 mM glycerofosfát, 0,1 mM orthovanadát sodný, 0,1 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 pg/ml leupeptin a 1 μg/ml aprotinin) a homgenizuje se 2 minuty v 10 ml homogenizéru Dounce. Po odstředění se horní roztok nanese na aniontově výměnnou kolonu Poros HQ/M 1,4/100 (od firmy PE Biosystems, Hertford, ·· ·4·4 • · ·· • · Λ ·

9 9 ·

4 4 « 4

• 4 «*

LTK). Cdk2 a cyklin E se na začátku společně vymyjí gradientem 0 až 1 M roztoku NaCI (pracuje se v lysátovém pufru bez inhibitprů proteasy), 20x objem kolony. Společná eluce se kontroluje tečkováním pomocí anti-Cdk2 a anti-cyklin E protilátek (od firmy Santa Cruz Biotechnology, California, US) .

Analogicky lze provést test pro měření inhibice CDK4 a CDK6. CDK2 (EMBL přístupové číslo X62071) lze použít spolu s cyklinem A nebo cyklinem E (viz. EMBL přístupové číslo M73812). Další detaily viz. Mezinárodní patentová přihláška PCT číslo WO 99/21845, oddíl biochemické a biologické testy, kterou zde uvádíme jako referenci.

Přestože se farmakologické vlastnosti sloučenin vzorce I liší podle jejich struktury, vykazují obecně aktivitu IC₅o při koncentraci nebo dávce v rozmezí 250 μΜ až 1 nM.

Při testování in vitro výše uvedeným způsobem je inhibiční aktivita vůči CDK2 sloučeniny z příkladu 1 IC₅o - 0,148 μΜ.

In vivo aktivitu sloučenin podle předkládaného vynálezu lze testovat standardními technikami například měřením inhibice buněčného růstu a stanovením cytotoxicity.

Inhibici buněčného růstu lze měřit barvením buněk sulforhodaminem B (SRB), což je fluorescenční barvivo, které barví proteiny a tak poskytuje odhad množství proteinu (tj . buněk) v jamce. Viz. Boyd M.R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac. Oncol. 10: 1-12). Následující text uvádí detaily o měření inhibice buněčného růstu.

Buňky se nanesou ve vhodném médiu v objemu 100 ml do 96jamkových desek. Médium bylo médium Eagle modifikované podle Duibecco pro MCF-7, SK-UT-1B a SK-UT-1. Buňky se nechají přes noc přichytit a pak se přidá inhibitor (testovaná sloučenina) v různých koncentracích. Maximální koncentrace byla 1 % DMSO • A «* ·Α A AA AAAA • A A · AAAA AA «

A A A A A A A «ΑΑ

A A AAA ♦ A A A AA A A • · AAA· AAAA

AA ·* AA AA· ·· A· (objemově). Zároveň se testuje kontrolní deska za získání hodnoty pro buňky před dávkováním inhibitoru. Buňky se inkubují při 37 °C, (5 % C0₂) po dobu 3 dnů.

Na konci inkubační doby 3 dnů se přidá na desky TCA s finální koncentrací 16 % (objemově). Desky se pak inkubují 1 hodinu při 4 °C, supernatant se odstraní a desky se promyjí vodou. Po vysušení se na 30 min při teplotě 37 °C přidá 100 μΐ SRB barviva (0,4 % SRB v 1% octové kyselině). Přebytek se odstraní a desky se promyjí 1% octovou kyselinou. SRB navázaný na protein se solubilizuje v 10 mM Tris pH 7,5 a třepe 30 minut při teplotě místnosti. Pak se při 540 nm měří hodnoty OD a ze semi-logaritmické křivky koncentrací inhibitoru versus absorbance se stanoví koncentrace inhibitoru, která způsobí 50% inhibici růstu. Koncentrace sloučeniny, která sníží optickou hustotu níže, než byla u buněk nanesených na počátku experimentu, je hodnota toxicity.

Typické hodnoty IC50 sloučenin podle předkládaného vynálezu při testování SRB testem jsou v rozmezí lmM až lnM.

Dalším aspektem vynálezu je farmaceutická kompozice, která obsahuje derivát pyrimidinu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho in vivo hydrolyzovatelný ester, jak je uvedeno výše, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Kompozice může být ve formě vhodné pro orální podávání, například ve formě tablet nebo kapsulí, pro parenterální injekce (včetně intravenózních, podkožních, svalových, nebo infusních) jako sterilní roztok, suspenze nebo emulze, pro topické podávání jako mast nebo krém nebo pro rektální podávání jako čípky.

Obecně se výše uvedený prostředek připraví běžným způsobem za použití běžných přísad.

• to toto toto to toto toto·· to to to to toto·· toto to <··· ·· · · · · to ····♦· · · ·· · · ·· to*·· ···· • to toto toto toto· toto ♦·

Sloučenina vzorce I se normálně podává teplokrevným živočichům v jednotkové dávce v rozmezí 5 až 5000 mg na čtverečný metr tělesné plochy živočicha tj. asi 0,1 až 100 mg/kg, což normálně stačí jako terapeuticky účinná dávka. Jednotková dávkovači forma, jako je tableta nebo kapsule, obvykle obsahuje například 1 až 250 mg aktivní složky. Vhodná denní dávka je v rozmezí 1 až 50 mg/kg. Ale denní dávka se může lišit podle léčeného pacienta, způsobu podávání a závažnosti léčené choroby. Proto optimální dávku stanoví lékař, který léčí daného pacienta.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester, jak je definováno výše, pro použití při léčení lidí nebo zvířat.

Objevili jsme, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelná estery, jsou účinnými inhibitory buněčného cyklu (činidla proti proliferaci buněk). Tato vlastnost se přisuzuje jejich inhibičním schopnostem vůči CDK. Proto se u sloučenin podle předkládaného vynálezu očekává, že budou využitelné při léčení chorob nebo klinických stavů ovlivněných jen nebo i CDK enzymy, tzn. že sloučeniny lze použít pro vyvolání inhibice CDK u teplokrevných zvířat, které takové léčení potřebují. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu tak nabízejí způsob léčení proliferace maligních buněk, který se vyznačuje inhibici CDK enzymů, tzn. že sloučeniny lze použít proti proliferativním účinkům ovlivněným pouze nebo i inhibici CDK. Uvedené sloučeniny podle předkládaného vynálezu tak pravděpodobně budou mít širokou škálu protirakovinných vlastností, protože CDK jsou součástí řady běžných lidských nádorů, jako jako je leukemie a rakovina prsu, plic, tlustého střeva, konečníku, žaludku, prostaty, močového měchýře, slinivky a vaječníků. Proto se očekává, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou mít aktivitu proti těmto typům rakoviny. Dále se

·· ·· ·· • « · · · ·	• • ·	·· • ·	9999 9

• · ···<· *		9 9 9
• · ♦ · ·	•	9 9	• ·

očekává, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou mít aktivitu proti řadě typů leukémií, lymfoidních malignit a pevných nádorů, jako je karcinom a sarkom v tkáních, jako jsou játra, ledviny, prostata a slinivka. Zejména se očekává, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu výhodně zpomalí růst primárních a opakovaných nádorů například tlustého střeva, prsu, prostaty, plic a kůže. Konkrétněji se očekává, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich in vivo hydrolyzovatelné estery budou inhibovat růst primárních a opakovaných nádorů, které jsou spojeny s CDK zejména nádorů, které jsou silně závislé na CDK z pohledu svého růstu a rozšíření včetně například některých nádorů tlustého střeva, prsu, prostaty, plic, vulvy a kůže.

Dále se očekává, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou aktivní proti dalších chorobám s proliferaci buněk včetně leukémií, fibroproliferativních a diferenciativních chorob, psoriasy, revmatoidní artritidy, Kaposiho sarkomu, hemangiomu, akutní a chronické nefropatie, ateromu, aterosklerosy, arteriální restenosy, autoimunních chorob, akutních a chronických zánětů, kostních chorob a očních chorob s proliferaci cév sítnice .

Proto v tomto aspektu poskytuje vynález sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in vivo hydrolyzovatelný ester definované výše pro použití jako léčiva; a použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru definovaných výše pro přípravu léčiva pro použití pro vyvolání inhibice buněčného cyklu (proti buněčné proliferaci) u teplokrevných živočichů, jako je člověk. Inhibiční účinek je produktem prevence vstupu do nebo progrese přes S fázi prostřednictvím inhibice CDK2, CDK4 a/nebo CDK6, zejména CDK2.

99 9999

9 9 «

99 • 9 9 ·

9 999 • 9 9 »·

9 9 9 9

999 9« 99

Dalším aspektem vynálezu je sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo její in vivo hydrolyzovatelné estery definované výše pro použití při přípravě léčiv pro použití při léčení rakoviny (pevných nádorů a leukémií), fibroproliferativních a diferenciativních chorob, psoriasy, revmatoidní artritidy, Kaposiho sarkomu, hemangiomu, akutní a chronické nefropatie, ateromu, aterosklerosy, arteriální restenosy, autoimunních chorob, akutních a chronických zánětů, chorob kostí a očních chorob s proliferací retinálních cév, zejména při léčení rakoviny.

Dalším aspektem vynálezu je způsob vyvolání inhibice buněčného cyklu (proti buněčné proliferací) u teplokrevných živočichů, jako je člověk, kteří takové léčení potřebují, který zahrnuje podávání uvedeným živočichům účinného množství sloučeniny definované výše. Zejména je inhibiční účinek vyvolán prevencí vstupu do nebo progrese přes fázi S inhibici CDK2, CDK4 a/nebo CDK6, zejména CDK2.

Dalším aspektem vynálezu je způsob vyvolání inhibice buněčného cyklu (proti buněčné proliferací) u teplokrevných živočichů, jako je člověk, kteří takové léčení potřebují, který zahrnuje podávání uvedeným živočichům účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru definované výše. Zejména je inhibiční účinek vyvolán prevencí vstupu do nebo progrese přes fázi S inhibici CDK2, CDK4 a/nebo CDK6, zejména CDK2.

Podle dalšího rysu tohoto aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení rakoviny (pevných nádorů a leukémií), fibroproliferativních a diferenciativních chorob, psoriasy, revmatoidní artritidy, Kaposiho sarkomu, hemangiomu, akutní a chronické nefropatie, ateromu, aterosklerosy, arteriální restenosy, autoimunních chorob, akutních a chronických zánětů, chorob kostí a očních chorob s proliferací retinálních cév,u teplokrevných

živočichů, jako je člověk, který takovou léčbu potřebuje, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru, jak je definováno výše, jmenovanému živočichovi .

Zejména se vynález týká způsobu léčení rakoviny u teplokrevných živočichů, jako je člověk, který takovou léčbu potřebuje, zahrnujícího podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru, jak je definováno výše, tomuto živočichovi .

V dalším aspektu se předkládaný vynález týká farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery, jak je definováno výše, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, pro použití při produkci inhibičního účinku na buněčný cyklus (proti proliferaci buněk) u teplokrevných živočichů, jako je člověk.

V dalším aspektu se předkládaný vynález týká farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery, jak je definováno výše, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, pro použití při léčení rakoviny (pevných nádorů a leukémií), fibroproliferativních a diferenciativních chorob, psoriasy, revmatoidní artritidy, Kaposiho sarkomu, hemangiomu, akutní a chronické nefropatie, ateromu, aterosklerosy, arteriální restenosy, autoimunních chorob, akutních a chronických zánětů, chorob kostí a očních chorob s proliferaci retinálních cév, u teplokrevných živočichů, jako je člověk.

AAA

A ·

A A • A AAA A A

V dalším aspektu se předkládaný vynález týká farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery, jak je definováno výše, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, pro použití při léčení rakoviny u teplokrevných živočichů, jako je člověk.

Předcházení vstupu buněk do syntézy DNA pomocí inhibice základní S-fáze vyvolávající aktivity, jako je CDK2 iniciace, může být také využitelné při ochraně normálních tělních buněk před toxicitou farmaceutických činidel specifických k cyklu. Inhibice CDK2 nebo 4 bude preventivně působit proti postupu do buněčného cyklu u normálních buněk, což by mohlo omezit toxicitu farmaceutických činidel specifických vzhledem k cyklu, která působí v S-fázi, G2 nebo mitóze. Taková ochrana může vést k prevenci vypadávání vlasů, které je běžně spojeno s těmito činidly.

Proto se v dalším aspektu předkládaný vynález týká sloučeniny obecného vzorce I definované výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru, pro použití jako činidla pro ochranu buněk.

Proto se v dalším aspektu předkládaný vynález týká sloučeniny obecného vzorce I definované výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru, pro použití při prevenci vypadávání vlasů způsobeného léčbou maligních onemocnění farmaceutickými činidly.

Mezi příklady farmaceutických činidel pro léčbu maligních onemocnění, o kterých je známo, že způsobují vypadávání vlasů, patří alkylační činidla, jako je ifosfamid a cyklofosfamid; antimetabolity, jako je methotrexate, 5-fluoruracil, gemcitabin a cytarabin; vínkové alkaloidy a analoga, jako je vincristin, vinbalstin, vindesin, vinorelbin; taxany, jako je paclitaxel a • tt tttttttt • tt tttt tttt • · · · · · tt · · · » · • tttttttttt* « tttt tt · · • tt · · tttt *

• · tttt · • · · · tttttttt · • tttttttt tttt· tttt tttt docetaxel; inhibitory topoisomerázy I, jako je irintotecan a topotecan; cytotoxická antibiotika, jako je doxorubicin, daunorubicin, mitoxantrone, actinomycin-D a mitomycin; a další, jako je etoposid a tretinoin.

V dalším aspektu se může sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester podávat společně s jedním nebo více farmaceutickými činidly. V tomto případě se může sloučenina obecného vzorce I podávat systémovým nebo nesystémovým způsobem. Konkrétně se může sloučenina obecného vzorce I podávat nesystémovým způsobem, například prostřednictvím topického podávání.

Proto předkládaný vynález v dalším aspektu poskytuje způsob prevence vypadávání vlasů během léčby jednoho nebo více maligních onemocnění farmaceutickými činidly u teplokrevných živočichů, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru tomuto živočichovi.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob prevence vypadávání vlasů během léčby jednoho nebo více maligních onemocnění farmaceutickými činidly u teplokrevných živočichů, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru tomuto živočichovi pomocí současného, postupného nebo odděleného podávání společně s účinným množstvím jmenovaného farmaceutického činidla.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici pro použití při prevenci vypadávání vlasů způsobeného léčbou maligních onemocnění farmaceutickými činidly, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester a • · ·« *· ·· · • · fl · · · · · • ♦ ♦ · » · fl • fl) flfl* · ♦ · « • « · · · · • fl flfl ·· ··· jmenované farmaceutické činidlo, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje soupravu obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester a far-maceutické činidlo pro léčení maligních onemocnění, o kterém je známo, že způsobuje vypadávání vlasů.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje soupravu obsahuj ící:

a) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester, v první jednotkové dávkovači formě;

b) farmaceutické činidlo pro léčení maligních onemocnění, o kterém je známo, že způsobuje vypadávání vlasů; v druhé jednotkové dávkovači formě; a

c) obal (nádobu) obsahující jmenovanou první a druhou dávkovači formu.

Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru, při přípravě léčiva pro prevenci vypadávání vlasů během léčby maligních onemocnění farmaceutickými činidly.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje kombinovanou léčbu za účelem prevence vypadávání vlasů, která zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru, popřípadě společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, při současném, následném nebo odděleném podávání účinného množství farmaceutického činidla pro

0* 00 0 0·· 0 · · • 0 · 0 0 · • 0 β·· · 0 * • 0 0 0 » *000

00 léčení maligních onemocnění u teplokrevných živočichů, jako je člověk.

Jak je uvedeno výše, velikost dávky potřebné pro terapeutické nebo profylaktické léčení dané proliferační choroby závisí na léčeném pacientovi, způsobu podávání a závažnosti léčené choroby. Vhodná je dávka v rozmezí například 1 až 100 mg/kg, výhodněji 1 až 50 mg/kg.

Výše uvedenou inhibiční aktivitu proti CDK lze aplikovat jako samostatnou terapii nebo lze aplikovat kromě sloučenin podle předkládaného vynálezu jednu nebo několik dalších látek a/nebo léčení. Takového souběžného léčení lze dosáhnout současným, následným nebo odděleným podáváním jednotlivých složek léčby. V onkologii je běžné používat kombinaci různých forem léčení za účelem léčby jednotlivých pacientů trpících rakovinou. Kromě inhibitorů buněčného cyklu podle předkládaného vynálezu lze v onkologii použít jako další složku kombinovaného léčení: chirurgický zákrok, radioterapii nebo chemoterapii. Uvedená chemoterapie může zahrnovat tři hlavní kategorie terapeutických činidel:

(i) další inhibitor buněčného cyklu, který funguje stejným nebo jiným mechanismem, než je definováno výše;

(ii) cytostatická činidla, jako jsou antiestrogeny (například tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, jodoxyfen), progestogeny (například megestrol acetát) , inhibitory aromatázy (například anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogestogeny, antiarogeny (například flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteron acetát), LHRH agonisté a antagonisté (například goserelin acetát, luprolid), inhibitory testosteronové 5ot-dihydroreduktázy (například finasterid) , antiinvazívní činidla (například inhibitory metaloproteinasy jako marimastat a inhibitory aktivátoru receptorů funkce urokinasového plas60 • e ·· ·· • 'Λ · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· 4999

4 9

9 9

9 · • · 4 9

99 minogenu) a inhibitory funkce růstového faktoru, (tyto růstové faktory zahrnují například růstový faktor odvozený od krevních destiček a hepatocytový růstový faktor; tyto inhibitory zahrnují protilátky růstového faktoru, protilátky receptoru růstového faktoru, inhibitory tyrosinové kinasy a inhibitory serin/threonin kinasy); a (iii) antiproliferativní/antineoplastické léky a jejich kombinace používané v onkologii jako jsou antimetabolity (například antifolaty, jako je methotrexat, fluorpyrimidiny jako 5-fluoruracil, purinová a adenosinová analoga, cytosinový arabinosid); protinádorová antibiotika (například antracykliny jako doxorubicin, daunomycin, epirubicin a idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin); deriváty platiny (například cisplatina, karboplatina); alkylační činidla (například dusíkatý yperit, melfalan, chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosoureas, thiotepa); antimitotická činidla (například alkaloidy jako vincrisirin a taxoidy jako taxol, taxoter); inhibitory topoisomerasy (například epipodofylotoxiny jako etoposid a teniposid, amsacrin, topotecan). V tomto aspektu vynález poskytuje farmaceutický produkt obsahující sloučeninu vzorce I definovanou výše a další protirakovinnou látkou definovanou výše, pro kombinované léčení rakoviny.

Kromě využitelnosti v terapeutické medicíně jsou sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli také využitelné jako farmakologické nástroje pro vývoj a standardizaci in vitro a in vivo testovacích systémů pro hodnocení účinků inhibitorů buněčného cyklu u laboratorních zvířat, jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, která tvoří součást hledání nových terapeutických činidel.

Pro výše uvedené další farmaceutické kompozice, procesy, způsoby, použití a znaky výroby léčiv rovněž platí alternativní a

výhodná provedení zde uvedených sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které neomezují jeho rozsah a kde, pokud není uvedeno jinak, platí, že:

(i) teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia (°C); operace se provádí při teplotě místnosti, což je teplota v rozmezí 18 až 25 °C;

(ii) organické roztoky se suší nad bezvodým síranem hořečnatým; odpařování rozpouštědel se provádí na rotační vakuové odparce za sníženého tlaku (600-4000 Pa; 4,5-30 mm Hg) s lázní s teplotou do 60 °C;

(iii) chromatografie znamená flash chromatografii na silikagelu; tenkovrstvá chromatografie (TLC) se provádí destičkách silikagelu;

(iv) obecně se průběh reakcí sleduje pomocí TLC a reakční doby jsou pouze ilustrační;

(v) finální produkty mají odpovídající protonová spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) a/nebo hmotnostní spektra;

(vi) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nemusí se nezbytně jednat o množství, která lze získat pečlivým vývojem procesu; v případě, že bylo potřebné větší množství materiálu, byly přípravy opakovány;

(vii) NMR data jsou uvedena ve formě chemických posunů δ hlavních atomů vodíku, jednotkou je ppm (parts per milion) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřnímu standardu, pokud není uvedeno jinak, měří se při 300 MHz za použití perdeuterovaného dimethylsulfoxidu (DMSO-d₆) jako rozpouštědla;

(viii) chemické symboly mají obvyklý význam; dále jsou použity jednotky a zkratky SI soustavy;

(ix) poměry rozpouštědel jsou objemové (objem:objem); a (x) hmotnostní spektra se měří s eleltronovou energií 70 elektronvoltů za chemické ionizace (Cl) za použití sondy pro přímou expozici; jinak je uvedena ionizace elektronovým nárazem (El), bombardování rychlými atomy (FAB) nebo elektronsprej (ESP); jsou uvedeny hodnoty m/z; obecně se uvádí pouze ionty, které indikují původní hmotnost; a pokud není uvedeno jinak, je molekulový ion označen jako (MH)⁺;

(xi) pokud není uvedeno jinak, sloučeniny obsahující asymetricky substituované atomy uhlíku a/nebo síry nebyly štěpeny;

(xii) pokud je syntéza označená jako analogická k postupu v předchozím příkladu, jsou použitá množství dána molárními poměry použitými v předchozím příkladu;

(xvi) seznam zkratek:

THF	tetrahydrofuran
SM	výchozí látka
NMP	N-methylpyrrolidinon
DCM	dichlormethan; a
DMSO	dimethylsulfoxid.

Příklad 1

5-Kyano-4-morfolino-2-{4-[N- (3-isopropylamino)propyl) sul famoyl]anilinojpyrimidin

Směs 425 mg (1,90 mmol; metoda 55) 2-chlor-5-kyano-4-morfolinopyrimidinu, 514 mg (1,90 mmol; metoda 1) 4-[N-(3-isopropylaminopropyl)sulfamoylanilinu a 189 μΐ (3,79 mmol) 1M etherického chlorovodíku se ve 2 ml 2-butanolu zahřívá 15 hodin na teplotu 95 °C. Směs se pak ochladí, přidá se silikagel a těkavé podíly se odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s mobilní fází dichlormethan/methanolický amoniak 100:0 až

92:8 a produkt se rekrystalizuje z methanolu za (výtěžek 19 %) sloučeniny uvedené v názvu.

získání 164 mg

NMR:	0,89 (d,	6H	), 1,44	(m, 2H)	, 2,40 (t,	2H) , 2,56 (m, ÍH) ,
2,76	(t, 2H),	3,	68-3,74	(m, 4H)	, 3,83-3,90	(m, 4H) , 7,69 (d,
2H) ,	7,83 (d,	2H)	, 8,49	(s, ÍH),	m/z: 460.
Příklady 2 až	11

Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití 4-[N-(3-isopropylaminopropyl)sulfamoyl]anilinu (metoda 1) a příslušného 4-substituovaného pyrimidinů jako výchozích látek připraví následující sloučeniny.

Př	Název sloučeniny	NMR	m/ z	SM
2	5-Kyano-4-(2-methylpropylamino)2-{4-[N-(3-isopropylaminopropyl)sulfamoyl]anilino }pyrimidin	0,86 (d, 6H), 0,90 (d, 6H) , 1,44 (m, 2H) , 1,99 (m, ÍH) , 2,40 (t, 2H), 2,56 (m, ÍH), 2,76 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 7,66 (d, 2H) , 7,92 (d, 2H) , 7,97 (m, ÍH) , 8,37 (s, ÍH) , 10,13 (šs, ÍH)	446	Met 57
3	5-Kyano-4-ethylamino-2-(4-[N-(3isopropylaminopropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	0,89 (d, 6H), 1,17 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 2,41 (t, 2H) , 2,56 (m, ÍH), 2,76 (t, 2H) , 3.45 (m, 2H), 7,67 (d, 2H) , 7,84 (št, ÍH), 7,94 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 10,13 (šs, ÍH)	418	Met 56
4	5-Kyano-4-(2fluorethylanilino) -2- [4- [N- (3isopropylaminopropyl)sulfamoyl]anilino)pyrimidin	0,90 (d, 6H) , 1,44 (m, 2H) , 2.41 (t, 2H) , 2,57 (m, ÍH) , 2,75 (t, 2H) , 3,69 (m, 1H) , 3,78 (m, ÍH), 4,53 (t, ÍH), 4,69 (t, 1,7,68 (d, 2H) , 7,88 (d, 2H), 7,98 (m, ÍH), 8.42 (s, ÍH), 10,18 (šs, ÍH)	436	Met 58
5	5-Kyano-4-(3ethoxypropylamino) -2-{4-[N-(3-isopropylaminopropyl) sulfamoyl]anilino} pyrimidin	0,89 (d, 6H), 1,09 (t, 3H) , 1,44 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,56 (m, ÍH), 2,76 (t, 2H) , 3, 36-3, 53 (m, 6H) , 7,67 (d, 2H), 7,80 (t, ÍH), 7,94 (d, 2H), 8,38 (s, ÍH) , 10,15 (šs, ÍH)	476	Met 59

Př	Název sloučeniny	NMR	m/ z	SM
6	5-Kyano-4-butylamino-2-{4-[N-(3isopropylaminoprop yl)sulfamoyl]anilino Jpyrimidin	0, 86-0,94 (m, 9H) , 1,34 (m, 2H) , 1,46 (m, 2H) , 1,57 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,58 (m, ÍH), 2,75 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,89 (t, ÍH), 7,93 (d, 2H), 8,37 (s, ÍH), 10,14 (šs, ÍH)	446	Met 60
7	5-Kyano-4-(N(methyl)-allylamino) -2- { 4- [N- (3isopropylaminoprop yl)sulfamoyl]amino Jpyrimidin	0,89 (d, 6H), 1,44 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,57 (m, ÍH), 2,76 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 4,34 (d, 2H) , 5,19 (m, 2H) , 5,90 (m, ÍH), 7,68 (d, 2H) , 7,86 (d, 2H), 8,44 (s, ÍH), 10,18 (šs, ÍH)	444	Met 61
8	5-Kyano-4-(N-(methyl) -ethoxykarbonylmethylamino) -2-{4-[N-(3isopropylaminoprop yl)sulfamoylanilino Jpyrimidin	0,89 (d, 6H), 1,14 (t, 3H), 1,45 (m, 2H) , 2,41 (t, 2H) , 2,58 (m, ÍH) , 2,76 (t, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 4,09 (kv, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 7,66 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,49 (s, ÍH), 10,24 (šs, ÍH)	490	Met 62
9	5-Kyano-4-(N(methyl)-2-kyanoethylamino)-2-{4[N-(3-isopropylaminopropyl)sulfamoyl ]anilino}pyrimidin	0,89 (d, 6H), 1,44 (m, 2H) , 2,41 (t, 2H), 2,58 (m, ÍH) , 2,77 (t, 2H), 2,93 (t, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 3,99 (t, 2H) , 7,70 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,49 (s, ÍH), 10,24 (šs, ÍH)	457	Met 63
10	5-Kyano-4diethylamino-2-{4[N-(3-isopropylamino-propyl)sulfamoyl] anilino}pyrimidin	0,93 (d, 6H), 1,21 (t, 6H), 1,51 (m, 2H), 2,49 (m, 2H) , 2, 65-2, 80 (m, 3H) , 3, (m, 4H), 7,69 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,14 (šs, ÍH)	446	Met 64
11	5-Kyano-4-(N(methyl)-2-methoxyethylamino)-2(4-[N-(3-isopropylaminopropyl) sulfamoyl]anilino) pyrimidin	0,89 (d, 6H) , 1,46 (m, 2H) , 2,41 (t, 2H) , 2,56 (m, ÍH) , 2,76 (t, 2H), 3,25 (s, 3H) , 3,31 (s, 3H) , 3,59 (t, 2H) , 3,90 (t, 2H), 7,68 (d, 2H) , 7,86 (d, 2H), 8,42 (s, ÍH), 10,17 (šs, ÍH)	462	Met 65

Příklad 12

5-Kyano-4-(3-morfolinopropylamino)-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilinoJpyrimidin • φ «φ φφφφ

Směs 525 mg (1,87 mmol; metoda 66) 2-chlor-5-kyano-4-(3-morfolinopropylamino)pyrimidinu, 430 mg (1,68 mmol; metoda 2) 4-[N(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoylanilinu a 1,87 ml (1,87 mmol) 1M etherického chlorovodíku se ve 3 ml 2-butanolu 3 hodiny zahřívá na 90 °C. Směs se ochladí, výsledná sraženina se oddělí filtrací a promyje ethylacetátem. Surový pevný produkt se chromatograficky čistí na silikagelu s mobilní fází dichlormethan/methanolický amoniak 100:0 až 97:3. Produkt se rekrystalizuje z methanolu za získání sloučeniny uvedené v názvu (111 mg) .

NMR:	1,	50	(m,	IH) ,	1,67-1,88	(m,	5H) ,	2,28-2,40	(m,	6H) ,	2,73
(t,	2H)	t	3, 48	(m,	2H), 3,51-	3, 60	(m,	5H) , 3,67	(m,	IH) ,	3,77
(m,	IH)	f	7, 50	(t,	1H) , 7,69	(d,	2H) ,	7,91 (d,	2H) ,	7, 93	(s,
IH) ,	8,	38	(s,	IH) ,	10,13 (šs,	IH) ;	m/z:	: 502.

Příklady 13 až 19

Postupem popsaným v příkladu 12 se za použití 4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilinu (metoda 2) a příslušného 4-substituovaného pyrimidinu jako výchozích látek připraví následující sloučeniny.

Př	Název sloučeniny	NMR	m/ z	SM
13	5-Kyano-4-(diethylamino)-2-{4[N-(tetrahydrofur2-ylmethyl)sulfamoyl]anilino}pyridin	1,24 (t, 6H), 1,52 (m, IH), 1,70-1, 90 (m, 3H), 2,75 (t, 2H) , 3,56 (m, IH) , 3,603,84 (m, 6H), 7,56 (t, IH) , 7,71 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,43 (s, IH), 10,18 (s, IH)	431	Met 64
14	5-Kyano-2-{4-[N(tetrahydrofur-2ylmethyl)sulfamoyl ]anilino}-4-(2methylpropylamino)pyrimidin	1,52 (m, IH) , 1,70-1,90 (m, 3H) , 2,00 (m, IH) , 3,24 (t, 2H) , 3,58 (m, IH) , 3,67 (m, IH), 3,78 (kv, IH), 7,58 (t, IH) , 7,70 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,02 (št, IH), 8,40 (s, IH), 10,18 (s, IH)	431	Met 57

Př	Název sloučeniny	NMR	m/ z	SM
15	5-Kyano-4-[N(methyl)allylamino]-2-(4-[N(tetrahydrofar-2ylmethyl)sulfamoyl] anilino)pyrimidin	1,52 (m, IH) , 1, 65-1, 90 (m, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,28 (s, 3H) , 3,58 (m, IH) , 3,67 (m, IH), 3,79 (kv, IH), 4,35 (d, 2H), 5,24 (m, 2H) , 5,92 (m, IH), 7,57 (t, IH), 7,70 (d, 2H) , 7,89 (d, 2H) , 8,48 (s, IH), 10,22 (s, IH)	429	Met 61
16	5-Kyano-4-(2fluorethylamino)2-{4-[N-(tetrahydrof ur- 2- ylmethyl)sulfamoyl]anilino)pyrimidin	1,50 (m, IH) , 1,74 (m, 2H) , 1,80 (m, IH) , 2,76 (m, 2H) , 3,54 (m, IH) , 3,68 (m, 2H) , 3,78 (m, 2H), 4,55 (t, IH), 4,68 (t, IH), 7,51 (t, IH) , 7,70 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,99 (t, IH), 8,42 (s, IH), 10,19 (s, IH)	421	Met 58
17	5-Kyano-4-[N(methyl)-2-kyanoethylamino]-2-{4[N-(tetrahydrofur2-ylmethyl)sulfamoyl ]anilino}pyrim idin	1,52 (m, IH) , 1,70-1,90 (m, 3H) , 2,78 (t, 2H) , 2,94 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,57 (kv, IH), 3,68 (kv, IH), 3,78 (kv, IH), 4,00 (t, 2H), 7,54 (t, IH), 7,74 (d, 2H) , 7,85 (d, 2H) , 8,50 (s, IH), 10,25 (s, IH)	442	Met 63
18	5-Kyano-4-[2(dimethylamino)eth ylamino]-2-{4-[N(tetrahydrofur-2ylmethyl)sulfamoyl] anilinojpyrimidin	1,52 (m, IH), 1,70-1,90 (m, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,48 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,54 (m, 3H), 3,68 (kv, IH), 3,79 (kvin, IH), 7,52 (t, IH), 7,67 (m, 3H), 7,93 (d, 2H), 8,40 (s, IH) , 10,16 (s, IH)	446	Met 97
19	5-Kyano-4-(kyanomethylamino)-2-{4[N-(tetrahydrofur2-ylmethyl)sulfamoyl ]anilino}pyrimidin	1,50 (m, IH) , 1,68-1, 88 (m, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,54 (m, IH) , 3,65 (m, IH) , 3,78 (kvintet, IH), 4,38 (d, 2H), 7,52 (t, IH), 7,71 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,45 (t, IH), 8,52 (s, IH), 10,39 (S, IH)	414	Met 100

Příklady 20 až 28

Postupem popsaným v příkladu 12 se za použití 4-[N-(2-methoxyethyl)sulfamoyl]anilinu (metoda 5) a příslušného 4-substituo67 váného pyrimidinu jako výchozích látek připraví následující sloučeniny.

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z	SM
20	5-Kyano-4-[N(methyl)-2-methoxyethylamino]-2{4-[N-(2-methoxyethyl)sulfamoyl anilino } pyrimi din	2,89 (kv, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,30 (2 x s, m, 8H), 3,60 (t, 2H) , 3,92 (t, 2H) , 7,52 (t, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 10,18 (s, 1H)	421	Met 65
21	5-Kyano-4-(2,6dimethylmorfolino) -2-{4-[N-(2-methoxyethyl)sulfamoyl] anilino Jpyrimidin (cis a trans isomer)	1,15 (d, 6H), 2,74-2,94 (kv a m, 4H), 3,18 (s, 3H), 3,29 (m, 2H) , 3,65 (m, 2H cis a trans isomer), 3,98 (dd) a 4,08 (m) (cis a trans isomer, 1H), 4,52 (d, 2H), 7,53 (št, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,84 (d, 2H) , 8,51 (s, 1H), 10,23 (s, 1H)	447	Met 98
22	5-Kyano-4-(cis2,6-dimethylmorfolino)-2- (4[N-(2-methoxyethyl) sulfamoyl]anilino) pyrimidin	1,15 (d, 6H), 2,74 (m 2H), 2,88 (kv, 2H), 3,18 (s, 3H) , 3,29 (m, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 4,52 (d, 2H) , 7,53 (št, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,84 (d, 2H) , 8,51 (s, 1H) , 10,24 (s, 1H)	447	Met 99
23¹	5-Kyano-4-(3,5dimethylpiperidino)-2-{4-[N-(2-methoxyethyl) sulfamoyl] anilinolpyrimidin	0,89 (7H,d+m), 1,68 (m, 2H) , 1,81 (šd, 1H) , 2,61 (t, 2H) , 2,88 (m, 2H) , 3,15 (s, 3H), 3,29 (m, 2H) , 4,60 (kv, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,85 (d, 2H) , 8,44 (s, 1H), 10,18 (s, 1H)	445	Met 101
24	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(2methoxyethyl)sulfamoyl] anilino}pyrimidin	1,19 (t, 3H) , 2,88 (m, 2H) , 3,15 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,45 (m, 2H) , 7,50 (t, 1H) , 7,70 (d, 2H), 7,86 (t, 1H) , 7,92 (d, 2H), 8,49 (s, 1H) , 10,14 (s, 1H)	377	Met 56
25	5-Kyano-4-[4-(2methoxyethyl)piper azin-l-yl-2-{4-[N(2-methoxyethyl)sulfamoyl]anilino] pyrimidin	2,56 (m, 4H) , 2,50 (m, 2H) , 2,89 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,23 (s, 3H) , 3,27 (m, 2H), 3,46 (m, 2H) , 3,86 (m, 4H) , 7,51 (t, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,84 (d, 2H) , 8,50 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H)	476	Met 102

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z	SM
26	5-Kyano-2-{4-[N(2-methoxyethyl)sulfamoyl]ani1ino} -4- (4-methylpiperazin- 1-yl)pyrimidin	2,20 (s, 3H) , 2,43 (m, 4H) , 2,89 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,28 (m, 2H) , 3,87 (m, 4H) , 7,50 (t, IH), 7,72 (d, 2H), 7,84 (d, 2H) , 8,49 (s, IH) , 10,21 (s, IH)	432	Met 103
27	5-Kyano-4-(4-isopropylpiperazin-1yl)-2-{4-[N-(2methoxyethyl)sulfa moyl]anilino}pyrimidin	0,99 (d, 6H) , 2,56 (m, 4H) , 2,69 (m, IH) , 2,89 (kv, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,29 (m, 2H) , 3,87 (m, 4H) , 7,52 (t, IH), 7,72 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H), 8,48 (s, IH), 10,21 (s, IH)	460	Met 104
28	5-Kyano-4-[4(ethylsulfonyl)píp erazin-l-yl]-2-{4[N-(2-methoxyethyl)sulfamoyl] anilino}pyrimidin	1,21 (t, 3H), 2,89 (kv, 2H), 3,12 (kv, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,36, 7,51 (t, IH), (d, 2H) , 8,54 (s, IH) , 10,30 (s, IH)	510	Met 105

Příklady 29 až 34

Postupem popsaným v příkladu 12 se za použití 4-[N-(3-methoxypropyl )sulfamoyl]anilinu (metoda 4) a příslušného 4-substituovaného pyrimidinu jako výchozích látek připraví následující sloučeniny.

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z	SM
29	5-Kyano-4-(4ethoxykarbonylpipe razin-l-yl)-2-{4[N-(3-methoxypropyl)sulfamoyl]anilino Jpyrimidin	1,22 (t, 3H), 1,59 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,16 (s, 3H) , 3,28 (t, 2H) , 3,58 (m, 4H) , 3,91 (m, 4H), 4,08 (kv, 2H), 7,40 (t, IH), 7,74 (d, 2M, 7,88 (d, 2H), 8,54 (s, IH), 10,29 (s, IH)	504	Met 106
30	5-Kyano-2-{4-[N(3-methoxypropyl)sulfamoyl]anilino} -4-methylaminopyrimidin	1,60 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H) , 2,95 (d, 3H), 3,16 (s, 3H) , 3,29 (m, 2H), 7,40 (t, IH) , 7,82 (m, IH) , 7,70 (d, 2H) , 7,98 (d, 2H), 8,40 (s, IH) , 10,18 IH)	377	Met 107

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z	SM
31	5-Kyano-2-{4-[N(3-methoxypropyl) sulfamoyl]anilino} -4-(2-propynylamino)pyrimidin	1,59 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H) , 3,17 (s, 3H), 3,18 (t, IH), 3,28 (m, 2H) , 4,15 (m, 2H) , 7,40 (t, IH) , 8,02 (d, 2H) , 8,32 (t, IH), 8,48 (s, IH), 8,70 (d, 2H), 10,31 (s, IH)	401	Met 108
32	5-Kyano-4kyanomethylamino2-{4-[N-(3-methoxypropyl) sulfamoyl] anilino}pyrimidin	1,54 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 3,12 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 4,36 (d, 2H), 7,39 (t, IH), 7,68 (d, 2H) , 7,92 (t, 2H) , 8,42 (t, IH), 8,51 (s, IH), 10,39 (s, IH)	402	Met 100
33	5-Kyano-2-(4-[N(3-methoxypropyl)sulfamoyl]anilino] -4-[N-(methyl)2,2,2-trifluorethylamino]pyrimidin	1,58 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 3,18 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,47 (s, 3H) , 4,70 (m, 2H) , 7,42 (t, IH), 7,72 (d, 2H), 7,84 (t, 2H) , 8,59 (s, IH) , 10,35 (s, IH)	459	Met 109
34	5-Kyano-4-(2methoxyethylmaino) -2-{4-[N-(3-methoxypropyl·) sulfamoyl] anilino}pyrimidin	1.57 (m, 2H) , 2,74 (m, 2H) , 3, 14 (s, 3H) , 3,24 (s & m, 3H & 2H) , 3,52 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 7,38 (št, IH) , 7,68 (d, 2H), 7,84 (št, IH), 7,91 (d, 2H), 8,40 (s, IH), 10,18 (s, IH)	421	Met 110

Příklady 35 až 39

Postupem popsaným v příkladu 12 se za použití 4-n-butylamino-2chlor-5-kyanopyrimidinu (metoda 60) a příslušného anilinu jako výchozích látek připraví následující sloučeniny.

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z	SM
35	5-Kyano-4-nbutylamino-2-{4[N- (2-methoxyethyl) sulfamoyl]anilino}pyrimidin	0,90 (t, 3H) , 1,30 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 3,13 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 3,40 (m, 2H) , 5,00 (šs, IH) , 7,50 (šs, IH) , 7,70 (d, 2H) , 7,9 (d, 3H) , 8,40 (s, IH)	404	Met 5
36	5-Kyano-4-nbutylamino-2-{4[N-(n-pentyl) sulfamoyl]anilino} pyrimidin	0,80 (t, 3H) , 0,90 (t, 3H) , 1,20 (m, 4H) , 1,30 (m, 4H) , 1,55 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,40 (m, 2H) , 7,40 (šs, IH), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 8,10 (šs, IH) , 8,40 (s, IH)	416	Met 8
37	5-Kyano-4-nbutylamino-2-{4[N-(3-methoxypropyl )sulfamoyl]anilino}pyrimidin	0,90 (t, 3H) , 1,30 (m, 2H) , 1,55 (m, 4H) , 2,75 (t, 2H) , 3,10 (s, 3H) , 3,25 (t, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 7,40 (šs, IH), 7,65 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H), 8,10 (šs, IH), 8,40 (s, IH)	418	Met 4
38	5-Kyano-4-nbutylamino-2-(4mesylanilino)pyrimidin	0,90 (t, 3H), 1,35 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 3,15 (s, 3H) , 3,40 (m, 2H), 7,80 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H) , 8,15 (šs, IH), 8,45 (s, IH)	345	Com Av

Příklady 39 až 40

Postupem popsaným v příkladu 12 se za použití 2-chlor-5-kyano4-(2,2,2-trifluorethylamino)pyrimidinu (metoda 95) a příslušného anilinu jako výchozích látek připraví následující sloučeniny.

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z	SM
39	5-Kyano-4-(2, 2,2trifluorethylamino) -2-{4-[N-(3methoxypropyl)sulfamoylanilino)pyrimidin	1,55 (m, 2H), 2,75 (kv, 2H) , 3,10 (s, 3H) , 3,30 (t, 2H), 4,22 (m, 2H) , 7,40 (t, IH) , 7,65 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 8,40 (t, IH) , 8,50 (s, IH)	444	Met 4

flfl flflflfl flflflfl · · »fl ♦ fl · • flflflfl·* ··♦ • ·····« · fl ·· · ·

Př	Název sloučeniny	NMR	m/ z	SM
40	5-Kyano-4-(2,2,2trifluorethylamino) —2—{4—[N-(2methoxyethyl)sulfamoylanilino}pyrimidin	2,90 (kv, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 4,25 (m, 2H), 7,50 (t, ÍH), 7,70 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,40 (t, ÍH), 8,50 ÍH)	430	Met 5

Příklady 41 až 42

Postupem popsaným v příkladu 12 se za použití 2-chlor-5-kyano4-ethylaminopyrimidinu (metoda 56) a příslušného anilinu jako výchozích látek připraví následující sloučeniny.

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z
41	5-Kyano-4-ethylamino-2-(4-mesylanilino)pyrimidin	1,20 (t, 3H) , 3,15 (s, 3H) , 3,45 (m, 2H) , 7,80 (d, 2H) , 8,00 (m, 3H) , 8,40 (s, ÍH)	317
42¹	5-Kyano-4-ethylamino-2-[4-(Nallylsulfamoyl)anilinolpyrimidin	1,18 (t, 3H) , 3,37 (d, 2H) , 3,50 (m, 2H) , (d, ÍH) , 5,10 (d, ÍH), 5,63 (m, ÍH), (šs, ÍH) , 7,70 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H), 8,10 (šs, ÍH), 8,42 (s, ÍH), 10,65 (šs, ÍH)	359

Příklad 43

5-Kyano-4-butylamino-2-{4-[N- (tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimldin

Směs 200 mg (0,40 mmol; metoda 67) 4-butylamino-5-N-t-butylkarbamoyl-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidinu a 1 ml thionylchloridu se 12 hodin zahřívá na 90 °C. Směs se pak ochladí a odpaří s přídavkem silikagelu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s mobilní fází dichlormethan/methanol 100:0 až 97:3. Produkt se rekrystalizuje z methanolu za získání 33 mg sloučeniny uvedené v názvu.

NMR:	0,90 (t,	3H) ,	1,34	(m, 2H),	1,41	-1, 63	(m, 3H),	1,66-1,88
(m,	3H) 2,73	(t,	2H) ,	3,40 (m,	2H) ,	3, 53	(m, IH),	3, 64 (m,
IH) ,	3,77 (m,	IH) ,	7,51	(t, IH),	7, 67	(d,	2H) , 7,88	(šs, IH),
7, 91	(d, 2H),	8,37	(s, IH), 10,13	(šs,	IH) ;	m/z: 431.

Příklady 44 až 54

Postupem popsaným v příkladu 43 se za použití příslušného 4-substituovaného amidopyrimidinu jako výchozí látky připraví následující sloučeniny.

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z	SM
44¹	5-Kyano-4-(2,2,2trifluorethylantino)-2-{4-[N(tetrahydrofur-2ylmethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	1,50 (m, IH), 1,68-1,89 (m, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,54 (m, IH), 3,63 (m, IH), 3,76 (m, IH), 4,22 (m, 2H), 7,54 (t, IH) , 7,69 (d, 2H) , 7,86 (d, 2H), 8,39 (t, IH), 8,51 (s, IH), 10,31 (šs, IH)	457	Met 68
45 1,2	5-Kyano-4-[bis- (2kyanoethyl)amino]2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilino} pyrimidin	1,50 (m, IH) , 1,65-1,88 (m, 3H), 2,74 (t, 2H), 2,95 (t, 4H), 3,54 (m, IH), 3,65 (m, IH), 3,77 (m, IH), 3,984,09 (m, 4H), 7,52 (t, IH) , 7,72 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,54 (s, IH) , 10,31 (šs, IH)	481	Met 69
46^J	5-Kyano-4-(cyklopropylamino) -2-{4[N-(tetrahydrofur2-ylmethyl)sulfamoyl] anilino}pyrimidin	0,68 (m, 2H) , 0,80 (m, 2H) , 1,50 (m, IH) , 1,69-1, 88 (m, 3H), 2,73 (t, 2H), 2,87 (m, IH) , 3,54 (m, IH) , 3,65 (m, IH), 3,76 (m, IH), 7,47 (t, IH) , 7,69 (d, 2H), 8,02 (s, IH) , 8,06 (d, 2H) , 8,38 (s, IH), 10,20 (ŠS, IH),	415	Met 70
47³	5-Kyano-4-(cyklopropylmethylamino) -2-(4-[N-(tetrahydrof ur-2-ylmethyl)sulfamoyl] anilino}pyrimidin	0,02 (m, 2H) , 0,19 (m, 2H) , 0,91 (m, IH), 1,26 (m, IH), 1,44-1,64 (m, 3H), 2,50 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,31 (m, IH), 3,38-3,58 (m, 2H), 7,29 (t, IH), 7,44 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,78 (t, IH), 8,17 (s, IH) , 9,93 (s, IH) ,	429	Met 71

··

9 9 9 999999

9 9 99 9 9 9 tttttttt 9 9 9 9 9 9 • 9 999 9 9 9 « 9 9 9 · φ* · ··· tttttttt ·· tttt tttt ··< tt·

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z	SM
48^J	5-Kyano-4-(cyklohexylamino) -2-{4[N-(tetrahydrofur2-ylmethyl)sulfamoyl)anilinojpyr imidin	1,08-1,56 (m, 6H) , 1,60- 1,93 (m, 8H), 2,72 (šs, 2H) , 3,54 (m, IH) , 3,65 (m, IH), 3,77 (m, IH), 3,95 (šs, IH), 7,54 (šs, IH), 7,64 (šs, IH), 7,70 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H), 9,38 (s, IH), 10,20 (šs, IH),	457	Met 72
49^J	5-Kyano-4-(tetrahydrof ur-2-y1methylamino)-2-{4[N-(tetrahydrofur2-ylmethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	1,50 (m, IH) , 1,63 (m, IH) , 1,70- 1,96 (m, 6H) , 2,73 (t, 2H) , 3,36-3,60 (m, 3H) , 3,64 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 4,09 (m, IH) , 7,51 (t, IH) , 7,67 (d, 2H), 7,84 (t, IH) , 7,91 (d, 12H), 8,39 (s, IH), 10,15 (šs, IH)	459	Met 73
50⁴	5-Kyano-4-(pyrid3-ylmethylamino)2-{4-[N-(tetrahydrof ur-2-ylmethyl)sulfamoyl]ani 1ino}pyrimidin	1,50 (m, IH) , 1, 65-1, 87 (m, 3H) , 2, 70 (m, 2H) , 3, 463,82 (m, 3H) , 4,63 (d, 2H) , 7,34 (m, IH) , 7,50 (m, IH) , 7,6 (m, 2H) , 7,72 (m, 3H) , 8,4 (m, 2H), 8,50 (m, IH), 8,58 (s, IH), 10,14 (šs, IH)	466	Met 74
51⁴	5-Kyano-4-(piperidino)-2-{4-[N(tetrahydrofur-2ylmethyl)sulfamoyl]anilino)pyrimidin	1,42 (m, 10H), 2,73 (t, 2H) , 3,54 (m, IH) , 3,65 (m, IH) , 3,72-3, 90 (m, 9H) , 7,50 (t, IH) , 7,69 (d, 3H) , 7,83 (d, 2H) , 8,44 (s, IH) , 10,15 (šs, IH)	443	Met 75
52⁴	5-Kyano-4-[N(ethyl)-cyklohexylamino] -2-{4-[N(tetrahydrofur-2ylmethyl)sulfamoylanilino}pyrimidin	1,20 (t, 3H) , 1,25-1,86 (m, 14H), 2,73 (t, 2H), 3,483,80 (m, 5H) , 4,58 (m, IH) , 7,54 (t, IH) , 7,68 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H), 8,40 (s, IH) , 10,13 (šs, IH)	485	Met 76
53^b	5-Kyano-4-(n-butoxykarbonylmethylamino)-2-{4-[N(tetrahydrofur-2ylmethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	0,78 (t, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,38 (m, 2H) , 1,64-1, 92 (m, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,483,80 (m, 4H) , 4,00 (t, 2H) , 4,12 (d, 2H), 7,52 (m, IH), 7,65 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H) , 8,23 (m, IH) , 8,46 (s, IH) , 10,22 (šs, IH)	489	Met 77

4444 ·· 44 «4

4 4 4 4 4

4 44444 4

4 · · ·

44 44

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z	SM
54^b	5-Kyano-4-(2methoxykarbonyl ethylamino)-2-{4[N-(tetrahydrofur2-ylmethyl)sulfamoyl] anilinojpyrimidin	1,50 (m, IH) , 1,67-1,9 (m, 3H) , 2,70 (m, 4H) , 3,483,80 (m, 6H) , 4,02 (m, 2H) , 7,54 (m, IH), 7,66 (d, 2H) , 7,89 (d, 2H) , 8,50 (s, IH) , 8,95 (m, IH) , 10,18 (šs, IH)	461	Met 78

Reakční směs se 3 hodiny zahřívána 90 °C ²chromatografická mobilní fáze je isohexan/ethylacetát (100:0) s rostoucí polaritou až do 0:100 ³reakční směs se 6 hodin zahřívána 90 °C ⁴reakční směs se 3 hodiny zahřívána 95 °C ⁵reakční směs se 4 hodiny zahřívána 95 °C

Příklady 55 až 56

Postupem popsaným v příkladu 1 reaguje 2-chlor-5-kyano-4-morfolinopyrimidin (metoda 55) s příslušným anilinem za získání následuj icích sloučenin.

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z	SM
55	5-Kyano-4-morfolino-2-(4-sulfa- moylanilino)pyrimidin	3,70 (t, 4H), 3,86 (m, 4H) , 7,20 (s, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H), 8,50 (s, IH), 10,22 (s, IH)	359 (MH)	Com Av
56	5-Kyano-4-morfolino-2-{4-[N-(3hydroxy-2,2-dimethylpropyl)sulfámo yl]anilino}pyrimidin	0,73 (s, 6H) , 2,50 (d, 2H) , 3,07 (s, IH), 3,70 (t, 4H), 3,87 (t, 4H), 7,22 (t, IH), 7,70 (d, 2H) , 7,83 (d, 2H) , 8,50 (s, IH) , 10,25 (s, IH)	447	Met 3

Přiklad 57

4-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-5-kyano-2-{4-[N-(3methoxypropyl) sulfamoyl]anilino}pyrimidin

Roztok 290 mg (metoda 119) 4-[4-(2-acetoxyethylpiperazin- 1yl)]-5-kyano-2-{4-[N-(3-methoxypropyl)sulfamoyl]anilino]pyrimidinu ve 3 ml methanolu a 1,5 ml 35% amoniaku se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odpaří a zbytek • · «

se chromatograficky čistí na silikagelu s mobilní fází dichlormethan/methanol 98:2 až 95:5. Výsledná pevná látka se převrství směsí ethylacetát/diethylether a pevný podíl se oddělí filtrací za získání 19 mg sloučeniny uvedené v názvu.

NMR: 1,55 (m, 2H) , 2,45 (2H) , 2,55 (št, 4H) , 2,75 (kv, 2H) , 3,14 (s, 3H), 3,26 (2H), 3,50 (kv, 2H), 3,88 (št, 4H), 4,42 (t, IH), 7,35 (t, IH) , 7,68 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H) , 8,48 (s, IH) , 10,21 (s, IH); m/z: 476.

Příklad 58

5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4-[N- (2-methoxyethyl)sulfamoylanilino}pyrimidin

Ve 3 ml horkého 2-butanolu se rozpustí 295 mg (1,28 mmol·; metoda 96) 2-chlor-5-kyano-4-cyklopropylaminopyrimidinu a přidá se horký roztok 207 mg (0,90 mmol; metoda 5) 4-[N-(2-methoxyethyl) sulfamoyl]anilinu ve 3 ml 2-butanolu a reakční směs se 1 hodinu míchá a zahřívá na 90 °C. Reakční směs se ochladí a těkavé podíly se odpaří za získání pevné látky, která se převrství horkým ethylacetátem. Směs se pak ochladí a výsledná pevná látka se oddělí filtrací za získání 270 mg (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu.

NMR:	0, 6£	Ϊ (m,	2H) , 0,80	(m,	2H) , 2,88 (m, 3H) ,	3,14 (s, 3H),
3,28	(m,	2H) ,	7,48 (šs,	IH) ,	7,70 (d, 2H) , 8,05	(d, 2H) , 8,12
(šs,	IH)	8, 41	(s, IH), 10	<31	(s, IH); m/z: 389.
Příklady	59 až	72

Následující sloučeniny se připraví za použití postupu popsaného v příkladu 58, vychází se z 2-chlor-5-kyano-4-cyklopropylaminopyrimidinu (metoda 96) a příslušného anilinu.

• 0

0

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z	SM
59	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4[N-(3-methoxypropyl) sulfamoylanilino)pyrimidin	0,68 (m, 2H), 0,80 (m, 2H) , 1,57 (m, 2H), 2,74 (m, 2H) , 2,88 (m, IH), 3,12 (s, 3H), 3,25 (m, 2H) , 7,48 (šs, IH), 7,70 (d, 2H) , 8,05 (d, 2H), 8,12 (šs, IH) 8,41 (s, IH), 10,31 (s, IH)	403	Met 4
60	5-Kyano-4cyklopropylamino2-[4-ethylsulfonyl)anilino]pyrimidin	0,68 (m, 2H) , 0,83 (m, 2H) , 1,08 (t, 3H) , 2,88 (m, IH) , 3,20 (kv, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,12 (d a s, 3H), 8,41 (s, IH), 10,37 (šs, IH)	344	Ref¹
61	5-Kyano-4cyklopropylamino2-(4-[(2-ethoxyethyl)sulfonyl] anilino)pyrimidin	0,68 (m, 2H) , 0,82 (m, 2H) , 0,90 (t, 3H), 2,86 (m, ÍM, 3,28 (kv, 2H),), 3,46 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 7,78 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,15 (šs, IH), 8,41 (s, IH), 10,37 (šs, IH)	388	Ref^z
62	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-[4(propylsulfonyl) anilino]pyrimidin	0,68 (m, 2H) , 0,82 (m, 2H) , 0,88 (t, 3H) , 1,52 (m, 2H) , 2,86 (m, IH) , 3,18 (m, 2H) , 7,79 (d, 2H) , 8, 13 (s a d, 3H) , 8,42 (s, IH) , 10,39 (šs, IH)	358	Ref¹
63	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-(4mesylanilino)pyrimidin	0,68 (m, 2H) , 0,82 (m, 2H) , 0,88 (t, 3H), 2,86 (m, IH), 3,12 (s, 3H) , 7,82 (d, 2H) , 8,10 (d, 2H), 8,17 (šs, IH), 8,42 (s, IH), 10,40 (šs, IH)	330	Com Av
64	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4[2-(diethylamino)ethylsulfonyl]anilino }pyrimidin	0,68 (m, 2H) , 0,82 (m, 8H) , 2,33 (m, 4H) , 2,68 (m, 2H), 2,85 (m, IH) , 3,30 (m, 2H) , 7,81 (d, 2H), 8,10 (s, IH), 8,14 (d, 2H), 8,41 (s, IH), 10,31 (s, IH)	415	Com Av
65	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4[N-(2-diethylaminoethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	0,71 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 0,87 6H) , 2,38 (m, 6H) , 2,78 (m, 2H), 2,88 (m, IH), 7,21 (šs, IH) , 7,71 (d, 2H), 8,08 (d a s, 3H), 8,41 (s, IH), 10,24 (s, IH)	430	Met 17
66	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4[N-(2-diethylaminoethyl)-N(methyl)sulfamoyl] anilino}pyrimidin	0,68 (m, 2H) , 0,85 (m, 2H) , 0,93 (t, 6H), 2,45 (m, 6H), 2,70 (s, 3H), 2,88 (m, IH), 3,00 (m, 2H) , 7,71 (d, 2H) , 8,09 (šs, IH), 8,14 (d, 2H) , 8,43 (s, IH) , 10,28 (s, IH)	444	Met 18

A« A*· A

9· AA ··

A A * A · A

AAAA A · A A AAA A A <

A A A A A

AA AA A·

Př	Název sloučeniny	NMR	m/ z	SM
67	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4[N-(2-methoxyethyl)-N-(methyl)sulfamoyl]anilino} pyrimidin	0,68 (m, 2H) , 0,82 (m, 2H) , 2,68 (s, 3H) , 2,88 (m, 1H) , 3,08 (t, 2H), 3,20 (s, 3H) , 3,42 (t, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 8,09 (d, 3H) , 8,40 (s, 1H) , 10,38 (šs, 1H)	403	Met 16
68	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4(N-[2-(piperidino)ethyl]sulfamoyljanilino)pyrimidin	0,68 (m, 2H) , 0,78 (m, 2H) , 1,30 (m, 2H) , 1,40 (m, 4H) , 2.18 (m, 4H), 2,23 (t, 2H) , 2,80 (t, 2H), 2,85 (m, 1H), 7.19 (šs, 1H) , 7,70 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,08 (d, 2H) , 8,38 (s, 1H) , 10,19 (šs, 1H)	442	Met 7
69	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4[3- (isopropylamino)propylsulfonyl] anilino}pyrimidin	0,69 (m, 2H) , 0,82 (m, 2H) , 1,18 (d, 6M, 1,90 (škvin, 2H) , 2,90 (m, 3H) , 3,19 (m, 1H) , 3,40 (m, 2H) , 7,80 (d, 2H), 8,12 (šs, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,25- 8,90 (šs, 1H), 8,41 (s, 1H), 10,35 (s, 1H)	415	Met 30
70	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4[4-(isopropylamino)butylsulfonyl] anilino]pyrimidin	0,68 (m, 2H) , 0,82 (m, 2H) , 1,20 (d, 6H) , 1,60 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 8.68 (šs, 2H) , 10,34 (s, 1H)	429	Met 29
71	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4[N-(3-piperidinopropyl)sulfamoylanilino}pyrimidin; hydrochlorid	0,68 (m, 2H) , 0,81 (m, 2H) , 1,21 1H) , 1,35 (m, 1H) , 1,68 (m, 1H) , 1,72 (m, 4H) , 1,80 (m, 2H) , 2,78 (m, 4H) , 2,86 (m, 1H) , 2,95 (m, 2H) , 3,06 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H, 7,71 (d, 2H), 8,08 (d, 3H), 8,40 (s, 1H) , 9,92 (šs, 1H), 10,19 (šs, 1H)	456	Met 19
72	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4[N-(methyl)-N-(3piperidinopropyl)sulfamoyl]anilino] pyrimidin; hydrochlorid	0,68 (m, 2H) , 6,82 (m, 2H) , 1,37 (šm, 1H), 1,73 (m, 4H), 1,92 (šm, 5H), 2,18 (m, 4H), 2,64 (s, 3H) , 2,83 (m, 3H), 2,98 (m, 4H), 3,37 (št, 2H) , 7,69 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,40 (s, 1H) , 9,96 (šs, 1H), 10,28 (šs, 1H)	470	Met 20

^elv. Chim. Acta,’ 66 (4) 1046-52 (1983) ²Kogyo Kagaku Zasshi, 62 825-8 (1959) ·· toto • toto · • · to to • · ··· • to · • to toto ·· · toto tototo* • toto· «to · • to to · · · • · · * · · · • · · ···· ·· «·· ·· '·

Příklad 73

5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N- (3-methoxypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin

Směs 50 mg (0,16 mmol; metoda 111) 5-kyano-4-ethylamino-2-[(4fluorsulfonyl)anilino]pyrimidinu, 28 mg (0,31 mmol) 3-methoxypropylamin a 218 mg (0,31 mmol) na polymeru zakotveného 4-(dimethylamino) pyridinu od firmy Argonout Technologies lne. (1,45 mmol/1) v 1 ml NMP se 18 hodin zahřívá na 100 °C. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se trituruje etherem. Vznikající pevná látka se čistí pomocí chromatografie na reverzní fázi (kolona, Waters xterra 19x50 mm) (0,1% kyselina mravenčí v gradientu 0 až 95 % acetonitrilu ve vodě) a získá se

16 mg (26 %)	sloučeniny uvedené	v názvu. NMR:	1,18	(t, 3H),
1,57 (m, 2H) ,	2,75 (m, 2H), 3,13	(s, 3H) , 3,25	(m,	2H), 3,43
(m, 2H) , 7,35	(m, IH) , 7,65 (d,	2H) , 7,82 (m,	IH) ,	7,94 (d,
2H), 8,39 (s,	IH) , 10,13 (s, IH) ,	m/z: 391.

Příklady 74 až 100

Postupem popsaným v příkladu 73 se reaguje 5-kyano-4-ethylamino-2-[(4-fluorsulfonyl)anilino]pyrimidin (metoda 111) s příslušným aminem za získání následujících sloučenin.

Př.	Název sloučeniny	m/z
74	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(3-ethoxypropyl)sulfamoylani1ino}pyrimidin	405
75	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(3-imidazolylpropyl)sulfamoyl]anilinojpyrimidin	427
76	5-Kyano-4-ethylamino-2-(4-{N-[3-(2-dimethylaminoethoxy)propyl]sulfamoyl}anilino)pyrimidin	448
77	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(3-morfolinopropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	446
78	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(2-pyrrolidinylethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	416
79	5-Kyano-4-ethylamino-2-(4-{N-[2-(1-ethylpyrroli-	430

• ·

	din-2-yl)ethyl)sulfamoyl}anilino)pyrimidin
80	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(2-pyridin2-ylethyl)sulfamoyl]anilinoIpyrimidin	424
81	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(pyridin-3-ylmethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	410
82	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(2-piperidinoethyl)sulfamoyl]anilinoIpyrimidin	430
83	5-Kyanoethylamino-2-{4-[N-(2-diethylaminoethyl)sulfamoyl]anilinoIpyrimidin	418
84	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(2-pyridin-4-ylethyl)sulfamoyl]anilinoIpyrimidin	424
85	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(pyridin-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilinoJpyrimidin	410
86	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(2-acetamidoethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	404
87	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(2-isopropylaminoethyl)sulfamoyl]anilino Ipyrimidin	404
88	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(2-dimethylaminoethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	390
89	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(2-morfolinoethyl)sulfamoyl]anilinoIpyrimidin	432
90	5-Kyano-4-ethylamino-2-(4-[N-(dioxan-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	419
91	5-Kyano-4-ethylamino-2-(4-[N-(tetrabydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	403
92	5-Kyanoethylamino-2-{4-[N-(2-hydroxypropyl)sulfamoyl]anilinoIpyrimidin	377
93	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(2-propynyl)sulfamoyl]anilinoIpyrimidin	418
94	5-Kyano-4-ethylamino-2-(4-[N-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl )sulfamoyl]anilino Ipyrimidin	405
95	5-Kyano-4-ethylamino-2-[4-(N-methylsulfamoyl)anilino]pyrimidin	333
96	5-Kyano-4-ethylamino-2-(4-{N-[2-(2-hydroxyethyl)ethoxy]sulfamoyl}anilino)pyrimidin	407
97	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]anilinoIpyrimidin	363
98	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(5-hydroxypentyl)sulfamoyl]anilinoIpyrimidin	405
99	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(2-hydroxybutyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	391
100	5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(2-kyanoethyl)sulfamoyl]anilinoIpyrimidin	377

Příklad 101

5-Kyano-4-n-butylamino-2-{4-[N-(ethylthioethyl)sulfamoyl ]anilino}pyrimidin

200 mg (0,57 mmol) 5-Kyano-4-butylamino-2-[(4-fluorsulfonyl)anilino]pyrimidinů (metoda 112), 480 mg (4,56 mmol) 2-(ethylthio)ethylaminu, 58 mg (0,57 mmol) triethylaminu a 7 mg (0,06 mmol) 4-(dimethylamino)pyridinu v 6 ml 1-butanolu se zahřívá 24 hodin na 95 °C. směs ochladí a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Výsledná pevná látka se rekrystalizuje z ethanolu za získání 130 mg sloučeniny uvedené v názvu.

NMR: 0,90 (t, 3H) , 1,10 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,59 (m, 2H) , 2,40-2, 60 (m, 4H) , 2,90 (t, 2H) , 3,40 (kv, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,80-8,88 (m, 3H), 8,40 (s, IH); m/z: 434.

Příklad 102 až 108

Z 5-kyano-4-butylamino-2-[(4-fluorsulfonyl)anilino]pyrimidinů (metoda 112) a příslušného aminu se za použití postupu popsaného v příkladu 101 připraví následující sloučeniny.

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z
102	5-Kyano-4-n-butylamino-2-{4-[N-(2morfolinoethyl)sulfamoyl]anilino} pyrimidin	0,90 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,59 (m, 2H) , 2,30 (m, 6H) , 2,91 (t, 2H) , 3,39-3, 60 (m, 6H), 7,75 (d, 2H) , 7,90 (m, 3H), 8,39 (s, IH)	459
103	5-Kyano-4-n-butylamino-2-{4-[N-(3imidazol-l-ylpropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	0,95 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,59 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 2.65 (t, 2M, 3,40 (kv, 2H) , 3,90 (t, 2H) , 6,81 (s, IH) , 7,05 (s, IH), 7,50 (s, IH), 7.65 (d, 2H), 7,90 (m, 3H) , 8,39 (s, IH)	454
104	5-Kyano-4-n-butylamino-2-{4-[N-(2piperidinoethyl) sulfamoylanilino}pyrimidin	0,95 (t, 3H), 1,20-1,50 (m, SH), 1,55 (m, 2H), 2,20 (šm, 6H), 2,80 (t, 2H), 3,40 (kv, 2H) , 7,25 (šs, IH) , 7,65 (d, 2H), 7,90 (m, 3H) , 8,40 (s, IH)	457

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z
105	5-Kyano-4-n-butylamino-2-{4-[N-(2pyrid-2-ylethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	0,95 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,60 (m, 2H) , 2,80 (t, 3H) , 3,10 (m, 2H), 3,40 (kv, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,50 (šs, IH), 7,65 (m, 3H) , 7,90 (m, 3H) , 8,35 (s, IH) , 8,40 (d, IH)	451
106	5-Kyano-4-n-butylamino-2-{4-[N-(2pyrrolidin-l-ylethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	0,90 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,60 (m, 6H), 2,20- 2,40 (m, 6H), 2,80 (t, 2H), 3,40 (kv, 2H), 7,30 (šs, IH), 7,70 (d, 2H) , 7,9 (m, 3H) , 8,38 (s, IH)	443
107	5-Kyano-4-n-butylamino-2-{4-[N-(3amino-2-hydroxypropyl) sulfamoyl] anilino}pyrimidin	0,90 (t, 3H) , 1,40 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 2,40 (m, IH) , 2.60 (m, IH), 2,70 (m, IH), 2,80 (m, IH) , 3,45 (m, 2H) , 7,70 (d, IH) , 7,90 (m, 3H) , 8,40 (s, IH), 10,15 (šs, IH)	419
108	5-Kyano-4-n-butylamino-2-{4-[N-(2isopropylaminoethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	0,90 (m, 9H) , 1,40 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H), 2,60 (m, IH), 2,80 (t, 2H), 3,45 (kv, 2H), 7,70 (d, 2H) , 7,9 (m, 3H) , 8,40 (s, IH) , 10,20 (s, IH)	431

Příklad 109 ,5-Kyano-4-(2,2,2-trif luorethylamino)-2-(4-[N-(2-imidazol-4-ylethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin

200 mg (0,53 mmol) 5-Kyano-4-(2,2,2-trifluorethylamino)-2-[(4fluorsulfonyl)anilino]pyrimidinu (metoda 113), 466 mg (4,24 mmol) histaminu, 54 mg (0,53 mmol) triethylaminu a 7 mg (0,05 mmol) 4-(dimethylamino)pyridinu v 6 ml 2-butanolu se zahřívá 48 hodin při teplotě 95 °C. Směs ochladí a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Výsledná pevná látka se rekrystalizuje z ethanolu za získání 80 mg sloučeniny uvedené v názvu. NMR: 2,70 (m, 2H), 3,10 (t, 2H) , 4,30 (m, 2H) , 6,70 (s, IH) , 7,40 (s, IH) , 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 8,50 (s, IH) ; m/z: 466 ·· +· ·# · ·· ···· • · · · · · · · · · « • · · · ·· · · · · • ······ · · · · · ·

9 · · · · 9 9 9 9

Příklad 110 až 114

Z 5-kyano-4-(2,2,2-trifluorethylamino)-2-[(4-fluorsulfonyl)anilino] pyrimidinu (metoda 113) a příslušného aminu se za použití postupu popsaného v příkladu 109 připraví následující sloučeniny.

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z
110	5-Kyano-4-(2,2,2trifluorethylamino)2-{4-[N-(2-mesylethyl)sulfamoyl]anilino) pyrimidin	2,99 (s, 3H), 3,00-3,40 (m, 7H), 4,25 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,40 (šs, IH) , 8,50 (s, IH)	478
111	5-Kyano-4-(2,2,2trifluorethylamino)2- (4-{N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]sulfamoyl}anilino) pyrimidin	2,90 (kv, 2H) , 3,40-3, 60 (m, 6H), 4,25 (m, 2H), 4,55 (t, IH), 7,55 (t, IH), 7,70 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 8,40 (t, IH), 8,55 (s, IH) , 10,40 (s, IH)	460
112	5-Kyano-4-(2,2,2trifluorethylamino)2-{4- [N-(3-hydroxypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	1,50 (m, 2H) , 2,80 (t, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 4,30 (kv, 2H) , 4,45 (t, IH), 7,40 (šs, IH), 7,75 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 8.40 (šs, IH) , 8,55 (s, IH) , 10.40 (šs, IH)	430
113	5-Kyano-4-(2,2,2trifluorethylamino) 2-{4-[N-(2-methyl1,3,4-triazol-5yl)sulfamoyl]anilino }pyrimidin	2,20 (šm, 3H), 2,75 (šm, 2H), 3,00 (šm, 2H) , 4,20 (kv, 2H) , 7.50 (šs, IH), 7,75 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 8,40 (t, IH) , 8.50 (s, IH)	481
114	5-Kyano-4-(2,2,2trifluorethylamino)2-{4-[N-(2-hydroxyethyl) sulfamoyl]anilino}pyrimidin	2,80 (kv, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,25 (m, 2H), 7,40 (t, IH), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 8.40 (t, IH), 8,55 (s, IH), 10.40 (šs, IH)	416

Příklad 115

5-Kyano-4- (2,3-dihydroxypropylamino) -2-{4-[N- (3-methoxypropyl) sulfamoyl ]anilino}pyrimidin

Suspenze 179 mg (0,68 mmol) 2-chlor-4-(4-chlorfenoxy)-5-kyanopyrimidinu (metoda 115) a 149 mg (0,61 mmol) 4-[N-(3-methoxypropyl) sulfamoyl] anilinu (metoda 4) v 6 ml 2-butanolu se zahřívá a míchá 5 hodin při 50 °C. Pak se přidá 309 mg (3,4 mmol) »· « · ·

9 «,· · ·

3-amino-l,2-propandiolu a teplota se zvýší na 90 °C a reakční směs se míchá při této teplotě dalších 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a vznikající pevná látka se rekrystalizuje z ethanolu a získá se 104 mg (39 %) sloučeniny uvedené v názvu.

NMR:	1,55	(m,	2H) ,	2,75	(m,	2H) ,	3, 15	(s,	3H) ,	3,25 (m, 2H) ,
3, 40	(m,	3H) ,	3, 60	(m,	IH) ,	3, 75	(m,	IH) ,	4,70	(t, IH) , 5,85
(m,	IH) ,	7,35	(t,	IH) ,	7,55	(šs,	IH) ,	7,70	(d,	2H) , 7,95 (d,
2H) ,	8, 40	(s,	IH) ,	10,20	(s,	IH) ;	m/z:	436.

Příklady 116 až 129

Z 2-chlor-4-(4-chlorfenoxy)-5-kyanopyrimidinu příslušného anilino sulfonamidu/sulfonu (viz. příslušného aminu se podle postupu popsaného připraví následující sloučeniny.

(metoda 115), sloupec SM) a v příkladu 115

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z	SM
116	5-Kyano-4-(3hydroxypyrrolidin -1-yl)-2-(4-[N(2-methoxyethyl) sulfamoyl]anilino Jpyrimidin	1,95 (šs, 2H) , 2,90 (kv, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (m, 2H) , 3,60-3,90 (šm, 4H) , 4,40 (šs, IH) , 5,05 (šs, IH), 7,50 (šs, IH), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 8,40 (s, IH)	418	Met 5
117	5-Kyano-4-[Nmethyl-N-(2-propynyl)amino]-2{4-[N-(3-methoxypropyl) sulfamoyl] anilino}pyrimidin	1,55 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 3,15 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,30 (s, IH), 3,70 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 7,40 (t, IH), 7,70 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 8.50 (s, IH)	414	Met 4
118	5-Kyano-4-(2,2dimethyldioxolan4-ylmethylamino)2-{4-[N-(3-methoxypropyl) sulfamoyl] anilino}pyrimidin	1,21 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,58 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 3,10 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,55 (m, 2H) , 3,76 (m, IH) , 3,95 (m, IH), 4,30 (m, IH), 7.40 (t, IH), 7,65 (d, 2H), 7,85 (t, IH) , 7,9 (d, 2H) , 8.40 (s, IH)	476	Met 4

• · · · ♦ * · ·

Př	Název sloučeniny	NMR	m/z	SM
119	5-Kyano-4-(2imidazol-4ylethylamino)-2{4-[N-(3-methoxypropyl) sulfamoyl] anilino Jpyrimidin	1,65 (m, 2H) , 2, 80-3, 00 (m, 4H), 3,20 (s, 311), 3,35 (t, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 6,82 (šs, IH), 7,02 (šs, IH), 7,50 (s, IH) , 7,55 (šs, IH), 7,70 (d, 2H), 7,95 (d, 2H) , 8,35 (s, IH) , 9,80 (šs, IH)	456	Met 4
120	5-Kyano-4-[2-(2hydroxyethoxy)ethylamino]-2-{4[N-(3-methoxypropyl) sulfamoyl ]anilino}pyrimidin	1,60 (m, 2H) , 2,75 (kv, 2H), 3,10 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,60 (šs, 4H), 4,55 (t, IH) , 7,35 (t, IH) , 7,65 (d, 2H) , 7,75 (šs, IH) , 7,90 (d, 2H), 8,40 (s, IH)	450	Met 4
121 1	5-Kyano-4-(2hydroxyethylamino) -2-{4-[N-(3methoxypropyl)sulfamoy]anilino} pyrimidin	1,55 (m, 2H), 2,75 (m 2H), 3,10 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,50 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 4,75 (t, IH), 7,35 (t, IH) , 7,65 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 8,40 (s, IH)	406	Met 4
122	5-Kyano-4-(2hydroxyethylamino) -2-(4-mesylanilino)pyrimidin	3,12 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,80 (t, IH) , 7,70 (t, IH), 7,80 (d, 2H), 8,00 (d, 2H) , 8,40 (s, IH)	333	Com Av
123	5-Kyano-4-(isobutylamino) -2- (4mesylanilino)pyrimidin	0,95 (d, 6H) , 2,00 (m, IH) , 3,25 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 7,80 (d, 2H) , 8,00 (d, 2Ή) , 8,40 (s, IH) , 10,25 (s, IH)	345	Com Av
124	5-Kyano-4-(cyklopropylmethylamino) -2-(4-mesylanilino)pyrimidin	0,30 (m, 2H) , 0,50 (m, 2H) , 1,20 (m, IH), 3,20 (s, 3H) , 3,35 (m, 2H), 7,85 (d, 2H) , 8,00 (d, 3H) , 8,45 (s, IH) , 10,25 (s, IH)	343	Com Av
125	5-Kyano-4-(cyklopropylamino) -2(4-[N-(2,2,2trifluorethyl) sulfamoyl]anilino } pyrimidin	0,65 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 2,85 (m, IH) , 3,65 (m, 2H) , 7,70 (d, 2H), 8,10 (d, 3H), 8,35 (šs, IH), 8,40 (s, IH)	412	Met 9
126	5-Kyano-4-(ethylamino) -2- (4ethylsulfonylanilino) pyrimidin	1,10 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 3,20 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 7,80 (d, 2H), 7,90 (m, 2H) , 8,00 (d, 2H), 8,40 (s, IH)	331	Ref²
127	5-Kyano-4-(ethylamino) -2-{4-[N(2,2,2-trifluorethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	1,20 (t, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 7,75 (d, 2H) , 7,85 (t, IH), 7,95 (d, 2H) , 8,35 (m, 2H)	400	Met 9

• · · · ·· ·» ·« · ·· • · · · · · · · · · · • · · · · · · · « · • ······ · » ·· · · • 0 · · · · · · · · • · ·· · · ·· » · · · *

Př	Název sloučeniny	NMR	m/ z	SM
128	5-Kyano-4-(methylamino)-2-(4mesylanilino)pyrimidin	2,90 (d, 3H), 3,10 (s, 3H), 7,80 (d, 3H) , 8,00 (d, 2H) , 8,40 (s, IH)	303	Com Av
129	5-Kyano-4-(propylamino)-2-(4mesylanilino)pyrimidin	0,90 (t, 3H) , 1,60 (m, 2H) , 3,10 (s, 3H) , 3,40 (m, 2H) , 7,80 (d, 2H), 7,90 1(t, IH), 8,00 (d, 2H), 8,40 (s, IH)	331	Ref^

‘V tomto případě se meziprodukt 2-anilino-4-fenoxy-5-kyanopyrimidin izoluje a před reakcí s ethanolaminem se čistí. ²Helv. Chim. Acta, 66(4) 1046-52 (1983).

Příklad 130

5-Kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)sulfamoy]anilino}pyrimidin

200 mg (0,64 mmol) 4-[N-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)sulfamoylanilinu (metoda 118) se rozpustí v 4 ml methanolu. Přidá se 1,28 ml (1,28 mmol) 1M etherického roztoku chlorovodíku a směs se mírně zahřeje za získání roztoku. Těkavé podíly se částečně odpaří a získá se objem přibližně 1,5 ml. Přidá se 5 ml 2butanolu a zakalený roztok se ohřeje na 50 °C. Po částech se přidá 233 mg (1,28 mmol) 2-chlor-5-kyano-4-ethylaminopyrimidinu (metoda 56) a reakční směs se potom zahřívá 20 hodin na 95 °C. Horký supernatant se slije od pevného zbytku a roztok se nechá ochladnout. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a suspenduje se asi v 35 ml vody. PH suspenze se upraví na vyšší, než 10 pomocí 2M vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát 15 ml ethylacetátu. Extrakty se suší, těkavé podíly se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanolický amoniak (100:0) až (85:15). Produkt se trituruje diethyletherem a odfiltruje se za získání 30 mg (10 %) sloučeniny uvedené v názvu.

NMR: 1,15 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,43 (m, 4H) , 2,10-2,35 (m,

6H) , 2,68 (m, IH), 2,83 (m, IH) , 3,48 (kvin, 2H) , 3,56 (m, IH) , 4,59 (s, IH) 7,36 (št, IH) , 7,70 (d, 2H) , 7,88 (t, IH) , 7,95 (d, 2H) , 8,40 (s, IH) 10,16 (s, IH); m/z: 460.

Příklady 131 až 132

Následující sloučeniny se připraví z 4-[N-(2-hydroxy-3- piperidinopropyl)sulfamoyl]anilinu (metoda 118) a příslušného pyrimidinu za použití postupu popsaného v příkladu 130.

Př	Název sloučeniny	NMR	m/ z	SM
131	5-Kyano-4-cyklopropylamino-2-{4[N-(2-hydroxy-3piperidinopropyl)sulfamoyl]ani lino}pyrimidin	0,70 (m, 2H) , 0,84 (m, 2H) , 1,30-1,52 (m, 6H), 2,102,30 (m, 6H), 2,67 (m, IH), 2,90 (m, 2H) , 3,58 (m, IH) , 4,60 (šs, IH), 7,37 (t, IH) 7,70 (d, 2H), 8,05 (d, 3H), 8,40 (s, IH), 10,23 (šs, IH)	472	Met 96
132	5-Kyano-4-(2,2,2trifluorethylamino)-2-{4-[N-(2hydroxy-3-piperidinopropyl)sulfamoyl]anilino }pyrimidin	1,25-1,85 (m, 6H), 2,102,80 (m, 8H) , 3,80 (šs, IH) , 4,25 (m, 2H) , 4,60 (šs, IH) , 7,60 (šs, IH), 7,71 (d, 2H) , 7,91 (d, 2H) , 8,42 (t, IH) , 8,55 (s, IH) , 10,35 (šs, IH)	514	Met 95

flfl ·»

Příprava výchozích látek

Výchozí látky pro výše uvedené příklady jsou buď komerčně dostupné nebo se snadno připraví pomocí běžných postupů za použití známých látek. Pro ilustraci uvádíme následující reakce, pomocí kterých se připraví některé výchozí látky použité ve výše uvedených reakcích, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.

Metoda 1

4-[N- (3-Isopropylaminopropyl)sulfamoyl ]anilin

6, 5g (37,1 mmol) Sulfanilylfluoridu, 5,71 ml (40,8 mmol) Nisopropyl-1,3-propandiaminu a 5,69 ml (40,8 mmol) triethylaminu v 15 ml N-butanolu se zahřívá 10 hodin k varu pod zpětným chladičem. Směs se nechá ochladit, přidá se silikagel a těkavé podíly se odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie za eluce směsí dichlormethan/methanolický amoniak (100:0) až (90:10) a získá se 8,81 g (88 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě

čirého oleje,	který	krystalizuje stáním.
NMR: 0,8 9 (d,	6H) ,	1,43 (m, 2H) , 2,41 (t,	2H) ,	2,58 (m, ÍH) ,
2,68 (t, 2H) ,	3,16	(s, 2H) , 5,85 (s, 2H) ,	6, 58	(d, 2H), 7,38
(d, 2H); m/z:	272 .
Metoda 2 až 9

Za použití stejného postupu, jako je popsáno v metoděl se připraví následující látky.

Met	Název sloučeniny	NMR	m/z
2	4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilin	257
3	4-[N-(3-hydroxy2,2-dimethylpropyl)sulfamoyl) anilin	0,72 (s, 6H) , 2,45 (d, 2H) , 3,06 (d, 2H), 4,37 (t, ÍH) , 5,83 (s, 2H), 6,57 (d, 2H) , 6,85 (t, 1H) , 7,40 (d, 2H)	259

Met	Název sloučeniny	NMR	m/z
4	4-[N-(3-methoxypropyl )sulfamoyl] anilin	1,60 (m, 2H) , 2,95 (kv, 2H) , 3,20 (s, 3H) , 3,30 (t, 2H) , 4,10 (šs, 2H) , 4,90 (št, 1H) , 6,60 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H)	244
5	4-[N-(2-methoxyethyl) sulfamoyl]anilin	2,80 (kv, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 5,85 (šs, 2H), 6,60 (d, 2H), 7,10 (t, 1H) , 7,40 (d, 2H)	230
6	4-(N-allylsulfa- moyl)anilin	3,30 (t, 2H) , 5,00 (d, 1H) , 5,10 (d, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,40 (d, 2H) , 7,20 (t, 1H) , 7,40 (d, 2H)	212
7	4-[N-(2-piperidinoethyl)sulfamoyl ]anilin	1,30 (šm, 2H), 1,40 (bnn, 4H), 2,25 (šm, 6H), 2,70 (št, 2H) , 5,85 (s, 2H) , 6,60 (d, 2H) , 6,80 (šs, 1H), 7,40 (d, 2H)	283
8	4-(N-n-pentyl- sulfamoyl)anilin	0,80 (t, 3H), 1,20 (šm, 4H), 1,35 (šs, 2H), 2,80 (kv, 2H), 4,10 (šs, 2H), 4,40 (t, 1H) , 6,60 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H)	242
9	4-[N-(2,2,2-trifluorethyl)sulfamoyl ]anilin	3,50 (m, 2H) , 5,90 (šs, 2H) , 6,60 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 8,00 (št, 1H)	254

Metoda 10

N-(2-Methoxyethyl)-N~methyl-4~nitrobenzensulfonamid

Míchající se roztok 2,4 ml (17,23 mmol) triethylaminu a 1,5 g (16,85 mmol) N-(2-methoxyethyl)methylaininu v 20 ml dichlormethanu se ochladí v lázni led/voda. Přikape se roztok 3,2g (14,45 mmol) 4-nitrobenzensulfonylchloridu v 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu, chladící lázeň se odstraní a směs se míchá další 3 hodiny. Reakční směs se promyje 40 ml ÍM kyseliny chlorovodíkové, 30 ml vody a potom solankou. Těkavé podíly se odpaří a získá se 3,8 g sloučeniny uvedené v názvu. M/z: 245.

Metoda 11 až 14

Za použití postupu popsaného v metodě 10 se z 4-nitrobenzensulfonylchloridu a příslušného komerčně dostupného aminu připraví následující sloučeniny.

Met	Název sloučeniny	m/z
11	N-(2-Diethylaminoethyl)-4-nitrobenzensulfonamid	302
12	N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methyl-4-nitrobenzensulfonamid	316

Met	Název sloučeniny	NMR	m/z
13	4-Nitro-N-(2-piperidinoethyl) benzensulfonamid	1,35 (šs, ÍH), 1,72 (šm, 5H), 2,85 (šs, 2H) , 3,09 (št, 2H) , 3,26 (škv, 2H) , 3,35 (šm, 2H) , 8,10 (d, 2H) , 8,41 (d, 2H) , 8,55 (št, ÍH)	314
14	4-Nitro-N-(3-pi- peridinopropyl) benzensulfonamid	1,33 (št, 2H), 1,40 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 2,18 (št, 6H), 2,82 (t, 2H), 8,02 (d, 2H) , 8,41 (d, 2H)	328

Metoda 15

N-Methyl-4-nitro-N- (3-piperidinopropyl)benzensulfonamid g (3,06 mmol) 4-Nitro-N-(3-piperidinopropyl)benzensulfonamidu (metoda 14) se míchá v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Po částech se přidá 122 mg (3,05 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného. Reakční směs se míchá 10 minut, potom se přikape 210 μΐ (3,38 mmol) methyljodidu. Po 2 hodinách se přidá dalších více než 30 mg hydridu sodného a reakční směs se míchá 15 minut a potom se nechá stát přes noc. Těkavé podíly se odpaří a přidá se 20 ml vody a roztok se extrahuje dvakrát 30 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a těkavé podíly se odpaří za získání 830 mg sloučeniny uvedené v názvu.

•9 9999

	90	99 99 • 9 9 9 • *4 9 9 9 9 99 9 9 9 99 99	·· • · • 9 9 9 9 9 · • 9	• 99 9999 99 9 9 9 9 9 9 9 • •99 9 • 9 9 9 9 •99 99 99
NMR: 1,34 (m,	2H), 1,45 (m, 4H) , 1,60	(kvintet,	2H) ,	2,19 (m,
2H), 2,24 (m,	4H) , 2,72 (s, 3H) , 3,02	(t, 2H),	8,02	(d, 2H),
8,40 (d, 2H);	m/z: 342.
Metoda 16
4-[N- (2-Methoxyethyl) -N- (methyl) sulf amoyl]anilin

3,8 g N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl-4-nitrobenzensulfonamidu (metoda 10) se redukuje pomocí hydrogenace v 100 ml ethanolu nad 400 mg 10% palladia na uhlí při tlaku 300 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a těkavé podíly se odpaří a získá se 3,2 g sloučeniny uvedené v názvu. M/z: 245.

Metoda 17 až 20

Následující sloučeniny se připraví za použití postupu popsaného v metodě 16.

Met	Název sloučeniny	m/z	SM
17	4-[N-(2-Diethylaminoethyl)sulfamoylanilin	272	Met 11
18	4-[N-(2-Diethylaminoethyl)-N-(methyl)sulfamoyl ]anilin	286	Met 12
19¹	4-[N-(3-Piperidinopropyl)sulfamoyl]anilin (hydrochlorid)	298	Met 14
TF^-	4-[N-(Methyl)-N-(3-piperidinopropyl)sulfamoyl] anilin (hydrochlorid)	312	Met 15

dedukován v 1M chlorovodíkové kyselině v ethanolu

Metoda 21 l-Nitro-4-[ 4- (ftalimido) butylsulfid] fenyl

1,9 g, (12,26 mmol) 4-Nitrothiofenolu se míchá v dimethylformamidu a ochladí se v lázni led/voda. Po částech se přidá 400 mg (10 mmol) 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji a směs se míchá 10 minut. Přidá se 2,8 g, (9,93 mmol) N-(4brombutyl) fthalimidu v 10 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 1,5 hodiny na 90 °C, ochladí se na teplotu místnosti a nechá se stát při teplotě místnosti přes noc. Těkavé podíly se odpaří, přidá se 20 ml vody a roztok se extrahuje do ethylacetátu (50 + 25 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se 20 ml vody a solankou, suší se a těkavé podíly se odpaří. Vznikající guma se dvakrát trituruje isohexanem. Rozpouštědlo se slije a získá se 3,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.

NMR: 1,64 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 3,12 (t, 2H) , 3,60 (t, 2H) , 7,45 (d, 2H), 7,81 (m, 4H) , 8,06 (d, 2H) .

Metoda 22

Následující sloučenina se připraví za použití postupu popsaného v metodě 21.

Met	Název sloučeniny	NMR	m/z
22	l-Nitro-4-[3(fthalimidopropylsulfid]fenyl	1,97 (kvin, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 7,49 (d, 2H) , 7,71 (m, 4H), 8,10 (d, 2H)	342 (El)

Metoda 23

1-Nitro-4-[4-(ftalimido)butylsulfonyl]fenyl

Roztok 3,5 g (35,0 mmol) oxidu chromového ve 3 ml vody a 12,5 ml ledové kyseliny octové se přikape během 15 až 20 minut do roztoku 3,5 g (9,83 mmol) l-nitro-4-[4- (ftalimido)butylsulfid]fenylu (metoda 21) v 17,5 ml ledové kyseliny octové a zahřívá se na teplotu 90 až 100 °C. Směs se potom zahřívá 3,5 hodiny na 100 °C. Reakční směs se ochladí a nalije se na 250 g rozdrceného ledu. Pevný podíl se odfiltruje a promyje se vodou. Pevná látka se suší pomocí azeotropické destilace s methanolem (třikrát) a získá se 3,4 g sloučeniny uvedené v názvu. M/z: 389.

0000

00

0 0 0 • 0 0 0 • 0 000

0 0 • 0 00

• 0

Metoda 24 l-Nitro-4-[3- (ftalimido) propylsulfonyl]fenyl

600 mg l-Nitro-4-[3-(ftalimido)propylsulfid]fenylu (metoda 22) se rozpustí v 20 ml dichlormethanu a 1 ml methanolu. Po částech se během 10 minut přidá 1,4 g 70% 3-chlorperbenzoové kyseliny. Po 75 minutách se přidá 10 ml dichlormethanu, 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml vody a roztok se míchá 20 minut a přidá se další nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou a solankou, suší se a odpaří se do sucha za získání 795 mg sloučeniny uvedené v názvu.

NMR: 1,90 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,64 (t, 2H) , 7,81 (s, 4H) ,

8,17 (d, 2H), 8,41 (d, 2H)

Metoda 25

-Nitro-4- (4-aminobutylsulfonyl) fenyl g (7,73 mmol) l-Nitro-4-[4-(ftalimido)butylsulfonyl]fenylu (metoda 23) se zahřívá v 30 ml acetonitrilu a 10 ml methanolu na 90 °C. Přidá se 0,76 ml (15,7 mmol) hydrátu hydrazinu a reakční směs se zahřívá 1,5 hoidny, potom se ochladí a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Vznikající pvná látka se odfiltruje a promyje se methanolem. Spojené filtráty se odpaří a získá se 2,3 g sloučeniny uvedené v názvu. M/z: 259.

Metoda 26

4- (3-Aminopropylsulfonyl) -1-nitrofenyl

Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z metody 24 za použití postupu popsaného v metodě 25.

·« ·« • · « · • · · · to · · ·· ·· to· • ·« ···· ♦ < ·· ♦ ♦ · to · • · · · · • · · · · ··· toto ··

Metoda 27 l-Nitro-4-[ 4- (isopropylamino) butylsulf onyl fenyl g (7,75 mmol) l-Nitro-4-(4-aminobutylsulfonyl)fenylu (metoda 25) se míchá v 20 ml methanolu a přidá se 2,3 ml acetonu. Po částech se během 5 minut přidá 730 mg (11,62 mmol) kyanoborohydridu sodného a reakční směs se míchá 2,5 hodiny. Přidá se 15 ml vody a organická rozpouštědla se odpaří, přidá se více vody a vznikající roztok se extrahuje 130 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se promyjí 25 ml vody a solankou. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatograife na neutrální alumině (aktivita II) , za eluce dichlormethanem až směsí methanol: dichlormethan (3:97) a získá se 1,26 g sloučeniny uvedené v názvu. M/z: 301.

Metoda 28

Podle postupu popsaného v metodě 27 se připraví následující sloučenina.

Met	Název sloučeniny	NMR	m/z	MS
28	4-[3-(Isopropylamino) propylsulfonyl] -1-nitrofenyl	1,08 (d, 6H), 1,96 (kvin, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,81 (m, IH), 3,30 (m, 2H), 8,12 8,39 (d, 2H)	287	Met 26

Metoda 29

4-[4-(Isopropylamino)butylsulfonyl ]anilin

1,2 g (4 mmol) l-Nitro-4-[4-(isopropylamino)butylsulfonylfenylu (metoda 27) se rozpustí v 20 ml ethanolu a 6 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a hydrogenuje se tlaku 100 kPa na 400 mg 10% palladia na uhlí 4 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a těkavé podíly se odpaří a získá sloučenina uvedená v názvu ve formě pěny. M/z: 271.

·· ···· ·· 94 ·« * · · · · · · • · 9 · 4 9

9 ··« 44 4

9 4 4 4

9· 49 94 9

Metada 30

Podle postupu popsaného v metodě 29 se připraví následující sloučenina.

Met	Název sloučeniny	NMR	m/z	MS
30	4-[3-(Isopropylamino) propylsulfonylanilin	1,19 (d, 6H), 1,89 (kvintet, 2H), 2,89 (m, 21-1), 3,28 (t, 2H), 6,70 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 9,00 (šs, 2H)	257	Met 28

Metoda 31

2, 4-Dichlor-5-chlorformylpyrimidin

19,0 g (0,12 mol) 5-Karboxy-2,4-dihydroxypyrimidinu, 83,5 g, (0,40 mol) chloridu fosforečného a 28,3 ml (0,30 mol) fosforylchloridu se zahřívá 5 hodin na 114 °C. Výsledný roztok se ochladí přes noc a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se čistí pomocí destilace ve vakuu a získá se 17,85 g (70 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě čirého oleje. M/z: 211.

Metoda 32

5-N-t-Butylkarbamoyl -2-chlor-4-morfolinppyrimidin

Roztok 500 mg (2,36 mmol) 2,4-dichlor-5-chlorformylpyrimidinu (metoda 31) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -15 °C. Pomalu se přidá 250 μΐ (2,36 mmol) t-butylaminu a 330 μΐ (2,36 mmol) triethylaminu v suchém tetrahydrofuranu tak, aby se teplota udržela pod -10 °C. Získaná směs se míchá 2 hodiny při -10 °C, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 30 minut. Přidá se 208 μΐ (2,36 mmol) morfolinu a 330 μΐ (2,36 mmol) triethylaminu v 1 ml suchého tetrahydrofuranu a vznikající směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se 570 mg (78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.

NMR: 1,30 (s, 9H) , 3,52-3,58 (m, 4M, 3, 60-3, 67 (m, 4H) , 8,00 (s, ÍH), 8,21 (šs, ÍH); m/z: 299.

Metody 33 až 54

Následující meziprodukty se připraví za použití postupu popsaného v metodě 32 z 2,4-dichlor-5-chlorformylpyrimidinu (metoda 31), t-butylaminu a aminů.

Met	Název sloučeniny	m/z
33¹	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-(2-methylpropylamino)pyrimidin	285
34'	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-ethylaminopyrimidin	257
35¹	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-(2-fluorethylamino)pyrimidin	273
36¹	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-(3-ethoxypropylamino)pyrimidin	315
37¹	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-n-butylaminopyrimidin	285
38'	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-[N-(methyl)allylamino]pyrimidin	283
39¹	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-[N-(methyl)-ethoxykarbonylmethylamino]pyrimidin	329
40¹	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-[N-(methyl)-2-kyanoethylamino]pyrimidin	296
4Γ	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-diethylaminopyrimidin	285
	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-[N-(methyl)-2-methoxyethylamino]pyrimidin	301
43	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-(2,2,2-trifluorethylamino)pyrimidin	311
44	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-[bis-(2-kyanoethyl)amino]pyrimidin	335
45	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-(3-morfolinopropylamino)pyrimidin	356
46	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-(cyklopropylamino)pyrimidin	269
47	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-(cyklopropylmethylamino)pyrimidin	283
48	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-(cyklohexylamino)pyrimidin	311
49	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-(tetrahydrofur-2-ylmethylamino)pyrimidin	2
50	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-(pyrid-3-yl-	320

Met	Název sloučeniny	m/z
	methylamino)pyrimidin
51	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-piperidinopyrimidin	297
52	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-[N-(ethyl)-cyklohexylaminolpyrimidin	339
53	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-(ethoxykarbonylmethylamino)pyrimidin	315
54	5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-(2-methoxykarbony1ethylamino)pyrimidin	315

produkt se chromatograficky čistí s mobilní fází dichlormethan/methanol 100:0 až 95:5 ²NMR: 1,35 (s, 9H) , 2,5 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H) , 3,35 (m, 1H) , 3,54 (m, 1H), 3,65 (m, 1H) , 3,77 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 8, 48 (s, 1H) , 9, 96 (m, 1H) .

Metoda 55

2-Chlor-5-kyano-4-morfolinopyrimidin

560 mg (1,88 mmol) 5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-morfolinopyrimidinu (metoda 32) v 4 ml thionylchlorídu se zahřívá 2 hodiny na 90 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti a těkavé podíly se odapří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a získá se 425 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé pevné látky.

NMR: 3, 66-3, 74 (m, 4H) , 3, 85-3, 93 (m, 4H) , 8,63 (s, 1H) ; m/z:

225, 227.

Metoda 56

2-Chlor-5-kyano-4-ethylamÍnopyrimidin

255 mg (1,00 mmol) 5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-ethylaminopyrimidinu (metoda 34) a 240 μΐ (3,29 mmol) thionylchlorídu v 2 ml toluenu se zahřívá 15 hodin na 90 °C. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se silikagel a těkavé podíly se odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatograife za eluce směsí

9Ί dichlormethan/methanol (100:0) až (97:3) a získá se 86 mg sloučeniny uvedené v názvu.

NMR: 1,12 (t, 3H), 3,39 (m, 2H), 8,52 (s, ÍH) , 8,55 (šs, ÍH) .

Metody 57 až 66

Následující sloučeniny se připraví za použití postupu popsaného v metodě 56 z příslušného pyrimidinu jako výchozí látky.

Met	Název sloučeniny	NMR	m/z	SM
57	2-Chlor-5-kyano4-(2-methylpropylamino)pyrimidin	0,86 (d, 6H) , 1,93 (m, ÍH) , 3,18 (t, 2H) , 8,51 (s, ÍH) , 8,58 (šs, ÍH)	211	Met 33
58	2-Chlor-5-kyano4- (2-fluorethylamino)pyrimidin	3,64 (bt, ÍH) , 3,73 (bt, ÍH), 4,49 (t, ÍH), 4,64 (t, ÍH) , 8,57 (s, ÍH) , 8,70 (šs, ÍH)		Met 35
59	2-Chlor-5-kyano4- (3-ethoxypropylamino)pyrimidin	1,09 (t, 3H), 1,77 (m, 2H), 3,34-3,48 (m, 6H) , 8,46 (šs, ÍH) , 8,53 (s, ÍH)		Met 36
60	2-Chlor-5-kyano- 4-n-butylamino- pyrimidin	0,89 (t, 3H) , 1,29 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H), 3,36 (m, 2H) , 8.51 (s, ÍH), 8,54 (šs, ÍH)	209 (MH)	Met 37
61	2-Chlor-5-kyano4-[N-(methyl)allylamino]pyrimidin	3,25 (s, 3H), 4,33 (d,)H), 5,20 (m, 2H) , 5,85 (m, 1H) , 8,59 (s, 1H)		Met 38
62	2-Chlor-5-kyano4-[N-(methyl) ethoxykarbonylmethylamino]pyrimidin	1,19 (t, 3H), 3,27 (s, 3H), 4,16 (kv, 2H) , 4,51 (šs, 2H) , 8,68 (s, ÍH)		Met 39
63	2-Chlor-5-kyano4-[N-(methyl)-2kyanoethylamino]pyrimidin	2,90 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,97 (t, 2H), 8,66 (s, ÍH)	222	Met 40
64	2-Chlor-5-kyano- 4-diethylamino- pyrimidin	1,19 (t, 6H), 3,69 (kv, 4H), 8,57 (s, ÍH)		Met 41
65	2-Chlor-5-kyano4-[N-(methyl)-2methoxyethylamino]pyrimidin	3,26 (s, 3H), 3,32 (s, 3H) , 3,57 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 8,59 (s, 1H)		Met 42

• tt • tttt • » · • · • · ·· ♦ tt • tt tt · • ·· · tttt • · tt * • tt tttt ♦

tt·· tttt ·*·* tttt tt' «

tt tt

66¹

2-Chlor-5-kyano4-(3-morfolinopropylamino)pyrimidin

282

Met 45

¹ Připraví se podle postupu popsaného v metodě 55.

Metoda 67

4-n-Butylamino-5-N-t-butylkarbamoyl-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2ylmethyl)sulfamoyl]anilino(pyrimidin

282 mg (1,0 mmol) 4-n-Butylamino-5-N-t~butylkarbamoyl-2-chlorpyrimidinu (metoda 37), 241 mg (0,95 mmol) 4-[N-(tetrahydrofur2-ylmethyl)sulfamoyl]anilinu (metoda 2) a 993 μΐ (1,0 mmol) ÍM etherického roztoku chlorovodíku ve 2 ml 2-butanolu se 3 hodiny zahřívá na 90 °C. Směs se ochladí, přidá se silikagel a těkavé podíly se odpaří. Zbytek se čistí pomocí chromatografie za eluce směsí dichlormethan/methanol (100:1) až (95:5) a získá se 372 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.

Metoda 68 až 78

Následující sloučeniny se všechny připraví za použití postupu popsaného v metodě 67 z 4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl] anilinu (metoda 2) a příslušného pyrimidinu.

Met	Sloučenina	m/z	SM
68¹	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2ylmethyl)sulfamoyl]anilino}-4-(2,2,2-trifluorethylamino)pyrimidin	531	Met 43
69	4-[Bis-(2-kyanoethyl)amino]-5-N-tbutylkarbamoyl-2-[4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	555	Met 44
70	4-(Cyklopropylamino)-5-N-t-butylkarbamoyl-2{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilino Jpyrimidin	489	Met 46
71	4-(Cyklopropylmethylamino)-5-N-t-butylkarbamoyl-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl] anilino[pyrimidin	503	Met 47
72	4-(Cyklohexylamino)-5-N-t-butylkarbamoyl-2-{4-	531	Met

··· ·· ·· • · ♦ · • · · · • · ··· • · · ·· ·· ·· • A • · • · • · ·· ·· ···« • · · • · A • · » · • · · 9 ·· ··

Met	Sloučenina	m/z	SM
	[N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoylanilino Jpyrimidin		48
73	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2ylmethyl)sulfamoyl]anilino)-4-(tetrahydrofar2-ylmethylamino)pyrimidin	533	Met 49
74	5-N-t-Butylkarbamoyl-4-(pyrid-3-ylmethylamino)-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilino]pyrimidín	540	Met 50
75	5-N-t-Butylkarbamoyl-4-(piperidino)-2-(4-[N(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilino]pyrimidin	517	Met 51
76	5-N-t-Butylkarbamoyl-4-[N-(ethyl)cyklohexylamino]-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilinoJpyrimidin	559	Met 52
TT²	4-(N-Butoxykarbonylmethylamino)-5-N-t-butylkarbamoyl-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	563	Met 53
18	5-N-t-Butylkarbamoyl-4-(2-methoxykarbonylethylamino)-2-{4-[N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin	535	Met 54

Thromatografická mobilní fáze byla isohexan/ethylacetát 100:0 až 50:50 ²došlo k záměně esteru

Metoda 79

5-N-t-Butylkarbamoyl-2,4-dichlorpyrimidin

Roztok 9, 8g (46,3 mmol) 2,4-dichlor-5-chlorformylpyrimidinu (metoda 31) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -15 °C. Pomalu se přidá 5,2 ml (49,3 mmol) t-butylaminu a 6,9 ml (49,5 mmol) triethylaminu v 20 ml suchého tetrahydrofuranu tak, aby teplota zůstala nižší, než -10 °C. Získaná směs se míchá 2 hodiny při -10 °C, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 30 minut. Sraženina se odfiltruje a získá se viskózní olej a ten se suší ve vysokém vakuu a získá se 10,48 g (90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.

NMR: 1,49 (s, 9H), 6,19 (šs, IH), 8,86 (s, IH); m/z: 248.

100 • · · · ·· · ······ • · · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 00 0 • 0 0 · · 0 0 0 0 00 0 0 • 0 · 0 0 0 0 * 0 0 • · 00 0· 000 00 00

Metoda 80

5-N-t-Butyl karbamoyl -2-chlor-4-[4- (2-hydroxyethyl)piperazin-l yl ] pyrimidin

Roztok 210 μ (1,5 mmol) triethylaminu a 195 mg (1,5 mmol) l—(2— hydroxyethyl)piperazinu ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá k roztoku 372 mg (1,5 mmol) 5-N-t-butylkarbamoyl-2,4-dichlorpyrimidinu (metoda 79) ve 2 ml suchého dichlormethanu. Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Vznikající sraženina se odfiltruje, filtrační koláč se promyje 5 ml suchého etharu a filtrát se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu. M/z: 342 (lxCl).

Metoda 81 až 94

Následující deriváty se připraví z 5-N-t-butylkarbamoyl-2,4dichlorpyrimidinu (metoda 79) a příslušného aminu za použití postupu popsaného v metodě 80.

Met	Sloučenina	m/z
81	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-(2-dimethylaminoethylamino)pyrimidin	300
82	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-(2,6-dimethylmorfolino)pyrimidin	327
83	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-(cis-2,6-dimethylmorfolino)pyrimidin	327
84	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-(kyanomethylamino)pyrimidin	268
85	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-(3,5-dimethylpiperidino)pyrimidin	325
86	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-[4-(2-methoxyethyl) piperazin-l-yl) pyrimidin	356
87	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-(4-methylpiperazin1-yl)pyrimidin	312
88	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-(4-isopropylpiperazin-l-yl)pyrimidin	340
89	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-[4-(ethylsulfonyl)piperazin-l-yl]pyrimidin	390
90	5-N-t-Butylkarbamoyl-4-(ethoxykarbonylpiperazin1-yl)-2-chlorpyrimidin	369
91	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-methylamino- pyrimidin	243

9

101 • ······ · · ·· • · · · · » · • · 9 9 99 9 99

Met	Sloučenina	m/ z
92	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-(2-propynylamino)pyrimidin	267
93¹	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-[N-(methyl)-2,2,2trifluorethylamino]pyrimidin	325
94	5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-(2-metboxyethylamino)pyrimidin	287

chromatografie s mobilní fází dichlormethan/methanol 98:2.

Metoda 95

2-Chlor-5-kyano-4- (2,2, 2-tri fluorethylamino) pyrimidin

Roztok 5 g (0,027 mol) 5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-(2,2,2trifluorethylamino)pyrimidinů (metoda 43) ve 100 ml thionylchloridu se zahřívá 4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Thionylchlorid se odstraní odpařením a výsledná guma se trituruje směsí isohexan/ethylacetát (95/5), odfiltruje se a suší se za získání sloučeniny uvedené v názvu.

NMR: 4,20 (m, 2H), 8,70 (s, ÍH), 9,10 (št, ÍH); m/z:236

Metoda 96

2-Chlor-5-kyano-4-cyklopropylaminopyrimidin

2,40 g (8,92 mmol) 5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-cyklopropylaminopyrimidinu (metoda 46) se zahřívá s 10 ml thionylchloridu 4 až 6 hodin na teplotu 80 až 90 °C. Thionylchlorid se odstraní odpařením a zbytek se trituruje směsí ether/ethylacetát za získání 2,00 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez čištění.

Metoda 97 až 110

Následující sloučeniny se připraví za použití postupu popsaného v metodě 96 z příslušného pyrimidinů jako výchozí látky. Koneč102

né produkty nejsou charakterizovány a použiji se okamžitě při následující reakci.

Met	Sloučenina	m/z
97	2-Chlor-5-kyano-4-(2-dimethylaminoethylamino)pyrimidin	Met 81
98	2-Chlor-5-kyano-4-(2,6dimethylmorfolino)pyrimidin	Met 82
99	2-Chlor-5-kyano-4-(cis-2,6-dimethylmorfolino)pyrimidin	Met 83
100	2-Chlor-5-kyano-4-(kyanomethylamino)pyrimidin	Met 84
101	2-Chlor-5-kyano-4-(3,5-dimethylpiperidino)pyrirmidin	Met 85
102	2-Chlor-5-kyano-4-[4-(2methoxyethyl)piperazin-1-yl]pyrinlidin	Met 86
103	2-Chlor-5-kyano-4-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin	Met 87
104	2-Chlor-5-kyano-4-(4-isopropylpiperazin-l-yl)pyrimidin	Met 88
105	2-Chlor-5-kyano-4-[(4-ethylsulfonyl)piperazin1-ylIpyrimidin	Met 89
106	2-Chlor-4-(4-ethoxykarbonylpiperazin-l-yl)5-kyanopyrimidin	Met 90
107	2-Chlor-5-kyano-4-methylaminopyrimidin	Met 91
108	2-Chlor-5-kyano-4-(2-propynylamino)pyrimidin	Met 92
109	2-Chlor-5-kyano-4-[N-(methyl)-2,2,2-trifluorethylamino]pyrimidin	Met 93
110	2-Chlor-5-kyano-4-(2methoxyethylamino)pyrimidin	Met 94

Metoda 111

5-Kyano-4-ethylamino-2-[4-(fluorsulfonyl)anilino ] pyrimidin

6,35 g (34,88 mmol) 2-Chlor-5-kyano-4-ethylaminopyrimidinu (metoda 56) a 6,11 g, (34,88 mmol) sulfanilylfluoridu v 120 ml 2butanolu se zahřívá 4 hodiny na 95 °C a pak se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se trituruje etherem a získá se 10,46 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu.

NMR: 1,20 (t, 3H) , 3,45 (m, 2H) , 8,00 (d, 2H) , 8,13 (d, 2H) , 8,41 (s, 1H), 10,52 (s, 1H) ; M/z: 321.

103

Metoda 112 až 113

Následující sloučeniny se připraví za použití postupu popsaného v metodě 111 z příslušného pyrimidinu jako výchozí látky.

Met	Název sloučeniny	NMR	m/z	SM
112	5-Kyano-4-nbutylamino-2-[4(fluorsulfonyl)anilino]pyrimidin	0,9 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,6 (m, 2H) , 3,42 (m, 2H) , 8,00 (d, 2H), 8,14 (d, 2H) , 8,50 (s, IH) , 10,6 (s, IH) , 10,87 (šs, IH)	349	Met 60
113	5-Kyano-4-(2,2,2trifluorethylamino)-2-[4(fluorsulfonyl)anilino]pyrimidin	4,24 (m, 2H) , 8,0 (d, 2H) , 8,08 (d, 2H) , 8,49 (t, IH) , 8,58 (s, IH) , 10,62 (šs, IH)	375	Met 95

Metoda 114

5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-(4-chlorfenoxy)pyrimidin

105 mg (2,63 mmol) hydridu sodného se přidá k roztoku 338 mg (2,63 mmol) 4-chlorfenolu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Jakmile ustane šumění, tento roztok se pomalu přidá k roztoku 680 mg (2,74 mmol) 5-N-t-butylkarbamoyl-2,4-dichlorpyrimidinu (metoda 79) v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a získaná pevná látka se suspenduje v diethyletheru. Nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se promyje 2M roztokem hydroxidu sodného, roztokem kyseliny citrónové, vodou a solankou a potom se suší. Těkavé podíly se odpaří a získá se 880 mg (99 %) sloučeniny uvedené v názvu. M/z: 339.

Metoda 115

2-Chlor-4- (4-chlorf enoxy) -5-kyanopyrimidin

Roztok 200 mg (0,59 mmol) 5-N-t-butylkarbamoyl-2-chlor-4-(4chlorfenoxy)pyrimidinu (metoda 114) v 5 ml (69 mmol) thionyl104

chloridu se zahřívá 18 hodin k varu (95 °C). Thionylchlorid se odstraní odpařením za získání 210 mg sloučeniny uvedené v názvu.

NMR: 7,35 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 9,20 (s, IH) .

Metoda 116

4-[N-(2,3 -Epoxypropyl)sulfamoyl]nitrobenzen

6,06 g (30 mmol) p-Nitrobenzensulfonamidu se po částech při teplotě místnosti přidá k roztoku 1,32 g (33 mmol) hydroxidu sodného v 60 ml vody. Rychle se přikape 4,5 g (33 mmol) epibromhydrinu a roztok se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Směs se okyselí na pH 1 pomocí 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se extrahuje 30 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují se a těkavé podíly se odpaří. Vznikající žlutý olej se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (100:0) až (99:1) a získá se 2,5 g (32 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.

NMR (CDC1₃) 2,65 (m, IH) , 2,80 (t, IH) , 3,10 (m, 2H) , 3,50 (m, IH), 5,08 (šs, IH), 8,08 (d, 2H), 8,38 (d, 2H); M/z: 257.

Metoda 117

4-[N-(2-Hydroxy-3-piperidinopropyl)sulfamoyl]nitrobenzen g (3,88 mmol) 4-[N-(2,3-Epoxypropyl)sulfamoyl]nitrobenzenu (metoda 116) a 0,34 g (4 mmol) piperidinu v 75 ml 1-propanolu se zahřívá 20 hodin k varu pod zpětným chladičem. Směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Vznikající žlutý olej se trituruje diethyletherem, odfiltruje se a suší se ve vakuu a získá se 1,2 g (90 %) sloučeniny uvedené v názvu.

• · · · · ·

105

NMR : 1, 26 - 1,50 (m, 6H) , 2,10 - 2,28 (m, 6H) , 2,70 (dd, IH) , 2,90 (dd, IH), 3,55 (m, IH) , 8,04 (d, 2H) , 8,40 (d, 2H) ; m/z: 344 .

Metoda 118

4- [N- (2 -Hydroxy-3 -piperidinopropyl) sulfamoyl]anilin

1,1 g (17,46) Mravenčnanu amonného a potom suspenze 0,7 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru se po částech přidá k suspenzi 1,2 g (3,5 mmol) 4-[N-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)sulfamoylnitrobenzenu (metoda 117) ve 100 ml ethanolu. Směs se v atmosféře dusíku zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Směs se ochladí a katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu. Filtrační koláč se promyje ethanolem a spojené filtráty se odpaří. Zbytek se trituruje diethyletherem, odfiltruje se a suší se za získání 0,93 g (85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle zelené pevné látky.

NMR: 1,3 - 1,5 (m, 6H) , 2,10-2,32 (m, 6H) , 2,60 (m, IH) , 2,75 (m, IH) , 3,52 (m, IH) , 4,50 (šs, IH) , 5,85 (s, 2H) , 6,59 (d,

2H), 6,98 (šs, IH), 7,39 (d, 2H); m/z: 314.

Metoda 119

4-[4-(2-Acetoxyethylpiperazin-1-yl)]-5-kyano-2-{4-[N-(3methoxypropyl) sulfamoyl]anilino}pyrimidin

1,5 ml Thionylchloridu se přidá k 570 mg 4-[4-(2-acetoxyethylpiperazin-l-yl)]-5-N-t-butylkarbamoyl-2-{4-[N-(3-methoxypropyl) sulfamoyl]anilinoJpyrimidinu (metoda 120) a reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 80 °C. Směs se ochladí, těkavé podíly se odpaří, zbytek se trituruje ethylacetátem a odfiltruje se za získání 290 mg sloučeniny uvedené v názvu. M/z: 518.

106 •9 ·· 99 A ·· AAAA • A 9 · · A · A · A · • AAAAA · · A · · ··· 9 9 A A · « A «

Metoda 120

4- [4-(2-Acetoxyethylpiperazin-l-yl)]-5-N-t-butylkarbamoyl-2-{4[N- (3-methoxypropyl) sulf amoyl]anilino/pyrimidin g 5-N-t-Butylkarbamoyl-4-[4-(2-hydroxyethyipiperazin-l-yl)]2-{4-[N-(3-methoxypropyl)sulfamoyl]anilinoJpyrimidinu (metoda 121) se při teplotě místnosti rozpustí v 5 ml pyridinu, přidá se asi 5 mg 4-dimethylaminopyridinu, potom se přikape 0,29 ml (3 mmol) anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se míchá 18 hodin. Těkavé podíly se odpaří, přidá se voda a směs se extrahuje dvakrát 20 ml ethylacetátu, promyje se solankou, suší se a odpaří se za získání 400 mg gumy. Zbytek se rozpustí v 10 ml dichlormethanu, přidá se 300 μΐ (4,1 mmol) triethylaminu, přikape se 100 μΐ (1,15 mmol) acetylchloridu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se odpaří těkavé podíly. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu, nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se odpaří a získá se 570 mg sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.

Metoda 121

5- N-t-Butylkarbamoyl-4-[4- (2-hydroxyethylpiperazin-l -yl) ] -2-(4[N- (3 -metb oxypr opyl) sulfamoyl ] anilino/pyrimidin

1,5 mmol 5-N-t-Butylkarbamoyl-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl] pyrimidinu (metoda 80) a 330 mg (1,35 mmol) 4-[N(3-methoxypropyl)sulfamoyl]anilinu (metoda 4) v 5 ml 2-butanolu se 5 minutes zahřívá na 95 °C. Přidá se 1,5 ml (1,5 mmol) ÍM etherického roztoku chlorovodíku a směs se dále zahřívá 2 hodiny na 95 °C. Těkavé podíly se odpaří, zbytek se trituruje ethylacetátem a odfilturje se za získání 1 g sloučeniny uvedené v názvu. M/z: 550.

·· ·0 ·· · • ·· · « ··· • · · · · · · • ··«··· « 0

9 9 9 9 9

99 49 99 9 • · · ·

107

Příklad 133

Následují příklady farmaceutických dávkovačích forem obsahujících sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester (označené jako sloučenina X) pro terapeutické nebo profylaktické použití u člověka :

(a) : Tabteta I mg/tableta sloučenina X 100 laktosa Ph.Eur 182,75 kroskarmelosa sodná 12,0 kukuřičný škrob - pasta (5% pasta hmotnost/objem) 2,25 stearan hořečnatý 3,0 (b) : Tableta II mg/tableta sloučenina X 50 laktosa Ph.Eur 223,75 kroskarmelosa sodná 6,0 kukuřičný škrob 15,0 polyvinylpyrrolidon (5% hmotnost/objem pasta) 2,25 stearan hořečnatý 3,0 (c) : Tabteta III mg/tableta sloučenina X 1,0 laktosa Ph.Eur 93,25 kroskarmelosa sodná 4,0 kukuřičný škrob - pasta (5% pasta hmotnost/objem) 0,75 stearan hořečnatý 1,0 • ·· ·

108 ·· toto to *· to • ·· · * ·«·· to « · • to ·>

(d) : Tobolka sloučenina X laktosa Ph.Eur stearan horečnatý

e) : Injekce I sloučenina X

1M roztok hydroxidu sodného O,1M chlorovodíková kyselina polyethylenglykol 400 voda pro injekce (f) : Injekce II sloučenina X fosforečnan sodný BP

O,1M roztok hydroxidu sodného voda pro injekce (g) : Injekce III sloučenina X fosforečnan sodný BP kyselina citrónová polyethylenglykol 400 voda pro injekce mg/tobolka

488.5

1.5 (50 mg/ ml)

5,0 % hmotnost/objem 15,0 % objem/objem (do pH 7,6)

4.5 % hmotnost/objem do 100 % mg/ml

1,0 % hmotnost/obj em

3.6 % hmotnost/objem 15,0 % objem/objem do 100 % (1 mg/ ml, pufrováno na pH 6) 0,1 % hmotnost/objem 2,26 % hmotnost/objem 0,38 % hmotnost/objem 3,5 % hmotnost/objem do 100 %

Poznámka:

Výše uvedené prostředky se připraví běžnými postupy, které jsou ve farmaceutické oblasti dobře známé. Tablety (a) až (c) mohou být entericky potaženy běžnými prostředky, například za vzniku povlaku acetátu ftalátu celulosy.

·· ·· ► 9 9 4 • ·· ·

9 9

Claims

PATENTOVÉ

1. Sloučenina obecného vzorce I:

NÁROKY (I) kde

R¹ je atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;

p je 0 až 4; kde významy R¹ mohou být stejné nebo různé;

R² je sulfamoylová skupina nebo skupina B-E-;

q je 0 až 2; kde významy R² mohou být stejné nebo různé; a kde p + q - 1 až 5;

R³ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; kde R³ může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami M;

R⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsa• ··· 4 4

110 hující 3 až 8 atomů uhlíku nebo heterocyklylová skupina; kde R⁴může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M; kde pokud jmenovaná heterocyklylová skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze skupin Z;

nebo R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklický kruh popřípadě substituovaný na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami M; kde pokud jmenovaný heterocyklický kruh obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze skupin Q;

B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, heterocyklická skupina, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde B může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D; a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;

E je skupina -C(O)-, skupina -N(R^a)C(0)-, skupina -C(O)N(R^a)-, skupina -S(O)_r-, skupina -SO₂N(R^a)- nebo skupina -N(R^a)SC>2-; kde R^a je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami Dar je 1 až 2;

D je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoyl111

0 ······ · · · s * φ • · ···· · · 9 9 • · ·· <0 ·♦· 4 9 ♦· ová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)₂aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Ν, N-(alkyl) ₂karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)_a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a N,N-(alkyl)₂sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde D může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami V;

M je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylové skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N-(alkyl) ₂aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N(alkyl)₂karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)_a obsahující 1 až 6 atomů *« ·· ·· • · · · · ♦ · • · · · · · • · ··< 9 0 <

• · · · 9

90 99 «· «

112 ··· · uhlíku, kde a je O až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a N,N-(alkyl)₂sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo heterocyklická skupina; kde M je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami P; a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z T;

Ρ, X a V jsou nezávisle atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, acetylová skupina, acetoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methylN-ethylaminoskupina, acetylaminoskupina, N-methylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, N,N-dimethylkarbamoylová skupina, N,N-diethylkarbamoylová skupina, N-methyl-N-ethylkarbamoylová skupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina, mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, N-methylsulfamoylová skupina, Nethylsulfamoylová skupina, N,N-dimethylsulfamoylová skupina, N,N-diethylsulfamoylová skupina nebo N-methyl-N-ethylsulfamoylová skupina; a

G, Q, T a Z jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v al·· »· 99 * ♦ · 9 9 9 • · · 9 9 9

9 9 99999 9

9 9 9 9 «

99 99 99

113 •9 9999 kýlové části 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, benzoylová skupina a fenylsulfonylová skupina, kde G, Q a T mohou být nezávisle na sobě popřípadě substituovány na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami X;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde p je 0 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, kde R² je sulfamoylová skupina nebo skupina B-E-; kde

B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde B může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami D; a kde pokud jmenovaná heterocyklciká skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z G;

E je skupina —S (0)_r— nebo skupina -N(R^a)SO₂-; kde R^a je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a r je 2;

D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylové skupina, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,Ν-(alkyl) ₂aminoskupina obsahující v každé alky·· ····

999

114 * 9 9 « 9 9

9 9 • · • · lové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina alkylS(O)_a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2; kde D může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku skupinou vybranou z V;

V je vybraná z hydroxylové skupiny a dimethylaminoskupiny; a

G je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.
4. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až

3, kde q je 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.
5. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až

4, kde R³ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; kde R³ může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M; a

R⁴ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; kde R⁴ může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami M;

nebo R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklický kruh popřípadě substituovaný na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami M; kde pokud jmenovaný heterocyklický kruh obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou.z Q;

M je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N-(alkyl) ₂aminoskupina obsahující v každé alkyiové

115 • to ·« • toto « * · · to to ···· ·· · části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo heterocyklická skupina; kde M může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku skupinou vybranou z P;

P a X jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina a methoxyskupina; a

Q je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku; kde G může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami X;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.
6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde:

P je 0;

R² je sulfamoylová skupina, mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina, 2-ethoxyethylsulfonylová skupina, propylsulfonylová skupina, 3-isopropylaminopropylsulfonylová skupina, 4-isopropylaminobutylsulfonylová skupina, N-(tetrahydrofur-2-ylmethyl)sulfamoylová skupina, N-(pyrid-3-ylmethyl)sulfamoylová skupina, N-(pyrid-2-ylmethyl)sulfamoylová skupina, N-(l,4-dioxan-2-ylmethyl)sulfamoylová skupina, N-(methyl)sulfamoylová skupina, N(2-methoxyethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-ethylthioethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-morfolinoethyl)sulfamoylová skupina, N(2-piperidinoethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-2-ylethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-imidazol-4-ylethyl)sulfamoylová skupina, N-(2isopropylaminoethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-mesylethyl)sulfamoylová skupina, N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]sulfamoylová • ·· ··«· ·· · · « ♦ · · 9

9 9 9 9 9

116 ·« ·<· ·· • · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • · ·♦· · · » • · Φ · · skupina, Ν-[2-(l-ethylpyrrolidin-2-yl)ethyl]sulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-2-ylethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-diethylaminoethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-pyrid-4-ylethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-acetamidoethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-dimethylaminoethyl)sulfamoylová skupina, N-2-[(5-methyl-l,3,4-triazol-2-yl)ethyl]sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxyethyl)sulfamoylová skupina, N-(2-kyanoethyl)sulfamoylová skupina, N-(2diethylaminoethyl)-N-(methyl)sulfamoylová skupina, N-(2-methoxyethyl)-N-(methyl)sulfamoylová skupina, N-(2,2,2-trifluorethyl) sulfamoylová skupina, N-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-isopropylaminopropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-methoxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-imidazol-l-ylpropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxy-3-aminopropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-hydroxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-ethoxypropyl)sulfamoylová skupina, N-[3-(2-dimethylaminoethyl)propyl]sulfamoylová skupina, N-(3-morfolinopropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxypropyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)sulfamoylová skupina, N-(3-piperidinopropyl)-N-(methyl)sulfamoylová skupina, N-(2-hydroxybutyl) sulf amoylová skupina, N-(pentyl)sulfamoylová skupina, N(5-hydroxypentyl)sulfamoylová skupina, N-(allyl)sulfamoylová skupina nebo N-(2-propynyl)sulfamoylová skupina;

q je 1 a R² je v poloze para vzhledem k aminoskupině v anilinu obecného vzorce I; a

R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, jsou isobutylaminoskupina, ethylaminoskupina, 2-fluorethylaminoskupina, 3-ethoxypropylaminoskupina, butylaminoskupina, 2,2,2-trifluorethylaminoskupina, 3-morfolinopropylaminoskupina, cyklopropylaminoskupina, cyklopropylmethylaminoskupina, cyklohexylaminoskupina, tetrahydrofur-2-ylmethylová skupina, 2-dimethylaminoethylaminoskupina, kyanomethylaminoskupina, pyrid-3-ylmethylaminoskupina, butoxykarbonylmethylaminoskupina, 2-(methoxykarbonyl ) ethylaminoskupina, 2-hydroxyethylaminoskupina, methyl117 • · · · aminoskupina, 2-propynylaminoskupina, 2-methoxyethylaminoskupina, 2-imidazol-4-ylethylaminoskupina, 2-(2-hydroxyethoxy)ethylaminoskupina, 2,3-dihydroxypropylaminoskupina, 2,2-dimethyldioxolan-4-ylmethylaminoskupina, propylaminoskupina, N-methyl-N-allylaminoskupina, N-methy1-N-ethoxykarbonyImethy1aminoskupina, N-methyl-N-(2-kyanoethyl)aminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-(2-methoxyethyl)aminoskupina, bis-(2kyanoethyl)aminoskupina, N-ethyl-N-cyklohexylaminoskupina, Nmethyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)aminoskupina, N-methyl-N-(2-propynyl)aminoskupina, morfolinoskupina, 2,6-dimethylmorfolinoskupina, 3,5-dimethylpiperidinoskupina, piperidinoskupina, 4-(2methoxyethyl)piperazin-l-ylová skupina, 4-methylpiperazin-lylová skupina, 4-isopropylpiperazin-l-ylová skupina, 4-ethylsulfonylpiperazin-l-ylová skupina, 4-ethoxykarbonylpiperazin-lylová skupina, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylová skupina a 3hydroxypyrrolidin-l-ylová skupina;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolysovatelný ester.
7. Sloučenina obecného vzorce I vybraná ze skupiny, kterou tvoří :

5-kyano-4-n-butylamino-2-(4-mesylanilino)pyrimidin;

5-kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(2-methoxyethyl)sulfamoyl]anilinojpyrimidin;

5-kyano-4-ethylamino-2-{4-[N-(3-methoxypropyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin;

5-kyano-4-cyklopropylamino-2-{4-[N-(2-methoxyethyl)sulfamoyl]ani1ino}pyrimidin;

5-kyano-4-cyklopropylamino-2-{4-[N-(3-methoxypropyl)sulfamoyl]ani1ino}pyrimidin;

·· 44*V

118 • 4 4

44 4»

5-kyano-4-cyklopropylamino-2-[4-(ethylsulfonyl)anilinojpyrimidin;

5-kyano-4-cyklopropylamino-2- (4-mesylanilino)pyrimidin;

5-kyano-4-ethylamino-2-[4-(N-methylsulfamoyl)anilino]pyrimidin;

5-kyano-4-cyklopropylamino-2-{4-[N-(2-methoxyethyl)-N-(methyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin; a

5-kyano-4-(ethylamino)-2-(4-ethylsulfonylanilino)pyrimidin;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolysovatelný ester.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
9. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro použití jako léčivo.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 při výrobě léčiva pro použití při vyvolání inhibičního účinku vzhledem k buněčnému cyklu proti proliferaci buněk - u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
11. Způsob vyvolání inhibičního účinku vzhledem k buněčnému cyklu - proti proliferaci buněk - u teplokrevných živočichů, jako je člověk, který takovou léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné ·· 99 • 9 9 9 « · · 9 • · 9*9 • · 9 • 9 99 • 9

119 soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 tomuto živočichovi.
12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem pro použití při vyvolání inhibičního účinku vzhledem k buněčnému cyklu - proti proliferaci buněk - u teplokrevných živočichů, jako je člověk.