[go: up one dir, main page]

RS59911B1 - Selektivno supstituisana jedinjenja hinolina - Google Patents

Selektivno supstituisana jedinjenja hinolina

Info

Publication number
RS59911B1
RS59911B1 RS20200164A RSP20200164A RS59911B1 RS 59911 B1 RS59911 B1 RS 59911B1 RS 20200164 A RS20200164 A RS 20200164A RS P20200164 A RSP20200164 A RS P20200164A RS 59911 B1 RS59911 B1 RS 59911B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
carbonitrile
quinoline
cyanoquinolin
mmol
Prior art date
Application number
RS20200164A
Other languages
English (en)
Inventor
Lynn Hawkins
Eric Carlson
Hans Hansen
Matthew Mackey
Shawn Schiller
Chikako Ogawa
Heather Davis
Atsushi Endo
Sally Ishizaka
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of RS59911B1 publication Critical patent/RS59911B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6897—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids involving reporter genes operably linked to promoters
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5023—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on expression patterns
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
    • G01N33/5047—Cells of the immune system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Opis
POZADINA
Oblast obelodanjivanja
[0001] Otelotvorenja predmetnog obelodanjivanja odnose se na selektivno supstituisana jedinjenja hinolina i farmaceutska sredstva koja sadrže jedno ili više tih jedinjenja kao aktivne sastojke. Preciznije, otelotvorenja predmetnog obelodanjivanja odnose se na ona jedinjenja koja deluju kao antagonist ili inhibitor za Tolični receptor (TLR) 7 i 8 i njihovu upotrebu u farmaceutskom sastavu efikasnom za lečenje sistemskog eritemskog lupusa (SLE) i lupusnog nefritisa.
Opis srodnog stanja tehnike
[0002] Sistemski eritemski lupus (SLE) i lupusni nefritis su autoimune bolesti koje karakterišu inflamacija i oštećenje tkiva. Na primer, SLE može da ošteti kožu, jetru, bubrege, zglobove, pluća i centralni nervni sistem. Oboleli od SLE mogu da primete opšte simptome, kao što su ekstremni umor, bolni i natečeni zglobovi, neobjašnjiva groznica, osip na koži i disfunkcija bubrega. Budući da se zahvaćenost organa razlikuje kod pacijenata, simptomi mogu biti različiti. SLE je pretežno bolest mlađih žena, čiji je vrhunac početak između 15-40 godina i približno 10-puta veća učestalost kod žena u odnosu na muškarce.
[0003] Trenutni tretmani za SLE obično uključuju imunomodulatorne lekove kao što su belimumab, hidroksihlorohin, prednizon i ciklofosfamid. Svi ovi lekovi mogu imati nuspojave koje ograničavaju dozu, a mnogi pacijenti i dalje imaju slabo kontrolisanu bolest.
KRATAK REZIME OBELODANJIVANJA
[0004] Otelotvorenja predmetnog obelodanjivanja daju jedinjenja i jedinjenja za upotrebu u prevenciji ili lečenju bolesti ili stanja koja su karakteristična za aktiviranje receptora 7 ili 8 Toličnog receptora kod pacijenata. Jedno otelotvorenje sadrži jedinjenje formule (I):
ili njegov stereoizomer ili smeša njegovih stereoizomera, pri čemu je najmanje jedan od Rli R2-H, metil ili etil, a drugi je
-H; ili je drugi
C1-C6alkil koji je opciono zamenjen sa:
-OH, metoksi, etoksi, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2CH3, fenil, furanil, - O(CH2)2OH, fenoksi, metiltio, -F, -N(CH3)2, cijano, piridiniloksi, fluorofenoksi, izohromanil, fenol, benzilamino, -NHCH3, okso-, amino, karboksil, 7-člani spiroaminil, tri do šest članova cikloalkila, zasićen ili nezasićen i opciono uključuje jedan ili više heteroatoma izabranih između O i N i opciono supstituisanih u jedan ili više C ili N atoma metilom, cijanom, fluorom, metilaminom ili trifluorometilom; ili je drugi C3-C7cikloalkan, zasićen ili nezasićen, opciono premošćen, opciono uključuje jedan ili više heteroatoma izabranih između O, S i N i opciono supstituisanih na jednom ili više C ili N atoma metilom, etilom, piridinilom, azetidinilom, acetamidilom, karboksamidil cijanom, fluorom, metilaminom ili trifluorometilom; ili
Rli R2, zajedno sa atomom azota na koji su vezani, formiraju 8 do 11 članova spirodiamina, 8 člana biciklodiamina, 7 člana spiroksamina, piperidinil, opciono supstituisanog etilom, ili sa četiri do šest članova cikloalkila, opciono supstituisanim sa najmanje jednim karboksamidilom, aminometilom, metilom, (etilamino)metilom, (dimetilamino)metilom, dimetilaminom, (metilamino)metilom i aminom; i gde R3je -H ili metil.
[0005] U sledećem otelotvorenju, jedinjenje je jedinjenje Formule (I), koje ima stereohemiju iz Formule (la), (Ib), (Ic) ili (Id), koja ima iste mogućnosti supstituenta kao iznad navedene za Formulu (Ia):
[0006] Sledeće otelotvorenje obezbeđuje jedinjenje Formule (Ie) (naznačena relativna stereohemija):
[0007] U sledećem otelotvorenju, jedinjenje je jedinjenje Formule (II):
gde
R4je -H ili metil;
R5je C1-C5alkil koji je zasićen, delimično zasićen ili nezasićen, i koji je opciono supstituisan sa:
-H, -Cl, -F, -OH, -NH2, okso-, -N(CH2CH3)2, fenil, cikloheksil, feniltriazolil, cikloheksiltriazolil, piridinil, pirolidinil,
morfolinil opciono supstituisan sa metilom ili hidroksimetilom,
-O-, supstituisan sa:
C1-C6alkil, metilfenil, metilcikloheksil, piridinil, diazinil ili fenil, opciono supstituisan sa -F ili metilom,
-NH-, supstituisan sa:
C2-C7alkil koji je ravan, razgranat ili cikličan, zasićen ili nezasićen, i opciono supstituisan sa okso-, fenilom, metilom ili -OH,
piridinil opciono supstituisan sa metilom, metoksi, fenilom ili amino, diazinil opciono supstituisan sa etilom,
benzoimidazolil, metilfenil, fenilpirazolil, naftiridil,
fenil opciono supstituisan sa -F, metilom, etilom ili etoksi,
imidazolidinil opciono supstituisan sa metilom
ili R5je
gde je n 1-3 i gde je ciklični amin opciono supstituisan sa
C1-C3alkilom koji je opciono supstituisan sa
-OH, -F, fenil, -NH2, cikloheksilom, -N(CH3)2, -C(O)NH2, metilsulfonamidilom, benzensulfonamidilom, metilbenzensulfonamidilom ili
pirolidinil opciono supstituisan sa metilom ili hidroksilom, ili -NHC(O)R6, gde R6je C1-C5alkil, fenil, piridinil, fluorofenil, metilsulfonil, fluorobenzensulfonil, dimetil pirazol sulfonil ili
pirazolil, izborno supstituisan sa metilom;
piperidinil opciono supstituisan sa -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, metilom, okso-, C(O)Ph, -NH2, -NH-C(O)CH3, ili
piperazinil opciono supstituisan sa -C(O)OC(CH3)3, metilom, -C(O)CH3, -C(O)Ph, C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH3, ili metilsulfonilom; ili
gde je n 1 ili 2 i gde je ciklični diamin opciono supstituisan sa najmanje jednim atomom ugljenika sa
metilom, okso-, -N(CH3)2, aminom, -CH2CH3, ili
piperidinil opciono supstituisan sa metilom, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)Ph, ili -C(O)OC(CH3)3, i
gde je R7-H, fenil, -C(O)CH3, C1-C3alkil, -C(O)NH2, ili -C(O)Ph; i R8je metoksi ili cijano.
[0008] Sledeće otelotvorenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III):
gde
R11je H ili metil;
R10je H ili, kada su i R14i R9H, je metil-1,4'-bipiperidinil;
R9je -H ili je -CH2- supstituisan sa 1,4'-bipiperidinil, okso-, hidroksilom, metilpiridinilom ili piperidinilom, opciono supstituisan sa hidroksilom, -N(CH3)2, ili piperidinilom.
[0009] U daljem otelotvorenju jedinjenje je izabrano iz rel-(2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((3R,4S)-4-fluoropirolidin-3-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid hidrohlorida, (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)morfolin-2-karboksamida, 5-((2S,6R)-2-([1,4'-bipiperidin]-1'-ilmetil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitrila, i 5-((2R,7R)-2-(hidroksimetil)-7-metil-1,4-oksazepan-4-il)hinolin-8-karbonitrila.
[0010] U sledećem otelotvorenju, jedinjenje ili njegova farmaceutski efikasna so iz prethodnog paragrafa ima IC50 manji od ili jednak 20 nM protiv humanih TLR7 receptora izraženih u HEK-293 ćelijskoj liniji. U sledećem otelotvorenju, jedinjenje ili njegova farmaceutski efikasna so iz prethodnog paragrafa predmetnog obelodanjivanja ima IC50 manji od ili jednak 100 nM protiv humanih TLR7 receptora izraženih u HEK-293 ćelijskoj liniji. U sledećem otelotvorenju IC50 protiv humanih TLR7 receptora eksprimiranih u ćelijskoj liniji HEK-293 meri se (1) ćelijama presvlačenja HEK-293 ćelijske linije koje stabilno eksprimiraju TLR7 u Dulbekovom modifikovanom iglovom medijumu koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma pri gustini 2.22X105 ćelija/ml u ploči sa 384 udubljenja i inkubiraju se 2 dana na 37 °C, 5 % CO2; (2) dodavanje jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i inkubiranje ćelija tokom 30 minuta; (3) dodavanje CL097 (InvivoGen) u 3 ug/ml i inkubiranje ćelija oko 20 sati; i (4) kvantifikovanje aktivacije izveštača zavisnog od NF-kappaB merenjem luminiscencije.
[0011] U daljim otelotvorenjima obelodanjivanja, jedinjenja imaju IC50 protiv humanih TLR7 receptora eksprimiranih u ćelijskoj liniji HEK-293 manjoj ili jednakoj 200 nM, manjoj ili jednakoj 180 nM, manjoj ili jednakoj 160 nM, manjoj od ili jednakoj 140 nM, manja ili jednakoj 120 nM, manja ili jednakoj 100 nM, manja ili jednakoj 80 nM, manja ili jednakoj 60 nM, manja ili jednakoj 40 nM, ili manja ili jednakoj do 20 nM. U sledećim otelotvorenjima obelodanjivanja, jedinjenja imaju IC50 protiv humanih TLR7 receptora eksprimiranih u HEK-293 ćelijskoj liniji od 10 nM do 30 nM, od 10 nM do 50 nM, od 10 nM do 100 nM, od 30 nM do 50 nM , od 30 nM do 100 nM, ili od 50 nM do 100 nM. U sledećim otelotvorenjima IC50 protiv humanih TLR7 receptora eksprimiranih u ćelijskoj liniji HEK-293 meri se (1) ćelijama presvlačenja HEK-293 ćelijske linije koje stabilno eksprimiraju TLR7 u Dulbekovom modifikovanom iglovom medijumu koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma pri gustini 2.22X105 ćelija/ml u ploči sa 384 udubljenja i inkubiraju se 2 dana na 37 °C, 5 % CO2; (2) dodavanje jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i inkubiranje ćelija tokom 30 minuta; (3) dodavanje CL097 (InvivoGen) u 3 ug/ml i inkubiranje ćelija oko 20 sati; i (4) kvantifikovanje aktivacije izveštača zavisnog od NF-kappaB merenjem luminiscencije.
[0012] Sledeća otelotvorenja daju jedinjenja za upotrebu u lečenju lupusa, uključujući, ali ne ograničavajući se na lečenje sistemskog eritemskog lupusa, kožnog lupusa, neuropsihijatrijskog lupusa, fetalne blokade srca i antifosfolipidnog sindroma, uključujući primenu farmaceutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli obelodanjivanja.
[0013] Dalja otelotvorenja obezbeđuju farmaceutske sastave koji sadrže najmanje jedno jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so iz obelodanjivanja i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0014] Dalja otelotvorenja obezbeđuju jedinjenja za upotrebu u lečenju sistemskog eritemskog lupusa ili lupusa, uključujući davanje farmaceutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli obelodanjivanja.
[0015] Dalja otelotvorenja obezbeđuju farmaceutske sastave koji sadrže najmanje jedno jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so iz obelodanjivanja i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0016] Termin "opciono supstituisan", kako se ovde koristi, znači da predmetna struktura može da uključuje, ali nije potrebno da uključuje, jedan ili više supstituenata, nezavisno izabranih iz nižeg alkila, metoksi-, -OH, -NH2, -CH2-NH-CH2, -OCH2CH2CH3, ili -OCH(CH3)2. Ako je opciono supstituisani deo ciklički, tada izborna supstitucija može biti metilni most između dva atoma u prstenu.
[0017] Simbol "C(O)" kako se ovde koristi odnosi se na karbonil grupu koja ima formulu C=O.
[0018] Ako nije drugačije navedeno, oblici za jedninu kako se koriste u ovom obelodanjivanju, uključujući patentne zahteve, znače "jedan ili više".
[0019] Kao što je ovde korišćeno, "niži alkil" odnosi se na ravne ili, u slučaju tri- i četvorougljenične grupe, ravne, razgranate ili ciklične zasićene ugljovodonike koji imaju između jednog i četiri atoma ugljenika.
[0020] Kao što je ovde korišćen, termin "vezan preko azota" kada se odnosi na heterocikličnu jedinicu koja uključuje azot, znači da je tačka vezivanja dela na drugu strukturu preko azota koji je deo heterocikla.
[0021] Kao što se ovde koristi, termin "TLR7/8" znači "TLR7 i TLR8" ili "TLR7 ili TLR8" ili "TLR7 i/ili TLR8." Stručna osova u struci može da razume određeno značenje na osnovu konteksta u kome se pojavljuje "TLR7/8".
[0022] Ovde navedeni heterociklični delovi uključuju azetidinil, pirolidinil, piperidinil, metilazetidinil, pirazolil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, pirolopirolil, imidazolidinil i izotiazolil. Kada se spominje heterociklična grupa, ukoliko nije drugačije naznačeno, razumeće se da heterociklični atom(i) u grupi mogu biti na bilo kom mestu u grupi. Dalje će se razumeti da imidazolil, pirazolil, tiazolil i pirolil mogu biti nezasićeni ili delimično nezasićeni. Otelotvorenje predmetnog obelodanjivanja može da sadrži farmaceutski sastav koji uključuje jedno ili više jedinjenja iz obelodanjivanja sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Ovi farmaceutski sastavi se mogu koristiti za lečenje ili sprečavanje bolesti ili stanja naznačenog aktivacijom TLR7/8 kod pacijenta, obično ljudskog pacijenta, koji ima ili ima predispoziciju da ima takvo stanje ili bolest. Primeri bolesti ili stanja koje karakteriše aktiviranje TLR7/8 uključuju sistemski eritemski lupus (SLE) i lupusni nefritis.
[0023] Kao što je ovde korišćeno, "efikasna količina" jedinjenja u otelotvorenju predmetnog obelodanjivanja je efikasna količina iznad identifikovanih jedinjenja u količini dovoljnoj za lečenje ili sprečavanje SLE i lupusnog nefritisa.
[0024] Ovde prikazana otelotvorenja mogu obuhvatati asimetrične ili hiralne centre.
Otelotvorenja uključuju različite stereoizomere i njihove smeše. Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja otelotvorenja iz predmetnog obelodanjivanja mogu se proizvesti sintetički iz komercijalno dostupnih polaznih materijala koji sadrže asimetrične ili hiralne centre, ili pripremom smeša enantiomernih jedinjenja praćeno razređivanjem tih jedinjenja.
Odgovarajući postupci razdvajanja uključuju vezivanje racemske smeše enantiomera, označene (+/-), na hiralno pomoćno sredstvo, odvajanje rezultujućeg dijastereomera hromatografijom ili prekristalizacijom i odvajanje optički čistog proizvoda od pomoćnog; ili direktno odvajanje smeše optičkih enantiomera na hiralnim hromatografskim kolonama.
[0025] Otelotvorenja predmetnog obelodanjivanja takođe uključuju farmaceutski sastav koji uključuje bilo koje jedinjenje iz obelodanjivanja, kao i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Farmaceutski sastavi mogu se koristiti za lečenje ili sprečavanje SLE i lupusnog nefritisa. Zbog toga, otelotvorenja obelodanjivanja mogu takođe sadržati postupak za lečenje ili sprečavanje SLE ili lupusnog nefritisa kod ljudskog pacijenta koji ima ili ima predispoziciju da ima lupusni nefritis ili SLE.
[0026] Otelotvorenje obelodanjivanja uključuju farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja su ovde prikazana. Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na one soli koje su, unutar opsega zdrave medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije ili alergijskog odgovora. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u struci. Na primer, S. M. Berge, i dr., opisuju farmaceutski prihvatljive soli detaljno u J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977. Soli se mogu pripremiti in situ tokom konačne izolacije i prečišćavanja jedinjenja ili odvojeno reakcijom slobodne bazne grupe sa pogodnom organskom kiselinom. Reprezentativne kiselinske adicione soli uključuju acetat, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamfersulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat,
1
etansulfonat, heptasulfonat, heptasulfonat, hidrobromid, hidrohlorid, hidroiodid, 2-hidroksietansulfonat, laktocionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, monomaleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotin, nitrat, oleat, oksat, oksamat persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pirat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartarat, tiocijanat, toluensulfonat, trifluoracetat, undekanoat, soli valerata i slično. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i slično, kao i netoksični amonijum, kvartarni amonijum i aminske katjone, uključujući, ali nisu ograničeni na, amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin i slično.
[0027] Termin "farmaceutski prihvatljiv ester", kako se ovde koristi, predstavlja estere koji hidrolizuju in vivo i uključuju one koji se lako raspadaju u ljudskom telu da bi dobili matično jedinjenje ili njegovu so. Pogodne esterske grupe uključuju, na primer, one koje su izvedene iz farmaceutski prihvatljivih alifatskih karboksilnih kiselina, naročito alkanskih, alkenskih, cikloalkanskih i alkandionskih kiselina, u kojima svaka alkilna ili alkenilna grupa obično nema više od 6 atoma ugljenika. Primeri određenih estera uključuju formate, acetate, propionate, batinate, akrilate i etilsukcinate.
[0028] U ovoj primeni enantiomeri su označeni simbolima "R" ili "S" ili su nacrtani uobičajenim načinom podebljanom linijom koja određuje supstituent iznad nivoa stranice u trodimenzionalnom prostoru i isprekidanom ili isprekidanom linijom koja definiše supstituent ispod ravni štampane stranice u trodimenzionalnom prostoru. Ako se ne daje stereohemijska oznaka, tada definicija strukture uključuje obe stereohemijske opcije. Ako struktura ili hemijsko ime uključuje „REL“ ili „rel“, podrazumeva se da ta struktura pokazuje relativnu stereohemiju.
KRATAK REZIME SLIKA
[0029]
Sl. 1A i Sl.1B prikazuju kratkotrajnu in vivo supresiju TLR7 puta u mišu jedinjenjima ER-899742 i ER-899464. Legenda slika: Ženke BALB/c miševima su dozirane oralnom gavažom, sa samo sredstvom za prenošenje (0.5% vodena metilceluloza) ili jedinjenjem formulisanim u vehikulumu u količini 33 mg/kg, 100 mg/kg ili 300 mg/kg. U 6, 13 ili 24 sata nakon oralnog doziranja, miševima su ubrizgane subkutano 15 ug R848 da stimulišu TLR7. Krvna plazma je sakupljena srčanom punkcijom, a nivo IL-6 tokom 1.5 sata nakon stimulacije TLR7 procenjen je standardnim ELISA postupkom. (Sl.1A). ER-899742 i ER-899464 su testirani jedan pored drugog u jednom eksperimentu. (Sl.1B) Izvršen je ponovljeni eksperiment sa ER-899742 ispitivanjem sve tri doze u sve tri vremenske tačke.
Sl. 2A do Sl.2C prikazuju rezultate ispitivanja ER-899742 na NZBxNZW soju (u nastavku skraćeno kao NZBWF1/J ili NZB/W) modela bolesti lupusa. Legenda slika:
Ženke NZBWF1/J miševa su dobijene u dobi od 5 nedelja, izvršena su osnovna krvarenja, a miševi su praćeni za napredovanje bolesti sledećim anti-dsDNK titrom. U starosti od 27 nedelja, miševi su nasumično podeljeni u grupe sa ekvivalentnim srednjim anti-dsDNK titrima i tretirani u starosti od 29 nedelja sredstava za prenošenje (Veh; 0.5% metil-celuloza) samostalno ili 33, 100, ili 300mg/kg jednom dnevno oralno (QD PO). U dobi od 46 nedelja nakon 17 nedelja lečenja miševi su iskrvarili i testirani na anti-dsDNK titre. Svi miševi su žrtvovani u starosti od 50 nedelja (21 nedeljni tretman jedinjenjem). (Sl.2A) Neposredno pre prekida, u starosti od 50 nedelja (posle 21 nedelje lečenja), sakupljen je urin od pojedinačnih miševa, a urinarni odnos kreatinina u urinu (UACR, proteinurija) određen je za svaku životinju kao indirektna mera funkcije bubrega. (Sl.2B) Vremenski tok smrtnosti primećen u ovom ispitivanju za grupe sa najvišom i najnižom dozom. Nije primećena smrtnost kod lečenja jedinjenjem. Dalje, nije primećena smrtnost u grupi sa srednjim dozama (nije prikazana). (Sl.2C) Uticaj lečenja na anti-dsDNK titre posle doziranja od 17 nedelja, u dobi od 46 nedelja. Nije primećen statistički značajan efekat.
Sl. 3A do Sl.3E prikazuju rezultate ispitivanja jedinjenja ER-899742 u Pristane: DBA/1 model bolesti sojeva lupusa. Legenda slika: Ženkama DBA/1 miševa u dobi od 9 nedelja dana je intraperitonealna injekcija od 0.5 ml pristana ili PBS. U životinjama od 9 nedelja nakon pristana uzet je titar auto-antitela. Jednom dnevno oralno doziranje sa vehikulumom (Veh; 0.5% metil-celuloze) ili 33 mg/kg, 100 mg/kg ili 300 mg/kg ER-899742 je započeto 10 nedelja nakon pristana injekcije i nastavljeno tokom 13 nedelja lečenja. Miševi su eutanazirani nakon 13 nedelja lečenja jedinjenjem i anti-dsDNK (Sl.3A), anti-Sm/nRNP (Sl.3B), anti-histon (Sl.3C) i anti-RiboP (Sl.3D) titri su mereni u uzorcima krvne plazme pomoću ELISA (statistički značaj lečenja u odnosu na vehikulum određen ANOVA Dunnettov post-testom). (Sl.
3E) Ekspresija gena regulisanih IFN u celoj krvi izmerena je qPCR panelom nakon 13 nedelja lečenja sa 300 mg/kg ER-899742, i izračunata je vrednost potpisa IFN gena (videti detalje u odeljku Farmakološki materijali i metode) u vezi s izračunavanjem rezultata IFN). Tabela prikazuje punu listu gena koji su značajno regulirani tretmanom pristana u odnosu na PBS kontrole. Kada su izračunati rezultati interferona, nije primećena značajna razlika između tretiranih i životinja tretiranih vehikulumom. Međutim, šest gena je značajno redukovano kombinovanim tretmanom u odnosu na lečenje vehikulumom (Studentov t-test) i označeni su u tabeli.
Sl. 4A do Sl.4C prikazuju rezultate ispitivanja ER-899464 na NZB/W modelu bolesti u istom eksperimentu kao na Sl.2A. Legenda slika: (Sl. 4A) Neposredno pre prekida, u starosti od 50 nedelja (posle 21 nedelje lečenja), sakupljen je urin od pojedinačnih miševa, a urinarni odnos kreatinina u urinu (UACR, proteinurija) određen je za svaku životinju kao indirektna mera funkcije bubrega. (Sl.4B) Rezime smrtnosti primećen u ovom ispitivanju za grupe sa najvišom i najnižom dozom. Nije viđena smrtnost u grupi sa srednjim dozama (nije prikazana). (Sl.5C) Uticaj lečenja na anti-dsDNK titre posle doziranja od 17 nedelja, u dobi od 46 nedelja. Nije primećen statistički značajan efekat.
Sl. 5A do Sl.5D prikazuju rezultate ispitivanja ER-899464 na Pristane modelu bolesti u istom eksperimentu kao što je prikazano na Sl.3A do Sl.3E. Legenda slika:
Miševi su eutanazirani nakon 13 nedelja lečenja jedinjenjem i anti-dsDNK (Sl.5A), anti-Sm/nRNP (Sl. 5B), anti-histon (Sl.5C), i anti-RiboP (Sl.5D) titri su mereni u uzorcima krvne plazme pomoću ELISA (statistički značaj lečenja u odnosu na vehikulum određen ANOVA Dunnettov post-testom). Kao što je učinjeno za ER-899742, testirana je ekspresija gena vođena interferonom, ali nijedan od gena koji nisu regulisani bolešću prikazani na Sl.3B su pod uticajem lečenja ER-899464.
Sl. 6 prikazuje strukture i odgovarajuća hemijska imena prema različitim otelotvorenjima koja su ovde predstavljena. "ER-broj" je referentni broj dodeljen svakom jedinjenju. Ako je dostupno, uključene su i aktivnosti prema HEK ćelijskoj liniji koja stabilno eksprimira humani TLR7, aktivnost prema HEK ćelijskoj liniji koja stabilno eksprimira humani TLR9, 1H NMR podaci i podaci masene spektrometrije.
Sl. 7A do Sl.7 prikazuje efekat doziranja ER-899742 kod bolesti izazvane Pristane kod DBA/1J miševa. Legenda slika: Ženkama DBA/1 miševa u dobi od 9 nedelja dana je intraperitonealna injekcija od 0.5 ml pristana ili PBS. U životinjama od 10 nedelja nakon pristana uzet je titar auto-antitela. Jednom dnevno oralno doziranje sa vehikulumom (Veh; 0.5% metil-celuloze) ili 33 mg/kg ili 300 mg/kg ER-899742 je započeto 11 nedelja nakon pristana injekcije i nastavljeno tokom 14 nedelja lečenja.
1
Miševi su eutanazirani nakon 14 nedelja lečenja jedinjenjem i anti-dsDNK (Sl.7A), anti-RiboP (Sl.7B), anti-Sm/nRNP (Sl.7C), i anti-histon (Sl.7D) titri su mereni u uzorcima krvne plazme pomoću ELISA (statistički značaj lečenja u odnosu na vehikulum određen ANOVA Dunnettov post-testom). Ista plazma korišćena je za merenje ukupnih IgG titra pomoću ELISA na kraju doziranja (Sl.7E). Kontrola autoantitela protiv dsDNK i RiboP viđena je u prisustvu minimalnih promena u ukupnom nivou IgG. Miševi koji su lečeni pomoću Pristane u ovom eksperimentu razvili su artritis, sa otečenim zglobovima u zadnjim šapama. Rezultati artritisa dodeljeni su prema težini, svaka šapa je ocenjena na skali od 0-4 na osnovu znakova oteklina i inflamacije. Rezultati su zbrojeni za dve zadnje šape procenjene na svakoj životinji i uhvaćene su na Sl.7F sa statističkom procenom gornjih titra ELISA.
Primećeno je statistički značajno suzbijanje koje zavisi od doze. Kada su izračunati rezultati interferona, nije primećena značajna razlika između tretiranih i životinja tretiranih vehikulumom. Međutim Sl.7G pokazuje smanjivanje pet od 28 gena koji su bili modulirani interferonom nakon tretmana ER-899742.
Sl. 8 sadrži rezultat lečenja tokom jednog meseca sa ER-899742 kod bolesti izazvane Pristane kod DBA/1J miševa sa uznapredovalom bolešću, nakon razvoja visokog nivoa autoantitela. Legenda slika: DBA/1J miševima ubrizgana je i.p. sa Pristane uzrasta od 10 nedelja. Tri meseca kasnije uzeti su anti-RiboP i anti-dsDNK titri, a životinje su nasumično podeljene u grupe sa srednjim titrima. Grupe su žrtvovane nakon jedne, dve ili četiri nedelje oralnog doziranja ER-899742, i RiboP titri mereni u serumu. Sl. Slika 8 ne pokazuje statistički značajnu preokret anti-RiboP ili DNK titra posle 28 dana doziranja, mada je doziranje povezano sa nedostatkom porasta titra. Sl. 9 je ORTEP nacrt kristalne strukture ER-899742 kao HCl soli.
DETALJAN OPIS OBELODANJIVANJA
I. TLR i lupus
[0030] Pored svoje uloge urođenih imunih receptora sposobnih da otkriju egzogene ("nesvoje") molekulske uzorke povezane sa patogenima (PAMP - tj. detekciju bakterija LPS pomoću TLR4), tolični receptor sisara (TLR) takođe su sposobni da prepoznaju endogene stimulanse (DAMP) koji se oslobađaju nakon oštećenja ili stresa tkiva domaćina. Kono, H. and K.L. Rock, How dying cells alert the immune system to danger. Nat Rev Immunol, 2008.
8(4): p.279-89. U poslednjoj deceniji pojavila se procena veze između aktivacije TLR endogenim („svoj“) molekularnim uzorcima povezanim sa opasnošću (DAMP) i etiologijom autoimunih poremećaja. Konkretno, TLR7 se može aktivirati jednolančanom RNK (ssRNK) izvedenom i iz sisara i iz virusa, dok TLR9 može biti aktiviran DNK dobijenom iz sisara, virusa i bakterija.
[0031] Lupus karakterišu auto-antitela koja su reaktivna protiv dvolančane DNK (dsDNK) i povezanih proteina (histona), kao i protiv širokog spektra proteina povezanih sa RNK, kao što su Ro, La, Smith (Sm) i U1 snRNP. Kirou, K.A. i dr., aktivacija putanje interferona-alfa identifikuje podskup pacijenata sa sistemskim lupus eritematozusom sa izrazitim serološkim karakteristikama i aktivnom bolešću. Arthritis Rheum, 2005.52(5): p.1491-503. Drugi zajednički znak lupusa, za koji se pokazalo da direktno povezuje sa težinom bolesti, je disregulisani ekspresija interferona tipa 1 (IFNs), naročito IFNα, i odgovarajuća elevacija velikog panela gena regulisanih IFNalfa kod pacijenata sa lupusom PBMC (tzv. "potpis IFN gena tipa 1"). Kirou, K.A., i dr., supra. Glavni izvor IFN u krvi je specijalizovani imunocit nazvan plazmacitoidna dendritska ćelija (pDC), koja konstitutivno eksprimira i TLR7 i TLR9.
[0032] Uzročni odnos između ove dve karakteristike bolesti, auto-antitela i nivoa IFN, postavljen je kada je nekoliko istraživačkih grupa kolektivno pokazalo da su kompleksi antitela izolovani iz pacijenata sa lupusom, ali ne i iz zdravih davalaca sposobnih da pokreću proizvodnju IFN pomoću pDC na TLR7/9- i RNK/DNK-zavisan način. Znači, T.K., i dr., Humani lupus autoantitela-DNK kompleksi aktiviraju DC kroz saradnju CD32 i TLR9. J Clin Invest, 2005.115(2): p.407-17; Vollmer, J., i dr., Imuna stimulacija posredovana vezivima autoantigena u malim nuklearnim RNK uključuje tolične receptore 7 i 8. J Exp Med, 2005.
202(11): p.1575-85; Savarese, E., i dr., U1 mali imunološki kompleksi nuklearnog ribonukleoproteina indukuju interferon tipa I u plazmacitoidnim dendritskim ćelijama putem TLR7. Blood, 2006.107(8): p.3229-34. Štaviše, IFN stimuliše pojačanu ekspresiju TLR7/9 na B-ćelijama, poboljšavajući na taj način TLR/BCR (B-ćelijski receptor) aktivaciju autoreaktivnih B-ćelija da bi se diferencirale u plazmi ćelija koje proizvode antitela. Banchereau, J. i V. Pascual, Interferon tipa I kod sistemskog eritemskog lupusa i drugih autoimunih bolesti. Immunity, 2006.25(3): p.383-92; Na ovaj način nivoi kompleksa auto antitela koji sadrže ligande nukleinske kiseline TLR7/9 pokreću pro-inflamatorni ciklus i napredovanje bolesti lupusa. Verujemo da je verovatno da će farmakološki antagonizam TLR7/8 ponuditi terapijsku korist pacijentima sa lupusom tako što će prekinuti ovaj pro-inflamatorni ciklus, smanjiti nivo IFN i prigušiti proces autoimune bolesti posredovane pDC-om i B-ćelijama.
1
[0033] Nekoliko drugih dokaza svedoči o ulozi TLR7 u etiologiji lupusa i potvrđuje tvrdnju da su TLR receptori validna meta za intervenciju bolesti. Identifikovani su i specifični polimorfizmi u 3' UTR TLR7 i u vezi su s povišenom TLR7 ekspresijom i poboljšanim potpisom gena IFN. Shen, N. i dr., Seksualno specifična povezanost X-povezanog toličnog receptora 7 (TLR7) sa muškim sistemskim eritemskim lupusom. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(36): p.15838-43. Deng, Y. i dr., MicroRNA-3148 modulira alelnu ekspresiju varijante toličnog receptora 7 povezanu sa sistemskim eritemskim lupusom. PLOS Genetics, 2013. e1003336. Pored toga, anti-malarijski lekovi standardne nege (SOC), kao što su hlorohin, remete endosomsku signalizaciju TLR7/9 i inhibiraju proizvodnju PBMC i/ili pDC IFNalfa indukovanu ssRNK-ribonukleoproteinskim kompleksima ili serumom lupusovog pacijenta. Štaviše, mijeloidni DC i monociti proizvode IL-12p40, TNF alfa i IL-6 nakon samo-RNK/TLR8 signalizacije, što sugeriše dodatni doprinos TLR8 zavisnih proinflamatornih citokina ljudskoj lupusnoj etiologiji pored TNR7 vođenog IFN od strane pDC. Vollmer, supra; Gorden, K.B., i dr., Sintetički TLR agonisti otkrivaju funkcionalne razlike između humanog TLR7 i TLR8. J Immunol, 2005.174(3): p.1259-68.
[0034] Dokazi o modelu miša takođe postoje za ulogu TLR u lupusu. Objavljena ispitivanja su kolektivno pokazala da i pojedinačna deletacija gena TLR7 ili dualna TLR7/9 ili dualna farmakološka inhibicija TLR7/9 smanjuju ozbiljnost bolesti u četiri različita modela lupusa. Nickerson, K.M., i dr., TLR9 reguliše proizvodnju i bolest autoantitela zavisnih od TLR7 i MyD88 u mišjem modelu lupusa. J Immunol, 2010.184(4): p.1840-8; Fairhurst, A.M., i dr., Yaa autoimuni fenotipovi se prekomerno eksprimiraju TLR7. Eur J Immunol, 2008.38(7): p.
1971-8; Deane, J.A., i dr., Kontrola ekspresije toličnog receptora 7 neophodna je za ograničavanje autoimunosti i proliferacije dendritskih ćelija. Immunity, 2007.27(5): p.801-10; Savarese, E., i dr., Zahtev toličnog receptora 7 za proizvodnju autoantitela izazvanih Pristane i razvoj mišjeg lupusnog nefritisa. Arthritis Rheum, 2008.58(4): p.1107-15. Ističući ulogu TLR7 kao kritične odrednice autoimunosti, samo transgenerativna prekomerna ekspresija TLR7 dovodi do spontane anti-RNK auto-reaktivnosti i nefritisa u normalnom soju C57BL/6 otpornog na bolest. Deane, supra.
[0035] Iz bezbednosne perspektive, ne postoje izveštaji da su TLR7, 8 ili 9-jednostruki ili 7/8- i 7/9-dualni miševi sa nedostatkom gena imuno-kompromitovani u meri u kojoj se primećuje infekcija oportunističkim patogenima. Slično tome, SOC anti-malarična sredstva
1
se smatraju u velikoj meri bezbednim i efikasnim za dugoročnu upotrebu kod ljudi za suzbijanje pojave lupusne bolesti u dozama za koje se predviđa da bar delimično inhibiraju signalizaciju TLR7/9. Lafyatis, R., M. York, i A. Marshak-Rothstein, Antimalarična sredstva: zatvaranje vrata na toličnim receptorima? Arthritis Rheum, 2006.54(10): p.3068-70;
Costedoat-Chalumeau, N., i dr., Niska koncentracija hidroksihlorohina u krvi je marker i prediktor pogoršanja bolesti kod pacijenata sa sistemskim eritemskim lupusom. Arthritis Rheum, 2006. 54(10): p.3284-90. U stvari, osim povećane osetljivosti na gram-pozitivne bakterijske infekcije u detinjstvu i u manjoj meri u odrasloj dobi, ljudi sa visoko kompromitovanim TLR i IL-1R signalnim putevima (MyD88- ili IRAK-4-nedostatak) su ipak zdravi i održavaju dovoljno mehanizmi odbrane domaćina. Casanova, J.L., L. Abel, i L. Quintana-Murci, Human TLR i IL-1R u Odbrani domaćina: Natural Insights from Evolutionary, Epidemiological, and Clinical Genetics. Annu Rev Immunol, 2010.
[0036] Na osnovu ove i drugih informacija, verujemo da je TLR7 posebno dobro potvrđen cilj u kontekstu mišjih predkliničkih SLE modela. I genetička i funkcionalna ispitivanja na ljudima podržavaju hipotezu da će antagonizam TLR7 i/ili TLR8 puteva pružiti terapijsku korist pacijentima sa lupusom. Štaviše, i ispitivanja brisanja mišjih TLR gena i dugotrajna upotreba anti-malaričnih sredstava kod ljudi ukazuju na to da se farmakološko suzbijanje TLR7, 8 i/ili 9 može preduzeti bez značajnog ugrožavanja odbrane domaćina.
[0037] Od jedinjenja koje suzbija TLR7, TLR8 ili oba TLR7 i TLR8 može se očekivati da deluje kao terapijsko ili profilaktičko sredstvo za SLE ili lupusni nefritis.
[0038] Predmetni pronalazači su pronašli jedinjenja koja suzbijaju TLR 7 i/ili 8, pa se očekuje da imaju profilaktički ili terapeutski efekat na SLE ili lupusni nefritis. Jedinjenja i postupci obelodanjivanja su ovde opisani.
II. Terapeutska upotreba
[0039] Nivoi doziranja aktivnih sastojaka u farmaceutskim sastavima iz obelodanjivanja mogu biti različiti da bi se dobila količina aktivnog jedinjenja koje postiže željeni terapeutski odgovor za određenog pacijenta, sastav i način davanja. Odabrani nivo doziranja zavisi od aktivnosti određenog jedinjenja, načina primene, težine stanja koje se leči i stanja i prethodne anamneze pacijenta koji se leči. Doze se određuju za svaki određeni slučaj koristeći standardne postupke u skladu sa faktorima jedinstvenim za pacijenta, uključujući starost,
1
težinu, opšte zdravstveno stanje i druge faktore koji mogu uticati na efikasnost jedinjenja obelodanjivanja. Uopšteno, u slučaju oralnog davanja, jedinjenje prema ovom obelodanjivanju ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se daje u dozi od približno 30 µg do 100 µg, doza od 30 µg do 500 µg, doza od 30 µg do 10 g, doza od 100 µg do 5 g, ili doza od 100 µg do 1 g po odrasloj osobi dnevno. U slučaju davanja putem injekcije, on se daje u dozi od približno 30 µg do 1 g, dozi od 100 µg do 500 mg, ili dozi od 100 µg do 300 mg po odrasloj osobi dnevno. U oba slučaja, doza se daje jednom ili podeljeno u nekoliko davanja. Doziranje se može simulirati, na primer, korišćenjem programa Simcyp®.
[0040] Nije zamišljeno da davanje jedinjenja iz obelodanjivanja sisaru, uključujući ljude, bude ograničena na određeni način davanja, doziranje ili učestalost doziranja. Ovo obelodanjivanje razmatra sve načine davanja, uključujući oralno, intraperitonealno, intramuskularno, intravensko, intraartikularno, intralezionalno, subkutano ili bilo koji drugi način dovoljan da obezbedi dozu adekvatnu za sprečavanje ili lečenje SLE ili lupusnog nefritisa. Jedno ili više jedinjenja iz obelodanjivanja mogu se dati sisaru u jednoj dozi ili više doza. Kada se primene više doza, doze se mogu odvojiti jedna od druge, na primer, nekoliko sati, jedan dan, jednu nedelju, mesec dana ili jednu godinu. Razume se da za svaki određeni ispitanik, specifični režimi doziranja treba vremenom da se prilagode u skladu sa individualnim potrebama i profesionalnom procenom osobe koja daje ili nadgleda davanje farmaceutskog sastava koji uključuje jedinjenje iz obelodanjivanja.
[0041] Za kliničke primene, jedinjenje predmetnog obelodanjivanja može se generalno primeniti intravenski, subkutano, intramuskularno, kolonalno, nazalno, intraperitonealno, rektalno, bukalno ili oralno. Sastavi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje iz obelodanjivanja koje je pogodno za upotrebu u humanoj ili veterinarskoj medicini mogu se predstaviti u oblicima koji dozvoljavaju davanje na odgovarajući način. Ovi sastavi mogu se pripremiti u skladu sa uobičajenim postupcima, koristeći jedan ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava ili pomoćnih sredstava. Pomoćni sastojci sadrže, između ostalog, razblaživače, sterilne vodene podloge i različite netoksične organske rastvarače. Prihvatljivi nosači ili razblaživači za terapijsku upotrebu su dobro poznati u farmaceutskoj oblasti i opisani su, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988, 1999, Marcel Dekker, New York. Sastavi mogu biti dati u obliku tableta, pilula, granula, praška, vodenih rastvora ili
1
suspenzija, rastvora za injekcije, eliksira ili sirupa, a sastavi mogu opciono da sadrže jedno ili više sredstava izabranih iz grupe koja sadrži zaslađivače, arome, boje i stabilizatore za dobijanje farmaceutski prihvatljivih sastava.
[0042] Izbor vehikuluma i sadržaj aktivne supstance u vehikulumu se generalno određuju u skladu sa rastvorljivošću i hemijskim svojstvima proizvoda, posebnim načinom davanja i odredbama koje treba poštovati u farmaceutskoj praksi. Na primer, mogu se koristiti ekscipijensi kao laktoza, natrijum-citrat, kalcijum-karbonat i dikalcijum-fosfat i sredstva za dezintegraciju, kao što su skrob, alginske kiseline i određeni složeni silikati u kombinaciji sa mazivima (npr., magnezijum stearat, natrijum-lauril sulfat i talk) za pripremu tableta. Za pripremu kapsula korisno je koristiti laktozu i polietilen glikole velike molekulske težine. Kada se koriste vodene suspenzije, mogu sadržati emulgatore koji olakšavaju suspenziju. Takođe se mogu koristiti razblaživači poput saharoze, etanola, polietilen glikola, propilen glikola, glicerola, hloroforma ili njihovih mešavina.
[0043] Za parenteralnu primenu, emulzije, suspenzije ili rastvori sastava iz obelodanjivanja u biljnom ulju (npr., susamovo ulje, orahovo ulje ili maslinovo ulje), vodeno-organski rastvori (npr., voda i propilen glikol), organski estri za ubrizgavanje (npr., etil oleat) ili sterilni vodeni rastvor farmaceutski prihvatljivih soli. Rastvori soli sastava iz predmetnog obelodanjivanja su naročito korisni za davanje intramuskularnom ili potkožnom injekcijom. Vodeni rastvori koji uključuju rastvore soli u čistoj destilovanoj vodi mogu se koristiti za intravensku primenu pod uslovom da (i) je njihov pH podesan na odgovarajući način, (ii) da su na odgovarajući način puferisani i napravljeni izotoničnim sa dovoljnom količinom glukoze ili natrijum hlorida i (iii) da se sterilišu zagrevanjem, ozračivanjem ili mikrofiltracijom. Pogodni sastavi koji sadrže jedinjenje iz obelodanjivanja mogu biti rastvoreni ili suspendovani u pogodnom nosaču za upotrebu u nebulizatoru ili suspenziji ili aerosolu rastvora, ili mogu biti apsorbovani ili adsorbovani na pogodnom čvrstom nosaču za upotrebu u inhalatoru sa suvim prahom. Čvrsti sastavi za rektalnu primenu uključuju supozitorije formulisane u skladu sa poznatim postupcima i sadrže najmanje jedno jedinjenje iz obelodanjivanja.
[0044] Formulacije doze jedinjenja iz obelodanjivanja koja će se koristiti za terapijsko davanje treba da budu sterilne. Sterilnost se lako postiže filtriranjem kroz sterilne membrane (npr., 0.2 mikrona) ili drugim konvencionalnim postupcima. Formulacije se obično čuvaju u liofilizovanom obliku ili kao vodeni rastvor. PH sastava predmetnog obelodanjivanja u nekim
1
otelotvorenjima, na primer, može biti između 3 i 11, može biti između 5 i 9, ili može biti između 7 i 8, zaključno.
[0045] Dok je jedan način davanja oralnim doziranjem, mogu se koristiti i drugi postupci davanja. Na primer, sastavi se mogu davati subkutano, intravenski, intramuskularno, preko debelog creva, rektalno, nazalno ili intraperitonealno u različitim oblicima doziranja kao što su supozitoriji, implantirani peleti ili mali cilindri, aerosoli, oralne formulacije za doziranje i aktuelne formulacije kao što su masti, kapi i dermalne mrlje. Jedinjenja otelotvorenja predmetnog obelodanjivanja mogu se ugraditi u oblikovane predmete kao što su implantati, uključujući, ali ne ograničavajući se na ventile, stente, cevi i proteze, koji mogu koristiti inertne materijale kao što su sintetički polimeri ili silikoni, (npr., Slastic® sastavi, silikonska guma ili drugi komercijalno dostupni polimeri). Takvi polimeri mogu da uključuju polivinilpirolidon, piranski kopolimer, polihidroksi-propil-metakrilamid-fenol, polihidroksietil-aspartamid-fenol ili polietilenoksid-polilizin supstituisan ostacima palmitoila. Nadalje, jedinjenje prema predmetnom obelodanjivanju može biti povezano sa klasom biorazgradivih polimera korisnih za postizanje kontrolisanog oslobađanja leka, na primer polimlaktična kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimeri polilaktične i poliglikolne kiseline, poliepilonski kaprolakton, polihidroksi butirična kiselina, poliortoesteri, poliacetali, polidihidropirani, policijanoakrilati i umreženi ili amfipatski blok kopolimeri hidrogela.
[0046] Jedinjenje prema pronalasku može se takođe primeniti u obliku sistema za davanje lipozoma, kao što su mali unilamelarni vezikuli, veliki unilamelarni vezikuli i multilamelarni vezikuli. Lipozomi se mogu formirati iz različitih lipida, kao što su holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini. Jedinjenje prema pronalasku može se takođe isporučiti koristeći antitela, fragmente antitela, faktore rasta, hormone ili druge ciljne grupe na koje su povezani molekuli jedinjenja (npr., videti Remington: Nauka i praksa farmacije, vide supra), uključujući in vivo konjugaciju na krvne komponente jedinjenja otelotvorenja ovog obelodanjivanja.
III. Sinteza
[0047] Predočeni su opšti i specifični putevi sinteze koji su nam se učinili korisnim za pripremu otelotvorenja predmetnog obelodanjivanja. Oni koji poznaju ovu oblast mogu da prepoznaju da određene varijacije ili modifikacije ovih postupaka takođe mogu dovesti do sinteze jedinjenja prema obelodanjivanju. U nekim situacijama fraza "kao što je" koristi se za nabrajanje različitih alternativa za generička jedinjenja ili strukture. Razumeće se da „kao što
2
je„ ne treba tumačiti kao ograničavajuće i da je njegovo značenje u skladu sa „uključujući, na primer, ali ne ograničavajući se na njih“.
[0048] Određeni uslovi bili su zajednički za konkretne primere predstavljene u nastavku. Mikrotalasno grejanje je rađeno pomoću mikrotalasnog reaktora Biotage® Emrys Liberator ili Initiator. Hromatografija na koloni je izvršena korišćenjem sistema Biotage® SP4 fleš hromatografije. Uklanjanje rastvarača izvršeno je ili Büchii rotacionim isparivačem ili centrifugalnim isparivačem Genevac®. NMR spektri su snimljeni na 400 MHz na Varian Unity® spektrometru koristeći deuterirane rastvarače. Izveštavaju se o hemijskim promenama u odnosu na zaostali protonizovani rastvarač.
[0049] Tankoslojna hromatografija izvedena je na staklenim pločama Whatman® premazanim slojem silika gela od 0.25 mm koristeći različite odnose jednog ili više sledećih rastvarača: EtOAc, heptana, dihlorometana ili MeOH.
[0050] Analitička LC/MS izvedena je za mnoge primere na Waters Acquity™ sistemu koristeći XBridge ™ C18 C181.7µm 2.1 × 50mm kolonu. Rastvarači A i B su voda sa 0.1% mravlje kiseline i acetonitril sa 0.1% mravlje kiseline, respektivno.5 minuta ukupnog vremena postupka sa 5% B do 99% B tokom 4 minuta sa protokom od 0.3 ml/min. Podaci masenog spektra prikupljeni su na Waters SQD od 100-2000 amu u pozitivnom režimu sa elektrosprejom.
[0051] Alternativno, potvrđivanje čistoće i mase izvršeno je na sistemu za auto.prečišćavanje Waters korišćenjem XBridge™ C83.5µm 4.6 × 50mm kolone. Rastvarači A i B su voda sa 0.1% mravlje kiseline i acetonitril sa 0.1% mravlje kiseline, respektivno.6 minuta ukupnog vremena postupka sa 10% B do 95% B tokom 5 minuta sa protokom od 2.5 ml/min. Podaci masenog spektra prikupljeni su na Micromass ZQ™ od 130-1000 amu u pozitivnom režimu sa elektrosprejom.
[0052] Preparativna LC/MS sa reverznom fazom izvedena je za mnoge primere na Waters sistemu za automatsko prečišćavanje koristeći XBridge™ C85µm, 19 × 100mm kolonu. Rastvarači A i B su voda sa 0.1% mravlje kiseline i acetonitril sa 0.1% mravlje kiseline, respektivno. 12 minuta ukupnog vremena postupka sa 30% B do 95% B tokom 10 minuta sa protokom od 20 ml/min. Podaci masenog spektra prikupljeni su na Micromass ZQ™ od 1301000 amu u pozitivnom režimu sa elektrosprejom.
[0053] Preparativna HPLC rezolucija racemskih jedinjenja izvedena je za mnoge primere koristeći jedan od sledećih hiralnih kolona: Chiralpak® IA (5 cm × 50 cm ili 2 cm × 25 cm), Chiralpak® AD (2 cm × 25 cm) ili Chiralcel® OD (2 cm × 25 cm). Odnos enantiomera prečišćenih jedinjenja je određen HPLC analizom na koloni od 0.45 cm × 25 cm koja se sastojala od iste stacionarne faze (IA, AD ili OD).
[0054] Opšti postupci i eksperimenti za dobijanje jedinjenja predmetnog obelodanjivanja su navedeni u daljem tekstu. U određenim slučajevima, određeno jedinjenje je opisano primerima. Međutim, biće uočljivo da je u svakom slučaju niz jedinjenja predmetnog obelodanjivanja pripremljen u skladu sa ispod opisanim šemama i eksperimentima. Za ona jedinjenja gde su dostupni podaci NMR i/ili masene spektrometrije, podaci su prikazani na Sl. 6.
[0055] Korišćene su sledeće skraćenice:
Definicije: Sledeće skraćenice imaju ukazana značenja:
AcOH: sirćetna kiselina
bezv.: bezvodni
vod..: vodeni
Bn: benzil
Boc: terc-butoksikarbonil
CSA: Kamfor sulfonska kiselina
d: dan(i)
DAMP: Molekularni uzorak povezan sa opasnošću
DBU: 1,8-Diazobiciklo[5.4.0]undek-7-en
DCE: 1,2-dihloroetan
DCM: dihlorometan
DIPEA: N,N-diizopropiletilamin
DMA: N,N-Dimetilacetamid
DMAP: 4-Dimetilaminopiridin
DMF: N,N-Dimetilformamid
DMSO: Dimetil sulfoksid
dsDNK: dvolančana DNK
EDC: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid ee: enantiomerni višak
EtOAc: etil acetat
EtOH: etanol
h: sat(i)
HATU: N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat HCl: hlorovodonična kiselina
HCQ: hidroksihlorohin
hep: n-heptan
HEPES: 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonična kiselina
HPLC: hromatografija visokih performansi
IFN: interferon
IPA: izopropil alkohol ili izopropanol
K2CO3: kalijum karbonat
MeOH: metanol
MgSO4: magnezijum sulfat (bezvodni)
min: minut(i)
MTBE: metil tert-butil eter
Na2CO3: natrijum karbonat
Na2SO4: natrijum sulfat (bezvodni)
NaBH4: natrijum borohidrid
NaCl: natrijum hlorid
NaH: 60% natrijum hidrid dispergovan u ulju
NaHCO3: natrijum bikarbonat
NaOH: natrijum hidroksid
NBS: N-bromosukcinimid
NH4Cl: amonijak hlorid
NH4Cl: amonijak hlorid
NH4OH: amonijak hidroksid
NMP: N-metilpirolidinon
Ns: Nozil ili o-nitrobenzensulfonil
°C: stepena Celzijusa
PAMP: Molekularni uzorak povezan sa patogenom
PBMC: mononuklearna ćelija periferne krvi
2
PBS: fosfatni pufer s dodatkom soli
pDC: plazmacitoidna dendritička ćelija
PhNTf2: N-feniltrifluorometansulfonimid
qPCR: kvantitativna lančana reakcija polimeraze
R848: rezikuimod
rt: sobna temperatura
sat: zasićeno
SNAP: kertridž za fleš hromatografiju marke BIOTAGE®
SOC: standard nege
ssRNK: jednolančana RNK
T3P: Propilfosfonski anhidrid
tBuOK: kalijum terc-butiloksid
TEA: trietilamin
TEMPO: 2,2,6,6-Tetrametilpiperidin 1-oksil
Tf: trifluorometansulfonat
TFA: trifluoroacetična kiselina
THF: tetrahidrofuran
TLDA: Taqman® niz niske gustine
TLR: Tolični receptor
TSA: p-toluensulfonska kiselina
Opšti sintetički postupci:
[0056] Jedinjenja su dobijena prema opštim sintetičkim postupcima prikazanim na Šemama 1 - 31:
[0057] Priprema nekoliko primera upotrebljava ključno međujedinjenje 3, koje se može pripremiti prema putu prikazanom na Šemi 1. Komercijalno dostupni 5-bromohinolin-8-karbaldehid 1 (Frédérieric de Montigny, Gilles Argouarch, Claude Lapinte, "New Route to Unsymmetrical 9,10-Disubstituted Ethynylanthracene Derivatives," Synthesis, 2006, 293298.) se tretira sa hidroksilamin hidrohloridom da bi se dobio oksim 2.2 se zatim pretvara u odgovarajući nitril 3 u prisustvu katalitičke količine bakar-acetata da bi se dobilo jedno od ključnih međujedinjenja koja su ovde navedena. Međujedinjenje 3 se koristi za stvaranje jedinjenja koja su ovde navedena pomeranjem 5-položaja 5-bromohinolin-8-karbaldehida sa odgovarajućim aromatičnim, heteroaromatskim i zasićenim heterocikličnim jedinjenjima kao što su piperidini, piperazini i morfolini uz korišćenje odgovarajućih uslova detaljno opisanih u daljem tekstu.
[0058] Alternativni postupak za generisanje ključnog međujedinjenja 3 prikazan je na Šemi 2 gde je trietilamin za prvi korak sinteze zamenjen natrijum acetatom.
[0059] Nekoliko primera je proizvedeno opštim postupkom kondenzacije kao što je prikazano na Šemi 3, pri čemu je bromohinolin 3 kondenzovan sa odgovarajućim nukleofilom 4 da bi se formirao 5 koji može biti ili ključno međujedinjenje ili završno jedinjenje opisano u daljem tekstu.
[0060] Brojni primeri predstavljeni jedinjenjem 15 pripremljeni su iz naprednog međujedinjenja 14 kao što je prikazano u opštem postupku prikazanom na Šemi 4. Prikladno zaštićen hiralni epoksid 6 je kondenzovan sa alil aminom da bi se dobio hiralni aminoalkohol 7. Posle zaštite sekundarnog amina sa nezilatom, dobijeno međujedinjenje 8 se intermolekularno ciklizuje da bi se stvorio nezasićeni piran 9. Smanjivanje dvostruke veze enamina do oblika 10 praćeno je uklanjanjem zaštite nesil grupe radi dobijanja 9.
Kondenzacija 11 sa bromidom 3 (Šema 1 ili 2) sa ili bez upotrebe paladijevog katalizatora
2
daje 1 Šema 4 ga sledi uklanjanje zaštite 13 a posle aktiviranje nastalog alkohola daje ključno međujedinjenje 14. Aktivirano 14 može se lako transformisati u niz ispod navedenih primera upotrebom odgovarajuće supstituisanih amina i kondenzacionih sredstava za dobijanje jedinjenja opšte strukture 15.
[0061] Alternativni postupak za pripremu opšte strukture 10 je prikazan na Šemi 5. Radikalna ciklizacija zaštićenog alkohola 8 može se dobiti tretiranjem sa N-bromosukcinimidom da bi se dobilo 16. Eliminacija brom-grupe koristeći bazu daje enol 17 koji se zatim redukuje silanom da bi se dobilo međujedinjenje 10.
[0062] Alternativni postupak za pripremu opšte strukture 11 je prikazan na Šemi 6. Polazeći od hiralnog epoksidnog polaznog materijala 6, jedan formira alkohol 18 nakon zaštite sekundarnog amina sa Boc-zaštitnom grupom. Laktacija koristeći DCC rastvorljiv u vodi daje 19 koji se zatim mogu podvrgnuti alkilaciji koristeći alkil litijum, poput metil litijuma, da bi se dobila smeša ketala, 20 i 21. Ketalna smeša se zatim redukuje da se formira
2
dijastereomerna smeša morfolinskih jedinjenja 22 (koja je željeni dijastereomerni izomer) i 23, koja se lako odvaja hromatografijom na koloni silika gela. Pokazalo se da je odnos mešavine metil morfolina 4:1 do 9:1 u korist strukture 22. Dobijene su rendgenske kristalne strukture naknadnih, naprednih jedinjenja koja potvrđuju apsolutnu stereohemiju jedinjenja 22. Jedinjenje 22 se lako pretvara u 11 deprotekcijom kiselinom poput TFA, a zatim neutralizacijom baze.
[0063] Treći postupak za pripremu ključnog međujedinjenja 11 prikazan je na Šemi 7. Komercijalno zaštićeni epoksid 6 je kondenzovan sa vodenim amonijakom da bi se dobio amino alkohol 23 koji je zauzvrat kondenzovan sa hiralnim hloropropinatom 24 da bi se stvorio enantiomerno čisti amid 25. Formiranje etra pomoću jake baze kao što je natrijum hidrid daje laktam 26, koji se može pretvoriti u međujedinjenje 11 redukcijom amida u ciklički amin.
[0064] Alternativni postupak za proizvodnju primera obuhvaćenih generičkom strukturom 5 na Šemi 3 i jedinjenjem 12 na Šemi 4 ilustrovan je na Šemi 8. Polazni materijali 28 i 30,
Šema 7
2
pripremljeni iz komercijalno dostupnih izvora (27 i 29), mogu se lako kondenzovati u prisustvu neorganske baze da bi se formirao 31. Fenolna zaštitna grupa je uklonjena reduktivnom hidrolizom da bi se dobilo 32, acetalna zaštitna grupa je hidrolizovana kiselinom da bi se stvorio aldehid 33, a zatim formiranje bicikličkog heterocikla 34, pod katalitično kiselim, kondenzacionim uslovima. Fenolna hidroksilna grupa na 34 zatim se aktivira da bi se formiralo 35, koja se zatim može kondenzovati sa 11 u 12 kako je prikazano na Šemi 4. Jedinjenje 11 može biti zamenjeno drugim nukleofilima kao što je prikazano u primerima ispod.
[0065] Dva alternativna postupka za dobijanje jedinjenja opšte strukture 15 koriste procese prikazane na Šemama 9 i 10. Međujedinjenje 13 se aktivira formiranjem triflatna 36, praćenim premeštanjem odgovarajućeg amina u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat da bi se dobilo željeno ciljno jedinjenje 15, kao što je prikazano u Šemi 9.
[0066] Polazeći od Boc-zaštićenog hiralnog morfolina 22 sa Šeme 6, onaj koji je stručan u oblasti može da proizvede dodatne primere jedinjenja opšte strukture 15 konverzijom zaštićenog alkohola u azidno međujedinjenje 37 kao što je prikazano na Šemi 10.37 se lako pretvara u primarni amin ER-884884 nakon redukcije azida, uklanjanja zaštite Boc-grupe i
2
kondenzacije sa 3. ER-884884 takođe se može pretvoriti u dodatne analoge prikazane opštom strukturom 15 ili postupcima alkilacije ili acilacije.
[0067 Šema 11 alternativnog skupa primera jedinjenja je oksidacijom ključnog međujedinjenja 13 do formiranja 38, nakon čega sledi formiranje primera pomoću uslova amidnog povezivanja u obl aimkidn 3o9 kao što je prikaza Mnodoifik nacaija Šemi 11. Priprema nekih primera spajanje
upotrebom ovog opšteg postupka zahtevaće jedan ili dva dodatna koraka da se dobiju željena ciljna jedinjenja opšte strukture 40. Slično, razni estri prikazani opštom strukturom 41 mogu se lako proizvesti iz 38 korišćenjem različitih postupaka od strane osoba koje su stručne u oblasti.
[0068] Slično tome, eterski primeri su pripremljeni pomoću dva moguća postupka: (1) premeštanje aktivirane grupe na alkil, alkenil ili aril funkcionalnu grupu korišćenjem baze i jedinjenja 11 sa Šeme 4; ili korišćenjem aktiviranog alkohola 14 ili 36 sa fenolima ili alkil alkoholima u prisustvu odgovarajuće baze. Oba postupka davanja primera sa opštom hemijskom strukturom 42 su prikazana na Šemi 12.
2
[0069] Ključno međujedinjenje 13 takođe se može oksidovati da bi se stvorio aldehid 43 nako Oknsid čaceijaga sledi kondenzacija sa različitim alkil Oksidac lija pojnim reagensima, dajući primere 44 ili 46, kako je prikazano na Šemi 13. Dobijeni proizvodi se zatim mogu transformisati u dodatne primere ili oksidacijom 44 da bi se d b l d 1) Aktivacija hi šdrtoksil g trupe kt 45 ili redukcijom 46 da bi se dobila jedinjenja opšte strukture 4 2) Redukcija obe koje poznaju ovu oblast mogu p Nraoliki Wzvittiegsti dodatne primere Re idzukc mijaeđujedinjenja 44 aktiviranjem hidroksilne grupe, kao što je Ko fnodernzmaciijaranje triflata, praćeno redukcijom, koristeći nekoliko mogućih redukcionih reagensa, dajući primere koji sadrže jednu manje metilensku grupu ili 47 gde je n = 1.
[0070] Konačni set primera pripremljen je korišćenjem Šeme 14. Koristeći istu sintetsku metodologiju za dobijanje jedinjenja 13 na Šemi 4, može se pripremiti željeni sedmočlani heterocikl 68, zamenjujući alil amin sa 1-amino-3-butentom 62. 68 se zatim može aktivirati i zatim kondenzovati sa različitim supstituisanim aminima da bi se proizveli dodatni analozi na sličan način kao što je prikazano na više šema prikazanih iznad.
Pripremanja primera
Jedinjenje 3 - Šema 1
[0071] Suspenziji 5-bromohinolin-8-karbaldehida 1 (1.00 g, 4.24 mmol) i hidroksilamin hidrohlorida (1.177 g, 16.94 mmol) u acetonitrilu (110 mL) je dodat TEA (2.362 mL, 16.94 mmol), a zatim je usledilo zagrevanje do refluksije tokom 3 sata da bi se dobila žuta suspenzija. Završeni reakcioni završetak je ohlađen do sobne temperature, talog je filtriran, a filterski kolač je ispran acetonitrilom (50 mL). Sirova čvrsta supstanca je prečišćena na kratkom jastuku silika gela (10 g) eluiranjem sa EtOAc (300 ml), čime se aldoksim 2 dobija kao žuta čvrsta supstanca.
[0072] Aldoksim 2 (1.001 g, 4.0 mmol) i bakar (II) acetat monohidrat (84.6 mg, 0.424 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (180 mL) su mešani na refluksu tokom 12 h. Završena reakcija je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i filtrirani sloj ispran sa H2O da se dobije smeđa čvrsta supstanca. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena preko malog uloška silika gela (približno 10 g) eluiranjem sa (DCM 100 mL) da bi se dobio 5-bromohinolin-8-karbonitril, 3 (0.783 g, 3.4 mmol, 79.3% prinos u 2 koraka) kao belo-bež čvrsta supstanca nakon koncentrovanja i sušenja u vakuumu eluiranog proizvoda. Videti: Frédérieric de Montigny, Gilles Argouarch, Claude Lapinte, Synthesis, 2006, 293.
Jedinjenje 3-Šema 2[0073] U mešani rastvor natrijum acetat trihidrata (31.6 g, 0.232 mol) u
1
EtOH (0.498 L) na 15 °C dodat je 5-bromohinolin-8-karbaldehid (49.84 g, 0.211 mol), a zatim hidroksilamin hidrohlorid (15.55 g, 0.223 mol). Dobijena smeša je zagrevana do 70 °C tokom 3 sata, nakon čega je reakcija ohlađena do 35 °C, a zatim razblažena vodom (250 ml). Smeša je delimično koncentrovana na približno 250 mL nakon čega su dodati voda (250 mL), 2-metoksi-2-metilpropan (120 mL) i heptan (120 mL), a zatim je smeša ponovo koncentrovana na oko 250 mL. Rezultujuća suspenzija je razblažena vodom (250 mL) i ohlađena do 0 °C nakon čega je dodan 1 M NaOH u vodi (211mL) i konačna smeša je snažno mešana tokom 10 minuta. Suspenzija je filtrirana, isprana vodom (498 mL) i filterski kolač je sušen na 30 °C tokom 18 h, čime je dobijen aldoksim 2 (49.75 g, 0.198 mol, 93.9% prinos) u obliku žuto smeđeg praha.
[0074] U mešanu suspenziju od 2 (48.21 g, 0.192 mol) u acetonitrilu (386 ml) na 15 °C dodaje se bakar (II) acetat (0.523 g, 2.9 mmol), a zatim sirćetna kiselina (13.1 ml, 0.229 mol). Dobijena smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 21 h, nakon čega je završena reakcija ohlađena do 50 °C. Dodata je voda (0.39 L) i smeša je delimično koncentrovana nakon čega je razređena vodom (290 mL) i ohlađena do 5 °C. Dodaje se 1 M NaOH u vodu (230 mL) i intenzivno mešanje se nastavlja u trajanju od 10 minuta. Suspenzija je filtrirana, filterski kolač ispran vodom (500 ml) i osušen da se dobije jedinjenje 3 (42.80 g, 0.183 mol, prinos 95.6%) u obliku tamno sivog praha.
Sinteza ER-878952 - Šema 3 & 15 (Postupak 1)
[0075]
[0076] 3 (200.2 mg, 0.86 mmol) u NMP (1 mL) i komercijalno dostupan cis-2,6 dimetilmorfolin 69 (133.4 mg, 1.16 mmol - kao predstavnik jedinjenja 4 na Šemi 3) je mikrotalasno zagrevan na 150 °C u trajanju od 1 h. Završena reakcija je filtrirana i podeljena u nekoliko bočica, razblažena sa NMP i prečišćena HPLC (kolona C18, gradijent 10/90-95/5 acetonitril/voda sa 0.1% TFA, 15 minuta trajanja, t = 8.5 - 9 minuta) kako bi se dobilo ER-878952 (180 mg.0.68 mmol, prinos 79.1%) nakon koncentracije i sušenja u vakuumu željene kombinovane frakcije.
2
[0077] ER-880369 (8.2 mg, 0.031 mmol, 48.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-878952 koristeći 3 (15 mg, 0.064 mmol) i 2-etilmorfolin (22.2 mg, 0.191 mmol).
Razdvajanje enantiomera nije izvođeno.
[0078] ER-885618 (385.2 mg, 1.032 mmol, 60.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-878952 koristeći 3 (400 mg, 1.716 mmol) i 11 (398.1 mg, 1.799 mmol) sa Šeme 4.
Sinteza jedinjenja ER-878952 (Postupak 2, Šema 3 & 15)
[0079] U mešanu suspenziju Jedinjenja 3 (12.00 g, 0.0515 mol) u NMP (30.0 mL) dodato je 69 (14.8 g, 0.129 mol) praćeno sa zagrevanjem na 120 °C u trajanju od 4 h. Završena reakcija je ohlađena do 50 °C, razblažena sa IPA (30 ml), heptanom (60 ml) i potom dalje ohlađena do 0 °C. Nakon 30 minuta, taložni materijali su sakupljeni filtracijom, isprani prethodno ohlađenom (na 0 °C) IPA (18.0 mL) smešom heptana (36 mL) i sušeni pod N2/vakuumom u trajanju od 2 sata, dajući ER-878952 (11.00 g) kao žuti prah. Filtrat je koncentrovan, podeljen između EtOAc (120 mL) i zasićenog vodenog NaHCO3(60 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom (60 mL) i propušten kroz prethodno kondicionirani (heptan-EtOAc 1:1) silika gel, eluiran sa EtOAc (120 mL) i koncentrovan. Tako dobijena smeđa supstanca suspendovana u EtOAc (10 mL) heptanu(10 mL) i zagrevana do 70 °C i ostavljena da se ohladi do 20 °C. Talog je sakupljen filtracijom, ispran smešom EtOAc (5.0 mL) i heptana (5.0 mL), zatim je osušen pod N2/vakuumom 1 sat, dajući dodatni ER-878952 (0.649 g) kao žuti prah. Sveukupno obezbeđeni proces ER-878952 (11.64 g, 43.6 mmol, 89.6 % prinos).
ER-879484 (Postupak 3, Šema 3 i 16)
[0080]
[0081] U mešani rastvor 3 (15 mg, 64.4 mmol) i 4-benzil-2-(hlorometil)morfolina, 70 (43.6 mg (0.193 mmol) u DMF (0.5 ml) je dodat TEA (0.27 uL, 0.194 mmol). Reakciona smeša je stavljena u mikrotalasnu na 160 °C u trajanju od 1 sata, nakon čega je završena reakcija direktno prečišćena preko C-18 preparativne HPLC kolone sa reverznom fazom (ater's X-Bridge C1819 x 100 mm kolona; eluiranje sa 0 - 40% gradijent acetonitrila u vodi sa 0.05% TFA). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane, koncentrovane i sušene in vacuo da bi se dobio ER-879484 (4.2 mg, 0.015 mmol, prinos 22.7%). Enantiomeri ER-879484 (3.0 mg, 0.010 mmol) su razdvojeni pomoću hiralne HPLC kolone da bi se dobilo ER-879569 (1.0 mg, 0.004 mmol) i ER-879570 (1.0 mg, 0.004 mmol) posle koncentracije željenih frakcija i sušenja in vacuo. Apsolutna stereohemija je nepoznata, ali proizvoljno dodeljena.
[0082] ER-879739 (12 mg, 0.047 mmol, 73.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-879484 počevši sa korišćenjem 3 (15 mg, 0.064 mmol) i 2-metilmorfolin (19.5 mg, 0.195 mmol). Razdvajanje enantiomera nije izvođeno.
[0083] ER-880191 (9.5 mg, 0.036 mmol, 23.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-879484 počevši sa korišćenjem 3 (35 mg, 0.150 mmol) i (2S,6S)-2,6-dimetilmorfolina (741 mg, 6.434 mmol). Cis-izomer ER-878952 (15.2 mg, 0.057 mmol, 37.9 % prinos) je isto izolovan. TEA nije korišćen u ovom pripremanju.
Dodatni primera dobijenih iz ER-878952:
[0084] ER-885160: ER-878952 (85.6 mg, 0.320 mmol) je rastvoren u 1,2-etandiolu (1 mL), posle čega je dodat kalijum hidroksid (60 mg, 1.069 mmol). Reakciona smeša je stavljena u mikrotalasnu na 120 °C u trajanju od 10 h, nakon čega je filtrirana, zatim direktno ubrizgana u preparativnu HPLC sa reverznom fazom C-18 za prečišćavanje (Water's X-Bridge C1819 x 100 mm kolona, eluiranje sa 10- 100% acetonitrilom u vodi sa 0.05% TFA). Željene frakcije su koncentrovane da se osuše, rastvorene u MeOH (3 mL) i eluirane preko kolone silika gela impregnirane karbonatom (Biotage Isolute SPE, Si-CO3, 1g), isprane MeOH (3 mL), koncentrirane i osušene u vakuumu da bi se dobilo ER-885160 (56.2 mg, 0.197 mmol, prinos 61.6%).
Pripremanje jedinjenja ER-890963 kao primera Jedinjenja 15, Šema 4
[0085] Jedinjenje 7: 22L reaktor se napuni sa (2R)-benzil 2-epoksipropil etrom (0.7692 kg, 4.684 mol) unutrašnje temperature 18-19 °C. Na 18-19 °C je dodat alilamin (3800 ml, 51 mol) i dobijena smeša je zagrevana do 50 °C. Nakon 20 h, smeša je koncentrovana, azeotropirana MTBE (4 L x 3) kako bi se dobio (R)-1-(alilamino)-3-(benziloksi)propan-2-ol, 7 (oko 1037 g, 4.684 mol, 100 % pretpostavljeni prinos) kao bezbojno ulje.
4
[0086] Jedinjenje 8: U mešanu suspenziju natrijum bikarbonata (1180 g, 14.0 mol) u vodi (7.2 L) na 10-11 °C dodat je rastvor o-nitrobenzensulfonil hlorida (1038 g, 4.604 mol) u DCM (3100 ml), a zatim je usledilo zagrevanje dobijene dvofazne smeše na 20 °C. Rastvor 7 (oko 1037 g, 4.684 mol pretpostavka) u DCM (4100 mL) je dodat tokom 3 h uz održavanje unutrašnje temperature između 20-23 °C i intenzivno mešanje je nastavljeno tokom noći. Smeša je razblažena vodom (4100 mL) uz mešanje, posle čega je usledilo odvajanje slojeva. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (4100 mL). Kombinovani organski slojevi su razblaženi n-heptanom (4100 mL), sekvencijalno isprani sa 1.0 M HCl (4700 mL), zasićenim NaHCO3(2.0 kg), vodom (4100 mL), koncentrovani i azeotropirani MTBE (5200 mL x 3 ) osušeni da bi se dobio (R) -N-alil-N-(3-(benziloksi)-2-hidroksipropil)-2-nitrobenzensulfonamid, 8 (1.855 kg, 4.56 mol, 97% prinos) kao braonkasto zeleno ulje nakon sušenja za 3 dana u vakuumu.
[0087] Jedinjenje 9: Mešana suspenzija od 8 (1.80 kg, 4.429 mol) u DMA (5.40 L) je zagrevana do 40 °C da bi se postiglo potpuno rastvaranje, zatim ohlađena do 25 °C, nakon čega je smeša dodata u poseban reaktor, koji sadrži Cu(II) acetat (0.145 kg, 0.797 mol) praćeno ispiranjem originalne posude DMA (5.40 L). Dodaje se paladijum(II) hlorid (0.063 kg, 0.354 mol), a zatim zamenjuje unutrašnju atmosferu kiseonikom (1 bar) i zagreva se do 28-32 °C u trajanju od 3 dana. Završena reakciona smeša je podeljena na jednaka dva dela kako bi se olakšala obrada. Svaka porcija je odvojeno sipana u mešavinu od 0.1 M HCl (23 L) i MTBE (9.0 L), kontrolišući unutrašnju T <25 °C. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je izvađen sa MTBE (9.0 L & 5.4 L). Svi organski slojevi su kombinovani, uzastopno isprani sa 0.1 M HCl (5.5 L), 8 % NaHCO3(5.9 kg), 29 % NaCl (6.3 kg). Celit 545 (270 g) je dodat u organski sloj, mešan tokom 30 minuta, filtriran i filtrerski kolač je ispran sa MTBE (2.7 L). Svi filtrati su kombinovani i koncentrovani. Crvenkasto ulje je ponovo rastvoreno u DCM (3.6 L) i tretirano sa 1,3,5-triazinan-2,4,6-tritijon (79 g kg, 0.44 mol) na 25 °C tokom 1 h. Smeša je razblažena sa MTBE (18 L) i filtrirana kroz Celite 545 (270 g). Reaktorski i filterski kolač ispran je MTBE (3.6 L) i kombinovani filtrat je koncentrovan da se dobije (R)-2-((benziloksi)metil)-6-metil-4-((2-nitrofenil)sulfonil)-3,4-dihidro-2H-1,4-oksazin, 9 (1748 g, 4.322 mol, 97.6 % prinos) kao žuto ulje.
[0088] Jedinjenje 10: Mešavina suspenzije od 9 (1748 g, 4.322 mol) u DCM (3.5 L) je zagrevana na 33-35 °C sve dok nije dobijena suspendovana suspenzija, nakon čega se smeša ohladila na 18-20 °C. Odvojeni reaktor TFA (1.67 L, 21.6 mola) u DCM (2.62 L) je ohlađen do 5 °C uz mešanje, posle čega je dodat trietilsilan (1.04 L, 6.48 mol) održavajući temperaturu na 5-6 °C posle čega sledi hlađenje do - 5 °C. Suspenzija 9 u DCM je polako dodavana u glavni reaktor tokom 1.5 h uz održavanje temperature između -5 i -3 °C, a zatim mešanje tokom 4 h i nastavljeno na -5 do -3 °C. Završena reakcija je razblažena prethodno ohlađenim n-heptanom (8.74 L na -10 °C), a zatim je sipana u prethodno ohlađeni rastvor NaOH (NaOH: 890 g, 22.3 mol u vodi: 8.7 L na 5 °C) dok se kontroliše unutrašnja T <15 °C (tokom 1 h), nakon čega se reaktor ispira sa MTBE (3.5 L). Smeša je razblažena sa MTBE (5,2 L) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je uzastopno ispiran sa: vodom(8.7 L), 30 wt % NaCl (3.5 kg) u vodi, vodom (5.2 L), tretiran sa Celite 545 (175 g) i filtriran. Radna posuda i kolač za filtriranje su isprani MTBE (1.75 L), a kombinovani filtrati su koncentrovani pod vakuumom do pribl.3.5 L, azeotropiran sa n-heptanom (8.7 L) i koncentrovan do pribl.5 L. Bež talog je sakupljen filtracijom, ispran sa n-heptanom (3.5 L) i osušen pod N2/vakuumom u trajanju od 1 h.1.65 kg dobijene čvrste supstance je kombinovano sa 353 g čvrste supstance dobijene iz odvojene serije i suspendovana je u n-heptan/EtOAc 1:1 (8.0 L). Smeša je zagrevana do 61-63 °C da bi se postiglo potpuno rastvaranje, ohlađena do 23-25 °C tokom 1 h, razblažena heptanom (4 L) i dodatno ohlađena do 10-12 °C tokom 30 minuta. Mešanje je nastavljeno na ovoj temperaturi tokom 30 minuta. Svetlo bež talog je sakupljen filtracijom, ispran sa n-heptanom/EtOAc 6:1 (2 L), a zatim n-heptanom (4 L), zatim osušen pod N2/vakuumom preko noći, a zatim sušen u vakuum peći na 35 °C u trajanju od 2 dana, da se dobije (2R,6R)-2-((benziloksi)metil)-6-metil-4-((2-nitrofenil)sulfonil)morfolin, 10 (1616 g, 3.98 mol, prinos 74% u 2 koraka od 8) kao žutosmeđa čvrsta supstanca.
[0089] Manji proizvod: (2R, 6S)-2-((benziloksi)metil)-6-metil-4-((2-nitrofenil)-sulfonil)morfolin, 71 (diastereomer) izolovan prečišćavanjem 10 izvorne tečnosti.
[0090] Jedinjenje 11: U mešani rastvor od 1.0 M t-BuOK u THF (0.650 L, 0.650 mol). U THF (0.310 L) ohlađen do 5 °C dodat je benzentiol (63.66 mL, 0.620 mol) održavajuću T < 10 °C. Smeša je mešana na 10 °C tokom 30 minuta, a zatim je zagrevana do 15 °C tokom 1 sata, nakon čega je dodat rastvor od 10 (240.00 g, 590.5 mmol) u THF (0.60 L) uz održavanje temperature 15-20 °C praćeno i mešanjem 2 h. Završena reakcija je lagano ugašena mešavinom 1.0 M HCl (1.30 L) u n-heptanu (3.60 L, prethodno ohlađeno na 10 °C) uz održavanje reakcione smeše na < 15 °C. Rezultirajuća smeša je snažno mešana tokom 10 minuta, posle čega je usledilo odvajanje slojeva. Organski sloj je ekstrahovan vodom (0.24 L) ispiranjem sa n-heptanom (0.24 L). Svi vodeni slojevi su kombinovani i isprani n-heptanom (3.60 L), posle čega je dodato NaCl (240 g) uz mešanje. Vodena smeša je dobijena baznom sa 5.0 M NaOH (165 ml), a zatim je ekstrahovana dva puta sa DCM (3.60 L i 2.40 L svaki). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 20 mas.% NaCl u vodi (1400 g), koncentrovani, azeotropirani MTBE (1400 mL), ponovo razređeni MTBE (960 mL) i filtrirani kroz stakleni filter. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio (2R,6R)-2-((benziloksi) metil)-6-metilmorfolin 11 kao smeđe bistro ulje koje je korišćeno za narednu reakciju bez daljeg prečišćavanja.
[0091] Jedinjenje 12: U mešani rastvor 3 (137.6 g, 0.591 mol) u DMA (260 mL) dodat je DIPEA (308 mL, 1.77 mol) praćen sa rastvorom 11 (130.67 g, 0.5905 mol) u DMA (260 ml) ispirajući sa DMA (130 mL). Reakciona smeša je zagrevana pri 125-130 °C u trajanju od 2 sata. Završena reakciona smeša je ohlađena do 30 °C i razblažena sa EtOAc (1.96 L) i vodom (0.65 L), nakon čega je sipana u vodu (2.61 L) uz intenzivno mešanje. Dobijena smeša je filtrirana kroz sloj od Celite 545 (260 g) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (1.31 L), a zatim je kombinovani organski sloj ispran dva puta sa 5% NaCl (1.0 kg, svaki) i koncentrovan da bi se dobila crna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM (1 L), razblažena n-heptanom (520 mL), posle čega je dodat silika gel (196 g) i MgSO4(130 g). Dobijena suspenzija je mešana na 20 °C tokom 30 minuta, filtrirana i eluirana sa izopropil acetatom (2.09 L). Kombinovani filtrat je koncentrovan i dobijena smeđa smeđa supstanca je suspendovana u smeši EtOAc (196 mL) i n-heptana (523 mL). Smeša je zagrevana do 70 °C, zatim hlađenjem do sobne temperature i mešanje preko noći. Talog je sakupljen filtracijom, ispran smešom EtOAc/n-heptana 3:8 (220 mL), i osušen pod vakuumom da bi se dobio 5-((2R,6R)-2-((benziloksi) metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril, 12 (178.44 g, 0.478 mol, 80% prinos) u obliku žuto smeđeg praha.
[0092] Jedinjenje 13: U mešanu suspenziju od 12 (167.3 g, 0.45 mol) u acetonitrilu (500 ml) dodat je trimetilsilil jodid (82.9 ml, 0,.582 mol) na rt. Dobijena smeša je zagrevana na 70 °C tokom 2 sata, nakon čega je ohlađena do sobne temperature, polako je ugašena vodom (167 g) i mešana na 25-30 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do 15 °C, a zatim je dodato 28% vodeni amonijum hidroksid (500 g) nakon čega je reakcija mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je delimično koncentrovana, a zatim razblažena vodom (0.5 L), MTBE (0.04 L) i n-heptanom (0.3 L), a zatim hlađena do 0-5 °C. Talog je sakupljen filtracijom i ispran sa prethodno ohlađenom vodom (500 ml), zatim n-heptan/MTBE 7:1 (400 ml), a zatim sušen pod vakuumom (40 °C) tokom noći do 5-((2R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril, 13 ili ER-885493 (127.2 g, 0.45 mol, 100% prinos) u obliku tamnog praha.
[0093] Jedinjenje 14: U mešani rastvor 13 (24.8 g, 0.0875 mol) u DCM (200 mL) dodat je u delovima p-toluensulfonil hlorid (17.95 g, 94.17 mmol) praćeno sa TEA (24.60 mL, 0.1765 mol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana 3 sata, nakon čega je završena reakcija ugašena vodom (200 mL). Izdvojeni organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do smeđkastog katrana. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (SNAP 340 x 2 g, eluiran sa heptan/EtOAc = 5/1 to 3/1, TLC heptan/EtOAc = 3/1, rf = 0.6) da bi se dobio ((2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil 4-metilbenzensulfonat, 14 (34.98 g.79.95 mmol, 84.9% prinos) kao žuti prah nakon koncentrovanja željenih frakcija i sušenja u vakuumu.
[0094] Jedinjenje 15 kao Boc-zaštićeno ER-890963: Rastvoru 14 (13.9 g, 31.77 mmol) i TEA (8.86 mL, 63.541 mmol) u DMA (89 mL) na rt dodat je u vidu kapi komercijalno dostupan (S)-terc-butil 2-etilpiperazin-1-karboksilat (7.49 g, 34.95 mmol) u toku perioda od 5 minuta. Reakciona smeša je mešana na 110 °C u trajanju od 12 h do završetka, a nakon toga reakcija je ohlađena do sobne temperature. Reakcija se koncentriše radi uklanjanja DMA, a zatim razblaživanjem DCM (30 mL). Dobijeni organski rastvor je ispran dva puta sa vodom (svaki po 30 ml), slanim rastvorom (30 ml) i osušen preko MgSO4. Sirovi materijal je filtriran, koncentrovan u vakuumu i prečišćen preko silika gela (SNAP 340 g eluiranja 10% do 30% EtOAc u heptanu, TLC heptan/EtOAc = 3/1, rt = 0.6) dajući 5-((2S,6R)-2-(((S)-4-(3,3-dimetilbutanoil)-3-etilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril ili Boc-zaštićeno ER-890963 (12.27 g, 24.15 mmol, 76% prinos) kao žuti prah nakon koncentracije kombinovanih željenih frakcija i sušenja u vakuumu.
ER-890963 ili Jedinjenje 15:
[0095] Boc-zaštićeno ER-890963 (23.55 g, 49.10 mmol) je rastvoreno je u DCM (50 mL) praćeno sa TFA (50 mL) na rt. Reakcija je mešana 4 sata na rt, nakon čega je završena reakcija koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal tamno narandžaste boje je rastvoren uz mešanje u DCM (50mL) i neutralizovan dodatkom zas. vodenim rastvorom NaHCO3na 20 °C sve dok rastvor nije postao pH 5-6. Odvojeni vodeni sloj ekstrahovan je dva puta sa DCM (50 mL svaki), nakon čega su kombinovani organski slojevi isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani do suvoće. Sirovi ostatak je kristalizovan iz DCM/iPrOH/heptan/Et2O = 1/1/1/1 da bi se dobio ER-890963 (17.89 g, 47.14 mmol, 96% prinos) kao žuti prah.
[0096] ER-886604 (7.8 mg, 0.021 mmol, 73 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 1-amino-4-metilbenzena (0.030 mL, 0.290 mmol) koristeći mikrotalasnu na 180 °C tokom 15 minuta. ER-886604 je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze (Water's X-Bridge C1819 x 100 mm kolona, eluiranje sa 10 % acetonitrilom u vodi koja sadrži 0.05 % TFA). Frakcije proizvoda su kombinovane i koncentrovane da se osuše, praćeno razblaživanjem u MeOH (1 mL), propušteno kroz osnovni čep od silika gela (Biotage SiCO3, 1 g, eluiranje sa MeOH (1mL)), koncentrovano i osušeno u vakuumu. Boc-uklanjanje zaštite nije potrebno.
[0097] ER-886608 (8.2 mg, 0.019 mmol, 67 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 5-Amino-1,2-dimetilbenzimidazol dihidrohlorida (30 mg, 0.128 mmol) zajedno sa TEA (0.040 mL, 0.290 mmol).
[0098] ER-886609 (7.4 mg, 0.017 mmol, 59 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 5-amino-1-etil-2-metilbenzimidazola (30 mg, 0.171 mmol).
[0099] ER-886611 (9.2 mg, 0.027 mmol, 88 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 1-aminocikloheksana (30 mg, 0.171 mmol).
[0100] ER-886787 (4.5 mg, 0.012 mmol, 43.9 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-aminopirimidina (24.7 mg, 0.263 mmol).
[0101] ER-886788 (5.2 mg, 0.014 mmol, 51 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-aminopirimidina (24.4 mg, 0.263 mmol).
[0102] ER-886789 (4.5 mg, 0.012 mmol, 42 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-amino-6-metilpiridina (28.1 mg, 0.263 mmol).
[0103] ER-886790 (4.6 mg, 0.012 mmol, 43 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-amino-5-metilpiridina (28.1 mg, 0.263 mmol).
[0104] ER-886814 (4.2 mg, 0.012 mmol, 40.4 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i D-prolinola (26.2 mg, 0.263 mmol).
[0105] ER-886815 (4.0 mg, 0.011 mmol, 38.2 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2,2-dimetilpirolidina(14.2 mg, 0.145 mmol).
[0106] ER-886816 (6.0 mg, 0.016 mmol, 60 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-izopropilpirolidina (29.4 mg, 0.263 mmol).
[0107] ER-886817 (4.2 mg, 0.012 mmol, 62 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i (R)-2-metilpirolidina (22.1 mg, 0.263 mmol).
[0108] ER-886818 (4.2 mg, 0.010 mmol, 35.2 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i (S) 3-fenilpirolidina (38.2 mg, 0.263 mmol).
[0109] ER-886819 (5.2 mg, 0.015 mmol, 52 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i (R)-3-metilpirolidina (22.1 mg, 0.263 mmol).
4
[0110] ER-886820 (6.2 mg, 0.018 mmol, 62 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i (S)-3-hidroksipirolidina (22.6 mg, 0.263 mmol).
[0111] ER-886853 (6.2 mg, 0.017 mmol, 58 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-amino-4-metilpiridina (28.1 mg, 0.263 mmol).
[0112] ER-886854 (2.9 mg, 0.007 mmol, 25 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 3-fenilpirolidin hidrohlorida (47.7 mg, 0.263 mmol).
[0113] ER-886855 (4.9 mg, 0.013 mmol, 44 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-amino-5-metoksipiridina (32.2 mg, 0.263 mmol).
[0114] ER-886856 (7.8 mg, 0.022 mmol, 78 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i (S)-2-metilpirodlidina (22.1 mg, 0.263 mmol).
[0115] ER-886857 (5.6 mg, 0.015 mmol, 54 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2,5-dimetilpirolidina (25.7 mg, 0.263 mmol).
[0116] ER-886858 (3.6 mg, 0.009 mmol, 32 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-amino-4-metoksipiridina (32.2 mg, 0.263 mmol).
[0117] ER-886859 (2 mg, 0.005 mmol, 20 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-amino-6-metoksipiridina (32.2 mg, 0.263 mmol).
[0118] ER-886860 (2.5 mg, 0.006 mmol, 21 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 5-amino-1-fenilpirazola (41.3 mg, 0.263 mmol).
[0119] ER-886866 (8.2 mg, 0.022 mmol, 78 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i L-prolinola (22.1 mg, 0.263 mmol).
[0120] ER-886867 (4.5 mg, 0.013 mmol, 45 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i (R)-3-hidroksipirolidina (22.6 mg, 0.263 mmol).
[0121] ER-886868 (6.5 mg, 0.019 mmol, 65 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i (S)-3-metilpirodlidina (22.1 mg, 0.263 mmol).
[0122] ER-886869 (5.3 mg, 0.015 mmol, 51 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 3,3-dimetilpirolidina(25.7 mg, 0.263 mmol).
[0123] ER-886948 (6.2 mg, 0.016 mmol, 56 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-amino-3-metoksipiridina (32.2 mg, 0.263 mmol).
[0124] ER-886949 (4.8 mg, 0.013 mmol, 46 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i (R)-3-hidroksipiperidina (26.2 mg, 0.263 mmol).
[0125] ER-886950 (5.0 mg, 0.013 mmol, 46 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i (R,S)-2,6-dimetilpiperidina (29.4 mg, 0.263 mmol).
[0126] ER-886951 (3.2 mg, 0.009 mmol, 31 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i (S)-3-hidroksipiperidina (26.2 mg, 0.263 mmol).
[0127] ER-886953 (5.8 mg, 0.016 mmol, 55 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 4-hidroksipiperidina (26.2 mg, 0.263 mmol).
[0128] ER-886955 (7.5 mg, 0.020 mmol, 69 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-hidroksimetilpiperidin (29.9 mg, 0.263 mmol).
[0129] ER-887137 (4.5 mg, 0.012 mmol, 42 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2,3-dimetilpiperizin (29.6 mg, 0.263 mmol).
[0130] ER-887138 (5.9 mg, 0.016 mmol, 57 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 3-aminopirimidina (24.4 mg, 0.263 mmol).
[0131] ER-887139 (6.5 mg, 0.018 mmol, 63 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 3-aminopirimidina (24.4 mg, 0.263 mmol).
[0132] ER-887141 (5.2 mg, 0.014 mmol, 50 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 4-metilpiperidina (25.7 mg, 0.263 mmol).
[0133] ER-887142 (4.5 mg, 0.012 mmol, 41 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 4,4-difluoropiperidina (31.4 mg, 0.263 mmol).
[0134] ER-887143 (4.7 mg, 0.011 mmol, 38 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 4-fenilpiperidina (41.8 mg, 0.263 mmol).
[0135] ER-887144 (6.2 mg, 0.017 mmol, 59 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 4-fluoropiperidina (26.8 mg,
4
0.263 mmol).
[0136] ER-887145 (6.5 mg, 0.019 mmol, 65 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 1-aminociklopentana (22,1 mg, 0.263 mmol).
[0137] ER-887146 (7 mg, 0.018 mmol, 60 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 1-amino-3-metilcikloheksana (29.4 mg, 0.263 mmol).
[0138] ER-887177 (5.3 mg, 0.014 mmol, 49 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-amino-3-metilpiridina (20 mg, 0.145 mmol).
[0139] ER-887253 (10.2 mg, 0.029 mmol, 60 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (20 mg, 0.046 mmol) i piperazina (40 mg, 0.460 mmol).
[0140] ER-887442 (6.2 mg, 0.016 mmol, 59 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.2 mg, 0.028 mmol) i 1-amino-4-metilcikloheksana (30 mg, 0.265 mmol).
[0141] ER-887443 (4.5 mg, 0.013 mmol, 47 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 1-amino-ciklobutana (10 mg, 0.141 mmol).
[0142] ER-887444 (7.7 mg, 0.020 mmol, 70.7 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 1-amino-cikloheptana (20 mg, 0.177 mmol).
[0143] ER-887526 (6.2 mg, 0.016 mmol, 57 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 1-amino-4-hidroksicikloheksana (30 mg, 0.260 mmol).
[0144] ER-887528 (5.4 mg, 0.015 mmol, 51.2 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 1-amino-2-hidroksiciklopentana (30 mg, 0.297 mmol).
[0145] ER-887539 (5.3 mg, 0.014 mmol, 49 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 1-amino-2-metilcikloheksana (30 mg, 0.265 mmol).
[0146] ER-887538 (6.5 mg, 0.014 mmol, 51.8 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-amino-5-fenilpiridina (50 mg, 0.294 mmol).
[0147] ER-887540 (6,1 mg, 0.014 mmol, 49 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-amino-3-fenilpiridina (50 mg, 0.294 mmol).
[0148] ER-887586 (6.2 mg, 0.017 mmol, 59 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i -1-amino-2-hidroksipirolidina (10 mg, 0.099 mmol).
[0149] ER-887587 (7.5 mg, 0.019 mmol, 65 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-amino-3-etoksipiridina (40 mg, 0.290 mmol).
[0150] ER-887588 (5.6 mg, 0.013 mmol, 45 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 4-amino-2-fenilpiridina (20 mg, 0.118 mmol).
[0151] ER-887589 (2.4 mg, 0.006 mmol, 19 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-amino-6-fenilpiridina (20 mg, 0.118 mmol).
[0152] ER-887722 (3.5 mg, 0.009 mmol, 32 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 5-amino-2-ona (20 mg,
4
0.175 mmol).
[0153] ER-887723 (6.2 mg, 0.017 mmol, 59 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 1-N-metilpiperazina (10 mg, 0.100 mmol).
[0154] ER-887724 (6.2 mg, 0.016 mmol, 55 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 1-N-propilpiperazina (40 mg, 0.138 mmol).
[0155] ER-887725 (7.2 mg, 0.018 mmol, 64 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 4-(dimetilamino)-piperidina (20 mg, 0.156 mmol).
[0156] ER-887927 (10.2 mg, 0.024 mmol, 82.3 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 1,4'-bipiperidina (20 mg, 0.119 mmol).
[0157] ER-887928 (3.2 mg, 0.009 mmol, 31 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i (R)-terc-butil piperidin-3-ilkarbamata (30 mg, 0.150 mmol).
[0158] ER-888070 (4.5 mg, 0.012 mmol, 43 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i terc-butil piperidin-4-ilkarbamata (30 mg, 0.150 mmol).
[0159] ER-888202 (6.2 mg, 0.018 mmol, 62 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12,5 mg, 0.029 mmol) i piperidina (40 mg, 0.348 mmol).
[0160] ER-888203 (7.2 mg, 0.020 mmol, 58 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15,5 mg, 0.035 mmol) i morfolina (40 mg, 0.350 mmol).
4
[0161] ER-888204 (6.2 mg, 0.016 mmol, 57 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina (22.1 mg, 0.580 mmol).
[0162] ER-888205 (4.6 mg, 0.012 mmol, 41 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i ((2R,6R)-6-metilmorfolin-2-il)metanola ili ER-885491 (22.1 mg, 0.305 mmol).
[0163] ER-885491: U mešanu suspenziju od 11 (890.2 mg, 4.023 mmol) u MeOH (8 ml) je dodat 5% paladijum na ugljeniku (270 mg), posle čega je smeša tri puta pročišćena gasom H2uz vakuum evakuaciju između punjenja. Reakcija je mešana pod H2atm na 40°C u trajanju od 8 h. Nepotpuna reakcija je degasirana pod vakuumom ispiranjem sa gasom N2, a zatim 5% paladijuma na ugljeniku (100 mg) i 2 kapi koncent. HCl nakon čega se reakcija smešta pod H2atm kao što je iznad opisano u trajanju od 4 sata na 40°C. Završena reakcija je pročišćena N2gasom, a zatim filtriranje preko Celite 545, eluiranje sa MeOH (5 mL), koncentrovanje i sušenje u vakuumu. Sirovi proizvod ER-885491 (378.2 mg, 2.883 mmol, 71.7 % prinos) korišćen je u prethodnom koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0164] ER-888285 (8.6 mg, 0.020 mmol, 59 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15 mg, 0.034 mmol) i N-(2-piridil)piperazina (30 mg, 0.184 mmol).
[0165] ER-888286 (10.2 mg, 0.020 mmol, 71,3 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (14,6 mg, 0.033 mmol) i N-(4-piridil)piperazina (30 mg, 0.184 mmol).
[0166] ER-888288 (7.2 mg, 0.016 mmol, 52 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15 mg, 0.034 mmol) i N-(piperidin-4-il)acetamida (20 mg, 0.141 mmol). HCl so je dobijena prethodno opisanim postupcima.
[0167] ER-888289 (16.2 mg, 0.039 mmol, 21.6 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (80 mg, 0.183 mmol) i 1,8-naftiridin-2-amina (100 mg, 0.689 mmol).
4
[0168] ER-888320 (5.8 mg, 0.015 mmol, 42 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15.5 mg, 0.035 mmol) i piperidin-4-karboksamida (20 mg, 0.156 mmol).
[0169] ER-888321 (6.2 mg, 0.013 mmol, 37 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15.5 mg, 0.035 mmol) i N-(piperidin-4-il)benzamida (40 mg, 0.196 mmol).
[0170] ER-888322 (10.5 mg, 0.027 mmol, 75.3 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15.5 mg, 0.035 mmol) i 1-izopropilpiperazina (20 mg, 0.156 mmol).
[0171] ER-888330 (4.2 mg, 0.011 mmol, 30 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15.5 mg, 0.035 mmol) i piperazin-1-karboksamida (20 mg, 0.155 mmol).
[0172] ER-888479 (7.6 mg, 0.018 mmol, 51 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15 mg, 0.034 mmol) i 4-cikloheksilpiperidina (30 mg, 0.179 mmol).
[0173] ER-888480 (8,3 mg, 0.020 mmol, 58 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15 mg, 0.034 mmol) i 4-(pirolidin-1-il)piperidina (30 mg, 0.194 mmol).
[0174] ER-888838 (6.2 mg, 0.015 mmol, 45 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15 mg, 0.034 mmol) i 3,5-dimetilpiridin-2,6-diamina (20 mg, 0.146 mmol).
[0175] ER-888977 (1.2 mg, 0.003 mmol, 11 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina (28.8 mg, 0.259 mmol).
[0176] ER-889448 (8.2 mg, 0.022 mmol, 63 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15 mg, 0.034 mmol) i 1-etilpiperazina (0.020 mL,
4
0.136 mmol).
[0177] ER-889469 (6.5 mg, 0.018 mmol, 52 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15 mg, 0.034 mmol) i 1-(azetidin-3-il)pirolidina (20 mg, 0.158 mmol).
[0178] ER-889470 (7.2 mg, 0.017 mmol, 48 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15 mg, 0.034 mmol) i 1-(azetidin-3-il)piperidina (20 mg, 0.158 mmol).
[0179] ER-889557 (7.7 mg, 0.020 mmol, 58.6 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15 mg, 0.034 mmol) i piperidin-4-ilmetanola (20 mg, 0.174 mmol).
[0180] ER-889571 (3.2 mg, 0.008 mmol, 23 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15 mg, 0.034 mmol) i (R)-1,3'-bipirolidina (20 mg, 0.143 mmol).
[0181] ER-889572 (1,1 mg, 0.003 mmol, 7.7 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15 mg, 0.034 mmol) i (R)-1-(pirolidin-3-il)piperidina (20 mg, 0.130 mmol).
[0182] ER-889601 (6.7 mg, 0.018 mmol, 51 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15 mg, 0.034 mmol) i 1-metil-1,4-diazepana (20 mg, 0.175 mmol).
[0183] ER-889602 (10.2 mg, 0.022 mmol, 65.3 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (15 mg, 0.034 mmol) i fenil(piperazin-1-il)metanona (30 mg, 0.158 mmol).
[0184] ER-891084 (7,2 mg, 0.016 mmol, 47 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886608 počevši od 14 (15 mg, 0.034 mmol) i 1-(piperidin-4-il)azepana (30 mg, 0.165 mmol).
4
[0185] ER-890108 (15.2 mg, 0.036 mmol, 58.6 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (27 mg, 0.062 mmol) i 1-(azetidin-3-il)-4-metilpiperazin (90.2 mg, 0.581 mmol). Trietilamin (0.008 mL, 0.062 mmol) je takođe dodat reakciji.
[0186] ER-890112 (296.5 mg, 0.683 mmol, 74.7 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (400.6 mg, 0.916 mmol) i 4,4'-bipiperidina (290 mg, 1.723 mmol).
[0187] ER-894472 (53.9 mg, 0.143 mmol, 25 % prinos) i ER-894473 (51.2 mg, 0.135 mmol, 23.6 % prinos) pripremljeni su sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (250 mg, 0.571 mmol) i 5-metilpiperazin-2-ona (78.3 mg, 0.686 mmol). Stereohemija svake diastereomerne metil grupe je proizvoljno dodeljena.
[0188] ER-886507 (4.2 mg, 0.013 mmol, 51.9 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886604 počevši od 14 (10.6 mg, 0.024 mmol) i pirolidina (0.022 mL, 0.257 mmol) koristeći toluen (1 mL) umesto DMA kao rastvarača. Boc-uklanjanje zaštite nije potrebno.
[0189] ER-886508 (3.3 mg, 0.010 mmol, 38.9 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890507 počevši od 14 (10.8 mg, 0.025 mmol) i N,N-dietilamina (0.027 mL, 0.262 mmol).
[0190] ER-886509 (4.8 mg, 0.013 mmol, 44.9 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890507 počevši od 14 (12,5 mg, 0.029 mmol) i benzilamina (40 mg, 0.263 mmol).
[0191] ER-886601 (6.6 mg, 0.018 mmol, 64.2 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890507 počevši od 14 (12,5 mg, 0.029 mmol) i fenilamina (40 mg, 0.087 mmol).
[0192] ER-886602 (6.4 mg, 0.017 mmol, 60.1 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890507 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 1-amino-3-metilbenzena (0.028 mL, 0.263 mmol).
[0193] ER-887104 (2.1 mg, 0.005 mmol, 17.9 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890507 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i (S)-2-(trifluorometil)pirolidina (36.1 mg, 0.260 mmol).
[0194] ER-886603 (7.6 mg, 0.020 mmol, 71 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890507 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 1-amino-2-metilbenzena (0.030 mL, 0.290 mmol) koristeći NMP(1 mL) umesto toluena kao rastvarača.
[0195] ER-886957 (4.7 mg, 0.013 mmol, 45 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886507 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-metilpiperidina (25.7 mg, 0.263 mmol).
[0196] ER-886958 (6.2 mg, 0.016 mmol, 57 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886507 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-etilpiperidina (29.3 mg, 0.263 mmol).
[0197] ER-887139 (2.1 mg, 0.005 mmol, 18 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886507 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i (S)-2-trifluorometilpirdolidina (36.1 mg, 0.263 mmol).
[0198] ER-887252 (2.6 mg, 0.006 mmol, 21 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886507 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-amino-4-fenilpiridina (20 mg, 0.145 mmol).
[0199] ER-887258 (4.2 mg, 0.010 mmol, 34 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886507 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i N-fenil piperazina (0.040 mL, 0.290 mmol) u toluenu (0.5 mL).
[0200] ER-887259 (3.2 mg, 0.009 mmol, 30 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886507 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2,6-dimetilpiridina (30 mg, 0.290 mmol).
[0201] ER-887260 (3.3 mg, 0.009 mmol, 30.1 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom
1
opisanim za ER-886507 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i (S,S)-2,5-dimetilpiperizina (29.6 mg, 0.263 mmol).
[0202] ER-887261 (4.2 mg, 0.011 mmol, 39 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886507 počevši od 14 (12 mg, 0.027 mmol) i N-acetil piperazina (40 mg, 0.274 mmol).
[0203] ER-887262 (2.4 mg, 0.006 mmol, 22 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886507 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 4-(R)-hidroksi-2-(S)-hidroksimetilpiroldina (30.4 mg, 0.263 mmol).
[0204] ER-887268 (9.3 mg, 0.017 mmol, 10 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886608 počevši od 14 (50 mg, 0.114 mmol) i (R)-terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilata (100 mg, 0.570 mmol) koristeći toluena (1 mL). Bocuklanjanje zaštite potrebno je kao što je opisano za Boc-zaštićeni ER-890963 iznad. ER-887268 je prečišćen HPLC obrnutim fazama (Water's X-Bridge C1819 x 100 mm, eluiranje sa 10 - 40% acetonitrila u vodi sa 0.05% TFA), a zatim neutralisanje kao što je opisano za ER-886608.
[0205] ER-887269 (6.2 mg, 0.025 mmol, 21.4 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-887268 počevši od 14 (51.8 mg, 0.118 mmol) i (R)-terc-butil 2-metilpiperazin-1-karboksilata (100 mg, 0.570 mmol).
[0206] ER-887270 (12.2 mg, 0.033 mmol, 30 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-887268 počevši od 14 (50 mg, 0.114 mmol) i (S)-terc-butil 2-metilpiperazin-1-karboksilata (200 mg, 1.14 mmol).
[0207] ER-887271 (2.3 mg, 0.006 mmol, 5.5 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-887268 počevši od 14 (48.2 mg, 0.110 mmol) i (R,R)-terc-butil 2,5-dimetilpiperazin-1-karboksilat hidrohlorida (100 mg, 0.399 mmol) i DIPEA (0.10 mL, 0.55 mmol).
[0208] ER-887272 (3.2 mg, 0.008 mmol, 7.1 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-887268 počevši od 14 (52.7 mg, 0.120 mmol) i (S,R)-terc-butil 2,5-
2
dimetilpiperazin-1-karboksilata (100 mg, 0.467 mmol).
[0209] ER-890119 (256.2 mg, 0.630 mmol, 58.6 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890963 počevši od 14 (450 mg, 1.029 mmol) i terc-butil 4-(azetidin-3-il)piperazin-1-karboksilata (314.2 mg, 1.302 mmol). Trietilamin (0.172 mL, 1.23 mmol) je takođe dodat reakciji. Dioksan (2 mL) je upotrebljen umesto DMA. Uklanjanje zaštite Boc grupe pomoću TFA bila je potrebna nakon čega je usledila neutralizacija konačnog proizvoda kao što je prethodno opisano.
[0210] ER-892253 (152.3 mg, 0.362 mmol, 4.0 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890119 počevši od 14 (4.0 g, 9.1 mmol) i terc-butil (1-(azetidin-3-il)piperidin-4-il)karbamat (2.52 g, 9.9 mmol).
[0211] ER-888605 (7.6 mg, 0.017 mmol, 5.0 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890119 počevši od 14 (150 mg, 0.343 mmol) i [1,4'-bipiperidin]-2-on hidrohlorida (82.5 mg, 0.377 mmol). Uklanjanje zaštite Boc grupe nije potrebno.
[0212] ER-888605 (7.6 mg, 0.017 mmol, 5.0 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890119 počevši od 14 (150 mg, 0.343 mmol) i [1,4'-bipiperidin]-2-on hidrohlorida (82.5 mg, 0.377 mmol). Uklanjanje zaštite Boc grupe nije potrebno.
[0213] ER-890093 (15.2 mg, 0.035 mmol, 45.4 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890119 počevši od 14 (33.6 mg, 0.077 mmol) i 4-(piperidin-4-il)morfolina (52 mg, 0.305 mmol). Uklanjanje zaštite Boc grupe nije potrebno.
[0214] ER-890104 (569 mg, 1.06 mmol, 42.6 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890119 počevši od 14 (1.08 g, 2.5 mmol) i terc-butil 4-(piperidin-4-il)piperazin-1-karboksilata (1.00 g, 3.7 mmol). Uklanjanje zaštite Boc grupe ER-890104 (21 mg, 0.039 mmol) izvedeno je kao što je opisano iznad da vi se dobilo ER-890106 (12.4 mg, 0.029 mmol, 73.2 % prinos).
[0215] ER-890105 (65 mg, 0.122 mmol, 11.3 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890119 počevši od 14 (1.08 g, 2.5 mmol) i terc-butil 4-(piperidin-4-il)piperazin-1-karboksilata (1.00 g, 3.7 mmol). DIPEA (0.65 mL, 3.7 mmol) je takođe dodat reakcionoj smeši. Uklanjanje zaštite Boc grupe ER-890105 (60 mg, 0.112 mmol) izvedeno je kao što je opisano iznad da vi se dobilo ER-890107 (11.3 mg, 0.026 mmol, 23.2 % prinos).
[0216] ER-890311 (4.5 mg, 0.011 mmol, 31 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-886608 počevši od 14 (15 mg, 0.034 mmol) i (S)-1-(pirolidin-3-il)piperidin dihidrohlorida (30 mg, 0.108 mmol) zamenjujući DMA sa acetonitrilom (1 mL). Trietilamin (0.014 mL, 0.102 mmol) je takođe dodat reakciji. Dihidrohloridna so proizvoda dobijena je prethodno opisanim postupcima.
[0217] ER-890342 (41.3 mg, 0.101 mmol, 11 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890311 počevši od 14 (150.2 mg, 0.916 mmol) i 4-(azetidin-3-il)morfolina (221.6 mg, 1.030 mmol).
[0218] ER-890343 (25.2 mg, 0.062 mmol, 77.2 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890311 počevši od 14 (35.2 mg, 0.080 mmol) i 1-(azetidin-3-il)-4-metilpiperazina (40.3 mg, 0.0201 mmol).
[0219] ER-890344 (21.4 mg, 0.059 mmol, 73.8 %) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890311 počevši od 14 (35,2 mg, 0.080 mmol) i (S)-terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilata (28.2 mg, 0.201 mmol). Izvedeno je uklanjanje zaštite Boc grupe sa TFA praćeno neutralizacijom.
[0220] ER-890963 (685.2 mg, 1.806 mmol, 86 %) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890344 počevši od 14 (919 mg, 2.101 mmol) i (S)-terc-butil 2-etilpiperazin-1-karboksilata (500 mg, 2.333 mmol). Dihidrohloridna so proizvoda dobijena je prethodno opisanim postupcima.
[0221] ER-891090 (54.2 mg, 0.133 mmol, 46.8 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890311 počevši od 14 (137.5 mg, 0.314 mmol) i (S)-1,3'-bipirolidina dihidrohlorida (30 mg, 0.165 mmol). Uklanjanje zaštite Boc grupe nije potrebno.
[0222] ER-895204 (35.2 mg, 0.084 mmol, 73.1 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-890311 počevši od 14 (50 mg, 0.114 mmol) i N- piperazin-4-karboksamida (21.4 mg, 0.137 mmol). Hidrohloridna so proizvoda dobijena je prethodno opisanim
4
postupcima.
Pripremanje ER-887612 kao modifikovanog primera Jedinjenja 15 iz Šeme 4:
[0223] Smeša Jedinjenja 3 (201 mg, 0.862 mmol) i (R)-2-hidroksimetil morfolin hidrohlorida (132, 0.856 mmol) u NMP (3 ml) zagrevana je do 170°C u trajanju od 16 h. Završena reakcija je ohlađena, filtrirana, eluirana sa MeOH (2 mL), a zatim je direktno prečišćena HPLC korišćenjem C-18 kolone eluiranjem sa 10 - 100% acetonitrilom u vodi koji sadrži 0.1% TFA. Željeni proizvod je sakupljen i koncentrovan da se osuši. Dobijeni proizvod je rastvoren u MeOH (2 ml) i prebačen preko osnovnog silikonskog čepa (Biotage, 1 g, SiCO3) eluiranjem sa MeOH (5 ml) da bi se dobio (R)-5-(2-(hidroksimetil)morfolino)hinolin- 8-karbonitril ili ER-886849 (108 mg, 0.401 mmol, prinos 46.9%).
[0224] U mešani rastvor ER-886849 (101 mg, 0.375 mmol) u DCM (2 mL) dodat je ptoluensulfonil hlorid (78.5 mg, 0.412 mmol) praćen sa DIPEA (0.13 mL, 0.746 mmol) i DMAP (2.3 mg, 0.019 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, a posle toga je dodat dodatak p-toluensulfonil hlorida (78.7 mg, 0.413 mmol), a zatim mešanje na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Vodenoj reakciji je uz mešanje dodata voda (1.2 mL) i DCM (5.9 mL) posle odvajanja slojeva. Organski sloj je ispran slanim rastvorom (1.2 mL), osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan da se osuši. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage SP4, Interchim 25 g, eluiranje sa 20 do 100% EtOAc u gradijentu heptana), željene frakcije su sakupljene, koncentrovane i osušene u vakuumu da bi se dobio (R)-(4-(8-cijanohinolin)-5-il)morfolin-2-il)metil 4-metilbenzensulfonat (85 mg, 0.201 mmol, prinos 53.6%).
[0225] Rastvor (R)-(4-(8-cijanohinolin-5-il)morfolin-2-il)metil 4-metilbenzen-sulfonata (27 mg, 0.064 mmol) i 2-aminopiridina (90 mg, 0.956 mmol) u NMP (1 mL) je stavljen u mikrotalasnu na 150°C na 15 minuta. Ohlađena reakcija je razblažena sa NMP (3 mL) i prečišćena direktno HPLC korišćenjem C-18 kolone eluiranjem sa 10 do 100% acetonitrila u vodi koja sadrži 0.1% TFA. Željeni proizvod je sakupljen i koncentrovan da se osuši.
Dobijeni proizvod je rastvoren u MeOH (2 ml) i prebačen je preko baznog čelika sa silicijum dioksidom (Biotage, 1 g, SiCO3) eluiranjem sa MeOH (5 ml) da bi se dobilo ER-887612 (16 mg, 0.046 mmol, 71.9% prinos).
[0226] ER-885211 (4 mg, 0.016 mmol, 24.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-886849 počevši od Jedinjenja 3 (15 mg, 0.064 mmol) i (R)-2-metilmorfolina (22 mg, 0.160 mmol). TEA (0.05 mL, 0.359 mmol) je dodat reakciji.
Alternativna sinteza Jedinjenja 10 - Šema 5
[0227] Jedinjenje 16: U mešani rastvor jedinjenja 8 (2.869 g, 7.06 mmol) u acetonitrilu (14.4 ml) ohlađenom na 5-6 °C dodat je TFA (0.163 ml, 2.12 mmol), a zatim NBS (1.385 g, 7.78 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata, a posle toga je dodat 9% NaHCO3(6.6 g, 7.1 mmol), a zatim natrijum sulfit (Na2SO3; 0.27 g, 2.1 mmol) i zatim mešana tokom 5 minuta. Smeša je razblažena vodom (5.7 ml) i toluenom (29 ml), mešana tokom dodatnih 5 minuta, praćeno odvajanjem slojeva. Vodeni sloj je ekstrahovan sa toluenom (14.4 ml), nakon čega su kombinovani organski slojevi isprani sa 20% NaCl (7.20 ml), koncentrovani na približno 5 ml, a zatim razblažen MTBE (29 ml). Dodaje se 2 M NaOH (7.1 ml) i rezultirajuća dvofazna smeša snažno meša 10 minuta. Organski sloj je odvojen i uzastopno ispran dva puta sa 20% NaCl (14 ml svaki), vodom (5.7 ml), koncentrovanim do pribl.5 ml i razblažen sa toluenom (14.4 ml). Dobijeni rastvor koji sadrži (2R)-2-((benziloksi)metil)-6-(bromometil)-4-((2-nitrofenil)-sulfonil)morfolin, 16, direktno je korišćen u sledećoj reakciji.
[0228] Jedinjenje 17: U mešani rastvor 16 (oko 3.43 g, 7.06 mmol iznad) u toluenu je dodat DBU (2.66 ml, 17.648 mmol) praćeno zagrevanjem 100 °C u trajanju od 4 h. Završena reakcija je ohlađena do 15°C, posle čega je dodavano MTBE (60 ml) i 1 M HCl (21.2 ml) uz mešanje. Slojevi su razdvojeni nakon čega je vodeni sloj ekstrahovan sa MTBE (20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 ml), 9 tež.% NaHCO3u vodi (10 g, 10.713 mmol), 20 tež.% NaCl (10 ml), koncentrovanim da se osuše. Davanje sirovog žutog ulja sa solima je razblaženo sa DCM (10 ml), filtrirano i koncentrovano da bi se dobio sirovi (R)-2-((benziloksi) metil)-6-metilen-4-((2-nitrofenil)sulfonil)morfolin, 17 (3.2 g) kao ulje narandžaste boje.
[0229] Jedinjenje 10: U mešani rastvor trietilsilana (1.69 ml, 10.6 mmol) u DCM (4 ml) na 0 °C dodat je TFA (2.72 ml, 35.3 mmol) praćeno sa hlađenjem do -15 °C. Sirovi proizvod 17 (približno 2.86 g, 7.06 mmol) u DCM (4 ml) je dodat uz održavanje temperature na -5 °C, a zatim dodavanjem ispranih ostataka sa DCM (4 ml). Dobijena smeša je mešana na -10 do -5 °C u trajanju od 1 h, a zatim je zagrevana do 2-3 °C tokom dodatnih 1 h. Završena reakcija je ohlađena do -10 °C, sipana u prethodno ohlađenu (2 °C) 2M NaOH (21.2 ml, 42.4 mmol), ispiranje reaktora sa DCM (2 ml). Konačna smeša je ekstrahovana sa MTBE (50 ml) i organski sloj je ispran vodom (10 ml), 20 tež.% NaCl (10 ml) i koncentrovan da bi se dobilo ulje narandžaste boje. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (n-heptan/MTBE 1:2) da bi se dobio (2R,6R)-2-((benziloksi)metil)-6-metil-4-((2-nitrofenil)sulfonil)morfolin, 10 (1.437 g, 3.54 mmol, 50% prinos u 3 koraka iz 8) kao svetlo žuta čvrsta supstanca nakon kombinovanja i koncentrovanja željenih frakcija, a zatim sušenja u vakuumu.
Alternativna sinteza Jedinjenja 11 - Šema 6
[0230] Jedinjenja 18 & 19: U mešanu suspenziju glicina (85.86 g, 1.144 mol) u 1,4-dioksanu (660 ml) je dodato 1.0 M vodenog NaOH (1144 ml, 1.114 mol), praćeno zagrevanjem do 80 °C, posle čega je rastvor (2R)-benzil 2-epoksipropil etera 6 (93.90 g, 0.5718 mol) u 1,4-dioksanu (94 mL) je dodavan polako održavajući unutrašnju T između 77-82 °C tokom perioda od 2 sata. Završena reakciona smeša je ohlađena do 18 °C, posle čega je dodat diterc-butil-dikarbonat (262.1 g, 1.201 mol) održavajući temperaturu između 18 i 21 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, nakon čega je završena smeša isprana dva puta heptanom (2000 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa 20 tež.% limunske kiseline (270 g) i ekstrahovan tri puta sa EtOAc (2000 ml i 2 x 1000 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani dva puta sa 20 tež.% NaCl (460 g svaki), koncentrovani, rastvoreni u EtOAc (560 mL), filtrirani, koncentrovani i razblaženi sa DCM (280 mL) da bi se dobila (R)-2-((3-(benziloksi)-2-hidroksipropil)(terc-butoksikarbonil)amino)sirćetna kiselina, 18 u rastvoru.
[0231] U mešani rastvor EDC (120.6 g, 0.6290 mol) i DMAP (2.10 g, 0.0172 mol) suspendovani su u DCM (380 ml) na 15 °C, dodavan je gornji rastvor u trajanju od 30 minuta uz održavanje temperature ispod 20 °C. Reakciona smeša je mešana na 18-20 °C tokom 3 sata, nakon čega je ohlađena do 10 °C, a potom je ugašena sa 20 tež.% limunske kiseline (820 g) uz mešanje. Organski slojevi su odvojeni i vodeni sloj je izvađen sa MTBE (1.4 L). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(480 g), 30% NaCl (470 g) i koncentrovani. Tako dobijen sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (eluiranje sa n-heptan/EtOAc 4:1 do 3:1) da bi se dobio (R)-terc-butil 2-((benziloksi)metil)-6-okomorfolin-4-karboksilat, 19 (96 g, 0.298 mol, 26.1% prinos u dva koraka) kao bistro žuto ulje nakon kombinovanja željenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
[0232] Jedinjenja 22 & 23: U mešani rastvor od 19 (134.29 g, 0.418 mol) u THF (1100 ml) ohlađenog do -75 °C dodato je 1.5 M MeLi-LiBr kompleksa u dietil etru (334 ml, 0.501 mola)) u vidu kapi tokom 1 h uz održavanje temperature na < -65 °C. Smeša je ohlađena do -75 °C i mešana tokom 1.5 sata, nakon čega je reakcija polako ugašena tokom 10-minutnog perioda sa 20 tež.% vodenog NH4C1 (270 g) uz održavanje temperature na < -55 °C. Smeša je zagrevana do 0 °C tokom 1 sata, podeljena između vode (270 g) i MTBE (1340 ml).
Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (1100 ml), a zatim je usledilo kombinovanje organskih slojeva i ispran sa 20 tež.% NaCl (270 g) i koncentrovan da se osuši. Ostatak je rastvoren u toluenu (1100 ml), filtriran, koncentrovan, azeotropiran da se osuši sa toluenom (1100 ml), a zatim je rastvoren u DCM (1200 ml). Smeša je ohlađena do -72 °C i dodat je trietilsilan (0.200 L, 1.25 mol), a zatim trimetilsilil trifluorometansulfonat (151 ml, 0.836 mol) tokom 45 minuta uz održavanje temperature na < -68 °C. TFA (129 ml, 1.67 mol) u DCM (336 ml, 5.24 mol) je dodat tokom 20 minuta završenoj reakciji uz održavanje temperature na < -65 °C. Smeša je zagrevana do -10 °C, posle čega je dodavan zasićeni vodeni NaHCO3(0.70 kg) uz mešanje. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa DCM (svaki 940 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(0.70 kg), koncentrovani, rastvoreni u acetonitrilu (400 mL), tretirani di-terc-butildikarbonatom (91.2 g, 0.418 mol) na 20-25 °C i mešani u trajanju od 1h. Završena reakcija azeotropirana je da se osuši toluenom (800 ml) i prečisti preko silika gela (eluira se nheptanom/EtOAc 9:1 do 4:1) da bi se dobio (2R,6R)-terc-butil 2-((benziloksi)metil)-6-metilmorfolin-4-karboksilat, 22 (61.90 g, 0.193 mol, 46% prinos od 19) kao bela čvrsta supstanca nakon kombinovanja željenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu. Manji stereoizomer (2R,6S)-terc-butil 2-((benziloksi)metil)-6-metilmorfolin-4-karboksilat, 23, odvojio se hromatografijom na koloni silika gela.
[0233] Jedinjenje 11: U mešani rastvor od 22 (27 mg, 0.084 mol) u DCM (0.60 ml) dodata je TFA (0.30 ml, 0.0039 mol) na sobnoj temperaturi posle mešanja tokom 30 minuta. Završena reakcija je koncentrovana, azeotropirana dva puta do suvoće sa toluenom (1.8 mL x 2) i rastvorena u DCM (3.0 mL). Organski rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(0.50 g), koncentrovan i osušen in vacuo da bi se dobio (2R,6R)-2-((benziloksi)metil)-6-metilmorfolin, 11 (19 mg, 100% prinos) kao bezbojan film.
2. Alternativna sinteza Jedinjenja 11 - Šema 7
[0234] Jedinjenje 23: Rastvor (2R)-benzil 2-epoksipropil etra, 6 (21.0 g, 0.128 mol) u EtOH (100 mL) je polako dodat u rastvor 7.0 M amonijaka u MeOH (100 mL) i 28% vod.
amonijum hidroksid (210 mL) na rt. Reakciona posuda je čvrsto zatvorena i mešana na sobnoj temperaturi 23 h. Završena reakcija je koncentrovana u vakuumu, a sirovi proizvod je azeotropiran dva puta da se osuši toluenom (100 mL) da bi se dobio (R)-1-amino-3-(benziloksi)propan-2-ol, 23 (23 g) kao voštana čvrsta supstanca koja sadrži oko 15% dimera. Sirovi proizvod je korišćen za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
Jedinjenje 25: U rastvor 23 (12.0 g, 49.7 mmol) u EtOH (15 mL) dodat je komercijalno dostupan metil (S)-(-)-2-hloropropionat, 24 (6.69 g, 54.6 mol). Smeša je zagrevana do 70 °C i mešana u trajanju od 14 h, nakon čega je završena reakcija koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je razblažen sa EtOAc (50 ml), ispran sa 1N HCl (20 ml), slanim rastvorom (20 ml), a zatim je organska faza osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da se osuši. Prečišćavanjem preko silika gela (SNAP 10 g, heptan/EtOAc = 5/1 do 1/5, zatim samo EtOAc, TLC hep/EtOAc = 1/3, rf = 0.45) dobijen je bezbojni sirup (S)-N-((R)-3-(benziloksi)-2-hidroksipropil)-2-hloropropanamid, 25 (9.86 g, 36.2 mmol, 73% prinos) nakon što su željene prikupljene frakcije koncentrovane i osušene u vakuumu.
[0235] Jedinjenje 26: U mešanu suspenziju 60% natrijum hidrida (5.82 g, 0.0728 mol) u THF (440 mL) ohlađenog do 0 °C dodato je 25 (9.89 g, 36.4 mmol) u THF (100 mL) tokom 15 minuta u vidu kapi. Reakciona smeša je mešana na 0 °C dodatnih 30 minuta, nakon čega je ostavljeno da se zagreva do sobne temperature tokom 1 h. Završena reakcija ohlađena je do 0 °C, nakon čega je polako dodat izopropil alkohol (100 ml). Sirovi rastvor je neutralizovan sa Dowex H<+>nakon čega je filtrirana smola, isprana dva puta izopropanolom (20 mL svaki) i koncentriranje filtrata da se osuši. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (SNAP 100 g, hep/EtOAc = 1/1 do EtOAc, TLC hep/EtOAc = 1/3, rf = 0.4)) radi dobijanja (2R,6R)-6-((benziloksi)metil)-2-metilmorfolin-3-ona, 26 (6.42 g, 27.3 mmol, 75% prinos) nakon što su sakupljene željene frakcije, koncentrovane i osušene u vakuumu.
Jedinjenje 11:
[0236] U mešani rastvor 26 (6.67 g, 28.3 mmol) u rastvoru THF (20 ml) dodat je 1 M litijum tetrahidroaluminat u THF (40.0 ml) na rt, u vidu kapi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 h, nakon čega se završena reakcija ohladila do 0 °C, nakon čega je polako dodata voda (13 ml), zatim 1 M NaOH u vodi (0.8 ml). Ugašena reakcija je mešana na sobnoj temperaturi sve dok se nije stvorio slobodno tekući beli talog. Talog je filtriran preko Celite 545 jastučića i ispran sa EtOAc, DCM i Et2O (10 ml svaki). Filtrat je koncentrovan i prečišćen preko silika gela (SNAP 100 g, DCM samo do DCM/MeOH = 97/3, TLC CHCl3/MeOH=9/1, rftrans=0.5, rfcis=0.4). Dobijena cis/trans diastereomerna smeša 11 (4.42 g, 20.0 mmol, 70.6% prinos) od koje čisto 11 je dobijeno (0.93 g, 4.2 mmol, 15 % prinos).
Alternativno pripremanje Jedinjenja 12 - Šema 8
[0237] Jedinjenje 28: Suspenziji natrijum-karbonata (31 g, 0.37 mol) u vodi (50 ml) dodat je rastvor 1-amino-3,3-dijetoksipropan (10.00 ml, 61.81 mmol) u DCM (50 ml), a zatim hlađenjem do 0 °C. dodaje se benzensulfonil hlorid (7.65 mL, 60.0 mmol) na 0 °C uz snažno mešanje, praćeno zagrevanjem do 20 °C i nastavljanjem mešanja tokom 2 sata, posle čega je dodat MTBE (150 ml). Organski sloj je odvojen, ispran sa 1.0 M HCl (50 mL), zasićenim NaHCO3(50 g), vodom (50 g), koncentrovan i azeotropiran da se osuši dva puta MTBE (150 mL x 2) da bi se dobio N-(3,3-dijetoksipropil)benzensulfonamid, 28 (17.34 g, 60.34 mmol, 97% prinos) kao svetlo žuto bistro ulje.
[0238] Jedinjenje 30: U mešani rastvor 2-fluoro-4-hidroksibenzonitrila, 29 (15.00 g, 0.1094 mol) u DMF (45.0 ml) ohlađenog na 0 °C, dodat je kalijum karbonat (37.8 g, 0.274 mol), praćeno mešanjem na 0-5 °C tokom 30 minuta. U reakcionu smešu je dodat benzil bromid (13.7 mL, 0.115 mol) na < 5 °C, mešan na 5 °C tokom 1 h, a zatim zagrevanje do 20 °C i mešanje tokom dodatnih 2.5 h. Završena reakcija je podeljena između vode (180 ml) i MTBE (220 ml), slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran vodom (90 ml), koncentrovan i azeotropiran da se osuši dva puta sa EtOAc (150 ml svaki) da se dobije 4-(benziloksi)-2-fluorobenzonitril, 30 (24.64 g, 0.1084 mol, 99% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0239] Jedinjenje 32: U mešani rastvor 28 (13.28 g, 46.21 mmol) u NMP (30.0 mL) dodato je 30 (10.00 g, 44.01 mmol) na rt praćeno sa Cs2CO3(21.5 g, 66.0 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 110 °C 16 h i zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je podeljena između vode (120 g) i MTBE (120 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (120 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (60 g), koncentrovani i azeotropirani da se osuše dva puta sa EtOAc (100 ml svaki) da bi se dobio N-(5-(benziloksi)-2-cijanofenil)-N-(3,3-dietoksipropil)benzensulfonamid, 31, kao smeđe ulje. Sirovi proizvod je podvrgnut hidrogenolizi s 10 tež.% Pd-C(1.40 g) u EtOAc (100 ml) pod atmosferom vodonik-gasa (balonski pritisak) tokom 3 sata, nakon čega se pročišćena reakciona smeša filtrira kroz jastučić od Celite, ispran sa EtOAc (100 ml) i koncentrovan. Tako dobijen sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (eluiranje sa n-heptanom/MTBE 2:3) da bi se dobio N-(2-cijano-5-hidroksifenil)-N-(3,3-dietoksipropil)benzen-sulfonamid, 32 (16.38 g, 40.50 mmol, 92% prinos) kao žuto viskozno ulje.
[0240] Jedinjenje 33: U mešani rastvor od 32 (5.45 g, 13.5 mmol) u THF (40 ml) ohlađen do 0 °C dodata je voda (5.4 mL), a zatim TFA (11 mL, 0.14 mol). Dobijena smeša se ostavi da se zagreje do 20 °C i meša se preko noći. Završena reakcija je azeotropirana da se osuši dva puta sa toluenom (svaki 54 mL) da bi se dobio N-(2-cijano-5-hidroksifenil)-N-(3-oksopropil)benzensulfonamid, 33 (4.55 g, 13.8 mmol, 100% prinos kao viskozno ulje.
[0241] Jedinjenje 34: U mešanu suspenziju 33 (1.64 g, 4.96 mmol) u smeši toluena (29.5 ml) i NMP (1.2 ml) zagrejanih na 70 °C dodata je D-(+)-10-kamforsulfonska kiselina (1.15 g, 4.96 mmol) praćeno zagrevanjem na 100 °C tokom 14 h. Završena reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (60 mL), isprana vodom (6.3 mL) i koncentrovana da bi se dobilo tamnosmeđe ulje. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (eluiranje sa n-heptanom/EtOAc 1:1) da bi se dobio 5-hidroksi-1-(fenilsulfonil)-1,2-dihidrohinolin-8-karbonitril, 34 (685 mg, 2.19 mmol, 44 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.
[0242] Jedinjenja 35 i 12: U mešani rastvor 34 (0.393 g, 1.26 mmol) u DCM (3.0 ml) je dodat 2,6-lutidin (0.437 ml, 3.78 mmol), a zatim je usledilo hlađenje do 1-2 ° C Dodaje se rastvor trifluorometansulfonskog anhidrida (0.275 ml, 1.64 mmol) u DCM (1.0 ml) uz održavanje temperature ispod 4 °C. Reakciona smeša je mešana na 2-3 °C tokom 1 sata, sipana u prethodno ohlađenu (5 °C) smešu MTBE (20 ml) i 1 M HCl (6.3 ml). Rezultirajući izdvojeni organski sloj je ispran sa 9 tež.% NaHCO3(3 g), 20 tež.% NaCl (5 g), osušen iznad Na2SO4(2 g) tokom 1 h, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi 8-cijano-1-(fenilsulfonil)-1,2-dihidrohinolin-5-il trifluorometan-sulfonat, 35 kao žuto ulje.35 je rastvoreno u NMP (2.5 ml) i DIPEA (1.75 ml, 10.1 mmol), a zatim 11 (0.446 g, 2.02 mmol) i dobijena smeša je zagrevana na 125 °C preko noći. Završena reakcija je ohlađena do sobne temperature i podeljena između EtOAc (30 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je ispran vodom (10 ml), koncentrovan i prečišćen preko čepa sa silika gelom (eluiranje sa n-heptan/EtOAc 1:1) da bi se dobio 5-((2R,6R)-2-((benziloksi)metil)-6-metilmorfolino)-hinolin-8-karbonitril, 12 (80.2 mg, 0.215 mmol, 17% prinos) u obliku smeđe boje.
[0243] Sinteza Jedinjenja 36 - Šema 9: U mešanu suspenziju 13 (10.97 g, 38.72 mmol) u DCM (44 ml) je dodat 2,6-lutidin (5.38 ml, 46.5 mmol), a zatim je usledilo hlađenje do 0 °C. Rastvor trifluorometansulfonskog anhidrida (Tf2O; Dodato je 6.84 mL, 40.7 mmol) u DCM
1
(22 mL) uz održavanje temperature na < 5 °C i mešanja tokom 1 h. Završena reakcija je ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (65 g) i smeša je zagrevana do 15 °C. Organski slojevi su odvojeni i vodeni sloj je izvađen sa DCM (55 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 20 tež.% NaCl (33 g) i mešani tokom Florisil (11 g) 1.5 h, nakon čega je smeša filtrirana, eluirana sa MTBE (55 ml) i koncentrovana. Žutosmeđa čvrsta supstanca je suspendovana u DCM (11 ml), razblažena n-heptanom (110 ml), filtrirana, isprana nheptanom/DCM 10:1 (121 ml) i osušena pod vakuumom da bi se dobila ((2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil trifluorometansulfonat, 36 (15.20 g, 36.6 mmol, 94% prinos) kao svetlosmeđa čvrsta supstanca.
Sinteza ER-887927 koristeći Šeme 9 i 17:
[0244]
[0245] U mešanu suspenziju 36 (1.002 g, 2.412 mmol) u acetonitrilu (6.0 mL) je dodat kalijum karbonat (1.33 g, 9.65 mmol), a zatim komercijalno dostupan 1,4'-bipiperidin, 72 (609 mg, 3.62 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu tokom 5 h, nakon čega je završena reakcija ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (12 mL) i delimično koncentrovana. Dodati su N-heptan (10 mL) i MTBE (10 mL) i smeša je delimično koncentrovana, a zatim je filtriranjem sakupljena tako smeđa čvrsta supstanca, isprana sa: (1) vodom (15 mL) i (2) n-heptanom (15 mL) i sušena pod vakuumom preko noći. Osušena čvrsta supstanca je rastvorena u n-heptanu (10 mL, 0.2 mol), razblažena acetonitrilom (5.0 mL, 0.096 mol), zatim je tretirana sa Florisil (0.50 g) na rt tokom 10 minuta. Smeša je filtrirana, eluirana acetonitrilom (10 mL) i koncentrovana da bi se dobila čvrsta supstanca, koja je triturirana MTBE/n-heptanom 1:2 (15 ml), filtrirana, isprana sa MTBE/n-heptan 1:3 (10 ml) i osušena pod N2/vakuumom da bi se dobilo ER-887927 kao prah svetlosmeđe boje (1.001 g, 2.31 mmol, 95% prinos).
[0246] ER-893881 (15.2 mg, 0.037 mmol, 51.6 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-887927 počevši od 36 (30 mg, 0.072 mmol) i (S)-1,3'-bipirolidin dihidrohlorida (20.5 mg, 0.144 mmol) zajedno sa TEA (0.020 mL, 0.141 mmol) umesto
2
K2CO3..
[0247] ER-894483 (30 mg, 0.079 mmol, 32.8 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-893881 počevši od 36 (100 mg, 0.241 mmol) i (R)-3-metilpiperazin-2-ona (54.9 mg, 0.481 mmol).
[0248] ER-894484 (30 mg, 0.079 mmol, 32.8 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-893881 počevši od 36 (100 mg, 0.241 mmol) i (S)-3-metilpiperazin-2-ona (54.9 mg, 0.481 mmol).
[0249] ER-894504 (30 mg, 0.076 mmol, 31.5 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-893881 počevši od 36 (100 mg, 0.241 mmol) i (2S,5R)-2,5-dimetilpiperizina (54.9 mg, 0.481 mmol).
[0250] ER-894505 (30 mg, 0.076 mmol, 31.5 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-893881 počevši od 36 (100 mg, 0.241 mmol) i 2,3-metilpiperazina (54.9 mg, 0.481 mmol).
[0251] ER-894655 (140 mg, 0.309 mmol, 64.2 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-893881 počevši od 36 (200 mg, 0.482 mmol) i terc-butil 2,2-dimetilpiperazin-1-karboksilata (206 mg, 0.961 mmol). Boc-zaštitna grupa je hidrolizovana korišćenjem 4 N HCl dioksana, posle čega je izolovano željeno sredstvo azeotropiranjem do sušenja toluenom i sušenjem pod vakuumom.
[0252] ER-894151 (1.066 g, 3.16 mmol, 65.4 % prinos) pripremljen je sličnim postupkom opisanim za ER-893881 počevši od 36 (2.0 g, 4.81 mmol) i terc-butil azetidin-3-ilkarbamata (0.995 g, 5.78 mmol). Boc-zaštićeno međujedinjenje je uklonjeno zaštitom upotrebom TFA (3 mL) u DCM (3 mL). Reakcija je ostavljena da se meša 30 m, nakon čega je reakcija koncentrovana da se osuši azeotropiranjem tri puta sa toluenom (svaki 5 mL svaki). Ostatak je razblažen sa DCM (10 mL), ispran dva puta sa zas. NaHCO3(5 mL), vodom (5 mL), slanim rastvorom (5 mL), osušen iznad MgSO4, filtriran, koncentrovan i osušen u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod.
[0253] ER-890250: U ohlađeni mešani rastvor ER-887927 (50 mg, 0.151 mmol) u THF (1 ml) na - 78 °C dodat je 1.6 M metil litijum-litijum bromid kompleks u etil etru (0.15 ml, 0.24 mmol), posle čega je bledo žuti rastvor je promenjen u jarko crveni/narandžasti. Reakciona smeša je mešana 1.5 h na - 78 °C, nakon čega je ugašena vodenim amonijum hidroksidom (2 mL), a zatim je lagano zagrevana do sobne temperature. Reakcija je ekstrahovana tri puta sa DCM (5 mL) i kombinovani organski slojevi su osušeni, filtrirani i koncentrovani da se osuše.
Sirovo međujedinjenje je rastvoreno u acetonu (1 mL), a zatim rastvor cerijumskog amonijum nitrata (300 mg, 0.547 mmol) u vodi (1.5 mL). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 minuta, nakon čega je reakciona smeša koncentrovana do sirove čvrste supstance. Čvrsta supstanca je suspendovana u 5 ml acetona, mešana tokom 5 minuta, filtrirana, a čvrsti filter je tri puta eluiran acetonom (svaki po 5 ml). Kombinovani filtrati su koncentrovani, a zatim prečišćeni HPLC obrnutim fazama (X-Bridge C1819 x 100 mm korišćenjem gradijenta acetonitril/vode koji sadrži 0.1% mravlje kiseline). Željene frakcije su kombinovane, koncentrovane, rastvorene u MeOH (2 mL), prenešene preko SiCO3kolone, eluirane dva puta sa MeOH, koncentrovane i osušene u vakuumu da bi se dobilo ER-890250 (4.4 mg, 0.010 mmol, 8.5% prinos).
Sinteza ER-884884 sa Šeme 10:
[0254] Jedinjenje 37: U mešani rastvor 22 sa Šeme 6 (1.003 g, 3.121 mmol) u EtOH (5 mL) je dodato 5% Pd na ugljeniku (100 mg), nakon čega je bočica nekoliko puta napunjena gasom vodonika. Reakcija je zagrevana do 40 °C održavajući atmosferu vodonika (balon pritisak) i mešana je preko noći, nakon čega je reakcija nekoliko puta pročišćena azotnim gasom, dok je sistem evakuisan kućnim vakuumom između pročišćavanja. Završena reakcija je filtrirana preko Celite 545, filter jastučić je ispran dva puta sa EtOH (5 mL svaki), nakon čega je koncentrovani filtrati koncentrovani i osušeni u vakuumu. Sirovi proizvod, (3R,5S)-terc-butil 3-(hidroksimetil)-5-metilpiperidin-1-karboksilat (0.720 g, 3.114 mmol, prinos 99.8%) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0255] U mešani rastvor (3R,5S)-terc-butil 3-(hidroksimetil)-5-metilpiperidin-1-karboksilata (0.783 g, 3.385 mmol) u DCM (5 mL) dodat je p-toluensulfonil hlorid (0.968 g, 5.078 mmol) praćen sa DMAP (40 mg, 0.33 mmol) i DIPEA (1.18 mL, 6.77 mmol) na rt. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, a posle toga je dodata voda (5 mL), a zatim mešana dodatnih 15 minuta. Dobijeni organski sloj je ispran sa 0.1 N HCl (5 ml), slanim rastvorom (3 ml), osušen preko MgSO4, profiltriran i koncentrovan do suvoće. Sirovi
4
proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage, eluiran sa 3:1 heptanima: EtOAc) kako bi se dobio (3S, 5R)-terc-butil 3-metil-5-((tosiloksi)metil)piperidin-1-karboksilat (0.8602 g, 2.232 mmol, 65.9 % prinos).
[0256] U mešani rastvor (3S,5R)-terc-butil 3-metil-5-((tosiloksi)metil)piperidin-1-karboksilata (0.860 g, 2.232 mmol) u DMF (7 mL) na sobnoj temperaturi je dodat natrijum azid (0.218 g, 3.347 mmol) nakon čega je reakcija zagrevana do 80 °C i mešana dodatna 3 h. Završena reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (25 ml) i tri puta isprana vodom (5 ml svaka). Dobijeni organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, filtriran, koncentrovan nakon čega je sirovi proizvod prečišćen preko silika gela (Biotage eluiranje sa 0 do 15% EtOAc u gradijentu heptana) da bi se dobio (2R,6R)-tert-butil 2-(azidometil)-6-metilmorfolin-4-karboksilat, 37 (0.545 g, 2.126 mmol, prinos 95.3%) kao bezbojna kristalna čvrsta supstanca nakon koncentracije željenih kombinovanih frakcija i sušenja u vakuumu.
[0257] ER-884884: U mešani rastvor 37 (0.545 g, 2.126 mmol) u MeOH (5 mL) je dodato 5% paladijuma na aktiviranom ugljeniku (250 mg), nakon čega je bočica nekoliko puta napunjena gasom vodonika. Reakcija je održavana na atmosferi vodonika (balon pritisak) na rt i mešana 12 h, nakon čega je reakcija nekoliko puta pročišćena azotnim gasom, dok je sistem evakuisan kućnim vakuumom između pročišćavanja. Završena reakcija je filtrirana preko Celite 545, filter jastučić je ispran dva puta sa EtOH (2 mL svaki), nakon čega je koncentrovani filtrati koncentrovani i osušeni u vakuumu. Sirovi proizvod, (2S,6R)-terc-butil 2-(aminometil)-6-metilmorfolin-4-karboksilat (0.489 g, 2.10 mmol, prinos 99.9%) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0258] U mešani rastvor (2S, 6R)-terc-butil 2-(aminometil)-6-metilmorfolin-4-karboksilata (50.2 mg, 0.218 mmol) u DCM (0.5 mL) dodat je TFA (0.25 mL, 3.4 mmol) na rt. Reakciona smeša je mešana tokom 1 h, nakon čega je koncentrovana i azeotropirana da se osuši dva puta sa toluenom (svaki 2 mL) i osušena u vakuumu. Sirovi zaštitni morfolin je rastvoren uz mešanje u DMA (1 mL), a zatim TEA (2 mL) i jedinjenje 3 (50 mg, 0.214 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 140 °C i mešana tokom 1 sata, nakon čega se završena reakcija ohladila na sobnu temperaturu i direktno ubrizgala u pripremni HPLC kolonu obrnute faze (posle filtriranja) radi dobijanja ER-884884 (12.1 mg, 0.043 mmol, 19.7% prinos) nakon koncentracije željenih kombinovanih frakcija i sušenja pod vakuumom.
[0259] Supstituisano jedinjenje 15, Šema 10 ili ER-879713: U mešani rastvor ER-884884 (30.2 mg, 0.107 mmol) u DCM (0.5 mL) dodat je TEA (30 uL, 0.20 mmol) praćen sa 2,2-dimetilpropanoil hloridom (20 uL, 0.162 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, nakon čega je završena reakcija koncentrovana, filtrirana i prečišćena direktno pomoću preparativne HPLC obrnute faze (Water's X-Bridge C1819x100mm kolona; eluirano gradijentom acetonitrila u vodi koji sadrži 0.05% TFA) da bi se dobilo ER-879713 (20.5 mg, 0.056 mmol, 52.3% prinos) nakon koncentracije željenih kombinovanih frakcija i sušenja pod vakuumom.
[0260] ER-886432 (10.2 mg, 0.023 mmol, 52.7 % prinos ) je pripremljeno na sličan način kao ER-879713 počevši od ER-884884 (50 mg, 0.177 mmol) i 1-fenilciklobutankarbonil hlorida (8.5 mg, 0.044 mmol).
[0261] ER-886563 (3.6 mg, 0.023 mmol, 20.3 % prinos ) je pripremljeno na sličan način kao ER-879713 počevši od ER-884884 (12.4 mg, 0.044 mmol) i benzenacetil hlorida (8.5 mg, 0.053 mmol).
[0262] ER-888137: U mešani rastvor ER-884884 (30.2 mg, 0.107 mmol) u NMP(0.5 mL) dodat je 2-hloro-5-fluoropirimidin (140 mg, 1.056 mmol). Reakciona smeša je stavljena u mikrotalasnu na 150 °C u trajanju od 5 minuta, nakon čega je ohlađena reakcija prečišćena preko C-18 HPLC preparativne kolone sa reverznom fazom eluiranjem sa 10 do 40 % acetonitrila u gradijentu vode. Željene frakcije su koncentrovane i osušene pod vakuumom da bi se dobio ER-888137 (6.5 mg, 0.017 mmol, 9.7% prinos).
[0263] ER-888701 (12.2 mg, 0.031 mmol, 17.7% prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-888137 počevši od ER-884884 (50 mg, 0.177 mmol) i 2-hloro-5-etilpirimidinom (150 mg, 1.052 mmol).
[0264] ER-888896 (3,0 mg, 0.008 mmol, 23.1 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-888137 počevši od ER-884884 (10.1 mg, 0.036 mmol) i 2-hloropirazina (30 mg, 0.261 mmol).
Šema 18: Alternativna ruta supstituisanog jedinjenja 15:
ER-879713 ili Jedinjenje 76 koristeći Šemu 18:
[0265] Jedinjenje 73: U mešani rastvor 37 (0.545 g, 2.126 mmol) u MeOH (5 mL) je dodato 5% paladijuma na aktiviranom ugljeniku (250 mg), nakon čega je bočica nekoliko puta napunjena gasom vodonika. Reakcija je održavana na atmosferi vodonika (balon pritisak) na rt i mešana 12 h, nakon čega je reakcija nekoliko puta pročišćena azotnim gasom, dok je sistem evakuisan kućnim vakuumom između pročišćavanja. Završena reakcija je filtrirana preko Celite 545, filter jastučić je ispran dva puta sa EtOH (2 mL svaki), nakon čega je koncentrovani filtrati koncentrovani i osušeni u vakuumu. Sirovi proizvod, (2S,6R)-terc-butil 2-(aminometil)-6-metilmorfolin-4-karboksilat, 73 (0.489 g, 2.10 mmol, prinos 99.9%) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0266] Jedinjenje 74: U mešani rastvor 73 (50.2 mg, 0.218 mmol) u DCM (0.5 mL)) dodat je TEA (36.5 uL, 0.268 mmol) praćen sa 2,2-dimetilpropanoil hloridom (29.5 uL, 0.235 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, nakon čega je završena reakcija sipana preko vode, ekstrahovana tri puta sa DCM (3 mL svaki) i kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani, koncentrovani i osušeni pod vakuumom odajući sirovi (2R, 6S)-terc-butil 2-metil-6-(pivalamidometil)morfolin-4-karboksilat, 74 (R = tBu).
[0267] ER-879713: U mešani rastvor sirovog 74 u DCM (5 mL) dodat je TFA (0.25 mL, 3.4 mmol) praćen mešanjem na rt u trajanju od 1 h. Završena reakcija je koncentrovana i azeotropirana dva puta sa toluenom, a zatim je sušena in vacuo u trajanju od 30 minuta, nakon čega je sirovo, napredno međujedinjenje, 75, rastvoreno u DMA (1 mL), a zatim TEA (2 mL) i jedinjenje 3 (50 mg, 0.214 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 140 °C i mešana tokom 1 sata, nakon čega se završena reakcija ohladila na sobnu temperaturu i direktno ubrizgala u pripremni HPLC kolonu obrnute faze (posle filtriranja) radi dobijanja primera 76 iliER-884884 (9.3 mg, 0.025 mmol, 11.6 % prinos, R = tBu) nakon koncentracije željenih kombinovanih frakcija i sušenja pod vakuumom.
[0268] ER-879689 (4.3 mg, 0.013 mmol, 6.0 % prinos, R = Me) je dobijen koristeći sličan postupak ER-879713 počevši sa 73 (50.2 mg, 0.218 mmol, R = Me) i 3 (50 mg, 0.215 mmol).
[0269] ER-886360 (14.3 mg, 0.035 mmol, 15.8% prinos, R = CH(Me)Ph) je dobijen koristeći sličan postupak ER-879713 počevši sa 73 (50.2 mg, 0.218 mmol, R = CH(Me)Ph) i 3 (50 mg, 0.215 mmol).
Dodatni primeri supstituisanog jedinjenja 15:
[0270] ER-888603: U mešani rastvor od 37 (58.1 mg, 0.227 mmol) i cikloheksilacetilena (0.026 mL, 0.200 mmol) u terc-butil alkoholu (0.08 mL) i vodi (0.07 mL) dodat je natrijum bikarbonat (2.5 mg, 0.030 mmol), a zatim bakar(II) sulfat pentahidrat (2.5 mg, 0.010 mmol) i natrijum askorbat (7.8 mg, 0.039 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 h, posle čega je dodat DCM (5 ml) i zasićeni natrijum bikarbonat (5 ml) i mešana dodatnih 10 minuta. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa DCM (svaki 3 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše preko bezvodnog MgSO4, filtriraju i koncentrišu da se osuše. Sirovo Boc-zaštićeno međujedinjenje je rastvoreno uz mešanje u DCM (3 mL), a zatim TFA (0.8 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, nakon čega je završena reakcija koncentrovana i azeotropirana do suvoće korišćenjem toluena (2 puta po 5 ml svaki). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC (Water's X-Bridge C1819 x 100 mm kolona; eluiran sa gradijentom acetonitrila u vodi koja sadrži 0.05 % TFA) kako bi se dobio (2R,6R)-2-((4-cikloheksil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-6-metilmorfolin (8.9 mg, 0.034 mmol, 16.8 % prinos)
[0271] U mešani rastvor (2R,6R)-2-((4-cikloheksil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-6-metilmorfolina (8.9 mg, 0.034 mmol) u DMA (0.3 mL) i TEA (0.005 mL, 0.036 mmol) dodato je 3 (7.85 mg, 0.034 mmol). Smeša je stavljena u mikrotalasnu 150 °C u trajanju od 30 minuta, nakon čega se ohlađena reakcija direktno ubrizgavala u preparativnu, C-18 HPLC kolonu reverzne faze (Water's X-Bridge C1819 x 100 mm kolona; eluiranje sa gradijentom 10 - 40% acetonitrila u vodi koja sadrži 0.05% TFA). Željene sakupljene frakcije su koncentrovane i osušene u vakuumu da bi se dobilo ER-888603 (3.3 mg, 0.008 mmol, 23.3 % prinos ili 3.9 % ukupni prinos).
[0272] ER-888604 (5.2 mg, 0.013 mmol, 6.5 % ukupan prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-888603 počevši sa 37 (58.1 mg, 0.227 mmol), fenilacetilena (0.022 mL, 0.200 mmol) i 3 (7.85 mg, 0.034 mmol).
[0273] ER-889556: U mešanu suspenziju ER-887268 (140.3 mg, 0.384 mmol) u vodi (1.5 mL) je dodat formaldehid (1 mL) i mravlja kiselina (0.55 mL) nakon čega se reakciona smeša stavlja u mikrotalasnu na 110 °C tokom 1.5 h . Završena reakcija je ohlađena i direktno ubrizgana na preparativnu, C-18 kolonu HPLC reverzne faze eluiranjem sa gradijentom 10 -40% acetonitrila u vodi koja sadrži 0.1% TFA. Željene sakupljene frakcije su koncentrovane, rastvorene u MeOH (5 mL), prenesene kroz čep SiCO3eluiranjem sa MeOH (10 mL), koncentrovane i osušene u vakuumu da bi se dobio ER-889556 (75 mg, 0.197 mmol, 51.5% prinos).
[0274] ER-890114 (75.9 mg, 0.170 mmol, 40.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889556 počevši od ER-890112 (182 mg, 0.420 mmol).
[0275] ER-890108 (72.1 mg, 0.171 mmol, 40.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889556 počevši od ER-890119 (170.6 mg, 0.420 mmol).
[0276] ER-890345 (43.5 mg, 0.115 mmol, 38 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889556 počevši od ER-890344 (110.2 mg, 0.302 mmol).
[0277] ER-890346 (52.6 mg, 0.139 mmol, 73.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889556 počevši od ER-887269 (69 mg, 0.189 mmol).
[0278] ER-890831 (85.2 mg, 0.225 mmol, 74.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889556 počevši od ER-887270 (110.2 mg, 0.302 mmol).
[0279] ER-890964 (506.2 mg, 1.286 mmol, 71.2 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889556 počevši od ER-890963 (685.2 mg, 1.806 mmol).
[0280] ER-890186 (10.2 mg, 0.023 mmol, 20.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889556 počevši od ER-890107 (48 mg, 0.111 mmol).
[0281] ER-890223 (35 mg, 0.078 mmol, 42.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889556 počevši od ER-890106 (100 mg, 0.182 mmol) kao TFA so.
[0282] ER-894656 (31.7 mg, 0.068 mmol, 61.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889556 počevši od ER-894655 (50 mg, 0.111 mmol) kao dihidrohlorida so.
[0283] ER-889728: U mešani rastvor ER-888070 (12.5 mg, 0.034 mmol) u DCM (0.5 mL) dodat je TEA (0.01 mL, 0.072 mmol) praćen nikotionilo hloridom (10 mg, 0.071 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, nakon čega je reakcija razblažena sa DCM (5 ml), isprana vodom (2 ml), slanim rastvorom (2 ml), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se osuši. Sirovi proizvod je prečišćen preko preparativne, C-18 HPLC kolone sa reverznom fazom eluiranjem sa gradijentom 10 - 25% acetonitrila u vodi koji sadrži 0.1% TFA. Željene sakupljene frakcije su koncentrovane, rastvorene u MeOH (5 mL), prenesene kroz čep SiCO3eluiranjem sa MeOH (10 mL), koncentrovane i osušene u vakuumu da bi se dobio ER-889728 (7,2 mg, 0.015 mmol, 45 % prinos).
[0284] ER-889729 (8.2 mg, 0.017 mmol, 51.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-888070 (12.5 mg, 0.034 mmol) i izonikotinoil hlorida (10 mg, 0.071 mmol).
[0285] ER-889734 (8.6 mg, 0.018 mmol, 52.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-888070 (12.5 mg, 0.034 mmol) i pikolinoil hlorida (10 mg, 0.071 mmol).
[0286] ER-889744 (12 mg, 0.028 mmol, 80.8 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-888070 (12.5 mg, 0.034 mmol) i heksanoil hlorida (9 mg, 0.067 mmol).
[0287] ER-889745 (8 mg, 0.018 mmol, 54 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER889728 počevši od ER-888070 (12.5 mg, 0.034 mmol) i izobutiril hlorida (7 mg, 0.066 mmol).
[0288] ER-889746 (7.6 mg, 0.017 mmol, 50 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-888070 (12.5 mg, 0.034 mmol) i 2,2-dimetilpropanoil hlorida (8 mg, 0.066 mmol).
[0289] ER-890113 (25.6 mg, 0.054 mmol, 66.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-890112 (35.2 mg, 0.081 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (7 mg, 0.984 mmol).
[0290] ER-890120 (20.3 mg, 0.045 mmol, 54.2 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-890119 (33.7 mg, 0.083 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (0.012 mg, 0.127 mmol).
[0291] ER-890122 (35.2 mg, 0.069 mmol, 43.1 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-890119 (65.2 mg, 0.160 mmol) i benzoil hlorida (0.037 mg, 0.318 mmol).
[0292] ER-890142 (45.2 mg, 0.084 mmol, 53.1 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-890112 (68.5 mg, 0.158 mmol) i benzoil hlorida (0.037 mg, 0.318 mmol).
[0293] ER-890187 (9.4 mg, 0.020 mmol, 18.0 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-890107 (48 mg, 0.111 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (0.125 mg, 1.3 mmol).
[0294] ER-890188 (8.9 mg, 0.018 mmol, 16.0 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-890107 (48 mg, 0.111 mmol) i izobutiril hlorida (0.051 mg, 0.487 mmol).
[0295] ER-890189 (10 mg, 0.019 mmol, 16.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-890107 (48 mg, 0.111 mmol) i benzoil hlorida (0.056 mg, 0.482 mmol).
1
[0296] ER-890190 (6.5 mg, 0.014 mmol, 36.8 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-890119 (15.6 mg, 0.038 mmol) i izobutiril hlorida (0.006 mg, 0.058 mmol).
[0297] ER-890219 (32.0 mg, 0.067 mmol, 91.8 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-890106 (40.2 mg, 0.073 mmol) kao TFA so, TEA (0.20 mL, 1.43 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (0.125 mg, 1.06 mmol).
[0298] ER-890221 (28.2 mg, 0.056 mmol, 76.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-890219 počevši od ER-890106 (40.2 mg, 0.073 mmol) kao TFA so i izobutiril hlorida (0.080 mg, 0.764 mmol).
[0299] ER-890222 (30.1 mg, 0.056 mmol, 76.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-890219 počevši od ER-890106 (40.5 mg, 0.074 mmol) kao TFA so i benzoil hlorida (0.20 mg, 1.723 mmol).
[0300] ER-892254 (24.2 mg, 0.0.52 mmol, 67.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-892253 (32.2 mg, 0.077 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (0.015 mg, 0.151 mmol). Acetonitril (0.5 mL) je dodat u reakcionu smešu.
[0301] ER-892256 (25.2 mg, 0.052 mmol, 41.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-890119 (50.2 mg, 0.124 mmol) i metansulfonil (0.011 mg, 0.142 mmol).
[0302] ER-893926 (124.2 mg, 0.255 mmol, 51.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-888070 (180.2 mg, 0.493 mmol) i 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-karbonil hlorida (93.8 mg, 0.592 mmol).
[0303] ER-893927 (45.2 mg, 0.0.83 mmol, 57.8 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-892253 (60.5 mg, 0.144 mmol) i 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-karbonil hlorida (27.4 mg, 0.173 mmol).
[0304] ER-893948 (65.3 mg, 0.147 mmol, 29.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao
2
ER-889728 počevši od ER-888070 (180.2 mg, 0.493 mmol) i metansulfonil hlorida (68 mg, 0.593 mmol).
[0305] ER-894149 (67.2 mg, 0.133 mmol, 80.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-888070 (60.2 mg, 0.165 mmol) i benzensulfonil hlorida (0.011 mg, 0.180 mmol).
[0306] ER-894150 (58.2 mg, 0.111 mmol, 69.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-888070 (58.2 mg, 0.159 mmol) i 4-fluorobenzensulfonil hlorida (0.011 mg, 0.188 mmol).
[0307] ER-894152 (36.2 mg, 0.095 mmol, 63.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-894151 (50.6 mg, 0.150 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (0.014 mg, 0.135 mmol).
[0308] ER-894153 (5,4 mg, 0.012 mmol, 7.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-894151 (52.2 mg, 0.155 mmol) i 4-fluorobenzenzoil hlorida (25 mg, 0.158 mmol).
[0309] ER-894154 (38.5 mg, 0.093 mmol, 62.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-894151 (50.4 mg, 0.149 mmol) i metansulfonil hlorida (0.012 mg, 0.146 mmol).
[0310] ER-894155 (42.1 mg, 0.085 mmol, 57.1 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-894151 (50.3 mg, 0.149 mmol) i 4-fluorobenzensulfonil hlorida (29 mg, 0.149 mmol).
[0311] ER-894159 (20.4 mg, 0.041 mmol, 27.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-894151 (50.5 mg, 0.150 mmol) i 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (29 mg, 0.149 mmol).
[0312] ER-894160 (47.2 mg, 90 mmol, 65.8 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-888070 (50.1 mg, 0.137 mmol) i 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (27 mg, 0.139 mmol).
[0313] ER-894206 (11.3 mg, 0.029 mmol, 19 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-894151 (50.6 mg, 0.150 mmol) i izobutiril hlorida (16. mg, 0.150 mmol).
[0314] ER-894594 (215 mg, 0.487 mmol, 46.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889728 počevši od ER-894151 (354 mg, 1.049 mmol) i benzojevog anhidrida (407 mg, 1.81 mmol). Acetonitril (2 mL) je upotrebljen umesto DCM.
[0315] Pripremanje ER-890252: U mešani rastvor od 36 (2.0 g, 4.8 mmol) sa Šeme 9 u acetonitrilu (15 ml) je dodat (R)-terc-butil pirolidin-2-ilkarbamata (1.10 g, 5.9 mmol), a zatim TEA (1.6 ml, 11.5 mmol). Reakcija je mešana na 70 °C tokom 3 sata, nakon čega je završena reakcija koncentrovana do sirovog sirupa, razblažena sa DCM (20 ml), isprana vodom (5 ml), osušena, filtrirana i koncentrovana do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage SP4, 40+M, eluiranje sa gradijentom od 5% MeOH u 1:1 EtOAc:DCM do 10% MeOH u 1:1 EtOAc:DCM tokom ciklusa zapremine 10 kolona. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane, koncentrovane i sušene pod vakuumom da se dobije terc-butil ((R)-1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)pirolidin-3-il)karbamat (1.35 g, 3.0 mmol, 62 % prinos).
[0316] U mešani rastvor terc-butil ((R)-1-((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)-pirolidin-3- il)karbamata (1.35 g, 3.0 mmol) u DCM (10 ml) je dodat TFA (8.1 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi, nakon čega je koncentrovana i azeotropirana do suvoće tri puta sa toluenom (svaki 10 mL), a zatim osušena pod vakuumom da bi se dobio sirovi 5-((2S,6R)-2-((R)-3-aminopirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril (1.39 g, 3.0 mmol, 100% prinos) kao TFA so.
[0317] ER-890252 (120.3 mg, 0.306 mmol, 71.2 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-890222 počevši od 5-((2S,6R)-2-(((R)-3-aminopirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)-hinolin-8-karbonitrila (200 mg, 0.430 mmol) kao TFA soli i anhidrida sirćetne kiseline (0.80 mL, 8.46 mmol).
[0318] ER-890253 (146.5 mg, 0.348 mmol, 80.8% prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-890122 počevši od 5-((2S,6R)-2-(((R)-3-aminopirolidin-1-il)metil)-6-
4
metilmorfolino)-hinolin-8-karbonitrila (200 mg, 0.430 mmol) kao TFA soli i izobutiril hlorida (0.50 mL, 4.77 mmol).
[0319] ER-894544 (103.6 mg, 0.227 mmol, 52.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-890122 počevši od 5-((2S,6R)-2-(((R)-3-aminopirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)-hinolin-8-karbonitrila (200 mg, 0.430 mmol) kao TFA soli i benzoil hlorida (0.50 mL, 4.31 mmol).
[0320] ER-894546 (96.7 mg, 0.214 mmol, 49.8 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-890222 počevši od 5-((2S,6R)-2-(((S)-3-aminopirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)-hinolin-8-karbonitrila (200 mg, 0.430 mmol) kao TFA soli i anhidrida sirćetne kiseline (0.80 mL, 8.46 mmol). 5-((2S,6R)-2-(((S)-3-aminopirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)-hinolin-8-karbonitril je pripremljen na sličan način kao 5-((2S,6R)-2-(((R)-3-aminopirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril koristeći (S)-terc-butil pirolidin-2-ilkarbamat kao početni materijal u prvom koraku opisanom iznad za dobijanje ER-890252.
[0321] ER-894547 (120.8 mg, 0.287 mmol, 66.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-894546 počevši od 5-((2S,6R)-2-(((S)-3-aminopirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)-hinolin-8-karbonitrila (200 mg, 0.430 mmol) kao TFA soli i izobutiričnog anhidrida (0.70 mL, 4.22 mmol).
[0322] ER-894548 (110.4 mg, 0.242 mmol, 56.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-894546 počevši od 5-((2S,6R)-2-(((S)-3-aminopirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)-hinolin-8-karbonitrila (200 mg, 0.430 mmol) kao TFA soli i benzoičnog anhidrida (0.50 g, 2.21 mmol).
[0323] ER-894545 (32 mg, 0.084 mmol, 19.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889556 počevši od 5-((2S,6R)-2-(((R)-3-aminopirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)-hinolin-8-karbonitrila (200 mg, 0.430 mmol) kao TFA.
[0324] ER-894549 (103.8 mg, 0.274 mmol, 63.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-889556 počevši od 5-((2S,6R)-2-(((R)-3-aminopirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)-hinolin-8-karbonitrila (200 mg, 0.430 mmol) kao TFA.
[0325] Pripremanje 886355 koristeći modifikacije Šeme 7 i Šeme 4: U mešani rastvor (R)-l-amino-3-(benziloksi)propan-2-ola, dodato je Jedinjenje 22 na Šemi 7 (8.0 g, 44.1 mmol) u DMF (60 ml) (S)-2-hlorobutanoična kiselina (5.0 g, 40.8 mmol), zatim TEA (10.5 g.103.8 mmol), DMAP (0.4 g, 3.3 mmol) i konačno EDC (9.52 g, 49.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 dana, nakon čega je završena reakcija koncentrovana do sirovog sirupa. Prečišćavanje preko silika gela (Biotage, eluiranje sa gradijentom od 20 do 100% EtOAc u heptanima), nakon čega sledi prikupljanje željenih frakcija, koncentracija i sušenje u vakuumu (S)-N-((R)-3-(benziloksi)-2-hidroksipropil)-2-hlorobutanamid (683.5 mg, 2.392 mmol, 5.9 % prinos).
[0326] U mešanu suspenziju natrijum hidrida (203.1 mg, 5.1 mmol kao 60% uljana disperzija) u THF (18 mL) ohlađena do 0 °C dodat je u vidu kapi (S)-N-((R)-3-(benziloksi)-2-hidroksipropil)-2-hlorobutanamid (362.8 mg, 1.270 mmol) u THF (3.8 mL) tokom 5-minutnog perioda nakon čega je reakcija mešana na 0 °C tokom 30 minuta, a zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h. Završena reakcija je ugašena laganim dodavanjem IPA (1 mL), a zatim dodavanjem Dowex 50, H+ oblika, sve dok nije primećen neutralna do kisela pH vrednost. Konačna suspenzija je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana dva puta sa EtOAc. Kombinovani filtrati su koncentrovani i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage, eluiranje sa 1:1 EtOAc:heptan). Željene frakcije su kombinovane, koncentrovane i osušene u vakuumu da bi se dobio (2R,6R)-6-((benziloksi)metil)-2-etilmorfolin-3-on (314 mg, 1.260 mmol, 99.2 % prinos).
[0327] U mešani rastvor (2R,6R)-6-((benziloksi)metil)-2-etilmorfolin-3-ona (362.2 mg, 1.453 mmol) u THF (2 mL) dodat je 1 M litijum tetrahidroaluminat u THF (2 mL, 2 mmol), u vidu kapi na sobnoj temperaturi tokom perioda od 2 minuta. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 h, nakon čega je ohlađena do 0 °C, nakon čega je dodata voda u vidu kapi (0.6 ml), a zatim 1 M natrijum hidroksida u vodi (0.04 ml). Ugašena reakcija je zagrevana do sobne temperature, mešana dok se nije formirala zrnasta čvrsta supstanca i filtrirala preko Celite 545 jastučića ispiranjem sa EtOAc (5 mL), DCM (5 mL) i etil etrom (5 mL). Filtrat je koncentrovan i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage, eluiranje sa gradijentom od 5 do 10% MeOH u DCM), praćeno kombinovanjem željenih frakcija, koncentracije i sušenjem in vacuo da bi se dobio (2R,6R)-2-((benziloksi)metil)-6-etilmorfolin (50.2 mg, 0.213 mmol, 14.6% prinos).
[0328] U mešani rastvor (2R,6R)-2-((benziloksi)metil)-6-etilmorfolina (12.4 mg, 0.053 mmol) i Jedinjenja 3 (10.2 mg, 0.044 mmol) u DMA (2 mL) dodat je DIPEA (0.015 mL, 0.086 mmol) praćeno sa zagrevanjem u mikrotalasnoj 150 °C u trajanju od 7 h. Ohlađena završena reakcija direktno je ubrizgana na C-18 HPLC reverzne faze (Water's X-Bridge C18, 19 x 100 mm kolona, eluiranje linearnim gradijentom od 10% - 90% acetonitrila u vodi sa 0.1% mravlje kiseline) i koncentrovanje željenog vrha praćeno visokim vakuumom do suvoće da kako bi se dobilo ER-886355 (6.2 mg 0.016 mmol, 36.4 % prinos).
[0329] Pripremanje ER-887199: U mešani rastvor (2R,6R)-2-((benziloksi)metil)-6-etilmorfolina (552.2 mg, 2.347 mmol) u MeOH (10 mL) je u ciklusima postavljan preko 10% Pd(OH)2kolone sa H2gasom u 1 atmosferi tokom 16 h korišćenjem H-Qube instrumenta hidrogenacije. Završeni reakcioni rastvor je koncentrovan i osušen in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod, ((2R,6R)-6-etilmorfolin-2-il)metanol (320 mg, 2.204 mmol, prinos 93.9%) koji je korišćen u sledećem koraku bez dalje prečišćavanje.
[0330] ((2R,6R)-6-etilmorfolin-2-il)metanol (145.2 mg, 1.00 mmol) i Jedinjenje 3 (266.4 mg, 1.143 mmol) u 1-metilpirolidin-2-onu (2 mL) su stavljeni u mikrotalasnu na 180 °C tokom 15 minuta, nakon čega se hlade do sobne temperature i direktno ubrizgava u CLC-18 HP reverznu fazu (Water's X-Bridge C18, 19 x 100 mm, eluirajući sa linearnim gradijentom od 10% - 90% acetonitrila u voda sa 0.1% mravlje kiseline) i koncentrovanje do željenog maksimuma praćeno visokim vakuumom do suvoće da bi se dobio ER-887199 (92.3 mg 0.313 mmol, 31.3% prinos).
Pripremanje primera ER-899742 Koristeći Šeme 11 i 19
[0331]
[0332] ER-895194 ili 38: U mešani rastvor od 13 (231.0 g, 815.3 mmol) u DCM (3.93 L) na 0 - 5 °C dodat je jodbenzen diacetat (525 g, 1630.6 mmol) uz održavanje temperature na < 5 °C. Dodat je TEMPO (25.4 g, 162.8 mmol), praćeno vodom (151 mL), nakon čega je rezultujuća reakciona smeša zagrevana do 10 °C, mešana u trajanju od 30 minuta, a zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana tokom 15 h. Završena reakcija je ohlađena do < 15 °C i ugašena laganim dodavanjem 1.34 L 10% (w/v) rastvora natrijumtiosulfata u vodi uz održavanje temperature reakcije ≤ 15 °C, praćeno dodatnim mešanjem na rt u trajanju od 45 minuta. PH reakcije ugašenog je podešen na pH 9 sporom dodavanjem 1M natrijum hidroksida u vodi uz održavanje temperature na ≤ 25 °C. Mešani slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran vodom (560 mL). Kombinovanim vodenim slojevima je dodat 1-butanol (2.31 L) nakon čega se smeša ohladila do 10 - 15 °C, posle čega je usledilo dodavanje 5M sumporne kiseline (231 ml) održavajući temperaturu na ≤ 25 °C kako bi se dobila pH vrednost približno 5. Rezultirajući slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan 3 puta sa 1-butanolom (2.31 L) uz održavanje pH vodenog sloja od približno pH 5 između vađenja. Kombinovani vodeni slojevi su koncentrovani tokom zagrevanja na 50 - 55 °C, nakon čega je rezultirajuća žuta čvrsta suspenzija koncentrovana azeotropiranjem tri puta sa n-heptanom (693 mL svaka) do zapremine 1.5 L, posle čega je dodat DCM (2.31 L). Žuta čvrsta suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, posle čega je usledila filtracija, ispiranje filtriranog sloja dva puta sa DCM (462 mL). Sakupljeni žuti kolač je sušen pod vakuumom preko noći na 40 °C, nakon čega je suspendovan u toluenu (1.16 L) i koncentrovan do potpune suvoće na 45 °C u vakuumu da bi se dobilo 38 ili ER-895194 (187 g, 629 mmol, 77% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0333] U mešani rastvor 38 (300 mg, 1.01 mmol) u DCM (2 mL) dodata je smeša (3S,4R) -terc-butil 3-amino-4-fluoropirolidin-1-karboksilata i (3R,4S)-terc-butil 3-amino-4-fluoropirolidin-1-karboksilat, 77 (205.3 mg, 1.005 mmol), HBTU (247 mg, 1.211 mmol) i DIEA (0.70 ml, 4.04 mmol) praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Nađeno je da je potpuna i koncentrovana do suvoće praćena rastvaranjem u EtOAc (20 ml), isprana jednom vodom (10 ml), 2 N limunskom kiselinom u vodi (10 ml), zasićenim NaHCO3(10 ml) i slanim rastvorom (10 mL). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani 3 puta sa EtOAc (10 mL ea.), nakon čega su kombinovane organske frakcije osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane da se osuše. Sirovi proizvod je prečišćen preko 25 g Biotage silika gel kolone eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM (ukupno 200 ml) da bi se dobila dijastereomerna smeša od 78 i 79.
[0334] 78 i 79 su razdvojeni korišćenjem 5 uM Chiralpak IA kolone odgovarajuće veličine Chiral Technologies eluiranjem sa sistemom rastvarača heptan:EtOH:MeOH:DEA (70:15:15:0.1). Dobijeno nakon koncentrovanja i dovođenja u suvu čvrstu supstancu pomoću kućnog vakuuma: 78 (95 mg, 0.196 mmol, 19.5 % prinos) kao prva eluirana frakcija; i 79 (75 mg, 0.155 mmol, 15.4% prinos) kao druga eluirana frakcija.
[0335] 78 (95 mg, 0.196 mmol) je rastvoreno uz mešanje u dioksanu (17 uL), praćeno dodavanjem u vidu kapi 4 N HCl u dioksanu (0.49 mL 1.97 mmol, 10 ekvivalenata) tokom 3 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana tokom dodatna 4 sata, nakon čega je završena reakcija koncentrovana i azeotropirana 3 puta koristeći toluen (svaki 10 mL) do suvoće, a zatim visoko osušena pod vakuumom da bi se dobio ER-899742-HCl (69 mg, 0.164 mmol, 84 % prinosa) kao HCl so kojoj nije potrebno dodatno prečišćavanje.
Indirektno određivanje apsolutne stereohemije ER-899742
[0336]
Šema 20:
[0337] Indirektni postupak je korišćen za određivanje apsolutne stereohemije ER-899742 korišćenjem potvrđenog hiralnog polaznog materijala koji je opisao Tsuzuki i dr., u Tetrahedron Asymmetry 2001, 12, 2989, da bi se dobilo hiralno jedinjenje 81 sa Šeme 20.
[0338] U mešani rastvor (3S,4S)-terc-butil 3-(benzilamino)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata, 80 (3.091 g, 10.57 mmol) i imidazola (3.60 g, 52.9 mmol) u DCM (185 ml ) dodat je trietilamin (4.42 ml, 31.7 mmol). Dobijena smeša je ohlađena do 1-2 °C, a zatim je tokom 30 minuta u vidu kapi dodavan rastvor tionil hlorida (1.16 ml, 15.9 mmol) u DCM (46 ml). Smeša je mešana na 1-2 °C u trajanju od 6 h, zagrevana do sobne temperature i mešana tokom noći, nakon čega je reakcija ugašena vodom (46 ml). Organski sloj je odvojen, koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod kao bela čvrsta supstanca/pena, koji je podvrgnut hromatografiji na koloni sa silika gelom (n-heptan/EtOAc 2:1) da bi dao (3S, 6S)-terc-butil 3-benziltetrahidropirolo[3,4-d][1,2,3]oksatiazol-5(3H)-karboksilat 2-oksid (2.10 g, 6.21 mmol, 58.7 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0339] Za mešanje rastvora (3S,6S)-terc-butil 3-benziltetrahidropirolo[3,4-d][1,2,3]oksiatiazol-5 (3H)-karboksilata 2-oksida (2.10 g, 6.21 mmol) u 1,2-dihloretanu (10 ml) razblažen acetonitrilom (10 ml) i vodom (10 ml) ohlađenom do 2-3 °C dodat je rutenijum(III) hlorid hidrat (14 mg), praćen natrijum periodatom (1.39 g, 6.50 mmol).
Dobijena smeša je mešana na 2-3 °C tokom 1 sata, zagrevana do 17-18 °C tokom 1 sata i mešana na ovoj temperaturi 16 h. Dodat je 20 tež.% Na2SO4(5 g), a zatim EtOAc (30 ml), nakon čega se dobijena smeša snažno mešala tokom 10 minuta i filtrirala kroz jastučić od celita (2 g). Organski sloj je odvojen, ispran sa 20 tež.% natrijum sulfita (5 g), 20 tež.% NaCl (5 g) i koncentrovan da bi se dobilo svetlo ljubičasto/sivo ulje. Sirovo ulje je propušteno preko čepa od silika gela (10 g) eluiranjem sa EtOAc (120 ml) i koncentrovano do suvoće kako bi se dobio (3S,6S)-terc-butil 3-benziltetrahidropirolo [3,4-d][1,2,3] oksatiazol-5(3H)karboksilat 2,2-dioksid (1.54 g, 4.35 mmol, 70.0% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0340] (3S,6S)-terc-butil 3-benziltetrahidropirolo[3,4-d][1,2,3]oksatiazol-5(3H)-karboksilat 2,2-dioksid (20 mg, 0.056 mmol) je rastvoren u TBAF (1M rastvor u THF, 1.0 ml) i zagrevan na refluksu preko noći, nakon čega je reakcija ohlađena do sobne temperature i zakišeljena sa HCl (1 M rastvor, 2 ml). Nakon 2 sata, smeša je neutralizovana sa NaHCO3(9% vodeni rastvor, 2.5 g) i ekstrahovana sa EtOAc (10 ml). Organski sloj je odvojen, koncentrovan i kombinovan sa dve dodatne serije koristeći 100 mg (0,282 mmol ea.) početnog oksiatiazola za svaku seriju. Kombinovani sirovi proizvodi su prečišćeni preko hromatografije na koloni silika gela (n-heptan/EtOAc 1:1) da bi se dobio (3S,4S)-terc-butil 3-(benzilamino)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat, 82 (29 mg, 0.099 mmol, 15.9% prinos) kao svetlo smeđe ulje i manje polarno preko TLC (silikagel), i (3S,4R)-terc-butil 3-(benzilamino)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat, 81 (20 mg, 0,068 mmol, 11.0% prinos) kao svetlo smeđe ulje i više polarno je putem TLC (silika gel).
[0341] (3S,4R)-terc-butil 3-(benzilamino)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat, 81 (16 mg, 0.054 mmol) podvrgnut hidrogenolizi sa 10 wt% Pd-C (10 mg) u etanolu (3 ml). Završena reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana i azeotropirana CDCl3kako bi dala (3S,4R)-tercbutil 3-amino-4-fluoropirolidin-1-karboksilat, 83 (8.3 mg, 0.041 mmol, 75.9 % prinos).
[0342] U mešani rastvor (3S,4R)-terc-butil 3-amino-4-fluoropirolidin-1-karboksilata i 38 ili ER-895194 (15 mg, 0.050 mmol) u DMF (0.2 ml) je dodat propilfosfonski anhidrid (0.2 g 50% rastvora u EtOAc) na 40 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je propuštena preko čepa od silika gela (3 g, eluiranje heptanom-EtOAc 1:3), a zatim je dalje prečišćena preparativnom TLC (n-heptan/EtOAc 1:4) da bi se dobio odgovarajući amid, 78, kao žuti/zeleno ulje (11.2 mg, 0.023 mmol, 56% prinos u 2 koraka).1H-NMR i HPLC koji se podudaraju sa jedinjenjem 78 kao što je ranije opisano, stoga je indirektno potvrđena apsolutna stereohemija ER-899742.
1
[0343] Apsolutna stereohemija ER-899742 je takođe potvrđena rendgenskom difrakcijom. Proces kristalizacije: 5.3 mg ER-899742-01 (lot. MC2-1130-120-1) rastvoreno je u 0.5mL IPA i 0.3mL H2O. Bočica sa rastvorom se zatvori i čuva na sobnoj temperaturi tokom dana. Sledećeg dana je poklopac otvoren i IPA je isparavan polako tokom dana, na sobnoj temperaturi. Sledećeg dana poklopac je zatvoren i bočica je smeštena na sobnu temperaturu dve nedelje, nakon čega su se pojavili bezbojni igličasti kristali ER-899742-O1 iz koga je odabran jedan kristal za rentgensku analizu. Rendgenska difrakciona analiza: Oprema: R-AXIS RAPID II (RIGAKU); Izvor rendgenskih zraka: CuKa (1 = 1.54187A); Temperatura: 297 K; Merenje: postupak oscilacije duž ω ose: Veličina kristala: 0.1 x 0.1 x 0.4 mm.
Kristalna struktura je rešena sa krajnjim R-faktorom 0.0606 i Flack parametrom -0.01.
Struktura ER-899742-01 određena je (2R, 6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-[(3S,4R)-4-fluoropirolidin-3-il]-6-metilmorfolin-2-karboksamid hidrohlorid. Videti Sl.8 za ORTEP crtež.
[0344] (3S,4S)-terc-butil 3-(benzilamino)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat, 82 (24 mg, 0.082 mmol) podvrgnut hidrogenolizi sa 10 wt% Pd-C (10 mg) u etanolu (3 ml). Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana i azeotropirana osušena sa CHC13da bi se dobio (3S,4S)-tercbutil 3-amino-4-fluoropirolidin-1-karboksilat (16.6 mg, 0.081 mmol, 99.2% prinos) koja je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0345] U mešani rastvor (3S,4S)-terc-butil 3-amino-4-fluoropirolidin-1-karboksilata (12.5 mg, 0.061 mmol) i 38, ili ER-895194 (18 mg, 0.061 mmol) u DMF (0.2 ml) tretiran je propilfosfonskim anhidridom (50% rastvor u EtOAc; 0.2 g,) na 40 °C u trajanju od 2 h.
Reakciona smeša je propuštena preko čepa od silika gela (3 g, eluiranje heptanom-EtOAc 1:3), a zatim je dalje prečišćena preparativnom TLC (n-heptan/EtOAc 1:4) da bi se dobio (3S,4S)-terc-butil 3-((2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamido)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat, 85 (14.2 mg, 0.029 mmol, 47% prinos u 2 koraka) kao žuto/zeleno ulje.
[0346] ER-899745-HCL (62.3 mg, 0.148 mmol, 96% prinos) dobijeno je koristeći iste ekvivalente reagensa kao za ER-899742-HCl, počevši od jedinjenja 79 (75 mg, 0.155 mmol).
ER-894550 (5.3 mg, 0.016 mmol, 18.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742 počevši od 38 (25.9 mg, 0.087 mmol) i etil amin hidrohlorida (206 mg, 962 mmol).
2
DMF (0.5 mL) je upotrebljen umesto DCM. ER-894550 je prečišćeno HPLC obrnute faze (X-Bridge C1819 x 100 mm kolona; eluiranje sa gradijentom povećanja acetonitrila u vodi koji sadrži 0.1% mravlje kiseline) praćeno kombinovanjem željenih frakcija, koncentracijom i sušenjem u vakuumu. Frakcije proizvoda su kombinovane i koncentrovane da se osuše, praćeno razblaživanjem u MeOH (1 mL), propušteno kroz osnovni čep od silika gela (Biotage SiCO3, 1 g, eluiranje sa MeOH (1mL)), koncentrovano i osušeno u vakuumu.
[0347] ER-895473 (103 mg, 0.261 mmol, 27.1 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-899742 počevši od 38 (286 mg, 0.962 mmol) i (S)-terc-butil 2-metilpiperazin-1-karboksilata (206 mg, 962 mmol). DMF (3 mL) je korišćen umesto DCM za reakciju stvaranja amida, a 2.0 M HCl u etil etru (1.3 mL, 2.6 mmol) je korišćen u uklanjanju zaštite za Boc korišćenjem acetonitrila (1 mL) kao rastvarača. ER-895473 je prečišćeno HPLC obrnute faze (X-Bridge C1819 x 100 mm kolona; eluiranje sa gradijentom porasta acetonitrila u vodi koja sadrži 0.1% mravlje kiseline). Frakcije proizvoda su kombinovane i koncentrovane da se osuše, praćeno razblaživanjem u MeOH (1 mL), propušteno kroz osnovni čep od silika gela (Biotage SiCO3, 1 g, eluiranje sa MeOH (1mL)), koncentrovano i osušeno u vakuumu.
[0348] ER-895474 (6.3 mg, 0.015 mmol, 19.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742 počevši od 38 (22.5 mg, 0.076 mmol) i (3,4-difluorofenil)metanamina (10.83 mg, 076 mmol). Boc-uklanjanje zaštite nije potrebno.
[0349] ER-895475 (16.2 mg, 0.044 mmol, 71.5 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-895473 počevši od 38 (18.3 mg, 0.062 mmol) i (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata (11.46 mg, 062 mmol).
[0350] ER-895476 (14.0 mg, 0.042 mmol, 28.8 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (43.0 mg, 0.145 mmol) i benzojevog anhidrida (13.53 mg, .145 mmol).
[0351] ER-895477 (26.1 mg, 0.058 mmol, 32.1 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (54.0 mg, 0.182 mmol) i 1,4'-bipiperidina (30.6 mg, .182 mmol).
[0352] ER-895478 (15.9 mg, 0.047 mmol, 29.0 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (48.4 mg, 0.163 mmol) i ciklopropanamina (11.42 µl, .163 mmol).
[0353] ER-895479 (14.9 mg, 0.042 mmol, 23.7 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-895473 počevši od 38 (53.2 mg, 0.179 mmol) i terc-butil azetidin-3-ilkarbamata (30.8 mg, 179 mmol).
[0354] ER-897922 (15.1 mg, 0.041 mmol, 48.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 1-aminobutan-2-ola (13.0 mg, .0,146 mmol).
[0355] ER-897923 (13.9 mg, 0.038 mmol, 44.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 2-etoksietanamina (13.0 mg, .0,146 mmol).
[0356] ER-897924 (17.0 mg, 0.046 mmol, 54.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (R)-2-aminobutan-1-ola (14.0 mg, .0,157 mmol).
[0357] ER-897925 (4.5 mg, 0.012 mmol, 14.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 2-aminobutan-1,3-diola (14.0 mg, 0.154 mmol).
[0358] ER-897926 (7.6 mg, 0.021 mmol, 24.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 3-aminobutan-1,2-diola (15.0 mg, 0.165 mmol).
[0359] ER-897927 (15.0 mg, 0.039 mmol, 46.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina (15.0 mg, 0.148 mmol).
[0360] ER-897928 (15.0 mg, 0.039 mmol, 46.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (tetrahidrofuran-2-il)metanamina (15.0 mg, 0.158 mmol).
[0361] ER-897929 (10.3 mg, 0.027 mmol, 32.0 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao
4
ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 2-propoksietanamina (16.0 mg, 0.155 mmol).
[0362] ER-897930 (12.8 mg, 0.033 mmol, 39.8 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (R)-2-aminopentan-1-ola (16.0 mg, 0,155 mmol).
[0363] ER-897931 (11.1 mg, 0.029 mmol, 34.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 2-izopropoksietanamina(15.0 mg, 0.145 mmol).
[0364] ER-897932 (10.0 mg, 0.026 mmol, 31.1 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 1-metoksibutan-2-amina (0.0160 g, 0.155 mmol).
[0365] ER-897933 (9.0 mg, 0.021 mmol, 24.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 2-amino-1-(2-fluorofenil)etanola (23.0 mg, 0.148 mmol).
[0366] ER-897934 (13.3 mg, 0.035 mmol, 41.1 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (S)-2-metilbutan-1-ola (15.0 mg, 0.145 mmol).
[0367] ER-897935 (15.7 mg, 0.041 mmol, 48.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 2,2-dimetoksietanamina (15.0 mg, 0.143 mmol).
[0368] ER-897936 (10.4 mg, 0.027 mmol, 32.2 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 2-(2-aminoetoksi)etanol (16.0 mg, 0.152 mmol).
[0369] ER-897937 (12.1 mg, 0.031 mmol, 36.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (1S,2S)-2-aminocikloheksanol (23.0 mg, 0.200 mmol).
[0370] ER-897938 (8.5 mg, 0.022 mmol, 25.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 2-aminocikloheksanol (17.0 mg, 0.148 mmol).
[0371] ER-897939 (10.1 mg, 0.025 mmol, 30.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 2-aminoheksan-1-ola (18.3 mg, 0.156 mmol).
[0372] ER-897940 (10.3 mg, 0.026 mmol, 30.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (S)-2-amino-3,3-dimetilbutan-1-ola (19.0 mg, 0.162 mmol).
[0373] ER-897941 (14.0 mg, 0.035 mmol, 42.0 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (S)-2-aminoheksan-1-ola (19.0 mg, 0.162 mmol).
[0374] ER-897942 (9.9 mg, 0.025 mmol, 29.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (2S,3S)-2-amino-3-metilpentan-1-ola (18.0 mg, 0.154 mmol).
[0375] ER-897943 (11.1 mg, 0.028 mmol, 33.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (S)-2-amino-4-metilpentan-1-ola (18.0 mg, 0.154 mmol).
[0376] ER-897944 (10.9 mg, 0.027 mmol, 32.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (R)-2-amino-4-metilpentan-1-ola (18.0 mg, 0.154 mmol).
[0377] ER-897945 (13.2 mg, 0.032 mmol, 38.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (4-metilmorfolin-2-il)metanamina (20.0 mg, 0.154 mmol).
[0378] ER-897946 (16.1 mg, 0.035 mmol, 42.0 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (S)-2-amino-4-(metiltio)butan-1-ola (20.0 mg, 0.148 mmol).
[0379] ER-897947 (12.0 mg, 0.029 mmol, 34.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 2-fenoksietanamina (21.0 mg, 0.153 mmol).
[0380] ER-897948 (12.0 mg, 0.028 mmol, 33.1 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (S)-2-amino-3-fenilpropan-1-ola (24.0 mg, 0.159 mmol).
[0381] ER-897949 (11.7 mg, 0.027 mmol, 32.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 2-fenoksipropan-1-amina (29.0 mg, 0.192 mmol).
[0382] ER-897950 (11.7 mg, 0.027 mmol, 32.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 1-amino-3-fenilpropan-2-ola (23.0 mg, 0.152 mmol).
[0383] ER-897952 (14.0 mg, 0.032 mmol, 38.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 2-(piridin-3-iloksi)propan-1-amina (24.0 mg, 0.158 mmol).
[0384] ER-897955 (8.2 mg, 0.019 mmol, 22.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 2-(4-fluorofenoksi)etanamina (23.0 mg, 0.148 mmol).
[0385] ER-897956 (11.2 mg, 0.026 mmol, 26 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 2-amino-1-(3-fluorofenil)etanola (24.0 mg, 0.155 mmol).
[0386] ER-897957 (9.8 mg, 0.022 mmol, 26.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (S)-2-amino-3-cikloheksilpropan-1-ola (30.0 mg, 0.191 mmol).
[0387] ER-897958 (13.6 mg, 0.031 mmol, 36.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i izohroman-1-ilmetanamina (24.0 mg, 0.147 mmol).
[0388] ER-897960 (13.0 mg, 0.029 mmol, 34.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 1-amino-3-fenoksipropan-2-ola (25.0 mg, 0.150 mmol).
[0389] ER-897961 (9.7 mg, 0.022 mmol, 25.8 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i 4-((1S,2R)-2-amino-1-hidroksipropil)fenola (32.0 mg, 0.191 mmol).
[0390] ER-897962 (17.8 mg, 0.040 mmol, 47.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (1S,2S)-2-amino-1-fenilpropan-1,3-diola (26.0 mg, 0.155 mmol).
[0391] ER-897963 (3.1 mg, 0.007 mmol, 8.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895473 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i terc-butil 4-(3-amino-2-hidroksipropil)piperazin-1-karboksilata (40.0 mg, 0.154 mmol).
[0392] ER-897964 (12.7 mg, 0.036 mmol, 21.5 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-895473 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i terc-butil -3-aminoazetidin-1-karboksilata (27.0 mg, 0.157 mmol).
[0393] ER-897965 (0.4 mg, 0.001 mmol, 1.3 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-895473 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (S)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata (29.0 mg, 0.156 mmol).
[0394] ER-897966 (0.4 mg, 0.001 mmol, 1.3 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-895473 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (R)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata (29.0 mg, 0.156 mmol).
[0395] ER-897967 (0.3 mg, 0.001 mmol, 0.9 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-895473 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (S)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilata (30.0 mg, 0.150 mmol).
[0396] ER-897968 (0.4 mg, 0.001 mmol, 1.3 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-895473 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (S)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilata (30.0 mg, 0.150 mmol).
[0397] ER-897969 (0.2 mg, 0.001 mmol, 0.6 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-895473 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i (S)-terc-butil 2-(aminometil)pirolidin-1-karboksilata (30.0 mg, 0.150 mmol).
[0398] ER-897970 (3.4 mg, 0.008 mmol, 9.4 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-895473 počevši od 38 (25 mg, 0.084 mmol) i terc-butil (2-aminoetil)(benzil)karbamata (38.0 mg, 0.152 mmol).
[0399] ER-898560 (11.2 mg, 0.030 mmol, 30.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895473 počevši od 38 (28.8 mg, 0.097 mmol) i piridin-2-amina (9.12 mg, .097 mmol).
[0400] ER-898561 (12.8 mg, 0.033 mmol, 44.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (22.1 mg, 0.074 mmol) i 6-metilpiridin-2-amina (8.04 mg, .074 mmol).
[0401] ER-898562 (7.4 mg, 0.020 mmol, 18.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (31.2 mg, 0.105 mmol) i 5-metilizoksazol-3-amina (10.30 mg, .105 mmol).
[0402] ER-898563 (6.5 mg, 0.017 mmol, 16.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (30.7 mg, 0.103 mmol) i 2,2,2-trifluoroetanamin hidrohlorida (13.99 mg, 103 mmol).
[0403] ER-898564 (1.4 mg, 0.004 mmol, 3.8 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i 2,2-difluoroetanamina (8.18 mg, .101 mmol).
[0404] ER-898565 (3.0 mg, 0.008 mmol, 7.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (30.2 mg, 0.102 mmol) i 3,3-trifluoropropan-1-amina (11.49 mg, .102 mmol).
[0405] ER-898566 (14.6 mg, 0.037 mmol, 20.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (53.7 mg, 0.181 mmol) i N2,N2,2-trimetilpropan-1,2-diamina (20.99 mg, 181 mmol).
[0406] ER-898914 (31.6 mg, 0.092 mmol, 28.8 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (95.2 mg, 0.320 mmol) i 2-fluoroetanamin hidrohlorida (31.9 mg, .32 mmol).
[0407] ER-898915 (19.1 mg, 0.054 mmol, 19.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (82.3 mg, 0.277 mmol) i 3-fluoropropan-1-amin hidrohlorida (31.4 mg, .277 mmol).
[0408] ER-898916 (14.6 mg, 0.037 mmol, 21.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (51.4 mg, 0.173 mmol) i (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (20 mg, .177 mmol).
[0409] ER-898917 (27.6 mg, 0.066 mmol, 20.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (95.7 mg, 0.322 mmol) i (R)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-amina (45.4 mg, .322 mmol).
[0410] ER-898918 (15.0 mg, 0.038 mmol, 19.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (59.2 mg, 0.199 mmol) i 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina (22.13 mg, .199 mmol).
[0411] ER-898919 (13.1 mg, 0.035 mmol, 10.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (98.1 mg, 0.33 mmol) i 1-metil-1H-pirazol-5-amina (32.0 mg, .33 mmol).
[0412] ER-898920 (20.1 mg, 0.060 mmol, 21.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (83.3 mg, 0.280 mmol) i 2-aminoacetonitril hidrohlorida (25.9 mg, .28 mmol).
[0413] ER-898921 (11.4 mg, 0.032 mmol, 12.8 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (73.1 mg, 0.246 mmol) i ciklopropankarbonitril hidrohlorida (25.5 mg, .246 mmol).
[0414] ER-898922 (25.4 mg, 0.067 mmol, 33.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (59.0 mg, 0.198 mmol) i 1,2,4-tiadiazol-5-amina (20.07 mg, .198 mmol).
[0415] ER-898923 (12.6 mg, 0.032 mmol, 16.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (57.6 mg, 0.194 mmol) i 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina (22.31 mg, .194 mmol).
[0416] ER-899017-HCl (328 mg, 0.769 mmol, 65.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (350 mg, 1.177 mmol) i terc-butil 2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karboksilata (250 mg, 1.177 mmol).
[0417] ER-899019-HCl (26 mg, 0.059 mmol, 58.2 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (30 mg, 0.101 mmol) i terc-butil 4-(aminometil)-4-fluoropiperidin-1-karboksilata (23.4 mg, .101 mmol).
[0418] ER-899020-HCl (25 mg, 0.062 mmol, 61.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (30 mg, 0.101 mmol) i terc-butil 3-(aminometil)azetidin-1-karboksilata (18.8 mg, .101 mmol).
[0419] ER-899023-HCl (25,5 mg, 0.060 mmol, 59.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (30 mg, 0.101 mmol) i terc-butil 1,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-karboksilata (21.4 mg, .101 mmol).
[0420] ER-899024-HCl (30.1 mg, 0.068 mmol, 67.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (30 mg, 0.101 mmol) i terc-butil 1,7-diazaspiro[4.4]oktan-1-karboksilata (22.8 mg, .101 mmol).
1
[0421] ER-899025-HCl (32.1 mg, 0.077 mmol, 76 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (30 mg, 0.101 mmol) i 4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-karboksamida (14.1 mg, .101 mmol). Boc-uklanjanje zaštite nije potrebno.
[0422] ER-899031-HCl (30.1 mg, 0.079 mmol, 78 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (30 mg, 0.101 mmol) i (3-metiloksetan-3-il)metanamina (10.2 mg, .101 mmol). Boc-uklanjanje zaštite nije potrebno.
[0423] ER-899032-HCl (28.7 mg, 0.079 mmol, 78 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (30 mg, 0.101 mmol) i 2-okso-6-azasprio[3.3]helptana (10.0 mg, .101 mmol). Boc-uklanjanje zaštite nije potrebno.
[0424] ER-899033-HCl (32.8 mg, 0.093 mmol, 92 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i oksetan-3-amina (7.4 mg, .101 mmol). Boc-uklanjanje zaštite nije potrebno.
[0425] ER-899034-HCl (26.4 mg, 0.067 mmol, 66.2 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i oksetan-3,3-diildimetanamin dihidrohlorida (19.1 mg, .101 mmol). Boc-uklanjanje zaštite nije potrebno.
[0426] ER-899035-HCl (25.9 mg, 0.071 mmol, 70.1 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i oksetan-2-ilmetanamina (8.8 mg, .101 mmol). Boc-uklanjanje zaštite nije potrebno.
[0427] ER-899036-HCl (33,1 mg, 0.082 mmol, 82 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (30 mg, 0.101 mmol) i terc-butil piperazin-1-karboksilata (18.8 mg, .101 mmol).
[0428] ER-899191-HCl (30.7 mg, 0.081 mmol, 80 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i azetidin-3-karboksamida (10.1 mg, .101 mmol). Boc-uklanjanje zaštite nije potrebno.
[0429] ER-899192-HCl (34.4 mg, 0.078 mmol, 77 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (30 mg, 0.101 mmol) i terc-butil 2,7-
2
diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilata (22.8 mg, .101 mmol).
[0430] ER-899193-HCl (38.1 mg, 0.081 mmol, 80 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (30 mg, 0.101 mmol) i terc-butil 3,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-karboksilata (25.7 mg, .101 mmol).
[0431] ER-899196-HCl (23.7 mg, 0.057 mmol, 56,4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i 4-aminonikotinamida (13.84 mg, .101 mmol). Boc-uklanjanje zaštite nije potrebno.
[0432] ER-899282-HCl (29.6 mg, 0.079 mmol, 79 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i piridin-4-amina (9.5 mg, .101 mmol). Boc-uklanjanje zaštite nije potrebno.
[0433] ER-899283-HCl (31.1 mg, 0.083 mmol, 83 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i piridin-3-amina (9.5 mg, .101 mmol). Boc-uklanjanje zaštite nije potrebno.
[0434] ER-899285-HCl (28.5 mg, 0.059 mmol, 58.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i terc-butil 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (26.9 mg, 101 mmol).
[0435] ER-899286-HCl (31.7 mg, 0.070 mmol, 69.2 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i terc-butil 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilata (24.0 mg, 101 mmol).
[0436] ER-899287 (29.7 mg, 0.079 mmol, 78 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i (1H-pirazol-5-il)metanamina (9.80 mg, 101 mmol).
[0437] ER-899288 (20.7 mg, 0.057 mmol, 56.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i 1H-pirazol-4-amina (8.38 mg, .101 mmol).
[0438] ER-899289 (35.5 mg, 0.078 mmol, 77 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i (3-(trifluorometil)piridin-2-il)metanamina (17.77 mg, 101 mmol).
[0439] ER-899290 (15.0 mg, 0.034 mmol, 33.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i 1-(piridin-2-il)etanamina (12.33 mg, 101 mmol).
[0440] ER-899291 (26.1 mg, 0.067 mmol, 66.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i piridin-2-ilmetanamina (10.91 mg, .101 mmol).
[0441] ER-899292 (31.0 mg, 0.077.2 mmol, 76.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i (6-metilpiridin-2-il)metanamina (12.3 mg, 101 mmol).
[0442] ER-899293 (32.0 mg, 0.079 mmol, 77.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i (1-metilpiperidin-2-il)metanamina (12.9 mg, 101 mmol).
[0443] ER-899294 (32.2 mg, 0.080 mmol, 79 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i (3-metilpiridin-2-il)metanamina (12.3 mg, 101 mmol).
[0444] ER-899334 (51.3 mg, 0.140 mmol, 11.7 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-895473 počevši od 38 (357.2 mg, 1.201 mmol) i (R)-terc-butil 2-(aminometil)pirolidinkarboksilata (224 mg, 1.201 mmol).
[0445] ER-899414-HCl (31.1 mg, 0.075 mmol, 74.1 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-899742-HCl počevši od 38 (30 mg, 1.201 mmol) i (R)-terc-butil 2-(aminometil)pirolidin-1-karboksilata (20.2 mg, 1.201 mmol).
[0446] ER-899415-HCl (30.5 mg, 0.071 mmol, 70.3 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-899742-HCl počevši od 38 (30 mg, 1.201 mmol) i (S)-terc-butil 2-(aminometil)piperidin-1-karboksilata (21.6 mg, 1.201 mmol).
4
[0447] ER-899416-HCl (24.2 mg, 0.055 mmol, 54.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (30 mg, 0.101 mmol) i terc-butil 3-amino-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (22.84 mg, .101 mmol).
[0448] ER-899417-HCl (32.8 mg, 0.076 mmol, 76 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (30 mg, 0.101 mmol) i terc-butil 4-aminoazepan-1-karboksilata (21.62 mg, .101 mmol).
[0449] ER-899418-HCl (29.6 mg, 0.072 mmol, 70.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (30 mg, 0.101 mmol) i (1R,5S,6S)-terc-butil 6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilata (20.0 mg, .101 mmol).
[0450] ER-899476-HCl (31.0 mg, 0.068 mmol, 67.4 % prinos) ili diastereomerna smeša ER-899742 i ER-899745 pripremljena na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (30 mg, 0.101 mmol) i 1:1 smeša (3R,4S)-terc-butil 3-amino-4-fluoropirolidin-1-karboksilata i (3S,4R)-terc-butil 3-amino-4-fluoropirolidin-1-karboksilata (20.6 mg, .101 mmol).
[0451] ER-899477-HCl (25.5 mg, 0.059 mmol, 58.2 % prinos) kao diastereomerna smeša je pripremljena na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (30 mg, 0.101 mmol) i 1:1 smešom (3R,4S)-terc-butil 3-amino-4-fluoropiperidin-1-karboksilata i (3S,4R)-terc-butil 3-amino-4-fluoropiperidin-1-karboksilata (22.02 mg, .101 mmol).
[0452] ER-899479-HCl (30.5 mg, 0.071 mmol, 70.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899742-HCl počevši sa 38 (30 mg, 0.101 mmol) i terc-butil 6-amino-2-azaspiro[3.3]heptan-2-karboksilata (21.42 mg, .101 mmol).
[0453] ER-897383 (14.2 mg, 0.017 mmol, 14.1 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (35.2 mg, 0.118 mmol) i 2-aminoetanol (10.9 mg, 0.178 mmol). DMF (1 mL) je upotrebljen umesto DMAC.
[0454] ER-897385 (14.2 mg, 0.017 mmol, 14.1 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-897383 počevši od 38 (35 mg, 0.118 mmol) i 2-metoksietanamin (13.7 mg, 0.178 mmol).
[0455] ER-897445 (87 mg, 0.245 mmol, 72.9 % ukupni prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-897383 počevši od 38 (100 mg, 0.336 mmol) i (R)-2-((tercbutildifenilsilil)oksi)propan-1-amina (158 mg, 0.505 mmol) praćeno sa uklanjanjem tercbutildifenilsilil-zaštitne grupe koristeći 1 M TBAF u THF (0.43 mL, 0.43 mmol) u DCM (1.1 mL) mešajući tokom 1 h na rt. Željeni proizvod je prečišćen preko silika gela (eluirano sa 80 - 100% EtOAc u heptanu).
[0456] ER-897446 (67 mg, 0.189 mmol, 75 % ukupni prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-897445 počevši sa 38 (75 mg, 0.252 mmol) i (S)-1-((tercbutildifenilsilil)oksi)propan-2-amina (103 mg, 0.329 mmol).
[0457] ER-897447 (78 mg, 0.220 mmol, 65.5 % ukupni prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-897445 počevši sa 38 (100 mg, 0.336 mmol) i (R)-1-((tercbutildifenilsilil)oksi)propan-2-amina (158 mg, 0.505 mmol).
[0458] ER-897827 (48.2 mg, 0.131 mmol, 64.9 % ukupni prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-897445 počevši sa 38 (60 mg, 0.202 mmol) i (S)-1-((tercbutildifenilsilil)oksi)butan-2-amina (90 mg, 0.303 mmol).
[0459] ER-897828 (49.4 mg, 0.129 mmol, 64 % ukupni prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-897445 počevši sa 38 (60 mg, 0.202 mmol) i (S)1-((terc-butildifenilsilil)oksi)-3-metilbutan-2-amina (103 mg, 0.303 mmol).
[0460] ER-897829 (65.2 mg, 0.157 mmol, 77.7 % ukupni prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-897445 počevši sa 38 (60 mg, 0.202 mmol) i (S)-2-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-feniletanamina (114 mg, 0.303 mmol).
[0461] ER-897830 (60.2 mg, 0.145 mmol, 71.8 % ukupni prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-897445 počevši sa 38 (60 mg, 0.202 mmol) i (R)-2-((tercbutildifenilsilil)oksi)-1-feniletanamina (114 mg, 0.303 mmol).
[0462] ER-899722 (79 mg, 0.215 mmol, 25.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895474 počevši od 38 (250 mg, 0.841 mmol) i 2-metilpropan-1,2-diamina (20.99 mg, 0,841 mmol). DCM (2 mL) je upotrebljen umesto DMAC.
[0463] ER-899295 (27.5 mg, 0.0.71 mmol, 70.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899722 počevši od 38 (30 mg, 0.101 mmol) i 3-amino-1H-pirazol-4-karbonitrila (10.9 mg, 0.101 mmol).
[0464] ER-898946: 38 (50 mg, 0.168 mmol), HATU (128 mg, 0.336 mmol) i DIEA (0.176 ml, 1.009 mmol) je rastvoreno u DCM:DMF (5 mL : 2 mL) praćeno sa terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilatom (67.4 mg, 0.336 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h, nakon čega je dodat dodatni HATU (128 mg, 0.336 mmol) i terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat (67.4 mg, 0.336 mmol), a zatim je nastavljeno mešanje dodatna 3 h. Završena reakcija je koncentrovana do suvoće i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (25 g silika gela) eluiranjem sa 10% acetonitrila u DCM da bi se dobio čisti Boc zaštićeni proizvod. Proizvod zaštićen Boc-om je rastvoren u DCM (4 ml)/TFA (0.5 ml) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h, nakon čega je rastvarač uklonjen pod redukovanim pritiskom, ostatak je rastvoren u MeOH (10 ml) i 0.3 g dodat je MP-karbonat (pH>7). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, nakon čega su polimerne kuglice filtrirane, isprane MeOH (10 mL) i rastvarač je koncentrovan i pod visokim vakuumom da se osuši da bi se dobio ER-898946 (12 mg, 0.027 mmol, 16.0% prinos).
[0465] ER-898694-2 HCl (67 mg, 0.155 mmol, 46.1 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-898946 počevši sa 38 (100 mg, 0.336 mmol) i (S)-terc-butil 2-(aminometil)morfolin-4-karboksilata (95 mg, .437 mmol) praćeno dodavanjem 3N HCl u dioksanu (31 uL) radi dobijanja soli dihidrohlorida nakon koncentracije i visokog vakuuma do suvoće.
[0466] Alternativni postupci za pripremanje ER-899742 & ER-899745: U mešani rastvor 38 (2.91 g, 9.79 mmol i TEA (1.706 ml, 12.24 mmol) u DCM (50.0 ml) dodato je 77 (2.000 g, 9.792 mmol) i HOBT (2.65 g, 19.59 mmol). Reakciona smeša je ohlađena do 0°C, a zatim je dodata porcija EDC (3.75 g, 19.59 mmol), posle čega je smeša zagrevana do 40 °C i mešana tokom 3 sata. Dodat je DCM (50 mL), slojevi su razdvojeni nakon čega je organski sloj ispran zas. amonijum-hloridom (20 mL), zas. NaHCO3(20 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage SP4, eluiranje sa 10% MeOH:DCM). Diastereomeri su razdvojeni kao što je iznad opisano da bi se dobilo 78 (1.65 g, 3.41 mmol, 34.8 % prinos) i 79 (1.49 g, 3.08 mmol, 31.5 % prinos).
[0467] 78 (470 mg, 0.97 mmol) je rastvoreno u mešajućem rastvoru DCM (5.0 ml), a zatim dodatkom TFA (2.5 ml, 32.45 mmol), nakon čega je reakcija zagrevana do 49 °C i mešana tokom 2 sata. Završena reakcija je azeotropirana do suvoće tri puta sa toluenom (svaki 2 mL), a zatim je osušena in vacuo da bi se dobilo ER-899742-TFA (543 mg, 0.97 mmol, 100% prinos - proizvod je sadržavao 1.5 molekula TFA u jedan molekul od ER-899742 putem masenog spektra) kao narandžasta čvrsta supstanca.
[0468] ER-899742 slobodna baza može se dobiti rastvaranjem TFA soli u MeOH i dodavanjem Amberlit IRA 400 hidroksidnog oblika i mešanjem 10 minuta ili nakon postizanja neutralne pH vrednosti. Rezultujuća suspenzija je filtrirana, isprana dva puta sa MeOH jednakom zapreminom MeOH i koncentrovanje kombinovanih filtrata do paste. Pasta se azeotropira dva puta sa toluenom da bi se dobilo ER-899742 u obliku slobodne baze u kvantitativnom prinosu. Oblik HCl soli može se zatim stvoriti kao što je iznad opisano.
[0469] ER-899742 -HCl so može se dobiti direktno iz 78, tretiranjem sa 5.5 N HCL u izopropanolu, da se dobije željeni proizvod u kvantitativnom prinosu posle mešanja tokom 2 h na rt, a zatim azeotropiranjem da se osuši 3 puta sa toluenom i sušenjem pod visokim vakuumom u obliku 1.5 molekula HCl u jedan molekul ER-899742 demonstriran analizama masenih spektra.
[0470] ER-899464 - HCl: U mešani rastvor 38 (50 g, 168.2 mmol) u DMF (250 mL) dodat je TEA (29.3 mL, 210.2 mmol) praćeno sa 4-amino-1-metilpiperidinom (28.8 g, 252.3 mmol) i HOBT (45.4 g, 336.4 mmol). Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, a zatim je dodat dodavanje EDC (64.5 g, 336.4 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 40 °C i mešana dodatnih 6 h. Završena reakcija je lagano sipana u tikvicu koja sadrži vodu (1.5 L) uz mešanje posle čega je dodat DCM (1.5 L), mešana dodatnih 10 minuta. Dva sloja su razdvojena i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa DCM (svaki 600 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani u rastvor DMF, praćeno koncentrovanjem na 50 °C u vakuumu. Dobijena žuta suspenzija je razblažena etil etrom (1 L) i mešana tokom 15 minuta, nakon čega se čvrsta supstanca sakuplja filtracijom, nakon čega se filtrirani sloj ispira sa etil etrom (0.5 L) i osuši u vakuumu da se dobije ER-899464 (44.9 g, 114 mmol, prinos 67.9%).
HCl so je dobijena rastvaranjem ER-899464 (22.8 g, 57.9 mmol) u 10 zapremina izopropanola i 1. zapreminu vode, posle čega je dodat 1 ekvivalent 5.5 N HCl u izopropanolu da bi se dobio beli talog. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana izopropanolom (2 zap.), a zatim sušena u vakuumu da bi se dobio ER-899464.HCl (20.3 g, 47.2 mmol, 81.5%).
[0471] ER-899477 (78 mg, 0.196 mmol, 58.3% prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-899464 počevši od 38 (100 mg, 0.336 mmol) i (3S,4R)-terc-butil 3-amino-4-fluoropiperidin-1-karboksilata (220 mg, 1.009 mmol).
[0472] ER-897968 (475 mg, 1.252 mmol, 37.2 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-899464 počevši od 38 (1,00 g, 3.364 mmol) i (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilata (2.021 g, 10.091 mmol).
[0473] ER-899018 (370 mg, 0.975 mmol, 58.0 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-899464 počevši od 38 (500 mg, 1.682 mmol) i terc-butil (azetidin-3-ilmetil)(metil)karbamata (500 mg, 2.497 mmol).
[0474] ER-899819 (62 mg, 0.158 mmol, 31.3 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-899464 počevši od 38 (150 mg, 0.505 mmol) i terc-butil -3-aminoazepan-1-karboksilata (324 mg, 1.514 mmol).
[0475] ER-899416-HCl (53 mg, 0.120 mmol, 35.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899464-HCl počevši sa 38 (100 mg, 0.336 mmol) i (1R,3S,5S)-terc-butil 3-amino-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (76 mg, .336 mmol).
[0476] ER-899417-HCl (56 mg, 0.130 mmol, 38,7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899464-HCl počevši sa 38 (100 mg, 0.336 mmol) i terc-butil 4-aminoazepan-1-karboksilata (144 mg, .673 mmol).
[0477] ER-899285-HCl (52 mg, 0.108 mmol, 32.1 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899464-HCl počevši od 38 (100 mg, 0.336 mmol) i terc-butil 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (179 mg, 673 mmol).
[0478] ER-899021-HCl (62 mg, 0.140 mmol, 41.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899464-HCl počevši sa 38 (100 mg, 0.336 mmol) i terc-butil 2,6-diazaspiro[3.5]nonan-6-karboksilata (152 mg, .673 mmol).
[0479] ER-899619-HCl (36 mg, 0.084 mmol, % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-899464-HCl počevši sa 38 (100 mg, 0.336 mmol) i (S)-terc-butil 3-(metilamino)piperidin-1-karboksilata (216 mg, 1.009 mmol).
[0480] ER-899616-HCl (21 mg, 0.049 mmol, % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-899464-HCl počevši sa 38 (100 mg, 0.336 mmol) i (R)-terc-butil 3-(metilamino)piperidin-1-karboksilata (216 mg, 1.009 mmol).
[0481] ER-898566-HCl (272 mg, 0.630 mmol, 37.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899464-HCl počevši od 38 (500 mg, 1.682 mmol) i N2,N2,2-trimetilpropan-1,2-diamina (586 mg, 5.045 mmol).
[0482] ER-899618-HCl (4.8 mg, 0.011 mmol, 3.2 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899464-HCl počevši od 38 (500 mg, 1.682 mmol) i 4-aminopikolinamida (138 mg, 1.009 mmol).
[0483] ER-899477 (78 mg, 0.196 mmol, 58.3 % prinos kao diastereomerna smeša) pripremljen je na sličan način ER-899464 počevši sa 38 (100 mg, 0.336 mmol) i racemskom smešom (3S,4R)-terc-butil 3-amino-4-fluoropiperidin-1-karboksilata i (3R,4S)-terc-butil 3-amino-4-fluoropiperidin-1-karboksilata (220 mg, 1.009 mmol).
[0484] ER-895415 kao primer za Jedinjenje 41 na Šemi 11: U mešani rastvor 38 (1.10 g, 3.70 mmol) u DCM (5 ml) na 0 °C dodat je oksalil hlorid (1.0 ml, 11.42 mmol) tokom 2 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešala je tokom 1 sata, nakon čega je reakcija koncentrovana i osušena u vakuumu. Osušeni sirup je ohlađen do 0 °C praćen sporim dodavanjem MeOH (5 ml) uz mešanje. Završena reakcija je koncentrovana do suvoće, razblažena sa DCM (10 mL), isprana zasićenim natrijum sulfatom (3 mL), slanim rastvorom (3 mL) i osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (eluiranje sa 0 - 50% EtOAc u gradijentu heptana) da bi se dobio ER-895415 (894 mg, 2.81 mmol, 76% prinos) nakon kombinovanja željenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
1
Pripremanje primera ER-899332 prateći Šemu 21:
[0486] Rastvor ER-899472-HCl (49.8 mg, .119 mmol) i paraformaldehid (8.90 mg, .297 mmol) u DCM (0.5 ml) mešani su u sobi tokom 1 sata. Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (62.8 mg, .297 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Nakon uklanjanja rastvarača, sirovi proizvod je hromatografisan na silika gelu (15% MeOH u DCM) da bi se dobio ER-899332 (8.16 mg, 0.021 mmol, 18.3% prinos).
[0487] ER-899457 (50 mg, 0.117 mmol, 97 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899332 počevši od ER-899336 (50 mg, 0.122 mmol).
[0488] ER-899836: Mešani rastvor ER-899477 (76 mg, .191 mmol) u rastvoru 37% formaldehida u vodi (0.5 g, 16.652 mmol) i mravlje kiseline (0.5 ml, 13.036 mmol) zagrevan je na 80 °C tokom 3 sata nakon čega se završena reakcija hladi do rt. Smeša je azeotropirana do suvoće četiri puta sa toluenom (svaki 2 mL), a rezultirajući ostatak je rastvoren u MeOH (5 mL), posle čega je dodato Amberlit hidroksida IRA400 (2 g) i mešano tokom 10 minuta. Dodatni Amberlit IRA400 se dodaje uz mešanje dok se ne postigne neutralan pH, nakon čega se suspenzija filtrira, koncentriše i azeotropira dva puta sa toluenom (2 mL svaka). Sirovi materijal je zatim prečišćen preko silika gela (Biotage SNAP Ultra, 25 g, eluiranje sa 1- 40% MeOH u DCM) da bi se dobilo ER-899836 (55 mg, 0.134 mmol, prinos 69.9%) nakon kombinovanja željenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
[0489] ER-899836 (50 mg, 0.124 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (1 mL), posle čega je dodat 2M HCl u dietil etru (0.062 ml, 0.124 mmol) i mešano na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dobijeni narandžasti rastvor je koncentrovan do suvoće i smešten pod visok vakuum preko noći da bi se dobilo ER-899836-HCl u kvantitativnom prinosu.
1 1
[0490] ER-899688-HCl (381 mg, 0.886 mmol, 88.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899836-HCl počevši od ER-897968 (600 mg, 1.58 mmol).
[0491] ER-899820-HCl (45 mg, 0.110 mmol, 69.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899836-HCl počevši od ER-899819 (62 mg, 0.158 mmol).
[0492] ER-899337 (35.6 mg, 0.087 mmol, 24. % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899836 počevši od ER-897968 (142 mg, 0.361 mmol) kao slobodne baze.
[0493] ER-899835 (29 mg, 0.071 mmol, 81. % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899836 počevši od ER-899718 (34 mg, 0.086 mmol) kao slobodne baze.
[0494] ER-899837 (35.6 mg, 0.087 mmol, 24.2 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899836 počevši od ER-899417 (142 mg, 0.361 mmol) kao slobodne baze.
[0495] ER-898707-format (17 mg, 0.0.36 mmol, 78. % prinosa) pripremljeno je na sličan način kao ER-899836, počevši od ER-898694 (20 mg, 0.046 mmol) održavajući se kao formirajuća so umesto pretvaranja u HCl so kao iznad.
[0496] Ostali primeri prikazani opštom strukturom 39 ili 40 u Šemi 11 ER-895472: Ohlađenom rastvoru od 38 (22.7 mg, 0.076 mmol) i TEA (12.8 µl, 0.092 mmol) u THF na -15 °C dodat je etil hloroformat (8.1 µl, .084 mmol). Posle mešanja od 1.5 sata, dodat je amonijum hidroksid (6.0 µl, .153 mmol), posle čega je mešanje nastavljeno tokom dodatna 2 sata na -10 °C. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je dodatna 2 h. Završena reakcija je ugašena dodatkom zas. NaHCO3(5 mL) a zatim ekstrakcija vodene faze 3 puta sa EtOAc (5 ml svaki). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi dobili bledo žuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem reverzne faze HPLC C-18 (Water's X-Bridge C1819 x 100 mm kolona; gradijent koristeći acetonitril/vodu koji sadrži 0.1% mravlje kiseline) da bi se dobilo ER-895472 (6.2 mg, 0.021 mmol, 27.5% prinos).
[0497] ER-899122: Ohlađenom rastvoru 38 (80 mg, .24 mmol) i 4-metilmorfolinu (32 µl, .288 mmol) u THF (4 mL) na 0 °C dodat je izopropil hloroformat (38 µl, .84 mmol). Nakon mešanja 30 minuta, dodat je tetrahidro-piran-4-ilamin (29.1 mg, .288 mmol), nakon
1 2
čega je mešanje nastavljeno tokom dodatna 2 sata na -10 °C. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je dodatna 16 h. Završena reakcija je ugašena dodatkom zas. NaHCO3(5 mL) a zatim ekstrakcija vodene faze 3 puta sa EtOAc (5 ml svaki). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi dobili bledo žuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (25 g) eluiranjem sa linearnim gradijentom od 80 do 100% EtOAc u heptanu da bi se dobilo ER-899122 (40 mg, 0.100 mmol, 41.7% prinos) nakon koncentracije željenih frakcija da se osuše i stavljanje proizvoda pod visok vakuum.
[0498] ER-899121 (40 mg, 0.104 mmol, 43.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899122 počevši od 38 (80 mg, 0.24 mmol) i 3-aminometil-oksetan (25.06 mg, 288 mmol).
[0499] ER-899123 (40 mg, 0.109 mmol, 45.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899122 počevši od 38 (80 mg, 0.24 mmol) i 3-aminotetrahidrofuran (25.06 mg, .288 mmol).
[0500] ER-899140 (20 mg, 0.051 mmol, 21.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899122 počevši od 38 (80 mg, 0.24 mmol) i terc-butil (2-aminoetil)(metil)karbamata (50.1 mg, .288 mmol) nakon uklanjanja Boc grupe pomoću TFA i neutralizacije sa MP-karbonatom kako je opisano.
[0501] ER-899151 (15 mg, 0.035 mmol, 14.6 % prinos) i ER-899152 (15 mg, 0.035 mmol, 14.6 % prinos) su pripremljeni na sličan način kao ER-899122 počevši od 38 (80 mg, 0.24 mmol) i 3-Amino-1,1,1-trifluoro-2-propanola (37.1 mg, .288 mmol) kao smeše stereoizomera. Dva proizvoda su razdvojena korišćenjem opisanog postupka hromatografije ER-899122. Stereocentri su proizvoljno dodeljeni i nisu definitivno definisani.
[0502] ER-899153 (32 mg, 0.083 mmol, 34.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899122 počevši od 38 (80 mg, 0.24 mmol) i glicin metil ester hidrohlorida (36.1 mg, .288 mmol).
[0503] ER-899154 (16 mg, 0.041 mmol, 17.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899122 počevši od 38 (80 mg, 0.24 mmol) i dimetiletilendiamin (31.6 µl, .288 mmol).
1
[0504] ER-899159 (14 mg, 0.033 mmol, 13.8 % prinos) i ER-899160 (13 mg, 0.031 mmol, 12.8 % prinos) su pripremljeni na sličan način kao ER-899122 počevši od 38 (80 mg, 0.24 mmol) i 4-Amino-1,1,1-trifluorobutan-2-ol-hidrohlorida (51.6 mg, .288 mmol) kao smeše stereoizomera. Dva proizvoda su razdvojena korišćenjem opisanog postupka hromatografije ER-899122. Stereocentri su proizvoljno dodeljeni i nisu definitivno definisani.
[0505] ER-899161 (13 mg, 0.031 mmol, 12.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kaoER-899122 počevši sa 38 (80 mg, 0.24 mmol) i 4,4,4-trifluorobutan-1,3-diamin dihidrohlorida (61.9 mg, .288 mmol) kao smeše diastereomera.
[0506] ER-899152 (9 mg, 0.024 mmol, 37.0 % prinos) je pripremljeno rastvaranjem ER-899153 (24 mg, 0.65 mmol) u MeOH (2 mL) i vodi (0.5 mL) praćeno dodavanjem litijum hidroksida (3.12 mg, 13.0 mmol). Reakcija je mešana 16 h na rt, nakon čega je završena reakcija zakišeljena sa 3 N HCl do pH 3, nakon čega je ekstrahovana 3 puta sa EtOAc (10 ml svaki), kombinovanjem organskih slojeva, sušenjem preko bezvodnog Na2SO4, filtriranjem i koncentrovanjem do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen preko C-18 HPLC kolone sa reverznom fazom eluiranjem sa linearnim gradijentom od 10% do 90% acetonitrila u vodi sa 0.1% mravlje kiseline i koncentrisan je željeni vrh praćen visokim vakuumom do suvoće.
[0507] ER-899278 (20 mg, 0.051 mmol, 33.8 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-899140 počevši od 38 (50 mg, 0.15 mmol) i (R)-terc-butil 2-(aminometil)morfolin-4-karboksilata (48.6 mg, .225 mmol).
[0508] ER-899366 (70 mg, 0.171 mmol, 42.4 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-899140 počevši od 38 (120 mg, 0.404 mmol) i (2S,6R)-terc-butil 2-(aminometil)-6-metilmorfolin-4-karboksilata (112 mg, .484 mmol).
[0509] ER-899367 (40 mg, 0.102mmol, 38 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-899140 počevši od 38 (80 mg, 0.269 mmol) i terc-butil heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilata (68.5 mg, .373 mmol).
[0510] ER-899459 (30 mg, 0.074 mmol, 31.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899122 počevši od 38 (70 mg, 0.235 mmol) i N,N-dimetilpiperidin-4-amina (36.2
1 4
mg, .283 mmol).
[0511] ER-899464 (20 mg, 0.051mmol, 18.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899122 počevši od 38 (80 mg, 0.269 mmol) i 1-metilpiperidin-4-amina (36.9 mg, .323 mmol).
[0512] ER-899588 (40 mg, 0.105 mmol, 44.8 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-899140 počevši od 38 (70 mg, 0.235 mmol) i terc-butil piperidin-4-ilkarbamata (56.6 mg, 283 mmol).
[0513] ER-899608 (40 mg, 0.102 mmol, 37.8 % prinos) pripremljen je na sličan način kao ER-899140 počevši od 38 (70 mg, 0.235 mmol) i terc-butil (4-metilpiperidin-4-il)karbamata (63.4 mg, 296 mmol).
[0514] ER-899680 (40 mg, 0.098 mmol, 19.2 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899122 počevši od 38 (100 mg, 0.336 mmol) i 1-etilpiperidin-3-amina (43.1 mg, .336 mmol).
[0515] ER-899431 (53 mg, 0.103 mmol, 51.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899122 počevši od 38 (99 mg, 0.333 mmol) i metilamina (2M in THF) (1.50 mL, 3.00 mmol).
[0516] ER-899626 (29 mg, 0.071 mmol, 35.3 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899122 počevši od 38 (60 mg, 0.202 mmol) i 4-amino-1-etil piperidina (25.9 mg, .202 mmol).
[0517] ER-899718 (32 mg, 0.081 mmol, 40.1 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-899140 počevši od 38 (60 mg, 0.202 mmol) i terc-butil 4-amino-4-metilpiperidin-1-karboksilata (47.6 mg, 222 mmol).
Dodatni primeri: Modifikacija opšte strukture 39, Šema 11:
[0518]
1
[0519] ER-899333-HCl: U mešani rastvor 38 (58,2 mg, .196 mmol) i HBTU (89 mg,.235 mmol) u DCM (1.94 ml) dodat je DIEA (137 µl, .783 mmol), a zatim (3R,4S)-terc-butil 3-amino-4-fluoropiperidin-1-karboksilata (42.7 mg, .196 mmol). Reakcija je mešana preko noći, nakon čega je završena reakcija koncentrovana i razblažena sa EtOAc (10 mL).
Organski rastvor je ispran sa 2N vodene limunske kiseline, zasićenim NaHCO3, osušen preko bezvodnog Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (50 g, eluiranjem sa 40 -100% EtOAc u heptanu, zapremine 20 kolona) da bi se dobilo 86 (58.5 mg, 0.118 mmol, 56.2% prinos) u obliku bledo žute čvrste supstance.
[0520] U mešani rastvor 86 (58.8 mg, .118 mmol) i metil jodida (7.39 µL, .118 mmol) u DMF (1 mL) ohlađenog do 0 °C dodat je NaH (5.20 mg, .13 mmol, disperzija ulja) . Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana 3.5 h. Završena reakcija je ohlađena sa ledenom/vodenom kupatilom i ugašena laganim dodavanjem zasićenog amonijum-hlorida (5 mL), zatim vodom (5 mL) i ekstrakcijom dva puta sa EtOAc (10 mL svaki). Kombinovane organske faze su osušene preko bezvodnog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (25 g, eluiranjem sa 40 - 100% gradijent EtOAc u heptanu, zapremine 20 kolona) da bi se dobilo 87 (42.9 mg, 0.084 mmol, 71.0 % prinos) u obliku bledo žute čvrste supstance.
[0521] U mešani rastvor 87 (42.9 mg, 0.84 mmol) u EtOAc (1 ml) je dodato 4.0 N HCl u 1,4-dioksanu (0.419 ml, 1.667 mmol), posle čega je mešano na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, a posle toga završena reakcija je koncentrovana i osušena in vacuo da bi se dobilo ER-89933-HCL (23.4 mg, 0.054 mmol, 62.3%).
[0522] ER-8999335: U mešani rastvor 38 (357.2 mg, 1.201 mmol) i HBTU (547 mg, 1.442 mmol) u DCM (10 mL) dodat je DIEA (0.84 mL, 4.806 mmol) i terc-butil (azetidin-3-
1
ilmetil)karbamat (224 mg, 1.201 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 3 h, nakon čega je završena reakcija koncentrovana, rastvorena u EtOAc (25 mL) i isprana sa 2N vodenom limunskom kiselinom (20 mL), zasićenim NaHCO3(20 mL) i osušena preko bezvodnog Na2SO4, filtrirana i koncentrovano da se osuši. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (40 g, eluiranjem sa 50 -100% EtOAc/heptanu, zapremine 20 kolona) da bi se dobilo 88 (181.6 mg, 0.390 mmol, 32.5 % prinos) u obliku bledo žute čvrste supstance.
[0523] U mešani rastvor 88 (52.6 mg, .113 mmol) i etil jodida (10.50 µL, .13 mmol) u DMF (1.0 ml, 12.915 mmol) na 0 °C dodat je 60% natrijum hidrid (5.87 mg, .147 mmol) nakon čega je reakcija ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana u trajanju od 6 h. Završena reakcija je ohlađena do 0 °C i ugašena laganim dodavanjem zasićenog NH4Cl (5 mL), zatim razblaživanjem sa vodom (5 mL) i ekstrakcijom dva puta sa EtOAc (10 mL svaki). Kombinovane organske faze su osušene preko bezvodnog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (25 g, eluiranje sa 70 -100% EtOAc u heptanu, zapremine 20 kolona) da bi se dobilo Boc-zaštićeno međujedinjenje koje je korišćeno u sledećem koraku. Boc je uklonjen rastvaranjem međujedinjenja u EtOAc (1 mL) i dodavanjem TFA (0.5 mL), a zatim mešanjem u trajanju od 1 h. Završena reakcija je koncentrovana da se osuši, rastvorena u DCM (10 mL), isprana 2 puta sa zasićenim NaHCO3, osušena preko bezvodne Na2SO4, filtrirana, koncentrovana i u visokom vakuumu da se dobije ER-899335 (4.1 mg, 0.010, mmol, 9.3%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0524] ER-899336: U mešani rastvor ER-899334 (35.4 mg, .977 mmol) i jodometana (0.013 mL,. 213 mmol) u DMF (1 mL) na 0 °C dodat je 60% natrijum hidrid (9.69 mg, .242 mmol) nakon toga reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Završena reakcija je ohlađena do 0 °C i ugašena laganim dodavanjem zasićenog NH4Cl (5 mL), zatim razblaživanjem sa vodom (5 mL) i ekstrakcijom dva puta sa EtOAc (10 mL svaki).
Kombinovane organske faze su osušene preko bezvodnog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (25 g, eluiranjem sa 70 -100% EtOAc u heptanu, zapremine 20 kolona) da bi se dobilo ER-899336 (5.2 mg, 0.013 mmol, 13.6% prinos) nakon sakupljanja željenog materijala, koncentrovanja i izlaganja visokom
1
vakuumu.
[0525] ER-899481: U mešani rastvor ER-898946 (60 mg, .158 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je K2CO3(87 mg, .632 mmol) i 2-bromoacetamid (43.6 mg, .316 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 60 °C i mešana u trajanju od 16 h, nakon čega je završena reakcija filtrirana. Dobijeni rastvor je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen preko C-18 HPLC kolone (eluiranje sa 10% do 50% acetonitrila u vodi sa 0.1% mravlje kiseline) da bi se dobilo ER-899481 (43 mg, 0.09 mmol, 62.3% prinos) nakon sakupljanja željenog materijala, koncentrovanja i visokog vakuuma.
[0526] ER-885612 kao primer jedinjenja 42, Šema 12: Ohlađenom, mešanom rastvoru 13 (25 mg, 0,088 mmol) u DMF (0.5 ml) na 0 °C dodat je NaH (3.5 mg, 0.088 mmol, 60% disperzija ulja), a zatim metil-jodid (16.5 uL, 0.265 mmol ). Reakcija je mešana dodatna 20 minuta nakon čega je polako dodavana voda (1 mL). Ugašena reakcija je ekstrahovana dva puta sa DCM (2 mL svaki), osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se osuši. Prečišćavanje preko preparativne HPLC kolone sa reverznom fazom (X-Bridge C1819 x 100 mm kolona; eluiranjem sa 0-50% acetonitrila u vodi koja sadrži 0.05% TFA) dobijeno je ER-885612 (16.9 mg, 0.057 mmol, 64.6% prinos) nakon kombinovanja željenih prikupljenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
[0527] ER-885807 (15.2 mg, 0.049 mmol, 55.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-885612 počevši od 13 (25 mg, 0.088 mmol) i jodoetana (20.6 mg, .132 mmol).
[0528] ER-885808 (8.2 mg, 0.025 mmol, 28.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-885612 počevši od 13 (25 mg, 0.088 mmol) i izopropil jodida (22.5 mg, .132 mmol).
[0529] ER-885892 (3.1 mg, 0.009 mmol, 10.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-885612 počevši od 13 (25 mg, 0.088 mmol) i 1-jodo-2-metilpropana (43.1 mg, .132 mmol).
1
[0530] ER-885929 (17.5 mg, 0.048 mmol, 54.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-885612 počevši od 13 (25 mg, 0.088 mmol) i 1-jodoheksana (37.4 mg, .176 mmol).
[0531] ER-885930 (7.9 mg, 0.021 mmol, 23.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-885612 počevši od 13 (25 mg, 0.088 mmol) i cikloheksilmetil bromida (31.3 mg, .177 mmol).
[0532] ER-895324 (35.2 mg, 0.098 mmol, 54.7 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-885612 počevši od 13 (50.6 mg, 0.179 mmol) i 2-bromopiridina (20.4 uL, .214 mmol). THF (1 mL) je upotrebljen umesto DMF.
[0533] ER-895325 (54.2 mg, 0.150 mmol, 83.8 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-893324 počevši od 13 (50.6 mg, 0.179 mmol) i 2-bromopiridina (57 mg, .359 mmol).
[0534] ER-894552 (5 mg, 0.014 mmol, 19.2 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-893324 počevši od 13 (20.4 mg, 0.072 mmol) i 2-hloropirazina (8.3 mg, .0.072 mmol).
[0535] ER-886137: U suvu mikrotalasnu reakcionu posudu dodat je cezijum karbonat (172.5 mg, 0.529 mmol), bakar(I) jodid (33.6 mg, 0.176 mmol), 1,1'-binaftil-2,2'-diamin (50.2 mg, 0,177 mmol) 2-jod-1,3-dimetilbenzen (123 mg, 0.53 mmol) u DMSO (0.3 ml), a zatim 13 (50 mg, 0.177 mmol). Reakciona smeša je mešana na 110 °C u trajanju od 12 h, nakon čega je smeša direktno ubrizgana u preparativnu HPLC kolonu obrnute faze. (Water's X-Bridge C18 19 x 100 mm kolona; gradijent koristeći 0-50% acetonitrila u vodi koja sadrži 0.05% TFA) za pročišćavanje eluiranjem sa dobijanjem sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage eluiranjem sa gradijentom od 25% EtOAc u heptanu do 100% EtOAc) da bi se dobio ER-886137 (12.1 mg, 0.031 mmol, 17.6% prinos) nakon kombinovanja željenih prikupljenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
[0536] ER-886514: U mešanu suspenziju 14 (10.5 mg, 0.024 mmol) i kalijum karbonata (30 mg, 0.217 mmol) u toluenu (1 mL) je dodat fenol (24.4 mg, 0.259 mmol). Reakciona smeša je mešana na 150 °C u trajanju od 5 h, nakon čega je sirova smeša filtrirana i direktno ubrizgana u preparativnu HPLC kolonu obrnute faze (Water's X-Bridge C1819 x 100 mm kolona; gradijent koristeći 0-50% acetonitrila u vodi koja sadrži 0.05% TFA) kako bi se dobilo ER-886514 (4.5 mg, 0.013 mmol, 54.1 % prinos) nakon kombinovanja željenih
1
prikupljenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
[0537] ER-886515 (3.2 mg, 0.009 mmol, 37.6 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-886514 počevši od 14 (10.6 mg, 0.024 mmol) i 3-metilfenola (28.1 mg, 0.260 mmol).
[0538] ER-886516 (4.7 mg, 0.013 mmol, 52.4 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-886514 počevši od 14 (10.6 mg, 0.024 mmol) i 4-metilfenola (28.1 mg, 0.260 mmol).
[0539] ER-886605 (7.9 mg, 0.020 mmol, 85.1 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-886514 počevši od 14 (10.3 mg, 0.024 mmol) i 3,4-difluorofenola (20 mg, 0.154 mmol).
1-Metilpirolidinon (1 mL) je korišćen umesto toluena u ovom pripremanju.
[0540] ER-886606 (7.2 mg, 0.019 mmol, 81.2 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-886605 počevši od 14 (10.3 mg, 0.024 mmol) i 3-fluorofenola (13.2 mg, 0.118 mmol).
[0541] ER-886624 (5.1 mg, 0.014 mmol, 59 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-886605 počevši od 14 (10 mg, 0.023 mmol) i 2-fluorofenola (10 mg, 0.089 mmol).
[0542] ER-886786 (8.2 mg, 0.022 mmol, 76.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-886605 počevši od 14 (12.5 mg, 0.029 mmol) i 2-metilfenola (28.1 mg, 0.260 mmol).
[0543] Drugi primeri koristeći jedinjenje 13 ili ER-885493 kao početni materijal:
ER-885621: U mešani rastvor bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorida (24.4 uL, 0.132 mmol) u DCM (0.1 ml) ohlađenog do -78 °C u atmosferi N2dodato je 13 (25 mg, 0.088 mmol) u DCM (0.1 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do -50 °C i mešana je 0.5 h, zagrevana do 0 °C i mešana 1.5 h. Reakciona smeša je zagrevana do 5 °C i mešana tokom 2 h, nakon čega je dodat u vidu kapi zasićeni NaHCO3u vodi do dostizanja pH 10. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran dva puta vodom (1 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da se osuši. Prečišćavanjem preko preparativne HPLC kolone sa reverznom fazom, eluiranjem sa 0-50% acetonitrila u vodi, dobijeno je ER-885621 (12.5 mg, 0.044 mmol, prinos 49.8%) nakon kombinovanja željenih prikupljenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
ER-885906: Mešani rastvor 13 (85.5 mg, 0.302 mmol) u tionil hloridu (2 ml) greje se
11
do 85 °C tokom 24 h, nakon čega se višak tionil hlorida uklanja i sirovi proizvod se prečišćava preparativnom HPLC kolonom iz reverzne faze eluirajući sa 0-50% acetonitrila u vodi, dajući ER-885906 (4.3 mg, 0.014 mmol, 4.7% prinos) nakon kombinovanja željenih prikupljenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
Pripremanje ER-886431 & ER-886480 kao primera jedinjenja 44, Šema 13
[0544] Jedinjenje 43 ili ER-886250: U mešani rastvor 13 (200 mg, 0.706 mmol) u DCM (5 mL) i piridina (0.114 mL, 1.4 mmol) na 0 °C u atmosferi azota, dodat je Dess-Martin periodinan (359 mg, 0.846 mmol) posle kojeg je reakcija zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 1 h. Pokazalo se da je reakcija nepotpuna, pa su dodavani dodatni Dess-Martin periodinani (359 mg, 0.846 mmol) i piridin (0.114 mL, 1.4 mmol), a zatim mešani tokom dodatnih 30 minuta. Završena reakcija je izlivena preko zasićenog vodenog NaHCO3(4 mL) sa 10% vodenim rastvorom natrijum-tiosulfata (2 mL). Smeša je mešana 30 minuta, nakon čega se smeša ekstrahovala tri puta sa DCM (svaki 4 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (4 mL), osušen iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani.. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage SP4, 25 g, eluiranjem sa 10 - 100% EtOAc u heptan), da bi se dobio 5-((2R,6R)-2-formil-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril, 43 ili ER-886250 (110 mg, 0.391 mmol, 55.4% prinos) kao žuti sirup nakon kombinovanja željenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
[0545] U mešani rastvor 43 (25 mg, 0.089 mmol) u THF (0.5 ml) na 0 °C u atmosferi azota je dodat 1 M vinil magnezijum bromid (0.098 ml, 0.098 mmol) u THF u vidu kapi tokom 2 minuta. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 2 sata, a posle toga je polako dodat zasićeni amonijum-hlorid (0.5 mL), a zatim voda (0.25 mL). Ugašena reakcija je zagrevana do sobne temperature, mešana dodatnih 10 minuta i ekstrahovana dva puta sa EtOAc (2 mL svaki). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1 mL), osušen iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani.. Sirovi proizvod je prečišćen na preparativnim TLC pločama (Merck Silica Gel 60 F254, 220 x 20 cm ploče, eluiranjem sa EtOAc) da bi se dobilo ER-886431 (3 mg, 0.010 mmol, 11.2% prinos, Rf = 0.75, EtOAc) i ER-886480 (3 mg, 0.0.10 mmol, 11.2% prinos, Rf = 0.80. EtOAc) kao žuti sirup nakon eluiranja željenih frakcija odvojeno od silika gela, koncentrovanja i sušenja u vakuumu. Stereohemija za slobodnu alkoholnu funkcionalnost za oba primera bila je proizvoljno dodeljena.
[0546] ER-886530 (11 mg, 0.032 mmol, 36.4 % prinos, Rf = 0.80, EtOAc) i ER-886531 (3 mg, 0.0.10 mmol, 11.2 % prinos, Rf = 0.75, EtOAc) su pripremljeni na sličan način kao ER-886431 i ER-886480 počevši od 43 (25 mg, 0.089 mmol) i 2 M butilmagnezijum hlorida u THF (0.131 mL, 0.262 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage SP4, 25 g, eluiran sa 20 - 100% EtOAc u heptanu. Stereohemija za slobodnu alkoholnu funkcionalnost za oba primera bila je proizvoljno dodeljena.
[0547] ER-886532 (4 mg, 0.011 mmol, 6.3 % prinos, Rf = 0.80, EtOAc) i ER-886533 (4 mg, 0.011 mmol, 6.3 % prinos, Rf = 0.75, EtOAc) su pripremljeni na sličan način kao ER-886530 i ER-886531 počevši od 43 (49 mg, 0.174 mmol) i 1.3 M cikloheksilmagnezijum hlorida u THF (0.20 mL, 0.260 mmol). Stereohemija za slobodnu alkoholnu funkcionalnost za oba primera bila je proizvoljno dodeljena.
[0548] ER-886567 (3,6 mg, 0.009 mmol, 5.3 % prinos, Rf = 0.80, EtOAc) i ER-886568 (8,6 mg, 0.022 mmol, 12.8 % prinos, Rf = 0.75, EtOAc) su pripremljeni na sličan način kao ER-886530 i ER-886531 počevši od 43 (49 mg, 0.174 mmol) i 1 M fenetilmagnezijum hlorida u THF (0.26 mL, 0.260 mmol). Stereohemija za slobodnu alkoholnu funkcionalnost za oba primera bila je proizvoljno dodeljena.
[0549] ER-886520 (26 mg, 0.084 mmol, 49.1 % prinos, Rf = 0.80, EtOAc) je pripremljeno na sličan način kao ER-886530 i ER-886531 počevši od 43 (48 mg, 0.171 mmol) i 2 M etilmagnezijum hlorida u THF (0.128 mL, 0.256 mmol). Diastereomerna smeša je korišćena za dodatna ispitivanja.
ER-886564 i ER-886565 preko Smeše 26
[0550]
[0551] U mešani rastvor 22 (2.51 g, 7.8 mmol) u EtOH (40 mL) je dodato 10 % paladijuma na aktiviranom ugljeniku u 50% vode (1.66 g), nakon čega je bočica nekoliko puta napunjena gasom vodonika. Reakcija je održavana na atmosferi vodonika (balon pritisak) na 40 °C i mešana 16 h, nakon čega je reakcija nekoliko puta pročišćena azotnim gasom, dok je sistem evakuisan kućnim vakuumom između pročišćavanja. Završena reakcija je filtrirana preko Celite 545, filter jastučić je ispran dva puta sa EtOH (85 mL svaki), nakon čega je koncentrovani filtrati koncentrovani i osušeni u vakuumu. Sirovi proizvod, (2R,6R)-terc-butil 2-(hidroksimetil)-6-metilmorfolin-4-karboksilat, 89 (1.56 g, 6.7 mmol, 86.5% prinos) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0552] U mešani rastvor 89 (1,501 g, 6.5 mmol) u DCM (30 mL) i piridina (1.05 mL, 13.0 mmol) na 0 °C u atmosferi azota, dodat je Dess-Martin periodinan (3,3 g, 7.8 mmol) posle kojeg je reakcija zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 1 h. Pokazalo se da je reakcija nepotpuna, pa su dodavani dodatni Dess-Martin periodinani (1.4 g, 3.3 mmol) i piridin (0.52 mL, 6.4 mmol), a zatim mešani tokom dodatna 2 h. Završena reakcija je izlivena preko zasićenog vodenog NaHCO3(37 mL) sa 10% vodenim rastvorom natrijumtiosulfata (18 mL). Smeša je mešana 30 minuta, nakon čega se smeša ekstrahovala tri puta sa DCM (svaki 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (37 mL), osušen iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani.. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage 40+S, 40 g, eluiran sa 10 - 100% EtOAc u heptanu) kako bi se dobio (2R,6R)-terc-butil 2-formil-6-metilmorfolin-4-karboksilat, 90 (1.285 g, 5.6 mmol, 86.2 % prinos) kao bezbojni sirup nakon kombinovanja željene frakcije, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
[0553] U mešani rastvor 90 (208 mg, 0.907 mmol) u THF (0.5 ml) na 0 °C u atmosferi azota je dodat 1 M benzilmagnezijum bromid (2.3 mL, 2.3 mmol) u THF u vidu kapi tokom 2 minuta. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 2,5 sata, a posle toga je polako dodat zasićeni amonijum-hlorid (4.8 mL), a zatim voda (2.5 mL). Ugašena reakcija je zagrevana do sobne temperature, mešana dodatnih 10 minuta i ekstrahovana dva puta sa EtOAc (20 mL svaki). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (9.5 mL), osušen iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani.. Sirovi proizvod preko silika gela (Biotage SP4, 25 g, eluiran sa 25 - 100% EtOAc u heptanu) kako bi se dobio (2R,6R)-terc-butil 2-((R,S)-1-hidroksi-2-feniletil)-6-metilmorfolin-4-karboksilat, 91 (172 mg, 0.539 mmol, 59.4 % prinos, R = -CH2C6H5) kao bezbojno ulje nakon što su željene frakcije kombinovane, koncentrovane i sušene u vakuumu.
11
[0554] U mešani rastvor 91 (172 mg, 0.539 mmol) u DCM (1.2 mL) dodat je TFA (1.2 mL). Reakcija je mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega je završena reakcija razblažena toluenom (4.6 mL), koncentrovana i azeotropirana da se osuši dva puta sa toluenom (svaki 4.6 mL) do suvoće da bi se dobio 1-((2R,6R)-6-metilmorfolin-2-il)-2-feniletanol, 92 (179 mg, 0.534 mmol, 99.0 % prinos, R = -CH2C6H5) kao TFA so bez daljeg prečišćavanja.
[0555] Sirovo 92 (179 mg, 0.534 mmol) je rastvoreno u N-metilpirolidonu (3 mL), a zatim 3 (187 mg, 0.802 mmol) i DIPEA (0.2 mL, 1.1 mmol). Smeša je stavljena u mikrotalasnu na 170 °C u trajanju od 5 h, nakon čega je ohlađena smeša direktno ubrizgana na C-18 preparativnu HPLC kolonu reverzne faze eluiranjem sa 10-60% acetonitrila u vodi sa 0.1% TFA. Dve eluirane frakcije su odvojeno koncentrovane da se osuše, azeotropirane dva puta sa MeOH (5 ml svaka). Svaki izomer je rastvoren u MeOH (2 ml) i prenesen je preko osnovnog čepa silika gela (silika gel-CO2) eluiranjem dva puta sa MeOH (svaki 2 ml), zatim koncentriranjem i sušenjem u vakuumu da se dobiju odvojeno 93 ili ER-886564 (19 mg, 0.051mmol, 9.5 % prinos, prva frakcija, R = -CH2C6H5) i 94 ili ER-886565 (23 mg, 0.062 mmol, 11.5 % prinos, druga frakcija, R = -CH2C6H5). Stereohemija pozicije alkohola je proizvoljno dodeljena.
[0556] ER-895200 (22.2 mg, 0.075 mmol, 32.1 % prinos, prva frakcija) i ER-895310 (15.2 mg, 0.051 mmol, 21.8 % prinos, druga frakcija) su pripremljeni na sličan način kao ER-886564 i ER-886564 počevši od 3 (54.6 mg, 0.234 mmol) i 1-((2R,6R)-6-metilmorfolin-2-il)etanola (68.2 mg, 0.470 mmol). Stereohemija pozicije alkohola je proizvoljno dodeljena.
[0557] ER-895326: U mešani rastvor ER-895200 (17.9 mg, 0.060 mmol) u THF (0.3 ml) dodat je natrijum hidrid (4.8 mg, 0.120 mmol, 60% disperzija ulja), a zatim 2-bromopirimidin (19 mg, 0.120 mmol). Reakcija je zagrevana do 60 °C i mešana u trajanju od 30 minuta, nakon čega je ohlađena do sobne temperature i lagano ugašena dodavanjem vode (0.5 mL). Smeša je ekstrahovana tri puta sa DCM (3 mL svaki) i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (3 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se osuše. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage, eluiranje sa gradijentom od 0 -10% EtOAc u heptan) da bi se dobio ER-895326 (20.3 mg, 0.054 mmol, 90.1% prinos) nakon sakupljanja željenih frakcija, koncentrovanja i sušenja in vacuo.
[0558] ER-895327 (6.4 mg, 0.017 mmol, 63 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-895326 počevši od 895310 (7.9 mg, 0.027 mmol) i 2-bromopiridina (8 mg, 0.0.50 mmol).
[0559] ER-895412: U mešani rastvor 1.6 M n-butil litijuma u THF (1.36 ml, 2.18 mmol) na -40 °C dodat je u vidu kapi 2-bromopiridin (0.21 ml, 2.20 mmol) u dietileter (2 ml), a zatim mešan tokom 30 minuta na - 40 °C.90 (500 mg, 2,18 mmol) u THF (2 ml) dodat je u vidu kapi tokom 3 minuta nakon čega je reakciona smeša mešana na - 40 °C u trajanju od 2 h, a zatim na 0 °C u trajanju od 1 h. Završena reakcija je lagano ugašena zasićenim amonijumhloridom u vodi (2 mL), zatim zagrevana do sobne temperature, odvajanje slojeva i ekstrahiranje vodenog sloja dva puta sa EtOAc (svaki po 2 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (2 mL), osušen iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se osuše. Sirovi proizvod je prečišćen prvo prenošenjem preko silika gela (Biotage, eluiranjem sa 30 % EtOAc u heptanu praćeno kristalizacijom iz 3:1 DCM:MeOH kako bi se obezbedio posle filtriranja i sušenja u vakuumu (2R,6R)-terc-butil 2-((S)-hidroksi(piridin-2-il)metil)-6-metilmorfolin-4-karboksilat (150 mg, 0.486 mmol, 22.3 % prinos)
[0560] U mešani rastvor (2R,6R)-terc-butil 2-((S)-hidroksi(piridin-2-il)metil)-6-metilmorfolin-4-karboksilata (150 mg, 0.486 mmol) u DCM (5 mL) je dodat TFA (1 mL), a zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Završena reakcija je koncentrovana i azeotropirana da se osuši tri puta sa toluenom (5 ml svaki), zatim razblaživanjem DCM (10 ml) ispiranjem dva puta sa zasićenim NaHCO3u vodi (2 ml), slanim rastvorom (2 ml), sušenjem preko MgSO4, filtriranjem i koncentrovanjem i sušenjem in vacuo da bi se dobio sirovi (S)-((2R,6R)-6-metilmoifolin-2-il)(piridin-2-il)metanol (97.8 mg, 0.469, 96.4% prinos).
[0561] U mešani rastvor (S)-((2R,6R)-6-metilmorfolin-2-il)(piridin-2-il)metanola (97.8 mg, 0.469 mmol) i Jedinjenja 3 (54.6 mg, 0.234 mmol) u DMAC (1 mL) dodat je TEA (0.132 mL, 0.947 mmol). Reakcija je stavljena u mikrotalasnu na 105 °C u trajanju od 3 sata, nakon čega je ohlađena reakcija direktno prečišćena preko preparativne HPLC kolone sa reverznom fazom (Water's X-Bridge C1819 x 100 mm kolona; gradijent koristeći 0-50% acetonitrila u vodi koja sadrži 0.1 % mravlje kiseline) kako bi se dobilo ER-895296 (15.2 mg, 0.042 mmol, 18.0 % prinos, R = 2-piridil) posle kombinovanja željenih prikupljenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
11
Pripremanje ER-886625 kao primera Jedinjenja 45, Šema 13
[0562] U mešani rastvor ER-886520 (19 mg, 0.061 mmol) u DCM (0,5 mL) i piridina (0.010 mL, 0124 mmol) na 0 °C u atmosferi azota, dodat je Dess-Martin periodinan (31.1 mg, 0.073 mmol) posle kojeg je reakcija zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 1 h. Pokazalo se da je reakcija nepotpuna, pa su dodavani dodatni Dess-Martin periodinani (31.1 mg, 0.073 mmol) i piridin (0.010 mL, 0124 mmol), a zatim mešani tokom dodatnih 30 minuta. Završena reakcija je izlivena preko zasićenog vodenog NaHCO3(0,4 mL) sa 10% vodenim rastvorom natrijum-tiosulfata (0,2 mL). Smeša je mešana 30 minuta, nakon čega se smeša ekstrahovala tri puta sa DCM (svaki 0,3 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (0.35 mL), osušen iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani.. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage SP4, 25 g, eluiranje sa 10 - 80% EtOAc u heptanu) da bi se dobilo 45 ili ER-886625 (7 mg, 0.023 mmol, 37.1% prinos) kao žuta čvrsta supstanca nakon kombinovanja željene frakcije, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
[0563] ER-886626 (10.8 mg, 0.030 mmol, 90.9 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-886625 počevši od smeše ER-886532 i ER-886533 (12 mg, 0.033 mmol).
[0564] ER-886629 (6.6 mg, 0.017 mmol, 81 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-886625 počevši od smeše ER-886567 i ER-886568 (8 mg, 0.021 mmol).
Pripremanje ER-886912 i ER-886913:
[0565] U mešani rastvor ER-886568 (124 mg, 0.32 mmol) u DCM (1.3 ml) na rt dodat je metansulfonil hlorid (37 uL, 0.478 mmol), a zatim DMAP (7.8 mg, 0.064 mmol) i DIPEA (0.17 mL, 0.959 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, posle čega su dodavani voda (1 mL) i DCM (5 mL), a uz mešanje dodatnih 5 minuta i odvajanje slojeva. Organski sloj je ispran slanim rastvorom (1 mL), osušen iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani.. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage SP4, 25 g, eluiranje sa 20 - 100% EtOAc u heptanu) da bi se dobilo (R)-1-((2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)-3-fenilpropilmetan-sulfonat (136 mg, 0.292 mmol, 93.5 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca nakon kombinovanja željenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
[0566] Rastvor (R)-1-((2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)-3-fenilpropil metansulfonata (38 mg, 0.082 mmol) u NMP (2 mL) i pirolidina (0.10 mL, 1.21 mmol) je stavljen u mikrotalasnu na 150 °C tokom 15 minuta, a zatim ohlađen, filtriran i direktno
11
ubrizgavan u C-18 HPLC (Water's X-Bridge C1819 x 100 mm kolona; gradijent koristeći 0-50 % acetonitrila u vodi koja sadrži 0.05% TFA). ER-886912 i ER-886913 frakcije su odvojeno koncentrovane da se osuše, rastvorene u MeOH (3 mL) i eluirane preko kolone silika gela impregnirane karbonatom (Biotage Isolute SPE, Si-CO3, 1g), isprane MeOH (3 mL), koncentrovane i osušene u vakuumu da se dobije ER-886912 (1.4 mg, 0.003 mmol, 3.9 % prinos) kao prvi eluirani vrh i ER-886913 (0.6 mg, 0.001 mmol, 1.5 % prinos) kao drugi eluirani. Stereohemija za funkcionalnost amina za oba primera je proizvoljno dodeljena.
Pripremanje ER-886131: Modifikacija Šeme 7 preko Šeme 27:
[0567]
[0568] Mešani rastvor komercijalno dostupnog (S)-2-propiloksirana, 95 (3.0 g, 34.8 mmol, R = etil) u amonijum hidroksidu (100 ml) je zapečaćen i mešan tokom 24 sata, azeotropiranjem do sušenja tri puta sa toluenom (100 mL svaki). Sirovi, bezbojni proizvod (S)-1-aminopentan-2-ol, 96 (R = etil) je korišćen u sledećoj reakciji bez prečišćavanja.
[0569] U mešani rastvor sirovog 96 (0.987 mg, 9.57 mmol) u EtOH (20 ml) dodat je (S)-metil 2-hloropropanoat, 97 (1.568 g, 11.5 mmol, R'= metil), posle čega sledi zagrevanje do 70 °C i mešanje tokom 24 h. Kompletna reakcija je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana do suvoće i ostatak rastvoren u EtOAc (20 mL). Organski rastvor je ispran tri puta sa 1 N vodenom HCL (5 mL svaki), slanim rastvorom (5 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da se osuši. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage, eluiran sa gradijentom od 20 do 100% EtOAc u heptanima) da bi se dobio (S)-2-hloro-N-((S) -2-hidroksipetil)propanamid, 98 (0.356 g, 1.839 mmol, 19.2 % prinos, R = etil; R' = metil).
11
[0570] U mešani rastvor 98 (0.356 g, 1.839 mmol) u THF (22 ml) na 0 °C dodat je natrijum hidrid (294.2 mg, 7.277 mmol, 60% disperzija ulja). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 30 minuta, te je zagrevana do sobne temperature i mešana dodatnih 5 h. Završena reakcija je lagano ugašena pomoću IPA (1 mL), a zatim dodavanjem Dowex 50, H+ oblika sve dok se ne pokaže neutralna pH vrednost. Suspenzija je filtrirana i isprana dva puta sa IPA (5 ml svaka). Filtrat je koncentrovan, praćen prečišćavanjem preko silika gela (Biotage 25 g, eluiranje sa EtOAc). Dobijena smeša (2S,6S)-2-metil-6-propilmorfolin-3-ona i (2R,6S)-2-metil-6-propilmorfolin-3-ona, 99 (168.2 mg, 1.07 mmol, 58.2 % prinos, R = etil; R '= metil) u odnosu 2:1, cis do trans, odnos posle sakupljanja željenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
[0571] U mešani rastvor 99 (168.2 mg, 1.07 mmol) u THF (0.8 ml) na rt dodat je 1 M litijumtetrahidroaluminat (1 ml, 1 mmol) u vidu kapi tokom 2 minuta. Reakcija je mešana dodatna 2.5 h, nakon čega je završena reakcija ohlađena do 0 °C, nakon čega je dodata voda (0.43 ml) i 1 M natrijum hidroksid u vodi (0.03 ml) i zatim je mešana u trajanju od 30 minuta. Dobijeni talog je filtriran preko Celite 454 i eluiran sa EtOAc (2 mL), DCM (2 mL) i dietil etrom (2 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani i osušeni in vacuo da bi se dobio sirovi (2R,S;6S)-2-metil-6-propilmorfolin, 100 (R = etil; R' = metil) koji će se direktno koristiti u sledećoj reakciji.
[0572] Sirovo 100 je rastvoreno u NMP (5 ml), a zatim 3 (150 mg, 0.636 mmol) i DIPEA (0.2 ml, 1.1 mmol). Smeša je stavljena u mikrotalasnu na 145 °C u trajanju od 7 h, nakon čega je ohlađena smeša direktno ubrizgana na C-18 preparativnu HPLC kolonu reverzne faze eluiranjem sa 10-60% acetonitrila u vodi sa 0.1% TFA. Dve eluirane frakcije su odvojeno koncentrovane da se osuše, azeotropirane dva puta sa MeOH (5 ml svaka). Svaki izomer je rastvoren u MeOH (2 ml) i prenesen je preko osnovnog čepa silika gela (silika gel-CO2) eluiranjem dva puta sa MeOH (2 ml svaki), zatim koncentrovanjem i sušenjem u vakuumu, da se dobije odvojeno ER-886131, 101 (64.2 mg, 0.217 mmol, 34.2% prinos, cis-izomer, R = etil; R' = metil), i ER-886132, 102 (25.2 mg, 0.85 mmol, 13.4 % prinos, trans-izomer, R = etil; R' = metil).
[0573] ER-886212 (315.2 mg, 0.975 mmol, 8.5 % ukupan prinos) je pripremljeno na sličan način ako ER-886131 počevši sa komercijalno dostupnim (S)-1-aminoheptan-2-olom, 90 (3.08 g, 23.5 mmol, R = n-butil) i (S)-metil 2-hloropropanoatom, 97 (1.568 g, 11.5 mmol, R'
11
= metil).
Alternativni primeri 101 koristeći Šemu 28:
[0574]
Pripremanje ER-886211:
[0575] U mešani rastvor 2-etiloksirana, 103 (621 mg, 8,61 mmol, R = etil) u DCM (60 mL) je dodat benzilamin (996 mg, 9.30 mmol), a zatim skandijum triflat (341 mg, 0.693 mmol) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 h, nakon čega je završena reakcija ugašena zasićenim NaHCO3(20 mL), ekstrahovana tri puta sa DCM (10 mL svaki), a kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se osušili. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage 25 g, eluiranjem sa odnosom heptana:EtOAc:TEA 10:10:0.1) da bi se dobio 1,1 '-(benzilazanediil)bis(butan-2-ol), 104 (658 mg, 2.628 mmol, 30.4% prinos, R = etil) nakon koncentrovanja kombinovanih željenih frakcija i sušenja u vakuumu.
[0576] U mešani rastvor 104 (584 mg, 2.323 mmol) u vodi (0.3 mL) lagano je dodata koncentrovana sumporna kiselina (2 mL) tokom 5 minuta, nakon čega je reakcija zagrevana na 150 °C tokom 2 h. Završena reakcija je ohlađena do sobne temperature i lagano sipana preko zasićenog NaHCO3(20 mL) uz mešanje. Smeša je ekstrahovana dva puta sa DCM (10 mL svaki) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (5 mL), slanim rastvorom (5 mL), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da se osuše. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage 25g, eluiranje sa 2:1 odnosom heptana:EtOAc) kako bi se dobio (3S,5R)-1-benzil-3,5-dietilpiperidin, 105 (234.2 mg, 1.003 mmol, 43.2 % prinos, R = etil) i (3R,5R)-1-benzil-3,5-dietilpiperidin, 106 (190.2 mg, 0.815 mmol, 35.1 % prinos, R = etil) nakon odvojenog koncentrovanja kombinovanih željenih frakcija i sušenja u vakuumu.
11
[0577] U mešani rastvor 105 (107.1 mg, 0.462 mmol) u MeOH (5 mL) je dodato 5% paladijuma na aktiviranom ugljeniku (250 mg), nakon čega je bočica nekoliko puta napunjena gasom vodonika. Reakcija je održavana na atmosferi vodonika (balon pritisak) na rt i mešana 12 h, nakon čega je reakcija nekoliko puta pročišćena azotnim gasom, dok je sistem evakuisan kućnim vakuumom između pročišćavanja. Završena reakcija je filtrirana preko Celite 545, filter jastučić je ispran dva puta sa MeOH (2 mL svaki), nakon čega je koncentrovani filtrati koncentrovani i osušeni u vakuumu. Sirovi proizvod, (3S,5R)-3,5-dietilpiperidin, 107 (0.066 g, 0.462 mmol, 99.9% prinos, R = etil) korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0578] U mešani rastvor 107 (0.066 g, 0.462 mmol, R = etil) u NMP (2 mL) dodat je DIPEA (0.13 mL, 0.728 mmol) i 3 (86.3 mg, 0.370 mmol). Reakciona smeša je mešana na 150 °C u trajanju od 1 h, nakon čega je direktno prečišćena na preparativnoj HPLC koloni reverzne faze (Water's X-Bridge C1819 x 100 mm kolona; gradijent koristeći 0-50% acetonitrila u vodi koja sadrži 0.05% TFA) da bi se dobio analog 101 ili ER-886211 (45.2 mg, 0.153 mmol, 41.4 % prinos, R = etil) posle kombinovanja željenih prikupljenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
Drugi primeri:
[0579] ER-885113: U mešani rastvor 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil (20 mg, 0.067 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (20 mg, 0.022 mmol) u toluenu (0.8 mL) pod atmosferom azota je dodat komercijalno dostupan 5-bromo-8-metoksihinolin (201 mg, 0.844 mmol), natrijum t-butoksid (122 mg, 1.27 mmol) i cis-2,6-dimetilmorfolin (125 mg, 1.085 mmol) na rt praćeno sa toulenom (0.8 mL). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa i mešana u trajanju od 3 h, nakon čega se završena reakcija ohladila do sobne temperature, a zatim je dodavana voda (5 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc (svaki 5 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen dva puta preko silika gela (Biotage SP4, 25+S eluiranjem sa 12-100% EtOAc u heptanu) da bi se dobio ER-885113 (49 mg, 0.180 mmol, prinos 21.3%) nakon sakupljanja željenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
[0580] ER-887960 (13.7 mg, 0.049 mmol, 23.5 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao
12
ER-885113 počevši od 5-bromo-8-hloro-1,7-naftiridina (51 mg, 0.210 mmol) i cis-2,6-dimetilmorfolina (31.4 mg, 0.273 mmol)
[0581] ER-886133 i ER-886134: Rastvor (S)-2-((benziloksi)metil)oksirana (65 g, 0.396 mol) i 28% NH4OH u vodi meša se na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 h, nakon čega se završena reakcija koncentruje i azeotropira dva puta sa toluenom (150 mL svaki) do dobijenog (S)-1-amino-3-(benziloksi) propan-2-ola (70.6 g, 0.390 mol, 98% prinos) kao sirova bela čvrsta supstanca.
[0582] U mešani rastvor sirovog (S)-1-amino-3-(benziloksi)propan-2-ola (54.4 g, 0.300 mol) u etanolu (400 ml) dodat je metil (R)-(+)-2-hloropropionat (40.44 g, 0.330 mol) u u vidu kapi tokom perioda od 30 minuta. Reakcija je zagrevana do 75 °C i mešana u trajanju od 16 h, nakon čega je završena reakcija koncentrovana do suvoće. Sirova smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL), isprana sa vod.1 N HCl (100 mL), slanim rastvorom (100 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage, eluiran sa linearnim gradijentom od 30 - 80 % EtOAc u heptanu) kako bi se dobio (R)-N-((R)-1-(benziloksi)propan-2-il)-2-hloropropanamid (65.7 g, 0.239 mol, 79.7 % prinos) nakon kombinovanja željenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
[0583] U ohlađeni mešani rastvor (R)-N-((R)-1-(benziloksi)propan-2-il)-2-hloropropanamida (8.8 g, 0.032 mol) u THF (440 mL) at 0 °C dodat je u delovima NaH (5.181 g, 0.130 mol, kao 60% disperzija ulja) tokom perioda od 10 minuta. Reakciona smeša je mešana na 0 °C, a zatim je ostavljena da se zagreva polako do sobne temperature i mešana dodatnih 6 h.
Završena reakcija je lagano ugašena IPA (20 mL), a zatim Dowex 50, H+ smola (30 g), a zatim mešana dok nije registrovana kisela pH vrednost. Ugašena suspenzija je filtrirana, isprana sa EtOAc (50 ml) i koncentrovana do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (200 g, eluiran sa 30 - 50 % gradijentom EtOAc u heptanu) kako bi dao (2S,6S)-6-((benziloksi)metil)-2-metilmorfolin-3-on (6.12 g, 0.026 mol, 81.3 % prinos) posle kombinovanja željenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
[0584] U mešani rastvor (2S,6S)-6-((benziloksi)metil)-2-metilmorfolin-3-one (6.12 g, 0.026 mol) u THF (20 mL) u atmosferi azota na rt je dodat 1 M tetrahidroaluminat u THF (30 mL, 0.030 mol) u vidu kapi tokom 15 minuta. Reakciona smeša je mešana 2.5 h, a nakon toga je ohlađena do 0 °C, posle čega je usledilo dodavanje vode (13 mL), a zatim 1 N vod. NaOH (0.9 mL). Ugašena reakcija je mešana sve dok talog nije postao zrnast, nakon čega je dodat Celite 545 (10 g), nakon čega je filtriran preko celitnog jastučića i tri puta ispran sa DCM (30 mL) i etil etrom (30 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani i prečišćeni preko silika gela (Biotage, eluirani sa gradijentom 0 - 5 % MeOH u DCM) kako bi dali (2S,6S)-2-((benziloksi)metil)-6-metilmorfolin (2.7 g, 0.012 mol, 46.2 % prinos) nakon kombinovanja željenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
[0585] U mešani rastvor (2S,6S)-2-((benziloksi)metil)-6-metilmorfolina (2.7 g, 0.012 mol) u DCM (50 mL) dodat je di-terc-butildikaarbonat (6.807 g, 0.031 mol) praćeno sa TEA (4.35 mL, 0.031 mol) i DMAP (100 mg, 0.82 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h, nakon čega je završena reakcija isprana sa 0.1 N HCl (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Organska faza je koncentrovana, praćena prečišćavanjem preko silika gela (Biotage, eluiranje sa 10 - 20% gradijentom EtOAc u heptanu) da bi se dobio (2S,6S)-tercbutil2-((benziloksi)metil)-6- metilmorfolin-4-karboksilat (3.68 g, 11.4 mmol, 95.4% prinos) nakon kombinovanja željenih frakcija, koncentrovanja i sušenja u vakuumu.
[0586] U mešani rastvor (2S,6S)-terc-butil 2-((benziloksi)metil)-6-metilmorfolin-4-karboksilata (3.102 g, 9.7 mmol) u etanolu (15 mL) dodat je 5 % Pd na ugljeniku (300 mg) praćeno evakuacijom i punjenjem reakcionog suda tri puta hidrogen gasom. Reakcija je zagrevana do 40 °C održavajući se pod atmosferom vodonika (balon pritisak) i mešana je preko noći, nakon čega je reakcija nekoliko puta pročišćena azotnim gasom, dok je sistem evakuisan kućnim vakuumom između pročišćavanja. Završena reakcija je filtrirana preko Celite 545, filter jastučić je ispran dva puta sa etanolom (10 mL svaki), nakon čega je koncentrovani filtrati koncentrovani i osušeni u vakuumu. Sirovi proizvod, (2S,6S)-terc-butil 2-(hidroksimetil)-6-metilmorfolin-4-karboksilat (2.15 g, 9.3 mmol, prinos 95.8%) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0587] U mešani rastvor (2S, 6S)-terc-butil 2-(hidroksimetil)-6-metilmorfolin-4-karboksilata (200 mg, 0.865 mmol) u DCM (5 mL) dodat je TFA (0.5 mL, 6.7 mmol) na rt. Reakciona smeša je mešana tokom 1 h, nakon čega je koncentrovana i azeotropirana da se osuši dva puta sa toluenom (svaki 5 mL) i osušena u vakuumu. Sirovi zaštitni morfolin je rastvoren uz mešanje u DMAC (1 mL), a zatim DIPEA (0.23 mL, 1.3 mmol) i jedinjenja 3 (152.4 mg, 0.654 mmol). Reakciona smeša je stavljena u mikrotalasnu na 140 °C i mešana u trajanju od 3 h, nakon čega je završena reakcija ohlađena do sobne temperature, koncentrovana i prečišćena preko silika gela (Biotage, eluiranje sa 30 - 80% EtOAc u heptanu) da bi se dobio 5-((2S,6S)-2-(hidroksimetil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril ili ER-885477 (165.2 mg, 0.583 mmol, 89.2% prinos) nakon koncentrovanja željenih kombinovanih frakcija i sušenja pod vakuumom.
[0588] U ohlađeni, mešani rastvor bis(2-metoksietil)aminosulfur trifluorida (Deoxo-Fluor®) (0.044 mL, 0.239 mmol) u DCM (2 mL) pod atmosferom azota na - 78 °C dodato je u vidu kapi ER-885477 (50.4 mg, 0.178 mmol) u DCM (2 mL) tokom perioda od 3 minuta.
Reakciona smeša je zagrevana do - 50 °C i mešana tokom 30 minuta, nakon čega je zagrevana do 0 °C i mešana 1.5 h. Završena reakcija je lagano ugašena dodavanjem u vidu kapi zasićenog NaHCO3, dok nije primećena bazna pH (∼ 5 mL). Smeša je razblažena sa DCM (10 mL), slojevi su razdvojeni nakon čega je organski sloj ispran dva puta vodom (5 mL svaki), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen preko HPLC kolone sa reverznom fazom (X-Bridge C1819 x 100 mm kolona; eluiranje linearnim gradijentom od 10% - 90% acetonitrila u vodi sa 0.1% mravlje kiseline) i koncentrovanje željenog maksimuma praćeno visokim vakuumom do suvoće da se dobije ER-886133 (35.2 mg 0.123 mmol, 69.3 % prinos).
[0589] U ER-885477 (25.2 mg, 0.089 mmol) dodat je tionil hlorid (2 mL), a zatim zagrevan do 85 °C i mešan tokom 24 h. Završena reakcija je koncentrovana da se osuši azeotropiranjem dva puta sa toluenom (svaki po 5 ml). Sirovi proizvod je prečišćen preko HPLC kolone sa reverznom fazom (X-Bridge C1819 x 100 mm kolona; eluiranje linearnim gradijentom od 10% - 90% acetonitrila u vodi sa 0.1% mravlje kiseline) i koncentrovanje željenog maksimuma praćeno visokim vakuumom do suvoće da se dobije ER-886134 (2.1 mg 0.007 mmol, 7.8 % prinos).
[0590] Pripremanje ER-889363 koristeći Šemu 14: U mešanu suspenziju 3-butenilamin hidrohlorida, 62 (5.45 g, 50.6 molova) je bilo u DCM (33 ml), dodat je NaHCO3(110 g), a zatim o-nitrobenzensulfonil hlorid (13.5 g, 60.8 mmol). Dobijena smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, posle čega je dodat fenilhidrazin hidrohlorid (2.9 g, 20 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom dodatnih sat vremena. Završena reakciona smeša je ekstrahovana sa MTBE (70 mL) i zatim sekvencijalno isprana sa 20% vod. limunskom kiselinom (35 mL), vodom (35 mL) i koncentrovana. Rezultirajuća ljubičasta čvrsta supstanca (13.32 g) je rastvorena u NMP (70 mL) i dodat je kalijum karbonat (21 g, 0.15
12
mol), a zatim (R)-glicidol-benzil etar, 6 (9.98 g, 60.8 mmol). Smeša je zagrevana do 50 °C i mešana 22 sata, nakon čega je razblažena vodom (300 ml) i ekstrahovana dva puta sa MTBE (svaki po 200 ml). Svi organski slojevi su kombinovani i koncentrovani da bi se dobilo ulje narandžaste boje, koje je podvrgnuto kolonskoj hromatografiji na silika gelu (nheptan/MTBE 1:1) da bi se dobilo 64, (7.90g, 18.8 mmol, 37% prinos u 2 koraka) kao ulje narandžaste boje.
[0591] U mešani rastvor 64 (7.90 g, 18.8 mmol) u DMAC (94.8 ml) je dodat bakar(II) acetat (0.853 g, 4.70 mmol), a zatim PdCl2 (0.416 g, 2.35 mmol) na rt. Rezultirajuća smeša je mešana pod O2(balon) na sobnoj temperaturi tokom 16 h, nakon čega je dodat dodatni PdCl2(0.200 g, 1.13 mmol) i smeša je zagrevana do 40 °C i mešana tokom 6 h. Završena reakcija je ugašena piridinom (4.5 mL, 56 mmol), mešana 5 minuta, a zatim razblaživana sa MTBE (400 mL). Smeša se ispira vodom (250 mL) i organski sloj se odvoji, koncentriše. Sirovo žuto ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (n-heptan/MTBE 1:1) da bi se dobilo 65 (0.740 g, 1.77 mmol, 9.4% prinos, 31% prinos na osnovu dobijenog supstrata).
[0592] U ohlađen, mešani rastvor 65 (1.480 g, 3.54 mmol) u DCM (14.8 mL) na 0 °C dodat je trietilsilan (2.96 mL, 18.6 mmol), a zatim TFA (4.44 mL, 57.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, nakon čega je smeša zagrevana do sobne temperature i mešana dodatnih sat vremena. Završena reakciona smeša je azeotropirana dva puta sa toluenom (svaki po 60 mL), a zatim je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (nheptan/MTBE 1:1) da bi se dobilo 66 (1.382 g, 3.29 mmol, 92% prinos) kao žuto ulje.
[0593] U mešani rastvor 66 (1.382 g, 3.29 mmol) u DMF (8.3 mL, 0.11 mol) dodat je kalijum karbonat (1.45 g, 10.5 mmol), a zatim benzentiol (0.360 mL, 3.50 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 40 °C tokom 2 h, nakon čega je završena reakcija razblažena vodom (12 mL). Dodat je di-terc-butil-dikarbonat (0.897 g, 4.11 mmol), a zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom sat vremena. Završena reakcija je razblažena vodom (29 mL) i ekstrahovana dva puta sa MTBE (40 mL svaki) i kombinovani organski slojevi su koncentrovani da se dobije žuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (n-heptan/MTBE 4:1) da bi se dobilo 67 (847 mg, 2.52 mmol, prinos 77%) u obliku bezbojnog ulja i njegovog stereoizomera (8.3 mg, 0.25 mmol, 7.5% prinos) kao bezbojno ulje.
[0594] U mešani rastvor 67 (0.847 g, 2.52 mmola) u DCM (4.2 ml) dodaje se TFA (4.2 ml, 0.055 mol) na sobnoj temperaturi i meša 30 minuta. Završena reakciona smeša je koncentrovana, azeotropirana toluenom (20 mL) i podeljena između zasićenog NaHCO3(8.5 mL) i DCM (20 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad MgSO4(2.0 g), filtriran i koncentrovan da se osuši. Sirovo međujedinjenje je rastvoreno u NMP (2.12 mL), a zatim DIPEA (0.66 mL, 3.8 mmol), a zatim 3 (0.706 g, 3.03 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 140 °C i mešana tokom 2 sata, nakon čega se završena reakcija ohladila do sobne temperature i podelila između EtOAc (40 ml) i vode (20 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (20 ml) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (10 ml) i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod u obliku smeđe čvrste supstance/smeđeg ulja. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (eluiranje sa n-heptanom/EtOAcl:1) da bi se dobila 4:1 smeša željenog međujedinjenja:3 (0.684 mg).
Sirova smeša međujedinjenja (0.684 mg) je suspendovana u acetonitrilu (6.0 ml), a zatim jodtrimetilsilanu (0.377 mL, 2.65 mmol), a zatim zagrevana do 60 °C i mešana tokom 2 h. Završena reakcija je ohlađena do 40 °C, posle čega je dodata voda (3.0 ml), a reakcija je ohlađena do sobne temperature uz mešanje dodatnih sat vremena. Dodat je 28% vod. amonijum hidroksid (1.0 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc (20 mL svaki), nakon čega su kombinovani organski slojevi koncentrovani, a zatim prečišćavanje preko silika gela (eluiranje sa EtOAc100%) da bi se dobilo 68 ili ER-889363 (404 mg, 1.36 mmol, 53% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0595] U mešani rastvor ER-889363 (355 mg, 1.194 mmol) u DCM (4 mL) dodat je ptoluensulfonil hlorid (350 mg, 1.836 mmol) praćen sa DIPEA (0.32 mL, 1.837 mmol) i DMAP (10 mg, 0.082 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, nakon čega je završena reakcija isprana vodom (2 mL) i fiziološkim rastvorom (2 mL), a zatim sušenjem preko Na2SO4, filtriranjem i koncentrovanjem do suvoće. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage, SP4, 25+M eluiranjem sa 10 - 60% EtOAc u heptanu preko zapremine 20 kolona. Željene frakcije su kombinovane, koncentrovane i osušene u vakuumu da bi se dobio ((2R,7R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-7-metil-1,4-oksazepan-2-il)metil4-metilbenzensulfonat (476.6 mg, 1.056 mmol, 88.4% prinos)
[0596] ((2R,7R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-7-metil-l,4-oksazepan-2-il)metil-4-metilbenzensulfonat (19.4 mg, 0.043 mmol) i 1,4'-bipiperidin (30 mg, 0.178 mmol) je rastvoren u DMAC (0.5 ml), a zatim je stavljen u mikrotalasnu na 150 °C na 10 minuta. Ohlađena reakcija je razblažena acetonitrilom (0.5 mL), filtrirana i prečišćena HPLC obrnutim fazama
12
(Xbridge C18 kolona, eluiranje gradijentom 10 - 40% acetonitrila u vodi koja sadrži 0.1% mravlje kiseline). Kombinovane željene frakcije su koncentrovane, razblažene sa MeOH (1 mL) i prenešene preko bazne SiCO3kolone eluiranjem sa MeOH (2 mL), praćene koncentrovanjem i sušenjem in vacuo da bi se dobilo ER-889822 (11 mg, 0.025 mmol, 57.2 % prinos).
Drugi primeri:
[0597] ER-890094: Rastvor (3-(bromometil)fenil)boronske kiseline (129.5 mg, 0.603 mmol) i 1,4'-bipiperidina (190 mg, 1.129 mmol) u DMAC (1 mL) je stavljen u mikrotalasnu na 150 °C na 10 minuta posle čega je reakcija ohlađena i koncentrovana do suvoće da bi se u sledećem koraku koristila kao sirova (3-([1,4'-bipiperidin]-1'-ilmetil)fenil)boronska kiselina.
[0598] Mešani rastvor koji sadrži 3 (44,5 mg, 0,191 mmol), sirovu (3-([1,4'-bipiperidin]-1'-ilmetil)fenil)boronska kiselina (86.5 mg, 0.286 mmol), paladijum(II) acetat (6 mg, 0,027 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil (12 mg, 0.029 mmol) i 1 M natrijum karbonat u vodi (0.029 ml, 0.029 mmol) u EtOH (0.6 ml) i toluenu (0.6 ml) ) zagrevana je na 70 °C tokom 16 h. Završena reakcija je ohlađena, razblažena sa DCM (10 mL), isprana vodom (3 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do suvoće. Sirovi proizvod je razblažen sa 1:1 DMSO:acetonitrilom (2 mL) i direktno prečišćen HPLC (Xbridge C18, eluiranjem sa 10-40% acetonitrila u vodi koja sadrži 0.1% mravlje kiseline). Željeni proizvod je sakupljen i koncentrovan da se osuši. Dobijeni proizvod je rastvoren u MeOH (2 ml) i prebačen preko baznog čelika sa silicijum dioksidom (Biotage, 1 g, SiCO3) eluiranjem sa MeOH (5 ml) da bi se dobilo nakon koncentrovanja i sušenja u vakuumu ER-890094 (5 mg, 0.012 mmol, 6.3% prinos).
[0599] ER-890244 (63.2 mg, 0.153 mmol, 27.3% ukupnog prinosa) je pripremljen na sličan način kao ER-890094, počevši od (4-(bromometil)fenil)boronske kiseline (134.2 mg, 0.625 mmol) i 1,4'- bipiperidina (125 mg, 0.564 mmol).
[0600] ER-888200: Mešani rastvor sadrži 3 (251 mg, 1.077 mmol), (3-formil-5-metilfenil)boronsku kislinu (350 mg, 2.135 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (150 mg, 0.214 mmol), litijum hlorid (91 mg, 2.147 mmol), natrijum karbonat (230 mg, 2.17 mmol) i 10 % natrijum karbonat u vodi (2.3 ml) u DMF (11 mL) je zagrevano do 90 °C u trajanju od 3 h. Ohlađena reakcija je razblažena sa EtOAc (48 mL) i vodom (12 mL) uz
12
mešanje, a zatim filtriranjem kroz Celite 545 (1.2 g) eluiranjem sa EtOAc (10 ml). Odvojeni vodeni sloj ekstrahovan je dva puta sa EtOAc (svaki po 12 ml) i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (24 ml) i fiziološkim rastvorom (24 ml), a zatim sušenjem preko Na2SO4, filtriranje i koncentrovanjem do sušenja. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage SP4, Interchim 25 g, eluiranje sa 20 - 100% EtOAc u heptan), nakon čega su željene frakcije proizvoda kombinovane, koncentrovane i osušene u vakuumu da bi se dobilo ER-888200 (163 mg, 0.599 mmol, 55.6% prinos).
[0601] ER-888201: U mešani rastvor ER-888200 (21 mg, 0.077 mmol) u MeOH (2,1 ml) ohlađen do 0 °C dodat je natrijum tetrahidroborat (3.2 mg, 0.085 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata, posle čega je dodata voda (2.1 mL), smeša je koncentrovana do polovine zapremine, a zatim ekstrahovana sa EtOAc (19 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (3.9 ml), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se osuši da bi se dobilo ER-888201 (17.4 mg, 0.63 mmol, prinos 82.4%).
[0602] ER-888644: U mešani rastvor ER-888201 (91 mg, 0.332 mmol) u DCM (1,8 mL) dodat je p-toluensulfonil hlorid (101 mg, 0.530 mmol) praćen sa DMAP (2 mg, 0.016 mmol) i DIPEA (1.8 mL, 1.03 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, a posle toga je dodat dodatak p-toluensulfonil hlorida (101 mg, 0.530 mmol), a zatim mešanje tokom 2 sata. Završena reakcija je razblažena uz mešanje sa vodom (1 mL) i DCM (5.2 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran slanim rastvorom (1 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se osuši. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Biotage SP4, Interchim 25 g, eluiranje sa 20 - 100% EtOAc u heptan), nakon čega su željene frakcije proizvoda kombinovane, koncentrovane i osušene u vakuumu da bi se dobilo ER-888644 (63 mg, 0.212 mmol, 65 % prinos).
[0603] ER-888645: Rastvor ER-888644 (20 mg, 0.068 mmol) i 4-hidroksipiperidina (70 mg, 0.692 mmol) u N-metilpirolidonu (2 mL) je mikrotalasno zagrevan na 150 °C tokom 15 minuta. Ohlađena reakcija je razblažena sa NMP (4 mL) i direktno prečišćena HPLC korišćenjem C-18 kolone (Xbridge C18, eluiranje sa 10-40% acetonitrila u vodi koja sadrži 0.1% TFA). Željeni proizvod je sakupljen i koncentrovan da se osuši. Dobijeni proizvod je rastvoren u MeOH (2 ml) i prebačen preko baznog čelika sa silicijum dioksidom (Biotage, 1 g, SiCO3) eluiranjem sa MeOH (5 ml) da bi se dobilo nakon koncentrovanja i sušenja u vakuumu ER-888645 (19,9 mg, 0.056 mmol, 81.5 % prinos).
12
[0604] ER-888646 (17,9 mg, 0.047 mmol, 68.1 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-888645 počevši od ER-888644 (20 mg, 0.068 mmol) i 4-dimetilaminopiperidina (87.6 mg, 0.683 mmol).
[0605] ER-888647 (15.3 mg, 0.043 mmol, 62.8 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-888645 počevši od ER-888644 (20 mg, 0.068 mmol) i 1-metilpiperazina (68.4 mg, 0.683 mmol).
[0606] ER-889504 (46 mg, 0.108 mmol, 62 % prinos) je pripremljeno na sličan način kao ER-888645 počevši od ER-888644 (51 mg, 0.174 mmol) i 1,4'-bipiperadina (102 mg, 0.606 mmol).
Opšti skrining test i farmakološka strategija.
[0607] Da bi se identifikovala moćna i selektivna TLR7/8 jedinjenja, analozi su u početku pregledani na ćelijskom panelu humanih reporterskih linija TLR4, TLR7 i TLR9 (videti detalje o farmakološkim materijalima i postupcima). Podskup jedinjenja koja su bila snažna i selektivna za TLR7 takođe je testirana na aktivnost TLR8 (videti Tabelu 3 ispod) i potentnost TLR7/8 u primarnom testu PBMC kod čoveka (videti više detalja u Farmakološkim materijalima i postupcima). Određena jedinjenja su uvedena u kratkoročni test in vivo (STIV) da bi se odredila aktivnost zavisna od doze i trajanje dejstva protiv mišjeg TLR7 (videti detalje o farmakološkim materijalima i postupcima). Odabrana jedinjenja su zatim procenjena na uticaj u jednom ili više sledećih modela bolesti mišjeg lupusa: BXSB-Yaa, NZBxNZW, i Pristane DBA/1.
[0608] Mnoga jedinjenja koja su ovde prikazana kao otelotvorenja pokazuju nanomolarnu moć i protiv humanog i mišjeg TLR7 i humanog TLR8 kada su ovi receptori, eksprimirani ili u ćelijskim linijama ili u primarnim ćelijama, stimulisani sintetičkim, malim molekulom (CL097, R848) ili nukleinskom kiselinom (RNK) liganda. Suprotno tome, većina jedinjenja koja su ovde prikazana kao otelotvorenja su neaktivna prema TLR9 putu.
[0609] Tekući lupus SOC lekovi uključuju anti-malarijske lekove kao što su hlorohin i hidroksihlorokvin (HCQ) za koje se pokazalo da in vitro inhibiraju TLR7/9 aktivaciju. Ovo može bar delimično objasniti njihovu efikasnost u kontroli širenja lupusa. Međutim, pokazalo
12
se da otelotvorenja obelodanjivanja imaju značajno snažniju inhibiciju. Na primer, nađeno je da je jedinjenje ER-899742 (prikazano i diskutovano iznad) približno 1000 puta jače u odnosu na stimulus RNK-Ig TLR7/8 u odnosu na HCK (IC50= 0.0009 uM, HCQ IC50∼1.5uM). Ovo sugeriše da bi ER-899742 ponudio mnogo efikasniju inhibiciju puta TLR7/8 u odnosu na trenutne tretmane lupusom. To su pokazali rezultati prikazani u Tabeli 1 ispod.
TABELA 1. Potentnost i selektivnost jedinjenja ER-899742 u poređenju sa hidroksihlorohinom (Plaquenil).
[0610] Uporedna potentnost ER-899742 u odnosu na hidroksihlorohin je dalje istražena korišćenjem kloniranih TLR7 i 8 u HEK 293 ćelijskoj liniji kao što je opisano u In vitro Pharmacology. Efekti na TLR7 na mišu su takođe upoređeni. Ćelije su stimulisane preko noći sa TLR7/8 agonistom CL097 po unapred određenom ED70-80: 3 ug/ml za HEK-hTLR7, 1.5 ug/ml za HEK-mTLR7 i 12 ug/ml za HEK-hTLR8, pre nego što se očita intenzitet luminiscencije. Obavljena su tri ispitivanja i određena je IC50 vrednost pomoću nelinearne regresione krive Graphpad Prism 6. Pojedinačni rezultati ispitivanja i njihov prosek prikazani
12
su u Tabeli 2. Podaci pokazuju da je u ovom testu ER-899742 imao prosečnu IC50 od 0.024 uM u HEK/TLR7 ćelijskoj liniji, a prosečan IC50 od 0.0024 uM u ćelijskoj liniji HEK/TLR8.
TABELA 2. ER-899742 deluje na TLR7 i TLR8 odgovor u poređenju sa hidroksihlorohinom.
TABELA 3. Potencijal odabranih jedinjenja protiv humanog TLR8 u HEK-293 ispitnom formatu (videti materijale i postupke za više detalja).
1
[0611] Kratkoročni test in vivo (STIV): Za procenu potencijala jedinjenja in vivo protiv mišjeg TLR7, korišćen je kratkotrajni in vivo (STIV) test. Ukratko, miševi su oralno dozirani
1 1
sa jedinjenjima i u raznim vremenskim tačkama su im ubrizgani subkutano agonistom R848 da stimulišu TLR7. Nivo IL-6 u plazmi nakon stimulacije R848 je zatim izmeren ELISA za procenu jačine jedinjenja i trajanja delovanja. Važno je da se pokazalo da proizvodnja citokina nakon in vitro ili in vivo stimulacije sa R848 potpuno zavisi od TLR7 koristeći miševe sa nedostatkom TLR7. Zbog toga se aktivnost jedinjenja u STIV testu može pouzdano pripisati njihovoj modulaciji puta TLR7. Pojedinačna oralna doza ER-899742 od 300 mg/kg u potpunosti potiskuje put R848/TLR7/IL-6 in vivo tokom najmanje 24 sata (videti Sl.1A i Sl. 1B). Rezime STIV potencijala ispitivanja za panel jedinjenja nalazi se u Tabeli 4 ispod.
1 2
�
��
[0612] Modeli bolesti mišjeg lupusa. Dva različita modela lupusne bolesti (NZB/W i Pristane) izabrana su za jedinjenje POC, jer (1) soj NZB/W razvija spontanu bolest s poligenom etiologijom, pokazujući mnoge karakteristike ljudskog lupusa, poput DNK povezane autoreaktivnosti, proteinurije i za oba modela bolesti prijavljeni su imunokompleksni nefritis i (2) pozitivni rezultati validacije TLR7 i/ili TLR9.
[0613] Ključni nalazi za ER-899742 kod modela SLE bolesti su sledeći (videti Sl.2A-Sl. 2C, Sk.3A-3E, i Sl.7A-7G, i Tabela 7):
1) ER-899742 u nekoliko doza između 33 i 300 mg/kg dao je izraženu korist za preživljavanje u NZB/W modelu, što odgovara značajno smanjenoj proteinuriji i histološkim znacima glomerulonefritisa.
2) ER-899742 potiskuje različite specifičnosti auto antitela u Pristane modelu, posebno snažno utičući na reaktivnost povezanu sa RNL, kao što su anti-RiboP titri. Smanjena ekspresija nekih gena koji su modulisani IFN u celoj krvi rezultat je tretmana ER-899742 u ovom modelu. Takođe je primećena kontrola artritisa ER-899742 kod ovog modela.
[0614] Ključni nalazi za ER-899464 kod modela SLE bolesti su sledeći (videti Sl.4-5):
1) ER-899464 u nekoliko doza između 33 i 300 mg/kg omogućilo je značajnu korist za preživljavanje u NZB/W modelu, praćeno značajno smanjenom proteinurijom.
2) ER-899464 potiskuje različite specifičnosti auto antitela u Pristane modelu, posebno snažno utičući na reaktivnost povezanu sa RNL, kao što su anti-RiboP titri.
1
FARMAKOLOŠKI MATERIJALI & POSTUPCI:
In vitro farmakologija:
[0615] HEK-293 ćelije (ATCC) konstruisane su da stabilno eksprimiraju NF-kappaB transkripcioni faktor E-selektina (ELAM-1) luciferaze koji je izveden iz plazmida pGL3 (Promega) koji sadrži bazne parove -2241bp do -254bp od promotera promotora humani E-selektinski gen (pristupni br. NM_000450). Te ćelije su potom konstruisane da stabilno i pojedinačno eksprimiraju humane TLR4, TLR7 ili TLR9 ORF cDNK cele dužine. Ljudska TLR4 cDNK (pristupni br. NM_138554) klonirana je u pcDNK 3.0 ekspresioni vektor (Invitrogen). TLR4 transfektirane ćelije su takođe projektovane da eksprimiraju humani koreceptor MD-2 [MD-2 cDNK (pristupni br. NM_015364) kloniran je u vektor pEF-BOS] i dopunjen 10nM rastvorljivim CD14 (R&D sistemi) u podlozi da optimizuje LPS odzivnost. cDNK humani TLR9 (pristupni br. NM_017442) kloniran je u pBluescript II KS vektor (Agilent). Humana TLR7 cDNK (pristupni br. NM_016562) je dobijena iz OriGene. HEK-293 ćelije koje stabilno eksprimiraju humani TLR8 (pristupni br. NM_138636) ili mišji TLR7 (pristupni br. NM_133211) kupljene su od InvivoGen i potom stabilno transficirane pNiFty2 (NF-kappaB)-luciferazom reporter plazmidom (InvivoGen). Svaka vrsta ćelija je presađena u Dulbeccov modifikovani iglov u podlozi (DMEM) koja sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS) gustine 2.22X10<5>ćelija/ml u ploču sa 384 udubljenja i inkubirana 2 dana na 37 °C, 5% CO2. Zatim su dodate različite koncentracije antagonističkih jedinjenja. Ćelije su zatim inkubirane tokom dodatnih 30 minuta pre dodavanja odgovarajućeg TLR agonista na sledeći način (naznačene su krajnje koncentracije): lipopolisaharid (LPS; Sigma) na 10ng/ml za TLR4, CL097 (InvivoGen) na 3 ug/ml za ljudski TLR7 i TLR8 i mišiji TLR7, i CpG-2006-2A [sekvenca: TCGTCGTTAAGTCGTTAAGTCGTT (SEQ ID NO: 1) sa fosforotioatnim glavnim lancem, sintetizovan iz Sigma-Aldrich] pri 0.6 uM za TLR9. Ćelije su zatim inkubirane preko noći, a aktivacija izveštača luciferaze zavisne od NF-kappaB kvantifikovana je merenjem luminiscencije sa SteadyGlo® (Promega) ili Steadylite™ (Perkin Elmer) reagensom, prema protokolu koji je predložio proizvođač.
[0616] HB ćelijski test baziran na PBMC. Mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC) su izolovane iz sveže izvučene heparnizovane (10 USP jedinica/ml, Hospira, Lakeforest, IL), zdrave donorske, cele krvi, prema gradijentu gustoće (Histopaque® 1077, Sigma, Inc., St. Louis, MO). Ukratko, 25 ml krvi je razblaženo sa 15 ml PBS (bez Ca<2+>, Mg<2+>) u konusnoj epruveti od 50 ml, a 12 ml Histopaque podloženo je upotrebom spinalne igle. Epruvete su centrifugirane tokom 45 minuta pri 1200 o/min (350kg), a PBMC je sakupljen iz kaputa.
1
Ćelije su zatim isprane dva puta u PBS-u, a crvene krvne ćelije su lizirane suspenzijom u 5 ml rastvora amonijum-hlorida (IX pufer za lize crvenih krvnih ćelija, eBioscience) tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi. Posle konačnog pranja PBS-om, PBMC je ponovo suspendovan u krajnjoj koncentraciji 2X10<6>/ml u RPMI-1640 podlozi sa L-glutaminom (Invitrogen) i dopunjen sa 25 mM HEPES (Mediatech, Inc, Manassas VA), 10% fetalnim goveđim serumom (HyClone, Logan, UT) i penicilin-streptomicin-glutamin (Mediatech) i nanešeni na 100 ul/udubljenju (2X10<5>ćelije/udubljenju) u pločice sa 96 udubljenja tretirane kulturom (Falcon).
Antagonisti jedinjenja rastvorena i serijski razblažena u 100% DMSO dodaju se u triplikatima ćelijama da bi se dobila konačna koncentracija od 0.1% DMSO (v/v).
Hidroksihlorokvin (Acros Organics) solubilizovan i serijski razređen u PBS je dodat tri puta u ćelije. PBMC su inkubirani sa antagonističkim jedinjenjima ili HCK tokom 30 minuta na 37 °C, 5% CO2pre dodavanja različitih TLR agonističkih reagensa u 100 ul kompletne podloge po sledećem (naznačene krajnje koncentracije): R848 (Resiquimod; GLSynthesis, Worcester, MA) u luM za TLR7 i TLR8, LPS (Sigma) pri 10 ng/ml za TLR4, i CpG-2216 (InvivoGen) pri 5 ug/ml za TLR9. Da biste pripremili agonist TLR7/8 koji oponaša imunološke komplekse auto-antitela koja sadrže RNK kod pacijenata sa lupusom, RNK od 26 mer sa sekvencom dobijenom iz humane U1 snRNK matične petlje IV [(sekvenca:
GGGGGACUGCGU-UCGCGCUUUCCC (SEQ ID NO: 2) sa fosforotioatnim glavnim lanceom] sintetizovan je (Dharmacon, Inc., Lafayette, CO), za koje se ranije pokazalo da je snažan agonist TLR7 i TLR8. Ovaj RNK molekul je razblažen do 2.5 uM u RPMI bez seruma, a mišje anti-humano jednolančano monoklonsko antitelo (MAB3034, Millipore, Inc., Billerica, MA), koje takođe ima reakciju sa RNK, dodato je u 1:25 razblaživanja ili u lug/ml. Rezultujući „RNK-Ig“ stimulus inkubiran je na sobnoj temperaturi tokom 15-30 minuta pre dodavanja ćelijama. PBMC se inkubira sa različitim TLR agonistima 20 sati na 37 °C, 5% CO2. Supernatanti ćelijske kulture su sakupljeni, a nivoi različitih humanih citokina su procenjeni kako je naznačeno standardnom ELISA procedurom prema preporučenom protokolu proizvođača (BD Biosciences, Inc., San Diego, CA). Rezultati su prikazani u Tabeli 5. U sledećem testu (Tabela 6) ispitivana je sposobnost ER-899742 da blokira stimulaciju normalnog PBMC-a različitim TLR7/8 ligandima, ali ne i DNK-posredovanom aktivacijom TLR9. U ovom testu ćelije su postavljene u 1X10<5>ćelije/udubljenju u 100 ul u pločama sa 96 udubljenja.
Tabela 5 - Rezime podataka PBMC analize za odabrana jedinjenja
1
1
1
14
TABELA 6. IL-6 i IFN-α blokada ER-899742 u ljudskom PBMC preko više liganda u poređenju sa hidroksihlorohinom
[0617] Analiza zasnovana na ćelijama slezine kod miša. Slezine su sakupljene od ženki BALB/c miševa (Jackson Labs, Bar Harbor, ME) koji su eutanazirani pomoću CO2.
Suspenzija jedne ćelije dobijena je propuštanjem slezine kroz 40 µm najlonsku ćelijsku cediljku. Ćelije su isprane dva puta sa 50 ml PBS (Mediatech, Inc., Manassas, VA), a crvena krvna zrnca su lizirana u 5 ml RBC pufera za liziranje (eBioscience, Inc., San Diego, CA) tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi. Ćelije su isprane još dva puta u PBS i konačno resuspendovane u dopunjenom RPMI-1640 pri 2.5X10<6>ćelija/ml. Ćelije su postavljene na 100 µl/udubljenju (2.5X10<5>ćelije/udubljenju) u pločama sa kulturom sa 96 udubljenja (Falcon). Serijska razblaženja jedinjenja rastvorenih u 100% DMSO su dodata tri puta u ćelije da bi se dobila konačna koncentracija od 0.1% DMSO. Ćelije su inkubirane sa jedinjenjem tokom 30 minuta na 37 °C, 5% CO2pre dodavanja 100 µl/udubljenju 740 nM R848 (Resiquimod; GLSynthesis, Worcester, MA) u kompletnoj podlozi za krajnju koncentraciju od 370nM R848. Ćelije su inkubirane 20 sati na 37 °C, 5% CO2. Supernatanti kulture su sakupljeni, a nivoi IL-6 su procenjeni standardnom ELISA procedurom prema preporučenom protokolu proizvođača (BD Biosciences, Inc., San Diego, CA). Podaci su prikazani u tabeli 7 u nastavku.
Tabela 7 - Rezultati splenocita miša
14
In vivo farmakologija:
[0618] Kratkoročni test in vivo (STIV). Šest do osam nedelja stari ženski BALB/c miševi (Jackson Labs, Bar Harbor, ME) dozirani su oralnim davanjem u zapremini od 200 ul sa antagonističkim jedinjenjima formulisanim u 0.5% vodenoj metil-celulozi (Sigma, St. Louis, MO). U raznim vremenskim tačkama, miševima su ubrizgane subkutano (s.c.) u zapremini od 100 ul sa 15 ug R848 (Resiquimod; GLSynthesis, Worcester, MA) da stimuliše TLR7. Krvna plazma je sakupljena srčanom punkcijom, a nivoi IL-6 tokom 1.5 sata nakon stimulacije TLR7 zatim su procenjeni standardnom ELISA procedurom prema preporučenom protokolu proizvođača (R&D Systems).
[0619] Model sojeva bolesti mišjeg lupusa. Ženke miševa NZBWF1/J kupljene su u laboratoriji Jackson (Bar Harbour, ME), koje se manifestuju spontanom lupusnom bolešću. Žene DBA/1 miševi su kupljeni od Harlan Laboratories (Indianapolis, IN) i u naznačenim godinama su dali intraperitonealnu injekciju 0.5 ml pristana (2,6,10,14-Tetrametilpentadekan; Sigma, St. Louis, MO) za hemijsku indukciju lupusne bolesti ili od 0.5 ml PBS da bi se stvorili kontrolni miševi koji se podudaraju sa godinama.
[0620] Dalja ispitivanja jednog otelotvorenja su prikazana na Sl.2A do Sl.2C, koji pokazuje testiranje ER-899742 na modelu soja NZBkNZW (skraćeno kao NZBWF1/J ili NZB/W) lupusnog modela. Ženke NZBWF1/J miševa su dobijene u dobi od 5 nedelja, izvršena su osnovna krvarenja, a miševi su praćeni za napredovanje bolesti sledećim anti-dsDNK titrom. U starosti od 27 nedelja, miševi su nasumično podeljeni u grupe sa ekvivalentnim srednjim anti-dsDNK titrima i tretirani u starosti od 29 nedelja vehikulima (Veh; 0.5 % metil-celuloza) samostalno ili 33, 100, ili 300mg/kg jednom dnevno oralno (QD PO). U dobi od 46 nedelja nakon 17 nedelja lečenja miševi su iskrvarili i testirani na anti-dsDNK titrima. Svi miševi su žrtvovani u starosti od 50 nedelja (21 nedeljni tretman jedinjenjem). Sl.2(A) prikazuje neposredno pre prekida, u starosti od 50 nedelja (posle 21 nedelje lečenja), sakupljen je urin od pojedinačnih miševa, a urinarni odnos kreatinina u urinu (UACR, proteinurija) određen je za svaku životinju kao indirektna mera funkcije bubrega. Slika 2(B) prikazuje vremenski tok smrtnosti primećen u ovom istraživanju za grupe sa najvišom i najnižom dozom. Nije primećena smrtnost kod lečenja jedinjenjem. Dalje, nije primećena smrtnost u grupi sa srednjim dozama (nije prikazana). Slika 2(C) pokazuje uticaj lečenja na anti-dsDNK titre posle doziranja od 17 nedelja, u dobi od 46 nedelja. Nije primećen statistički značajan efekat.
[0621] Na kraju eksperimenta, bubrezi su prikupljeni od životinja testiranih na Sl.2A do 2C, fiksirana u 10% formalinu tokom 24 sata, ugrađena u parafin, i obojene sekcije H&E generisane su za slep način za procenu histopatologije (Ocena 0/1+: WNL do minimalno; Ocena 2: Blago; Ocena 3: Umereno do označeno; Ocena 4: Ozbiljno). Rezultati su prikazani u Tabeli 8.
Tabela 8.
[0622] Procena titra auto antitela pomoću ELISA. Anti-dsDNK, -Sm/nRNP, - RiboP i -Histonski titri su procenjeni standardnim ELISA pristupom. Ukratko, EIA/RIA ELISA ploče sa 96 udubljenja (Corning) obložene su sa 100 ul razblaženog antigena u PBS tokom 90 minuta na sobnoj temperaturi, kako sledi (naznačene su krajnje koncentracije): 10 U/ml Sm/nRNP kompleksa (Immunovision), 10 ug/ml tifusa teleta dsDNK (Sigma), 5 U/ml RiboP (Immunovision), i 5 ug/ml histona (Immunovision). Ploče su isprane PBS/0.05% Tween20
14
(pufer za pranje) i blokirane preko noći sa PBS/1% BSA (blokirajući pufer) na 4 °C. Ploče su isprane, uzorci plazme miša razređeni u blokirajućem puferu (u rasponu od 1:25 - 1:10000 u zavisnosti od modela i antigena) dodavani su u udubljenja u zapremini od 100 ul po udubljenju, a ploče su inkubirane 90 minuta na sobnoj temperaturi. Ploče su zatim isprane, 100 ul anti-mišjeg-IgG-HRPO (Southern Biotech) razređeno 1:50.000 u PBS/1% BSA/0.05% Tween je dodato u svako udubljenje, a ploče su inkubirane 90 minuta na sobnoj temperaturi. Ploče su isprane, a u udubljenja je dodato 100 ul 1:1 mešavine komponenti supstrata iz OptEIA TMB kompleta supstrata (BD Biosciences). Ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi, a nakon dovoljnog razvoja boje reakcija je zaustavljena dodavanjem 100 ul 0.18M rastvora sumporne kiseline. Ploče su očitane spektrofotometrijom na 450 nm.
[0623] Procena proteinurije. Urin je sakupljen ručno od pojedinačnih miševa ili smeštanjem 1-2 miševa po metaboličkom kavezu tokom 18 sati, a kreatininski odnos mokraćnog urina (UACR) određen je za svaku životinju kao indirektno merilo rada bubrega (UACR izračunato kao odnos mg albumina/g kreatinina po dl urina). Nivo albumina u uzorcima urina određen je korišćenjem prilagođenog sendvič ELISA protokola korišćenjem antitelesnog kompleta antitela (Bethil Labs), koji je obuhvatio antitelo za oblaganje i sekundarno antitelo obeleženo sa HRP konjugatom za detekciju. Nivoi kreatinina su određeni upotrebom komercijalnog kompleta za testiranje kreatinina (Cayman).
[0624] Histološka procena nefritisa. Bubrezi su prikupljeni od pojedinačnih miševa, fiksirani u 10% formalinu tokom 24 sata, ugrađeni u parafin, a generisani H&E preseci generisani su za slep način za procenu histopatologije. Karakteristike rezultata nefritisnih bolesti su sledeće: Ocena 0 - normalne granice; Ocena 1 - zadebljanje kapilarnih zidnih vrpci nalik traci; Ocena 2 - hipercelularnost, segmentacija, formiranje polumeseca; Ocena 3 - videti Ocenu 2, povećanu ozbiljnost i stepen glomerularnih lezija (% pogođenih glomerulom); Ocena 4 - skleroza; teška glomerularna bolest (nefunkcionalni organ).
[0625] Procena ekspresije gena interferona u celoj krvi. Ekspresija gena regulisanih IFN u celoj krvi je merena qPCR. Ukratko, miševi su eutanazirani, krv je sakupljena kroz šuplju venu, a 100 ul sačuvano je u epruvetama koje sadrže RNKlater (Ambion, Austin TX).
Ukupna RNK je izolovana korišćenjem Mouse RiboPure Kit za izolaciju RNK u krvi (Ambion). Koncentracije RNK su određene pomoću NanoDrop ND-1000 spektrofotometra (Thermo Scientific, Waltham MA). cDNK prvog lanca je sintetizovana iz 100 ng ukupne
14
RNK korišćenjem SuperScript® VILO ™ Master Mix (Life Technologies, Grand Island, NY). Nakon reverzne transkripcije, cDNK je razblažena vodom bez nukleaze i pomešana sa TaqMan® Fast Advanced Master Mix (Applied Biosystems). Smeša je zatim naneta na prilagođeni TaqMan® niz gustine (TLDA) proizveden od strane Applied Biosistems, a qPCR je izveden na ABI 7900HT Fast PCR sistemu u realnom vremenu (Applied Biosystems). Sirovi podaci su prikupljeni pomoću RQ Manager 1.2.1 (Applied Biosystems) i analizirani pomoću softvera GeneData Analist 2.2 (GeneData).
[0626] TLDA panel sadrži čak 45 ciljnih gena odabranih iz Tabele 9 ispod i 3 gena za domaćinstvo radi normalizacije. Gen domaćinstva Hprt1 izabran je za normalizaciju na osnovu varijacije koeficijenta. Određene količine su određene za ciljne gene i korišćene su za izračunavanje promene nabora za svakog bolesnog miša u odnosu na ne obolelu kontrolnu grupu koja prima samo intraperitonealnu PBS injekciju. Izvršen je standardni studentov t-test kako bi se utvrdilo koji su ciljni geni značajno porasli između ne-bolesne grupe (lečene PBS) i bolesne grupe tretirane nosačem (tretirane pristanom), predstavljajući tako set gena regulisan bolešću. Za Sl. Ispravljanje lažne stope otkrivanja (FDR) 7G izvršeno je korišćenjem naredbe p.adjust u paketu „base“ sa podrazumevanom opcijom. Holm, S.
Jednostavno, višestruko odbacivanje višestrukog postupka ispitivanja. Scandinavian Journal of Statistics, 1979.6(2): p.65-70. "IFN rezultat" je naknadno izračunat za svakog miša kao promena medijane nabora svih gena regulisanih bolešću identifikovanih u t-testu.
Tabela 9
14
14
14
1

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  2. ili njegov stereoizomer ili smeša njegovih stereoizomera, gde barem jedno od R1i R2je -H, metil, ili etil, i drugo je -H; ili je drugi C1-C6alkil koji je opciono zamenjen sa: -OH, metoksi, etoksi, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2CH3, fenil, furanil, - O(CH2)2OH, fenoksi, metiltio, -F, -N(CH3)2, cijano, piridiniloksi, fluorofenoksi, izohromanil, fenol, benzilamino, -NHCH3, okso-, amino, karboksil, 7-člani spiroaminil, tri do šest članova cikloalkila, zasićen ili nezasićen i opciono uključuje jedan ili više heteroatoma izabranih između O i N i opciono supstituisanih u jedan ili više C ili N atoma metilom, cijanom, fluorom, metilaminom ili trifluorometilom; ili je drugi C3-C7cikloalkan, zasićen ili nezasićen, opciono premošćen, opciono uključuje jedan ili više heteroatoma izabranih između O, S i N i opciono supstituisanih na jednom ili više C ili N atoma metilom, etilom, piridinilom, azetidinilom, acetamidilom, karboksamidil cijanom, fluorom, metilaminom ili trifluorometilom; ili Rli R2, zajedno sa atomom azota na koji su vezani, formiraju 8 do 11 članova spirodiamina, 8 člana biciklodiamina, 7 člana spiroksamina, piperidinil, opciono supstituisanog etilom, ili sa četiri do šest članova cikloalkila, opciono supstituisanim sa najmanje jednim karboksamidilom, aminometilom, metilom, (etilamino)metilom, (dimetilamino)metilom, dimetilaminom, (metilamino)metilom i aminom; i gde R3je -H ili metil. 2. Jedinjenje formule 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde pomenuto jedinjenje ili so imaju stereohemijsku konfiguraciju odabranu iz one koja je prikazana u grupi koja se sastoji iz formule (Ia), formule (Ib), formule (Ic) i formule (Id):
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine: (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-etil-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)- N-izopropil-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; 5-((2R,6R)-2-((S)-3-etilpiperazin-1-karbonil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)- N-(3,4-difluorobenzil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; 5-((2R,6R)-2-((S)-3-aminopirolidin-1-karbonil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-(azetidin-1-karbonil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-([1,4'-bipiperidine]-1'-karbonil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-ciklopropil-6-metilmorfolin-2-karboksamid; 5-((2R,6R)-2-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2-hidroksietil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2-metoksietil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((R)-2-hidroksipropil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((S)-1-hidroksipropan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((R)-1-hidroksipropan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((S)-1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((S)-2-hidroksi-1-feniletil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((R)-2-hidroksi-1-feniletil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2-hidroksibutil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2-etoksietil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((R)-1-hidroksibutan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(1,3-dihidroksipropan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2,3-dihidroksipropil)-6-metilmorfolin-2- 1 karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(2-propoksietil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((R)-1-hidroksipentan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2-izopropoksietil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(1-metoksibutan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2-(2-fluorofenil)-2-hidroksietil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((R)-1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2,2-dimetoksietil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2-(2-hidroksietoksi)etil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2-hidroksicikloheksil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(1-hidroksiheksan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((S)-1-hidroksi-3,3-dimetilbutan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((S)-1-hidroksiheksan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((2S,3S)-1-hidroksi-3-metilpentan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((S)-1-hidroksi-4-metilpentan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((R)-1-hidroksi-4-metilpentan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((S)-1-hidroksi-4-(metiltio)butan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(2-fenoksietil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((S)-1-hidroksi-3-fenilpropan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(2-fenoksipropil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2-hidroksi-3-fenilpropil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(2-(piridin-3-iloksi)propil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2-(4-fluorofenoksi)etil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2-(3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((S)-1-cikloheksil-3-hidroksipropan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(izohroman-1-ilmetil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2-hidroksi-3-fenoksipropil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((1S,2R)-1-hidroksi-1-(4-hidroksifenil)propan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((1S)-1,3-dihidroksi-1-fenilpropan-2-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2-hidroksi-3-(piperazin-1-il)propil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-(azetidin-3-il)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((S)-pirolidin-3-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((R)-pirolidin-3-il)morfolin-2- 1 karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((S)-piperidin-3-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((R)-piperidin-3-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((S)-pirolidin-2-ilmetil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-(2-(benzilamino)etil)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(piridin-2-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(5-metilizoksazol-3-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2,2-difluoroetil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(3,3,3-trifluoropropil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2-(dimetilamino)-2-metilpropil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((S)-morfolin-2-ilmetil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(((S)-4-metilmorfolin-2-il)metil)morfolin-2-karboksamid sirćetna kiselina; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2-fluoroetil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(3-fluoropropil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)morfolin-2- 1 karboksamid; (2R,6R)-N-(cijanometil)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-(1-cijanociklopropil)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(1,2,4-tiadiazol-5-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(piperidin-4-il)morfolin-2-karboksamid; 5-((2R,6R)-2-metil-6-(2,6-diazaspiro[3,4]oktan-2-karbonil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-(3-((metilamino)metil)azetidin-1-karbonil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((4-fluoropiperidin-4-il)metil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-(azetidin-3-ilmetil)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; 5-((2R,6R)-2-metil-6-(2,6-diazaspiro[3,5]nonan-2-karbonil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-(1,6-diazaspiro[3,4]oktan-1-karbonil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-(1,7-diazaspiro[4,4]nonan-7-karbonil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; (2R,6R)-N-(3-karbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(oksetan-3-ilmetil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(tetrahidrofuran-3-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((3-metiloksetan-3-il)metil)morfolin-2-karboksamid; 5-((2R,6R)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-karbonil)morfolino)hinolin-8- 1 karbonitril; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(oksetan-3-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-((3-(aminometil)oksetan-3-il)metil)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin- 2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(oksetan-2-ilmetil)morfolin-2-karboksamid; 5-((2R,6R)-2-metil-6-(piperazin-1-karbonil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(2-(metilamino)etil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)morfolin-2-karboksamid; metil 2-((2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamido)acetat; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-(3-amino-4,4,4-trifluorobutil)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; 2-((2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamido)sirćetna kiselina; 1-((2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karbonil)azetidin-3-karboksamid; 5-((2R,6R)-2-metil-6-(2,7-diazaspiro[4,4]nonan-2-karbonil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-(3,9-diazaspiro[5,5]undekan-3-karbonil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; (2R,6R)-N-(3-karbamoilpiridin-4-il)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((R)-morfolin-2-ilmetil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(piridin-4-il)morfolin-2-karboksamid; 1 (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(piridin-3-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-((1H-pirazol-5-il)metil)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-((1H-pirazol-4-il)metil)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(1-(piridin-2-il)etil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(piridin-2-ilmetil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((6-metilpiridin-2-il)metil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((1-metilpiperidin-2-il)metil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((3-metilpiridin-2-il)metil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-(4-cijano-1H-pirazol-3-il)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((3S,4R)-4-fluoro-1-metilpirolidin-3-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-il)-N,6-dimetilmorfolin-2-karboksamid; 5-((2R,6R)-2-(3-(aminometil)azetidin-1-karbonil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-(3-((etilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(1-metilazepan-4-il)morfolin-2-karboksamid; 1 (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(((2R,6R)-6-metilmorfolin-2-il)metil)morfolin-2-karboksamid; 5-((2R,6R)-2-metil-6-(oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karbonil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((R)-pirolidin-2-ilmetil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((S)-piperidin-2-ilmetil)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-((1R,3R,5S)-8-azabiciklo[3,2,1]oktan-3-il)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-(azepan-4-il)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-((1R,5S,6S)-3-azabiciklo[3,1,0]heksan-6-il)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-6-dimetilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(((2S,6R)-4,6-dimetilmorfolin-2-il)metil)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; 5-((2R,6R)-2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((3S,4R)-4-fluoropirolidin-3-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(2-azaspiro[3,3]heptan-6-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-(1-(2-amino-2-oksoetil)piperidin-4-il)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; 5-((2R,6R)-2-(4-aminopiperidin-1-karbonil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-(4-amino-4-metilpiperidin-1-karbonil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N,6-dimetil-N-((R)-piperidin-3-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-(2-karbamoilpiridin-4-il)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2- 1 karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-6-dimetil-N-((S)-piperidin-3-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(1-etilpiperidin-4-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(1-etilpiperidin-3-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-((R)-1-metilpiperidin-3-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(4-metilpiperidin-4-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-(2-amino-2-metilpropil)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; rel-(2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((3R,4S)-4-fluoropirolidin-3-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; rel-(2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((3S,4R)-4-fluoropirolidin-3-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-N-(azepan-3-il)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(1-metilazepan-3-il)morfolin-2-karboksamid; (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; i (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-(4-fluoro-1-metilpiperidin-3-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je pomenuto jedinjenje ili so izabrana iz grupe koju čine rel-(2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((3R,4S)-4-fluoropirolidin-3-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid hidrohlorid i (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)morfolin-2-karboksamid.
  5. 5. Jedinjenje Formule (I) prema patentnom zahtevu 1, a to je (2R, 6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-[(3S,4R)-4-fluoropirolidin-3-il]-6-metilmorfolin-2-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 5, a to je (2R,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-N-((3S,4R)-4-fluoropirolidin-3-il)-6-metilmorfolin-2-karboksamid hidrohlorid.
  7. 7. Jedinjenje formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    gde R4je -H ili metil; R5je C1-C5alkil koji je zasićen, delimično zasićen ili nezasićen, i koji je opciono supstituisan sa: -H, -Cl, -F, -OH, -NH2, okso-, -N(CH2CH3)2, fenil, cikloheksil, feniltriazolil, cikloheksiltriazolil, piridinil, pirolidinil, morfolinil opciono supstituisan sa metilom ili hidroksimetilom, -O-, supstituisan sa: C1-C6alkil, metilfenil, metilcikloheksil, piridinil, diazinil ili fenil, opciono supstituisan sa -F ili metilom, -NH-, supstituisan sa: C2-C7alkil koji je ravan, razgranat ili cikličan, zasićen ili nezasićen, i opciono supstituisan sa okso-, fenilom, metilom ili -OH, piridinil opciono supstituisan sa metilom, metoksi, fenilom ili amino, diazinil opciono supstituisan sa etilom, benzoimidazolil, metilfenil, fenilpirazolil, naftiridil, fenil opciono supstituisan sa -F, metilom, etilom ili etoksi, imidazolidinil opciono supstituisan sa metilom ili R5je
    gde je n 1-3 i gde je ciklični amin opciono supstituisan sa C1-C3alkilom koji je opciono supstituisan sa -OH, -F, fenil, -NH2, cikloheksilom, -N(CH3)2, -C(O)NH2, metilsulfonamidilom, benzensulfonamidilom, metilbenzensulfonamidilom ili pirolidin opciono supstituisan sa metilom ili hidroksilom, ili -NHC(O)R6, gde je R6 C1-C5alkil, fenil, piridinil, fluorofenil, metilsulfonil, fluorobenzensulfonil, dimetil pirazol sulfonil ili pirazolil, izborno supstituisan sa metilom; piperidinil opciono supstituisan sa -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, metilom, okso-, C(O)Ph, -NH2, -NH-C(O)CH3, ili
    piperazinil opciono supstituisan sa -C(O)OC(CH3)3, metilom, -C(O)CH3, -C(O)Ph, C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH3, ili metilsulfonilom; ili
    gde je n 1 ili 2 i gde je ciklični diamin opciono supstituisan sa najmanje jednim atomom ugljenika sa metilom, okso-, -N(CH3)2, aminom, -CH2CH3, ili piperidinil opciono supstituisan sa metilom, -C(O)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)Ph, ili -C(O)OC(CH3)3, i gde je R7-H, fenil, -C(O)CH3, C1-C3alkil, -C(O)NH2, ili -C(O)Ph; i R8je metoksi ili cijano, ili njegovo jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrana iz grupe koju čine:- 1 5-((2S,6R)-2-([1,4'-bipiperidin]-1'-ilmetil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril, 5-((2R,7R)-2-(hidroksimetil)-7-metil-1,4-oksazepan-4-il)hinolin-8-karbonitril, 5-((2S,7R)-2-([1,4'-bipiperidin]-1'-ilmetil)-7-metil-1,4-oksazepan-4-il)hinolin-8-karbonitril, 5-((2R,6S)-2,6-dietilmorfolino)hinolin-8-karbonitril, i 5-((2R,6R)-2-((benziloksi)metil)-6-etilmorfolino)hinolin-8-karbonitril.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 7, gde je pomenuto jedinjenje ili so izabrano iz grupe koju čine: 5-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)hinolin-8-karbonitril dihidrohlorid; 5-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)hinolin-8-karbonitril metansulfonat; 5-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)hinolin-8-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 5-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)hinolin-8-karbonitril bis(sulfonat); 5-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)hinolin-8-karbonitril sulfonat; 5-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)hinolin-8-karbonitril 2,3-dihidroksisukcinat; 5-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)hinolin-8-karbonitril dimetansulfonat; 5-(2-(hlorometil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; (S)-5-(2-(hlorometil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; N-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)acetamid; N-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)pivalamid; 5-(2-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6S)-2,6-dimetilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-(2-etilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(aminometil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-(2-(hidroksimetil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; (2R,6S)-4-(8-metoksihinolin-5-il)-2,6-dimetilmorfolin; 5-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)hinolin-8-karboksamid; (R)-5-(2-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-(metoksimetil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((benziloksi)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-(fluorometil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-(etoksimetil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-(izopropoksimetil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-(izobutoksimetil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-(hlorometil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((heksiloksi)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((cikloheksilmetoksi)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-propilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6S)-2-(fluorometil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6S)-2-(hlorometil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((2,6-dimetilfenoksi)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-pentilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-formil-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; N-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)-2-fenilpropanamid; 5-((2R,6R)-2-(1-hidroksialil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((S)-1-hidroksialil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; N-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)-1-fenilciklobutankarboksamid; 5-((2R,6R)-2-((R)-1-hidroksialil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(pirolidin-1-ilmetil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((dietilamino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((benzilamino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-(fenoksimetil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-((m-toliloksi)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-((p-toliloksi)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-(1-hidroksi propil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((R)-1-hidroksipentil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((S)-1-hidroksipentil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((R)-cikloheksil(hidroksi)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((S)-cikloheksil(hidroksi)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; N-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)-2-fenilacetamid; 5-((2R,6R)-2-((R)-1-hidroksi-2-feniletil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((S)-1-hidroksi-2-feniletil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((R)-1-hidroksi-3-fenilpropil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((S)-1-hidroksi-3-fenilpropil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((fenilamino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 1 5-((2R,6S)-2-metil-6-((m-tolilamino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((o-tolilamino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((p-tolilamino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((3,4-difluorofenoksi)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((3-fluorofenoksi)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((1,2-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((1-etil-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)amino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((cikloheksilamino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((2-fluorofenoksi)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-propionilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-(cikloheksankarbonil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-(3-fenilpropanoil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-((o-toliloksi)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((pirimidin-2-ilamino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((piridin-2-ilamino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((5-metilpiridin-2-il)amino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((R)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((2,2-dimetilpirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((2-izopropilpirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((S)-2-metilpirolidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((S)-3-fenilpirolidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((R)-3-metilpirolidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((S)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((4-metilpiridin-2-il)amino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((3-fenilpirolidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((6-metoksipiridin-3-il)amino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8- 1 karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((R)-2-metilpirolidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((2,5-dimetilpirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((4-metoksipiridin-2-il)amino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((6-metoksipiridin-2-il)amino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((1-fenil-1H-pirazol-5-il)amino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((R)-3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((S)-3-metilpirolidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((3,3-dimetilpirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-((R)-3-fenil-1-(pirolidin-1-il)propil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-((S)-3-fenil-1-(pirolidin-1-il)propil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((3-metoksipiridin-2-il)amino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((R)-3-hidroksipiperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((S)-3-hidroksipiperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((4-hidroksipiperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((2-metilpiperidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((2-etilpiperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((2,3-dimetilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 1 5-((2R,6S)-2-metil-6-((piridin-3-ilamino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((piridin-4-ilamino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((S)-2-(trifluorometil)pirolidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((4-metilpiperidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((4-fenilpiperidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((4-fluoropiperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((ciklopentilamino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((3-metilcikloheksil)amino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((3-metilpiridin-2-il)amino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-etil-6-(hidroksimetil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((4-fenilpiridin-2-il)amino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(piperazin-1-ilmetil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((6-aminopiridin-2-il)amino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((2,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((2S,4R)-4-hidroksi-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((R)-2-metilpiperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((R)-3-metilpiperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((S)-3-metilpiperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((2R,SR)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 1 5-((2S,6R)-2-(((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((4-metilcikloheksil)amino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((ciklobutilamino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((cikloheptilamino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((4-hidroksicikloheksil)amino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((2-hidroksiciklopentil)amino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((2-metilcikloheksil)amino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((5-fenilpiridin-2-il)amino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((3-fenilpiridin-2-il)amino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((((1S,3R)-3-hidroksiciklopentil)amino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((3-etoksipiridin-2-il)amino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((2-fenilpiridin-4-il)amino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((6-fenilpiridin-2-il)amino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; (S)-5-(2-((piridin-2-ilamino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((2-metil-5-oksopiperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((4-propilpiperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-([1,4'-bipiperidin]-1'-ilmetil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-([1,4'-bipiperidin]-1'-ilmetil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril dihidrohlorid; 1 5-((2S,6R)-2-(((R)-3-aminopiperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((4-aminopiperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((5-fluoropirimidin-2-il)amino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(piperidin-1-ilmetil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(morfolinometil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((2R,6R)-2-(hidroksimetil)-6-metilmorfolino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)acetamid; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)acetamide hidrohlorid; 1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-karboksamid; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)benzamid; 5-((2S,6R)-2-((4-izopropilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 4-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperazin-1-karboksamid; 5-((2S,6R)-2-((4-cikloheksilpiperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((4-(pirolidin-1-il)piperidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-((4-cikloheksil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-((4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)morfolino)hinolin-8- 1 karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((2-okso-[1,4'-bipiperidin]-1'-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((5-etilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((6-amino-3,5-dimetilpiridin-2-il)amino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((pirazin-2-ilamino)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)amino)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((3-(pirolidin-1-il)azetidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((3-(piperidin-1-il)azetidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((R)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((R)-[1,3'-bipirolidin]-1'-ilmetil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((R)-3-(piperidin-1-il)pirolidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((4-benzoilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)nicotinamid; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)izonicotinamid; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)picolinamid; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)heksanamid; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4- 1 1 il)izobutiramid; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)izobutiramide hidrohlorid; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)pivalamid; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((4-morfolinopiperidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; tert-butil 4-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)piperazin-1-karboksilat; tert-butil 4-(4-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperazin-1-il)piperidin-1-karboksilat; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((4-(piperazin-1-il)piperidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((4-(piperidin-4-il)piperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-([4,4'-bipiperidin]-1-ilmetil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((1'-acetil-[4,4'-bipiperidin]-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((1'-metil-[4,4'-bipiperidin]-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((3-(piperazin-1-il)azetidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((3-(4-acetilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((1'-izobutiril-[4,4'-bipiperidin]-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((3-(4-benzoilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((1'-benzoil-[4,4'-bipiperidin]-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 1 2 5-((2S,6R)-2-((4-(1-acetilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((4-(1-izobutirilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((4-(1-benzoilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((3-(4-izobutirilpiperazin-1-il)azetidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((4-(4-izobutirilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((4-(4-benzoilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril trihidrohlorid; 5-((2S,6R)-2-([1,4'-bipiperidin]-1'-ilmetil)-6-metilmorfolino)-2-metilhinolin-8-karbonitril; N-((R)-1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)pirolidin-3-il)acetamid; N-((R)-1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)pirolidin-3-il)izobutiramid; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((S)-3-(piperidin-1-il)pirolidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((S)-3-(piperidin-1-il)pirolidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril dihidrohlorid; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((3-((S)-2-metilpirolidin-1-il)azetidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((S)-2-metilpiperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((S)-2,4-dimetilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8- 1 karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((S)-3-etilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-(((S)-3-etilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril dihidrohlorid; 5-((2S,6R)-2-(((S)-3-etil-4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((4-(azepan-1-il)piperidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((S)-[1,3'-bipirolidin]-1'-ilmetil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((3-(4-aminopiperidin-1-il)azetidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; N-(1-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)azetidin-3-il)piperidin-4-il)acetamid; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2S,6R)-2-((3-((S)-3-hidroksipirolidin-1-il)azetidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid; N-(1-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)azetidin-3-il)piperidin-4-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)metansulfonamid; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)benzensulfonamid; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)-4-fluorobenzensulfonamid; 5-((2S,6R)-2-((3-aminoazetidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)azetidin-3-il)acetamid; 1 4 N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)azetidin-3-il)-4-fluorobenzamid; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)azetidin-3-il)metansulfonamid; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)azetidin-3-il)-4-fluorobenzensulfonamid; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)azetidin-3-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamid; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamid; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)azetidin-3-il)izobutiramid; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((S)-2-metil-5-oksopiperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((R)-2-metil-5-oksopiperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((R)-2-metil-3-oksopiperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-(((S)-2-metil-3-oksopiperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((2,3,4-trimetilpiperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; N-((R)-1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)pirolidin-3-il)benzamid; 5-((2S,6R)-2-(((R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; N-((S)-1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)pirolidin-3-il)acetamid; N-((S)-1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)pirolidin-3-il)izobutiramid; N-((S)-1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)pirolidin-3-il)benzamid; 1 5-((2S,6R)-2-(((S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-((pirazin-2-iloksi)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; N-(1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)azetidin-3-il)benzamid; 5-((2S,6R)-2-((3,3-dimetilpiperazin-1-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril dihidrohlorid; 5-((2R,6S)-2-metil-6-((3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril dihidrohlorid; 5-((2R,6R)-2-((R)-1-hidroksietil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)-N-etilpiperidin-4-karboksamid; 1-(((2S,6R)-4-(8-cijanohinolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil)-N-etilpiperidin-4-karboksamide hidrohlorid; 5-((2R,6R)-2-((S)-1-hidroksietil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-((piridin-2-iloksi)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-((pirimidin-2-iloksi)metil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-((R)-1-(pirimidin-2-iloksi)etil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; 5-((2R,6R)-2-metil-6-((S)-1-(pirimidin-2-iloksi)etil)morfolino)hinolin-8-karbonitril; i 5-((2R,6R)-2-((S)-hidroksi(piridin-2-il)metil)-6-metilmorfolino)hinolin-8-karbonitril.
  9. 9. Jedinjenje formule (III) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    gde R11je H ili metil; R10je H ili, kada su i R11i R9H, je metil-1,4'-bipiperidinil; R9je -H ili je -CH2- supstituisan sa 1,4'-bipiperidinil, okso-, hidroksilom, 1 metilpiridinilom ili piperidinilom, opciono supstituisan sa hidroksilom, -N(CH3)2, ili piperidinilom, ili njegovo jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrana iz grupe koju čine 5-(3-(hlorometil)-5-metilfenil)hinolin-8-karbonitril i 5-(3-metil-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)hinolin-8-karbonitril.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 9, gde je pomenuto jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji iz: 5-(3-([1,4'-bipiperidin]-1'-ilmetil)fenil)hinolin-8-karbonitril; 5-(4-([1,4'-bipiperidin]-1'-ilmetil)fenil)hinolin-8-karbonitril; 5-(3-formil-5-metilfenil)hinolin-8-karbonitril; 5-(3-(hidroksimetil)-5-metilfenil)hinolin-8-karbonitril; 5-(3-((4-hidroksipiperidin-1-il)metil)-5-metilfenil)hinolin-8-karbonitril; 5-(3-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)-5-metilfenil)hinolin-8-karbonitril; i 5-(3-([1,4'-bipiperidin]-1'-ilmetil)-5-metilfenil)hinolin-8-karbonitril.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-10, za upotrebu u lečenju sistemskog eritemskog lupusa ili lupusa.
  12. 12. Farmaceutski sastav koji sadrži najmanje jedno jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od zahteva 1-10 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
  13. 13. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 12, gde pomenuto jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima IC50 manji ili jednak 100 nM protiv humanih TLR7 receptora u HEK-293 ćelijskoj liniji.
  14. 14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, za upotrebu u lečenju sistemskog eritemskog lupusa, kožnog lupusa, neuropsihijatrijskog lupusa ili lupusa. 1
RS20200164A 2013-10-14 2014-10-14 Selektivno supstituisana jedinjenja hinolina RS59911B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361890718P 2013-10-14 2013-10-14
EP14790937.8A EP3057964B1 (en) 2013-10-14 2014-10-14 Selectively substituted quinoline compounds
PCT/US2014/060418 WO2015057659A1 (en) 2013-10-14 2014-10-14 Selectively substituted quinoline compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59911B1 true RS59911B1 (sr) 2020-03-31

Family

ID=51842881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200164A RS59911B1 (sr) 2013-10-14 2014-10-14 Selektivno supstituisana jedinjenja hinolina

Country Status (35)

Country Link
US (5) US9428495B2 (sr)
EP (3) EP3057964B1 (sr)
JP (3) JP6223563B2 (sr)
KR (2) KR101823488B1 (sr)
CN (2) CN110105346B (sr)
AR (1) AR098014A1 (sr)
AU (2) AU2014334554B2 (sr)
BR (1) BR112016008359B1 (sr)
CA (1) CA2927510C (sr)
CL (1) CL2016000662A1 (sr)
CY (1) CY1122776T1 (sr)
DK (1) DK3057964T3 (sr)
ES (1) ES2773303T3 (sr)
HR (1) HRP20200147T1 (sr)
HU (1) HUE048706T2 (sr)
IL (2) IL245131B (sr)
JO (1) JO3554B1 (sr)
LT (1) LT3057964T (sr)
MA (1) MA39034B1 (sr)
MD (1) MD4635C1 (sr)
MX (2) MX364657B (sr)
MY (1) MY192489A (sr)
PE (1) PE20160608A1 (sr)
PH (1) PH12016500642A1 (sr)
PL (1) PL3057964T3 (sr)
PT (1) PT3057964T (sr)
RS (1) RS59911B1 (sr)
RU (1) RU2679622C2 (sr)
SG (3) SG11201602818TA (sr)
SI (1) SI3057964T1 (sr)
SM (1) SMT202000076T1 (sr)
TW (2) TWI702218B (sr)
UA (1) UA120039C2 (sr)
WO (1) WO2015057659A1 (sr)
ZA (4) ZA201601882B (sr)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013096194A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Merck Patent Gmbh Novel heterocyclic carboxamides as modulators of kinase activity
RS59911B1 (sr) 2013-10-14 2020-03-31 Eisai R&D Man Co Ltd Selektivno supstituisana jedinjenja hinolina
CA2920791C (en) 2013-10-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
EP3889145B1 (en) * 2015-12-17 2024-02-21 Merck Patent GmbH 8-cyano-5-piperidino-quinolines as tlr7/8 antagonists and their uses for treating immune disorders
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
CA3031675A1 (en) 2016-07-30 2018-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Dimethoxyphenyl substituted indole compounds as tlr7, tlr8 or tlr9 inhibitors
US10947214B2 (en) 2016-08-08 2021-03-16 Merck Patent Gmbh TLR7/8 antagonists and uses thereof
ES2902504T3 (es) * 2016-09-09 2022-03-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos con piridilo
WO2018047081A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of endosomal toll-like receptors
KR20230010826A (ko) 2016-10-14 2023-01-19 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
EP3655401B1 (en) * 2017-07-18 2023-09-06 Merck Patent GmbH Tlr7/8 antagonists and uses thereof
ES2909401T3 (es) 2017-08-04 2022-05-06 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos útiles como inhibidores de TLR7/8/9
WO2019028301A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Bristol-Myers Squibb Company INDOLE COMPOUNDS SUBSTITUTED WITH [1,2,4] TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINYL
CN117659025A (zh) * 2017-10-30 2024-03-08 科罗拉多州立大学董事会法人团体 Toll样受体8（tlr8）特异性拮抗剂及其制备方法和用途
EP3710440B1 (en) 2017-11-14 2023-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole compounds
US12030878B2 (en) 2017-12-15 2024-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole ether compounds
SI3728252T1 (sl) 2017-12-18 2023-11-30 Bristol-Myers Squibb Company 4-azaindolne spojine
CA3086172A1 (en) * 2017-12-19 2019-06-27 Merck Patent Gmbh Tlr7/8 antagonists and uses thereof
CN111491930B (zh) 2017-12-19 2023-09-26 百时美施贵宝公司 可用作tlr抑制剂的经取代的吲哚化合物
JP7304352B2 (ja) 2017-12-19 2023-07-06 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ６－アザインドール化合物
AU2018392316B2 (en) 2017-12-19 2022-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Amide substituted indole compounds useful as TLR inhibitors
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
US11420958B2 (en) 2017-12-20 2022-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Aryl and heteroaryl substituted indole compounds
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
AU2018390610A1 (en) 2017-12-20 2020-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Amino indole compounds useful as TLR inhibitors
AU2018390544A1 (en) 2017-12-20 2020-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Diazaindole compounds
CN108101860B (zh) * 2018-02-08 2021-11-23 苏州敬业医药化工有限公司 顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法
EP3752505B1 (en) 2018-02-12 2023-01-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel sulfone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
CA3091142C (en) 2018-02-26 2023-04-11 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
WO2019183145A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
AU2019280728A1 (en) * 2018-06-05 2020-11-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-1 H-pyrazino[2,1 -ajisoindolylquinoline compounds for the treatment of autoimmune disease
JP7312745B2 (ja) * 2018-06-07 2023-07-21 第一三共株式会社 アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ
TW202016105A (zh) 2018-06-12 2020-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於治療自體免疫疾病的新穎雜芳基雜環基化合物
EP3807271A1 (en) * 2018-06-13 2021-04-21 F. Hoffmann-La Roche AG Pyridinyl heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
CA3103987C (en) * 2018-07-06 2023-08-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
EP3826724B1 (en) 2018-07-23 2022-10-05 F. Hoffmann-La Roche AG Novel piperazine compounds for the treatment of autoimmune disease
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
EP3847169A1 (en) 2018-09-04 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Benzothiazole compounds for the treatment of autoimmune diseases
JP2022502353A (ja) * 2018-09-06 2022-01-11 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 自己免疫疾患の処置のための新規の環状アミジン化合物
EP3847173B1 (en) 2018-09-06 2023-04-12 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyrazolopyridine compounds for the treatment of autoimmune disease
JP2022501326A (ja) * 2018-09-07 2022-01-06 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 自己免疫疾患の治療のための新規ピロリジンアミン化合物
US20220112187A1 (en) * 2018-09-11 2022-04-14 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolopyridine amine compounds for the treatment of autoimmune disease
EP3623369B1 (en) 2018-09-12 2023-10-25 F. Hoffmann-La Roche AG Novel morpholinyl amine compounds for the treatment of autoimmune disease
JP2022501401A (ja) * 2018-09-27 2022-01-06 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 自己免疫疾患の治療のためのヘテロシクリル化合物
US11998537B2 (en) 2018-10-24 2024-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole dimer compounds
US12172995B2 (en) 2018-10-24 2024-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and indazole compounds
MX2021005047A (es) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabenzimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1.
CN117105933A (zh) 2018-10-31 2023-11-24 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
EP3877388B1 (en) * 2018-11-09 2023-07-26 F. Hoffmann-La Roche AG 5-[6-[[3-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)azetidin-1-yl]methyl]morpholin-4-yl]quinoline-8-carbonitrile derivatives and similar compounds as tlr7-9 antagonists for treating systemic lupus erythematosus
US11807622B2 (en) 2019-01-30 2023-11-07 Insilico Medicine Ip Limited TLR 9 inhibitors
DK3934757T3 (da) 2019-03-07 2023-04-17 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr V V I 2'3'-cykliske dinukleotider og prodrugs deraf
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
AU2020231115B2 (en) 2019-03-07 2025-02-20 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
ES2987832T3 (es) 2019-05-09 2024-11-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de benzimidazolona sustituidos
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
US20220363665A1 (en) 2019-09-10 2022-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline compounds for the treatment of autoimmune disease
EP4089083A1 (en) * 2019-09-23 2022-11-16 Accutar Biotechnology Inc. Piperidine-2,6-dione substituted isoindoles in the preparation of substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives having androgen receptor degradation activity and uses thereof
EP4458975A3 (en) 2019-09-30 2025-02-12 Gilead Sciences, Inc. Hbv vaccines and methods treating hbv
KR20220075381A (ko) 2019-10-01 2022-06-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물
WO2021067657A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted carbazole compounds
WO2021084022A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydropyrazino[1,2-d][1,4]diazepine compounds for the treatment of autoimmune disease
JP2023502238A (ja) * 2019-11-19 2023-01-23 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患の処置のためのトリアザトリサイクル化合物
CN114728976B (zh) * 2019-11-19 2024-08-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物
US12421252B2 (en) 2019-11-20 2025-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. Spiro (isobenzofuranazetidine) compounds for the treatment of autoimmune disease
US12421229B2 (en) 2019-12-03 2025-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. Hydropyrido[1,2-α]pyrazine compounds for the treatment of autoimmune disease
EP4069729B1 (en) 2019-12-06 2025-01-22 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
JPWO2021112251A1 (sr) * 2019-12-06 2021-06-10
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
JP2024502083A (ja) * 2020-12-31 2024-01-17 清華大学 ピリジン－２－アミン誘導体、その医薬組成物、及び使用
US11661431B2 (en) 2021-04-16 2023-05-30 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
EP4352058A4 (en) * 2021-06-11 2025-09-24 Neuronascent Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR LIPID FORMULATION OF SMALL MOLECULE THERAPIES WITH LIPOPHILIC HETEROCYCLIC TYPES
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
JP7686086B2 (ja) 2021-06-23 2025-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリエルコール（ｄｉａｃｙｌｇｌｙｅｒｃｏｌ）キナーゼ調節化合物
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117957234A (zh) 2021-09-10 2024-04-30 吉利德科学公司 噻吩并吡咯化合物
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
WO2025240243A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with bulevirtide and an inhibitory nucleic acid targeting hepatitis b virus
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin

Family Cites Families (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO156828C (no) 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
IL62783A (en) 1981-05-04 1987-01-30 Usv Pharma Corp Antihypertensive 1,4-thiazine,1,4-thiazepine and 1,4-thiazocine compounds,method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS5890511A (ja) 1981-11-25 1983-05-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗菌剤
US5358949A (en) 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
JPS6354363A (ja) 1986-08-26 1988-03-08 Ss Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体
AU639529B2 (en) 1987-03-04 1993-07-29 Higuchi, Yoshinari Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
US4933447A (en) 1987-09-24 1990-06-12 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
JPH08295690A (ja) 1995-04-26 1996-11-12 Tokuyama Corp クロメン化合物
KR20000065219A (ko) * 1996-05-20 2000-11-06 마르크 젠너 티엔에프 저해제 및 피디이-4 저해제로서의 퀴놀린 카르복사미드
EP0934924B1 (en) 1996-10-11 2008-08-13 Kowa Co. Ltd. Novel diamide compounds and drugs containing the same
DE19643048A1 (de) 1996-10-18 1998-04-23 Daimler Benz Ag Verbindungen und deren Verwendung sowie Verfahren zur Herstellung von flüssigkristallinen Polymeren daraus
GB9712761D0 (en) 1997-06-17 1997-08-20 Chiroscience Ltd Quinolines and their therapeutic use
US6933272B1 (en) 1998-09-22 2005-08-23 Erik Helmerhorst Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
EE200100558A (et) 1999-04-28 2002-12-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Triarüülhappe derivaat, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ja ühendi raviotstarbeline kasutamine
CN101070316A (zh) 1999-04-28 2007-11-14 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 作为ppar受体配体的二芳基酸衍生物
DE19936437A1 (de) 1999-08-03 2001-02-08 Aventis Cropscience Gmbh Kombinationen aus Herbiziden und Safenern
US6710205B2 (en) 2000-02-22 2004-03-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoic acid derivatives, processes for producing the same and drugs containing the same as the active ingredient
WO2001070734A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
CZ20023033A3 (cs) 2000-03-17 2003-01-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Deriváty cyklických beta-aminokyselin jako inhibitory matrixových metaloproteáz a TNF-alfa
WO2002018335A1 (en) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
ES2302106T3 (es) 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
US20030028018A1 (en) 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
CN1509184A (zh) 2001-03-19 2004-06-30 �ձ���ҩ��ʽ���� 止痒剂
US20030055263A1 (en) 2001-07-11 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
CA2465978C (en) 2001-09-14 2015-04-07 Soon Hyung Woo Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE10222166A1 (de) 2002-05-20 2003-12-11 Fraunhofer Ges Forschung Chirale Verbindungen und deren Verwendung
DE10229070A1 (de) 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
AU2003257822A1 (en) 2002-08-13 2004-04-30 Shionogi And Co., Ltd. Heterocyclic compound having hiv integrase inhibitory activity
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
BR0313743A (pt) 2002-08-23 2005-07-05 Chiron Corp Benzimidazol quinolinonas e usos destas
US20050256157A1 (en) 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7041693B2 (en) 2002-10-04 2006-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
US7074810B2 (en) 2002-10-07 2006-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolone and triazolethione derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme
US20040072802A1 (en) 2002-10-09 2004-04-15 Jingwu Duan Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
GB2396154B (en) 2002-10-15 2007-02-28 Merck Patent Gmbh 4,5-Dicyanoimidazole derivatives and their use in liquid crystal media and liquid crystal devices
US7442475B2 (en) 2003-02-22 2008-10-28 Merck Patent Gmbh Cyanopyridone derivatives as liquid crystals
EP1608373A4 (en) 2003-03-19 2010-09-29 Exelixis Inc TIE-2 MODULATORS AND USE METHOD
WO2004087698A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2004087835A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Chiral polymerizable compounds
ZA200510028B (en) * 2003-06-20 2007-03-28 Coley Pharm Gmbh Small molicule toll-like receptor (TLR) antagonists
MXPA05013922A (es) * 2003-06-20 2006-02-24 Coley Pharm Group Inc Antagonistas de receptor tipo toll de molecula pequena.
WO2005028488A1 (en) 2003-09-12 2005-03-31 Quatrx Pharmaceuticals Co. Heteroaryl phosphinyl and thiophosphinyl compounds for regulation of glucose, triglycerides, and ldl/hdl levels
US7211671B2 (en) 2003-10-01 2007-05-01 Bristol Myers Squibb Company Substituted 1,3-dihydro-imidazol-2-one and 1,3-dihydro-imidazol-2-thione derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
JP2005132834A (ja) * 2003-10-09 2005-05-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キノリン誘導体
CN1291977C (zh) * 2003-10-20 2006-12-27 复旦大学 多取代喹啉衍生物功能材料及其制备方法和应用
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
KR101167573B1 (ko) 2003-11-07 2012-07-30 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염
KR101104100B1 (ko) 2003-11-19 2012-01-12 제이엔씨 석유 화학 주식회사 광 중합성 액정 조성물, 그의 중합체 또는 중합체 조성물및 광학보상 소자
CA2555311A1 (en) 2004-02-04 2005-08-18 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
EA200601266A1 (ru) 2004-02-18 2007-02-27 Астразенека Аб Соединения триазола и их применение в качестве антагонистов метаботропного рецептора глутамата
WO2005082340A2 (en) 2004-02-20 2005-09-09 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
US8404747B2 (en) 2004-03-05 2013-03-26 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
WO2005108370A1 (ja) 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
WO2005115361A2 (en) 2004-05-17 2005-12-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same
US20070004679A1 (en) 2004-05-17 2007-01-04 Nathalie Schlienger Androgen receptor modulators and methods of treating disease using the same
JP2007538046A (ja) 2004-05-19 2007-12-27 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規なアザビシクロアリール誘導体
GB0418046D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0510143D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
US20080306055A1 (en) 2004-12-21 2008-12-11 Astrazeneca Ab Heterocyclic Mchr1 Antagonists And Their Use In Therapy
US7880002B2 (en) 2004-12-29 2011-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperazinyl-pyrrolidine compounds useful as chemokine receptor antagonists
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2006110276A2 (en) 2005-04-08 2006-10-19 Cropsolution, Inc. Acylated thiosemicarbazides as herbicides
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
JP5193031B2 (ja) 2005-06-30 2013-05-08 バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド モノイミンリガンド白金類似体
JP2007045752A (ja) 2005-08-10 2007-02-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員芳香族複素環誘導体、その製造法および用途
JP2007131765A (ja) 2005-11-11 2007-05-31 Fujifilm Corp 液晶性組成物
RU2441869C2 (ru) 2005-12-21 2012-02-10 Эбботт Лэборетриз Противовирусные соединения
US20070254894A1 (en) 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
BRPI0707223A2 (pt) 2006-01-27 2011-04-26 Pfizer Prod Inc compostos de derivados de aminoftalazina
AR061974A1 (es) 2006-07-14 2008-08-10 Novartis Ag Derivados de pirimidina como inhibidores de alk, composiciones farmaceuticas y procesos de obtencion
US7683060B2 (en) 2006-08-07 2010-03-23 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
EP1900731A1 (de) 2006-09-07 2008-03-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl)-amide als EP2-Rezeptor Modulatoren
EP2086974B1 (en) 2006-11-17 2013-07-24 Polyera Corporation Diimide-based semiconductor materials and methods of preparing and using the same
PE20091225A1 (es) * 2007-03-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina como antagonistas del receptor p2x7
DE102007015169A1 (de) 2007-03-27 2008-10-02 Universität des Saarlandes Campus Saarbrücken 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ1-Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
MX2009010517A (es) 2007-04-05 2009-10-19 Amgen Inc Moduladores de cinasa aurora y metodos de uso.
US8173639B2 (en) 2007-04-26 2012-05-08 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
WO2008131779A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
US8557823B2 (en) 2007-06-18 2013-10-15 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Family of PFKFB3 inhibitors with anti-neoplastic activities
EP2167058B1 (en) 2007-06-18 2015-08-12 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Family of pfkfb3 inhibitors with anti-neoplastic activities
AU2008266954A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors derived from benzoxazole arylamides
CA2689523A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors derived from benzoxazole arylamides
JP5057056B2 (ja) 2007-08-03 2012-10-24 Ｊｓｒ株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜の製造方法、ポリアミック酸およびポリイミドならびにジアミン化合物
JP2009108152A (ja) 2007-10-29 2009-05-21 Sumitomo Chemical Co Ltd 重合性化合物および光学フィルム
CA2703980A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Schering Corporation Diamido thiazole derivatives as protein kinase inhibitors
CN101440062B (zh) 2007-11-23 2011-09-28 齐齐哈尔大学 N-酰基-8-氨基喹啉衍生物的合成及其作为荧光分子探针的应用
JP2009149754A (ja) 2007-12-20 2009-07-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 重合性化合物および該重合性化合物を重合してなる光学フィルム
EP2262773A1 (en) 2008-03-07 2010-12-22 F. Hoffmann-La Roche AG 2-aminoquinoline derivatives
JP5219583B2 (ja) 2008-03-31 2013-06-26 住友化学株式会社 組成物、光学フィルムとその製造方法、光学部材及び表示装置
US8980877B2 (en) 2008-04-15 2015-03-17 Dac S.R.L. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009137081A2 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Massachusetts Institute Of Technology Small molecule inhibitors of plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase
WO2009139438A1 (ja) 2008-05-15 2009-11-19 田辺三菱製薬株式会社 光学活性カルボン酸の製造方法
CA2727245A1 (en) 2008-06-11 2009-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives useful as inhibitors of faah
EP2299824B1 (en) 2008-06-11 2013-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole derivatives useful as inhibitors of faah
EA201001847A1 (ru) 2008-06-11 2011-08-30 Айрм Ллк Соединения и композиции, применяемые для лечения малярии
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
HUE060249T2 (hu) 2008-06-16 2023-02-28 Univ Tennessee Res Found Vegyületek rák kezelésére
WO2010010187A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
MX2011001090A (es) 2008-07-28 2011-03-15 Gilead Sciences Inc Compuestos de inhibidor de desacetilasa de histona de cicloalquilideno y heterocicloalquilideno.
WO2010017079A1 (en) 2008-08-04 2010-02-11 Merck & Co., Inc. Oxazole derivatives useful as inhibitors of faah
JP2011530483A (ja) 2008-08-12 2011-12-22 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
JP5443720B2 (ja) 2008-09-05 2014-03-19 住友化学株式会社 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置
JP2010066630A (ja) 2008-09-12 2010-03-25 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学フィルムの製造方法及び光学フィルム
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
CA2738453C (en) 2008-10-23 2017-07-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
JP2012511008A (ja) 2008-12-05 2012-05-17 持田製薬株式会社 ＩＸａ因子阻害薬としてのモルホリノン化合物
US8987242B2 (en) 2008-12-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Morpholinone compounds as factor IXA inhibitors
MX2011006332A (es) 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
JP2012513410A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
CN101759683B (zh) 2008-12-25 2011-12-28 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
WO2010096371A2 (en) 2009-02-18 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds which modulate the cb2 receptor
KR101641385B1 (ko) 2009-03-16 2016-07-20 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 화합물, 광학 필름 및 광학 필름의 제조 방법
JP5899607B2 (ja) 2009-03-16 2016-04-06 住友化学株式会社 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
JP2011008205A (ja) 2009-05-27 2011-01-13 Fujifilm Corp 二軸性光学異方性膜を作製するための組成物
JP2011006360A (ja) 2009-06-26 2011-01-13 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
US20110021531A1 (en) 2009-07-27 2011-01-27 Chobanian Harry Oxazole derivatives useful as inhibitors of faah
US9212177B2 (en) 2009-08-05 2015-12-15 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making and using thereof
CN102573994B (zh) 2009-08-06 2015-06-24 默克专利有限公司 双环脲化合物
JP2011042606A (ja) 2009-08-20 2011-03-03 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
EP2470183B1 (en) 2009-08-26 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
AU2010286933A1 (en) 2009-08-31 2012-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Morpholinone compounds as factor IXa inhibitors
WO2011031896A2 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Avila Therapeutics, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
MX2012003007A (es) 2009-09-10 2012-04-11 Novartis Ag Sulfonamidas como inhibidores de las proteinas de la familia bcl-2 para el tratamiento de cancer.
KR101746250B1 (ko) 2009-12-01 2017-06-12 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 시클로알칸디카르복실산 모노에스테르의 제조 방법
CA2784748A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
WO2011088181A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
EP2523664A4 (en) 2010-01-13 2013-06-26 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
BR112012018913A2 (pt) 2010-01-28 2017-06-20 Merck Sharp & Dohme "composição farmacêutica, e, uso da composição"
CN102892288B (zh) 2010-02-11 2016-02-24 范德比尔特大学 作为亲代谢性谷氨酸受体4(mGLuR4)变构增效剂的吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡嗪化合物、吡唑并吡嘧啶化合物、吡唑并噻吩化合物和吡唑并噻唑化合物，组合物，以及其治疗神经学上的功能失调的方法
AU2010347233B2 (en) 2010-03-01 2015-06-18 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
JP5871896B2 (ja) 2010-03-26 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂ−ｒａｆキナーゼインヒビター
US8865703B2 (en) 2010-03-26 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridyltriazoles
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
JP5856606B2 (ja) 2010-04-22 2016-02-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｆａａｈの調節薬として有用なオキサゾール誘導体
AU2011242688B2 (en) 2010-04-23 2015-01-22 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
EP2560636A4 (en) 2010-04-23 2013-11-27 Kineta Inc ANTIVIRAL CONNECTIONS
US20120149715A1 (en) 2010-05-28 2012-06-14 Yi Tsun Richard Kao Compounds and methods for the treatment of viral infections
JP5652011B2 (ja) 2010-06-10 2015-01-14 住友化学株式会社 光学フィルム
EP2593107A1 (en) 2010-07-12 2013-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
EP2609092B1 (en) 2010-08-26 2015-04-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
WO2012033390A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Green Cross Corporation Novel thiophene derivative as sglt2 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
WO2012052540A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Universitaet Des Saarlandes Selective cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
EP2632898A4 (en) 2010-10-29 2014-04-02 Biogen Idec Inc HETEROCYCLIC TYROSINE KINASE HEMMER
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
WO2012084219A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Solvay Sa Preparation of a fac-isomer for a tris homoleptic metal complex
US20120214803A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Vifor (International) Ag Novel Sulfonaminoquinoline Hepcidin Antagonists
EP2686325B1 (en) 2011-03-14 2016-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
CN102675289B (zh) 2011-03-18 2014-11-05 浙江大德药业集团有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的n-苯基苯甲酰胺衍生物
WO2012128582A2 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Hyundai Pharm Co., Ltd. A COMPOUND FOR INHIBITING HUMAN 11-β-HYDROXY STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
TW201311149A (zh) * 2011-06-24 2013-03-16 Ishihara Sangyo Kaisha 有害生物防治劑
WO2013004332A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Merck Patent Gmbh Substituted azaheterocycles for the treatment of cancer
WO2013009830A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
WO2013009827A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
WO2013009810A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
CA2849726A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Advinus Therapeutics Limited Amide compounds, compositions and applications thereof
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841450B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JO3407B1 (ar) 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
CA2920791C (en) 2013-10-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
RS59911B1 (sr) 2013-10-14 2020-03-31 Eisai R&D Man Co Ltd Selektivno supstituisana jedinjenja hinolina

Also Published As

Publication number Publication date
MX374600B (es) 2025-03-06
NZ720129A (en) 2021-03-26
JP6639607B2 (ja) 2020-02-05
AU2018264036B2 (en) 2020-07-16
ZA201608132B (en) 2019-01-30
AU2014334554B2 (en) 2018-12-06
HUE048706T2 (hu) 2020-08-28
MY192489A (en) 2022-08-23
MX2016004632A (es) 2016-10-26
CA2927510A1 (en) 2015-04-23
JP2019023220A (ja) 2019-02-14
KR20180011874A (ko) 2018-02-02
JP6223563B2 (ja) 2017-11-01
TW201602100A (zh) 2016-01-16
RU2679622C2 (ru) 2019-02-12
ZA201801112B (en) 2020-10-28
SMT202000076T1 (it) 2020-03-13
CL2016000662A1 (es) 2016-12-16
AR098014A1 (es) 2016-04-27
SG11201602818TA (en) 2016-05-30
HRP20200147T1 (hr) 2020-05-01
MX2019005192A (es) 2019-10-21
DK3057964T3 (da) 2020-02-24
JP2016535003A (ja) 2016-11-10
ZA201905393B (en) 2020-11-25
RU2016118619A (ru) 2017-11-22
KR20160068949A (ko) 2016-06-15
LT3057964T (lt) 2020-02-25
UA120039C2 (uk) 2019-09-25
MD4635B1 (ro) 2019-06-30
TWI624467B (zh) 2018-05-21
CN106414432A (zh) 2017-02-15
EP3057964B1 (en) 2019-12-04
KR101823488B1 (ko) 2018-01-30
MX364657B (es) 2019-05-03
SG10202103278TA (en) 2021-04-29
US20180354939A1 (en) 2018-12-13
PT3057964T (pt) 2020-02-25
ES2773303T3 (es) 2020-07-10
CN110105346B (zh) 2023-03-10
PE20160608A1 (es) 2016-07-08
TW201838988A (zh) 2018-11-01
MA39034A1 (fr) 2018-01-31
JP6420878B2 (ja) 2018-11-07
MD4635C1 (ro) 2020-01-31
IL262970B (en) 2019-10-31
CA2927510C (en) 2022-03-01
PH12016500642B1 (en) 2016-05-30
IL245131B (en) 2018-11-29
SI3057964T1 (sl) 2020-03-31
HK1223092A1 (en) 2017-07-21
AU2014334554A1 (en) 2016-06-02
AU2018264036A1 (en) 2018-12-06
TWI702218B (zh) 2020-08-21
KR102103256B1 (ko) 2020-04-23
CN106414432B (zh) 2019-06-14
JP2017226700A (ja) 2017-12-28
WO2015057659A1 (en) 2015-04-23
CY1122776T1 (el) 2021-05-05
EP3057964A1 (en) 2016-08-24
BR112016008359B1 (pt) 2022-07-19
IL245131A0 (en) 2016-06-30
USRE47193E1 (en) 2019-01-08
JO3554B1 (ar) 2020-07-05
US20160326161A1 (en) 2016-11-10
IL262970A (en) 2018-12-31
US9428495B2 (en) 2016-08-30
US10087174B2 (en) 2018-10-02
CN110105346A (zh) 2019-08-09
ZA201601882B (en) 2019-09-25
PH12016500642A1 (en) 2016-05-30
EP3626717A1 (en) 2020-03-25
EP3995495A1 (en) 2022-05-11
RU2016118619A3 (sr) 2018-05-23
MD20160052A2 (ro) 2016-09-30
US20180030045A1 (en) 2018-02-01
US20150105370A1 (en) 2015-04-16
BR112016008359A2 (sr) 2017-10-03
SG10201704327RA (en) 2017-06-29
PL3057964T3 (pl) 2020-05-18
MA39034B1 (fr) 2018-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018264036B2 (en) Selectively substituted quinoline compounds
CA2996389C (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators
CA2874445C (en) Tetrahydropyrazolopyrimidine compounds
TWI804003B (zh) Tlr7/8拮抗劑及其用途
US20190151295A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
HK40016808A (en) Selectively substituted quinoline compounds
HK1223092B (en) Selectively substituted quinoline compounds
HK1203498B (en) Tetrahydropyrazolopyrimidine compounds