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WO2005108370A1 - ベンゼン化合物 - Google Patents

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WO2005108370A1
WO2005108370A1 PCT/JP2005/007392 JP2005007392W WO2005108370A1 WO 2005108370 A1 WO2005108370 A1 WO 2005108370A1 JP 2005007392 W JP2005007392 W JP 2005007392W WO 2005108370 A1 WO2005108370 A1 WO 2005108370A1
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WO
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substituted
unsubstituted
compound
iii
Prior art date
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PCT/JP2005/007392
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English (en)
French (fr)
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Nobuyasu Suzuki
Yukio Nihei
Hidehiro Ichinose
Hideyuki Tanaka
Noriko Yasa
Toshihiro Hatanaka
Youko Masuzawa
Eiji Nakanishi
Nobuo Kondo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
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    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Definitions

  • the present invention relates to a benzene compound, and more particularly, to a novel benzene ′ compound having an acetyl CoA carboxylase (hereinafter sometimes abbreviated as ACC) inhibitory activity.
  • ACC acetyl CoA carboxylase
  • Exercise therapy and diet therapy are the basis of obesity treatment.However, to achieve set goals due to various factors such as conflict with human fundamental needs, balance with working hours, and increased stress Involves a great deal of difficulty. Surgical treatments such as gastric reduction and gastric bypass may be indicated for patients with extreme obesity, but obese patients often suffer from wound complications such as infection and lipolysis when laparotomy is performed. At present, there is loss and pain. Therefore, there is a need for a combination of drugs that can safely and easily supplement diet and exercise therapy. Pharmaceuticals currently used as antiobesity drugs include central appetite suppressants such as mazindol and sibutramine, and orlistat, which is a lipase inhibitor.
  • Centrally acting drugs may cause severe side effects, such as locomotion, constipation, gastric discomfort, and sometimes hallucinations, and hallucinations.Also, in ollistat, gastrointestinal tracts such as diarrhea, incontinence, and flatus may occur. Side effects have been noted. Generally, side effects of these anti-obesity drugs The effect of the dose is modest, the safety of long-term use has not been established, and there are few beneficial effects on insulin resistance, which is deeply associated with obesity. is the current situation.
  • PPAR peroxisome proliferator-related receptor
  • PPAR yagonist improves insulin resistance, hyperglycemia, hyperlipidemia and hypertension in non-insulin-dependent diabetic patients, as well as biguanides, but is still satisfied with side effects (obesity, fulminant hepatitis) It's hard to say.
  • ACC is an enzyme that catalyzes the synthesis of Malonyl CoA from Acetyl CoA, and is a rate-limiting enzyme in the synthesis of long-chain fatty acids. It is known that Malonyl CoA itself synthesized from Acetyl CoA by ACC negatively controls Carnitine acyltransferase involved in the consumption of free long-chain fatty acids as an energy source. Furthermore, activation of fatty acid synthesis in visceral adipose tissue is thought to involve ACC activation.
  • drugs that inhibit ACC not only suppress the de novo synthesis of long-chain fatty acids and triglycerides in vivo, but also reduce obese and obesity-induced high It has potential as a therapeutic and prophylactic agent for lipemia and various diseases based on insulin resistance.
  • Compounds such as acylsulfonamide derivatives, 5- (tetradecyloxy) -2-ftjroic acid, and biotin derivatives are known as substances that inhibit mammalian ACC.
  • Acifle sulfonamide derivatives have been shown to promote glucose uptake in skeletal muscle cells in vitro and to exert a hypoglycemic effect on diabetic model animals, indicating that they can be used as pharmaceuticals for humans. It is expected to be useful (see Patent Documents 1 to 7, Non-patent Documents:! To 2).
  • Patent Document 1 JP-A-11-171847
  • Patent Document 2 JP-A-11-171848
  • Patent Document 3 JP-A-11-171856
  • Patent Document 4 International Publication 02-02517 Pamphlet ''
  • Patent Document 5 International Publication No. 02-02101 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication 03-59886 pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication 03-59871 pamphlet
  • Non-Patent Document 1 J. Biol. Chem. 226, 497-509 (1957)
  • Non-Patent Document 2 J. Biol. Chem. 277, 16347-16350 (2002)
  • An object of the present invention is to provide obesity and obesity-induced hyperlipidemia and various diseases based on insulin resistance (impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, It is an object of the present invention to provide an ACC activity inhibitor effective for the treatment of diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, hypertension, arteriosclerosis) or a therapeutic method using the same.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve such problems, and as a result, have found that a quinoline having a specific novel skeleton: a derivative exhibits excellent ACC inhibitory activity, and completed the present invention.
  • the present invention provides a novel quinoline derivative; a benzimidazole derivative; an acetylene ', oxadiazole or thiazole compound derivative; or a medicament containing a benzenediamine derivative as an active ingredient, particularly an ACC activity inhibitor and a therapeutic method using the same. I do.
  • the present invention includes the following first to fourth aspects. .
  • ring is any one of a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon, a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle, an unsubstituted or substituted cyclic alkenyl, and a substituted or unsubstituted cyclic alkyl
  • B is a single bond or a group represented by any of the following general formulas (0 to (xiv)).
  • R12 to R17 may be the same or different, and each may be a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2- C12 alkynyl group, substituted or unsubstituted C1-C12 alkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C12 asinole group, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group A ring group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkylthio group, a nitro group, a halogen atom, or a cyano group Group.
  • V is any group represented by the above general formula (X) or (xi), or a single bond
  • R1 to R3 may be the same or different and each may be a substituted or unsubstituted Cl to C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2 to C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2 to C12 alkynyl.
  • R4 to R6 and R8 to R10 may be the same or different and each may be a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, substituted or unsubstituted.
  • Substituted C2-C12 alkynyl group substituted or unsubstituted C1-C12 anoreoxy group, substituted or unsubstituted C1-C12 acyl group, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, substituted or unsubstituted An aromatic heterocyclic group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group, a substituted or unsubstituted Cl-C6 alkylthio group, a nitro group, a halogen atom, or a cyano group. Any of the groups represented
  • R7 is a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, substituted or unsubstituted.
  • a substituted aromatic hydrocarbon group a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a mer'capto group, a nitro group, a halogen atom, or a cyano group, a hydroxyl'amino group, or a carboxyl group Group
  • R1S—W— a group represented by R1S—W—
  • R18 is a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, substituted or unsubstituted A group represented by a C2-C12 alkynyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, one W— is —CH 2 NHCO—, —S02NHCO—, NHCOCH2-,-CONHCH2-,-NHCO-,-CONH
  • R11 is a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, a substituted or unsubstituted C1-C12 A group represented by a C12 acyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group,
  • n is an integer from 0 to 5.
  • ring A is an aromatic hydrocarbon ring having a 1,2-, 1,3- or 1,4-position as a substitution position, and a 1,2-, 1,3-, or 1,4-position as a substitution position.
  • Aromatic heterocyclic ring, cyclic alkenyl with 1,2-, 1,3- or 1,4-substituted position, or 1,1-, 1,2-, 1,3- or 1,4-substituted The quinoline derivative according to item (2) represented by a cyclic alkyl to be substituted, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R7 is a carboxyl group, a hydrogen atom, or a group represented by R18—W— (one W— is a group represented by any of —OCO—, —S02NHCO—, or —CONHS02—)
  • W— is a group represented by any of —OCO—, —S02NHCO—, or —CONHS02—
  • the term any of the quinoline derivatives according to 5, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which is one of the groups represented by the above.
  • B is a group represented by any of the general formulas (ii) ⁇ (iii), (iv), (vi), (viO, (viii) ⁇ (ix) or (xiv)
  • B force is a group represented by the general formula (xiv), and the quinoline derivative according to the item (7), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R18 is any of a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, and a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group. )), A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R7 is represented by R18-W-, and R18 is any of a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, and a substituted or unsubstituted group.
  • R9 and R10 represent a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, Is a quinoline derivative, a pharmaceutically acceptable salt, or a solvate thereof according to item (3), which is represented by an unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group. .
  • a hyperlipidemia comprising the quinoline derivative according to any one of items (1) to (12), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a hypoglycemic agent comprising, as an active ingredient, the quinoline derivative according to any one of items (1) to (12), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Diabetic peripheral neuropathy or diabetes comprising the quinoline derivative according to any one of (1) to (12), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • quinoline derivative, pharmaceutically acceptable salt, or solvate thereof according to any one of (1) to (12), and one of the following group a drugs or Obesity, hyperlipidemia, fatty liver, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetes) Prophylactic and / or therapeutic agents for hypertension or arteriosclerosis, or hypoglycemic agents.
  • a Insulin, sulfonylurea agent, glycosidase inhibitor, biguanide agent
  • PPAR- a Insulin, sulfonylurea agent, ⁇ -glycosidase inhibitor, biguanide agent, PPAR- ⁇ agonist, PPAR- ⁇ antagonist, PPAR- ⁇ agonist, SGLT inhibitor, GLP-1 receptor antagonist, DPP-IV inhibitor , Aldose reductase inhibitor, therapeutic agent for diabetic neuropathy, HMG-CoA reductase inhibitor, antioxidant, calcium antagonist, angiotensin converting enzyme inhibitor, angiotensin II receptor antagonist, beta blocker , (X1 blockers, diuretics, antiobesity drugs, low-energy diets.
  • a pharmaceutical composition comprising the quinoline derivative according to any one of (1) to (12), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • ring A is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon, a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle, a substituted or unsubstituted cyclic alkyl, an unsubstituted or substituted cyclic alkenyl,
  • B is a group represented by any of the general formulas (i) to (viii),
  • Rl and R2 may be the same or different and each may be a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkyl group, substituted or unsubstituted A C2 to C12 alkynyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group,
  • R3 is a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, substituted or unsubstituted
  • R4 is the same or different, and each represents a substituted or unsubstituted C1-C12 Alkyl group, substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, substituted or unsubstituted C1-C12 alkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C12 Substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, hydrogen atom, hydroxyl group, mercapto group, substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group, substituted Or an unsubstituted C1-C6 alkylthio group, a nitro group, a halogen atom, or a group represented by a cyano group,
  • R5 and R6 are a substituted or unsubstituted C1-C12 puralkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, a substituted or unsubstituted C1-C12 A C12 alkoxy group, a substituted or unsubstituted C1-C12 acyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted aromatic complex ring group, a chromium atom, a hydroxyl group, a mercapto group, A substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkylthio group, a nitro group, a halogen atom, or a cyano group,
  • n is an integer from 0 to 5.
  • ring A is an aromatic hydrocarbon having a .1-, 2-, 1,3- or 1,4-position as a substitution position, a substitution position at a 1,2-, 1,3- or 1,4-position.
  • An aromatic heterocycle, a cyclic alkenyl substituted at the 1,2,1,3 or 1,4 position, or a 1,1,1,2,1,3 or 1,4 position Item 4.
  • the benzimidazole derivative, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to item (1) represented by cyclic alkyl to be substituted.
  • R3 is a carboxyl group or a group represented by R7—X— (where X is a group represented by any of —0CO—, —S02NHCO—, or —CONHS02—) Item 4.
  • X is a group represented by any of —0CO—, —S02NHCO—, or —CONHS02—
  • B-force The benzimidazole derivative according to the item (4), which is a group represented by the general formula (i), (iii) or (vii), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof Japanese food.
  • R7 represents a substituted or unsubstituted C1 to C2 alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group. )), A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a hypoglycemic agent comprising the benzimidazole derivative according to any one of (1) to (8), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a diabetic complication comprising a benzimidazole derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient according to any one of paragraphs (1) to (8) (diabetic Prophylactic and / or therapeutic agent for peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, hypertension, arteriosclerosis).
  • benzimidazole derivative for the treatment of hypertension and arterial sclerosis, comprising as an active ingredient the benzimidazole derivative, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the solvate thereof according to any one of the items (1) to (8).
  • Prophylactic and / or therapeutic drugs Prophylactic and / or therapeutic drugs.
  • Insulin Insulin, sulfolucrea, a glycosidase inhibitor, biguanide IJ, PPAR- ⁇ agonist, PPAR- ⁇ antagonist, PPAR- ⁇ agonist, SGLT inhibitory I, GLP-1 receptor antagonist, DPP -IV inhibitor, aldose reductase inhibitor, therapeutic agent for diabetic neuropathy, HMG-CoA reductase inhibitor, antioxidant, calcium antagonist, angiotensin converting enzyme inhibitor, angiotensin II receptor antagonist, Beta blockers, ⁇ 1 blockers, diuretics, antiobesity drugs, low energy meals.
  • a pharmaceutical composition comprising a benzimidazole derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient according to any one of the items (1) to (8).
  • ring A is any of a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon, a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle, an unsubstituted or substituted cyclic alkenyl, and a substituted or unsubstituted cyclic alkyl, ,
  • Rl is any of a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group and a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R2 is a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group.
  • a group represented by X— (wherein R19 is a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-'C12 Alkynyl group, substituted or unsubstituted aromatic carbon
  • a group represented by a hydride group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, — X— is -CH2N HCO_,-S02NHCO-NHCOCH2-,-CONHCH2-, -NHCO-, -CONH-,-OCO-
  • R3 is a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, substituted or unsubstituted.
  • Substituted C1-C12 alkoxy group substituted or unsubstituted C1-C12 acyl group, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, hydrogen atom, hydroxyl group, mercapto group A substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkylthio group, a nitro group, a halogen atom, or a cyano group,
  • R4, R5, and R6 represent a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-, C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, a substituted or unsubstituted Unsubstituted C1-C12 alkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C12 acyl group, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, hydrogen atom, hydroxyl group A mercapto group, a substituted or unsubstituted to a substituted C12 substituted amino group, a substituted or unsubstituted C1 to C6 alkylthio group, a nitro group, a halogen atom or a cyano group,
  • V is a group represented by the general formulas (iv), (v), (vi), (vii), and (viii);
  • R7 and R8 are a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, a substituted or unsubstituted C1-C12.
  • R9 is a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, a substituted or unsubstituted C1 To a C12-C12 acyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring,
  • R10 and R11 are a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, a substituted or unsubstituted C1-C12 alkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C12 acyl group, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, hydrogen atom, hydroxyl group, mercapto group A substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkylthio group, a nitro group, a halogen atom or a cyano group,
  • Y is a group represented by NHCO-, -OCO-, -NHCS-, -S02NHCS-, -NHCS-, _S02_, -CONH S02-, -CSNHS02- or -NHS02-).
  • R12 is a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, Or an unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, wherein D and E are (CO-, -CS-, -CH2-,- NHCO-, -N (R20) CO _, _ OCO_, -NHCS-, -N (R20) CS-, -S02-, -NHS02- or -N (R20) SO2-
  • R20 is a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, a substituted or
  • Acetylene according to item (1) which is a compound represented by the general formula (IB-III); , A thiazole compound derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Ring A is an aromatic hydrocarbon having a 1,2-, 1,3- or 1,4-position as a substitution position, and a 1,2-, 1,3- or 1,4-position as a substitution position
  • R2 is a carboxy group, a hydrogen atom, or a group represented by R19—X— (one X— is —OCO—, —S02NHCO—, or —CONHS02-) Group represented by
  • B is one of the groups represented by general formulas (ii), (iii) iv), (v), (vO, (vii), (viii) or (xi) ( 8)
  • B is a group represented by any of the general formulas (ii), (m), (vi), (v), (vi), (vii), and (vm) ( 8)
  • R19 is a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, which is any one of the groups described below.
  • R19 represents any one of a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, and a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R7 and R8 are a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring
  • R10 and R11 are a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group Acetylene, oxaziazol 'according to item (4), which is a group or a thiazolated group
  • D, E force in the general formula (1D-III) is a group represented by -CO- or -CH2-, wherein R2 is a carboxyl group, a hydrogen atom or R19—X— (However, a group represented by any one of X-, -OCO-, -S02NHCO- or -CONHS02-), the acetylene or oxaziazole described in item (5) above ', A thiazole compound derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a sugar-tolerant comprising acetylene, oxaziazole, a thiazole compound derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an effective component according to any one of the above items (1) to (16).
  • Drugs for preventing and / or treating dysfunction and diabetes are included in the above items (1) to (16).
  • Prevention and / or treatment of sexual complications diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, hypertension, arteriosclerosis).
  • A is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, an unsubstituted or substituted cyclic alkyl group.
  • B is a group represented by the general formula (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), Gx) or (X) Is
  • R 12, R 13, R 14 and R 15 are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C 1 -C 12 alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a cyclic alkyl group; 2 and R13 may be taken together to form a 5- or 6-membered ring)
  • D is a hydrogen atom, a nitro group or an amino group substituted by R3 and R4, wherein R1, R2, R3, and R4 are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, A substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted C18-acyl group, substituted or unsubstituted Represented by an unsubstituted aromatic heterocyclic group or a cyclic alkyl group, wherein R1, R2, R3, and R4 may be the same or different; R1 and R2, R3 and R4 May together contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom to form a 5-, 6- or 7-membered ring
  • R5 is a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, substituted or unsubstituted.
  • a group represented by a carboxyl group a group represented by RIO—X— (wherein R10 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 An alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a group represented by a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, -X- is -CH2NHCO_ ,-S02NHCO-, -NHCOCH2-,-CONHCH2-, -NHCO-,-CON H-, _OCO_,-NHCONH-, -CH2NHCS-,-S02NHCS-,-NHCSCH2-,-CSNHCH 2-, -NHCS-,- CSNH-,-NHCSNH-, _CH2NHS02_, -CONHS02-
  • R 6 is a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, Or unsubstituted C1-C12 alkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C12 acyl group, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, hydrogen atom A hydroxyl group, a mercapto group, a substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkylthio group, a nitro group, a halogen atom
  • R7, R8 and R9 each represent a substituted or unsubstituted C1 to C12 alkyl group; Or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, substituted or unsubstituted C1-C12 alkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C12 acyl group Group, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, hydrogen atom, hydroxyl group, mercapto group, substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group, substituted or unsubstituted It is a group represented by a C1 to C6 alkylthio group, nitro group, halogen atom, or cyano group. )
  • A is an aromatic hydrocarbon group having a 1,2-, 1,3- or 1,4-position as a substitution position, and a 1,2-, 1,3- or 1,4-position as a substitution position
  • A is an aromatic hydrocarbon group having a 1,2-, 1,3- or 1,4-position as a substitution position, and a 1,2-, 1,3- or 1,4-position as a substitution position.
  • An aromatic heterocyclic group, a cyclic alkenyl group substituted at the 1,2,1,3 or 1,4 position, or a 1,1,1,2,1,3 or 1,4 position Item 4.
  • the ben'zendamine derivative, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to item (3) which is represented by a cyclic alkyl 'group having a substitution position.
  • R5 is a hydrogen atom, a carboxyl group, or a group represented by R10—X— (one X— is —OCO—, —S02NHCO— or —CONHS02-).
  • X— is —OCO—, —S02NHCO— or —CONHS02-.
  • R5 is a hydrogen atom, a carboxy group or a group represented by R10—X— (one X— is a group represented by _OCO—, —S02NHCO—, or —CONHS02—)
  • X— is a group represented by _OCO—, —S02NHCO—, or —CONHS02—
  • B is a group represented by the general formula (i), (vii), (viii) or (ix), and the benzenediamine derivative or the pharmaceutically acceptable salt according to the item (8). Or solvates thereof.
  • B is a group represented by the general formula ( ⁇ ), ( ⁇ ), ( ⁇ ) or (ix), or the benzenediamine derivative or the pharmaceutically acceptable salt according to the above (9). Or solvates thereof.
  • a hypoglycemic agent comprising the benzenediamine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items (1) to (12) as an active ingredient.
  • a preventive and / or therapeutic drug for impaired glucose tolerance and diabetes comprising the benzenediamine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (12) as an active ingredient.
  • Diabetic complications containing the benzenediamine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs (1) to (12) as an active ingredient diabetic peripheral neuropathy, diabetic Prophylactic and / or therapeutic agents for nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, hypertension, arteriosclerosis).
  • Benzenediamine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above items (1) to (12), and any one or two of the following Group E drugs as active ingredients: Combined obesity, hyperlipidemia, fatty liver, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, hypertension, Prophylactic and / or therapeutic agents for arteriosclerosis), hypertension or arteriosclerosis, or hypoglycemic agents.
  • Group E drugs as active ingredients: Combined obesity, hyperlipidemia, fatty liver, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, hypertension, Prophylactic and / or therapeutic agents for arteriosclerosis), hypertension or arteriosclerosis, or hypoglycemic agents.
  • B Insulin ', sulfonylurea agent, ⁇ -glycosidase inhibitor (1, biguanide, PPAR-yagonist, PPAR- ⁇ antagoest, PPAR-hago-ist, SGLT inhibitor lj, GLP-1 Receptor antagonist, DPP-IV inhibitor, aldose reductase inhibitor, diabetic neuropathy treatment, HMG-CoA reductase inhibitor, antioxidant, calcium antagonist, angiotensin converting enzyme inhibitor, angiotensin II receptor antagonist, beta blocker, 1 blocker, diuretic, antiobesity drug, low energy diet.
  • ⁇ -glycosidase inhibitor (1, biguanide, PPAR-yagonist, PPAR- ⁇ antagoest, PPAR-hago-ist, SGLT inhibitor lj, GLP-1 Receptor antagonist, DPP-IV inhibitor, aldose reductase inhibitor, diabetic neuropathy treatment, HMG-CoA reductase inhibitor, antioxidant,
  • a pharmaceutical composition comprising the benzenediamine derivative according to any one of items (1) to (12), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to the benzene compound of the present invention, that is, a quinoline derivative represented by the general formula (I-1), a benzimidazole derivative represented by (HI), (1A-III), (1B- Acetylene, oxadiazole or thiazole compound derivative represented by (III), (1C-III) or (1D-III), or benzenediamine derivative represented by (1A-IV), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or An ACC activity inhibitor comprising a solvate of
  • the present invention relates to a quinoline derivative represented by the above general formula (G), a benzimidazole derivative represented by (HI), (1A-III), (1B-III), (1C-III) or (1D
  • a benzimidazole derivative represented by (HI) 1,3-bis(trimethoxyphenyl)
  • HI 1,3-bis(trimethoxyphenyl)
  • HI 1,3-bis(trimethoxysilyl)
  • benzimidazole derivative represented by (HI) 1,3-III
  • (1B-III) 1,3-III
  • (1A-IV) 1,3-dioxaziazole or thiazole compound derivative represented by (1A-IV)
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof may be used for obesity and obesity.
  • Obesity-induced hyperlipidemia, fatty liver, and various diseases based on insulin resistance It is capable of treating hypertension and arteriosclerosis, and is extremely effective as a drug and a therapeutic method for preventing, treating, and preventing the progress of these diseases.
  • the compound of the present invention has excellent ACC inhibitory activity and As a medicine Shows favorable solubility and pharmacokinetics.
  • the quinoline derivative represented by the general formula (H) the benzimidazole derivative represented by (HI), (1A-III), (1B-III), (1C-III) or (ID-III)
  • the acetylene, oxaziazole or thiazole compound derivative represented by or the benzenediamine derivative represented by (1A-IV), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is described in detail. explain. .
  • alkyl group of C 1 to C 12 includes methynole, ethyl, n-propyl, n-butyl, 2-methylpropynole, 1- Methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, cyclobutyl, n-pentyl ', 1-methylphenol, 2-methylbutyl, 3-methylbutynole, cyclopentyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 4 —Methylpentyl, 1-ethylbutyl ', 2-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl', cyclohexyl, n-heptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 5-methylhexyl, 4,4 1-dimethylpentyl, 1-propynolebutyl, 2-ethylpentyl, cyclo
  • alkyl groups may be further substituted with various substituents.
  • substituents include a 'halogen' atom such as chlorine, bromine, iodine and fluorine, a silyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a hydroxyl group, an alkoxy 'group, a thiol group, a trichloromethyl group, and a trifluoromethyl group.
  • Aromatic hydrocarbon groups such as romethyl group, phenyl group and naphthyl group, aromatic heterocyclic groups such as chenyl, furyl, pyridyl ', isothiazolyl and imidazolyl groups, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • a cyclic alkenyl group such as cyclohexenyl
  • a heterocyclic ring such as a piperidyl group and a piperidyl group, a pentinoleoxy group, and a carboxy 'group.
  • substituents further include the halogen atom, halogenated alkyl group, halogenated alkoxy group, alkyl group, alkoxy group, thiol group, nitro group, alkylamino group, amino group, cyano group, and hydroxyl group.
  • alkyl group of C 1 to C 12 may be any of linear, branched or cyclic as described above, as well as dodecyl, tetradecyl ′, pentadecyl, hexadecinole, pentadecisolle, Octadecyl, nonadecyl, icosyl and the like. These alkyl groups may be further substituted with various substituents. Examples of the substituent include the same substituents as those described above for the “alkyl group of C1 to C12”.
  • the ⁇ alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group, or alkylthio group such as C2 to C12, C1 to C6, etc. '' may be any of linear, cyclic, or branched, and is the same as in the case of the alkyl group.
  • the alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group and alkylthio group may be further substituted with various substituents. Examples of the substituent include the same substituents as those described above for the C1 to C12 alkyl group substituent.
  • alkenyl groups include 1-methylen-1-propeninole, 11-hexenyl, ethenyl ', 4,4-dimethyl-11-pentyl, decyl., Icosenyl and the like.
  • alkynyl groups 1-probyl ', 2-propiel, 1,3-hexazinyl, 2-hexyl, icosatrilinyl and the like.
  • alkoxy group examples include methoxy ', ethoxy, n-hexyloxy, 1-methylbutoxy', icosinoleokidi, nonadesoxy and the like.
  • alkylthio groups methylthio, ethylthio, 2-methyl-2-propylthio, 3-methylbutylthio, n- ⁇ xylthio and the like.
  • the "-C12 acyl group” can be exemplified as in the case of an alkyl group which may be linear, cyclic, or branched, and includes formyl, acetyl, propionyl ', and butyryl' , Isobutyryl, valeryl., Isovaleryl ', pivaloyl', lauryl ', acroinole, propioyl', methacryl, crotonolyl, benzoyl ', naphthoyl, cinnamoyl, freonole, thienoyl', nicotinol, isonicotinoyl, quinolyl Malol, succinyl ', maleoyl, fumaroyl, myristoyl, palmitoyl', stearoyl and the like. These substituents may be further substituted with various substituents. As this substituent And the same substituents as
  • the "substituted amino group” includes a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted A substituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted group.
  • a 5-, 6-, or 7-membered heterocyclic ring which may contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom.
  • substituted amino group examples include propylamino, methylamino, ethylamino, propylamino, 2-propenylamino, 1-piperajur, monoreholino, thiomorpholino, perhydroazebul ', naphthylamino, phenylamino, pyridinoleamino, furylamino, Examples include chenylamino, piperidino, 1-pyrrolidinyl ', and 3-butenylamino.
  • the "substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group” is a monocyclic or polycyclic aromatic group which may further have one or more various substituents on a ring.
  • a group hydrocarbon group such as phenyl, methylphenyl, dimethylphenyl, methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl ', dinitrophenyl, trifluoromethylphenyl, dimethylaminophenyl, mercaptophenyl, And naphthyl and / 3-naphthyl groups.
  • a group represented by the following formula can also be mentioned as a substituent.
  • substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group refers to a four-membered ring containing at least one heteroatom such as a nitrogen atom, a sulfur atom, an oxygen atom, and a phosphorus atom as a constituent atom. , 5 members
  • a 6-membered ring a 7-membered ring, an 8-membered ring or a 9-membered ring, which may be condensed with a benzene ring, and further having one or more various substituents on the ring.
  • pyridyl, furyl, phenyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzofurel, benzothienyl, imidazolyl, benzimidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrimidyl Jil, pyrazidinole, homopiperazinyl, isoxazolyl, isoindolyl, pyrrolyl and the like can be mentioned.
  • the “substituted or unsubstituted cyclic alkyl group” is a monocyclic or polycyclic having 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, and one or more of various A cyclic alkyl group which may have a substituent, for example, cyclopropyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclobutyl, bicyclo [1.1.0] butyl, bicyclo [3.2.1] octyl, spirobicyclohexyl, 1,1,2,3-trimethylcyclohexyl group and the like can be mentioned.
  • the “substituted or unsubstituted cyclic alkenyl group” is a monocyclic or polycyclic having 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms. Having a substituent, or a cyclic alkyl group; for example, cyclohexyl, 1,3-cyclohexagel, ⁇ , 5-cyclohexagel, cyclopentyl ', Bicyclo [2,2,2] oct-5-en-2-inole, bicyclo [5,5,1] trideca-1 (12) -en-3-yl, 2-cyclohexanespiro- 3'-cyclohexenyl, 1,2,3,3-trimethyl-hexenyl 'groups and the like can be mentioned.
  • the “substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon” is monocyclic or polycyclic, and may have one or more various substituents in a ring.
  • Good aromatic hydrocarbons such as benzene, methylbenzene, dimethylbenzene, methoxybenzene, dimethoxybenzene ', fluorobenzene, dinitrobenzene, trifluoromethylbenzene, dimethylaminobenzene', mercaptobenzene, naphthalene, etc. it can.
  • examples of the substituent include a C1-C12 alkyl group, a C1-C12 alkoxy group, a halogeno group, a C1-C12 halogenated alkyl group, a nitro group, a substituted amino group, a mercapto group, and the like.
  • the "substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring” includes a 4-membered ring containing at least one hetero atom such as a nitrogen atom, a sulfur atom, an oxygen atom, and a phosphorus atom as a constituent atom.
  • a 6-membered ring, a 7-membered ring, an 8-membered ring, or a 9-membered ring which may be condensed with a benzene 'ring and further having one or more various substituents on the ring.
  • X is preferably (IH).
  • the ring A is an aromatic hydrocarbon having a 1,2-, 1,3- or 1,4-substituted position.
  • monocyclic aromatic hydrocarbons having 1,2-, 1,3- or 1,4-positions as substituents 1,1-, 1,2-, 1,3- or 1,4-positions
  • a cyclic alkyl group having 6 to 8 carbon atoms as a substituent is preferred.
  • -Also a quinoline derivative in which ring A is a substituted or unsubstituted benzene is preferred.
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted C 1 to C 12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2 to C 12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 2 to C 12 Preferred are an alkynyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, and a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic hydrocarbon is monocyclic.
  • a C1-C12 halogenated alkyl group preferably a trifluoromethyl group
  • R1 is most preferably a C1-C12 halogenated alkyl group, preferably a phenyl group disubstituted with a trifluoromethyl group.
  • R2, R3, R8, R4, R5, and R6 are preferably any of a hydrogen atom and a substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group. Hydrogen atoms are most preferred.
  • R7 is a carboxyl group, a hydrogen atom, or a group represented by 13 ⁇ 418— ⁇ ⁇ — (any one of a monomer, -OCO-, -S02NHCO- or -CONHS02-).
  • a group represented by, preferably -S02NHCO-) is preferred.
  • a group represented by R18—W— is preferable.
  • R18 is a substituted or unsubstituted C1 -C12 alkyl group, substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, or substituted or unsubstituted aromatic group Group heterocyclic groups are preferred. Particularly, it is preferably a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group or a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group. More particularly, a C1-C12 straight-chain or branched alkyl group, particularly a C3-C6 straight-chain or branched alkyl group, is preferred.
  • B represents a compound represented by the general formula (ii), (iii), (iv), (vi) ), (Vii), (viii), (ix) or Odv) groups are preferred. Also preferred are groups of formula (xii).
  • R12 or R13 is a hydrogen atom, a linear or cyclic alkyl group or a phenyl group of Cl to C12, or R12 and R13 together form a ring, and both R14 and R15 Is particularly preferably a hydrogen atom.
  • ring A is a substituted or unsubstituted phenyl 'group;
  • R1 is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group;
  • R2, R3, R8, R4, R5, R6 are hydrogen atoms, and
  • B is a group represented by the general formula (ii), (iii), (iv), (vii), (viii), (ix) or (xiv)
  • R7 is a group represented by R18—W— (one W—force —OCO_, —SO 2NHCO— or —CONHS02—, a group represented by a shift) or a hydrogen atom Are preferred.
  • V is preferably a single bond.
  • preferable compounds include, for example, the following compounds.
  • R1 Is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group
  • R2, R3, R8, R4, R5, and R6 are a hydrogen atom
  • R9 and R10 are a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, and a substituted or unsubstituted aromatic group.
  • Compounds of a group represented by an aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group are preferred.
  • ring A is an aromatic hydrocarbon having a 1,2-, 1,3- or 1,4-substituted position, 1 Aromatic heterocyclic ring substituted at 1,2-, 1,3- or 1,4-position, cyclic alkenyl substituted at 1,2-, 1,3- or 1,4-position, or 1 And any of cyclic alkyls having a substituent at the 1-, I-, 2- , 1,3- or I-, 4- positions are preferred. '
  • an aromatic hydrocarbon having a 1,2-, 1,3- or 1,4-position as a substitution position is preferred, and a monocyclic aromatic hydrocarbon is more preferred.
  • the cyclic alkyl group or cyclic alkenyl group preferably has 5 or more carbon atoms.
  • a benzimidazole 'derivative in which ring A is a substituted or unsubstituted benzene ring is particularly preferred.
  • R1 and R2 are a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, Alternatively, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group is preferable. Of these, a substituted or unsubstituted phenyl group is particularly preferred among the substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon groups. As the substituent, a C1 to C12 halogenated alkyl group, particularly a trifluoromethyl group, is preferred. The substitution position in the case of substitution is not particularly limited, but is preferably 1 or 2 substitution.
  • R3 is preferably a carboxy group or a group represented by R7—X—.
  • R7 is preferably a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • X is preferably any of the groups represented by —OCO—, —S02NHC 0— or —CONHS02—, and particularly preferably a group represented by —CONHS02—.
  • a phenyl group is preferred, and a phenyl group substituted with a C1-C12 alkyl group is particularly preferred.
  • B is preferably any one of groups represented by the general formula (0, (iii) or (vii).
  • R4, R5 and R6 are preferably a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group.
  • ring A is a substituted or unsubstituted benzene ring
  • R1 and R2 are substituted or unsubstituted C1 to C12 alkyl groups, or substituted or unsubstituted.
  • a substituted aromatic hydrocarbon group B is a group represented by the general formula (i), (iii) or (vii)
  • R3 is a group represented by the general formula R7—X— And a group represented by the formula S-CONHS02-, and R7 is a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group or a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group.
  • benzimidazole derivatives represented by the general formula ( ⁇ - ⁇ ) preferred examples include the following compounds.
  • ring A may be 1,2-position, 1,3-position or 1,4-position Aromatic hydrocarbon group with substitution at position 1, aromatic heterocyclic group with substitution at position 1,2,1,3 or 1,4,1,2,1,3 or 1,4 Or a cyclic alkyl 'group having a substituent at the 1,1,1,2,1,3 or 1,4 position.
  • Monocyclic aromatic hydrocarbon groups having 1,2-, 1,3-, or 1,4-positions as substitution positions are more preferred.
  • R1 is preferably a group represented by a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group. Nitro groups and amino groups are also preferred. In particular, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group is preferable.
  • the aromatic hydrocarbon is preferably monocyclic, and the substituent is preferably a C1 to C12 halogenated alkyl group, particularly preferably a trifluoromethyl group.
  • R2 represents a carboxyl group, a hydrogen atom, or a group represented by R19—X— (wherein, R19 is a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, substituted or unsubstituted). It is more preferably a group represented by a substituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and also preferably a hydrogen atom, wherein one X— is -S02NHCO-,- ⁇ CO_,- The group represented by CONHS02-) is preferred. It is also preferred that R19 and X are linked by a C1-C12 alkylene group or a C2-C12 alkenylene group.
  • R2 is more preferably a group represented by R19 —X—.
  • R19 is preferably a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • substituent for the aromatic hydrocarbon group include a C1-C12 linear or branched alkyl group, a nitro group, a substituted or unsubstituted amino group, for example, a C1-.C12 linear or branched alkyl group.
  • a mono- or disubstituted amino group, a C1-C12 alkoxy group, a carboxy group, and a C1-C12 alkoxy'carbonyl group are preferred.
  • aromatic heterocyclic group a pyridyl ', chenyl, and pyrazolyl' group are preferable.
  • substituent for the aromatic heterocyclic group a C1 to 'C12 linear or branched alkyl group is preferable.
  • -X- is preferably -S02NHCO-, -OCO- or -NHS02-.
  • R3, R4, R5, and R6 are preferably any of a hydrogen atom and a substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group. Most preferably, R3, R4, R5 and R6 are hydrogen atoms.
  • B is represented by the general formula (H), Gii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii) or (xi) Les, which one of the groups is preferred. More preferably, any of the groups represented by the general formulas (ii), (iii), ( ⁇ ), (v), (vi), (vii) or (vi ii) is used.
  • V is preferably any of the groups represented by the general formulas ( ⁇ ), (v), (vi), (vii), and (viii). Particularly, groups represented by the general formulas (iv), (v), (vi), and (vii) are preferable.
  • ring A is a substituted or unsubstituted benzene
  • R1 is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group
  • R2 is a carboxyl group or a hydrogen atom.
  • R19 is a substituted or unsubstituted C1 to C12 alkyl group, a group represented by a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, Is -S02NHCO- or -CONHS02-), R3, R5, R6, R7, R8 are hydrogen atoms, B force (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii) , (Viii) or ( ⁇ ), wherein V is preferably a group of the general formula (iv), (v), (vi) or (vii).
  • R1 is preferably a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group.
  • the aromatic hydrocarbon group is preferably monocyclic.
  • R4, R5 and R6 are preferably a hydrogen atom.
  • R7 and R8 are each independently substituted or unsubstituted And a compound represented by a C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • R7 or R8 is a hydrogen atom, and either is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group.
  • the substituent for the aromatic hydrocarbon group is preferably a C1-C12 linear or branched alkyl group.
  • R9 is preferably a hydrogen atom.
  • V is preferably a group represented by the general formula (iv), (v), (vi) or (vii).
  • R1 is a substituted or unsubstituted aromatic compound A hydrocarbon group
  • R4, R5, and R6 are hydrogen atoms
  • R7 and R8 are a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group
  • a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group a substituted or unsubstituted aromatic group
  • R9 is a hydrogen atom
  • V is preferably a group of the general formula (iv), (v), (vi) or (vii).
  • R1 is preferably a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group. Most preferably, it is an unsubstituted monocyclic aromatic hydrocarbon group, preferably a phenol group.
  • R4, R5 and R6 are preferably a hydrogen atom.
  • R10 and R11 are each independently a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted aromatic group.
  • Compounds of a group represented by a group heterocyclic group are preferred. It is preferred that any one of R11 and R11 of R10 is a hydrogen atom, and any one of them is a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms.
  • a carboxyl group is preferable.
  • V is preferably a group represented by the general formulas (iv), (v), (vi), and (vii).
  • the group represented by formula (iv) or (V) is more preferable.
  • Y is preferably -OCO-.
  • R12 is preferably a substituted or unsubstituted phenyl group. Unsubstituted phenyl groups are most preferred.
  • R1 is substituted or An unsubstituted aromatic hydrocarbon group
  • R4, R5, and R6 are a hydrogen atom
  • RIO and R11 are a substituted or unsubstituted C1-2 alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted
  • V is preferably a group of the general formulas (iv), (V), (vi) and (vii).
  • Y is preferably —OCO—
  • R12 is preferably a substituted or unsubstituted phenyl ′ group.
  • acetylene, oxaziazole and thia / yl compounds represented by the general formula (ID-m) provided by the present invention among the compounds represented by the general formula (ID-III), D, E is preferably any of the groups represented by -CO- or -CH2-.
  • R2 represents a carboxyl group, a hydrogen atom, or a group represented by R19—X— (one X—force —0C0_, —S02NHC0— or —C0NHS02— A group represented by) is preferred. It is also preferably a substituted or unsubstituted monocyclic aromatic hydrocarbon group. More preferably, a hydrogen atom, an unsubstituted phenyl group or R19-X- (where R19 is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, preferably a C1-C12 linear or branched alkyl group A substituted phenyl group, wherein -X- is -S02NHC0-).
  • V is preferably a group represented by the general formulas (iv), (V), (vi), and (vii).
  • the group represented by the general formula (viii) is also preferable.
  • the group represented by the general formula (iv), (V) or (viii) is more preferable.
  • A is preferably a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon.
  • substituent a C1-C12 linear or branched alkenyl group is preferable.
  • R1 is preferably a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group.
  • the aromatic hydrocarbon group is preferably a phenyl group, and the substituent is preferably a C1 to C12 halogenated alkyl group.
  • R4, R5 and R6 are most preferably hydrogen atoms.
  • the following compounds can be exemplified as preferred conjugates.
  • A represents an aromatic compound having a 1,2-, 1,3- or 1,4-position as a substitution position.
  • Aromatic hydrocarbon group Aromatic heterocyclic group with 1,2-, 1,3- or 1,4-position substitution
  • Cyclic with 1,2-, 1,3- or 1,4-position substitution An alkenyl group or a cyclic alkyl group having a substituent at the U, 1, 2, 1, 3, or 1,4 position is preferred.
  • benzenediamine derivative in which A is a substituted or unsubstituted phenyl group is preferred.
  • D is preferably a nitro group or a -NR3R4 group.
  • R1, R2, R3, and R4 are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C1-C12 acyl group, A substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, a cyclic alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group is preferred.
  • it is preferably a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C1-C12 asinole group, or a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group.
  • a hydrogen atom an aromatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group; or a C1-C12 alkyl group, an aromatic hydrocarbon.
  • a group, an aromatic heterocyclic group or a cyclic alkyl group Alternatively, it is preferably an unsubstituted C1-C12 acyl group.
  • the substituent such as an alkyl group includes a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, and a substituted or unsubstituted alkynyl group.
  • a 5-, 6-, or 7-membered nitrogen atom, or a heterocyclic ring which may contain an oxygen atom or a sulfur atom can be formed.
  • an aromatic hydrocarbon group as a substituent such as an alkyl group includes a halogen atom, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, an alkyl group, an alkoxy group, a thiol group, a nitro group, an alkylamino group, and an amino group.
  • R5 is a hydrogen atom, a carboxyl group, or a group represented by R10—X— (a group represented by the difference of —X—force S, —OCO—, —S02NHCO— or —CONHS02—) It is preferable to use either one of the following groups.
  • R10 is a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, Alternatively, a substituted or unsubstituted aromatic complex group is preferable. In particular, it is preferably a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group or a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group.
  • R4, R5, and R6 are preferably any of a hydrogen atom and a substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group.
  • R7, R8, and R9 are preferably hydrogen atoms.
  • B is preferably any of the groups represented by the general formulas (i), (ii), (iii), (v), (vi), (vii), (viiO or (ix). More preferably, it is a group represented by (i), (vii) viii) or (ix). More preferably, it is a group represented by the general formula (ix).
  • A-substituted or unsubstituted phenyl group, R1 and R2 are substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl groups, or substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group
  • B is represented by the general formula G), (vii), ( V m) or (a group represented by ix), R5 force hydrogen atom or R10- X-, a group represented by (an X- Power _OCO-, -S02NHCO -Also Is a group represented by -CONHS02-, a group represented by a shift).
  • the quinoline derivative represented by the general formula ⁇ - ⁇ ) can be synthesized by the method described below.
  • a method for synthesizing a quinoline derivative (XV) shown below is shown.
  • a resin suitable for solid phase synthesis such as Wang resin
  • 2,6-dichlorobenzobenzoyl chloride in the presence of an appropriate base, including R4, R5, and R6 as substituents 4
  • the resin is loaded with 12 benzoic acid to give the ester 'resin (XVI).
  • the nitro group on the ester resin (XVI) is converted to an amino group with a reducing agent such as tin chloride to obtain an aniline resin (XV II).
  • XIX is obtained.
  • Imin tree A quinoline resin ( ⁇ ) can be obtained by using a lipid, an olefin having R2 and R3, and a Lewis acid catalyst such as Yb (OTf) 3.
  • Quinolinecarboxylic acid (IIXI) can be cleaved out by acid such as TFA.
  • the amide compound is reacted with the quinoline carboxylic acid (IIXI) to obtain the amide compound, and the functional groups of R7 and R8 are converted as necessary.
  • the desired quinoline derivative (XV) can be obtained.
  • a method for synthesizing a quinoline derivative represented by the following general formula ( ⁇ ) will be described.
  • the Y—NH— moiety means a limited partial structure of X— in the quinoline derivative of the general formula (I).
  • Synthetic intermediate of quinoline derivative (XV) Carboxyl group of quinoline carboxylic acid (II) is converted to amino group (IIXIV), cyano group (IIXVI), thioamide group (IIXV), hydroxyamidino group (IIXVII), etc. Can be converted to A compound having various electrophilic functional groups is allowed to act on the amine compound (IIXIV), and the functional group is converted if necessary, whereby the desired quinoline derivative ( ⁇ ) can be obtained. .
  • the thioamide compound (IIXV) shown above is reacted with a monohalogenated ketone compound (IIXIX) to form a thiazole compound, and if necessary, the functional group is converted to obtain the desired quinoline derivative.
  • the benzimidazole derivative of the general formula (I-II) can be synthesized, for example, by a synthesis method represented by the following chemical formula.
  • B represents the general formula (i)
  • R3 represents a group represented by R7—X— (group represented by X force—CON HS02—)
  • R4, R5, and R6 represent a hydrogen atom. The synthesis method in the case is shown.
  • Step 1 is a step of producing a fluoronitrobenzene derivative (1-1) and an amine compound (1-2), a diamine derivative (1-3).
  • a fluoronitrobenzene derivative (I-1) and an amine (1-2) can be heated and stirred in the presence of an appropriate base to synthesize an aniline derivative (tri-3).
  • the base to be used examples include inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; trialkylamines such as trimethylamine and triethylamine; pyridines such as pyridine, dimethylaminoviridine, picoline and lutidine. And organic bases such as The amount of the base used is preferably 1 to 10 equivalents to the amine compound (1-2).
  • Step 2 is a step of reducing the nitro group of the aniline derivative (1-3).
  • iron powder was added to acetic acid under a stream of argon, heated to 60 ° C, and the aniline derivative (1-3) was added little by little.After stirring for about 3 hours, the iron powder was separated with a cotton plug. NaH C03 was added to the resulting reaction solution little by little until the pH reached about 5, the deposited precipitate was separated by filtration, washed with water, and then added with ethyl acetate. After diluting with water, washing with saturated saline and drying over anhydrous sodium sulfate, the pressure of the solvent is reduced to obtain the compound (1-4).
  • step 3 The obtained aniline (g4) was used as a raw material in step 3 (STEP3), trialkylamines such as trimethinoleamine and triethylamine; pyridine, dimethylaminopyridine, picoline, lutidin and the like.
  • a suitable organic base such as pyridines described above, or a halogenated hyacinole compound (for example, acid chloride, etc.)
  • the NH2 group is monoacylated to obtain the phosphorus compound (1-5).
  • Step 4 is a step of performing ring closure of the aniline compound (1-5).
  • the aniline compound (1-5) is dissolved in acetic acid, heated to 60 ° C, stirred for about 3 hours, allowed to cool to room temperature, and the deposited precipitate is separated by filtration, washed with water, and treated with benzimidazole. Can obtain compound (1-10).
  • the benzimidazole compound (1-10) can be obtained by using the fluoronitrobenzene derivative (1-6) as a raw material and subjecting it to the steps 1, 2, 3, and 4 in the same manner as described above to obtain the aniline compound (I-7).
  • (I) the fluoronitrobenzene derivative (1-6) as a raw material and subjecting it to the steps 1, 2, 3, and 4 in the same manner as described above to obtain the aniline compound (I-7).
  • the acetylene, oxaziazole and thiazole compounds of the present invention represented by the general formulas (1A-III), (1B-III), (1C-III) and (ID-III) can be synthesized, for example, by the following synthesis method. It can synthesize.
  • the oxadiazole compound is cleaved from the oxadiazole resin (XVII) with a suitable acid such as TFA.
  • a suitable acid such as TFA.
  • the functional group in the compound can be converted to various substituents to give the desired oxaziazole compound (XII).
  • the cyano group on the ester resin (XIV) is converted to a thioamide group with dithiophosphoric acid ⁇ , o-getyl ester to obtain a thioamide resin (XVIII), which is subsequently reacted with a hydrogenated ketone compound (XIX). To obtain a thiazole resin ( ⁇ ).
  • the thiazole compound is cleaved from the thiazole resin ( ⁇ ) with an appropriate acid such as TFA, and if necessary, the functional group in the compound is converted into various substituents to obtain the desired thiazole compound (XIII). Can be obtained.
  • a nitrobenzene derivative ( ⁇ ) can be used to obtain an aniline 'derivative ( ⁇ ) from a benzoic acid derivative (IIXIV) according to a conventional method.
  • Various sulfonic acid chlorides are allowed to act on the obtained aniline derivative under appropriate basic conditions to obtain a sulfonamide conjugate ( ⁇ ),
  • the amide compound ( ⁇ ) can be obtained by reacting various acid chlorides under appropriate base conditions. If necessary, the functional group in the compound can be converted into various substituents.
  • the aniline derivative ( ⁇ ⁇ ) is reacted with various methyl halide compounds ( ⁇ ) under suitable base conditions to convert the aniline derivative (IIXVI) into various acid anhydrides ( ⁇ ) under suitable base conditions.
  • the imide compound ( ⁇ ) can be obtained by the following action. If necessary, the functional group in the compound can be converted into various substituents.
  • Imide compounds ( ⁇ VII) can also be synthesized by synthesizing an amide compound of an aniline derivative (IIXVIII) with various dicarboxylic acids (II) using an appropriate condensing agent, and then proceeding with an appropriate solvent dehydration reaction. If necessary, the functional group in the compound can be converted into various substituents.
  • Hydroxynoreamine is added to the cyano group of the cyanobenzene'zen derivative (IIIXIV) to convert it to a hydroxyamidino group, thereby obtaining a hydroxyamidine compound (IIIXV), and subsequently acid chloride or carboxylic acid ( ⁇ ). Act on the oxadiazole compound ( ⁇ ). If necessary, the functional groups in the compound can be converted into various substituents.
  • a thioamide compound (IIIXVII) is obtained, followed by the action of an ⁇ -halogenated ketone compound (IIIXVIII). To give a thiazole compound ( ⁇ ). If necessary, the functional groups in the compound can be converted into various substituents.
  • the aniline derivative (IIXVIII) is reacted with phenylchloroformate under appropriate base conditions to form a phenylcarbamate derivative, which is then reacted with the amine compound (IVX) under suitable base conditions to obtain the perylene compound (IIXVIII). IIIXIX). If necessary, the functional group in the compound can be converted into various substituents.
  • Examples of the base described above include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • Organic or inorganic bases such as pyridines such as pyridine, picoline and lutidine.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 times the equivalent of the carboxylic acid compound.
  • Solvents used in the above-mentioned reaction include, for example, ethers such as getyl ether ', tetrahydrofuran (THF), and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; cyclopentane , Cyclohexane and the like; halogenated hydrocarbons such as dichloro 'methane, dichloronoethane', trichloroethane and chloroform; nitriles such as acetonitrile 'and propionitrile; esters such as ethyl acetate; N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like, or a mixture of these with water can be mentioned.
  • ethers such as getyl ether ', tetrahydrofuran (THF), and dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xy
  • the benzenediamine derivative of the general formula (1A-IV) can be synthesized, for example, by a synthesis method represented by the following chemical formula.
  • Step 1 is a step of producing an aniline derivative from a fluoronitrobenzene derivative and an amine compound.
  • a aniline derivative (1A-3) ′ can be synthesized by heating and stirring a ⁇ -nitronitrobenzene derivative (1A-1) and an amine (1A-2) in the presence of a suitable base.
  • the aniline derivative (1A-7) can be synthesized by heating and stirring the fluoronitroben'zen derivative (1A-6) and the amine (1A-2) in the presence of a suitable base.
  • the base to be used examples include inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, trialkylamines such as trimethylenamine and triethylamine; pyridines such as pyridine, dimethylaminopyridine, picoline and lutidine. Such organic bases can be mentioned.
  • the reaction may proceed depending on the type of amine (1A-2) used without using a base. In many cases, the amount of the base used is preferably 1 to 10 times the equivalent of the amine compound (1A-2).
  • Step 2 is a step of reducing the nitro group of the aniline derivative.
  • iron powder is added to acetic acid in an argon stream, heated to 60 ° C, and the aniline derivative is added little by little. After stirring for about 3 hours, the iron powder is separated with a cotton plug and the resulting reaction is performed.
  • NaHC03 was added to the solution little by little to pH5, and the deposited precipitate was separated by filtration, washed with water, diluted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was reduced in pressure to reduce the pressure of aniline.
  • Compound (1A-4), (1A-8), etc. can be obtained.
  • step 3 trimethinoleamine ', triethyla Trialkylamines such as amines; using an appropriate organic base such as pyridines such as pyridine, dimethylaminopyridine, picoline and lutidine, and stirring with a halogenated acylone compound (eg, acid chloride) to form an NH2 group It can be mono-acylated to obtain aniline compounds (1-5), (1A-9), etc.
  • a halogenated acylone compound eg, acid chloride
  • Process l is a process for producing an aniline derivative from 4-chloro-1--3-troben'znitrile and an amine compound.
  • 4-aniline-3-nitrobenz-tolyl (1A-10) and amine (1A-2) are heated and stirred in the presence of a suitable base to synthesize an aniline derivative (1A-11).
  • S power Examples of the base to be used include inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, trialkylamines such as trimethylamine and triethylamine; pyridines such as pyridine, dimethylaminopyridine, picoline, lutidine and the like. And organic bases such as The reaction may proceed depending on the type of amine (1A-2) used without using a base. In many cases, the amount of the base used is preferably 1 to 10 times the equivalent of the amine compound (1A-2).
  • Step 2 is a step of synthesizing a benzonitrile 'derivative (1A-11) amidoxime derivative.
  • Hydroxynoreamine aqueous solution is added to a mixed solution of tetrahydrofuran and ethanol, and the mixture can be heated and stirred.
  • Step 3 (STEP 3) Isomethyl phthalate monomethyl ester and water-soluble carbodiimide hydrochloride are added to a dioxane solution of the obtained amidoxime derivative, and the mixture is stirred at room temperature for several hours, and then heated and stirred for about 20 hours to obtain The derivative (1A-12) can be synthesized.
  • Processes 4 and 5 are processes for producing an acyl sulfonamide derivative (1A-13) using an oxaziazole ′ derivative (1A-12) as a raw material.
  • step 4 the methyl ester compound (1A-12) is hydrolyzed, and then the desired sulfonamide (indicated by benzenesulfonamide in the figure) and a suitable condensing agent are used to form the acidol sulfonamide derivative ( The ability to combine 1A-13) is possible.
  • Steps 6 and 9 are steps for reducing the nitro group.
  • an acyl sulfonamide derivative (1A-13) as a raw material, add iron powder to acetic acid under a stream of argon, heat and stir, add the aniline derivative little by little, and stir for a few hours.
  • the powder was separated, and NaHC03 was added little by little to the resulting reaction solution to a pH of about 5.
  • the precipitate was separated by filtration, washed with water, diluted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. Thereafter, the pressure of the solvent is reduced, whereby the aniline compound (1A-14) can be obtained.
  • Step 8 is a step in which an aniline derivative (1A-13) is used as a raw material and is appropriately methylated. Using the compound obtained here as a raw material, step 9 is performed to synthesize an aniline compound (1A-16).
  • Steps 7 and 11 Using the obtained anilines (1A-14) and (1A-16) as starting materials for Steps 7 and 11 (STEPs 7 and 11), trialkylamines such as trimethylamine and triethylamine; pyridine and dimethylamine Stir with a suitable organic base, such as pyridines such as noviridine, picoline, lutidine, etc., and an acyl halide compound (eg, acid chloride, etc.) to monoacylate the NH2 group to obtain an acyl sulfonamide compound (1A-15) And an asinolesulfonamide compound (1A-18).
  • a suitable organic base such as pyridines such as noviridine, picoline, lutidine, etc.
  • an acyl halide compound eg, acid chloride, etc.
  • Step 10 uses an aniline compound (1A-16) as a raw material, performs N-alkylation by reductive amination, etc., and produces an acylsulfonamide derivative (1A-17). It is a process.
  • Solvents used at this time include, for example, ethers such as getyl ether ', tetrahydrofuran', and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; hydrocarbons such as cyclopentane and cyclohexane; Phosphorus such as dichloroethane, trichloroethane and chloroform, and hydrogenated hydrocarbons; -tolyls such as acetonitrile and propionitrile; esters such as ethyl acetate; N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxy Byside Some examples include mixtures of these with water.
  • ethers such as getyl ether ', tetrahydrofuran', and dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • hydrocarbons such as cyclopentane and cyclohexan
  • a purification method commonly used for example, filtration, decantation, extraction, washing, solvent evaporation, column or thin layer chromatography, recrystallization, distillation, etc.
  • a purification method commonly used, for example, filtration, decantation, extraction, washing, solvent evaporation, column or thin layer chromatography, recrystallization, distillation, etc.
  • it can be isolated and purified.
  • the benzene compounds of the present invention include those in the form of these various salts, hydrates and solvates, particularly those in a pharmaceutically acceptable form.
  • the benzene compound of the present invention and another drug for example, an antidiabetic drug or a hypoglycemic agent, may be in the form of a mixed preparation or a combination of two preparations containing each component separately. Some are also included in the present invention.
  • Agents which can be used in combination with the benzene 'compound of the present invention include, for example, insulin', for example, insulin analogues such as lisp mouth, glargine, and insulin 'secretion, such as glibenclamide, tolbutamide, dalipizide and glimepiride.
  • insulin for example, insulin analogues such as lisp mouth, glargine, and insulin 'secretion, such as glibenclamide, tolbutamide, dalipizide and glimepiride.
  • Enhancers for example, fast-acting insulin secretagogues such as nateglinide and repaglinide, for example, ⁇ -glycosidase inhibitors such as acarbose, voglibose, and miglitol, for example, metformin, fenformi Insulin resistance such as P • PAR y agonists and PPAR o antagonists of biguanides such as thiazolidine skeleton such as rosiglitazone, pioglitazone, troglitazone or non-thiazolidine skeleton such as GI-262570, JTT-501, YM-440 Agents, for example, PPAR o; agonists such as clofibrate; SGLT inhibitory compounds such as T-1095; GLP-1 receptor antagonists; hypoglycemic agents such as DPP-IV inhibitors; epalrestat, fidalestat, generalestat, etc.
  • ⁇ -glycosidase inhibitors
  • Aldose reductase inhibitors such as mecobalamin, mexitylene and the like for the treatment of diabetic neuropathy such as pravastatin, simvastatin, flupastatin, cerivastatin, atorvastatin, itapastatin and the like HMG-CoA reductase inhibitors such as lipoic acid , Probucol Antioxidants, such as calcium antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, / 3 blockers, 1 blockers, diuretics, etc. And anti-obesity drugs such as sibutramine, and low-energy diets such as Optifast.
  • a single preparation preferably contains about 0.01 to 1000 mg of the benzene compound of the present invention. it can.
  • the preferred method, sequence and intervals will depend on the particular drug formulation used, the time of onset of the effect, and the condition of the individual patient being treated (body weight, percent body fat, body mass index, blood biochemical parameters, etc.). It can be selected as appropriate using conventional techniques and in view of the information provided herein. That is, more preferably, the benzene compound of the present invention is orally administered in an effective amount, for example, usually 1 to 100 mg per day in 1 to 3 divided doses.
  • the benzene compound of the present invention and another drug can be administered simultaneously or at different times. Up to 3 times a day for each drug The treatment can be repeated as long as there are no contraindications associated with continuous administration and until the goals set for the individual patient are achieved.
  • the medicament containing the benzene's compound of the present invention as an active ingredient can be prepared into various dosage forms, for example, oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, troches and solutions. These formulations can be prepared by a method known per se.
  • the benzene compound of the present invention may be used in combination with excipients such as starch, mannitol, lactose; carboxymethyl cellulose sodium, hydroxypropylcellulose, etc. Tablets, capsules, granules, powders, troches and the like can be produced by appropriately combining and formulating a lubricant such as magnesium; a fluidity improver such as light silicic anhydride.
  • the medicament of the present invention can also be referred to as "syringe 1".
  • This formulation may be preliminarily dispersed or solubilized in a water carrier such as physiological saline using a surfactant or a dispersant, or may be dispersed or solubilized whenever necessary. As described above, it may be prepared as a crystal preparation for injection or a freeze-dried preparation. A pH adjuster or stabilizer may be added as an optional component to the above water carrier.
  • the dose and route of administration of such an injection are not particularly limited, and a safe and necessary amount is administered at once, intravenously, intravenously, intravenously, intraarterially, subcutaneously or intraperitoneally according to the disease state and the characteristics of the patient. be able to.
  • the benzene compound of the present invention When used in combination with another drug, it is not necessary to include all the active ingredients in the same preparation, or each of the active ingredients can be contained in one or more appropriate preparations. In such a case, it can be prepared into various forms of pharmaceutical preparations known or to be developed in the future, for example, oral administration preparations, injections, etc. Can be adopted.
  • Example 1-1 Compoundl-I obtained in Example 1-1 was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of methanol, and an excess amount of 2N-sodium hydroxide aqueous solution was added, followed by stirring at room temperature for 17 hours. After completion of the reaction, the solution was acidified with a 1N-hydrochloric acid aqueous solution, methanol was removed, the residue was diluted with ethyl acetate, washed successively with a 1N-hydrochloric acid aqueous solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was depressurized. Distilled off under. The residue was purified by recrystallization to give Example compound 2-1.
  • Example 3 Synthesis of I Compound3-1
  • aniline resin To the obtained aniline resin, 2 ml of 3,5-ditrifluoromethylbenzaldehyde, 40 ml of toluene and 0.5 mL of acetic acid were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 12 hours. After removing the solvent, the resin was washed three times with 60 ml each of dichloromethane, NMP and dichloromethane in that order, and the resin was dried.
  • Example 3 Synthesis of I Compound 9-I
  • Example compound 9-I Under an argon atmosphere, 43 mg (0.09 mmol) of Example compound 9-I was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of methanol, and 1 ml of 2N sodium hydroxide solution was added, followed by stirring for 15 hours. After completion of the reaction, 2N hydrochloric acid was added for neutralization and concentration, and the precipitated crystals were washed with water to obtain 32 mg of Compound 1-1 (yield 79%).
  • Example 13 Synthesis of I Compoundl3-1 Under an argon atmosphere, 30 mg (0.07 mmol) of Compoundl-1 was dissolved in a mixed solvent of 2 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of chloroform, and 20 mg (0.08 mmol) of 2_chloro_l_methylpyridinium iodide and 0.022 ml (0.16 mmol) of triethylamine After stirring for 15 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 14 I Compound 14-1, 16-1, 19_1 to 26-1, 28-1 to 31-1, 35-to 45-1 ′ 47 —I, 48-1, 55-1, 57—1 to 59_1, 61—1 to 68—I, 95—1 to 97—1, 99—1, 100—1, 101—1, 104-1—: Synthesis of 106-1, 111-1
  • the obtained carboxylic acid was dissolved in a mixture of 5 ml of chloroform and 5 ml of tetrahydrofuran, and 239 mg of 1-AMI NOPYRIDINIUM IODIDE and 0.263 ml of triethylamine were added.After stirring at room temperature for 12 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. , 4-dioxane in 10 ml, DBU 0.23 3 ml and 4-isopropylbenzenesulfonamide (155 mg) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 1 hour.
  • the obtained amide derivative (102 mg, 0.260 mmol) was dissolved in 5 ml of THF, Phosphorus pentasulfide (69 mg, 0.312 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature at room temperature. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 90 mg of a thioamide derivative.
  • the obtained thioamide derivative (90 mg, 2.25 mmol) was dissolved in 5 ml of THF, 2- (2-bromoacetyl) benzoic acid methyl ester (69 mg, 0.269 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at 60 ° C under nitrogen. After completion of the reaction, 5 ml of MeOH was added to the reaction solution, followed by 1 ml of an aqueous IN-NaOH solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Table 2-1 shows NMR analysis values of the representative compound synthesized above.
  • Pharmacological test example 1 (measurement of ACC inhibitory activity)
  • Ammonium sulfate was added to the obtained supernatant so as to be 35% saturated, stirred for 45 minutes, and centrifuged at 17000 g for 10 minutes.
  • Buffer B 100 mM Tris-HCl (pH 7.5), 500 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.1 mM DTT ⁇ 10% glycerol, 10 mg / L pepstatin A, 10 mg / L leupeptin, 0.5 mM After adding and dissolving PMSF), the mixture was centrifuged at 40,000 g for 20 minutes. The supernatant was dialyzed against buffer C (100 mM Tris-HCl (pH 7.5), 500 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.1 mM DTT, 5% glycerol).
  • the dialyzed supernatant was filtered through a 5 ⁇ filter, applied to a monomeric avidin s marked harose column, washed with buffer B, and ACC was eluted with buffer B containing 2 mM d-biotin.
  • reaction solution 2 of 1 (40 mM Tris-HCl (pH 7.5), 2 mM DTT, 8 mM ATP, 0.5 mM acetyl CoA), heat at 37 ° C for 10 minutes, and add 1 N HC1 to 100 ⁇ l Was added to stop the reaction. After removing water in the reaction solution with a centrifugal evaporator, a scintillator was added to dissolve the solid components, and the radioactivity of 14C was measured with a liquid scintillation counter. The ACC inhibitory activity of each compound was calculated from the following equation, and the ACC inhibitory activity ratio (%) in ⁇ was determined. The results are shown in Table 3-1.
  • ACC inhibition rate (%) ⁇ 1 — (a-c) / (b-c) ⁇ X 100
  • 2-Aminobenzenesulfonamide (1-11) 18.Og was dissolved in pyridine (100 ml), cooled with ice in an argon stream, and prepared from the corresponding benzoic acid (17.7 g) using a Tijörk-mouth lid. A solution prepared by dissolving acid chloride (12) in 100 ml of tetrahydrofuran was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the reaction solution was distilled off under reduced pressure. Methanol was added to the residue, and the formed white precipitate was separated by filtration, washed with water, and dried to obtain 25. Og of a sulfonamide derivative (1-13).
  • the obtained sulfonamide derivative (1-13) was dissolved in tetrahydrofuran (150 ml), acid chloride (1A-14) (1 ml) and 4-dimethylaminopyridine (0.2 g) were added, and tetrahydrofuran (30 ml) was added. After stirring, 100 ml of water was added to terminate the reaction.NaHC03 was added little by little to neutralize, and the product was extracted with 200 ml of ethyl acetate to reduce the ethyl acetate layer. Distilled off under pressure. The product was extracted again from the aqueous layer with ethyl acetate, distilled off under reduced pressure, and combined with the residue obtained before concentration. Methanol was added to the combined residue, and the resulting white precipitate was filtered IJ, washed with water, and dried to obtain 14.57 g of a nitrobenzene compound (1-15).
  • Example 4-II Synthesis of Compound 4-II
  • Step 1 The aniline compound (830 mg, 2.44 mmol) was dissolved in 10 ml of pyridine, and Benzoyl chloride (0.340 ml, 2.93 mniol) was added thereto, followed by stirring at room temperature at room temperature. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and 1N-HC1 aqueous solution were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and dried. Was distilled off under reduced pressure to obtain 1.1 lg of the N-benzoylaniline derivative.
  • Step 3 compound (649 mg, 1.69 mmol) was dissolved in tert-butanol (10 ml), and Diphenylph osphanaazide (0.51 ml, 2.37 mmol) and triethylamine (0.471 ml, 3.38 mmol) were added, followed by refluX for 5 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, 4N-HC1 / 1,4-Dioxane (5 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Step 4 compound 35 mg, 0.100 mmol was dissolved in toluene (2 ml), 2-Sulfobenzoic acid anhydride (37 mg, 0.200 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature at room temperature. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using octadecyl group chemically bonded silica gel as a packing material, containing 0.1% of trifluoroacetic acid (v. V), elution was carried out with a mixed solution of water and acetonitrile, and the desired fraction was freeze-dried to obtain 9 mg of Compound 7-II.
  • 3_Cyanobenzoicacid (147 mg, 1.00 mmol) was dissolved in acetone, 2.0 M trimethylsime diazomethane in hexane (lml, 2.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethanol (5 ml), a 50% -NH2OH aqueous solution (0.123 ml, 2.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 C overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered and washed with hexane to obtain 100 mg of the amidoxime derivative.
  • Step 2 The benzimidazole compound of Example 7 (38 mg, 0.100 mmol) was dissolved in 2 ml of DMF, and the compound of Step 1 of Example 22 (19 mg, 0.100 mmol) and WSC'HCl (19 mg, 0.100 mmol) were added. After stirring for an hour, the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. After the reaction was completed, ethyl acetate and 1N-HC1 aqueous solution were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. .
  • Example 3-III Synthesis of Compound 17-III
  • Phthalic anhy dride 114 mg, 0.766 mmol
  • Toluene 4 ml
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound 17-111 (228 mg, 73%).
  • Example 3-Zinc bromide (82 mg, 0.362 mmol) was added to a Toluene (3 ml) solution of III-148 (148 mg, 0.362 mmol), and the mixture was heated to 80 ° C. While heating at 80 ° C, a solution of Hexamethyldisilazane (88 mg, 0.543 mmol) in Toluene (lml) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was further stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, 1N-hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example Compound 18-111 (128 mg, 90%).
  • Example compound 20-III (19 mg, 22%) was obtained in the same manner as in Example 5-III, using the phosphorus derivative (50 mg, 0.192 mmol) as a raw material.
  • An aniline derivative (5.8 g, 98%) was obtained from 4-Iodoaniline (5.0 g, 22.6 mmol) as a raw material in the same manner as in Example 1-III.
  • Example Compound 2:!-Ill 38 mg, 44%) was obtained.
  • Example compound 22-III (66 mg, 77%) was obtained using 0.192 mmol) as a raw material.
  • Example 23-III (81 mg, 97%) was obtained in the same manner as in Examples 1-III, using the N-methylaniline derivative (50 mg, 0.182 mmol) as a raw material.
  • Example 25- ⁇ (21 mg, 51%) was obtained from the synthetic intermediate of Example 7- ⁇ (26 mg, 0.1 mmol) as a raw material.
  • Example Compound 26-111 (35 rag, 85%) was obtained from a synthetic intermediate (26 mg, 0.10 mmol) of Example Compound 21- ⁇ as a starting material.
  • a benzonitrile derivative (259 mg, 96%) was obtained from 4-Iodobenzonitrile (229 mg, O.l.Ommol) as a raw material by the same method as in the synthesis of the synthesis intermediate of Example compound 16-III.
  • Isophthalic acid monomethyl ester 36 mg, 0.197 mmol
  • l-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) c were added to a solution of the above intermediate 2-III (30 mg, 0.099 mmol) in N, N_Dimethylformamide (2 ml).
  • arbodiimide hydrochloride 38 mg, 0.197 mmol
  • the mixture was stirred at 80 ° C for 17 hours.
  • ethyl acetate and water were added for extraction.
  • Example Compound 27-111 (17 mg, 80%).
  • Example 13-III By a method similar to that in Example 13-III, an ester derivative (36 mg, 81%) was obtained using the synthetic intermediate of Example 13-III (30 mg, 0.099 mmol) as a raw material.
  • Example Compound 28-III (28 mg, 83%) was obtained using the above intermediate (35 mg, 0.078 mmol) as a starting material.
  • Example Compound 29-III (10 mg, 92%) was obtained using the above intermediate (11 mg, 0.025 mmol) as a raw material.
  • Example Compound 31-III 13 mg, 81%.
  • the obtained aniline derivative (447 mg, 1.83 mmol) was dissolved in CH2C12 and cooled to 0 ° C. Subsequently, Diethylaniline (0.409 ml, 2.74 mmol) and Phenyl Chroformate (0.275 ml, 2.19 mmol) were added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours. After completion of the reaction, an IN-HC1 aqueous solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is washed with hexane to give a phenylcarbamate derivative.
  • the obtained phenylcarbamate derivative (76 mg, 0.200 mol) was dissolved in CHC, DBU (0.060 ml, 0.400 mmol) and ethyl nipecoate (0.031 ml, 0.200 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, an IN-HC1 aqueous solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 79 mg of Example compound 32-III.
  • Example 20_III Synthesis of Compound34-III
  • Compound 33-III (20 rag, 0.048 mmol) was dissolved in 1 ml of DMF, MoiTholine (0.009 ml, 0.096 mmol) and WSC'HCl (18.4 mg, 0.096 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature.
  • Example 38-III By a method similar to that in Example 38-III, a thiazole derivative (90 mg, quant.) was obtained using the above intermediate (49 mg, O.lSOmmol) and ACC0633-intermediate 3 (50 mg, 0.164 mmol) as raw materials. In the same manner as in Example 13- ⁇ , Com pound 36-III (65 mg, 83%) was obtained from the above intermediate (83 mg, 0.174 mmol) as a raw material.
  • Example 38-III 4- (5-Trifluoromethyl pyridin-2-yloxy) -thiobenz amide (50 mg, 0.168 mmol) and the synthetic intermediate of Example 21-III (65 mg, 0.252 mmol) were used as raw materials. As a result, a thiazole derivative (78 mg, quant.) was obtained.
  • Example 38-III 4- (5-trifluoromethylpyridin-2-yloxy) -thiobenzamide (50 mg, 0.168 mmol) and the synthetic intermediate of Example 22-III (50 mg, 0.185 mmol) were used as starting materials. As a result, a thiazole derivative (47 mg, 60%) was obtained.
  • Example 3-III the synthesis intermediate of Example 1- III (lOOmg, 0.398mmol) Compound 5 2 as a raw material - was obtained III (61mg, 42%).
  • Example 33-III (Synthesis of Compound53-III) Compound 53-III (87 mg, 61%) was obtained from the synthetic intermediate of Example 1-III (100 mg, 0.398 mmol) as a starting material in the same manner as in Example 3-III.
  • Example 57-III (69 mg, 42%) was obtained from the synthetic intermediate of -III (100 mg, 0.398 mmol) as a raw material.
  • Example compound 62-III (42 mg, 81%) was obtained from example compound 52-III (55 mg, 0.152 mmol) as a starting material in the same manner as in the synthesis of example compound 18-III.
  • Example 1-III A mixture of the intermediate of Example 1-III (50 mg, 0.192 mmol), Imidazle (1.5 g), 1,8-Naphthalic anhydride (46 mg, 0.229 mmol), Zinc acetate dihydrate (21 mg, 0.096 mmol) was brought to 130 ° C. And stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, 1N-hydrochloric acid was added and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound 70-111 (31 mg, 37%).
  • Example 38- ⁇ The synthetic intermediate of Example 38- ⁇ (30 mg, 0.119 mmol) was dissolved in 2 ml of DMF, and K2CO3 (60 mg, 0.375 mmol) and 4_Bromomethyl benzoic acid methylester (66 mg'0.375 mmol) were obtained. Then, the mixture was stirred for 10 minutes. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using octadecyl-based chemically-bonded silica gel as a packing material, containing 0.1% of trifluoroacetic acid (vzV ), And eluted with a mixed solution of water and acetonitrile. The desired fraction was freeze-dried to obtain 15 mg of Compound79_III.
  • K2CO3 60 mg, 0.375 mmol
  • 4_Bromomethyl benzoic acid methylester 66 mg'0.375 mmol
  • Example 52-III (Synthesis of Compound83-III) By a method similar to that of Example 38-III, a thiazole derivative (1.85 g, 71%) was obtained from Thiobenzamide (1.37 g, lOmmol) and ct-Bromo-4'-c yanoacetophenone (2.24 g, lOmmol).
  • ester II conductor 163 mg, 38%) was obtained from the above intermediate (285 mg, 0.966 mmol) as a raw material.
  • Example 60- ⁇ (Synthesis of Compound 98-III) Phosphorus pentasulfide (2.22 g, lO.Ommol) was added to a solution of 2-Fluoro-5-trifluoromethylbenzamide (2.07 g, lO.Ommol) in Tetrahydrofuran (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, the mixture was filtered through celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude thioamide. This compound was used for the next reaction without purification.
  • Example 38-III By a method similar to that of Example 38-III, the above intermediate (226 mg, 0.614 mmol) was used as a starting material to obtain an adiline derivative (204 mg, 98%).
  • Example 64-III Synthesis of Compound 02-III
  • Example 38- ⁇ The synthetic intermediate of Example 38- ⁇ (252 mg, 1.00 mmol) was dissolved in CH2C12 and cooled to 0 ° C. Subsequently, Diethylaniline (0.239 ml, 1.50 mmol) and Phenyl Chloroformate (0.151 ml, 1.20 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature. After completion of the reaction, a 1N-HC1 aqueous solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with CH2C12. The obtained organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is washed with hexane to give a phenylcarbamate derivative.
  • phenyl carbamate derivative (100 mg, 0.268 mmol) was dissolved in CH2C12 to obtain TEA (0.082011, 0.5900111101).
  • 11 ⁇ 2-0! ⁇ '141 (61 ⁇ 2 ⁇ , 0.29511111101) was heated and stirred at room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in MeOH (lml) and THF (lml), l-NaOH aqueous solution (lml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • An IN-HC1 aqueous solution was added to the reaction solution to neutralize the solution, and the obtained white solid was filtered to obtain 73 mg of Compoundl02-III.
  • Example 38-III By a method similar to that of Example 59-III, a crude amide derivative was obtained using the synthetic intermediate (50 mg, 0.198 mmol) of Example 38-III as a raw material.
  • Example compound 115-III 435 mg, 82%.
  • Example 75-III (Synthesis of Compound 117-III) By a method similar to that of Example 59-III, Example Compound 117-III (248 mg, 38%) was obtained using the synthetic intermediate of Example 38-III (252 mg, 1.0 mmol) as a starting material.
  • Compound 121-III (12 mg, 44%) was obtained from Compound 117-111 (30 mg, 0.046 mniol) as a raw material in the same manner as in Example 77-III.
  • Table 1-III shows the structural formula and the result of mass spectrometry of the compound synthesized above.
  • the obtained sulfonamide derivative (1B-3) was dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran, 13 ml of acid chloride (1B-4) and 15.0 g of 4-dimethylaminopyridine were added, and 30 ml of tetrahydrofuran was added. After stirring for 3 hours, 100 ml of water was added to terminate the reaction, NaHC03 was added little by little to neutralize, and the product was extracted with 200 ml of ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was distilled off under reduced pressure. Aqueous layer also re-products with ethyl acetate The mixture was extracted with 146, evaporated under reduced pressure, and combined with the residue obtained by concentration. Methanol was added to the combined residue, and the formed white precipitate was separated by filtration, washed with water, and dried to obtain 34.5 g of an acinolesulfonamide derivative (1B-5).
  • the aniline derivative (1B-6) was added to 17.Og, 28 ml of fluoronitrobenzene (1B-7), 50 ml of N, N-diisopropylethylamine and 150 ml of triethylamine were added, and 120. After heating to C and stirring vigorously for 6 hours, the reaction solution was distilled off under reduced pressure, 100 ml of ethyl acetate and 10 ml of 6M / HC1 aqueous solution were added, and the deposited precipitate was separated by filtration, washed with methanol, and normal hexane. After drying, 17.3 g of the desired Example 1-IV compound (Compound No. 1-IV) was obtained.
  • the synthetic intermediate fluorobenzene 'compound (1B-8) used here was the same as the synthetic intermediate (1B-5) of Synthetic Example 1-IV, and was obtained by synthesis.
  • Example 2-IV and 18-IV compounds (Compounds 2-IV and 18-IV) were synthesized in the same manner as in Example 1-IV using the corresponding raw materials.
  • the compound of Example 3-IV (Compound No. 3-IV) was synthesized using the SNAr reaction in the same manner as in the synthesis of the compounds of Examples 1-IV and 2-IV.
  • Example 4-IV compound (Compound No. 4-IV) 39.5 mg, Example 5-IV compound (Compound No. 5-IV) 41.4 mg, Example 6-IV compound (Compound No. 5-IV) Compound No. 6-1 V) 53.2 mg, Example 7-IV compound (Compound No. 7-IV) 27.2 mg, Example 8-IV compound (Compound No. 8-IV) 5 '0.7 mg Was.
  • Example 15-IV compound Compound No. 15-IV
  • Example 15-IV compound Compound No. 15-IV
  • the iron powder was separated and NaHC03 was added little by little to the obtained reaction solution until the pH reached about 5.
  • the deposited precipitate was separated by filtration, washed with water, diluted with 100 ml of ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel 'column chromatography to obtain 665 mg of the compound of Example 15-IV (Compound No. 15_IV).
  • Example 19-IV Compound Compound No. 19-IV
  • Example 19-IV Compound (Compound No. 19-IV) was synthesized in the same manner as in Example 15-IV, using the corresponding raw materials.
  • Synthesis Example 15-IV Compound (Compound No. 15-IV) was dissolved in 100 ml of pyridine, cooled with ice under a stream of argon, 29.2 mg of 4-dimethylaminopyridine was added, and 5 ml of tetrahydrofuran was further added. Stir for 10 minutes, add 0.25 ml of 3,5-ditrifluoromethylbenzoyl chloride to the mixture, stir at room temperature for 1 hour, dilute with 30 ml of ethyl acetate, add IN-HC ice solution and saturated saline, and precipitate. The resulting precipitate was separated by filtration, washed with water, and dried to obtain 609 mg of a compound of Synthesis Example 16-IV (Compound No. 16-IV).
  • Example 23-IV compound Compound No. 23-IV
  • 35-IV compounds Compound No. 24-IV to 3-IV5 were obtained from Example 24-IV. Was.
  • Example 24-IV Compound (Compound No. 24-IV) (85 mg, yield 79%).
  • Example 25-IV compound Compound No. 25-IV (97 mg, yield 90%).
  • Example 26-IV compound Compound No. 26-IV (90 mg, yield: 75%).
  • nitrobenzene intermediate was dissolved in ethanol (20 ml), a 50% -NH20H aqueous solution was added, and the mixture was stirred at 50 ° C at room temperature. After completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.46 g of an amidoxime intermediate.
  • Amidoxime intermediate 500 mg, 1.79 mmol dissolved in DMF (10 ml), added with monomethylisophthalate (322 mg, 1.79 mmol), triethylamine '(0.251 ml, 1.79 mmol), WSC-HCl (343 mg, 1.79 mmd) and added at room temperature. Stir at 100 ° C. overnight for hours. After completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure, water was added to the residue, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography.
  • a cal.bonic acid intermediate (300 mg, 7.32 mmol) was dissolved in DMF (3 ml), dimethylsulfamoinorechloride (0.157 ml, 1.46 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • a separately prepared solution of benzensulfonamide (126 mg, 0.804 mmol), DMAP (89 mg, 0.731 mmol) and butyldimethylamine (0.308 ml, 2.19 mmol) in DMF (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature.
  • Example 38-IV The compound of Example 37-IV was dissolved in ethyl acetate (10 ml), a catalytic amount of 10% weL palladium-carbon was added, the reaction vessel was replaced with hydrogen, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After the completion of the reaction, the palladium catalyst was removed by filtration, and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using octadadodecyl group-bonded silica gel as the packing material, and eluted with a mixed solution of water and acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid (v / V). The desired fraction 'was freeze-dried to obtain 13 mg of Example 38-IV compound (Compound No. 38-IV).
  • Example 38-IV A compound (36 mg, 0.0694 mmol) was dissolved in THF (3 ml), pyridine (0.5 ml) and 3-1 rifluoromethylbenzoylchrolide (0.015 ml, 0.104 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature. After completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was washed with an aqueous IN-HC1 solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. Subsequently, the residue was purified by PTLC to obtain 5 mg of Example 39-IV compound (Compound No. 39-IV)
  • Example 39-IV The above compounds were prepared in the same manner as in the synthesis method of Example 39-IV, using the corresponding raw materials. 153 was synthesized in the same manner.
  • Example 38-IV The compound (10 mg, 0.0193 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 ml), and benzaldehyde (2 mg, 0.0193 mmol) and a catalytic amount of acetic acid were added, followed by sodium diazo cyanoborohydride (5 mg, 0.0770 mmol). mmol) and stirred at room temperature. After completion of the reaction, water was added, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. Subsequently, the residue was purified by PTLC to give Example 45-IV compound (Compound No. 45-IV) in 2 mg′1 ⁇ 2.

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Description

明 細 書
ベンゼン化合物
技術分野 .
[0001] 本発明は、ベンゼン化合物に係わり、詳細には、 acetyl CoA carboxylase (以下、 A CCと略記する場合もある）阻害活性を有する新規なベンゼン'化合物に関する。
背景技術
[0002] 近年、肥満は、動脈硬化性疾患、特に冠動脈疾患の主要なリスクファクターである ことが明らかとなってきた。すなわち、肥満個体では、蓄積された内臓脂肪から、脂肪 酸や TNF- ct等の種々の因子が放出され、これらが骨格筋、肝臓および脂肪組織に おけるインスリン抵抗性を惹起するとともに、肝臓における中性脂肪の合成を促進し 、高脂血症をもたらすことが報告されている。更に、インスリン抵抗性によって代償的 に上昇した血中のインスリンは、耐糖能異常、更には糖尿病を引き起こすだけではな く、腎臓における Naイオンの再吸収亢進や交感神経の活性化を介して、末梢血管抵 抗を上昇させ、最終的に高血圧状態を形成する。肥満によってもたらされた高脂血 症、糖尿病および高血圧は、脳血管障害や冠動脈疾患などの動脈硬化症に基づく 血管障害を惹起し、生命予後に深刻な影響を与えるものと考えられている。
肥満治療の基本は運動療法と食事療法であるが、人間の根源的な欲求との対立、 労働時間との兼ね合レ、、ストレスの増加など様々な要因から、設定した目標を達成す ることには多大の困難が伴う。極度の肥満患者には胃縮小術、胃バイパス術などの 外科治療が適応されることがあるが、肥満者は開腹手術をすると感染、脂肪融解など の創合併症をしばしば起こし、.多大な時間の喪失、苦痛を伴うのが現状である。従つ て、安全かつ簡便に食事 ·運動療法を補完することのできる医薬品の併用が必要とさ れている。現在、抗肥満薬として使用されている医薬品として、マジンドール、シブト ラミンなどの中枢性食欲抑制剤と、脖リパーゼ阻害剤であるオルリスタツトが挙げられ る。中枢作働性の薬剤では、ロ渴、便秘、胃不快感、時には幻聴'幻視など重篤な 副作用が出現することがあり、また、オル'リスタツトでは、下痢、失禁、放屁などの消化 管における副作用が認められている。概ね、これらの抗肥満薬については、副作用 の出現しなレ、投与量では効果は緩やかであり、長期にわたる使用の安全性は未だ 確立されておらず、肥満に深く関わるインスリン抵抗性などに対する有益な作用はほ とんど認められていないのが現状である。
[0003] インスリン抵抗性に関しては、ビグアナイド剤やペルォキシゾーム増殖関連レセプタ 一（以下、 PPARと略する） yのァゴニストを使用した治療が広く行われている。ビグァ ナイド剤に関しては、主に非インスリン依存性糖尿病患者に対して、インスリン抵抗性 の改善に加え、血糖降下作用や高脂血症改善作用を示すことが報告されている。し かしながら、その単独での治療効果は不十分であり、また、上腹部不快感、嘔気、下 痢などの消化器症状に加え、乳酸ァシ'ドーシス等の生命の危険を伴う副作用を示す ことが明らかとなっている。 PPAR yァゴニストに関しては、ビグアナイド剤と同じぐ非 インスリン依存性糖尿病患者のインスリン抵抗性、高血糖、高脂血症および高血圧を 改善するが、副作用（肥満、劇症肝炎）の点で、未だ満足できるものとは言い難い。
[0004] ACCは、 Acetyl CoAより、 Malonyl CoAの合成を触媒する酵素であり、長鎖脂肪酸 の合成における律速酵素である。また、 ACCにより、 Acetyl CoAから合成された Malo nyl CoA自体は、遊離長鎖脂肪酸のエネルギー源としての消費に関与する Carnitine acyltransferaseを負に制御していることが知られている。更に、内臓脂肪組織におけ る脂肪酸合成の活性化には、 ACCの活性化が関与しているものと考えられている。 従って、 ACCを阻害する薬剤は、生体内における長鎖脂肪酸および中性脂肪の新 たな合成を抑制するだけではなく、既存の脂肪組織を減少させることにより、肥満症 および肥満によって誘発される高脂血症ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾 患の治療薬および予防薬としての可能性を有する。哺乳類の ACCを阻害する物質と して、ァシルスルホンアミド誘導体、 5 - (tetradecyloxy)- 2-ftjroic acidおよびビォチン誘 導体等の化合物が知られている。アシフレスルホンアミド誘導体に関しては、 in vitroに おいて骨格筋細胞の糖取り込みを促進するとともに、糖尿病モデル動物に対して、 血糖降下作用を発揮することが明らかとなっており、ヒトに対する医薬品としての有用 性が期待されている (特許文献 1〜7、非特許文献：！〜 2参照)。
[0005] 特許文献 1 :特開平 11- 171847号公報
. 特許文献 2 :特開平 11- 171848号公報 特許文献 3：特開平 11- 171856号公報
特許文献 4 :国際公開 02- 02517号パンフレット '
特許文献 5：国際公開 02-02101号パンフレット
特許文献 6：国際公開 03- 59886号パンフレット
特許文献 7 :国際公開 03- 59871号パンフレット
非特許文献 1： J. Biol. Chem. 226, 497-509 (1957)
非特許文献 2 :J. Biol. Chem. 277， 16347-16350 (2002)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにインスリ ン抵抗性に基づく様々な疾患 (耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿 病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症)の治療に 有効な ACC活性阻害剤またはそれを用いた治療法の提供にある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、かかる課題を解決するために、鋭意検討した結果、ある特定の新規 骨格を有するキノリン:誘導体に優れた ACC阻害活性が認められることを見出し、本発 明を完成するに至った。従って、本発明は、新規なキノリン誘導体;ベンズイミダゾー ル誘導体；アセチレン'、ォキサジァゾール又はチアゾール化合物誘導体；又はベン ゼンジァミン誘導体を有効成分とする医薬、特に ACC活性阻害剤およびそれを用い ' た治療法を提供する。
本発明は、以下の第一から第四の態様を包含する。.
第一の態様：
[0008] (1)下記一般式 (I-I)で示されるキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、または それらの溶媒和物。
[0009] [化 1]
Figure imgf000006_0001
[0010] (但し、式中、 Xは下記一般式 (ΙΗ)又は (III- 1)のいずれかであり、
[0011] [化 2]
Figure imgf000006_0002
(Π-Ι) (ΐπ-ΐ)
[0012] (式中、環 Αは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素、置換もしくは無置換の芳香 族複素環、無置換または置換の環状アルケニル、置換もしくは無置換の環状アルキ ルのいずれかであり、
式中 Bは、単結合または下記一般式 (0乃至 (xiv)のいずれかで表される基である。
[0013] [化 3]
Figure imgf000007_0001
但し、式中 R12〜R17は、それぞれ同じでも異なっていても良ぐ置換もしくは無置 換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、置換 もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルコ キシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のアシノレ基、置換もしくは無置換の芳香族炭 化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基 、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換の C1〜C6のァ ルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァノ基で表される基のいずれかであ る。）
式中 Vは、上記一般式 (X)もしくは (xi)で表されるいずれかの基、または単結合であ り、
式中 R1〜R3は、それぞれ同じでも異なっていてもよぐ置換もしくは無置換の Cl〜 C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無 置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換も ■ しくは無置換の芳香族複素環基で表される基のいずれかであり、 式中 R4〜R6、 R8〜R10は、それぞれ同じでも異なっていても良ぐ置換もしくは無 置換の C1〜C12のアル'キル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、置 換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァ ノレコキシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァシル基、置換もしくは無置換の芳香 族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカ ブト基、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換の Cl〜 C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァノ基で表されるいずれか の基であり、
[0015] 式中 R7は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C 2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしく は無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子 、水酸基、メル'カプト基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァノ基，ヒドロキシル 'ァミノ基 、カルボキシル基で表される基、 R1S— W—で表される基（但し、式中 R18は置換もし くは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアル'ケニル 基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族 炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基、一 W—は、 -CH 2NHCO -、— S02NHCO—、 -NHCOCH2 -、— CONHCH2 -、 - NHCO -、— CONH -、 _OC 0一、一 NHCONH一、— CH2NHCS―、— S02NHCS―、 -NHCSCH2-, -CSNHCH2-,一 NHC S一、― CSNH一、 -NHCSNH-, -CH2NHS02-, -CONHS02—、一 CSNHS02—、 -NHS02C H2—、 - S02NHCH2-,― NHS02 -、― S02NH―、― NHS02NH―、― S -、 _0 -、または— NH -で表される基）で表される基のいずれかであり、
式中 R11は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もし くは無置換の C1〜C12のァシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換 もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基であり、
式中 nは、 0〜5のいずれかの整数である。） ■
[0016] (2) ·Χが一般式 (IH)で示される項（1)記載のキノリン'誘導体、その医薬的に許容し うる塩、またはそれらの溶媒和物。 (3) xが一般式 (m- 1)で示される項（l)記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容し うる塩、またはそれらの溶媒和物。
(4) 環 Aが、 1，2位、 1，3位もしくは 1，4位を置換位置とする芳香族炭化水素環、 1,2位 、 1，3位もしくは 1，4位を置換位置とする芳香族複素環、 1,2位、 1，3位もしくは 1,4位を 置換位置とする環状アルケニル、または 1，1位、 1，2位、 1,3位もしくは 1,4位を置換位 置とする環状アルキルで示される項（2)記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容し うる塩、またはそれらの溶媒和物。
(5) 環 Aが、置換もしくは無置換のベンゼン環である項（4)記載のキノリン誘導体、 その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(6) 式中 R7が、カルボキシル基,水素原子または R18— W—で表される基（一 W—が 、 -OCO-、 -S02NHCO-または- CONHS02 -のいずれかで表される基）で表される基 のいずれかである項（5記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそ れらの溶媒和物。
(7) 式中 Bが、一般式 (ii)ヽ (iii)、 (iv)、 (vi)、（viO、 (viii)ヽ (ix)または (xiv)のいずれかで表 される基である項（6)記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれ らの溶媒和物。
(8) 式中 Bが、一般式（ii)で表される基である項（7)記載のキノリン誘導体、その医 薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(9) 式中 B力 一般式（xiv)で表される基であり、項（7)記載のキノリン誘導体、その 医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(10) 式中 R18が、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置 換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれかである 項 (8)記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる埠、またはそれらの溶媒和物。
(11) 式中 R7が R18-W-で表され R18が、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル 基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換のいずれかで表 される芳香族複素環基、項 (9)記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、ま たはそれらの溶媒和物。
(12) 式中の R9， R10が、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしく は無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれか で表される項（3)記載のキノリン誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒 和物。
[0018] (13) 項（1)乃至（12)のいずれ力 1項記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しう る塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする高脂血症の予防および/または治 療薬
(14) 項（1)乃至（12)のいずれか 1項記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しう る塩、またはそれらめ溶媒和物を有効成分とする脂肪肝の予防および/または治療 薬。
(15) 項（1)乃至（12)のいずれ力 1項記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しう る塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする血糖降下剤。
(16) 項（1)乃至（12)のいずれ力 1項記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しう る塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする耐糖能異常、糖尿病の予防および /または治療薬。
• (17) 項（1)乃至（12)のいずれ力 1項記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しう る塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性 腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧または動脈硬化症いずれかの 糖尿病性合併症の予防および/または治療薬。
[0019] (18) 項（1)乃至（12)のいずれ力 1項記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しう る塩、 'またはそれらの溶媒和物を有効成分とする高血圧ならびに動脈硬化症の予防 および/または治療薬。
(19) 項（1)乃至（12)のいずれ力 1項記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しう る塩、またはそれらの溶媒和物と、下記 a群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有 効成分として組み合わせてなる肥満症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、 糖尿病性合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿 病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）、高血圧もしくは動脈硬化症の予防および/ま たは治療薬、あるいは血糖降下剤。
a :インスリン、スルホニルゥレア剤、 ひグリコシ —ゼ阻害剤、ビグアナイド剤、 PPAR- a :インスリン、スルホニルゥレア剤、 αグリコシダ—ゼ阻害剤、ビグアナイド剤、 PPAR- γァゴニスト、 PPAR- γアンタゴニスト、 PPAR- αァゴニスト、 SGLT阻害剤、 GLP-1受 容体アンタゴニスト、 DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障 害治療薬、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジォテ ンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン II受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、 (X 1遮断 薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。
(20) 項（1)乃至 (12)のいずれか 1項記載のキノリン誘導体、その医薬的に許容しう る塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
[0020] 第二の態様：
(1) 下記一般式 (HI)で示されるベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しう る塩またはそれらの溶媒和物。
[0021] [化 4]
Figure imgf000011_0001
(式中環 Aは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素、置換もしくは無置換の芳香族 複素環、置換もしくは無置換の環状アルキル、無置換または置換の環状アルケニル であり、
式中 Bは、一般式（i)乃至 (viii)のいずれかで表される基であり、
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
(v) (vi) (vii) (viii)
[0024] 式中 Rl及び R2は、それぞれ同じでも異なってもよぐ置換もしくは無置換の C1〜C 12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のァルケ-ル基、置換もしくは無置 換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もし くは無置換の芳香族複素環基で表される基のレ、ずれかであり、
式中 R3は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C 2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアル'キニル基、置換もしく は無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子 、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァノ基，ヒドロキシルァミノ基 、カルボキシル基で表される基、または R7— X—で表される基（但し、式中 R7は置換 もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアル'ケニ ル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香 族炭化水素基、または置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基であり、 式中 Xは、 -CH2NHCO-, - S02NHCO-、 - NHCOCH2 -、 - CONHCH2-、 - NHCO-、 - CONH -、 - OCO -、 -NHCONH -、 - CH2NHCS -、 - S02NHCS -、 - NHCSCH2 -、 -CS NHCH2—、 -NHCS-,一 CSNH一、一 NHCSNH―、一 CH2NHS02一、 CONHS02一、 -CSNH S02 -、 - NHS02CH2-、 - S02NHCH2 -、 - NHS02 -、 - S02NH -、 - NHS02NH -、 - S- 、 - 0-、または- NH-で表される基のいずれかである。）で表される基のいずれかであ り、
[0025] 式中 R4は、それぞれ同じでも異なってもよぐ置換もしくは無置換の C1〜C12のァ ルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C 2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルコキシ基、置換もしく は無置換の C1〜C12のアシノレ基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換も しくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無 置換の C1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、 ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァノ基で表される基であり、
式中 R5及び R6は、置換もしくは無置換の C1〜C12のプルキル基、置換もしくは無 置換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、 置換もしくは無置換の C1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァ シノレ基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複 素環基、氷素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換ァ ミノ基、置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ま たはシァノ基で表される基であり、
式中 nは、 0乃至 5のいずれかの整数である。）
(2) 式中環 Aが、.1，2位、 1，3位もしくは 1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素、 1，2 位、 1,3位もしくは 1,4位を置換位置とする芳香族複素環、 1,2位、 1,3位もしくは 1,4位 を置換位置とする環状アルケニル、または 1,1位、 1，2位、 1，3位もしくは 1,4位を置換位 置とする環状アルキルで示される項（1)記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬 的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(3) 式中環 A力 置換もしくは無置換のベンゼン環である項 (2)記載のベンズイミダ ゾール '誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(4) 式中 R3が、カルボキシル基もしくは R7—X—で表される基（但し、式中 Xが、 - 0 CO-、 -S02NHCO-または -CONHS02-のいずれかで表される基）のいずれかである 項（3)記載のベンズイミダゾール'誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれら の溶媒和物。
(5) 式中 B力 一般式 (i)、（iii)もしくは (vii)で表される基である項（4)記載のベンズィ ミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(6) 式中 R1及び R2が、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル'基、置換もしくは 無置換の芳香族炭化水素基、または置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表さ れる項（5)記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそ れらの溶媒和物。
(7) 式中 R3が、 R7— X—で表される基（但し、式中 Xが- CONHS02-で表される基） である項（6)記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそ れらの溶媒和物。 ，
(8) 式中 R7が、置換もしくは無置換の C1〜ひ 2のアルキル基、置換もしくは無置換 の芳香族炭化水素基、または置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される項 (7 )記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶 媒和物。
(9) 項（1)乃至（8)のいずれか 1項記載のベンズイミダゾ一ル誘導体、その医薬的 に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする高脂血症の予防および/ または治療薬。
(10) 項（1)乃至（8)のレ、ずれか 1項記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的 に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする脂肪肝の予防および/ま たは治療薬。
(11) 項（1乃至（8)のいずれ,か 1項記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的 に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする血糖降下剤。
(12) 項 1乃至 8のいずれか 1項記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許 容レうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする耐糖能異常、糖尿病の予防 および/または治療薬。
(13) 項（1)乃至（8)のいずれ力 1項記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的 に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病性合併症 (糖尿 病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧 、動脈硬化症）の予防および/または治療薬。
(14) 項（1)乃至（8)のいずれ,か 1項記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的 に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする高血圧ならびに動脈硬 化症の予防および/または治療薬。 [0028] (15) 項（1 )乃至（8)のいずれ力 1項記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的 に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物と、下記 a群の薬剤のいずれか一つまたは 二つとを有効成分として組み合わせてなる肥満症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常 、糖尿病、糖尿病性合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網 膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）、高血圧もしくは動脈硬化症の予 防および/または治療薬、あるいは血糖降下剤。 a :インスリン、スルホユルクレア剤、 aグリコシダ一ゼ阻害剤、ビグアナイド斉 IJ、 PPAR- γァゴニスト、 PPAR- γアンタゴニ スト、 PPAR- αァゴニスト、 SGLT阻害斉 I」、 GLP-1受容体アンタゴニスト、 DPP-IV阻害 剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障害治療薬、 HMG-CoA還元酵素 阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジォ テンシン II受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、 α 1遮断薬、利尿剤、抗肥満薬、低ェネル ギ一食。
(16) 項（1 )乃至（8)のいずれ力 4項記載のベンズイミダゾール誘導体、その医薬的 に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
[0029] 第三の態様:,'
( 1) 下記一般式（1Α-ΠΙ) , (1Β-ΠΙ)， (1C-III)または（ID-ΙΠ)のレ、ずれかで示されるァ セチレン、ォキサジァゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩 、またはそれらの溶媒和物。
[0030] [化 6]
Figure imgf000015_0001
(1A-III) ' (1B-III)
Figure imgf000015_0002
(1C-III) (1D-III) (式中、環 Aは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素、置換もしくは無置換の芳香 族複素環、無置換または置換の環状アルケニル、置換もしくは無置換の環状アルキ ルのいずれかであり、 ，
式中 ま、単結合または一般式 (i)，(ii)，(iii)，Gv)，(v)，(vi)，(vii)，(vm)，(k)，(x)または Od)の いずれかで表される基であり、 .
[0032] [化 7]
Figure imgf000016_0001
(0 (ii) (iv) (v)
Figure imgf000016_0002
(x) (xi)
[0033] 式中 Rlは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香 族複素環基のいずれかであり、
式中 R2は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C 2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしく は無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子 、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァノ基,ヒドロキシルァミノ基 、カルボキシル '基で表される基、 R19— X—で表される基（但し、式中 R19は置換もしく は無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基 、置換もしくは無置換の C2〜'C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭 化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基、— X—は、 -CH2N HCO_、 - S02NHCO - NHCOCH2 -、 - CONHCH2 -、 -NHCO -、 -CONH -、 - OCO- 、一 NHCONH―、—CH2NHCS一、—S02NHCS―、 _NHCSCH2_、 _CSNHCH2_、— NHCS - 、 - CSNH -、 -NHCSNH -、 - CH2NHS02 -、 - CONHS02-、 - CSNHS02_、 -NHS02CH 2 -、― S02NHCH2-,― NHS02—、 - S02NH―、 -NHS02NH―、― S―、一 0 -、または HMH— で表される基）で表される基のいずれかであり、 R19と Xとが C1〜C12のアルキレン基 又は C2〜C12のァルケ二レン基で連結されていてもよぐ
[0034] 式中 R3は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C 2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしく は無置換の C1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァシル基、 置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、 水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基、置 換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァ ノ基のいずれかであり、
式中 R4，R5，R6は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置 換の C2〜,C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置 換もしくは無置換の C1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァシ ル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素 環基、水素原子、水酸基、.メルカプト基、置換もしくは無置換の 〜 C12の置換アミノ 基、置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子または シァノ基のレ、ずれかであり、
[0035] 式中 Vは、上記一般式 (iv)，(v)，(vi)，(vii)，(viii)で表される基であり、
式中 R7,R8は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換 の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換 もしくは無置換の C1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のアシノレ 基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環 基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基 、置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子またはシ ァノ基のいずれかであり、
式中 R9は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C 2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしく は無置換の C1〜C12のァシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換も しくは無置換の芳香族複素環 のいずれかであり、
式中 R10,R11は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置 換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置 換もしくは無置換の C1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァシ ル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素 環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ 基、置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子または シァノ基のいずれかであり、
[0036] 式中 Yは、 NHCO-、— OCO—、 - NHCS -、 - S02NHCS -、— NHCS―、 _S02_、 -CONH S02-、 - CSNHS02 -または- NHS02-で表される基）で表される基のいずれかであり、 式中 R12は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルヶニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もし くは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれ かであり、 ' 式中 D、 Eは、（一 CO—、— CS -、 -CH2-、 - NHCO -、 - N(R20)CO_,_OCO_、—NHCS―、 - N(R20)CS -、 - S02-、 -NHS02 -または- N(R20)SO2-で表される基のいずれかであり（ 但し、 R20は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C 2〜C12のアルヶニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしく は無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される 基）ヽ ηίま 1、 2, 3， 4, 5のレヽずれ,力である。
[0037] (2) 一般式（1A- III)で示される化合物である項（1)記載のアセチレン、ォキサジァゾ 一ル'、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれ,らの溶媒 和物。
(3) 一般式（IB- III)で示される化合物である項（1)記載のアセチレン；ォキサジァゾ ール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒 和物。
(4) 一般式（1C-III)で示される化合物である項（1)記載のアセチレン、ォキサジァゾ 一ル'、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒 和物。
(5) 一般式（1D-III)で示される化合物である項（1)記載のアセチレン、ォキサジァゾ ール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒 和物。
(6) 環 Aが、 1，2位、 1,3位もしくは 1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素、 1，2位、 1 ,3位もしくは 1，4位を置換位置とする芳香族複素環、 1，2位、 1,3位もしくは 1,4位を置換 位置とする環状アルケニル、または 1,1位、 1，2位、 1,3位もしくは 1，4位を置換位置とす る環状アルキルで示される項（2)記載のアセチレン、ォキサジァゾ一ル'、チアゾール 化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(7) 環 Aが、置換もしくは無置換のベンゼン環である項（5)記載のアセチレン、ォキ サジァゾール、チアゾ一ル化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれら の溶媒和物。 '
(8) 式中 R2が、カルボキシノレ基、水素原子または R19— X—で表される基（一 X—が 、 - OCO-、 - S02NHCO-または- CONHS02-のいずれかで表される基）で表される基'
' のいずれかである項（7)記載のアセチレン、ォキサジァゾ一ル、チアゾール化合物誘 導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(9)式中 Bが、一般式（ii)，(iii) iv),(v)，(vO,(vii)，(viii)または (xi)で表される基のいずれ かである項（8)記載のアセチレン、ォキサジァゾール、チアゾール化合物誘導体、そ の医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
do) 式中 Bが、一般式一般式（ii)，(m)，(vi)，(v)，(vi)，(vii)，(vm)のいずれかで表される基 である項（8)記載のアセチレン、ォキサジァゾール、チアゾール化合物誘導体、その 医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(11) 式中 Bが、一般式（xi)で表される基である項 (8)記載のアセチレン、ォキサジ ' ァゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶 媒和物。 .
(12) 式中 R19が、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置 換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれ力の基で ある項（10)記載のアセチレン、ォキサジァ ール、チアゾール化合物誘導体、医薬 的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
[0039] (13) 式中 R19が、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置 換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれかの基で ある項（11)記載のアセチレン、ォキサジァゾール、チアゾール化合物誘導体、その 医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(14) 一般式（IB- III)中の R7，R8が、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、 置換 しくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基の いずれかの基である項（3)記載のアセチレン、ォキサジァゾール、チアゾール化合物 誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(15) 一般式（1C- III)中の R10，R11が、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル 基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環 基のレ、ずれかの基である項（4)記載のアセチレン、ォキサジァゾ一ル'、チアゾール化
. 合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(16) 一般式（1D-III)中の D，E力 - CO-または- CH2-で表される基のいずれかであ り、式中 R2が、カルボキシル基、水素原子または R19—X—で表される基（但し、一X ― 、 - OCO-、 - S02NHCO-または- CONHS02-のいずれかで表される基）のいず れかである項（5)記載のアセチレン、ォキサジァゾ一ル'、チアゾール化合物誘導体、 その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
[0040] (17) 項（1)乃至（16)のいずれ力 1項記載のアセチレン、ォキサジァゾール、チアゾ ール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成 分とする高脂血症の予防および/または治療薬。
(18) 項（1)乃至（16)のいずれか 1項記載のアセチレン、ォキサジァゾール、チアゾ ール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成 分とする脂肪肝の牛防および/または治療薬。 (19) 項（1)乃至（16)のいずれ力 1項記載のアセチレン、ォキサジァゾール、チアゾ ール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成 分とする血糖降下剤。
(20) 項（1)乃至（16)のいずれ力 1項記載のアセチレン、ォキサジァゾール、チアゾ ール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成 分とする耐糖能異常、糖尿病の予防および/または治療薬。
(21) 項（1)乃至（16)のいずれ力 1項記載のアセチレン、ォキサジァゾール、チアゾ ール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成 分とする糖尿病性合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜 症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）の予防および/または治療薬。
(22) 項（1)乃至（16)のいずれか 1項記載のアセチレン、ォキサジァゾール人チアゾ ール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物を有効成 分とする高血圧ならびに動脈硬化症の予防および/または治療薬。
(23) 項（1)乃至（16)のいずれ力 1項記載のアセチレン、ォキサジァゾール、チアゾ ール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物と、下記 A 群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分として組み合わせてなる肥満症、 高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症 (糖尿病性末梢神経障 害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）、 高血圧もしくは動脈硬化症の予防および/または治療薬、あるいは血糖降下剤。 A：インスリン、スルホニルゥレア剤、 αグリコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、 PPAR- γァゴニスト、 PPAR- γアンタゴニスト、 PPAR- aァゴニスト、 SGLT阻害斉1」、 GLP-1受 容体アンタゴニスト、 DPP- IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障 害治療薬、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジォテ ンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン II受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、 a 1遮断 薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。
(24) 項（1)乃至（16)のいずれ力 1項記載のアセチレン、ォキサジァゾール、チアゾ ール化合
物誘導体、その医薬的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする 医薬組成物。
[0042] 第四の態様：
(1) 下記一般式（1A - IV)で示されるベンゼンジァ ン'誘導体、医薬的に許容しうる 塩またはそれらの溶媒和物。
[0043] [化 8]
Figure imgf000022_0001
[0044] (一般式 (1A-IV).中、式中 Aは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もし くは無置換の芳香族複素環基、無置換または置換の環状アル'ケニル基、置換もしく は無置換の環状アル'キル'基であり、
式中 Bは、一般式（i),(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，(vii)，(viii)，Gx)または（X)で表される基であり
[0045] [化 9]
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
(viii)
Figure imgf000023_0003
(ix)
[0046] (式中、 R12、 R13、 R14及び R15は、水素原子、置換もしくは無置換の C1〜C12のァ ルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基又は環状アルキル基であり、 R1 2と R13とが一緒になつて 5 -又は 6-員環を形成してもよく）
式中 Dは、水素原子、ニトロ基または R3と R4により置換されたァミノ基であり、 ' 式中 R1 ,R2，R3,R4は、水素原子、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置 換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のァ ルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の 〜 C18のァシル基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、環状アルキル基で表され， る基のいずれかであり、式中 R1と R2と R3と R4は、それぞれ同じでも異なってもよぐ R1 と R2、 R3と R4がそれぞれ一緒になつて窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んで いても良い 5-、 6 -又は 7 -員環を形成してもよぐ
[0047] 式中 R5は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C 2〜C12のアルヶニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしく は無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子 、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァノ基，ヒドロキシルァミノ基
、カルボキシル基で表される基、 RIO— X—で表される基（但し、式中 R10は、水素原 子、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12の アルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換 の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基、 -X- は、 - CH2NHCO_、 - S02NHCO -、 -NHCOCH2 -、 - CONHCH2 -、 -NHCO -、 - CON H -、 _OCO_、 - NHCONH -、 -CH2NHCS -、 - S02NHCS -、 - NHCSCH2-、 - CSNHCH 2-、 -NHCS -、 - CSNH -、 - NHCSNH -、 _CH2NHS02_、 -CONHS02 -、 _CSNHS02_、 -NHS02CH2-,一 S02NHCH2_、—NHS02—、 - S02NH―、一 NHS02NH―、—S―、 _0一、 または- NH-で表される基）で表される基のいずれかであり、
[0048] 式中 (R6)n (但し、 nは、 R6の置換数を意味し、 nは、 1、 2， 3， 4， 5のいずれかで表さ れ，それらの置換基は、それぞれ同じでも異なってもよい。）中の R6は、置換もしくは 無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の C1〜C12の アル'コキシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァシル基、置換もしくは無置換の芳 香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メル カプト基、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換の C1 〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァノ基で表される基であり 式中 R7,R8，R9は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアル'キル基、置換もしくは無置 換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置 換もしくは無置換の C1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァシ ル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素 環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ 基、置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、また はシァノ基で表される基である。 )
[0049] (2) 式中 D力 R3と R4が置換したァミノ基で示される、項（1)記載のベンゼンジァミン 化合物誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。 (3) 式中 D力 ニトロ基で示される、項（1)記載のベンゼンジァミン誘導体、医薬的に 許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(4) 式中 Aが、 1，2位、 1,3位もしくは 1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素基、 1，2 位、 1，3位もしくは 1,4位を置換位置とする芳香族複素環基、 1,2位、 1，3位もしくは 1，4 位を置換位置とする環状アルケニル基、または 1，1位、 1,2位、 1，3位もしくは 1,4位を置 位置とする環状アルキル基で示される項（2)記載のベンゼンジァミン誘導体、医薬 的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(5) 式中 Aが、 1，2位、 1，3位もしくは 1，4位を置換位置とする芳香族炭化水素基、 1,2 位、 1,3位もしくは 1,4位を置換位置とする芳香族複素環基、 1,2位、 1,3位もしくは 1，4 位を置換位置とする環状アルケニル基、または 1，1位、 1，2位、 1，3位もしくは 1,4位を置 換位置とする環状アルキル'基で示される項（3)記載のベン'ゼンジァミン誘導体、医薬 的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。 -
(6) 式中 Aが、置換もしくは無置換のフエニル基である項（4)記載のベンゼンジアミ ン誘導体または医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(7) 式中 Aが、置換もしくは無置換のフエニル基である項（5)記載のベンゼンジアミ ン誘導体または医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(8) 式中 R5が、水素原子、カルボキシル基または R10—X—で表される基（一 X—が 、 - OCO-、 - S02NHCO-または- CONHS02-のいずれかで表される基）で表される基 のいずれかである項 (6)記載のベンゼンジァミン誘導体、医薬的に許容しうる塩、ま たはそれらの溶媒和物。
(9) 式中 R5が、水素原子、カルボキシノレ基または R10—X—で表される基（一 X—が 、 _OCO-、 -S02NHCO-または- CONHS02 -のいずれかで表される基）で表される基 のいずれかである項（7)記載のベンゼンジァミン誘導体、医薬的に許容しうる塩、ま たはそれらの溶媒和物。
(10) 式中 Bが、一般式（i)，(vii),(viii)または (ix)で表される基である、項 (8)記載のベ ンゼンジァミン誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
(11) 式中 Bが、一般式（ί),(νΠ)，(νΐΠ)または (ix)で表される基である、項 (9)記載のベ ンゼンジァミン誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。 (12) 式中 Bが、一般式（ix)で表される基である、項（10)記載のベンゼンジァミン誘 導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。 '
[0051] (13) 項（1)乃至（12)のレ、ずれ力 1項記載のベンゼンジァミン誘導体またはその医 '薬的に許容される塩を有効成分として含有する高脂血症の予防および/または治療 薬。
(14) 項（1)乃至（12)のいずれか 1項記載のベンゼンジァミン誘導体またはその医 薬的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪肝の予防および/または治療薬
(15) 項（1)乃至（12)のいずれか 1項記載のベンゼンジァミン誘導体またはその医 薬的に許容される塩を有効 分として含有する血糖降下剤。
(16) 項（1)乃至（12)のいずれ力 1項記載のベンゼンジァミン誘導体またはその医 薬的に許容される塩を有効成分として含有する耐糖能異常、糖尿病の予防および/ または治療薬。
(17) 項（1)乃至（12)のいずれか 1項記載のベンゼンジァミン誘導体またはその医 薬的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性合併症 (糖尿病性末梢神 経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化 症）の予防および/または治療薬。
[0052] (18) 項（1)乃至（12)のいずれ力 1項記載のベンゼンジァミン誘導体またはその医 .薬的に許容される塩を有効成分として含有する高血圧ならびに動脈硬化症の予防 および/または治療薬。 ，
(19) 項（1)乃至（12)のいずれ力 1項記載のベンゼンジァミン誘導体またはその医 薬的に許容される塩と、下記 E群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分とし て組み合わせてなる肥満症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合 併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管 症、高血圧、動脈硬化症）、高血圧もしくは動脈硬化症の予防および/または治療薬 、あるいは血糖降下剤。
B :インスリン'、スルホニルゥレア剤、 αグリコシダーゼ阻害斉 (1、ビグアナイド剤、 PPAR- yァゴニスト、 PPAR - γアンタゴェスト、 PPAR-ひァゴ-スト、 SGLT阻害斉 lj、 GLP-1受 容体アンタゴニスト、 DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障 ' 害治療薬、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジォテ ンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンジン II受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、 ひ 1遮断 薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。
(20) 項（1)乃至（12)のいずれか 1項記載のベンゼンジァミン誘導体、その医薬的 に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
[0053] 本発明はまた、本発明のベンゼン化合物、即ち、前記一般式 (I- 1)で示されるキノリ ン誘導体, (HI)で示されるベンズイミダゾール誘導体, (1A-III)， (1B-III)，（1C-III)又 は（1D-III)で示されるアセチレン、ォキサジァゾール又はチアゾール化合物誘導体、 又は（1A-IV)で示されるベンゼンジァミン誘導体、それらの医薬的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する ACC活性阻害剤を提供する。
発明の効果
[0054] 本発明は、前記一般式 (ト I)で示されるキノリン誘導体， (HI)で示されるベンズイミ ダゾール誘導体，（1A- III)， (1B-III) , (1C-III)又は（1D-III)で示されるアセチレン、ォ キサジァゾール又はチアゾール化合物誘導体、又は（1A- IV)で示されるベンゼンジ ァミン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物は、肥満症およ び肥満によって誘発される高脂血症、脂肪肝ならびにインスリン抵抗性に基づく様々 な疾患 (耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性 網膜症、糖尿病性大血管症）、高血圧および動脈硬化症の治療が可能であり、これ らの疾患の予防、治療、進展防止を目的とする薬剤及び治療法として極めて有効で また、本発明化合物は優れた ACC阻害活性を有するとともに、医薬として好ましい 溶解性、体内動態を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0055] 本発明における一般式 (H)で示されるキノリン誘導体，（HI)で示されるベンズイミ ダゾール誘導体，（1A- III) , (1B-III) , (1C-III)又は（ID- III)で示されるアセチレン、ォ キサジァゾール又はチアゾール化合物誘導体、又は（1A-IV)で示されるベンゼンジ ァミン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物について詳細に 説明する。.
本明細書中においては、「 〜 C12のアルキル基」としては、直鎖状、分岐鎖また は環状のいずれでもよぐメチノレ、ェチル、 n—プロピル、 n—ブチル、 2—メチルプロピ ノレ、 1 _メチルプロピル、 1，1—ジメチルェチル、シクロブチル、 n—ペンチル'、 1—メチ ノレブチル、 2—メチルブチル、 3—メチルブチノレ、シクロペンチル、 2，2—ジメチルプロ ピル、 n—へキシル、 1—メチルペンチル、 4—メチルペンチル、 1—ェチルブチル'、 2 ーェチルブテル、 3,3—ジメチルブチル'、シクロへキシソレ、 n—ヘプチル、 1—メチルへ キシル'、 2—メチルへキシル、 5—メチルへキシル、 4，4一ジメチルペンチル、 1—プロピ ノレブチル、 2—ェチルペンチル、シ'クロへキシルメチル、 1, 1ージェチルプロピル、シク 口へプチル、 η—ォクチル、 1—メチルォクチル、 6—メチノレへプチル'、 1ーェチノレへキ シソレ、 2—ェチルへキシル、 2 _へキシソレエチル'、 5,5—ジメチルへキシソレ、シクロォク チノレ、 η—ノニノレ、 1—メチルォクチル、 7—メチルォクチル、 6，6—ジメチルへプチル'、 η—デシル、 1一メチルノエル'、 8—メチルゾニル、 7，7—ジメチルォクチル、 η_ゥンデ力 シノレ、 1一メチルデシル、 1—メチルデシル、 9—メチルデシル'、 8,8—ジメチルノニル、 η—ドデシル.、 1—メチルゥンデシル、 10—メチノレゥンデシノレ、 5—メチルゥンデシル'、 9 ,9ージメチルデシソレ等を例示することができる。また、これらのアルキル基には更に種 々の置換基が置換されていてもよい。そのような置換基としては、'塩素、臭素、ヨウ素 、フッ素等のハロゲン '原子、シリル基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、水酸基、アルコキ シ '基、チオール基、トリクロロメチル基、トリフルォロメチル基、フエニル基、ナフチル基 等の芳香族炭化水素基、チェニル、フリル、ピリジル'、イソチアゾリル、イミダゾリル基 等の芳香族複素環基、シクロプロピル、シ^ロブチル、シクロペンチル、シクロへキシ ル等の環状アルキル基、シクロへキセニル等の環状アルケニル基、ピペリジル基、ピ ペリジル基等の複素環、ペンジノレオキシ基、カルボキシ'ル基を例示することができる 。また、これらの置換基は、さらに前記ハロゲン原子、ハロゲン'化アルキル基、ハロゲ ン化アル'コキシ基、アルキル基、アルコキシ基、チオール基、ニトロ基、アルキルアミノ 基、アミノ基、シァノ基、水酸基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アル'コキシカル' ボニル '基、ァセトアミド基、 3— (2—ォキソ -ピロリジン- 1-ィル') -プロピノレ基、 4— (3— ジメチルァミノ -プロボキシ)ベンジル基、 4一 (2—ヒドロキシ' -エトキシ)ベン'ジル基、 4 一 (2— (ジエトキシ-ポスホリル') -ビニル)ベンジノレ基等の置換基を有することもできる
[0057] また、「 〜 C12のアルキル基」としては、直鎖状、.分岐鎖または環状のいずれでも よぐ上記したような例示に加え、ドデシル、テトラデシル'、ペンタデシル、へキサデシ ノレ、ペンタデシソレ、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル等を例示することができ、これ らのアルキル基には、更に種々の置換基が置換されていてもよレ、。この置換基として は、前記の「C1〜C12のアルキル基」への置換基と同一の置換基を挙げることができ る。
また、「C2〜C12、 C1~C6等のァルケエル基、アルキニル基、アルコシキル基、ァ ルキルチオ基」としては、直鎖状、環状、分岐鎖状のいずれでもよく、アルキル基の場 合と同様に例示でき、これらァルケエル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキル チォ基には、更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記 の C1から C12へのアルキル基置換基と同一の置換基を挙げることができる。
アルケニル基の例：1—メチノレ一1—プロぺニノレ、 1一へキセニル、ェテニル'、 4,4- ジメチルー 1一ペンテュル、デセ-ル.、ィコセニル等。
アルキニル基の例：1一プロビュル'、 2—プロピエル、 1，3—へキサジィニル、 2—へキ シュル、ィコサトリィニル等。
アルコキシ基の例：メトキシ'、エトキシ、 n—へキシ'ルォキシ'、 1—メチルブトキシ'、ィコ シノレオキジ、ノナデシォキシ等。
アルキルチオ基の例：メチルチオ、ェチルチオ、 2—メチルー 2—プロピルチオ、 3_ メチルブチルチオ、 n— \キシルチオ等。
[0058] また、「 〜 C12のァシル基」としては、直鎖状、環状、分岐鎖状のいずれでもよぐ アルキル基の場合と同様に例示でき、ホルミル、ァセチル、プロピオ二ル'、ブチリル'、 イソブチリル、バレリル.、イソバレリル'、ピバロイル'、ラウリル'、ァクロイノレ、プロピオロイ ル'、メタクロィル、クロトノロィル、ベンゾィル'、ナフトイル、シ'ンナモイル、フロイノレ、チ エノィル'、ニコチノィル、イソニコチノィノレ、ォキザリル'、マロ-ル、スクシ二ル'、マレオ ィル.、フマロィル,ミリストイル、パルミトイル'、ステアロイル等を例示することができる。こ れらァシル基には、更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては 、前記の CIから C12へのアルキル基置換基と同一の置換基を挙げることができる。
[0059] また、「置換ァミノ基」.としては、窒素原子に本明細書において示す置換もしくは無 置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアル ケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水 素基、あるいは置換もしくは無置換の芳香族複素環基力 ないし 2置換した基であり 、さらにこれらアルキル、アルケニル基は結合する窒素原子と一体となり、 5員環、 6員 環、 7員環の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでもよい複素環を形成する こともできる。この置換アミノ基としては、例えば、メチルアミ人ェチルアミ人プロピル ァミノ、ジェチルァミノ、 2—プロぺニルアミ人 1ーピぺラジュル、モノレホリノ、チオモル ホリノ、パーヒドロアゼビュル'、フエニルアミ人ナフチルァミノ、ピリジノレアミノ、フリルァ ミノ、チェニルァミノ、ピペリジノ、 1—ピロリジニル'、 3—ブテニルァミノ等をあげること ができる。
[0060] また、「置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基」とは、単環式または多環式であり 、さらに環上に 1個以上の種々の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基をい レ、、たとえばフエ-ル、メチルフエニル、ジメチルフエニル、メトキシフエニル、ジメトキ シフエ二ル、フルオロフェニル'、ジニトロフエニル、トリフルォロメチルフエニル、ジメチ ルァミノフエニル、メルカプトフエニル、 一ナフチル、 /3—ナフチル基等を挙げること ができる。下式で表される基もまた置換基として挙げることができる。
[0061] [化 10]
Figure imgf000030_0001
[0062] また、「置換もしくは無置換の芳香族複素環基」とは、構成原子として窒素原子、硫 黄原子、酸素原子、リン原子等のへテロ原子を少なくとも 1個以上含む、 4員環、 5員
' 環、 6貞環、 7員環、 8員環または 9員環の基であり、これらは、ベンゼン環と縮合して レ、てもよく、さらに環上に 1個以上の種々の置換基を有していてもレ、い、例えば、ピリ ジル、フリル'、チェニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラエル、ベンゾチ ェニル'、イミダゾリル'、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ォキサゾリル、ピラゾリル'、ピリミ ジル、ピラジ二ノレ、ホモピペラジニル、イソォキサゾリル、イソインドリル、ピロリル等を 挙げることができる。
)63] また、「置換もしくは無置換の環状アルキル基」とは、炭素数 3〜20、好ましくは 3〜 12の単環式または多環式であり、さらに環上に 1個以上の種々の置換基を有してい てもよい環状アルキル基をいい、たとえばシクロプロピル、シクロへキシル、シクロペン チル、シクロブチル、ビシ ロ [1.1.0]プチル、ビシクロ [3.2.1]ォクチル、スピロビシクロ へキシソレ、 1，1,2，3-トリメチルシ'クロへキシル基等を挙げることができる。
〕64] また、「置換もしくは無置換の環状アルケニル基」とは、炭素数 3〜20、好ましくは 3 〜12の単環式または多環式であり、さらに環上に 1個以上の種々の置換基を有して レ、てもよレ、環状ァルケ-ル基をレ、レ、、たとえばシクロへキシル、 1,3 -シクロへキサジェ -ル、≥，5-シクロへキサジェ-ル、シクロペンチル'、ビシクロ [2,2, 2]ォクタ- 5-ェン- 2- ィノレ、ビシクロ [5，5,1]トリデカ - 1(12)-ェン -3-ィル、 2-シクロへキサンスピロ- 3'-シ'クロ へキセニル、 1，2，3，3 -トリメチル -トへキセニル'基等を挙げることができる。
365] 本明細書中においては、「置換もしくは無置換の芳香族炭化水素」としては、単環 式または多環式であり、さらに環状に 1個以上の種々の置換基を有していてもよい芳 香族炭化水素をいい、たとえばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、メトキ シベンゼン、ジメトキシベンゼン'、フルォロベンゼン、ジニトロベンゼン、トリフルォロメ チルベンゼン、ジメチルァミノベンゼン'、メルカプトベンゼン、ナフタレン等を挙げるこ と力 Sできる。ここで、置換基としては、 C1〜C12のアルキル基、 C1〜C12のアルコキシ 基、ハロゲノ基、 C1〜C12のハロゲン化アルキル基、ニトロ基、置換アミノ基、メルカプ ト基等があげられる。 ,
066] また、「置換もしくは無置換の芳香族複素環」としては、構成原子として窒素原子、 硫黄原子、酸素原子、リン'原子等のへテロ原子を少なくとも 1個以上含む、 4員環、 5 員環、 6員環、 7員環、 8員環または 9員環であり、これらは、ベンゼン '環と縮合してい てもよく、さらに環上に 1個以上の種々の置換基を有していてもいい、例えば、ピリジ ン、フラン、チオール、インドーノレ、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチォ一 ル、イミダゾール'、ベンズイミダゾール、チアゾール'、ォキサゾール'、ピラゾール、ピリミ ジン'、ピラジン、ホモピペラジン'、イソォキサゾール、イソインドール、ピロール等を挙 げることができる。
[0067] 本発明の第一の態様の好ましい化合物について説明する。
式（I- 1)で表されるキノリン誘導体において Xは（IH)であるのが好ましレ、。 本発明が提供する式 (H)で表されるキノリン誘導体において Xが（IH)の場合、環 Aは 1,2位、 1,3位もしくは 1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素、 1，2位、 1,3位もしく は 1，4位を置換位置とする芳香族複素環、 1，2位、 1，3位もしくは 1,4位を置換位置とす る環状アルケニル、または 1,1位, 1,2位、 1，3位もしくは 1,4位を置換基とする環状アル キルのいずれかが好ましい。
このうち、 1,2位、 1，3位もしくは 1,4位を置換位置とする単環式芳香族炭化水素、 1,1 位， 1,2位、 1，3位もしくは 1,4位を置換基とする炭素数 6〜8の環状アルキル基が好まし い。 . - また、環 Aが置換もしくは無置換のベンゼンであるキノリン誘導体が好ましレ、。
[0068] 式 (H)で表されるキノリン誘導体において、 R1は、置換もしくは無置換の C1〜C12 のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換 の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、または、置 換もしくは無置換の芳香族複素環基が好ましい。
特に、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、または、置換もしくは無置換 の芳香族炭化水素基であるのが好ましレ、。該芳香族炭化水素は単環式であるのがよ り好ましレ、。置換基としては、 C1〜C12のハロゲン化アルキル基、好ましくはトリフルォ ロメチル基が好ましレ、。 R1としては、 C1〜C12のハロゲン化アルキル基、好ましくはトリ フルォロメチル基で二置換されたフエニル基が最も好ましい。
式（H)で表されるキノリン誘導体において R2， R3， R8， R4, R5, R6は、水素原子、 置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基のいずれかが好ましい。水素原子が 最も好ましい。
式 (H)で表されるキノリン誘導体において R7は、カルボキシル基、水素原子または 1¾18—^¥—で表される基（一 ーカ、 - OCO-、 -S02NHCO-または- CONHS02-のい ずれかで表される基、好ましくは - S02NHCO -）で表される基のいずれかが好ましレ、。 特に、 R18—W—で表される基であるのが好ましい。 R18は、置換もしくは無置換の C1 〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは 無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、また は、置換もしくは無置換の芳香族複素環基が好ましい。特に、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、または、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であるの が好ましい。更に特に、 C1〜C12の直鎖又は分岐アルキル基、特に C3〜C6の直鎖 又は分岐アルキル基が好まし 、。
[0069] 本発明が提供する式 (I - 1)で表されるキノリン誘導体において Xが (IH)の場合、式 中 Bは、一般式 (ii)、 (iii)、 (iv)、 (vi)、（vii)、 (viii)、 (ix)または Odv)基のいずれかが好まし レ、。式 (xii)の基もまた好ましい。このとき、 R12及び R13のいずれかが水素原子、 Cl〜 C12の直鎖又は環状アルキル基又はフエニル基であるか、 R12と R13とが一緒になつ て環を形成し、 R14及び R15のいずれもが水素原子であるのが特に好ましい。
本発明が提供するキノリン誘導体において Xが（IH)の場合、環 Aが置換もしくは無 置換のフエニル'基であり.、 R1が置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であり、 R2, R3, R8, R4, R5， R6が水素原子であり、 Bが一般式 (ii)、 (iii)、 (iv)、 (vii)、 (viii)、 (ix)また は (xiv)で表される基であ'り、 R7が、 R18— W—で表される基（一 W—力 - OCO_、 - SO 2NHCO-または- CONHS02-のレ、ずれかで表される基）または水素原子で表される 基が好ましい。
(H)で表されるキノリン誘導体において、 Vは単結合であるのが好ましい。
式 (H)で表される本発明のキノリン誘導体の中で、好ましい化合物として例えば、 以下の化合物を例示することができる。
[0070] [化 11]
Figure imgf000034_0001
12]
Figure imgf000034_0002
本発明が提供する式 (H)で表されるキノリン誘導体において Xが (ΠΗ)の場合、 R1 が置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 R2, R3, R8, R4， R5, R6は、水素原子、 R9, R10が置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香 族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基の化合物が好ま しい。
[0073] 本発明の第二の態様の好ましい化合物について説明する。
本発明が提供する前記一般式 (HI)で表されるベンズイミダゾール誘導体において . 、環 Aは、 1，2位、 1,3位もしくは 1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素、 1,2位、 1,3 位もしくは 1,4位を置換位置とする芳香族複素環、 1，2位、 1，3位もしくは 1，4位を置換 位置とす 環状アルケニル、ま.たは 1，1位, I，2位、 1,3位もしくは I，4位を置換基とする 環状アルキルのいずれかが好ましい。 '
このうち、 1,2位、 1,3位もしくは 1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素が好ましく、 単環式芳香族炭化水素がより好ましい。環状アルキル基又は環状アルケニル基の炭 素数は 5以上であるのが好ましい。
また、特に環 Aが置換もしくは無置換のベンゼン環であるべンズイミダゾール'誘導 体が好ましい。
[0074] 一般式 (I - II)で表されるベンズイミダゾール'誘導体において、 R1及び R2は、置換も しくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 または置換もしくは無置換の芳香族複素環基が好ましい。これらのうち、置換もしくは 無置換の芳香族炭化水素基が好ましぐ中でも置換もしくは無置換のフエニル基が 特に好ましい。置換基としては、 C1〜C12のハロゲン化アルキル基、特にトリフルォロ メチル基が好ましい。置換されている場合の置換位置は特に限定されなレ、が、 1又は 2置換であるのが好ましい。
[0075] 一般式 (I- II)で表されるベンズイミダゾール誘導体において、 R3は、カルボキシノレ 基もしくは R7— X—で表される基が好ましい。これらのなかで、式中 R7は、置換もしく は無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、また は置換もしくは無置換の芳香族複素環基が好ましぐ式中 Xは、 - OCO-、 -S02NHC 0-または- CONHS02-で表される基のいずれかが好ましぐ特に- CONHS02-で表 される基が好ましい。置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基としては、置換された フエニル基が好まし 特に C1〜C12アルキル基で置換されたフヱニル基が好ましい
[0076] 一般式 (HI)で表されるベンズイミダゾール誘導体において、 Bは、一般式 (0、 (iii) もしくは (vii)で表される基のいずれかが好ましい。
一般式（1 - Π)で表されるベン'ズイミダゾール誘導体において、 R4， R5及び R6は、 水素原子、または置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基のいずれかが好まし レ、。
[0077] 前記一般式 (I-II)で示される化合物のうち、環 Aが、置換もしくは無置換のベンゼン 環、 R1及び R2が置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、または置換もしくは 無置換の芳香族炭化水素基、 Bが、一般式 (i)、（iii)または (vii)で表される基、 R3が、 一般式 R7— X—で表される基（但し、式中 X力 S-CONHS02 -で表される基、および式 中 R7が置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基または置換もしくは無置換の芳 香族炭化水素基)が好ましい。
前記一般式 (Ι-Π)で示されるベンズイミダゾール誘導体の中で、好ましレ、化合物と して例えば、以下の化合物を例示することができる。
[0078] [化 13]
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
[0079] 本発明の第三の態様の好ましい化合物について説明する。
[0080] 本発明が提供する前記一般式（1A - III)で表されるアセチレン、ォキサジァゾ一ル'、 チアゾール化合物誘導体において、環 Aは、 1,2位、 1,3位もしくは 1，4位を置換位置と する芳香族炭化水素基、 1,2位、 1,3位もしくは 1,4位を置換位置とする芳香族複素環 基、 1,2位、 1，3位もしくは 1，4位を置換位置とする環状アルケニル基、または 1,1位, 1,2 位、 1,3位もしくは 1，4位を置換基とする環状アルキル'基のいずれかが好ましい。 1,2位 、 1，3位もしくは 1，4位を置換位置とする単環式芳香族炭化水素基がより好ましい。ま た、環 Aが置換もしくは無置換の置換または無置換のフエエル基であるアセチレン、 ォキサジァゾール、チアゾール化合物誘導体が好ましレ、。 前記一般式（1Α-ΙΠ)において、 R1は、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基が好ましい。ニトロ基、アミノ基も また好ましい。特に、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であるのが好ましい。 該芳香族炭化水素は単環式であるのが好ましぐ置換基としては、 C1〜C12のハロゲ ン化アルキル基、特にトリフルォロメチル基が好ましい。
前記一般式（1A-III)において、 R2は、カルボキシル基、水素原子または R19—X— で表される基（但し、式中 R19は置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換 もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表ざ れる基であるのがより好ましい。水素原子もまた好ましい。一 X—は、 -S02NHCO -、 - ◦CO_、 - CONHS02-)で表される基が好ましレ、。 R19と Xとが C1〜C12のアルキレン 基又は C2〜C12のァルケ二レン基等で連結されているのもまた好ましい。 R2は、 R19 —X—で表される基であるのがより好ましい。ここで、 R19としては、水素原子、置換も しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基であ るのが好ましい。該芳香族炭化水素基の置換基としては C1〜C12の直鎖又は分岐 鎖のアルキル基、ニトロ基、置換又は無置換アミノ基、例えば C1〜.C12の直鎖又は分 岐鎖のアルキル基で一又は二置換されたァミノ基、 C1〜C12のアルコキシ基、カルボ キシノレ基、 C1〜C12のアルコキシ 'カルボニル基が好ましい。芳香族複素環基としては 、ピリジル'、チェニル、ピラゾリル'基が好ましい。該芳香族複素環基の置換基としては 、 C1〜'C12の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましレ、。 - X-としては、 -S02NHCO-, -OCO-又は -NHS02-であるのが好ましい。
前記一般式（1A- HI)において、 R3，R4,R5,R6は、水素原子、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基のいずれかが好ましい。 R3，R4,R5，R6は、水素原子であるの が最も好ましい。
前記一般式（1A- III)において、 Bは、一般式 (H)、 Gii)、（iv)、（v)、 (vi), (vii)、（viii)また は (xi)で表される基のいずれかが好ましレ、。一般式 (ii)、 (iii), (ίν)、（v)、 (vi), (vii)又は (vi ii)で表される基のいずれかがであるのがより好ましい。
前記一般式（1A- III)において、 Vは、一般式 (ίν)，（v)， (vi), (vii), (viii)で表される基 のいずれかが好ましい。特に一般式 (iv)，（v)， (vi), (vii)で表される基が好ましい。 [0082] 前記一般式（1A- III)で示される化合物のうち、環 Aが、置換もしくは無置換のベン ゼン、 R1が置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 R2は、カルボキシル基、水素 原子または R19— X—で表される基（但し、式中 R19は置換もしくは無置換の C1〜C1 2のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基で表される基、一 X—は、 - S02NHCO-または— CONHS02 -）、 R3，R5，R6,R7，R8は、水素原子、 B力 （ii)、 (iii)、 (iv )、（v)、 (vi)、 (vii)、 (viii)または (χί)基、式中 Vは、一般式 (iv),(v),(vi),(vii)基が好まし い。
前記一般式（1Α-ΠΙ)で示されるアセチレン、ォキサジァゾ一ル'、チアゾール化合物 誘導体の中で、好ましい化合物として例えば、以下の化合物を例示することができる
[0083] [化 14]
Figure imgf000039_0001
[0084] [化 15]
Figure imgf000040_0001
前記一般式（1Α-ΠΙ)で示されるアセチレン、ォキサジァゾ一ル、チアゾール化合物 誘導体の中で、好ましい化合物としてはまた、以下の化合物も例示することができる。
Figure imgf000041_0001
前記一般式 (IB- III)において、 R1は置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であ るのが好ましい。該芳香族炭化水素基は、単環式であるのが好ましい。置換基として は、 C1〜C12のハロゲン化アルキル基、特にトリフルォロメチル基が好ましい。
前記一般式 (IB- III)において、 R4, R5及び R6は、水素原子であるのが好ましい。 前記一般式 (1Β-ΙΠ)において、 R7及ぴ R8はそれぞれ独立して、置換もしくは無置換 の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは 無置換の芳香族複素環基で表される基の化合物が好ましレ、。 R7又は R8のいずれか が水素原子であり、いずれかが置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であるのが 好ましい。該芳香族炭化水素基の置換基としては、 C1〜C12の直鎖又は分岐鎖アル キル基であるのが好ましい。
前記一般式 (1B-III)において、 R9は、水素原子であるのが好ましい。
前記一般式 (1B - III)において、 Vは、一般式（iv)， (v), (vi)又は (vii)で表される基が好 ましい。
本発明が提供する前記一般式 (1B - III)で表されるアセチレン、ォキサジァゾール、 チアゾール化合物において、前記一般式（IB- III)で示される化合物のうち、 R1が置 換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 R4，R5,R6は、水素原子、 R7，R8が置換もしく は無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換 もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基の化合物が好ましい。 R9は、水素原 子、式中 Vは、一般式 (iv), (v), (vi), (vii)基が好ましい。
前記一般式（IB- III)で示されるアセチレン、ォキサジァゾール、チアゾ一ル化合物 誘導体の中で、好ましい化合物として例えば、以下の化合物を例示することができる [化 16]
Figure imgf000042_0001
[0089] 前記一般式 (ic_m)において、 R1は置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であ るのが好ましい。無置換の単環式芳香族炭化水素基であるのが好ましぐフエ-ル基 であるのが最も好ましい。 '
前記一般式 (1C- III)において、 R4， R5及び R6は、水素原子であるのが好ましい。 前記一般式 (1C - III)において、 R10及び R11がそれぞれ独立して置換もしくは無置 換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしく は無置換の芳香族複素環基で表される基の化合物が好ましい。 R10の R11いずれか 'が水素原子であり、いずれかが C1〜C12の置換又は無置換の直鎖又は分岐鎖アル キル基であるのが好ましレ、。該置換基としてはカルボキシル基が好ましレ
前記一般式 (1C-III)において、 Vは、一般式（iv)， (v), (vi), (vii)で表される基が好ま しレ、。一般式（iv)，又は (V)で表される基がより好ましレ、。
前記一般式 (1C- III)におレ、て、 Yは、 -OCO-が好ましレヽ。 ■ 前記一般式 (1C- III)において、 R12は、置換もしくは無置換のフエニル基が好ましい 。無置換のフ ニル基が最も好ましい。
[0090] 本発明が提供する前記一般式 (1C- III)で表されるアセチレン、ォキサジァゾール、 チアゾ一ル化合物において、前記一般式（1C- III)で示される化合物のうち、 R1が置 換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 R4， R5, R6は、水素原子、 RIO, R11が置換 もしくは無置換の C1〜 2のアルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基 、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基の化合物が好ましい。式中 V は、一般式（iv)，（V), (vi)， (vii)基が好ましレ、。
前記一般式 (1C-III)において、式中 Yは、 - OCO-が好ましぐ R12は、置換もしくは 無置換のフ ニル'基が好ましい。
前記一般式（1C- III)で示されるアセチレン、ォキサジァゾ一ル'、チアゾール化合物 誘導体の中で、好ましい化合物として例えば、以下の化合物を例示することができる
[0091] [化 17]
Figure imgf000044_0001
本発明が提供する前記一般式 (ID- m)で表されるアセチレン、ォキサジァゾ一ル、 チア/一ル化合物において、前記一般式（ID- III)で示される化合物のうち、式中の D ，Eは、 -CO-または- CH2-で表される基のいずれかが好ましい。
前記一般式 (ID- III)において、式中 R2は、カルボキシル基、水素原子または R19— X—で表される基（一X—力 - 0C0_、 - S02NHC0-または- C0NHS02-のいずれ力、 で表される基）が好ましい。置換又は無置換の単環式芳香族炭化水素基であるのも また好ましい。より好ましくは、水素原子、無置換のフエニル基又は R19- X- (ここで、 R 19は、置換又は無置換の芳香族炭化水素基、好ましくは C1〜C12の直鎖又は分岐 鎖アルキル基で置換されたフエニル基であり、 - X-が -S02NHC0-である）がより好ま しい。
前記一般式 (ID- III)において、式中 Vは、一般式 (iv), (V), (vi), (vii)で表される基が 好ましレ、。一般式（viii)で表される基もまた好ましい。一般式（iv)，（V)又は（viii)で表 される基がより好ましい。 '
前記一般式 (ID- III)において、 Aは置換又は無置換の芳香族炭化水素であるのが 好ましレ、。置換基としては C1〜C12の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が好ましい。 前記一般式 (ID- III)において、 R1は置換又は無置換の芳香族炭化水素基であるの が好ましい。該芳香族炭化水素基としてはフエニル基が好ましぐ置換基としては C1 〜C12のハロゲン化アルキル基が好ましい。
前記一般式 (ID- III)において、 R4， R5及び R6は水素原子であるのが最も好ましレ、。 前記一般式（ID- III)で示されるアセチレン、ォキサジァゾール、チアゾール化合物 誘導体の中で、好ましいィ匕合物として例えば、以下の化合物を例示することができる [化 18]
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
本発明の第四の態様の好ましい化合物について説明する。
本発明が提供する前記一般式（1A- IV)で表されるベンゼンジァミン誘導体にぉレ、 て、式中 Aは、 1,2位、 1，3位もしくは 1,4位を置換位置とする芳香族炭化水素基、 1,2位 、 1，3位もしくは 1,4位を置換位置とする芳香族複素環基、 1,2位、 1,3位もしくは 1,4位 を置換位置とする環状アルケニル基、または U位, 1，2位、 1,3位もしくは 1,4位を置換 基とする環状アルキル基のレ、ずれかが好ましレ、。
また、式中 Aが置換もしくは無置換のフエニル基であるベンゼンジァミン誘導体が好 ましい。
式中 Dは、ニトロ基であるか又は- NR3R4基であるのが好ましレ、。
Rl、 R2、 R3、 R4は、水素原子、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換 もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァシ ル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、環状アルキル基、置換もしく は無置換の芳香族炭化水素基、または、置換もしくは無置換の芳香族複素環基が 好ましレ、。特に、水素原子、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もし くは無置換の C1〜C12のアシノレ基、または、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素 基であるのが好ましい。
特に、水素原子;芳香族炭化水素基、芳香族複素環基又は環状アルキル基で置 換されているか又は無置換の C1〜C12のアルキル基；または、 C1〜C12のアルキル 基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基又は環状アルキル基で置換されているか 又は無置換の C1〜C12のァシル基であるのが好ましい。
[0095] ここで、アルキル基等の置換基としては、置換もしくは無置換のアルキル基、置換も しくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換も'しくは無 置換のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、あるいは置換もしく は無置換の芳香族複素環基力 ないし 2置換した基が好ましぐさらにこれらアルキ ル、アルケニル基は結合する窒素原子と一体となり、 5員環、 6員環、 7員環の窒素原 子、酸素原子または硫黄原子を含んでもよい複素環を形成することもできる。
ここで、アルキル基等の置換基としての芳香族炭化水素基が、ハロゲン原子、ハロ ゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、アルキル基、アルコキシ基、チオール 基、ニトロ基、アルキルアミノ基、アミノ基、シァノ基、水酸基、アルキルチオ基、カル ボキシノレ基、アルコキシカルボエル基、ァセトアミド基でさらに置換されていてもよレ、。
R5は、水素原子、カルボキシル '基または R10— X—で表される基（― X—力 S、 -OCO -、 - S02NHCO -または- CONHS02-のレ、ずれかで表される基）で表される基.のレ、ず れかが好ましい。 R10は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは 無置換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基 、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、または、置換もしくは無置換の芳香族複 素環基が好ましい。特に、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、または、置 換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であるのが好ましい。
[0096] R4，R5,R6は、水素原子、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基のいずれか が好ましい。
R7，R8，R9は、水素原子であるのが好ましレ、。
式中 Bは、一般式（i),(ii),(iii)，(v),(vi)，(vii),(viiOまたは (ix)で表される基のいずれかが 好ましい。一般式（i)，(vii) viii)または (ix)で表される基であるのがより好ましい。一般 式 (ix)で表される基であるのが更に好ましレ、。
前記一般式（1A - IV)で示される化合物のうち、式中 A力 置換もしくは無置換のフエ ニル基、 Rl、 R2が置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、または置換もしくは 無置換の芳香族炭化水素基、 Bが、一般式 G),(vii),(Vm)または (ix)で表される基、 R5 力 水素原子または R10— X—で表される基（一 X—力 _OCO-、 -S02NHCO -また は - CONHS02-のレ、ずれかで表される基）で表される基が好ましレ、。
前記一般式（1A- IV)で示されるベンゼンジァミン誘導体の中で、好ましい化合物と して例えば、以下の化合物を例示することができる。
[化 19]
Figure imgf000047_0001
[0099] 本発明の第一の態様の化合物の製造方法について説明する。
[oioo] 前記一般式 α-ι)のキノリン誘導体は、以下に記載する方法によって合成することが できる。次に、その一例として下記に示すキノリン誘導体 (XV)の合成方法を示す。 例えば Wangレジンなどの固相合成に適した樹脂を用レ、、適当な塩基存在下、 2， 6 —ジクロ口べンゾイルクロリドなどを用レ、、 R4， R5， R6を置換基として含む 4一二トロ 安息香酸を樹脂に担時させ、エステル'樹脂 (XVI)を得る。エステル樹脂（XVI)上の ニトロ基を塩化スズ等の還元剤により、ニトロ基をァミノ基に変換し、ァニリン樹脂 (XV II)を得、弓 Iき続きアルデヒド (XVIII)を作用させ、ィミン樹脂 (XIX)を得る。イミン樹 脂と R2と R3を持つォレフィンと Yb(OTf)3などのルイス酸触媒を用いることで、キノリン 樹脂（ΠΧ)を得ることが出来る。この樹脂（ΠΧ)力 TFA等の酸により,キノリンカルボ ン酸 (IIXI)を切り出すことが出来る。アミド化合物の合成に用いられる常法を用レ、て キノリンカルボン酸 (IIXI)にァミン化合物（ΙΙΧΠ)を作用させ、アミド化合物を得、必 要に応じて R7， R8の官能基変換を行レ、、望みのキノリン誘導体 (XV)を得ることが 出来る。
[化 21]
Figure imgf000048_0001
また、次にその一例として下記一般式（ΠΧΙΙΙ)で示されるキノリン誘導体合成方法 を示す。なお、 Y— NH—部分は、一般式 (I)のキノリン誘導体中の X—の限定した部 分構造を意味するものである。 キノリン誘導体 (XV)の合成中間体キノリンカルボン酸 (ΠΧΙ)のカルボキシル基'を常 法に従って、アミノ基（IIXIV)、シァノ基 (IIXVI)、チオアミド基 (IIXV)、ヒドロキシァ ミジノ基（IIXVII)等に変換することが可能である。ァミン化合物（IIXIV)に各種求電 子官能基を持つ化合物を作用させ、必要に応じて官能基変換を行い、望みのキノリ ン誘導体 (ΠΧΙΠ)を得ることが出来る。 .
[0103] [化 22] ,
Figure imgf000049_0001
(π ν) (π νΐ) (nxvii)
[0104] また、次にその一例として下記一般式 (iixvm)で示されるキノリン誘導体合成方法 を示す。
先に示したチォアミド化合物（IIXV)にひ.一ハロゲン化ケトン化合物 (IIXIX)を作用 させチアゾール化合物とし、必要に応じて官能基変換を行い、望みのキノリン誘導体
(IIXVIII)を得ることが出来る。，
[0105] [化 23]
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
*- (ΠΧΥΠΙ)
(πχν) ，
[0106] 本発明の第二の態様の化合物の製造方法について説明する。
前記一般式 (I- II)ベンズイミダゾール誘導体は、例えば下記の化学式で示す合成 法によって合成することができる。
一般式（I- Π)において、 Bが一般式（i)、 R3が R7— X—で表される基（X力 -CON HS02-で表される基) R4,R5及び R6が水素原子の場合の合成法を示す。
[0107] [化 24]
[96^}] [60T0]
Figure imgf000051_0001
6
Z6C.00/SOOZdf/X3d 0.C80l/S00Z OAV
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
(1-10)
[0110] 行程 1 (STEP1)は、フロォロニトロベンゼン誘導体（1-1)とァミン化合物（1-2)力 ァ 二リン誘導体 (1-3)を製造する行程である。例えば、フロォロニトロベンゼン誘導体 (I- 1)とァミン (1-2)を適当な塩基存在下、加熱攪拌し、ァニリン誘導体 (卜 3)を合成する こと力できる。
使用する塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物の ような無機塩基、トリメチルァミン、トリェチルァミン'等のトリアルキルァミン；ピリジン、ジ メチルアミノビリジン'、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような有機塩基をあげること ができる。その塩基の使用量は、ァミン化合物（1-2)に対して 1〜10倍当量使用する ことが好ましい。
[0111] 工程 2 (STEP2)は、ァニリン誘導体 (1ニ3)のニトロ基を還元する行程である。通常は .、アルゴン気流下酢酸に鉄粉末を加え、 60°Cに加熱し、そこにァニリン誘導体 (1-3) を少量ずつ加え、 3時間程度攪拌後、綿栓にて鉄粉を分け、得られた反応液に NaH C03を pH5程度まで少量ずつ加え、析出してきた沈殿物を濾別、水洗後、酢酸ェチ ルで希釈、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧すること で、ァ-リン'化合物 (1-4)を得ること力 Sできる。
[0112] 得られたァニリン (ト 4)を工程 3 (STEP3)の原料として用レ、、トリメチノレアミン、トリエ ' チルァミン等のトリアルキルアミン；ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピコリン、ルチジ ン等のピリジン類のような適当な有機塩基用レ、、ハロゲンィヒアシノレ化合物（例えば、 酸クロリド等）と攪拌し、 NH2基をモノァシル化し、ァ-リン化合物（1-5)を得ることが でさる。
[0113] 行程 4 (STEP4)は、ァニリン化合物（1-5)の閉環を行う行程である。通常は、ァニリン 化合物（1-5)を酢酸に溶解させ、 60°Cに加熱し、 3時間程度攪拌後、室温まで放冷 し、析出してきた沈殿物を濾別、水洗後し、ベンズイミダゾール化合物（1-10)を得るこ と力 Sできる。
また、ベンズイミダゾール化合物（1-10)は、フロォロニトロベンゼン誘導体（1-6)を 原料に用い、上記と同様に工程 1、 2、 3、 4に供することによりァニリン化合物（I - 7) , (I
-8) , (1-9)を経ることで、合成することができる。
[0114] 本発明の第三の態様の化合物の製造方法について説明する。
[0115] 前記一般式（1A- III) , (1B-III) , (1C-III)，（ID- III)で示される本発明のアセチレン、 ォキサジァゾール、チアゾール化合物は、例えば下記に示す合成方法によって合成 すること力できる。
例えばォキサジァゾール化合物 (XII)およびチアゾール化合物（XIII)の合成方法 を す。
[0116] [化 27] , .
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
(Xii) 例えば Wangレジンなどの固相合成に適した樹脂を用レ、、適当な塩基存在下、 2， 6 —ジクロ口べンゾィル' 'クロリドなどを用レ、、 R3を置換基として含み、同時にシァノ持つ カルボン酸を樹脂に担時させ、エステル樹脂 (ΧΙλλ)を得る。エステル樹脂 (XIV)上 のシァノ基にヒドロキシルァミンを付加させることにより、ヒドロキシアミジノ基に変換し 、ヒドロキシアミジン樹脂 (XV)を得、弓 Iき続き酸クロライドまたはカルボン酸 (XVI)を 作用させ、ォキサジァゾール樹脂 (XVII)を得る。ォキサジァゾール樹脂 (XVII)から ォキサジァゾール化合物を TFAなどの適当な酸で切りだし、必要があれば、化合物 中の官能基を各種置換基へ変換して、望みのォキサジァゾール化合物 (XII)を得るこ
_ とが出来る。
エステル樹脂（XIV)上のシァノ基をジチォホスフォリックアシッド 〇， o—ジェチル エステルにより、チォアミド基に変換し、チオアミド樹脂 (XVIII)を得、引き続きひ ロゲン化ケトン化合物 (XIX)を作用させ、チアゾール樹脂 (ΠΧ)を得る。
チアゾ一ル樹脂（ΠΧ)からチアゾール化合物を TFAなどの適当な酸で切りだし、必 要があれば、化合物中の官能基を各種置換基へ変換して、望みのチアゾール化合 物 (XIII)を得ることが出来る。
[0118] 次にスルフォンアミド化合物 (ΠΧΙ)およびアミド化合物（ΠΧΠ)の合成方法を示す。
[0119] [化 28]
Figure imgf000055_0001
[0120] ニトロベンゼン誘導体 (ΠΧΙΠ)あるレ、は安息香酸誘導体 (IIXIV)から常法に従レ、、 ァニリン'誘導体 (πχν)を得ることが出来る。得られたァニリン誘導体に、各種スルフ オン酸クロライドを適当な塩基条件下作用させることでスルフォンアミドィ匕合物 (ΠΧΙ)、 各種酸クロライドを適当な塩基条件下作用させることでアミド化合物 (ΠΧΙΙ)を、それ ぞれ得ることが出来る。必要があれば、化合物中の官能基を各種置換基へ変換する ことも出来る。 ■
[0121] 次にァニリン誘導体化合物 (IIXVI)およびイミド化合物（IIXVII)の合成方法を示す
[0122] [化 29]
Figure imgf000056_0001
(iiix) (i» i)
[0123] ァニリン'誘導体 (ΠΧνΐΠ)に、各種ハロゲン化メチル '化合物（ΠΧΙΧ)を適当な塩基 条件下作用させることでァニリン誘導体 (IIXVI)を、各種酸無水物 (ΙΠΧΙ)を適当な塩 基条件下作用させることでイミド化合物（πχνιι)をそれぞれ得ることが出来る。必要 があれば、化合物中の官能基を各種置換基へ変換も可能である。イミド化合物 (ΠΧ VII)は、ァニリン誘導体 (IIXVIII)に各種ジカルボン酸 (ΠΙΧ)を適当な縮合剤にて アミド化合物を合成した後に、適当な溶媒脱水反応を進行させることでも合成出来る 。必要があれば、化合物中の官能基を各種置換基へ変換も可能である。
次にォキサジァゾール化合物 (ΠΙΧΠ)およびチアゾ一ル化合物（ΠΙΧΙΠ)の合成方 法を示す。
[0124] [化 30]
Figure imgf000057_0001
(mxii)
[0125] シァノベン'ゼン誘導体 (IIIXIV)のシァノ基にヒドロキシノレアミンを付加させることに より、ヒドロキシアミジノ基に変換し、ヒドロキシアミジン化合物（IIIXV)を得、引き続き 酸クロライドまたはカルボン酸（ιπχνι)を作用させ、ォキサジァゾール化合物（ΠΙΧΙΙ )を得る。必要があれば、化合物中の官能基を各種置換基に変換することも出来る。 シァノベンゼン誘導体（IIIXIV)にジチォホスフォリックアシッド o， O—ジェチルェ ステル'を作用させることにより、チォアミ'ド化合物 .(IIIXVII)を得、引き続き α—ハロゲ ' ン化ケトン化合物（IIIXVIII)を作用させ、チアゾール化合物（ΙΙΙΧΙΙΙ)を得る。必要が あれば、化合物中の官能基を各種置換基に変換することも出来る。
[0126] 次にウレァ化合物 (ΠΙΧΙΧ)の合成方法を示す。
[0127] [化 31]
Figure imgf000058_0001
(ΠΙΧΙΧ)
(ΠΙΧΙΧ)
Figure imgf000058_0002
(IIXVIII)
[0128] ァニリン誘導体 (IIXVIII)を適当な塩基条件下でフエニルクロロホ一メートを作用さ せ、フ ニルカーバメート誘導体とし、これに適当な塩基条件下でアミン化合物（IVX )を作用させることでゥレア化合物 (IIIXIX)を得ることが出来る。必要があれば、化合 物中の官能基を各種置換基に変換することも出来る。
[0129] 以上で記述した塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル カリ金属水素化物;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;炭 酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、力 リウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミ ン、トリェチルァミン等のトリアルキルァミン；ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピコリン 、ルチジン等のピリジン類のような有機塩基又は無機塩基をあげることができる。その 塩基の使用量は、カルボン酸化合物に対して 1〜10倍当量使用することが好ましい
[0130] 上に記述した反応に用レ、る溶媒としては、例えばジェチルエーテル'、テトラヒドロフ ラン（THF)、ジォキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族 炭化水素；シクロペンタン、シクロへキサン等の炭化水素；ジクロル'メタン、ジクロノレエ タン'、トリクロロェタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素；ァセトニトリル'、プロピオ 二トリル等の二トリル類；酢酸ェチル等のエステル類； N， N—ジメチルホルムアミド、ジ メチルスルホキシド等、或いはこれらと水との混合物を挙げることができる。
[0131] 本発明の第四の態様の化合物の製造方法について説明する。
前記一般式（1A- IV)ベンゼンジァミン誘導体は、例えば下記の化学式で示す合成 法によって合成することができる。
式中 Bが一般式（i)ャ表される化合物の合成法を以下に示す。 '
[0132] [化 32]
Figure imgf000059_0001
[0133] [化 33J
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
行程 1 (STEP1)は、フロォロニトロベンゼン誘導体とァミン化合物からァニリン誘導 体を製造する行程である。例えば、フ πォロニトロベンゼン誘導体（1A-1)とァミン（1A - 2)を適当な塩基存在下、加熱攪拌し、ァニリン誘導体 (1A-3)'を合成することができ る。また、フロォロニトロベン'ゼン誘導体（1A- 6)とァミン（1A- 2)を適当な塩基存在下 、加熱攪拌し、ァニリン誘導体（1A- 7)を合成することができる。使用する塩基としては 、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物のような無機塩基、トリメチ ノレアミン、トリェチルァミン等のトリアルキルァミン；ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピ コリン、ルチジン等のピリジン類のような有機塩基をあげることができる。塩基を使用し なくとも使うアミン (1A-2)種によっては、反応が進行する場合もある。多くの場合、そ の塩基の使用量は、ァミン化合物（1A- 2)に対して 1〜10倍当量使用することが好ま しい。 ，
工程 2 (STEP2)は、ァニリン誘導体のニトロ基を還元する行程である。通常は、アル ゴン気流下酢酸に鉄粉末を加え、 60°Cに加熱し、そこにァニリン誘導体を少量ずつ. 加え、 3時間程度攪拌後、綿栓にて鉄粉を分け、得られた反応液に NaHC03を pH5 程度まで少量ずつ加え、析出してきた沈殿物を濾別、水洗後、酢酸ェチルで希釈、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧することで、ァニリン 化合物（1A- 4)、 (1A-8)等を得ること力 Sできる。
得られたァニリンを工程 3 (STEP3)の原料として用レ、、トリメチノレアミン'、トリェチルァ ミン等のトリアルキルァミン；ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピコリン、ルチジン等の ピリジン類のような適当な有機塩基用い、ハロゲン化アシノレ化合物（例えば、酸クロリ ド等）と攪拌し、 NH2基をモノァシル化し、ァニリン化合物（1Α-5)、（1A - 9)等を得る こと力できる。
式中 Bが一般式（viii)で表される化合物の合成法を以下に示す。
[化 34] '
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
行程 l (STEPl)は、 4—クロ口一 3—二トロベン'ズニトリルとァミン化合物からァニリン 誘導体を製造する行程である。例えば、 4—クロロー 3—ニトロべンズ-トリル（1A- 10) とァミン（1A- 2)を適当な塩基存在下、加熱攪拌し、ァニリン誘導体（1A- 11)を合成す ること力 Sできる。使用する塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金 属炭酸化物のような無機塩基、トリメチルァミン、トリェチルァミン等のトリアルキルアミ ン；ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような有機塩 基をあげることができる。塩基を使用しなくとも使うアミン（1A- 2)種によっては、反応が 進行する場合もある。多くの場合、その塩基の使用量は、ァミン化合物（1A- 2)に対し て 1〜10倍当量使用することが好ましい。
工程 2 (STEP2)は、ベンゾニトリル'誘導体（1A- 11)力 アミドォキシム誘導体を合成 する行程である。テトラヒドロフランおよびエタノールの混合溶液にヒドロキシノレアミン 水溶液を加え、加熱撹拌することで合成できる。工程 3 (STEP3)得られたアミドォキシ ム誘導体のジォキサン溶液にイソフタル酸モノメチルエステルおよぴゥォターソルブ ルカルポジイミド塩酸塩を加え、室温にて数時間撹拌した後、 20時間程度加熱撹拌 することで、ォキサジァゾ一ル誘導体（1A- 12)を合成することができる。
行程 4，5 (STEP4,5)は、ォキサジァゾール'誘導体（1A- 12)を原料として用い、ァシル スルフォンアミド誘導体（1A- 13)を製造する行程である。行程 4でメチルエステル化合 物（1A- 12)を加水分解し、次に望みのスルフォンアミド（図中では、ベンゼンスルフォ ンアミドで記載）と適当な縮合剤を用い、ァシソレスルフォンアミド誘導体（1A - 13)を合 成すること力 Sできる。
工程 6,9 (STEP6,9)は、ニトロ基を還元する行程である。原料にァシルスルフォンアミ ド誘導体（1A-13)を用い、アルゴン気流下酢酸に鉄粉末を加え、加熱撹拌し、そこに ァニリン誘導体を少量ずつ加え、数時間程度攪拌後、綿栓にて鉄粉を分け、得られ- だ反応液に NaHC03を pH5程度まで少量ずつ加え、析出してきた沈殿物を濾別、水 洗後、酢酸ェチルで希釈、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧することで、ァニリン化合物（1A- 14)を得ることができる。行程 8 (STEP8)は、 ァニリン誘導体（1A - 13)を原料として用レ、、適当なメチル化する行程である。ここで得 られた化合物を原料にし、工程 9を実施し、ァニリン化合物（1A- 16)を合成することが 出来る。
得られたァニリン（1A- 14)、（1A - 16)を工程 7,11 (STEP7,11)のそれぞれ原料として 用レ、、トリメチルァミン、トリェチルァミン等のトリアルキルァミン；ピリジン、ジメチルアミ ノビリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような適当な有機塩基用レ、、ハロゲン 化ァシル化合物（例えば、酸クロリド等）と攪拌し、 NH2基をモノァシル化し、ァシルス ルフォンアミド化合物（1A - 15)とアシノレスルフォンアミド化合物（1A - 18)を得ることが できる。
行程 10 (STEP10)は、ァニリン化合物（1A - 16)を原料として用レ、、還元的アミノ化等 により、 N—アルキル化を行レ、、ァシルスルフォンアミド誘導体（1A-17)を製造する行 程である。
[0138] 以下の記述は本発明の第一から第四の態様の化合物の製造方法に関連する。
上に述べた工程 1、 2、 3、 4は、不活性溶媒中で反応を行うことができる。その際使 用する溶媒は、例えばジェチルエーテル'、テトラヒドロフラン'、ジォキサン等のエーテ ル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；シクロペンタン、シクロへキ サン等の炭化水素；ジクロロメタン、ジクロロ工タン、トリクロロェタン、クロ口ホルム等の ノ、ロゲン化炭化水素；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の-トリル類;酢酸ェチル等 のエステル類； N，N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ卞等、或レ、はこれらと 水との混合物を挙げることができる。
前記したすべての工程において、必要に応じて、通常行われている精製手段、例 えば濾過、デカンテーシヨン、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィ 一、再結晶、蒸留等に付すことにより単離精製することができる。
本発明のベンゼン化合物には、これらの各種の塩、水和物や溶媒和物の形態にあ るもの、特に医薬的に許容きれる形態にあるものを含む。また、本発明のベンゼン化 合物と他の医薬、例えば抗糖尿病薬や血糖降下剤が、混合された製剤として、或い はそれぞれの成分を別個に含む 2種の製剤として組み合わされた形態にあるものも 本発明に含まれる。
[0139] 本発明のベンゼン'化合物と組み合わせて用いることのできる薬剤しては、例えばィ ンスリン'、例えばリスプ口、 glargineなどのインスリンアナログ、例えばグリベンクラミド、ト ルブタミド、ダリピザイド、グリメピリドなどのインスリン'分泌促進剤、例えばナテグリニド 、レパグリニドなどの速効性インスリン分泌促進剤、例えばァカルボース、ボグリボー ス、ミグリトールなどの α -グリコシダ一ゼ阻害斉リ、例えばメトフオルミン、フェンフオルミ ンなどのビグアナイド剤、例えばロジグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンなどの チアゾリジン骨格または GI- 262570、 JTT- 501、 YM-440などの非チアゾリジン骨格の P •PAR yァゴニストおよび PPAR o アンタゴニストなどのインスリン抵抗性改善剤、例え ばクロフイブラートなどの PPAR o;ァゴニスト、例えば T-1095などの SGLT阻害斉 lj、 GLP -1受容体アンタゴニスト、 DPP- IV阻害剤などの血糖降下剤、例えばェパルレスタツト 、フィダレスタツト、ゼネレスタツトなどのアルドース還元酵素阻害剤、例えばメコバラミ ン、メキシチレンなどの糖尿病性神経障害治療薬、例えばプラバスタチン、シンバス タチン、フルパスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、イタパスタチンなどの HM G - CoA還元酵素阻害剤、例えばリポ酸、プロブコールなどの抗酸化剤、例えばカル シゥム拮抗薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン II受容体拮抗剤 、 /3遮断薬、ひ 1遮断薬、利尿剤などの降圧斉 I」、例えばオルリスタツト、シブトラミンな どの抗肥満薬、例えばォプティファーストなどの低エネルギー食などがある。食事療 法、運動療法も含め、例示していない既存の医薬及び開発'基礎研究中の医薬など も、上記の医薬品と同様に肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびに インスリン抵抗性に基づく様々な疾患 (耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障 害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高脂血症、高血圧、動 脈硬化症）の治療を目的として一般式（1A-IV)または（1B - IV)で示される化合物と併 用される場合は本発明に含まれる。
本発明のベンゼン化合物を含有する医薬をヒトに投与する場合、年齢および対象 疾患の症状等により異なるが、 1製剤あたりでは、好ましくは本発明のベンゼン化合 物 0.01〜1000 mg程度を含有することができる。実際に好ましい投与方法、順序及び 間隔は、使用される個々の薬剤の製剤、薬効発現時間、処置される個々の患者の状 態 (体重、体脂肪率、ボディマスインデックス、血液生化学指標など）によって、慣用 技術を駆使して、及び本明細書に記載の情報を考慮して適宜選択され得る。すなわ ち、より好ましくは、本発明のベン'ゼン化合物は、その有効量、例えば、通常 1日に 1 〜100mgを 1〜3回に分け、経口投与するのが好ましい。
本発明のベンゼン化合物と他剤の併用にあたっては、両者を同時に投与することも でき、また時を異にして投与することもできる。それぞれの薬剤について 1日 3回まで の投与が好ましく、連続投与に伴う禁忌症が認められない限り、また個々の患者にお いて設定される目標が得られるまで治療を繰り返すことができる。
[0141] 本発明のベン'ゼン化合物を有効成分として含有する医薬は、種々の剤型、例えば 錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、液剤等の経口投与製剤とすることが できる。これらの製剤化は、それ自体公知の方法によって行い得る。例えば、本発明 のベンゼン化合物をデンプン、マンニトール、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセ ルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合斉 IJ ;結晶セルロース、カル ボキシメチルセルロース等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤； 軽質無水ケィ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより、錠剤 、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等を製造することができる。また、本発明の 医薬は、注射斉 1」とすることもできる。この製剤化は、例えば、界面活性剤や分散剤等 によりあらかじめ生理食塩水等の水担体に分散または可溶化しておいてもよいし、あ るいは、必要時にその都度分散または可溶化し得るように注射用結晶製剤または凍 結乾燥製剤としておいてもよい。上記の水担体には、 pH調整剤や安定化剤を任意 成分として添加してもよレ、。かかる注射剤の投与量および投与経路は特に限定され ず、病状や患者の特性に合わせて、静脈内、動脈内、皮下または腹腔内に安全か つ必要な量を、一気にまたは点滴等により投与することができる。
本発明のベンゼン化合物と他剤の併用にあたっては、有効成分を全て同一製剤に 含める必要はなぐ各成分について、或いは複数成分について、適切な一又は複数 の製剤中に含めることができる。その場合、公知の又は将来開発される様々な医薬 製剤の形態、例えば、経口投与製剤、注射剤などに調製することができるが、調製に あたっては、公知の又は将来開発される方法を適宜採用することができる。
実施例
[0142] 次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
まず、本発明の第一の態様の化合物の実施例を以下に示す。
下記に実施例 1 _1〜21— Iで合成した化合物（Compound 1— I〜； 115— I)の構造 式並びに質量分析結果を表 1一 Iに示す。
[0143] [表 1] 表 1—1
Figure imgf000066_0001
表 1 -i (続き)
Figure imgf000067_0001
0144
Figure imgf000068_0002
翳） I一
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
表 1—I (続き)
Figure imgf000072_0001
〔〕〕 表 1 -i (続き)
Figure imgf000073_0001
*01580 on j— »
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
表 1 -i (続き)
Figure imgf000076_0001
[0154] [表 12]
表 1ー1 (続き)
Figure imgf000077_0001
[0155] 実施例 1一 I Compoundl- 1の合成
市販の Wangレジン（1.0mmol/g程度） 4. Ogを NMPに懸濁させ室温で 3時間放置し た。余分な溶媒を除き、そこに、 NMP60ml、 4一二トロ安息香酸 3. 2g、ピリジン 2. 9ml、 2, 6—ジクロロべンソ'イルクロリド 3mlを加え、室温で 20時間撹拌した。溶媒を 除きさらに樹脂を N—メチルピロリドン (以下 NMPと略す) 60mlで 2回洗浄した。溶媒 を除いた後、ジクロロメタン'、 NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ 60mlずつ用い て、 3回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。
続いて、得られた樹脂に、塩化スズ 6gと NMP60mlとエタノール 3mlを加え、室温 で 12時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂を NMP60mlで 2回洗浄した。溶媒を除いた 後、ジクロロメタン'、 NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ 60mlずつ用いて、 3回ず つ洗浄しさらにレジン'を乾燥させた。
得られたァニリンレジンに、 4—トリフロォロメチルベンズアルデヒド 2mlとトルエンを 4 0mlと酢酸 0. 5mlを加え、 80°Cで 12時間撹拌した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン 、 NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ 60mlずつ用いて、 3回ずつ洗浄しさらにレ ジンを乾燥させた。
続いて、得られたレジンに、ァセトニトリル'を 40ml加え、さらに、ェチルビュルエー テル 6mlと Yb(OTf)3を 5. 0g加え、室温で 2時間撹拌した。溶媒を除きさらに樹脂をァ セトニトリル 60mlで 2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、 NMP、ジクロロメ タンの順で、それぞれ 60mlずつ用いて、 3回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた 。得られたレジンに、 100%トリフルォロ酢酸 100mlを加え、 1時間放置後、反応液と レジン'をろ別し、反応液を、減圧下濃縮して実施例化合物 3— Iの合成中間体である キノリン'カルボン酸を 1. 07gを得た。
アルゴン雰囲気下で、得たキノリンカル'ボン酸 516mg(1.34mmoDに対しチォニルクロ ライド 3mlを加え 60°Cで 3時間攪拌後、チォニルクロライドを減圧下留去した。残留物 を塩化メチレン 6mlに溶解し、これをアントラニル酸メチルエステル 0.173ml(1.34mmol) の 10mlピリジン溶液に 0°Cで滴下、室温で 24時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した 。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N-HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去、 Compoundl-Iを得た。
実施例 2— I Compound2- 1の合成
実施例 1— Iで得られた Compoundl-Iをテトラヒドロフラン 10mlとメタノール 10mlに溶 解し、 2N-水酸化ナトリウム水溶液を過剰量加え室温で 17時間攪拌した。反応終了 後、 1N-塩酸水溶液で溶液を酸性にし、メタノールを除去、酢酸ェチルで残留物を希 釈、 1N-塩酸水溶液並びに飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、実施例化合物 2—1を得た。 実施例 3— I Compound3- 1の合成
市販の Wangレジン（1.0mmol/g程度） 4. 0gを NMPに懸濁させ室温で 3時間放置し た。余分な溶媒を除き、そこに、 NMP60ml、 4—二トロ安息香酸 3. 2g、ピリジン 2. 9ml, 2， 6—ジクロ口べンゾイルクロリド 3mlを加え、室温で 20時間撹拌した。溶媒を 除きさらに樹脂を NMP60mlで 2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、 NM P、ジクロロメタンの順で、それぞれ 60mlずつ用いて、 3回ずつ洗浄し、さらにレジン を乾燥させた。
続いて、得られた樹脂に、塩化スズ 6gと NMP60mlとエタノール 3mlを加え、室温 で 12時間撹拌した。溶媒を除き、樹脂を NMP60mlで 2回洗浄した。溶媒を除いた 後、ジクロロメタン、 NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ 60mlずつ用いて、 3回ず つ洗浄しさらにレジンを乾燥させた。
得られたァニリンレジンに、 3， 5—ジトリフロォロメチルベンズアルデヒド 2mlとトルェ ンを 40mlと酢酸 0. 5mLを加え、 80°Cで 12時間撹拌した。溶媒を除いた後、ジクロロ メタン、 NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ 60mlずつ用いて、 3回ずつ洗浄しさら にレジンを乾燥させた。
続いて、得られたレジンに、ァセトニトリルを 40ml加え、さらに、ェチルビニルエー テル 6mlと Yb(OTf)3を 5. Og加え、室温で 2時間撹拌した。溶媒を除きさらに樹脂をァ セトニトリル 60mlで 2回洗浄した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン'、 NMP、ジクロロメ タンの順で、それぞれ 60mlずつ用いて、 3回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた 。得られたレジンに、 100%トリフルォロ酢酸 100mlを加え、 1時間放置後、反応液と レジンをろ別し、反応液を、減圧下濃縮して実施例化合物 3— Iの合成中間体である キノリンカノレボン酸を 2. 7gを'得た。
アルゴン雰囲気下で、得たキノリンカルボン酸 516mg(1.34mmol)に対しチォニルクロ ライド 3mlを加え 60°Cで 3時間攪拌後、チォニル'クロライドを減圧下留去した。残留物 を塩化メチレン 6mlに溶解し、これをアントラニル酸ェチルエステル 0.173ml(1.34mmol) の 1 Omlピリジン溶液に 0°Cで滴下、室温で 24時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去した 。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N- HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、エステル化合物 1を得た。
続いて、得られた残留物をテトラヒドロフラン 10mlとメタノール 10mlに溶解し、 2N-水 酸ィ匕ナトリウム水溶液を過剰量加え室温で 17時間攪拌した。反応終了後、 1N-塩酸 水溶液で溶液を酸性にし、メタノールを除去、酢酸ェチルで残留物を希釈、 1N-塩酸 水溶液並びに飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧 下留去した。残留物を再結晶により精製し、 Compound3-I 333mgを得た。
[0158] 実施例 4」I Compound4- 1の合成
アルゴン雰囲気下、 Compound3- 1を 1，4- Dioxane 15mlに溶解し、卜ブチルスルホン アミド 87mg(0.632mmol)と DBU 0.188ml(1.20mmol)を加え 90°Cで 14間攪拌した。反応 . 終了後、溶媒を減圧下留去し、酢酸ェチルで残留物を希釈、 1N-塩酸溶液並びに飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 Compound4-I 85mg (収率 22 %,2steps)を得た。
[0159] 実施例 5— I Compound5_Iの合成
Compound2_Iを用い、 Compound4 - 1と同様にして合成した。
[0160] 実施例 6 _1 Compound6- 1の合成
アルゴン雰囲気下で、実施例 3— Iで用いた合成中間体であるキノリンカルボン酸 65 9mg(1.71mmol)に対しチォユルク口ライド 3mlを加え 60°Cで 1.5時間攪拌後、チォニノレ クロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン 20mlに溶解し、これを 2- aminobe nzenesulfonamide29.4mg(1.71mmol)の 10mlピリジン溶液に 0。C.で滴下、室温で 19時間 攪拌後、ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N- HC1水溶液 及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した 。残留物をシ カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 Compound6-I (31mg (収 率 66%)を得た。 、
[0161] 実施例 7— I Compound7- 1の合成
アルゴン雰囲気下、 Compound6-I 58mg(0.10Smmol)をテトラヒドロフラン 10mlに溶解 し、 4.4-ジメチルァミノピリジン 26mg(0.216mmol)と n- hexanoyl chloride 0.018ml(0.129 mmol)を加え 60°Cで 1時間攪拌した。反応終了後、酢酸ェチル 25mlで希釈、 2N-HC1 水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下 留去した。残留物を再結晶により精製し、 Compound7- 1を 29mg (収率 42%)を得た。
[0162] 実施例 8—1 Compounds- 1の合成
実施例 3— Iの合成中間体エステル '化合物 1を再合成し Compound- 1とした。 [0163] 実施例 9一 I Compound9-Iの合成
アルゴン雰囲気下で、対応するキノリンカルボン酸誘導体 227mg(0.68mmol)に対し チォニルクロライド 2mlを加え 70°Cで 3時間攪拌後、チォニルク ライドを減圧下留去 した。残留物を塩化メチレン 3mlに溶解し、これを Ethyl 2-aminobenzoate 113mg(0.68 mmol)の 5mlピリジン溶液に 0°Cで滴下、室温で 3時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去 した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N-HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し 、 Compound9-Iを 46mg (収率 14%)を得た。
[0164] 実施例 10— I CompoundlO- 1の合成
アルゴン雰囲気下で、対応するキノリンカルボン酸誘導体 64mg(0.19mmol)に対しチ ォニルク ΐάライド 2mlを加え 60°Cで 3時間攪拌後、チォユルク口ライドを減圧下留去し た。残留物を塩化メチレン 3mlに溶解し、これを 2 - aminobenzenesulfonamide 33mg(0.1 9mmol)の 5mlピリジン溶液に 0°Cで滴下、室温で 18時間攪拌後、ピリジンを減圧下留 • 去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N- HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄 、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製 し、 CompoundlO-Ιを 17mg (収率 18%)を得た。
[0165] 実施例 11一 I Compoundl l- 1の合成
アルゴン雰囲気下、実施例化合物 9— Iを 43mg(0.09mmol)をテトラヒドロフラン 5mlと メタノール 2mlに溶解し、 2規定水酸化ナトリウム溶液 lmlを加え 15時間攪拌した。反 応終了後、 2規定塩酸を加え中和後濃縮し、析出する結晶を水で洗浄し Compoundl 1-1を 32mg (収率 79%)を得た。
[0166] 実施例 12—1 Compoundl2- 1の合成
アルゴン雰囲気下、 CompoundlO- 1を 16mg(0.03mmol)をテトラヒドロフラン lmlに溶 解し、 4.4-ジメチルァミノピリジン 8mg(0.06mmol)と n- hexanoyl chloride 0.005ml(0.04m mol)を加え 60°Cで 15時間攪拌した。反応終了後、酢酸ェチル '25mlで希釈、 2N- HC1 水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下 留去した。残留物を再結晶により精製し、 Compomidl2 - 1を 3.6mg (収率 19%)を得た。
[0167] 実施例 13— I Compoundl3- 1の合成 アルゴン雰囲 下で、 Compoundl l- 1を 30mg(0.07mmol)に対しテトラヒドロフラン 2 mlとクロ口ホルム 2mlの混合溶媒に溶解し、 2_chloro_l_methylpyridinium iodide 20mg (0.08mmol)とトリエチルァミン 0.022ml(0.16mmol)を加え 15時間攪拌後、溶媒を減圧下 留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し水及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。これを 1， 4ージォキサンに溶解し、 n-b. utylsulfoneamide 9.1mg(0.07mmol)と 1,8— diazabicyclo[5.4.0]undec— 7_ene 20mg(0. l4 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下 90°Cで 15時間撹拌した。反応を濃縮し、酢酸ェチル に溶解し解し水及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧下留去した残留物を再結晶により精製し、 Compoimdl3- 1を 15mg (収率 40%)を 得た。
[0168] 実施例 14— I Compound 14-1, 16-1, 19_1〜26 - 1， 28-1~31-1, 35-ト 45- 1' 47 —I, 48-1, 55-1, 57— 1〜59_1, 61— 1〜68— I， 95— 1〜97—1， 99—1， 100—1， 101—1， 10 4-1〜： 106-1, 111- 1の合成
実施例 3— I， 4-1, 5— Iの合成方法を使って、それぞれ対応する化合物を得た。 '
[0169] 実施例, 15— I Compound 15-1, 17—1， 18—1， 33—1, 34—1， 83—1， 85-1, 103—1， 107 -I〜： 110- 1の合成
実施例 6— I， 7— Iの合成方法を使って、それぞれ対応する化合物を得た。
[0170] 実施例 16—1 Compound50- 1の合成
実施例 3— Iの合成中間体であるキノリンカルボン酸 443mgを DMF2ml、ジクロロメ タン 5mlに溶カし、 DMAP60mg、ァルゴノート社製 PS— TFPレジン 56 lmgとジイソ プロピル'力ノレポジイミド 0. 575mlカ卩え、室温で 10時間攪拌した。ジクロロメタン'、 DM F、ジクロロメタンの順で、それぞれ 60mlずつ用いて、 5回ずつ洗浄し、さらにレジン を皐乞; I架 5せた。得ら lたレン'ンに 3 - Amino— 3— cyclohexyHpropionic acid methyl ester を 194mg、ジクロロメタン' 5ml、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 216mlとトリエ チルァミン 1塩酸塩 8mgを加え、室温で 12時間攪拌した。溶液のみを濃縮し、酢酸 ェチル 1規定塩酸水溶液で分液抽出し、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、溶媒を減圧下留去した。エステル'化合物を 350mg得た。
得られたエステル '化合物をテトラヒドロフラン 2mlとメタノール 2mlに溶解し、 2N -水酸 化ナトリウム水溶液を過剰量加え室温で 3時間攪拌した。反応終了後、 1N-塩酸水溶 液で溶液を酸性にし、メタノールを除去、酢酸ェチルで残留物を希釈、 IN-塩酸水溶 液並びに飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留 去し、カルボン酸を 415mg得た。
得られたカルボン酸をクロ口ホルム 5ml、テトラヒドロフラン 5ml混液に溶解し、 1-AMI NOPYRIDINIUM IODIDE 239mg、トリェチルァミン 0. 263mlをカロえ、室温で 12時 間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、 1, 4一ジォキサン 10mlに溶解させ、 DBU 0. 23 3mlと 4一イソプロピルベンゼンスルフォンアミド 155mgを加え、 90°Cで 1時間撹拌し た。 1N-塩酸水溶液を加え、反応停止後、溶媒を減圧下留去し、酢酸ェチル /1規 定塩酸水溶液で分液抽出し、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 Compound50-I を 109mg得た。
[0171] 実方 fif列 17— I Compound32-I, 49一 1〜54— I， 56—1， 60-1, 79—1, 86-1, 92— 1〜94一 I の合成
'実施例 16— Iの合成方法を使って、それぞれ対応する化合物を得た。
[0172] 実施例 18— I Compoimdl l2- 1の合成
実施例 3— Iの合成中間体であるキノリンカルボン酸 (495mg，1.78mmol)を tert- Butan ol 10mlに溶解し、 Diphenylphosphanaazide(0.387ml,1.80mmol)とトリエチルァミン (0.35 Sml,2.57mmol)を加え、ー晚 refluxした。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に 4 N - HCl/1,4- Dioxane 5mlを加え、室温でー晚撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下 留去し、残渣に酢酸ェチルと IN- NaOH水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出、得られた 有機層にへキサン'を加えることにより得られた結晶をろ過することにより、ァミン化合 物 220mgを得た。得られたァミン化合物 (50mg，0.140mmol)をトルエン 2mlに溶解し、 Ph thalic Anhydride(41mg，0.280mmol)を加え室温でー晚撹拌した。反応終了後、減圧 下溶媒を留去し、残留物を再結晶により精製し、 Compound 112-1を 48mg得た。
[0173] 実施例 19— 1 Compoundl l3- 1の合成.
実施例 18—1の合成中間体であるァミン'化合物 (50mg，0.140mmol)をトルエン' 2mlに溶 角？し、 2-Sulfobenzoicacid Anhydride (52mg，0.280mmol)を加え室温でー晚撹拌した。 反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残留物を再結晶により精製し、 Compoundl l3-I を 68mg得た。
[0174] 実施例 20— 1 Compound 114-1の合成
実施例 3— Iの合成中間体であるキノリンカルボン酸 (460mg,l .19mmol)を Thionylchl oride(2ml)に溶解し、 40°Cで 4時間撹拌した。溶媒を減圧下留去、残渣を 1,4- Dioxane
5mUこ溶解し、 27%アンモニア水溶液 2mLを加え、室温でー晚撹拌した。反応終了後 、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸ェチルと IN- NaOH水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒 を減圧下留去、得られた残渣をシ 'リカゲル'カラムクロマトグラフィーにより精製し、アミ ド誘導体 102mgを得た。
得られたアミド誘導体 (102mg，0.260mmol)を THF5mlに溶解し、 Phosphorus pentasulf ide(69mg,0.312mmol)を加え、室温でー晚撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留 去、得られた残渣をシ 'リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、チオアミド誘導 体 90mgを得た。
得られたチォアミド誘導体 (90mg,2.25mmol)を THF5mlに溶解し、 2- (2 - Bromoacetyl) benzoic acid methyl ester(69mg,.0.269mmol)を加え、 60°Cでニ晚撹拌した。反応終 了後、反応溶液に MeOH5mlを加え、続いて IN- NaOH水溶液 lmlを加え室温で 4時 間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸ェチルと 1N-HC1水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去、得られた残渣をォクタドデシル基化学結合型 シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する (ν,Ζν)、水とァセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを 凍結乾燥することにより Compoundl 14 - 1を 50mg得た。
[0175] 実施例 21—1 Compoundl 15-1の合成
Compoundl 14- 1を (33mg，0.0606mmol)を DMFlmlに溶解し、 Dimethylsulfamoylchlor ide (0.016ml,0.145mmol)を加えた。そこへ別途調整した、 4-Isopropylbenzenesulfona mide (15mg, 0.0727mmol)、 butyldimethylamine(0.031ml, 0.218mmol)と Dimethylamino " pyridine(8rag, 0.0606mmol)の DMFlml溶液を加え、 50°Cで 3日間撹拌した。溶媒を減 圧下留去し、得られた残渣をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする 逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する (vZv)、 水とァセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより C ompoundl 15-1化合物を 3mg得た。
[0176] 上記で合成した代表化合物の NMR分析値を表 2— Iに示す。
[0177] [表 13]
-
Figure imgf000086_0001
薬理試験例 1 (ACC阻害活性の測定）
(1. ACCの精製）
雄性 SD系ラットを 2日間絶食後、高シ'ョ糖食 (成分）を 2日間与え、エーテル麻酔下 に下大静脈を切開し、放血した後、速やかに肝臓を取り出した。氷冷した緩衝液 A (2 25 mM mannitoU 75 mM sucrose, 10 mM Tris-HCl (pH 7.5)、 0.05 mM EDTA、 5 m potassium citrate 2.5 mM MgC12、 10 mg/L pepstatin A、 10 mg/L leupeptin、 1 m PMSF)中で、ポリトロンホモジナイザ一でホモジナイズした。肝重量に対して、 9倍 量の緩衝液 Aを加え、 1000 gで 10分間遠心分離した後、上清を採取し、更に、 17000 gにて 10分間遠心分離した。
得られた上清に、 35%飽和となるよう硫酸アンモニゥムを加え、 45分間撹拌した後、 1 7000 gにて 10分間遠心分離した。得られた沈殿に緩衝液 B (100 mM Tris-HCl (pH 7.5)、 500 mM NaCl、 1 mM EDTA、 0.1 mM DTTヽ 10% glycerol, 10 mg/L pepstatin A 、 10 mg/L leupeptin, 0.5 mM PMSF)を加え、溶解した後、 40000 gにて 20分間遠心 分離した。上清を檨衝液 C (100 mM Tris-HCl (pH 7.5)、 500 mM NaCl、 1 mM EDTA 、 0.1 mM DTT、 5% glycerol)に対してー晚透析した。
透析した上清を 5 μ Μのフィルターで濾過した後、 monomeric avidin s印 haroseカラ ムにアプライし、緩衝液 Bで洗浄した後、 2 mM d- biotinを含む緩衝液 Bで ACCを溶出 しノ
(2. ACC阻害活性の測定） ' 前記実施例で製造した化合物をそれぞれ DMSOに溶解し、ガラスバイアルに入れ、 ACCを含む 250 μ 1の反応液 1 (40 mM Tris-HCl (pH 7.5)、 40 mM MgC12、 40 mM so dium citrate, 2 mM DTT)をカロえ、恒温槽にて 37°Cで 30分間加温した後、氷冷した 反応液 1に、 [14C]- NaHC03を含む 250 μ 1の反応液 2 (40 mM Tris-HCl (pH 7.5)、 2 mM DTT、 8 mM ATP、 0.5 mM acetyl CoA)を加え、 37°Cで 10分間加温した後、 1 N HC1を 100 μ 1添加し、反応を停止させた。遠心エバポレーターにて反応液中の水 分を除去した後、シンチレーターを加え、固体成分を溶解し、液体シンチレーシヨン カウンタ一にて 14Cの放射能を測定した。各化合物の ACC阻害活性を、以下の式より 算出し、 Ι μ Μでの ACC阻害活性率（％)として求めた。その結果を表 3-1に示す。
ACC阻害率（％) = {1 — (a-c)/(b-c)} X 100
a:被験薬添加時の放射能
b :被験薬非添加時の放射能
c :ブランク * *反応液 1と反応液 2を混合する前にあらかじめ反応液 1に IN HC1 100 1をカ卩えた もの
[0179] [表 14]
3— I
Figure imgf000088_0001
[0180] 次に、本発明の第二の態様の化合物の実施例を以下に示す, 実施例 1- II (Compoundl- IIの合成)
[化 35]
Figure imgf000089_0001
l'"18) COMPOUND1
2—ァミノベンゼンスルフォンアミド (1—11)18. Ogを ピリジン 100mlに溶力し、アル ゴン気流下氷冷し、そこに対応する安息香酸 17. 7gからチォユルク口リドを用いて調 製した酸クロリド (ト12)をテトラヒドロフラン 100mlに溶力 た溶液を滴下、室温で 3時 間攪拌後、反応液を減圧下留去した。残留物にメタノール 'を加え、生成してきた白色 の沈殿物を濾別、水洗後、乾燥させ、スルフォンアミド誘導体 (1-13)を 25. Og得た。 得たスルフォンアミド誘導体 (1-13)をテトラヒドロフラン 150mlに溶解し、酸クロリド (1A- 14)1 lmlと 4ージメチルァミノピリジン 0. 2gを加え、さらにテトラヒドロフラン 30mlをカロ えて、室温で 3時間攪拌後、水 100mlを加えて、反応を終了させ、 NaHC03を少量 ずつ加え、中和した後に、酢酸ェチル 200mlで生成物を抽出し、酢酸ェチル層を減 圧下留去した。水層からも酢酸ェチルで再度生成物を抽出し減圧下留去し、先に濃 縮し得られた残留物と合わせた。合わせた残留物にメタノールを加え、生成してきた 白色の沈殿物を濾另 IJ、水洗後、乾燥させ、ニトロベンゼン化合物 (1-15)を 14. 57g得 た。
[0183] ニトロベンゼン化合物 (I - 15)を 504mgに、ァミン (1-16) 5ml、ジメチルスルホキシ'ド 5 , mlを加え、 60°Cに加熱し、 2時間激しく攪拌後、反応液を減圧下留去し、酢酸ェチル
100ml, 6M/HC1水溶液 10mlを加え、析出してきた沈殿物を濾另リ、メタノール、ノル マルへキサンで洗浄後、乾燥させ、ァニリン化合物 (I- 17)を 547mg得た。
[0184] アルゴン気流下酢酸に鉄粉末 400mgを加え、 60°Cに加熱し、そこにァニリン化合物 ( I-17')500mgを少量ずつ加え、 1.5時間攪拌後、綿栓にて鉄粉を分け、得られた反応 液に NaHC03を pH7程度まで少量ずつ加えた。析出してきた沈殿物を濾別、水洗後 、乾燥させ、続いて、得られた粉末 180mgをテトラヒドロフラン 5mlに溶解し、 3， 5— ジトリフルォロメチル安息香酸クロリド 0. 08mlと 4ージメチノレアミノピリジン 24mg，ピリ ジン 0. 5mlを加え、室温で 15分攪拌後、水 20mlを加えて、反応を終了させ、 NaHC 03を少量ずつ加え、中和した後に、酢酸ェチル 40mlで生成物を抽出し、酢酸ェチ ル層を減圧下留去した。水層力 も酢酸ェチルで再度生成物を抽出し減圧下留去し 、先に濃縮し得られた残留物と合わせた。合わせた残留物にメタノールを加え、生成 してきた白色の沈殿物を濾別、水洗後、乾燥させ、ァニリン化合物 (I- 18)を 165mg得 た。
ァニリン化合物 (1-18)を酢酸 15mlに溶解させ、 50°Cに加熱し、 3時間攪拌後、水 5 Omlをカ卩えて、析出してきた白色の沈殿物を濾別、水洗後、乾燥させ、 Compoundl-I Iを 135mg得た。
[0185] 実施例 2-Π (Compound2 - IIの合成）
実施例 1-Πと同様の合成方法,により、対応する試薬を用い、合成を行なった。そし て、対応する Compound2- IIを 540mg得た。
[0186] 実施例 3- II (Compound3- IIの合成）
実施例：! -IIと同様の合成方法により、対応する試薬を用い、合成を行なった。そし て、対応する Compound3- IIを 90. 4mg得た。 [0187] 実施例 4- II (Compound4- IIの合成）
実施例 1- IIと同様の合成方法により、対応する試薬を用い、合成を行なった。そし て、対応する Compound4 - IIを 9.-7mg得た。
[0188] 実施例 5- II (Compound5- IIの合成） ·
実施例 1-Iと同様の合成方法により、対応する試薬を用い、合成を行なった。そし て、対応する Compound5- IIを 6. 8mg得た。
[0189] 実施例 6-Π (Compound6- IIの合成）
実施例 1-IIと同様の合成方法により、対応する試薬を用い、合成を行なった。そし て、対応する Compound6- IIを 3. 3mg得た。
[0190] 実施例 7- II (Compound7_IIの合成） ·
工程 1 ,
4-Fluoro-3-Nitrobenzoic acid methylester(2.07g,10.4mmol)¾rDiisopropylethylamin e30mlに溶解し、 4- Aminobenzotrifluoride(3.87011,31 2^10101)を加え、 120°Cでー晚撹 拌した。
反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸ェチルと 1N-HC1水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、溶媒を減圧下留去した。続いて、残留物を MeOH30mlに溶解し、触媒量の Pd/ Cを加え、水素雰囲気下、 2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過、溶媒を減 圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しジフエ二 ルァミン誘導体 4.34gを得た。
[0191] 工程 2
得られた工程 1 ァニリン化合物 (830mg，2.44mmol)をピリジン 10mlに溶解し、 Benzoy lchloride(0. 340ml,2.93mniol)を加え室温でー晚撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧 下留去し、残渣に酢酸ェチルと 1N-HC1水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出、得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し 、 N -べンゾィルァニリン誘導体 1.1 lgを得た。
[0192] 工程 3
得られた工程: Mヒ合物 (1.10g，2.26mmol)に酢酸 10mlを加え、 130°Cで一晩撹拌した 。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣を MeOH(10ml)、 THF(lOml)に溶解し、 1N - NaOH水溶液 10mlを加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去 し、残渣に酢酸ェチルと IN- HC1水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出、得られた有機層 を飽和食塩水で洗净し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、ベンズ イミダゾール誘導体 675mgを得た。
[0193] 工程 4
得られた工程 3化合物 (649mg,1.69mmol)を tert- Butanol 10mlに溶解し、 Diphenylph osphanaazide(0.51ml,2.37mmol)とトリエチルァミン (0.471ml,3.38mmol)を加え、 5時間 r efluXした。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に 4N- HC1/1，4- Dioxane 5mlを 加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸ェチル と IN- NaOH水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出、得られた有機層にへキサンを加える ことにより得られた結晶をろ過することにより、ベンズイミダゾール誘導体を定量的に た
[0194] 工程 5
得られた工程 4化合物 (35mg，0.100mmol)をトルエン 2mlに溶解し、 2-Sulfobenzoicaci d Anhydride(37mg,0.200mmol)を加え室温でー晚撹拌した。反応終了後、減圧下溶 媒を留去し、残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高 速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する (v. V)、水とァ セトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより Compou nd7- IIを 9mg得た。
[0195] 実施例 8-Π (Compound8 - IIの合成）
工程 1
3_Cyanobenzoicacid(147mg，1.00mmol)をアセトンに溶解し、 2.0M_Trimethylsime di azomethane in hexane(lml，2.00mmol)を加え室温で 1時間撹拌した。減圧下溶媒を留 去、残渣をエタノール 5mlに溶解し、 50%-NH2OH水溶液 (0.123ml,2.00mmol)を加え 、 50 Cで一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過、へキサンで洗浄し、アミドォ キシム誘導体 lOOmgを得た。
[0196] 工程 2 実施例 7のべンズイミダゾール化合物 (38mg,0.100mmol)を DMF2mlに溶解し、実施 ' 例 22の工程 1化合物 (19mg,0.100mmol)と WSC'HCl(19mg,0.100mmol)を加え、室温で 4時間撹拌後、 100°Cで一晩撹拌した。反応終了後、残渣に酢酸ェチルと 1N-HC1水 .溶液を加え、酢酸ェチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を MeOH(lml)、 THF(lml) に溶解し、 IN- NaOH水溶液 lmlをカ卩え、室温でー晚撹拌した。反応終了後、溶媒を 減圧下留去し、残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲノレを充填剤とする逆 相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する (vZv)、水 とァセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより Com pound8- IIを 5mg得た。
[0197] 以上、合成実施例で合成した Compoundl-n〜8- IIの構造式並びに質量分析結果 を表 1-IIに、また代表化合物の NMR分析値を表 2-Πに示す。
[0198] [表 15]
Figure imgf000094_0001
[0199] [表 16]
表 2— II
Compound No , NMR SOLE T
50.77 (3H, t, J = フ， 0 Hz> , 0.81 (6H,
d, J = 6.4 Hz) , 1.07-1.23 (4H, m) ,
1.42 {2H, pseudo quint. , J = 7.3 Hz) ,
1.54 (1H, pseudo nonatet, J = 6.6 Hz)
1.65 (2H, dd, 15.5, 7.0 Hz) , 2.25 (2H
t, J = 7.3 Hz) , 4.40 (2H, t, J = フ.8
H2) , フ.40 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 DMSO - d6
Hz) , 7.77 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.5
Hz) , 7.93 (1H, d, J = 8.8 Hz) , フ.95
(1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz) , 8.02 ' (1H,
dd, J = 8.5, 1.5 Hz) , 8.40 (1H, s) ,
8.53 (2H, s) , 8.54 (1H, d, J = 8.8
Hz) , 10.59 {1H, s) , 1 .6 (1H, br.s) .
50.77 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.06-1.22
(4H, ra) , 1.43 (2H, pseudo quint., J =
7.4 Hz) , 2.26 (2H, t, J = 7.2 Hz) ,
7.41 (1H, dd, J = 7.3, フ.3 Hz) , 7.56
(1H, d, J = 8.5 Hz) , フ ·78 (1H, dd, J
DMSO - d6 フ， 8, 7.8 Hz) , 7.84 (2H, d, J = 8.5
Hz) , 7.95 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz) ,
8.03 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 8.07 (2H,
s) , 8.25 (1H, s) , 8.52-8.55 (2H, m) ,
10.65 (1H, s) , 12.6 (1H, br.s) .
50.77 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.04-1.21
(4H, m) , 1.41 (2H, pseudo quint. , J =
7.3 Hz) , 2.24 (2H, t, J = 7.3 Hz) ,
2.53 (3H, s) , 7.38 (2Hf d, J = 8.5
Hz) , 7.39 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz) ,
DMSO-d6 7.76 (1H, dd, 'J = 7.8, フ.8 Hz) , 7.88- 7.95 (4H, m) , 8.05 (2H, d, J = 8.5
Hz) , 8.30 (1H, s) , 8.52 (1H, d, J =
8.5 Hz) , 10.55 (1H, s) , 12.6 (1H,
br .s) .
50.フ 0 (3H, t, J = .6 Hz) , 1.00-1.10
(4H, m) , 1.42-1.50 (2H, ra) , 2.26 (2H,
t, J = 7.6 Hz) , 7.16-7.28 (4K, m) ,
7.48-7.55 (4H, m) , 7.64-7.73 (3H m) ,
7.84 (1H, d, J = フ.9 Hz) , 7.88 (1H, d DMSO— d6 J = 8.2 Hz) , 8.02 {1H, d, J = 8.8 Hz)
8.66 (1H, s) , 8.78 (1H, d, J = 8.2
Hz) , 10.83 (1H, s) .
[0200] 薬理試験例 1に記載したのと同様にして本発明の第二の態様の化合物の ACC阻 害活性をを算出し、 ACC阻害活性率を求めた。その結果を表 3- IIに示す。
[0201] [表表 17]
3
I
ェ
Figure imgf000096_0001
[0202] 次に、本発明の第三の態様の化合物の実施例を以下に示す。
実施例 1- III (Compound 16- III)の合成
■5-Iodoaniline(3.0g, 13.7mmol), Copper iodide(52mg, 0.274mmol), Dichlorobis(triph enylphosphine)palladium(96mg, 0.137mmol)の Diethylamine(27ml)溶液に 3_Ethyny卜 ひ， ひ， a -trifluorotoluene(3.5g, 20.5mmol)を加え、 50°Cにて 15時間撹拌した。反 応液に酢酸ェチルを加えてろ過し、ろ液に水をカ卩ぇ抽出した。有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧下にて溶媒を留去した。残渣を塩基性シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 し、ァニリン誘導体（3.4g， 95%)を得た。
上記のァニリン誘導体 (100mg， 0.383mmol)の Toluene(2ml)溶液に 2_Sulfobenzoic an hydride(71mg, 0.383mmol)を加え、室温にて 1時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去 した後、薄層クロマトグラフィーで精製し、 Compound 16-111 (68mg, 40%)を得た。
[0203] 実施列 2— III (Compound2— III， 3—111， 5— ΙΙΙ〜6—ΙΙΙ, 9— III, 19— III〜23— III, 60—111， 77 -III~78-III, 81_ΠΙ〜82— III, 85— III, 87-111, 91一 III〜92— III， 98— IIIの合成）
Compound2-III, 3— III, 5— ΙΙΙ〜6_ΠΙ， 9一 III， 19一 ΙΙΙ〜23—ΙΙΙ, 60—ΠΙ, 77— ΙΙΙ〜78— II I， 81-111-82-111, 85— III, 87— III, 91—ΙΠ〜92— III， 98_ΙΠは上言己実施列 1一 IIIで示す 方法 (各種スルホニルクロリドをァニリン化合物に作用させる方法）で合成した。なお、 引き続き置換基変換の必要がある化合物は、官能基変換を行い、それぞれ対応する 化合物を得た。
[0204] 実施例 3- III (Compound 17- IIIの合成） 実施例 1- IIIの合成中間体 (200mg, 0.766mmol)の Toluene(4ml)溶液に Phthalic anhy dride(114mg, 0.766mmol)を加え、室温にて 13時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留 去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 Compound 17-111 (228 mg， 73%)を得た。
[0205] 実施例 4- III (Compound 18- IIIの合成）
実施例 3- III (148mg, 0.362mmol)の Toluene(3ml)溶液に Zinc bromide(82mg, 0.362 mmol)を加え、 80°Cにカロ熱した。 80°Cに加熱したまま、 Hexamethyldisilazane(88mg, 0.543mmol)の Toluene(lml)溶液を 10分かけて滴下し、さらに 2時間撹拌した。室温ま で冷却した後、 1N-塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧 下にて溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン，ジェチルエーテルでスラリー洗浄する ことにより、実施例化合物 18-111 (128mg, 90%)を得た。
[0206] 実施例 5- III (Compoundl9_IIIの合成）
実施例 1- IIIの合成中間であるァニリン誘導体 (50mg， 0.192mmol)の Dichloromethan e(2ml)、溶液に Triethylamine(0.16ml， 1.15mmol), 3-Chlorosulfonylbenzoic acid(126mg, 0.576mmol)を加え、室温にて 5時間撹拌した。反応液に 1N -塩酸を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去 した。残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、 Compound 19-111 (24mg, 28%)を得た。
[0207] 実施例 6- III (Compound20- IIIの合成）
実施例 5- IIIと同様の手法により、ァ-リン誘導体 (50mg,0.192mmol)を原料として実 施例化合物 20- III (19mg, 22%)を得た。
[0208] 実施例 7- III (Compound21- IIIの合成）
実施例 1- IIIと同様の手法により、 4-Iodoaniline(5.0g, 22.6mmol)を原料としてァニリ ン誘導体（5.8g, 98%)を得た。
実施例 5- IIIと同様の手法により、ァニリン'誘導体 (50mg， 0.192mmol)を原料として実 施例化合物 2：! -Ill (38mg, 44%)を得た。
[0209] 実施例 8- III (Compound22- IIIの合成）
実施例 5-ΙΠと同様の手法により、実施例 7- IIIの中間体であるァニリン誘導体 (50mg, 0.192mmol)を原料として実施例化合物 22 - III (66mg, 77%)を得た。
[0210] 実施例 9- III (Compound23- IIIの合成）
実施例 8- IIIの合成中間体 (560mg, 2.15mmol)の Methanol(lOml)溶液に 0°Cで 36%Fo rmalin(233mg, 2.79mmol), Sodium cyanoborohydride(175mg, 2.79mmol)を加え、 0。C のまま 10分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチル 'で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減 圧下にて溶媒を留去した。残渣をシ :リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 N—メ チルァ二リン誘導体 (52mg， 9%)を得た。
実施例 1 - IIIと同様の手法により、 N—メチルァニリン誘導体 (50mg， 0.182mmol)を原 料として実施例化合物 23 - III (81mg, 97%)を得た。
[0211] 実施例 10- III (Com_pound24- IIIの合成）
実施例 3- ΠΙと同様の手法により、実施例 9- ΙΠの合成中間体 (79mg， 0.287mmol)を ' 原料として実施例化合物 24- III (29mg, 24%)を得た。 ·
[0212] 実施例 11- III (Compound25- IIIの合成）
実施例 3- IIIと同様の手法により、実施例 7- ΠΙの合成中間体 (26mg， O.lOmmol)を原 料として実施例化合物 25-ΙΠ (21mg, 51%)を得た。
[0213] 実施例 12- III (Compound26- IIIの合成）
実施例 3-ΙΠと同様の手法により、実施例化合物 21- ΙΠの合成中間体 (26mg， 0.10m mol)を原料として実施例化合物 26-111 (35rag, 85%)を得た。
[0214] 実施例 13-ΙΠ (Compound27- IIIの合成）
実施例化合物 16- IIIの合成中間体の合成と同様の手法により、 4-Iodobenzonitrile (229mg, O.l.Ommol)を原料としてべンゾニトリル誘導体（259mg, 96%)を得た。
上記中間体 l(100mg， 0.369mmol)の Ethanol(4ml)溶液に 50%Hydroxylamine(0.045ml , 0.738mmol)を加え、 60°Cにて 16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧 下にて溶媒を留去し、アミドォキシム誘導体（llOmg.; 98%)を得た。
上記中間体 2- III (30mg, 0.099mmol)の N，N_Dimethylformamide(2ml)溶液に Isophth alic acid monomethyl ester(36mg, 0.197mmol)， l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)c arbodiimide hydrochloride(38mg, 0.197mmol)を加え、室温にて 1時間撹拌した後に、 80°Cにて 17時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、酢酸ェチル、水を加え 抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をジェチルエー テル，へキサンでスラリー洗浄することにより、エステル誘導体（23mg， 52%)を得た。 上記中間体 3- III (22mg， 0.049mmol)の Methanol(2ml),Tetrahydrofbran(lml)の混合 溶液に 1N-Lithium hydroxide(lml)を加え、 50°Cにて 1時間撹拌した。室温まで冷却 した後、 IN-塩酵 (lml)を加えて中和した。さらに 10%-リン酸二水素一ナトリウム水溶液 を加え pHを 3- 4に調整し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム .上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去することにより実施例化合物 27-111 (17mg, 80%) を得た。
[0215] 実施例 14- III (Compound28- IIIの合成）
実施例 13- IIIと同様の手法により、実施例 13- IIIの合成中間体 (30mg, 0.099mmol) を原料としてエステル誘導体（36mg， 81%)を得た。
実施例 13 - IIIの合成と同様の手法により、上記中間体 (35mg, 0.078mmol)を原料と して実施例化合物 28- III (28mg， 83%)を得た。
[0216] 実施例 15-111 (Compound29- IIIの合成)
実施例 13- IIIの合成と同様の手法により、実施例 13-ΠΙの合成中間体 (30mg， 0.099 mmol)を原料としてエステル誘導体（12nig, 5%)を得た。
実施例 13 - IIIと同様の手法により、上記中間体 (l lmg, 0. 025mmol)を原料として 実施例化合物 29- III (lOmg, 92%)を得た。
[0217] 実施例 16-III (ComPound30- IIIの合成）
Compound27-III (7mg, 0.016mmol)の Ν,Ν— Dimethylformamide(lml)溶液に Morpholi ne(4mg, 0.032mmmol), l-Etnyl-3-(3-aimethylammopropyl)carbodiimide hydrochlon de(6mg, 0.032mmol)を加え、室温にて 15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後 、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 実施例化合物 30- III (7mg, 88%)を得た。 [0218] 実施例 17- III (Compound31- IIIの合成）
実施例 16-IIIと同様の手法により、 Compound28-III (14mg, 0.032mmol)を原料とし て実施例化合物 31-ΠΙ (13mg, 81%)を得た。
[0219] 実施例 18- III (Compound32- IIIの合成）
4 - Iodoaniline(5.00g,22.8mmol)を Diethylamine(40ml)に溶解し、 3 - Ethyny卜 a， a , a -Trifluorotoluene(4.29ml)29.7mmol), PdC12(PPh3)2(160mg，0.228mmol)、 Cul(87mg ,0.456mmol)を加え 50°Cで一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣に酢酸ェチルを加え、 1N - HC1水溶液、 ΙΝ-NaOH水溶液で順に有機層を洗浄した。得られた有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しァ-リン誘導体を定量的に得た。
得られたァニリン誘導体 (447mg, 1.83mmol)を CH2C12に溶解し、 0°Cに冷却した。続 いて、 Diethylaniline(0.409ml,2.74mmol)と Phenyl Ch roformate(0.275ml,2.19mmol)を 加え 0°Cで 2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に IN- HC1水溶液を加え、酢酸ェ チルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をへキサンにより洗浄しフヱニルカーバメート誘導体
607mgを得た。
得られたフエニルカーバメート誘導体 (76mg,0.200mol)を CHC に溶解し、 DBU(0.0 60ml，0.400mmol)と Ethyl nipecoate(0.031ml,0.200mmol)を加え室温で 2時間撹拌した 。反応終了後、反応溶液に IN- HC1水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出、得られた有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。 残留物をシ'リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し実施例化合物 32- IIIを 79mg 得た。
[0220] 実施例 19-ΙΠ (Compound33- IIIの合成）
Compound32-III (701¾，0.15711111101)を丁^^31111、 MeOH3mlに溶解し、 ΙΝ—NaOH水 溶液 3mlを加え室温で 1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に IN- HC1水溶液を加 え、酢酸ェチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を減圧下留去し Compound33- IIIを 50mg得た。
[0221] 実施例 20_III (Compound34- IIIの合成） . Compound33-III (20rag，0.048mmol)を DMFlmlに溶解し、 MoiTholine(0.009ml,0.09 6mmol)と WSC 'HCl(18.4mg,0.096mmol)を加え室温でー晚撹拌した。反応終了後、溶 媒を減圧下留去、残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする 逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する (v. /v) 水とァセトエトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより C ompound34- IIIを 10mg得た。
[0222] 実施例 21- III (Compound35- IIIの合成）
2— Acetyl benzoic acid(328mg， 2.0mmol)の Methanol(lml)および Benzene(9ml)の混 合 ί容液に、 0°Cで 2M-Trimethylsilyldiazomethane in hexane(1.5ml, 3.0nimol) ゆつ、 り滴下した。減圧下にて溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製することによって、メチルエステル誘導体 (330mg， 93%)を得た。
上記中間体 (330mg， 1.85mmol)の Tetrahydroiliran(lOml)溶液に Benzyl trimethyl an nmonium tribromide(793mg, 2.04mmol)を加え、室温にて 14時間撹拌した。反応液に 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸工チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無牛硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去することにより、 粗フエナシルプロミド誘導体 (890mg)を得た。本化合物は精製することなく次の反応に 用いた。
実施例 62-ΠΙと同様の手法により、実施例 13-ΠΙの合成中間体 (250mg， 0.922mmol) を原料としてチォアミド誘導体 (302mg,quant.)を得た。
実施例 38- IIIと同様の手法により、上記中間体 (63mg， 0.246mmol)と上記中間体 (50 mg， 0.164mmol)を原料としてチアゾール誘導体 (39mg, 51%)を得た。 ， 実施例 13-ΙΠと同様の手法により、上記中間体 (31mg, 0.067mmol)を原料として Com pound35 - III (17mg， 57%)を得た。 ,
[0223] 実施例 22- III (Compound36- IIIの合成）
実施例 21- IIIと同様の手法により、 Ethyl 4-acetylbenzoate(192mg, l.Ommol)を原料 として粗フエナシルブロミド誘導体 (303mg)を得た。
実施例 38- IIIと同様の手法により、上記中間体 (49mg， O. lSOmmol)と ACC0633-中 間体 3(50mg, 0.164mmol)を原料としてチアゾール誘導体 (90mg, quant.)を得た。 実施例 13-ΙΠと同様の手法により、上記中間体 (83mg， 0.174mmol)を原料として Com pound36-III (65mg, 83%)を得た。
[0224] 実施例 23- III (Compound37_mの合成）
9 - Anthracene carboxylic acid(89mg, 0.4mmol)の Dichloromethane(2ml)溶液に ΝΓ'Ν - Dimethylformamide(0，2ml)を加え、 0°Cに冷却し、 Thionyl chloride(0.03ml, 0.4mmol) を加え、室温にて 1時間撹拌した。再び 0°Cに冷却し、実施例 1- IIIの合成中間体 (52 mg, 0.2mmol)の Dichloromethane(2ml)および Triethylaraine(lml)の混合溶液をゆっくり 滴下し、室温にて 1. 5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 Compound37-III (27mg, 29%)を得た。
[0225] 実施例 24- III (Compound38- IIIの合成）
実施例 23- IIIと同様の手法により、実施例 7- IIIの合成中間体 (52mg, 0.2mniol)を原 料として Compound38 - III (7mg, 8%)を得た。
[0226] 実施例 25-III (Compound39_IIIの合成）
実施例 38- IIIと同様の手法により、 4-(5-Trifluoromethyl pyridin- 2- yloxy)- thiobenz amide(50mg, 0.168mmol)と実施例 21- IIIの合成中間体 (65mg, 0.252mmol)を原料とし てチアゾール誘導体 (78mg, quant.)を得た。
実施例 13- IIIと同様の手法により、上記中間体 (68mg, 0.149mmol)を原料として Com pound39-III (43mg, 68%)を得た。
[0227] 実施例 26- ΠΙ (Compound40- IIIの合成）
実施例 38- IIIと同様の手法により、 4 - (5- Trifluoromethyl pyridin-2-yloxy)-thiobenz amide(50mg, 0.168mmol)と実施例 22- IIIの合成中間体 (50mg， 0.185mmol)を原料とし てチアゾール誘導体 (47mg, 60%)を得た。
実施例 13-ΠΙと同様の手法により、上記中間体 (40mg， 0.085mmol)を原料として Com pound40-III (32mg, 85%)を得た。
[0228] 実施例 27- III (Compound41- IIIの合成）
実施例 16 - IIIと同様の手法により、 Compound35-III (12mg, 0.027mmol)を原料とし て Compound41- III (6mg, 43%)を得た。 .
[0229] 実施例 28- III (Compound42- IIIの合成）
実施例 16- IIIと同様の手法により、 Compound36-III (33mg, 0.073mmol)を原料とし て Compound42- III (24mg, 63%)を得た。
[0230] 実施例 29- III (Compound49-IIIの合成）
実施例 38 - IIIと同様の手法により、 4-Trifluoromethyl thiobenzamide(410mg, 2.0mm ol), a -Bromo-4'-cyanoacetophenone(538mg, 2.4mmol)力、ら、テアゾーノレ'誘導 f本 (295 mg, 45%)を得た。
実施例 13-ΙΠと同様の手法により、上記中間体 (280mg, 0.848mmol)を原料としてァ ミドォキシム誘導体 (302mg， 98%)を得た。 '
実施例 13- ΠΙと同様の手法により、上記中間体 (130mg, 0.358mniol)を原料としてェ ステル誘導体 (87mg, 48%)を得た。 ， 実施例 13- IIIと同様の手法により、上記中間体 (80mg， 0.158mmol)を原料として Com pound49-III (65mg, 83%)を得た。
[0231] 実施例 30-ΙΠ (Compound50-IIIの合成）
実施例 13- IIIと同様の手法により、実施例 29- IIIの合成中間体 (70mg， 0.193mmol) を原料としてエステル'誘導体 (57mg, 58%)を得た。
'実施例 13- IIIと同様の手法により、上記中間体 (48mg， 0.095mmol)を原料として Com pound50-III (36mg, 77%)を得た。 ·
[0232] 実施例 31 - III (Compound51- IIIの合成）
実施例 13-ΙΠと同様の手法により、実施例 29- IIIの合成中間体 (70mg, 0.193mmol) を原料としてエステル'誘導体 (38mg， 39%)を得た。
実施例 13-111と同様の手法により、上記中間体 (30mg， 0.059mmol)を原料として Com pound51- III (21mg, 72%)を得た。 ' '
[0233] 実施例 32- III (Compound52- IIIの合成）
実施例 3-IIIと同様の手法により、実施例 1- IIIの合成中間体 (lOOmg, 0.398mmol)を 原料として Compound52 - III (61mg， 42%)を得た。
[0234] 実施例 33- III (Compound53- IIIの合成） 実施例 3- IIIと同様の手法により、実施例 1- IIIの合成中間体 (lOOmg, 0.398mmol)を 原料として Compound53- III (87mg, 61%)を得た。
[0235] 実施例 34- III (Compound54- ΠΙの合成）
実施例 3- IIIと同様の手法により、実施例 1-ΠΙの合成中間体 (100mg， 0.398mmol)を 原料として Compound54- III (89mg, 53%)を得た。
[0236] 実施例 35 - III (Compound57- IIIの合成）
実施例 3- IIIと同様の手法により、実施例:！ - IIIの合成中間体 (100mg， 0.398mmol)を 原料として Compound57 - III (69mg, 42%)を得た。
[0237] 実施例 36- III (Compound58-IIIの合成）
実施例 1- IIIの合成中間体 (50mg, 0.192mmol)の Dichloromethane(2ml)溶液に Diisop ropyl ethyl amine(0.13ml, 0.768mmol), 1 ,2— Bis(bromomethyl)benzene(7り mg, 0.287m mol)を加え、 50°Cにて 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶 媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 Compound58-III (35mg, 50%)を得た。
[0238] 実施例 37- III (Compound59-IIIの合成）
実施例 36- IIIと同様の手法により、実施例 7- IIIの合成中間体 (50mg, 0.192mmol)を 原料として Compound59- III (26mg, 37%)を得た。
[0239] 実施例 38- III (Compound60- IIIの合成）
Thiobenzamide(5.62g, 40.97mmol)の Methanol(200ml)溶液にひ— Bromo - 4'— nitroac etophenone(10.0g, 40.97mmol)を加え、 50°Cにて 15時間撹拌した。反応液に塩化メ チレン'を加えてスラリー洗浄することにより、チアゾール誘導体 (ll.Og, 95%)を得た。 上記チアゾール誘導体 (11.0g, 39.0mmol)の Tetrahydroforan(150ml)および EthanoK 150ml)の混合溶液に 10%Pd-C(wet)(3.3g)を加え、水素気流下にて 16時間撹拌した。 反応終了後、セライトを用いてろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣に酢酸ェチ ノレ，へキサン'を加えてスラリー洗浄することにより、ァニリン誘導体 (8.8g， 90%)を得た。 実施例 1- IIIと同様の手法により、上記中間体 (50mg, 0.198mmo0を原料として Comp ound60-III (53mg, 61%)を得た。 [0240] 実施例 39-ΠΙ (Compound61- IIIの合成）
実施例 3- IIIと同様の手法により、実施例 1- IIIの合成中間体 (71mg， 0. 282mmol) を原料として Compounds III (108mg，.96%)を得た。
[0241] 実施例 40- III (Compound62- IIIの合成)
実施例化合物 18- IIIの合成と同様の手法により、実施例化合物 52- III (55mg， 0.15 2mmol)を原料として実施例化合物 62- III (42mg, 81%)を得た。
[0242] 実施例 41- III (Compound63- IIIの合成）
実施例 4- IIIと同様の手法により、 Compound53-III (80mg, 0. 222mmol)を原料とし て Compound63- III (41mg, 54%)を得た。 .
[0243] 実施例 42- III (Compound64- IIIの合成）
実施例 4- IIIと同様の手法により、 Compound57-III (59mg, 0. 142mmol)を原料とし て Compound64- III (49mg, 87%)を得た。
[0244] 実施例 43- III (Compound69- IIIの合成）
実施例 4-ΙΠと同様の手法により、 Compound61-III (30mg, 0. 075mmol)を原料とし . て Compound69- III (21mg, 73%)を得た。
[0245] 実施例 44-111 (Compound70- IIIの合成）
実施例 1- IIIの中間体 (50mg， 0.192mmol), Imidazle(1.5g), 1,8-Naphthalic anhydride (46mg, 0.229mmol), Zinc acetate dihydrate(21mg, 0.096mmol)の混合物を 130°Cに て 2時間撹拌した。室温まで冷却した後、 1N-塩酸を加え、塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシ 'リ力ゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 Compound 70-111 (31mg, 37%)を得た。
[0246] 実施例 45- III (Compound?卜 IIIの合成）
実施例 3-IIIと同様の手法により、実施例 1- IIIの合成中間体 (50mg， 0. 192mmol) を原料として Compound71 - III (53mg, 63%)を得た。
[0247] 実施例 46- III (Compound72- ΙΠの合成）
実施例 4- IIIと同様の手法により、実施例 47- IIIの合成中間体 (47mg， 0. lOSmmol) を原料として Compound72 - III (16mg, 36%)を得た。 [0248] 実施例 47- III (Compound73-mの合成）
実施例 1- IIIの合成中間体 (50mg, 0.192mmol)の Toluene(2ml)溶液に、 2,3_Dimethyl maleic anhydride(29mg, 0.23mmol), Zinc bromide(86mg, 0.384mmol)を加え、 80°Cに 加熱した。 80°Cのまま Hexamethyldisilazane(0.068ml， 0.324mmol)をゆっくり加え、 2 時間撹拌した。室温まで冷却した後、セライトろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。残 渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、 Compound 73-III (15mg, 21%)を得た。
[0249] 実施例 48- III (Compound74- IIIの合成）
実施例 47- IIIと同様の手法により、実施例 1- IIIの合成中間体 (50mg， 0.192mmol)を 原料として Compound74 - III (39mg, 41%)を得た。
[0250] 実施例 49- III (Compound75- IIIの合成）
Compound49-III (23mg, 0.047mmol)の Ν,Ν- Dimethylformamide(lml)溶液に 4- Isopr opylbenzenesulfonamided 9mg, 0.093mmol) ,4-( ,N-Dimethylamino pynciine (llmg,0. 093ramol),l-Eth}d-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride(18mg, 0.0 93mmol)を加え、室温にて 22時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下に て溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、 Compound75-III (9mg, 2 8%)を得た。
[0251] 実施例 50-ΠΙ (Compound79- IIIの合成）
実施例 38-ΠΙの合成中間体 (30mg,0.119mmol)を DMF2mlに溶解し、 K2CO3(60mg,0 .375mmol)と 4_Bromomethyl benzoic acid methylester(66mg'0.375mmol) カロえ 75。し で一晚撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残留物をォクタドデシル基化 学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフル ォロ酢酸を 0. 1 %含有する（vzV)、水とァセトニトリルの混合溶液で溶.出し目的のフ ラタシヨンを凍結乾燥することにより Compound79_IIIを 15mg得た。
[0252] 実施例 51 - III (Compound80- ΠΙの合成）
実施例 50 - ΙΠと同様の方法を用レ、、対応するァリールプロミドを用いることにより Co mpound80_mを得た。
[0253] 実施例 52- III (Compound83- IIIの合成） 実施例 38- IIIと同様の手法により、 Thiobenzamide(1.37g, lOmmol), ct - Bromo- 4' - c yanoacetophenone(2.24g, lOmmol)から、チアゾール誘導体 (1.85g, 71%)を得た。
実施例 13- IIIと同様の手法により、上記中間体 (262mg, l.Ommol)を原料としてアミド ォキシ 'ム誘導体 (288mg， 98%)を得た。
実施例 13 - IIIと同様の手法により、上記中間体 (285mg， 0.966mmol)を原料としてェ ステル锈導体 (163mg， 38%)を得た。
実施例 13-ΙΠと同様の手法により、上記中間体 (157mg， 0.358mmol)を原料として Co mpound83-III (151mg， 99%)を得た。
[0254] 実施例 53- III (Compound86-IIIの合成）
Compound83-III (43mg, O.lOlmmol)の 1，2- Dichloroethane(3ml)溶液に Carobonyl d iimidazole(25mg, 0.152mmol)を加え、 50°Cにて 12時間撹拌した後、 1,8-Diazabicycl o[5.4.0」undec_7 - ene(62mg, 0.404mmol)およ O^-Isopropylbenzene sulfoneamide(60 mg， 0.303mmoDを加え、さらに 11時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、さらにァセトニトリル'，水でスラリー洗浄し、 C ompound86-III (40mg, 65%)を得た。
[0255] 実施例 54 - III (Compound88- IIIの合成）
対応するフヱ-ルカルバメート誘導体 (19mg, 0.051mmol)の Dichloromethane(2ml)溶 液に Triethylamine (パスツーノレピペット 2drops)， N-Benzylpiperadine(14mg, 0.077mmo 1)を力卩ぇ、室温にて 19時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 Compound88 - III (21mg, 91%)を得た。
[0256] 実施例 55- III (Compound89- IIIの合成）
実施例 54- IIIと同様の手法により、対応するフエ二ルカルバメート誘導体 (37nig， 0.1 OOmmol)を原料として粗ゥレア誘導体 (93mg)を得た。
上記中間体 l(O. lOOmmol)の Dichloromethane(2ml)溶液に Triethylamine(O.lml), 4- Is opropylbenzenesulfonylchloride(44mg! 0.200mmol)を加え、 15時間撹拌した。反応液 に水を加え、酢酸ェチル 'で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグ ラフィ一で精製し、 Compound89-III (23mg, 42% for 2steps)を得た。 [0257] 実施例 56 III (Compound9- IIIの合成）
' 実施例 55-ΠΙと同様の手法により、対応するフエ二ルカルバメート誘導体 (37mg, 0.1 OOmmol)を原料として粗ゥレア誘導体 (63mg)を得た。
実施例 55 - IIIの合成と同様の手法により、上記中間体 (O.lOOmmol)を原料として Co mpound90-III (36mg, 64%)を得た。 '
[0258] 実施例 57- III (Compound93- IIIの合成）
<実施例 38 - IIIの合成中間体 (100nig，0.355mmol)、実施例 20 - IIIの合成中間体 (179 mg,0.711mmol)を CH2C12 10mlに溶解し、トリェチルァミン (0.248ml,1.78mmol)と WSC ' HCl(136mg，0.711mmol)を加え室温でー晚撹拌した。残渣に酢酸ェチルをカ卩え、有 機層を IN- HC1水溶液、 IN- NaOH水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を MeOH(lml)、 THF(lml)に溶解 し、 IN- NaOH水溶液 lmlを加え、室温でー晚撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留 物をォクタドデシル基化学結合型シ'リカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグ ラフィ一に付し、トリフル'ォロ酢酸を 0. 1%含有する (V/ V)、水とァセトニトリルの混合 溶液で溶出し目的のフラクシ'ヨンを凍結乾燥することにより Compound93- IIIを 107mg 得た。
[0259] 実施例 58-ΠΙ (Compound94-III及び 95- IIIの合成）
実施例 57- IIIと同様の方法を用レ、、対応するァミンを用いることにより Compound94 -IIIと Compound95 - IIIを得た。
[0260] 実施例 59- III (Compound96-III及び 97-ΙΠの合成）
実施例 38- IIIの合成中間体 (252mg, l.Ommol)の N，N- Dimethylformamide(5ml)溶液 'に 2_Benzyloxycarbonylaminosuccinic acid(401mg, 1.5mmol), l-Ethyl-3-(3-aimethyl amino propyl)carbodiimide hydrochloride(383mg, 2.0mmol)を加え、室温にて 24時間 撹拌した。反応液に 0.5N-塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸 マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 Corapound96-III (41mg, 8%)と Compound97- III (22mg, 4%) を得た。
[0261] 実施例 60- ΙΠ (Compound98- IIIの合成） 2-Fluoro-5-trifluoromethylbenzamide(2.07g, lO.Ommol)の Tetrahydrofuran(50ml)溶 液に Phosphorus pentasulfide(2.22g, lO.Ommol)を加え、室温にて 5時間撹拌した。反 応液に酢酸ェチルを加えセライトろ過し、減圧下にて溶媒を留去し、粗チオアミドを 得た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
実施例 38- IIIと同様の手法により、上記中間体 (223mg, l.Ommol)を原料としてチア ゾール誘導体 (239mg， 65%)を得た。
実施例 38- IIIと同様の手法により、上記中間体 (226mg， 0.614mmol)を原料としてァ 二リン誘導体 (204mg， 98%)を得た。
実施例 1- IIIと同様の手法により、上記中間体 (50mg， 0.148mmol)を原料として Comp ound98-III (51mg, 66%)を得た。
[0262] 実施例 61- III (Compound99-IIIの合成）
実施例 3- IIIの合成と同様の手法により、実施例 60- IIIの合成中間体 (50mg, 0. 14 8mmol)を原料として Compound99- III (56mg, 78%)を得た。
[0263] 実施例 62- III (CompoundlOO-IIIの合成）
2-Fluorobenzonitrile(605mg, 50.mmol)<7 Dithiophosphoric acid diethyl ester(3ml) および Water(0. lml)の混合溶液を室温にて 46時間撹拌した。反応液に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、チォアミド誘導体 (680mg, 88%)を得た。実施 例化合物 60- ΙΠの合成と同様の手法により、上記中間体 (660mg， 4.26 mmol)を原料と してチアゾール誘導体 (1.14g， 89%)を得た。
実施例 38-ΠΙと同様の手法により、上記中間体 (l.lg, 3.67mmol)を原料としてァユリ ン誘導体 (969mg, 98%)を得た。
実施例 1- IIIと同様の手法により、上記中間体 3(50mg， 0.148mmol)を原料として Com pound 100- III (6Smg, 88%)を得た。
[0264] 実施例 63- III (CompoundlOl- IIIの合成）
実施例 3- IIIと同様の手法により、実施例 62- IIIの合成中間体 (50mg， 0. 185mmol) を原料として CompoundlOl- III (68mg, 88%)を得た。 [0265] 実施例 64- III (Compoundl02-IIIの合成）
実施例 38-ΙΠの合成中間体 (252mg，1.00mmol)を CH2C12に溶解し、 0°Cに冷却した 。続いて、 Diethylaniline(0.239ml,1.50mmol)と Phenyl Chloroformate(0.151ml, 1.20mm ol)を加え室温でー晚撹拌した。反応終了後、反応溶液に 1N-HC1水溶液を加え、 CH 2C12で抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をへキサンにより洗浄しフヱニルカーバメート誘導体
361mgを得た。
得られたフエニルカーバメート誘導体 (100mg,0.268mmol)を CH2C12に溶解し、 TEA (0.082011,0.5900111101)とし-？1½-0!^ '14 1(6½^，0.29511111101)を加ぇ室温でー晚撹拌し 、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を MeOH(lml)、 THF(lml)に溶解し、 ΙΝ-NaO H水溶液 lmlを加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に IN- HC1水溶液を加え、溶液 . を中和し、得られた白色個体をろ過することにより Compoundl02 - IIIを 73mg得た。
[0266] 実施例 65- III (Compomidl03_IIIの合成）
実施例 64 - IIIの合成と同様の方法を用い対応するアミノ酸メチルアステルを用いる ことにより Compoundl03 - IIIを得た。
[0267] 実施例 66- III (Compoundl04- IIIの合成）
実施例 59 - IIIと同様の手法により、実施例 38 - IIIの合成中間体 (lOOmg, 0.397mmol) を原料としてアミド誘導体 (155mg, 68%)を得た。
上記中間体 (143mg, 0.250mmol)に 4N- HC1 in dioxane(2.5ml)を加え、室温にて 20 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグ ネシゥム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチル'，へキサンで スラリー洗浄することにより、 Compoundl04-III (80mg, 62%)を得た。
[0268] 実施例 67 - III (Compo皿 dl05_IIIの合成）
実施例 53-ΙΠの合成と同様の手法により、 Compound36-III (17mg, 0.038mmol)を原 料として Compound 105- III (9mg， 38%)を得た。
[0269] 実施例 68- III (Compoundl06- IIIの合成）
Compound50-III (30mg， 0.061mmol)の N，N— Dimethylformamide(lml)溶液に、 4—Iso propylbenzenesulfoneamide(13.3mg,0.067mmol),4-(N,N-Dimethylamino)pyridine(7.5 mg,0.061mmol), Butyldimethylamine(19mg,0.183mmol) ,Dimethylsulfamoylchloride(l 7. 5mg，0.122mmol)の N,N- Dimethylformamide(lml)溶液を加え、 50。Cにて 4時間撹拌し た。反応液に IN-塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 , し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をァセトニ トリルでスラリー洗浄することにより、 Compoundl06-III (I4mg, 34%)を得た。
[0270] 実施例 69- ΙΠ (Compound 107- IIIの合成）
実施例 68- IIIの合成と同様の手法により、 Compound51-III (30mg, 0.061mmol)を原 料として Compoundl07- III (I7mg, 41%)を得た。
[0271] 実施例 70- III (Compoundl08- IIIの合成） .
実施例 59- IIIと同様の手法により、実施例 38- IIIの合成中間体 (50mg， 0.198mmol) を原料として CompoundlOS - III (76mg, 87%)を得た。
[0272] 実施例 71- III (Compound 113- IIIの合成）
実施例 59- IIIと同様の手法により、実施例 38- ΠΙの合成中間体 (50mg, 0.198mmol) を原料として粗アミド誘導体を得た。
実施例 66 - IIIの合成と同様の手法により、上記中間体を原料として Compoundl l 3- III (82mg, 80% for 2 steps)を得た。
[0273] 実施例 72- III (Compoundl 14- IIIの合成）
実施例 59- IIIと同様の手法により、実施例 38- IIIの合成 ψ間体 (50mg， 0.198mmol) を原料として粗アミド誘導体を得た。
実施例 66- IIIと同様の手法により、上記中間体を原料として Compoundl 14- III (58 mg， 57% for 2 st印 s)を得た。
[0274] 実施例 73- III (Compoundl 15-111の合成）
実施例 59- IIIと同様の手法により、実施例 38-111の合成中間体 (252mg, l.Ommol)を 原料として実施例化合物 115 - III (435mg, 82%)を得た。
[0275] 実施例 74- III (Compoundl 16- IIIの合成）
実施例 59- IIIと同様の手法により、実施例 38- IIIの合成中間体 (252mg, l.Ommol)を 原料として Compoundl 16 - III (469mg, 71%)を得た。
[0276] 実施例 75- III (Compound 117- IIIの合成） 実施例 59- IIIと同様の手法により、実施例 38- IIIの合成中間体 (252mg, l.Ommol)を 原料として実施例化合物 117 - III (248mg, 38%)を得た。
[0277] 実施例 76- III (Compoundl l9- IIIの合成） . '
Compound 115— III (172mg, 0.323mmol)の N,N_Dimethylformamide(5ml)溶液に Pipe ridine(0.5ml)を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応液に 1N-水酸化ナトリウム水溶液 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾 燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を塩基性シ'リカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 Compoundl l 9-III (82mg, 82%)を得た。
[0278] 実施例 77-111 (Compoundl20- IIIの合成）
Compoundl l6-III (30mg, 0.046mmol)に 4N— HC1 in Ethyl acetate(lml)を加え、室 温にて 14時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無 水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン でスラリー洗浄し、実施例化合物 120-ΠΙ (8mg， 29%)を得た。
[0279] 実施例 78- III (Compoundl 21- IIIの合成）
実施例 77 - IIIと同様の手法により、 Compound 117-111 (30mg, 0.046mniol)を原料と して Compound 121- III (12mg, 44%)を得た。
[0280] 実施例 79- III (Compoundl 22- ΙΠの合成）
実施例 55 - IIIと同様の手法により、 Compound 119-111 (52mg, 0.168mmol)を原料と して Compound 122- III (39mg, 75%)を得た。
[0281] 実施例 80- III (Compound 127-ΙΠの合成）
対応する原料 (82mg,0.207mmol)を THF5mlに溶解し、 0°Cに冷却後、 NaH(24mg,0.6 20mmol)を加え 10分間撹拌した。続いて Benzylbromide(0.074ml，0.062mmol)を加え室 温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残留物をォクタドデシル基 化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフ ノレォロ酢酸を 0. 1%含有する (V/ V)、水とァセトニトリルの混合溶液で溶出し目的の フラクシ ·ョンを凍結乾燥することにより Compound 127 - IIIを 2mg得た。
[0282] 実施例 80-ΠΙ (その他の化合物の合成）
上記以外の化合物の合成は、上記の方法にならレ、合成した。 [0283] 上記で合成した化合物の構造式と質量分析結果を表 1- IIIに示す。
[0284] [表 18]
Figure imgf000113_0001
2005/007392
112
[0285] [表 19]
表 1
Figure imgf000114_0001
[0286] [表 20] 5007392
113
表 1— m
Figure imgf000115_0001
21] 2005/007392
114
1—III
Figure imgf000116_0001
22]
Figure imgf000117_0001
23]
Figure imgf000118_0001
姍m 11 2
117
1— III
Figure imgf000119_0001
25] 5007392
118 1一 III
Figure imgf000120_0001
26] 1一
Figure imgf000121_0001
27]
Figure imgf000122_0001
28] TJP2005/007392
121
Figure imgf000123_0001
29] 表 1— III
Figure imgf000124_0001
30] 7392
123
Figure imgf000125_0001
[0297] 薬理試験例 1に記載したのと同様にして本発明の第三の態様の化,合物の ACC阻 害活性をを算出し、 ACC阻害活性率を求めた。その結果を表 2-ΠΙに示す。
[0298] [表 31] 2
124
表 2 - H【
Figure imgf000126_0001
[0299] 本発明の第四の態様の化合物の実施例を以下に示す。
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する力 本発明はこれらの実施例に より何ら限定されるものではない。以下に、合成実施例と薬理試験実施例を記す。 以下に示す合成実施例で合成した化合物の構造式、代表化合物の質量分析結果 、代表化合物の NMRを表 1- IV、 2- IV， 3- IVに示す。 ' '
[0300] [表 32]
Figure imgf000127_0001
逢替え用紙 （規則 2δ) .
Figure imgf000128_0001
ΛΙ— L拏
Lノ レ
Z6C.00/S00Zdf/X3d 0.C80l/S00Z OAV 125/2
Figure imgf000129_0001
差替え用紙 （規則 26》 125/3
表 1一 IV
Figure imgf000130_0001
301] [表 33]
差替え用紙（規則 26)
■O
3¾1Π丄 on¾iis"ioi/\i ■pdiuoo
ΛΙ— L肇
931-
Z6C.00/S00Zdf/X3d 0.C80l/S00Z OAV 表 1— IV 126/1
Figure imgf000132_0001
差替え,箱紙（規雍 2 ) m) ¾ ¾ 莠
Figure imgf000133_0001
ΛΙ— L拏
2/921-
Z6C.00/S00Zdf/X3d 0.C80l/S00Z OAV 126/3
Figure imgf000134_0001
302] [表 34]
犛眷ぇ闱紙（親則 26)
Figure imgf000135_0001
ΛΙ— L拏
Z6€L00/S00Zdr/∑3d
0.C80T/S00Z ΟΛ\ 表 1— IV 127/1
Figure imgf000136_0001
差替え甩弒 （規則 26) 127/2
表 1—IV
Figure imgf000137_0001
篕替え闱紙（規則 ) 127/3
Figure imgf000138_0001
[0303] [表 35] 差替え用維 (規則 26》 128
—
Figure imgf000139_0001
差替え用紙（規則 ') P T/JP2005/007392 表 1— IV
Figure imgf000140_0001
差替え角紙 （規則 26)' 128/2
Figure imgf000141_0001
差替え 紙 （規則 26) 128/3
Figure imgf000142_0001
[0304] [表 36]
羞替え用紙 （規則 26) mm ^"^
Figure imgf000143_0001
621.
Z6C.00/S00Zdf/X3d 0.C80l/S00Z OAV
Figure imgf000144_0001
l ezi Λΐ— L肇
Z6C.00/S00Zdf/X3d 0.C80l/S00Z OAV 129/2 1 一 IV
Figure imgf000145_0001
差眷ぇ用紙（規則 2 m )镞 f 舞
[ 拏 ][soso]
Figure imgf000146_0001
ΛΙ— L ε/621-
Z6C.00/S00Zdf/X3d 0.C80l/S00Z OAV 2
130
1一 IV
Figure imgf000147_0001
^ 'ぇ羯 ϋ《親則 26) 表 1— IV 130/1
Figure imgf000148_0001
篕替え用紙（規則26)
Figure imgf000149_0001
Z6C.00/S00Zdf/X3d 0.C80l/S00Z OAV 130/3
Figure imgf000150_0001
[0306] [表 38]
1替 k B緘（親則26) 131 1一 IV
Figure imgf000151_0001
え甩紙 (規則 ) 表 1— IV 131/1
Figure imgf000152_0001
ί替え ^紙（規則26) 2005/007392
131/2
表 1一 IV
Figure imgf000153_0001
遑替え用紙 （規則26 131/3
Figure imgf000154_0001
[0307] [表 39]
羞替え用紙（規郞 26)
■。N
3¾jn丄 on isioiAi ■pdiuoo
ΛΙ- L¾
Z6C.00/S00Zdf/X3d 0.C80l/S00Z OAV
Figure imgf000156_0001
i/ZZi ΛΙ— L¾
Z6C.00/S00Zdf/X3d 0.C80l/S00Z OAV 191
1 H ,
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0002
o Z91
■ON g niony丄 S OIAI ■pdiuoo
Z6C.00/S00Zdf/X3d 0.C80l/S00Z OAV 132/3
表 1—IV
Figure imgf000158_0001
308] [表 40]
達替え. 紘（mite) JP2005/007392
133
表 2— IV
Figure imgf000159_0001
41]
05007392
134
表 2— IV
Figure imgf000160_0001
42]
2005/007392
135
表 2— IV
Figure imgf000161_0001
43]
136 表 2— IV
Figure imgf000162_0001
44]
137 表 2— IV
Figure imgf000163_0001
45]
[ εο]
Figure imgf000164_0001
8QI
Z6£L00/S00Zd /13d 0.C80T/S00Z OAV 7392
139
表 2— IV
Figure imgf000165_0001
47]
140 表 2— IV
Figure imgf000166_0001
48]
141
Figure imgf000167_0001
7] [表 49]
—え用弒 m ) 142
Figure imgf000168_0001
8] [表 50]
' 143
Figure imgf000169_0001
9] [表 51]
144
Figure imgf000170_0001
0] 合成実施例卜 I V( Compound No.1- IVの合成例）
[化 36]
差眷ぇ趨紙 » 145
Figure imgf000171_0001
(Compound No.1)
2ーァミノベンゼンスルフォンアミド（IB- 1) 26. 0gを ピリジン' 100mlに溶力、し、アル ゴン気流下氷冷し、そこに酸クロリド（1B - 2) 25. 3gをテトラヒドロフラン 100mlに溶か した溶液を滴下、室温で 3時間攪拌後、反応'液を減圧下留去した。残留物にメタノー ルを加え、生成してきた白色の沈殿物を濾別、水洗後、乾燥させ、スルフォンアミド誘 導体（1B-3)を 27. 4g得た。得たスルフォンアミド誘導体（1B- 3)をテトラヒドロフラン 1 50mlに溶解し、酸クロリド（1B - 4) 13mlと 4—ジメチルァミノピリジン 15. 0gを加え、さ らにテトラヒドロフラン 30mlを加えて、室温で 3時間攪拌後、水 100mlをカ卩えて、反応 を終了させ、 NaHC03を少量ずつ加え、中和した後に、酢酸ェチル 200mlで生成物 を抽出し、酢酸ェチル層を減圧下留去した。水層力らも酢酸ェチルで再度生成物を 146 抽出し減圧下留去し、先に濃縮し得られた残留物と合わせた。合わせた残留物にメ タノールを加え、生成してきた白色の沈殿物を濾別、水洗後、乾燥させ、アシノレスル フォンアミド誘導体（1B- 5)を 34. 5g得た。
アルゴン気流下酢酸に鉄粉末 12. 6gを加え、 70°Cに加熱し、そこにニトロベンゼン 誘導体 (1Β-5) 25. 3gを少量ずつ加え、 1時間攪拌後、綿栓にて鉄粉を分け、得られ た反応液に NaHC03を pH5程度まで少量ずつ加えた。析出してきた沈殿物を濾別、 水洗後、乾燥させ、ァニリン誘導体（1B-6)を 17. Og得た。
ァニリン誘導体（1B-6)を 17. Ogに、フルォロニトロベンゼン（1B - 7) 28ml、 N, N— ジイソプロピルェチルァミン 50mlとトリエチルァミン 150mlを加え、 120。Cに加熱し、 6時間激しく攪拌後、反応液を減圧下留去し、酢酸ェチル 100ml、 6M/HC1水溶液 10mlを加え、析出してきた沈殿物を濾別、メタノーノレ、ノルマルへキサンで洗浄後、 乾燥させ、 目的の実施例 1- IV化合物（Compound No.1- IV)を 17. 3g得た。
[0322] 合成実施例 2- IV〜： 14- IV, 18- IV化合物の合成（Compound No.2- IV〜14_IV，18- IV の合成例）
ここで使用した合成中間体フルォロベンゼン'化合物（1B- 8)は、合成実施例 1-IV化 合物の合成中間体 (1B-5)と同様にし、合成して得た物を使用した。
[0323] [化 37]
Figure imgf000172_0001
(1B-8)
[0324] 実施例 2- IV、 18-IV化合物（Compound Νο·2- IV，18- IV)は、対応する原料を用い て、実施例 1-IVの合成方法と同様にして合成した。実施例 3-IV化合物（Compound No.3- IV)は、実施例 1- IV, 2- IVの化合物の合成と同様に SNAr反応を利用にて合成 を行った。対応するフルォロニトロベンゼンァシル 'スルフォンアミド誘導体 63. 2mg、 対応するァニリン化合物 63. 4mgと炭酸カリウム 67. 3mgにジメチルスルフォキシド 1 147 mlを加え、 50°Cに加熱し、 5時間激しく攪拌後、酢酸ェチル 10mlで希釈、飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにより,精製し、実施例 3-IV化合物を 43. 8mg得た。 実施例 4- IV〜 14- IV化合物（Compound No.4- IV〜14-IV)は、実施例 3- IV化合物 (Compound No.3- IV)様にして、合成した。対応するァニリン誘導体を用いて 実施 例 4- IV化合物（Compound No.4- IV) 39. 5mg、実施例 5- IV化合物（Compound No. 5- IV) 41. 4mg、実施例 6- IV化合物（Compound No.6-1 V) 53. 2mg、実施例 7- IV 化合物（Compound No.7-IV) 27. 2mg、実施例 8- IV化合物（Compound No.8- IV) 5 ' 0. 7mg得た。
[0325] 合成実施例 15-IV、 19- IV化合物の合成（Compound No.15- IV，19_IV)
アルゴン気流下酢酸に鉄粉末 668mgを加え、 60°Cに加熱し、そこに実施例 15-IV 化合物 (Compound No.15- IV) 1. lgを少量ずつ加え、 3時間攪拌後、綿栓にて鉄粉 を分け、得られた反応液に NaHC03を pH5程度まで少量ずつ加えた。析出してきた 沈殿物を濾別、水洗後、酢酸ェチル 100mlで希釈、飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲル'カラムクロマトグ ラフィ一により精製し、実施例 15- IV化合物 (Compound No.l5_IV)を 665mg得た。実 施例 19-IV化合物（Compound No.19- IV)は、対応する原料を用いて、実施例 15 - IV の合成方法と同様にして合成した。
[0326] 合成実施例 16- IV〜： 17- IV、 20- IV化合物の合成（Compound No.16- IV〜17- IV， 20 -IV)
合成実施例 15- IV化合物 (Compound No.15-IV)をピリジン 100mlに溶かし、ァルゴ ン気流下氷冷し、 4—ジメチルァミノピリジン 29. 2mgを加え、さらにテトラヒドロフラン 5mlを加えて、室温で 10分間攪拌、そこに 3， 5—ジトリフルォロメチルベンゾイルク口 リド 0. 24ml加え、室温で 1時間攪拌後、酢酸ェチル 30mlで希釈、 IN- HC冰溶液 及び飽和食塩水を加え、析出してきた沈殿物を濾別、水洗後、乾燥させ、合成実施 例 16- IV化合物 (Compound No.16- IV)を 609mg得た。
ベンゾイルク口リドを用いて、実施例 16-IV化合物と同様な方法にて、実施例 17-IV 、 20-IV化合物 (Compound No.17- IV，20_IV)を得た。 148
[0327] 合成実施例 23- IV〜35_IV化合物の合成（Compound No.23- IV〜35- IV)
合成実施例 23- IVの合成
フルォロニトロベンゼン化合物（1B- 8) (437mg, l.Ommol)のジイソプロピルェチルアミ ン (10ml)溶液にァニリン (0.46ml, 5.0mmol)を加え、 120°Cにて 16時間撹拌した。減圧 下にて溶媒を留去した後、 1N-塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、ニト 口ベンゼン化合物（IB- 9) (496mg, 97%)を た。
[0328]
Figure imgf000174_0001
[0329] ニトロベン'ゼン化合物（1B- 9)のテトラヒドロフラン (10ml)およびメタノール aOml)の混 合溶液に 10%Pd- C(wet.XlOOmg)を加え、水素気流下で 17時間撹拌した。セライトを 用いてろ過し、減圧下にて溶媒を留去し、ァニリン化合物（1B- 10)を得た。
[0330] [化 39]
Figure imgf000174_0002
[0331] ァニリン化合物（lB_10) (80mg， 0.166mmol)のテトラヒドロフラン 2ml)溶液にピリジン ( 0.5ml),塩化ベンヅィル <22ul, 0.183mmol)、 4- (N，N-ジメチルァミノ)ピリジン (触媒量） を順次加え、室温にて 1時間撹拌した。反応液に 1N-塩酸を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチル-へ 149 キサンでスラリー洗浄し、実施例 23- IV化合物（Compound No.23-IV) (83mg,収率 86 %)を得た。
[0332] 実施例 23-IV化合物（Compound No.23-IV)の合成と同様の手法により、実施例 24 -IVから 35- IV化合物（Compound No.24-IV〜3-IV 5)を得た。
実施例 24- IV化合物（Compound No.24- IV) (85mg,収率 79%)。 実施例 25-IV化合 物（Compound No.25 - IV) (97mg，収率 90%)。実施例 26- IV化合物（Compound No.26 -IV) (90mg,収率 75%)。
[0333] 合成実施例 36-IV化合物の合成（Compound No.36 - IV)
4-クロ口- 3 -二トロべンヅニトリル' (182mg, l.Ommol)のジイソプロピルェチルァミン (2ml )溶液にイソアミルァミン (lml)を加え、 90°Cにて 15時間撹拌した。反応液に、 1N-塩 酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、 ァニリン化合物（lB_ll) (240mg)を得た。
[0334] [化 40]
Figure imgf000175_0001
(1B-11)
[0335] 得られたァニリン化合物（lB_9) (240mg, l.Ommol)のテトラヒドロフラン' (2ml)およぴェ タノール (Sml)の混合溶液に 50%ヒドロキシルァミン水溶液 (0.3ml, 5.0mmol)を加え、 50 °Cにて 14時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシ 'リカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、酢酸ェチル -へキサン (1:1)の流分より、アミドォキシム化合物（IB- 12) (256mg，収率 96%)を得た。
[0336] [化 41] 150
Figure imgf000176_0001
(1B-12)
[0337] 上記アミドォキシム化合物（1B- 12) (251mg,' 0.943mmol)のジォキサン (10ml)溶液に ' イソフタル酸モノメチルエステル (221mg, 1.23mmol)および WSC塩酸塩 (217mg， 1.13m mol)を加え、室温にて 3時間撹拌した後、 95°Cにて 18時間撹拌した。反応液に水を 加え、酢酸工チルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル '-へキサン (1:3)の流分 より、ォキサジァゾール誘導体 (lB_13)(319mg，収率 83%)を得た。
[0338] [化 42]
Figure imgf000176_0002
(1B-13)
[0339] 上記のォキサジァゾ一ル誘導体 (1B-13) (319mg, 0.366mmol)のメタのルール (2ml) およびテトラヒドロフラン (5ml)溶液に IN-水酸化リチウム (2ml)を加え、室温にて 15時 間撹拌した。反応液に 1N-塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、安息香 酸誘導体 (IB- 14)(137mg，収率 95%)を得た。
[0340] [化 43] ' 151
Figure imgf000177_0001
(1B-14)
[0341] 得られた安息香酸誘導体 (IB- 14)(130mg， 0.328mmol)の N，N-ジメチルホルムアミド（
2ml)溶液にジメチルスルファモイルク口ライド (13ul， 0.122mmol) ブチルジメチルァミン (26ul, 0.1S3mmol), 4- (Ν,Ν-ジメチルァミノ)ピリジン (4mg, 0.030mmol)、ベンゼンスル ホンアミド (21mg, 0.122mmol)を順次加え、室温にて 14時間撹拌した。減圧下にて溶 媒を留去した後、 1N-塩酸を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残馇をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル -へキサン (2:1)の流分より、実施例 3 6 - IV化合物（Compound No.36- IV) (78mg，収率 44%)を得た。
[0342] 合成実施例 37- IV化合物の合成（Compound No.37_IV) '
4-(3-Methyl-butylamino)-3-nitro-benzonitrile (1.00g，4.29mmol)を DMF(lOml)に溶 解し、 NaH(0.205g，5.14mmol)を加え室温で 10分間撹拌した後、ヨウ化メチル (0.5ml，5. 14mmd)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除去、残留物に水 を加え、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧下除去しニトロベンゼン中間体を得た。続いてニトロベンゼン中間体をエタ ノール (20ml)に溶解し、 50% - NH20H水溶液を加え、 50°Cでー晚撹拌した。反応終 了後、溶媒を減圧下除去し、残留物をシ カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製 しアミドォキシム中間体を 1.46g得た。
アミドォキシム中間体 (500mg,1.79mmol) DMF(lOml)に溶解し mono methylisophthal ate (322mg,1.79mmol)、トリェチルァミン' (0.251ml，1.79mmol)、 WSC -HCl(343mg,1.79 mmd)を加え室温で 8時間、 100°Cで一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除去 、残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をシリカゲノレカラムクロマトグラフィーにより 152 精製し、得られた化合物を THF(5ml)、 MeOH(5ml)に溶解し、 ΙΝ-NaOH水溶液をカロえ 、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除去、残留物に水を加え、酢酸 ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下 除去した。残留物を再結晶により精製しカルボン酸中間体を 780mg得た。
[0343] カル.ボン酸中間体 (300mg，7.32mmol)を DMF(3ml)に溶解し、ジメチルスルファモイ ノレクロライド (0.157ml， 1.46mmol)を加え室温で 10分間攪拌した。これに対し、別途調 整した、 benzensulfonamide(126mg，0.804mmol)，DMAP(89mg，0.731mmol)，ブチルジメ チルァミン (0.308ml,2.19mmol)の DMF(2ml)溶液を加え、室温でー晚撹拌した。反応 終了後、溶媒を減圧下除去、残渣に 1N-塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物を再結晶 により精製し実施例 37- IV化合物（Compound No.37-IV)を 203mg得た。
[0344] 合成実施例 38- IV化合物の合成（Compound No.38- IV)
実施例 37- IV化合物を酢酸ェチル (10ml)に溶解し、触媒量の 10%weLパラジウム- カーボンを加え、反応容器を水素置換し、室温で 5時間撹拌した。反応終了後、パラ ジゥム触媒をろ去し、溶媒を減圧下除去した。得られた残渣をォクタドデシル基化学 結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルォ 口酢酸を 0. 1 %含有する (v/V)、水とァセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラ クシヨン'を凍結乾燥することにより実施例 38 - IV化合物（Compound No.38 - IV)を 13mg 得た。
[0345] 合成実施例 39-IV化合物の合成（Compound No.39-IV)
実施例 38- IV化合物 (36mg，0.0694mmol)を THF(3ml)に溶解し、ピリジン (0.5ml)、 3- 1 rifluoromethylbenzoylchrolide(0.015ml,0.104mmol)を加え室温でー晚撹拌した。反応 終了後、溶媒を減圧下除去、残留物に IN- HC1水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。続いて 残留物を PTLCにより精製し実施例 39-IV化合物（Compound No.39-IV)を 5mg得た
[0346] 合成実施例 40- IV〜44-IV化合物の合成（Compound Νο·40- IV〜44- IV)
上記の化合物は、それぞれ対応する原料を用いて、実施例 39- IVの合成方法と同 153 様にして合成した。
合成実施例 45-IV化合物の合成（Compound No.45- IV)
実施例 38-IV化合物 (10mg,0.0193mmol)をジクロロメタン (3ml)に溶解し、ベンズアル デヒド (2mg，0.0193mmol)と触媒量の酢酸を加え、その後ソジゥムシァノボロヒドリド (5m g，0.0770mmol)を加え室温でー晚撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで 抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。 続いて残留物を PTLCにより精製し実施例 45- IV化合物（Compound No.45- IV)を 2m g'½に。
合成実施例 46- IV化合物の合成（Compound No.46- IV) '
4-フルオロ- 3 -二トロ安息香酸 (185mg， l.Ommol)を原料として、実施例 36- IV化合物 の合成中間体（1B- 11)の合成と同様の手法により、ァニリン誘導体 (1B- 15)を得た。
3 -シァノ安息香酸とベンゼンスルホンアミドを原料として、実施例 36-IV化合物の合 成と同様の手法により、 2段階反応により、アミドォキシム誘導体 (1B-16) (6.67g)を得 [化 44]
Figure imgf000179_0001
(1 B-15) (1B-16) 上記中間体 (1B-15) (56mg, 0.25mmol)および上記中間体 (1B-16) (133mg, 0.25mm ol)の N，N_ジメチルホルムアミド (4ml)溶液に、ジイソプロピルェチルァミン (0.17ml)およ び HBTU(190mg)を加え、 MicroWaveを照射し、 200°Cにて 10分間反応させた。これ を減圧下にて溶媒を留去し、残澄を HPLCで精製し、実施例 46- IV化合物（Compoun d No.46— IV) (2.6mg， 2%)を得た。
合成実施例 47- IV〜48- IV, 56- IV〜60- IV, 95-IV〜： L02- IV, 104- IV〜； 106- IV 154
， 108- IV， 114- IV〜： 116- IV化合物の合成（Compound No.47- IV〜48- IV, 56- IV〜 60-IV, 95- IV〜102- IV, 104_IV〜106- IV, 108- IV， 114- IV〜 116 - IV)
実施例 47-IV化合物の合成と同様の方法で、対応するアルデヒドまたはケトンを用 いて合成した。
合成実施例 49_IV〜50- IV化合物の合成（Compound No.49〜50- IV)
実施例 46- IV化合物の合成と同様の手法により、実施例 49- IV化合物（Compound No.49-IV) (4.8mg, 4%), 実施例 50- IV化合物（Compound No.50-IV) (5mg,収率 3%) を得た。
[0349] 合成実施例 51- IV化合物の合成（Compound No.51 - IV)
4-フルオロ- 3-ニトロ安息香酸 (555mg, 3.0mmol)および N-メチルイソアミルァミンを 原料として、実施例 46- IV化合物の合成と同様の手法により、ァニリン誘導体 (798mg) を得た。
上記ァニリン誘導体 (38mg, 0.142mmol)のチォユルク口ライド (2ml)溶液を 50°Cにて 1 時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、粗酸クロライド誘導体を得た。
アミドォキシム誘導体 (1B - 16) (113mg, 0.213mmol)のピリジン (2ml)溶液に上記で得 た中間体の塩化メチレン (2ml)溶液を加え、 100°Cにて 56時間撹拌した。減圧下にて 溶媒を留去した後、 HPLC (水-ァセトニトリル)で精製し、実施例 51- IVィ匕合物（Compo und No.51- IV) (12mg，収率 15%)を得た。
合成実施例 52- IV化合物の合成（Compound No.52-IV)
実施例 51 - IVィヒ合物の合成と同様の手法により、実施例 52-IV化合物（Compound No.52-IV) (5mg), を得た。
[0350] 合成実施例 53-IV化合物の合成（Compound No.53_IV)
3-ァミノ- 3 -シクロへキシルプロピオン酸ェチルエステル (263mg， 1.12mmol)の N，N- ジメチルホル'ムアミド (10ml)溶液に 4-フルォロ- 3 --トロ安息香酸 (185mg, l.Ommol),ト リエチルァミン (0.35ml， 2.5mmol)、 WSC塩酸塩 C211mg， l.lmmol)を加え、室温にて 56 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル -へキサン (1:2)の流分よりアミドィ匕 155 合物 (45mg， 12%)を得た。実施例 36- IVの化合物の合成と同様に、 SNAr反応により N、 N—メチルイソアミルァミンを導入してァニリン誘導体を得た。得られたァニリン誘 導体 (43mg, 0.117mmol)のメタノール (lml)およびテトラヒドロフラン (3ml)の混合溶液に IN-水酸化リチウム (lml)を加え、搴温にて 16時間撹拌した。反応液に 1N-塩酸をカロ ' え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を HPLC (水 -ァセトニトリル')で精製し、力 ルボン酸化合物 (20mg，収率 35%)を得た。
得られたカルボン酸化合物 (131mg， 0.313mniol)のクロ口ホルム (5ml)およびテトラヒド 口フラン (5ml)の混合溶液にトリェチルァミン (0.1ml, 0.75mmol)および 2 -クロ口- 1 -メチ ルピリジニゥムョージド (96mg, 0.375mmol)を加え、室温にて 13時間撹拌した。減圧下 にて溶媒を留去し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣のジォキ サン' (5ml)溶液にジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデク- 7 -ェン (0.112ml, 0.75mmol)およびべ . ンゼンスルホンアミド (59mg， 0.375mmol)を加え、 90°Cにて 3時間撹拌した。減圧下に て溶媒を留去し、 1N-塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル '-へキサン (2:1)の流分より、実施例 53 - IV化合物（Compound No.53-IV) (164mg,収率 94%)を得た。
51] 合成実施例 54- IV, 61- IV化合物の合成（Compound No.54-IV,61- IV)
実施例 53- IV化合物 a61mg, 0.289mmol)のテトラヒドロフラン 3ml)およびメタノール' ( 6ml)の混合溶液に 10%Pd- C(wet)(50mg)を加え、水素気流下で 12時間撹拌した。セラ イトを用いてろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、酢酸ェチル -へキサン (1:1)の流分より、合成実施例 61-IV化合物（Co mpound No.61_IV) (66mg，収率 43%)を得た。
実施例 61-IV化合物の塩化メチレン (2ml)溶液に酢酸 (0.5ml)、ベンズアルデヒド (0.0 19ml, 0.189mmol)、水素化シァノホウ素ナトリウム (24mg, 0.38mmol)を加え、室温にて 2時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、水 -ァセトニトリルでスラリー洗浄し、 実施例 54-IV化合物（Compound No.54- IV) (llmg, 47%)を得た。 156
[0352] 合成実施例 55- IV化合物の合成（Compound No.55-IV)
実施例 54- IV化合物の合成と同様の手法により、実施例 55-IV化合物（Compound No.55-IV) (15mg,収率 63%)を得た。
合成実施例 62- IV〜80- IV化合物の合成（Compound No.62- IV〜80_IV)
3_ニトロ安息香酸 (1.67g， lOmmol)を原料として、実施例 36- IV化合物の合成と同様 の手法により、ニトロベンゼン誘導体 (1B-17) (2.25g, 74%)を得た。
ニトロベンゼン誘導体 (1B- 17) (2.25g, 7.35mmol)のテトラヒドロフラン' (10ml)およぴメ タノ一ル (20ml)溶液に 10%Pd-C(wet)(500mg)を加え、水素気流下で 14時間撹拌した
。セライトを用いてろ過し、減圧下にて溶媒を留去し、ァニリン化合物 (IB- 18)(2.15g) を得た。
ァニリン化合物 (1B-18X (l.Og, 3.6mmol)のテトラヒドロフラン '(30ml)溶液にピリジン (0. 87ml, 10.8mmol)および 4一クロ口— 3-ニトロべンゾイルク口ライド (956mg, 4.35mmol)を加 え、室温にて 1時間撹拌した。反応液に 1N-塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下にて溶媒を
" 留去した。残渣を酢酸ェチル -へキサンでスラリー洗浄し、ニトロベンゼン誘導体 (1B- 19) (1.41g，収率 85%)を得た。
[0353] [化 45] ,
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000182_0002
(1B-19) 157
[0354] ニトロベンゼン誘導体 (IB - 19)を原料として、実施例 36-IV化合物の合成と同様の 手法により、実施例 62- IV化合物（Compound No.62-IV)を得た。
実施例 62-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例 63- IV〜80- IV化合物を 合成した。 '
Compound No.63 - IV (llmg)、 Compound No.64- IV (7mg)、 Compound No.65 - IV (5 mg)、 Compound No.66 - IV (6mg)、 Compound No.67 - IV (7mg)、 Compound No.68-1 V (7mg)、 Compound No.69_IV (5mg)、 Compound No.70_IV (10mg)、 Compound No. 71 - IV (7mg)、 Compound No.72- IV (18mg)、 Compound No.73- IV (9mg)、 Compoun d No.74-IV (15mg)、 Compound No.75 - IV (3mg)、 Compound No.76- IV (lmg)、 Co mpound No.77 - IV (9mg)、 Compound No.78_IV (5mg)、 Compound No.79 - IV (7mg) 、 Compound N0.8O- IV (4rag)をそれぞれ得た。
[0355] 合成実施例 81- IV化合物の合成（Compound No.81- IV)
実施例 53- IV化合物の合成と同様の手法により、実施例 81- IV化合物（Compound No.81— IV) (951mg)を得た。
合成実施例 82- IV化合物の合成（Compound No.82 - IV)
実施例 81-IV化合物 (951mg, 1.66mmol)を原料として、実施例 61-IV化合物の合成 と同様の手法により、ァニリン誘導体 (868mg， 96%)を得た。
得られたァニリン誘導体 (30mg, 0.055mmol)を原料として、実施例 54 - IV化合物の 合成と同様の手法により、実施例 82- IV化合物（Compound No.82- IV) (24mg， 68%)を 得た。
[0356] 合成実施例 83- IV〜92- IV化合物の合成（Compound No. S3- IV〜92- IV)
実施例化合物 82- IVの合成中間体であるァニリン誘導体 (30mg， 0.055mmol)を原料 として、実施例 54- IVの合成と同様の手法により、実施例 83-IV化合物（Compound N o.83-IV) (17mg,収率 49%)を得た。実施例 83-IV化合物の合成と同様の手法により、 実施例 84 - IV〜 92- IV化合物を合成した。
Compound No.84- IV (4.3mg)、 Compound No.85- IV (3.0mg) Compound N0.86 - IV (5mg)、 Compound No.S7- IV (4.2mg)、 Compound No.88 - IV (0.9mg)、 Compound N 0.89 - IV (2.4mg)、 Compound No.90 - IV (2.2mg)、 Compound No.91 - IV (0.8mg)、 Co 158 mpound No.92- IV (4.6mg)をそれぞれ得た。
[0357] 合成実施例 93- IV〜94-IV化合物の合成（Compound No. 93-IV〜94- IV) ..
実施例 54- IV化合物 (17mg, 0.027mmol)の塩化メチレン (lml)およびメタノール <lml) の混合溶液にホルマリンと水素シァノホウ素ナトリウム (10mg)を加え、室温にて 7時間 撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、 HPLC (水 -ァセトニトリル)で精製し、実施例 93 - IV化合物（Compound No.93- IV) (2.7mg)を得た。 '.
実施例 55 - IV化合物 (llmg， 0.017mmol)を原料として、実施例 93- IVの合成と同様 の手法により、実施例 94- IV化合物（Compound No.94- IV) (l.Omg)を得た。
[0358] 合成実施例 103- IV化合物の合成（Compound No.103 - IV)
実施例 37-IV化合物のニトロ基を触媒量の 10%weLパラジウム-カーボンを加え、 反応容器を水素置換し、室温で一晩撹拌し、還元ァニリン中間体を 350mg得た。 得られたァニリン中間体 (10mg,0.0193mmol)をジクロロメタン' (3ml)に溶解し、ベンズ アルデヒド (2mg，0.0193mmol)と触媒量の酢酸を加え、その後ソジゥムシァノボロヒドリド (5mg，0.0770mmol)を加え室温でー晚撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸ェチル で抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去し た。続いて残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高 速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する (V/ V)、水とァ トニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより実施例 103- IV化合物（Compound No.103- IV)を 2mg得た。
[0359] 合成実施例 107- IV、 129- IV、 130_IV、 133- IV、 136_IV、 137- IV化合物の合成（ Compound No.l07_IV, 129-IV, 130 - IV， 133— IV， 136— IV, 137- IV)
実施例 103-IV化合物と同様の合成法を用い、対応するスルホンアミド、アルデヒド またはケトンを用いて合成した。
合成実施例 109- IV〜： 113- IV、 117-IV〜： 126- IV化合物の合成 （Compound No. l 09-IV〜 113 - IV, 117 - IV〜 126- IV)
実施例 54-IV化合物と同様の合成方法に従レ、、合成した。
[0360] 合成実施例 127-IV化合物の合成 （Compound No.127- IV)
実施例 103 - IVの合成中間体であるァニリン化合物 (30mg,0.0561mmol)をジクロロメ 159 タン (4ml)、 MeOH(lml)に溶解し、メチル _2-ホルミルべンゾエイト（過剰量)と触媒量の 酢酸を加え、その後ソジゥムシァノボロヒドリド (過剰量)を加え室温で一晩撹拌した。 反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をトルエン (3ml)に溶解し、 100°Cで一 晚撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除去、続いて残留物をォクタドデシソレ基化 学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフル ォロ酢酸を 0. 1%含有する (v./ V)、水とァセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフ ラタシヨンを凍結乾燥することにより実施例 127-IV化合物（Compound No.127 - IV)を 10mg得た。
[0361] 合成実施例 128-IV化合物の合成 （Compound No.128-IV)
' 実施例 103- IVの合成中間体であるァニリン化合物 (30mg，0.0561mmol)をジクロロメ タン (4ml)、 MeOH(lml)に溶解し、サリチルアルデヒド（過剰量)と触媒量の酢酸を加え 、その後ソジゥムシァノボロヒドリド (過剰量)を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後 、水を加え、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧下除去した。残留物をメタノール' (3ml)に溶解し、 37%ホルムアルデヒド X 0.1ml)と触媒量の酢酸を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除 去、続レ、て残留物をォクタドデシソレ基化学結合型シリカゲノレを充填剤とする逆相高 速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する (v/v)、水とァ セトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより実施例 128- IV化合物（Compound No.128-IV)を 1 lmg得た。
合成実施例 131- IV、 132- IV化合物の合成 （Compound No.131- IV， 132- IV) 実施例 128- IV化合物と同様の合成方法に従レ、、合成した。
[0362] 合成実施例 134-IV化合物の合成 （Compound No.134- IV)
実施例 133-IV化合物 (90mg)を THF(lml)，MeOH(lml)に溶解し、 lN-NaOH水溶液 (lml)をカ卩ぇ室温で一晩攪拌した。反応終了後、 1N-塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出 、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留 物をォクタドデシ'ル基化学結合型シリカゲノレを充填剤とする逆相高速液体クロマトグ ラフィ一に付し、トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する (vZ v)、水とァセトニトリルの混合 160 溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより実施例 134-IV化合物（Co mpound No.134-IV)を 50mg得た。
[0363] 合成実施例 135- IV、 139- IV， 141-IV, 142- IV化合物の合成 （Compound No.13 5- IV， 139- IV, 141- IV， 142- IV)
実施例化合物 134-IV (20mg)をジクロロメタン (3ml)に溶解し、 37%ホルムアルデヒ ド (lml)と触媒量の酢酸を力□え、その後ソジゥムシァノボロヒドリド (過剰量)を加え室温 で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後 ' 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。続いて残留物をォクタドデシ ル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、ト リフルォロ酢酸を 0. 1%含有する (v /v)、水とァセトニトリルの混合溶液で溶出し目 的のフラクションを凍結乾燥することにより実施例 139-IV化合物（Compound No.139 -IV)を 9mg得た。
実施例 139-IV化合物と同様の合成法を用い、対応する原料から実施例 135 - IV, 141- IV, 142- IV化合物を合成した。
[0364] 合成実施例 138-IV化合物の合成 （Compound No.138-IV)
実施例 135-IVの合成中間体であるカルボン酸化合物 (247mg,0.516mmol)をクロ口 ホルム (10ml)に溶解し、トリェチルァミン (0.1741^1，1.241110101)と2-クロロ-1_メチルピリジ ユウムョージド (158mg，0.619mmol)を加え室温で 2時間撹拌した。反応反応溶液に水 を加え、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧下除去した。残留物を 1，4-ジォキサン (10ml)に溶解し、 4-Sulfamoy卜 benzoic acid methyl ester(lllmg,0.516mmol), DBU(0.154ml，1.03mmol)を加え、 70°Cで 2時 間半撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下除去、続いて残留物を THF(10ml),MeOH (10ml)に溶解し、 IN- NaOH水溶液 (2ml)を加え室温でー晚攪拌した。反応終了後、 1 N-塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充 填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を 0. 1 %含有す る (v. 'ν)、水とァセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥する ことにより実施例 138-IV化合物（Compound 1^0.138-^)を148111§得た。 161
[0365] .合成実施例 140-IV化合物の合成 （Compound No.140 - IV)
実施例 103-IV化合物の合成中間体であるァニリン化合物 (40mg，0.0772mmol)を ジクロロメタン (3ml)、 MeOH(lml)に溶解し、 4-ョードベンズアルデヒド (過剰量)と触媒 量の酢酸を加え、その後ソジゥムシァノボロヒドリド (過剰量)を加え室温で一晩撹拌し た。反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物を PTLCにより精製しョ一ドベンゼ ン中間体を 50mg得た。 .
得られたョードベンゼン中間体 (50mg，0.0668mmol)を DMF(2ml)に溶解し、ジェチノレ ビニル 'ホスホネート (0.012ml，0.0802mmol)、トリェチルァミン (0.019ml,0.134mmol)と触 媒量の酢酸パラジウムを加え、 100°Cで一晩撹拌した。'反応終了後、溶媒を減圧下 除去、続レ、て残留物をォクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相 高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する メ )、水と . ァセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより実施 例 140- IV化合物（Compound No.140- IV)を 24mg得た。
[0366] 合成実施例 143- IV、 144 - IV化合物の合成 （Compound No.l43_IV， 144- IV)
Cis-1 -アミノ- 2-シクロペン'タン'カルボン酸を原料として、実施例 108-IV化合物の 合成と同様にして、実施例 143- IV化合物（Compound 1\10.143-1 ）（3.41½)ぉょび実 施例 144-IV化合物（Compound No.144- IV) (10mg)を得た。
合成実施例 145- IV、 146- IV化合物の合成 （Compound No.145- IV， 146 - IV) 実施例 143-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例 145-IV化合物（Compou nd No.145-IV) (7.6mg)および実施例 146-IV化合物（Compound No.146- IV) (12mg) を得た。
合成実施例 147- IV化合物の合成 （Compound No.147-IV)
実施例 135- IVの合成中間体であるカルボン酸化合物 (693mg， 1.45mmol)を原料と して、実施例 53-IV化合物の合成と同様の手法により、実施例 147- IV化合物（Comp ound No.l47_IV) (645mg)を得た。
[0367] 合成実施例 148- IV化合物の合成 （Compound No.148- IV)
実施例 147-^ィ匕合物(10011^, 0.161mmol)を原料として、実施例 135-IV化合物の 162 合成と同様の手法により、実施例 148-IV化合物（Compound No.148- IV) (30mg)を得 た。
合成実施例 149-IV〜 152-IV化合物の合成（Compound No.149_IV〜 152-IV) 実施例 108- IV化合物の合成と同様の手法により、実施例 149-IV化合物（Compou nd No.149-IV) (5mg),実施例 150- IV化合物（Compound No.l50-IV) (3mg)， 実施 例 15 l-IV化合物（Compound No.151- IV) (6mg)、実施例 152-IV化合物（Compound No.152-IV) (2mg)をそれぞれ得た。
合成実施例 153- IV化合物の合成（Compound No.153- IV)
実施例 125 - IV化合物 (50mg)を原料として、実施例 135-IVィ匕合物の合成と同様の 手法により、実施例 153- I,V化合物（Compound No.l53_IV) (6mg)を得た。
合成実施例 154- IV化合物の合成（Compound No.154-IV)
実施例 126 - IV化合物 (50mg)を原料として、実施例 135-IV化合物の合成と同様の 手法により、実施例 154-IV化合物（Compound No.l54_IV) (8mg)を得た。
合成実施例 155- IV化合物の合成（Compound No.l55_IV)
実施例 108- IV化合物の合成の合成と同様の手法により、実施例 155- IV化合物（ Compound No.155— IV) (4mg)を得た。
合成実施例 156- IV〜 160-IV化合物の合成（Compound No.156_IV〜 160-IV) 実施例 108- IV化合物の合成と同様の手法により、実施例 156- IV化合物（Compou nd No.l56_IV) (4mg)、実施例 157- IV化合物（Compound No.l57-IV) (5mg)， 実施 例 158- IV化合物（Compound No.l58_IV) (6mg)、実施例 159-IV化合物（Compound No.l59_IV) (5mg)、実施例 160- IV化合物（Compound N0.I6CWV) (6mg)をそれぞれ 得た。 '
合成実施例 161-IV化合物の合成（Compound N0.I6I-IV)
実施例 147- IV化合物 (118mg, 0.19mmol)のクロ口ホルム (3ml)およびメタノール (6ml) の混合溶液に 20%水酸化パラジウム (50mg)を加え、水素気流下にて 18時間撹拌した 。セライトを用いてろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を HPLC (水-ァセトニトリ ル)で精製し、ァニリン誘導体 (43mg， 43%)を得た。
得られたァニリン誘導体 (21mg)を原料として、実施例 54-IVィ匕合物の合成と同様の 7392
163 手法により、実施例 16ト IV化合物（Compound No.l61-IV) (3mg)を得た。
合成実施例 162- IV化合物の合成（Compound No.162-IV)
実施例 161-IV化合物の合成中間体であるァニリン誘導体 (21mg)を原料として、実 施例 54- IV化合物の合成と同様の手法により、実施例 162-iV化合物（Compound N
0.162- IV) (6mg)を得た。
[0369] 薬理試験例 1に記載したのと同様にして本発明の第四の態様の化合物の ACC阻 害活性をを算出し、 ACC阻害活性率を求めた。その結果を表 4- IVに示す。
[0370] [表 52]
表 4- IV
Figure imgf000189_0001
[0371] [表 53] 392
164
表 4-IV
Figure imgf000190_0001
54]
P T/JP2005/007392
165
表 4一 IV
Figure imgf000191_0001
55]
2005/007392
166
表 4-IV
Figure imgf000192_0001
[0374] 本発明の第二あるいは第三の態様の化合物の実施例を、さらに以下に示す。
下記に合成した化合物（Compound 9- II、 131—III〜： L47— III)の構造式、質量分 析結果、さらに代表化合物の NMR測定値を、表 1一 A、表 2— A、表 3— Aに示す。
[0375] [表 56] '
167
Figure imgf000193_0001
57]. 168 表 2— A
Figure imgf000194_0001
8]
169 表 3—A
Figure imgf000195_0001
[0378] 実施例 A
Compound No.131- III の合成
ベンゼンスル'フォンアミドと， α— Bromo - 4'— cyanoacetophenon力、ら、チアゾ一ノレ誘 導体を得て、常法により、アミドォキシム誘導体（302mg， 98%)を得、弓 Iき続き、対応す るベンゼンジカルボン酸誘導体を反応させ、ォキサジァゾール環化体（エステル化合 物）を得て、常法により加水分解し、カルボン酸を得て、合成中間体とした。
得られた合成中間体（30mg,0.608mmol)を DMF(lml)に溶解し、ジメチルスルファモ イルク口ライド (0.013ml, 0.12mmol)を加え室温で 10分間攪拌した。これに対し、別途 調整した、 2-ニトロベンゼンスルフォンアミド (14mg，0.0669mmol)，DMAP(7mg,0.0608m mol)，ブチルジメチルァミン' (0.0：6ml，0.182mmol)のDMF(lml)溶液を加ぇ、 60°Cで一 晚撹拌した。反応終了後、 1N-塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物を再結晶により精 製し Compound No.131- IIIを 40mg得た。
[0379] Compound No.132- III の合成 170
Compound Νο.131-ΙΙΙ と同様の方法で、対応する原料を用いて Compound No.132 ' -III を合成した。 .
Compound No.133- III の合成
2-ニトロベンゼンスルホンアミド (82mg， 0.406mmol)を原料として、 Compound No.131 - IIIの合成と同様の方法により、 Compound Νο· 133- ΠΙ (62mg)を得た。
Compound No.134- III の合成.
Compound No.131- III と同様の方法で、対応する原料を用いて Compound No.134 - IIIを合成した。
[0380] Compound No.135— III の合成 .
Compound No.131— IIIの合成中間体のフリーカルボキシル基の置換位置をパラ位 にし、そのカルボキ >·ル基をスルフォンアミド基に変えた合成中間体を常法により、合 成し、合成中間体とした。この合成中間体 50mg(0.11mmol)、 4 - (ジメチルァミノ)ピリジ ン'を 27mg(0.22mmol)、トリェチノレアミンを 45 μ l(0.33mmol)、ベンソイルク口リドを 32 μ 1( 0.26mmol)脱水 1，4_ジォキサン 5mlに加え、室温で 3時間撹拌した。溶媒を減圧除去 し酢酸ェチル //水 (2, ， 30ml)で分配、有機層を飽和食塩水で洗浄 (10ml xl)した後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行い、得られたクルード残渣を、 シ'リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行ない、 目的化合物 Compound No.135-1 II を 16mg(0.0283mmol， 26.0%)得た。
[0381] Compound Νο.136-ΙΙΙ の合成 '
Compound No.135- III の合成中間体のパラ置換スルフォンアミドをメタ置換体にし た合成中間体を常法により合成し、得られた中間体 50mg(0.11mmol)をより Compound No.135- III の合成と同様の操作を行うことにより、 目的化合物 Compound No.136-III を 28.3mg(0.0501mmol, 46.0%)を得た。
Compound Νο.137_ΙΠの合成
Compound No.133- III (57mg, 0.093mmol)のメタノール (2ml)、テトラヒドロフラン' (2ml) 、酢酸 (2ml)の混合溶液に鉄 (26mg)を加え、 50°Cにて 3時間撹拌した。セライトを用い てろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣に水-ァセトニトリルを加え、スラリー洗浄 し、 Compound No.137 - III (I2mg, 22%)を得た。 171
Compound No.138-III の合成
塩化チォニル 4mlに (1- Hイミダゾール- 1-ィル)安息香酸を 83mg(0.441mmol)、ジメチ ルホルムアミドを 10 μ 1を加え 80°Cで 2時間撹拌し塩化チォニルを減圧除去し、 1,4 -ジ オ サン 10mlに懸濁させた。別の反応容器に Compound Νο.137-ΙΙΙの合成中間体 1.6 3mg(0.353mmol)およびトリェチルァミンを 151 μ l(1.08mmol)、 4—ジメチルァミノピリジ ン 60mg(0.48mmol)、 1,4-ジォキサン 10mlを加え 10°Cで撹拌しながら先に調製した酸 クロリド溶液をゆっくりと加え、室温で 24時間撹拌した。溶媒を減圧除去しジクロロメタ ン /水 (7/3, 100ml)で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後 、減圧濃縮を行い、得られた残渣を酢酸ェチルでスラリー洗浄 (5ml x4)を行い、 Corap ound No.138-111 を 89.7mg得た。
Compound Νο.139- ΠΙ、 140- IIIの合成
Compound Νο.131-ΙΙΙ と同様の方法で、対応する原料を用いて Compound No.139 - III、 140-III を合成した。
Compound No.141 -III の合成
Compound No.131- III と同様の方法で、対応する原料を用いて、 Compound No.1 41一 III(281mg, 83%)を得た。
Compound No.9- II の合成
Wang-resin(2.0g, 2.4mmo0、 4-フルォロ- 3 -二トロ安息香酸 (1.78g， 9.6mmol)に N-メ チルピペリドン' (20ml)、ピリジン (1.25ml， 15.8mmol)、 2, 6 -ジクロ口べンゾイルク口ライド（ 1.37ml, 9.6mmol)を加え、室温にて 7時間撹拌した。 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、エタ ノーノレ、塩化メチレンで順次洗浄し、 Wang- resinエステルを得た。
上記エステル体 (200mg， 0.2mmol)にジメチルスルホキシ 'ド (2ml)、ジイソプロピルェチ ルァミン (0.35ml, 2.0mmol)、イソアミルァミン (0.464ml， 4.0mmol)を加え、 13時間撹拌 した。 N，N -ジメチルホルムアミド、エタノール、塩化メチレンで順次洗浄し、二トロア二 リン誘導体を得た。
上記二トロア二リン誘導 (193mg， 0.18mmol)の塩化スズニ水和物 (812mg, 3.6mmol)、 N -メチルピぺリドン' (1.9ml)、エタノール (0.1ml)を加え、室温にて 20時間撹拌した。
Ν,Ν -ジメチルホルムアミド、エタノール、塩化メチレンで順次洗浄し、ァニリン誘導 172 体（186ιη )を得た。
[0384] 上記ァニリン誘導体 (186mg， 0.179mmol)、安息香酸 (119mg， 0.900mmol)、 HOAt(l2 2mg, 0.900mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド (69ul， 0.45mmol)、 N-メチルビペリドン (2ml)を加え、室温にて 18時間撹拌した。 N，N-ジメチルホルムアミド、エタノール、塩 ィ匕メチレンで順次洗浄し、トリフルォロ酢酸 (2ml)を加え 30分撹拌し、アミド化合物 (77 mg)を得た。
上記アミド化合物 (77mg, 0.2mmol)を原料として、 Compound No.131- III の合成と 同様の手法により、 Compound No.9-11 (5mg) を得た。
Compound No.142— 111， 143- III， 145- ΙΠ, 146-III, 147— III の合成
Compound No.131- III と同様の方法で、対応する原料を用いて Compound No.14 2— III, 143-111， 145- III， 146 - III， 147— III を合成した。
[0385] Compound No.144- IIIの合成
Compound No.131- III と同様の方法で、対応する原料を用いて、エステル化合物 を得た。得られたエステル化合物 （32mg， 0.051mmol)のテトラヒドロフラン (8ml)および メタノール (2ml)溶液に 1N-水酸化ナトリウム水溶液 (0.5ml)を加え、室温にて 16時間 撹拌した。反応液に 1N-塩酸を加え、析出した結晶をろ取 (メタノールで洗浄)し、 Com pound No.144— III (30mg, 97%)を得た。
薬理試験例 1に記載したのと同様にして上記本発明の第二あるいは第三の態様の 化合物の ACC阻害活性をを算出し、 ACC阻害活性率を求めた。その結果を表 4- Aに 示す。.
[0386] [表 59]
173 表 4一 A
Figure imgf000199_0001
産業上の利用可能性
本発明のベンゼン化合^)及びその類縁体は、従来の抗肥満薬およびインスリン抵 抗性改善薬とは異なるメカニズムで、肥満症および肥満によって誘発される高脂血 症、脂肪肝ならびにインスリン抵抗性に基づくと考えられる耐糖能異常、糖尿病、糖 尿病性合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病 性大血管症）、高血圧および動脈硬化症の治療が可能であり、これら疾患の治療薬' として極めて有用である。 '

Claims

174 請求の範囲
[1] 下記一般式 (H)で示されるキノリン誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそ れらの溶媒和物。
[化 1] '
Figure imgf000200_0001
(但し、式中、 Xは下記一般式 (ΙΗ)又は（HI- 1)のいずれかであり- [化 2]
Figure imgf000200_0002
(Π-Ι) (m i)
(式中、環 Aは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素、置換もしくは無置換の芳香 族複素環、無置換または置換の環状アル'ケニル、置換もしくは無置換の環状アルキ ルのいずれかであり、
式中 Bは、単結合または下記一般式 (i)乃至 (xiv)のレ、ずれかで表される基である。
[化 3] 175
Figure imgf000201_0001
(iv) (v)
Figure imgf000201_0002
(但し、式中 Rl2〜Rl7は、それぞれ同じでも異なっていても良ぐ置換もしくは無置 換の Cl〜Cl2のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜Cl2のアルケニル基、置換 もしくは無置換の C2〜Cl2のアルキニル基、置換もしくは無置換の Cl〜Cl2のアルコ キシ基、置換もしくは無置換の Cl〜Cl2のァシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭 化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸碁、メル'カプト基 、置換もしくは無置換の Cl〜Cl2の置換アミノ基、置換もしくは無置換の Cl〜C6のァ ルキルチオ基、ニトロ基、く、ロゲン原子、またはシ'ァノ基で表される基のいずれかであ る。）
式中 Vは、上記一般式 (X)もしくは (xi)で表されるいずれかの基、または単結合であ り、
式中 Rl〜R3は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、置換もしくは無置換の Cl〜 C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2~Cl2のアルケニル基、置換もしくは無 置換の C2〜Cl2のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換も しくは無置換の芳香族複素環基で表される基のいずれかであり、 176 式中 R4〜R6、 R8〜R10は、それぞれ同じでも異なっていても良く、置換もしくは無 置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、置 換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァ ル'コキシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァシル基、置換もしくは無置換の芳香 族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカ プト基、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは舞置換の Cl〜 C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァノ基で表されるいずれか の基であり、 . .
式中 R7は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C 2〜C12のァルケ-ル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしく は無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子 、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァノ基,ヒドロキシノレアミノ基 、カルボキシノレ基で表される基、 R18— W—で表される基（但し、式中 R18は置換もし くは無置換の C1〜'C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のァルケ二ル 基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族 炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基、一 W—は、 - CH 2NHCO -、 - S02NHCO-、 -NHCOCH2-、 _CONHCH2_、 - NHCO -、 -CONH -、 _OC 0_、— NHCONH―、一 CH2NHCS―、—S02NHCS -、 -NHCSCH2-, -CSNHCH2—、 -NHC S―、—CSNH―、― NHCSNH―、 -CH2NHS02-,—CONHS02—、― CSNHS02_、 -NHS02C H2—、 - S02NHCH2—、― NHS02 -、 - S02NH―、 -NHS02NH-,― S -、 _0_、または—NH -で表される基）で表される基のいずれかであり、
式中 R11は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキ-ル基、置換もし くは無置換の C1〜C12のァシル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換 もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基であり、
式中 nは、 0〜5のいずれかの整数である。 )
[2] 下記一般式 (Ι-Π)で示されるベンズイミダゾール誘導体、その医薬的に許容しうる 塩またはそれらの溶媒和物。 177
[化 4]
Figure imgf000203_0001
(式中環 Aは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素、置換もしくは無置換の芳香族 複素環、置換もしくは無置換の環状アルキル'、無置換または置換の環状アルケニル であり、
式中 Bは、一般式 (i)乃至 (viii)のレ、ずれかで表される基であり、
[化 5]
Figure imgf000203_0002
Figure imgf000203_0003
(V) (vi) (vii) (vi")
'式中 R1及び R2は、それぞれ同じでも異なってもよく、置換もしくは無置換の C1〜C 12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置 換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もし くは無置換の芳香族複素環基で表される基のいずれかであり、
式中 R3は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C 2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしく は無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子 、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァノ基,ヒドロキシノレアミノ基 178
、カルボキシル基で表される基、または R7— X—で表される基（但し、式中 R7は置換 もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のァルケ二 ル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香 族炭化水素基、または置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基であり、 式中 Xは、 -CH2NHCO -、 -S02NHCO-,—NHCOCH2—、 - CONHCH2_、 - NHCO_、 - CONH -、 - OCO_、 - NHCONH -、 -CH2NHCS -、 - S02NHCS -、 -NHCSCH2 -、 - CS NHCH2-、 -NHCS -、 -CSNH -、 -NHCSNH -、 - CH2NHS02-、 - CONHS02 -、 -CSNH S02_、 - NHS02CH2_、 - S02NHCH2 -、 - NHS02-、 - S02NH -、 -NHS02NH -、 -S- 、 _0_、または- NH-で表される基のいずれかである。）で表される基のいずれかであ り、
式中 R4は、それぞれ同じでも異なってもよく、置換もしくは無置換の C1〜C12のァ ルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C 2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルコキシ基、置換もしく は無置換の C1〜C12のアシノレ基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換も しくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無 置換の C1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、 ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァノ基で表される基であり、
式中 R5及び R6は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無 置換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、 置換もしくは無置換の C1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァ シル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複 素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換ァ ミノ基、置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、，'、ロゲン原子、ま たはシァノ基で表される基であり、
式中 nは、 0乃至 5のいずれかの整数である。 )
下記一般式（1Α-ΠΙ)， (1B-III)， (1C-III)または（ID- III)のいずれかで示されるァセ チレン、ォキサジァゾール、チアゾール化合物誘導体、その医薬的に許容しうる塩、 またはそれらの溶媒和物。 179
[化 6]
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000205_0002
(1C-III) (1D-III)
(式中、環 Aは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素、置換もしくは無置換の芳香 族複素環、無置換または置換の環状アルケニル、置換もしくは無置換の環状アルキ ル'のいず かであり、 . .
式中 Bは、単結合または一般式（i)，(ii)ズ iii)，(iV),(V),(vi),(Vii)，(viii)，(iX)，(X)または (xi)の' いずれかで表される基であり、
[化 7〕
180
Figure imgf000206_0001
(X) ( i)
(ここで、 R13, R14, R15， R16， R17及び R18はそれぞれ独立して、それぞれ同じでも 異なっていても良く、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無 置換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、 置換もしくは無置換の C1〜C12のアル'コキシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァ シル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基又は炭素数 3〜8の環状アルキル 基であり、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、 置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換の C1〜C6のァ ルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァノ基で表される基のいずれかであ る。 R13と R14、 R14と R15又は R17と R18とが一緒になつて 5-又は 6-員環を形成しても よい。） '
式中 R1は、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香 族複素環基のいずれ,かであり、
式中 R2は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C 2〜C12のァルケ-ル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしく は無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子 181
、水酸基、メルカプト基、ニトロ基^ハロゲン原子、またはシァノ基，ヒドロキシノレアミノ基
、カルボキシノレ基で表される基、 R19—X—で表される基（但し、式中 R19は置換もしく は無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基 、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭 化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基、一 X—は、 -CH2N HCO_、 - S02NHCO_、 -NHCOCH2 -、 - CONHCH2 -、 - NHCO -、 - CONH -、 - OCO_ 、 - NHCONH -、 -CH2NHCS -、 - S02NHCS -、 _NHCSCH2_、 - CSNHCH2-、 - NHCS- 、 - CSNH -、 - NHCSNH -、 - CH2NHS02-、 - CONHS02-、 _CSNHS02_、 -NHS02CH 2 -、一 S02NHCH2 -、一 NHS02 -、一 S02NH -、一 NHS02NH―、—S―、 _0_、または— NH - で表される基）で表される基のいずれかであり、
式中 R3は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C 2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしく は無置換の C1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァシル基、 置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、 水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基、置 換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァ ノ基のいずれかであり、
式中 R4，R5,R6iま、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置 換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置 . 換もしくは無置換の C1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァシ ル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素 環基、水素原子、水酸基、メル'カプト基、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ 基、置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子または シァノ基のいずれかであり、
式中 Vは、上記一般式 (iv),(v)，(vi),(vii)又は (viii)で表される基であり、
式中 R7，R8は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換 の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換 もしくは無置換の C1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァシル 182 基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環 基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基 、置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子またはシ ァノ基のいずれかであり、
式中 R9は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C 2〜C12のァルケ-ル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしく は無置換の C1〜C12のアシノレ基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換も しくは無置換の芳香族複素環基のいずれかである力、又は R9が結合する酸素原子と が、 Ra- X-で表される基を表し (ここで Raは置換又は無置換の芳香族炭化水素基を 表し、 - X-は- S02NH -で表される基を表す）、
式中 R10,R11は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置 換の C2〜C12のアルケニル基、置換もし は無置換の C2〜C12のアルキニル基、置 換もしくは無置換の C1〜C12のアル'コキシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァシ ル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素 環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ 基、置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子または シァノ基のいずれかであり、
式中 Yは、 - NHCO-、— OCO-、—NHCS -、 - S02NHCS―、 - NHCS -、 - S02—、— CONH S02-, - CSNHS02 -または- NHS02-で表される基）で表される基のいずれかであり、 式中 R12は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もし くは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基のいずれ かであり、
式中 D、 Eは、 (- CO_、 _CS -、 - CH2_、 - NHCO -、 - N(R20)CO_,_OCO -、 - NHCS -、 - N(R20)CS -、 - S02-、 - NHS02-または- N(R20)SO2-で表される基のいずれかであり（ 但し、 R20は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C 2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしく は無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される 183 基)、
nま 1、 2, 3， 4, 5のレヽずれ,力、である。 )
[4] 請求項 1乃至 3のいずれ力、 1項記載のベンゼン化合物、その医薬的に許容しうる塩
、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする高脂血症の予防および/または治療薬。
[5] 請求項 1乃至 3のいずれ力 1項記載のベンゼン化合物、その医薬的に許容しうる塩
、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする脂肪肝の予防および/または治療薬。
[6] 請求項 1乃至 3のいずれ力 1項記載のベンゼン化合物、その医薬的に許容しうる塩
、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする血糖降下剤。
[7] 請求項 1乃至 3のいずれ力、 1項記載のベンゼン化合物、その医薬的に許容しうる塩
、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする耐糖能異常、糖尿病の予防および/また ! は治療薬。
[8] 請求項 1乃至 3のいずれ力、 1項記載のベンゼン化合物、その医薬的に許容しうる塩 、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病性合併症 (糖尿病性末梢神経障 害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）の 予防および/または治療薬。
[9] 請求項 1乃至 3のいずれ力 1項記載のベンゼン化合物、その医薬的に許容しうる塩 、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする高血圧ならびに動脈硬化症の予防およ び/または治療薬。
[10] 請求項 1乃至 3のいずれか 1項記載のベンゼン化合物、その医薬的に許容しうる塩 、またはそれらの溶媒和物と、下記 A群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効 成分として組み合わせてなる肥満症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖 尿病性合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病 性大血管症、高血圧、動脈硬化症）、高血圧もしくは動脈硬化症の予防および/また は治療薬、あるいは血糖降下剤。
A：インスリン、スルホニル'ウレァ剤、 αグリコシダ一ゼ阻害斉 I」、ビグアナイド剤、 PPAR- yァゴニスト、 PPAR- γアンタゴニスト、 PPAR- ctァゴニスト、 SGLT阻害斉 lj、 GLP - 1受 容体アンタゴニスト、 DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障 害治療薬、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジォテ 184 ンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン II受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、 a 1遮断 薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。
[11] 請求項 1乃至 3のいずれ力 1項記載のベンゼン化合物、その医薬的に許容される 塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
[12] 下記一般式（1A- IV)で示されるベンゼンジァミン誘導体；医薬的に許容しうる塩ま たはそれらの溶媒和物。
[化 8]
Figure imgf000210_0001
(1A-IV)
(式中 Aは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族 複素環基、無置換または置換の環状アルケニル基、置換もしくは無置換の環状アル キル基であり、
式中 Bは、一般式 (i)ズ ii)，(iii)，(iv),(v)，(vi)，(vii)，(viii)，(ix)または（X)で表される基であり
[化 9]
185 Or-*
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000211_0002
(ix) (X)
(式中、 R12、 R13、 R14及び R15は、水素原子、置換もしくは無置換の C1〜C12のァ ルキル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基又は環状アルキル基であり、 R1 2と R13とが一緒になつて 5-又は 6-員環を形成してもよく）
式中 Dは、水素原子、ニトロ基または R3と R4により置換されたァミノ基であり、 式中 R1，R2,R3,R4は、水素原子、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置 換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のァ ルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の Cl〜 C18のァシル基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、環状アルキル基で表され る基のいずれかであり、式中 R1と R2と と R4は、それぞれ同じでも異なってもよぐ R1 と R2、 R3と R4がそれぞれ一緒になつて窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んで いても良い 5-、 6-又は 7-員環を形成してもよぐ
式中 R5は、置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C 2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしく は無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子 186
、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァノ基,ヒドロキシルァミノ基
、カルボキシノレ基で表される基、 RIO— X—で表される基（但し、式中 R10は、水素原' 子、置換もしくは無置換の C1~C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12の アル'ケニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換 の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基で表される基、 -X- は、 -CH2NHCO-、 -S02NHCO-, - NHCOCH2_、 - CONHCH2_、 - NHCO-、 -CON H一、— OCO一、一 NHCONH -、一 CH2NHCS―、— S02NHCS―、一 NHCSCH2—、 -CSNHCH 2—、一 NHCS -、一 CSNH一、一 NHCSNH―、 -CH2NHS02-, -CONHS02—、一 CSNHS02—、 ― NHS02CH2—、― S02NHCH2-, -NHS02-, - S02NH -、― NHS02NH―、—S―、― 0—、 または- NH-で表される基）で表される基のレヽずれかであり、
式中 (R6)n (但し、 nは、 R6の置換数を意味し、 nは、 1、 2, 3， 4， 5のいずれかで表さ れ，それらの置換基は、それぞれ同じでも異なってもよい。 )中の R6は、置換もしくは 無置換の C1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の C1〜C12の アルコキシ '基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァシル基、置換もしくは無置換の芳 香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メル カプト基、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換の C1 〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシァノ基で表される基であり 式中 R7，R8,R9は、置換もしくは無置換の C1〜 2のアルキル基、置換もしくは無置 換の C2〜C12のアルヶニル基、置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、置 換もしくは無置換の C1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の C1〜C12のァシ ル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素 環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ 基、置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ノ、ロゲン原子、また はシァノ基で表される基である。 )
請求項 12記載のベン'ゼンジァミン'誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効 成分として含有する高脂血症の予防および/または治療薬。 187
[14] 請求項 12記載のベンゼンジァミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効 成分として含有する脂肪肝の予防および/または治療薬。
[15] 請求項 12記載のベンゼンジァミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効 成分として含有する血糖降下剤。
[16] 請求項 12記載のベンゼンジァミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効 成分として含有する耐糖能異常、糖尿病の予防および/または治療薬。
[17]■ 請求項 12記載のベンゼンジァミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効 成分として含有する糖尿病性合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖 尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）の予防および/または治 療薬。
[18] 請求項 12記載のベンゼンジァミン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効 成分として含有する高血圧ならびに動脈硬化症の予防および/または治療薬。
[19] 請求項 12記載のベンゼンジァミン誘導体またはその医薬的に許容される塩と、下 記 E群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分として組み合わせてなる肥満 症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症 (糖尿病性末梢神経 障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症） 、高血圧もしくは動脈硬化症の予防および/または治療薬、あるいは血糖降下剤。
E :インスリン、スルホニルウレァ斉 I」、 αグリコシ'ダーゼ阻害斉 I」、ビグアナイド斉 I」、 PPAR- γァゴニスト、 PPAR- γアンタゴニスト、 PPAR- αァゴニスト、 SGLT阻害斉 lj、 GLP-1受 容体アンタゴニスト、 DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障 害治療薬、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジォテ ンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン II受容体拮抗斉 I」、ベータ遮断薬、 1遮断 薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。
[20] 請求項 12記載のベンゼン'ジァミン誘導体、その医薬的に許容される塩、またはそ れらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
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