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ES2276547T3 - Derivados de 2-(n-cianoimino)tiazolidin-4-ona. - Google Patents

Derivados de 2-(n-cianoimino)tiazolidin-4-ona. Download PDF

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ES2276547T3
ES2276547T3 ES99974189T ES99974189T ES2276547T3 ES 2276547 T3 ES2276547 T3 ES 2276547T3 ES 99974189 T ES99974189 T ES 99974189T ES 99974189 T ES99974189 T ES 99974189T ES 2276547 T3 ES2276547 T3 ES 2276547T3
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ES
Spain
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cyanoimino
thiazolidin
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atom
ring
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ES99974189T
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Fumio Soyaku Kenkyusyo Fujimoto Pharmac YONEDA
Hironori Soyaku Kenkyusyo Fujimoto Pharmac OHDE
Mayumi Soyaku Kenkyusyo Fujimoto Pharm WATANABE
Takashi Soyaku Kenkyusyo Fujimoto Pharmac ANDO
Takuya Soyaku Kenkyusyo Fujimoto Pharmac YASUSA
Yuko Soyaku Kenkyusyo Fujimoto Pharmaceu UEGAKI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujimoto Brothers Co Ltd
Original Assignee
Fujimoto Brothers Co Ltd
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Publication date
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Abstract

Derivados de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona representados por la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos: en la que el anillo A representa un anillo de benceno, un anillo de benzodioxol, un anillo de benzofurano, un benzotiazol, un anillo de fluoreno, un anillo de indano, un anillo de indolina o un anillo de piridina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, un grupo halogenoalquilo C1-C4, un átomo de halógeno y -OR5; R1 representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo metino, un grupo alquileno o alquenileno C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, R6-X, X-R6, X-R6-X, R6-X-R6, -C(=O)-NR7- o -NR7-C(=O)-; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, -OR8 o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R6 representa un grupo alquileno o alquenileno C1-C4 lineal o ramificado; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 o un grupo fenil-alquilo(C1-C4); X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

Description

Derivados de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona.
Campo técnico
La invención se refiere a nuevos derivados de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen excelentes actividades en la disminución del nivel de triglicéridos y nivel de colesterol en la sangre, y son útiles para prevenir y/o tratar la hiperlipidemia y complicaciones relacionadas.
Técnica anterior
Muchos estudios epidemiológicos han mostrado que la hipercolesterolemia es un factor de riesgo para la enfermedad cardiaca coronaria (EEC). Recientemente se ha confirmado que la hipertrigliceridemia es un factor de riesgo independiente para la ECC. (J. Jpn. Atheroscler. Soc., 25 (1 \cdot 2), 1-34 (1997) - Guideline for Diagnosis and Treatment of Hyperlipidemias in Adults).
Para la terapia de la hipertrigliceridemia se han usado, como primera elección, el sulfato de dextrano y sodio, derivados de ácido nicotínico, derivados de ácido fíbrico (fibratos). En particular, se sabe que el bezafibrato tiene una propiedad de disminución del colesterol así como propiedad de disminución de triglicéridos más potente que los fibratos anteriores. Y para la hipercolesterolemia en general para uso clínico se proporcionan inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p. ej., pravastatina, simvastatina, etc, conocidas como estatinas).
Cuando sólo es elevado el nivel de colesterol en la sangre, se usan inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, cuando son elevados tanto el nivel de colesterol como el de triglicéridos en la sangre, o el efecto del agente hipolipidémico no es suficiente, se combinan algunos fármacos que disminuyen los lípidos.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una nueva clase de agentes hipolipidémicos potentes, que reducen más eficazmente el nivel de triglicéridos en la sangre o los niveles tanto de triglicéridos como de colesterol en la sangre.
Se han encontrado y desarrollado algunos agentes antidiabéticos que son parcialmente análogos a los compuestos de la presente invención, por ejemplo, la troglitazona y la pioglitazona. Sin embargo, son derivados de tiazolidin-2,4-diona y de acuerdo con el resumen de la conferencia de la 28 Reunión de la Sociedad Japonesa de aterosclerorsis, Osaka, Junio, 1996, nº 024, la pioglitazona no cambia los niveles de colesterol y triglicéridos totales en los conejos hiperlipidémicos. Por lo tanto, desde el punto de vista de las propiedades químicas y biológicas, se considera que los compuestos de la presente invención son diferentes de esos compuestos antidiabéticos.
Descripción de la invención
Esta invención proporciona agentes profilácticos o terapéuticos para la hiperlipidemia y complicaciones relacionadas, que comprende derivados de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona representados por la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, como ingredientes activos:
1
en la que el anillo A representa un anillo de benceno, un anillo de benzodioxol, un anillo de benzofurano, un benzotiazol, un anillo de fluoreno, un anillo de indano, un anillo de indolina o un anillo de piridina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, un átomo de halógeno y -OR^{5};
R^{1} representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo metino, un grupo alquileno o alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, R^{6}-X, X-R^{6}, X-R^{6}-X, R^{6}-X-R^{6}, -C(=O)-NR^{7}- o -NR^{7}-C(=O)-;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, -OR^{8} o un átomo de halógeno;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} representa un grupo alquileno o alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo fenil-alquilo(C_{1}-C_{4});
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
Los autores de la presente invención han llevado a cabo diferentes investigaciones para resolver el problema anterior, y han encontrado que los nuevos derivados de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona representados por la fórmula I tienen excelentes actividades de disminución de triglicéridos y disminución de colesterol en la sangre. Por lo tanto, la presente invención se ha probado satisfactoriamente.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
"Sales" se refiere a sales de baja toxicidad derivadas de sodio, potasio, amoniaco o aminas orgánicas, por ejemplo.
"Grupo alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo o terc-butilo, por ejemplo.
"Grupo alcoxi C_{1}-C_{4}" se refiere a metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi o terc-butoxi, por ejemplo.
"Átomo de halógeno" se refiere en general a átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo. Más preferiblemente, es átomo de flúor o átomo de cloro.
Los compuestos particularmente preferidos representados por la fórmula I son como sigue:
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-estirilbenciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-(a-metilestiril)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(benciloximetil)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-(b-metilestiril)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(3-fenilpropoxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(4-clorofenoxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-feniltiobenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-(2-fluoroestiril)benciliden]tiazolidin4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(2,5-dimetilfenoxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-fenetiloxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(2-fenilpropoxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(3-fenetiloxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-benciloxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(5-clorobenzofuran-2-il)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-(4-metoxiestiril)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(3-fenoxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetoxi)benciliden]-tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(4-metilbenciloxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(4-clorobenciloxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[3-metoxi-(E)-4-estirilbenciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(2-fenetiloxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-fenoxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[3-(benciloxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(benciltio)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-fenetilbenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[1-[(E)-4-(4-metoxiestiril)fenil]etiliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-benciloxi-2,5-dimetilbenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-3-estirilbenciliden]tiazolidin-4-ona;
Los compuestos de la presente invención son compuestos nuevos no descritos en ninguna bibliografía y se pueden preparar por los siguientes procedimientos como ejemplo.
Una 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona representada por la fórmula II o las sales de la misma, se hacen reaccionar con un aldehído o cetona representado por la fórmula III
2
en la que el anillo A representa un anillo de benceno, un anillo de benzodioxol, un anillo de benzofurano, un benzotiazol, un anillo de fluoreno, un anillo de indano, un anillo de indolina o un anillo de piridina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, un átomo de halógeno y -OR^{5};
R^{1} representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo metino, un grupo alquileno o alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, R^{6}-X, X-R^{6}, X-R^{6}-X, R^{6}-X-R^{6}, -C(=O)-NR^{7}- o -NR^{7}-C(=O)-;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, -OR^{8} o un átomo de halógeno;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} representa un grupo alquileno o alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo fenil-alquilo(C_{1}-C_{4});
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como etanol, acetonitrilo, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, piridina, tolueno y xileno, alternativamente sin usar un disolvente, en presencia de acetato amónico a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 200ºC, preferiblemente de 70ºC a 150ºC, durante un periodo de tiempo entre 10 minutos y 10 horas, normalmente 20 minutos a 5 horas.
Los compuestos de la presente invención tienen isómeros geométricos, sin embargo, en solución se produce la isomerización reversible del doble enlace en C5 de la tiazolidina muy fácilmente por acción de la luz o el calor.
Los compuestos de la presente invención tienen excelentes actividades de disminución de los niveles de triglicéridos y colesterol en la sangre y son farmacéuticamente útiles como agentes terapéuticos para prevenir y/o tratar la hiperlipidemia y complicaciones relacionadas.
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar por vía oral o parenteral solos, preferiblemente, en forma de composiciones farmacéuticamente aceptables tales como comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, jarabes o inyecciones que comprenden vehículos, diluyentes, solubilizantes farmacéuticamente aceptables u otros aditivos farmacéuticos.
La dosificación dependerá de la afección, edad, peso corporal, y otros factores de cada paciente o la eficacia de un ingrediente activo. En general, cuando el compuesto de la presente invención se administra por vía oral, la dosis diaria de la presente invención, preferiblemente está en el intervalo de 10 a 400 mg por adulto, y se administra una vez al día o en varias dosis divididas al día.
La invención se ilustra con los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-estirilbenciliden]tiazolidin-4-ona
Una mezcla de 4,48 g (0,025 mol) de la sal de potasio de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona, 5,47 g (0,026 mol) de trans-4-estilbencarboxaldehído y 2,02 g (0,026 mol) de acetato amónico en 100 ml de etanol se calentó durante 2 horas a reflujo. Después de enfriar, se añadió éter a la mezcla de reacción y la sal de potasio del compuesto del título precipitada se recogió por filtración. A la suspensión de la sal en 50 ml de acetona rápidamente agitada, se añadieron gota a gota 5 ml de cloruro de hidrógeno concentrado, y después 250 ml de agua. Se recogió el precipitado y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título.
La fórmula estructural, rendimiento y las propiedades físicas del compuesto se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 2 a Ejemplo 61
Sustancialmente de la misma forma que en el Ejemplo 1, se obtuvieron los compuestos mostrados en la Tabla 1.
Sus fórmulas estructurales, rendimientos y propiedades físicas se muestran en la Tabla 1.
Las abreviaturas usadas en la Tabla 1 se definen como sigue:
Ej.
Ejemplo
P.f.
punto de fusión
disol. recris.
disolvente de recristalización
EM-EI
espectroscopía de masas con ionización por impacto electrónico
IR
espectroscopía de infrarrojo
AE
Análisis elemental
RMN ^{1}H
Espectro de resonancia magnética nuclear de protón
s
singlete
d
doblete
dd
doblete de dobletes
t
triplete
m
multiplete
an
ancho
J
constante de acoplamiento
* 1: Después de calentar durante 10 minutos a 130ºC sin disolvente, la parte soluble de la mezcla de reacción en cloroformo se cromatografía en una columna de gel de sílice.
* 2: Se usó n-butanol como disolvente
* 3: E = etanol, DMF = N,N-dimetilformamida, I = isopropanol, A = acetona, M = metanol, EA = acetato de etilo, H = hexano
* 4: Disolvente: piridina-d5 /DMSO-d6 al 10%
3
4
5
6
7
8
Ejemplo 62 Sal de potasio de 2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-estirilbenciliden]tiazolidin-4-ona: sal de potasio del compuesto del Ejemplo 1
El producto en bruto (18,98 g) se recristalizó en isopropanol al 65% para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo (10,87 g).
P.f. > 300ºC
IR (KBr, cm^{-1}): 3025, 2180, 1750, 1590, 1490, 1420, 1340, 1290, 1205, 1180, 960, 820, 745, 540
RMN ^{1}H (DMSO-d6, ppm): \delta = 7,25-7,55 (6H, m), 7,55-7,85 (6H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos farmacológicos Ejemplo 63 Actividad hipotrigliceridémica en ratas con hiperlipidemia inducida con fructosa
Se ensayó la actividad hipotrigliceridémica de los compuestos en ratas con hiperlipidemia inducida con fructosa de acuerdo con el procedimiento descrito en Nippon Yakurigaku Zasshi, 92 (3), 175-180 (1988). Se dividieron en grupos experimentales ratas Sprague Dawley con un peso corporal medio comparable. Se dio a los animales solución de fructosa al 75% como agua para beber durante 7 días, mientras que se dio agua normal a los grupos intactos a voluntad. Durante el periodo experimental se dieron los compuestos de ensayo suspendidos en goma arábiga al 3% al grupo de ensayo por vía oral una vez al día con una dosis diaria de 30 mg/kg. La solución de vehículo se dio al grupo de control y al grupo intacto. Después de 2 horas desde la administración final, se recogió sangre de la aorta abdominal con anestesia de éter, y se midieron los niveles de colesterol total y triglicéridos en el suero. Los resultados se muestran en la Tabla 2. La tasa de reducción (%) se calculó de acuerdo con la siguiente
ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\text{Tasa de reducción}(%) = \left[ 1 - \frac{(\text{nivel de lípidos medido en cada grupo tratado})}{(\text{nivel de lípidos medido en el grupo de control})}\right]x100
\vskip1.000000\baselineskip
El modelo experimental anterior es un modelo de hipertrigliceridemia conocido. Como se muestra en la Tabla 2, los compuestos de la presente invención tienen una actividad de reducción de los triglicéridos en el suero.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Actividad hipertrigliceridémica en ratas con hiperlipidemia inducida con fructosa
9
Ejemplo 64 Efectos de disminución de lípidos en hámsteres alimentados con alto contenido en colesterol
Se ensayaron los efectos de disminución de lípidos de los compuestos en hámsteres alimentados con alto contenido de colesterol de acuerdo con el procedimiento descrito en Jpn. Pharmacol. Ther., 23 (suppl 4), s1047-1053 (1995). Se alimentaron hámsteres sirios macho con una dieta con alto contenido de colesterol complementada con colesterol al 1% y aceite de coco al 10% durante 3 semanas. Antes de la administración de fármaco, se recogió sangre del plexo venoso orbital con anestesia de éter, y se midió el nivel de colesterol total en el suero. Los animales se dividieron en grupos de forma que tuvieran un nivel de colesterol total medio comparable. Se administraron las dosis asignadas del compuesto del Ejemplo 1 o bezafibrato a los grupos de ensayo y se dio la solución vehículo al grupo de control, por vía oral una vez al día durante 7 días, alimentándolos con la dieta con alto contenido de colesterol. Al grupo de animales intacto se alimentó con dieta normal. Después de 4 horas desde la administración final, se recogió sangre por punción cardiaca, y se determinaron los niveles de colesterol total y triglicéridos en el suero por el procedimiento
enzimático.
Los resultados se muestran en la Tabla 3. La tasa de reducción (%) se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\text{Tasa de reducción}(%) = \left[ 1 - \frac{(\text{nivel de lípidos medido en cada grupo tratado})}{(\text{nivel de lípidos medido en el grupo de control})}\right]x100
\newpage
El resultado indica que el compuesto del Ejemplo 1 tiene una potente actividad en los niveles de colesterol y triglicéridos en el suero, y es más eficaz que el bezafibrato.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Efecto del compuesto del Ejemplo 1 y del bezafibrato en los niveles de lípidos en el suero en hámsteres alimentados con alto contenido de colesterol
10
Ejemplo 65 Efectos de disminución de lípidos en hámsteres alimentados con alto contenido en colesterol
Se evaluaron los compuestos de la presente invención para seleccionar las actividades de disminución de lípidos más eficaces, de la misma forma descrita en el Ejemplo 64 con una dosis de 15 mg/kg p.o. Los resultados se muestran en la Tabla 4. La tasa de reducción (%) se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\text{Tasa de reducción}(%) = \left[ 1 - \frac{(\text{nivel de lípidos medido en cada grupo tratado})}{(\text{nivel de lípidos medido en el grupo de control})}\right]x100
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Efectos hipolipidémicos en hámsteres alimentados con alto contenido de colesterol
11
Ejemplo 66 Toxicidad aguda
Se evaluó la toxicidad de una dosis única del compuesto del Ejemplo 1 y Ejemplo 10 después de administración oral con una dosis de 2000 mg/kg, comprendiendo cada grupo 3 ratones. Los animales se observaron diariamente durante 2 semanas después de la administración. Como resultado no se observaron muertes.
Ejemplo 67 Ensayo de mutagenicidad
Se examinó la mutagenicidad del compuesto del Ejemplo 1 por un ensayo de mutación inversa usando Salmonella typhimurium TA100 y TA98 en ausencia o presencia de mezcla S9. El compuesto del Ejemplo 1 no aumentó el número de colonias que revertían, y no era mutagénico en este sistema de ensayo.

Claims (10)

1. Derivados de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona representados por la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el anillo A representa un anillo de benceno, un anillo de benzodioxol, un anillo de benzofurano, un benzotiazol, un anillo de fluoreno, un anillo de indano, un anillo de indolina o un anillo de piridina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, un átomo de halógeno y -OR^{5};
R^{1} representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo metino, un grupo alquileno o alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, R^{6}-X, X-R^{6}, X-R^{6}-X, R^{6}-X-R^{6}, -C(=O)-NR^{7}- o -NR^{7}-C(=O)-;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, -OR^{8} o un átomo de halógeno;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} representa un grupo alquileno o alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo fenil-alquilo(C_{1}-C_{4});
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
2. Derivados de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el anillo A representa un anillo de benceno que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, un átomo de halógeno y -OR^{5}; R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
3. Derivados de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{1} representa un grupo metino o un grupo alquileno o alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un grupo fenilo.
4. Derivados de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{1} representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
5. Derivados de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{1} representa un enlace sencillo.
6. Derivados de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{1} representa R^{6}-X, X-R^{6}, X-R^{6}-X o R^{6}-X-R^{6}, R^{6} representa un grupo alquileno o alquenileno C_{1}-C_{4}; X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
7. Derivados de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{1} representa -C(=O)-NR^{7}- o -NR^{7}-C(=O)-; R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
\newpage
8. Derivados de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el compuesto de fórmula I es uno cualquiera de los siguientes:
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-estirilbenciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-(a-metilestiril)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(benciloximetil)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-(b-metilestiril)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(3-fenilpropoxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(4-clorofenoxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-feniltiobenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-(2-fluoroestiril)benciliden]tiazolidin4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(2,5-dimetilfenoxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-fenetiloxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(2-fenilpropoxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(3-fenetiloxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-benciloxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(5-clorobenzofuran-2-il)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-4-(4-metoxiestiril)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(3-fenoxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetoxi)benciliden]-tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(4-metilbenciloxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(4-clorobenciloxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[3-metoxi-(E)-4-estirilbenciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(2-fenetiloxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-fenoxibenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[3-(benciloxi)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-(benciltio)benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-fenetilbenciliden)tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benciliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-[1-[(E)-4-(4-metoxiestiril)fenil]etiliden]tiazolidin-4-ona;
2-(N-Cianoimino)-5-(4-benciloxi-2,5-dimetilbenciliden)tiazolidin-4-ona; o
2-(N-Cianoimino)-5-[(E)-3-estirilbenciliden]tiazolidin-4-ona.
9. Un procedimiento para preparar un derivado de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula II, o sales del mismo, con un aldehído o cetona representado por la fórmula III
13
en la que el anillo A representa un anillo de benceno, un anillo de benzodioxol, un anillo de benzofurano, un benzotiazol, un anillo de fluoreno, un anillo de indano, un anillo de indolina o un anillo de piridina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un grupo halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, un átomo de halógeno y -OR^{5};
R^{1} representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo metino, un grupo alquileno o alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un grupo fenilo, R^{6}-X, X-R^{6}, X-R^{6}-X, R^{6}-X-R^{6}, -C(=O)-NR^{7}- o -NR^{7}-C(=O)-;
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, -OR^{8} o un átomo de halógeno;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} representa un grupo alquileno o alquenileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o un grupo fenil-alquilo(C_{1}-C_{4});
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
10. Una composición farmacéutica para tratar la hiperlipidemia que comprende nuevos derivados de 2-(N-cianoimino)tiazolidin-4-ona y/o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, como un ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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