JP3871354B2 - 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体 - Google Patents
新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3871354B2 JP3871354B2 JP20906794A JP20906794A JP3871354B2 JP 3871354 B2 JP3871354 B2 JP 3871354B2 JP 20906794 A JP20906794 A JP 20906794A JP 20906794 A JP20906794 A JP 20906794A JP 3871354 B2 JP3871354 B2 JP 3871354B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- cyanoimino
- hydrogen atom
- thiazolidin
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- PFSHNSJERVOFEU-UHFFFAOYSA-N (4-oxo-1,3-thiazol-2-yl)cyanamide Chemical class O=C1CSC(=NC#N)N1 PFSHNSJERVOFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- -1 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical class O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PWRGFDUIQQUSTK-UHFFFAOYSA-N [5-[3-(2-methoxyphenyl)prop-2-enylidene]-4-oxo-1,3-thiazolidin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound C(#N)N=C1SC(C(N1)=O)=CC=CC1=C(C=CC=C1)OC PWRGFDUIQQUSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LZZVSOPGSIMJFE-UHFFFAOYSA-N [5-[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methylidene]-4-oxo-1,3-thiazol-2-yl]cyanamide Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C=C2C(NC(S2)=NC#N)=O)=C1 LZZVSOPGSIMJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWKZEZCBNLYCNZ-UHFFFAOYSA-N [K].C=1C=CC=CC=1C(C)=C1SC(=NC#N)NC1=O Chemical compound [K].C=1C=CC=CC=1C(C)=C1SC(=NC#N)NC1=O WWKZEZCBNLYCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- DFWUVVLFAHVBNS-UHFFFAOYSA-N C(#N)N=C1SC(C(N1)=O)=CC(=CC1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(#N)N=C1SC(C(N1)=O)=CC(=CC1=CC=CC=C1)C DFWUVVLFAHVBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 40
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 9
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N N,N-dimethylformamide-d7 Chemical compound [2H]C(=O)N(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H] ZMXDDKWLCZADIW-YYWVXINBSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACNCSYKYSHGVLK-UHFFFAOYSA-N [5-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylidene)-4-oxo-1,3-thiazol-2-yl]cyanamide Chemical compound O=C1NC(=NC#N)SC1=CC1=CC=C(OCO2)C2=C1 ACNCSYKYSHGVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXTVSLDSNLXFPZ-UHFFFAOYSA-N [5-[(3-methylphenyl)methylidene]-4-oxo-1,3-thiazol-2-yl]cyanamide Chemical compound CC1=CC=CC(C=C2C(NC(S2)=NC#N)=O)=C1 BXTVSLDSNLXFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- PDSAWPQNOLLARO-UHFFFAOYSA-N (5-benzylidene-4-oxo-1,3-thiazol-2-yl)cyanamide Chemical compound O=C1NC(=NC#N)SC1=CC1=CC=CC=C1 PDSAWPQNOLLARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSAYZAUNJMRRIR-UHFFFAOYSA-N 2-acetylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 XSAYZAUNJMRRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQGLTKAOHRZOL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(OC)=CC=C21 YIQGLTKAOHRZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLUMOWNVWOXZAU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylprop-2-enal Chemical compound O=CC(C)=CC1=CC=CC=C1 VLUMOWNVWOXZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KCOGOVZOMHKXLE-UHFFFAOYSA-N C(#N)N=C1SC(C(N1)=O)=CC=CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(#N)N=C1SC(C(N1)=O)=CC=CC1=CC=CC=C1 KCOGOVZOMHKXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZRPJXEUOZNBI-UHFFFAOYSA-N C(#N)N=C1SC(C(N1C)=O)=CC(=CC1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(#N)N=C1SC(C(N1C)=O)=CC(=CC1=CC=CC=C1)C KXZRPJXEUOZNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUZCIEKOXZXTKQ-UHFFFAOYSA-N C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(C)=C1SC(=NC#N)NC1=O Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(C)=C1SC(=NC#N)NC1=O AUZCIEKOXZXTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KKVZAVRSVHUSPL-GQCTYLIASA-N Cassiastearoptene Chemical compound COC1=CC=CC=C1\C=C\C=O KKVZAVRSVHUSPL-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- SADUMLMKMGIMLR-UHFFFAOYSA-N [5-(naphthalen-1-ylmethylidene)-4-oxo-1,3-thiazol-2-yl]cyanamide Chemical compound O=C1NC(=NC#N)SC1=CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 SADUMLMKMGIMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOVZXJYICKVQKO-UHFFFAOYSA-N [5-(naphthalen-2-ylmethylidene)-4-oxo-1,3-thiazol-2-yl]cyanamide Chemical compound O=C1NC(=NC#N)SC1=CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 GOVZXJYICKVQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- KKVZAVRSVHUSPL-UHFFFAOYSA-N o-methoxycinnamic aldehyde Natural products COC1=CC=CC=C1C=CC=O KKVZAVRSVHUSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は一般式Ｉ、
【０００２】
【化１】
【０００３】
〔式中、Ｒ１は同じか又は異なって、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２は置換されていないか少なくとも１個の水酸基、炭素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ基で置換されているフェニル基或いはナフチル基を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはＣＨ２ＣＯＯＲ４基（ここでＲ４は水素原子又は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）を表し、ｎは０〜１を表す。５位メチレン基の置換位置はＥ、Ｚの両方を表す。但し、Ｒ １ が水素原子またはメチル基、Ｒ２が３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル基、Ｒ３が水素原子を表し、かつ、ｎ＝０である場合を除く〕で示される２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体、またはＲ ３ 若しくはＲ ４ が水素原子の場合のその酸の薬理学的に許容しうる塩に関するものである。
【０００４】
ここで、炭素数１〜４のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。また、塩としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム塩等が具体例として挙げられる。
【０００５】
【従来の技術】
従来、膵臓から分泌されるインシュリンの不足により血糖値が増大し、その結果起こる糖尿病を治療する種々の化合物が提唱されてきた（血糖降下薬）。しかしながら、慢性糖尿病の合併症でアルドース還元酵素に起因する合併症、例えば網膜症、糖尿病性白内障、神経障害、アテローム性動脈硬化症及び腎障害等を予防する又は治療するために医薬として充分満足できる化合物はあまり知られていない。
【０００６】
アルドース還元酵素は、人間その他の動物におけるアルドース、例えばグルコースやガラクトースを、対応するポリオール、例えばソルビトール、ガラクチトールに還元する酵素であり、この酵素の働きにより生じたソルビトールやガラクチトールが糖尿病患者及びガラクトース血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され、その結果前述の合併症が起こることが知られている［バイオキム．バイオフィジクス アクタ．（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ）１５，８４７２（１９６８），ジャパン ジャーナル オフタルモロジー（Ｊａｐ．Ｊ，Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．），２０，３９９（１９７６），インター．コング．サー．エキセルプタ メプ．（Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｅｒ．ＥｘｃｅｒｐｔａＭｅｐ．）４０３，５９４（１９４４）及びメタボリズム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ），２８，４５６（１９７９）］。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
我々は、アルドース還元酵素の働きを阻害することにより、前述の慢性糖尿病の合併症を予防又は治療するのに有用な化合物について幅広い研究を行った。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
その結果、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体で、アルドース還元酵素阻害作用がある上記一般式Ｉで表される新規な化合物を見いだし、本発明を完成した。尚、ジャーナル メディカル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３７，３２２（１９９４）．に、本願発明化合物と類似構造をもち、当該文献では３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン誘導体として記載されている化合物が報告されているが、これは、５−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼの阻害作用をもつものの、この化合物にアルドース還元酵素阻害作用はない。
【０００９】
上記一般式Ｉで表される化合物は文献未載の化合物であり、我々によって初めて製造された。製造方法の例を下記の反応式に示して説明する。
【００１０】
【化５】
【００１１】
すなわち、上記（ＩＩＩ）で表されるアルデヒド或いはケトン化合物（Ｒ１、Ｒ２及びｎは前述のとおりである。）を、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、トルエン、キシレンの如き溶媒中、または無溶媒で、上記（ＩＩ）であらわされる２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン化合物（Ｒ３は前述のとおり。）と酢酸アンモニウム存在下、室温〜２００℃、好ましくは７０℃〜１５０℃で、１０分〜１０時間、通常２０分〜５時間混合撹拌することによって化合物（Ｉ）は製造することが出来る。本反応で、アルデヒド或いはケトン類の量は化合物（ＩＩ）より過剰量（１．１〜５当量）が好ましい。
【００１２】
また、化合物（Ｉ）で、Ｒ３がＣＨ２ＣＯＯＲ４基（Ｒ４は前述のとおりである。）で置換した化合物は、対応する非置換化合物（Ｒ３が水素原子）をアルカリ存在下、または非置換化合物の塩を種々のハロゲン化酢酸又はそのエステル類と反応させることでも得られる。ここで、アルカリとしてはナトリウム、カリウム、リチウム等の金属アルカリが、また、塩としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム塩等が用いられる。尚、得られる化合物には幾何異性体が考えられるが、溶液中では、光、熱により交互に変換することが可能である。
【００１３】
かくして得られる目的化合物及びその塩は、アルドースを対応するポリオールに還元するアルドース還元酵素を阻害する活性を有する。このことは慢性糖尿病の合併症、例えば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿病性白内障、神経障害、感染症等でアルドース還元酵素に起因する合併症として知られている神経痛の如き神経障害、網膜症、糖尿病性白内障、尿細管性腎臓病の如き腎障害の予防や治療に有用であることを意味する。
【００１４】
以下、実施例を挙げて本発明化合物を更に具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１５】
【実施例１】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン１．４１ｇ（０．０１０モル）、α−メチルシンナムアルデヒド１．６１ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、酢酸アンモニウム０．８５ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、エタノール３０ｍｌの混合液を３時間加熱還流した。放冷後、エーテルを加えて析出したアンモニウム塩を濾取し、アセトン１５ｍｌに懸濁させ、濃塩酸２ｍｌ及び水５０ｍｌを加えて、析出晶を濾取した。２．０３ｇ（０．００７５モル）。収率７５％。黄色針状晶。
融点：２０２−２０３．５℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２６９（Ｍ＋），２５４，２０１，１７４，１６９，１４１，１１５
ＩＲ：３０５０，２９２０，２７６０，２１９０，１７２５，１５９０，１３５０，１３３５，１３１０，１２４０，１１８０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３ ），７．３４（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＣＨ＝Ｃ），７．４７（５Ｈ，ｓ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）
元素分析：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３ＯＳ＝２６９．３２２として
理論値：Ｈ ４．１２％，Ｃ ６２．４４％，Ｎ １５．６０％
実測値：Ｈ ４．２６％，Ｃ ６２．５７％，Ｎ １５．８２％
【００１６】
【実施例２】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）−４−オキソ−３−チアゾリジンアセティックアシッド ２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩１．５０ｇ（０．００４９モル）、モノクロル酢酸０．４６ｇ（０．００４９モル）、ヨウ化カリウム０．８１ｇ（０．０４９モル）、ＤＭＦ１０ｍｌの混合液を６０−７０℃の油浴で１．５時間加熱した。水を加えて、油状析出物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−クロロホルム３：１）にて精製し、標題化合物０．９４ｇ（０．００２９モル）を得た。収率５９％。淡黄色結晶。
融点：１７４−１７５℃（分解）（酢エチ−エタノール）
質量分析：３２７（Ｍ＋），２８４，２０１，１９８，１７３，１６９，１４１，１２９，１１５
ＩＲ：３３００−２２５０，２１８０，１７２５，１５７０，１４００，１３８０，１３２５，１２５０，１１８０，１１００，７４０，６９５（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．２７（３Ｈ，ｓ，Ｃ Ｈ ３ ），４．５４（２Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｃ Ｈ ２ ），７．３６（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＣＨ＝Ｃ），７．４９（５Ｈ，ｓ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），７．８５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分解：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓ＝３２７．３５８として
理論値：Ｈ ４．００％，Ｃ ５８．７１％，Ｎ １２．８４％
実測値：Ｈ ４．３１％，Ｃ ５８．５３％，Ｎ １２．７３％
【００１７】
【実施例３】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−メチル−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オンのアンモニウム塩２．３０ｇ（０．００８０ モル）、ヨウ化メチル ０．５０ｍｌ（０．００８０モル）、ＤＭＦ ２０ｍｌの混合液を室温にて終夜攪拌した。ＤＭＦを留去し、水を加えて析出晶を濾取した。２．２０ｇ（０．００７８モル）を得た。収率９７％。淡黄色針状晶。
融点：２２５−２２６℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２８３（Ｍ＋），２６８，２０１，１９８，１７４，１６９，１４１，１２９，１１５
ＩＲ：２２００，１７０５，１５８０，１４３０，１３７５，１３００，１１２５，７６５，７３５，７００（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．３２（３Ｈ，ｓ，Ｃ Ｈ ３ ），３．３１（３Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｃ Ｈ ３ ），７．３３−７．６０（６Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｃ Ｈ＝Ｃ，
アロマティック水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ），７．８０（１Ｈ，ｓ，Ｃ Ｈ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＦ−ｄ７：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３ＯＳ：２８３，３４９として
理論値：Ｈ ４．６２％，Ｃ ６３．５８％，Ｎ １４．８３％
実測値：Ｈ ４．８７％，Ｃ ６３．６９％，Ｎ １４．８４％
【００１８】
【実施例４】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３、４−メチレンジオキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン
実施例１と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンとピペロナールより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３、４−メチレンジオキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オンを得た。収率８９％。黄色結晶。融点：２７２℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２７３（Ｍ＋），１７８，１４８，１２０，９４
ＩＲ：３０７０，２９２０，２７６０，２１９０，１７２０，１５８０，１４９５，１４８５，１４４５，１３６０，１２７０，１２３０，１１８０，１１００，１０３５，９２０，４８５（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝６．１７（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ ２ −Ｏ），６．９５−７．３５（３Ｈ，ｍ，２’−，５’−，６’−Ｈ），７．８１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１２Ｈ７Ｎ３Ｏ３Ｓ＝２７３．２６６として
理論値：Ｈ ２．５８％，Ｃ ５２．７４％，Ｎ １５．３８％
実測値：Ｈ ２．５５％，Ｃ ５２．９８％，Ｎ １５．３４％
【００１９】
【実施例５】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−ナフチルメチレン）チアゾリジン−４−オン
実施例１と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンと２−ナフトアルデヒドより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−ナフチルメチレン）チアゾリジン−４−オンを得た。収率６６％。淡黄色結晶。
融点：２４３℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２７９（Ｍ＋），１８４，１５２，１３９
ＩＲ：３０７０，２９３０，２７６０，２１９０，１７２０，１６００，１５８０，１４８０，１３６０，１３４０，１３３０，１３００，１２７０，１２３０，１２１０，１１７５，８０５，７４０，７３０，４７０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝７．４５−７．８７（３Ｈ，ｍ，３’−，６’−，７’−Ｈ），７．８７−８．３５（５Ｈ，ｍ，１’−，４’−，５’−，８’−Ｈ，Ｃ Ｈ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１５Ｈ９Ｎ３ＯＳ＝２７９．３１７として
理論値：Ｈ ３．２５％，Ｃ ６４．５０％，Ｎ １５．０４％
実測値：Ｈ ３．１１％，Ｃ ６４．４７％，Ｎ １４．９１％
【００２０】
【実施例６】
５−ベンジリデン−２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソチアゾリジン
実施例１と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンとベンズアルデヒドより５−ベンジリデン−２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンを得た。収率８５％。淡黄色結晶。
融点：２２６℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２２９（Ｍ＋），１３４，９０
ＩＲ：３０３０，２９２０，２７６０，２２２０，１７２５，１６０５，１４９０，１４４５，１３５０，１２９０，１２４０，１１９０，１１８０，５２５（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝７．４５−７．８０（５Ｈ，ｍ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），７．８８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１１Ｈ７Ｎ３ＯＳ＝２２９．２５７として
理論値：Ｈ ３．３２％，Ｃ ５７．７２％，Ｎ １８．１９％
実測値：Ｈ ３．０８％，Ｃ ５７．６３％，Ｎ １８．３３％
【００２１】
【実施例７】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オン
実施例１と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンとｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒドより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オンを得た。収率６９％。明黄色結晶。
融点：２５０℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２５５（Ｍ＋），１６０，１５５，１３４，１２８，１１５
ＩＲ：３０２５，２９４０，２７５０，２１９０，１７２０，１５９５，１４８０，１４４５，１４００，１３５０，１３３０，１３２０，１２６０，１１８５，１１５０，９８０，９６０，８１５，７５５，７１５（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝６．８９−７．９７（８Ｈ，ｍ，Ｃ Ｈ＝Ｃ Ｈ−Ｃ Ｈ＝Ｃ−Ｃ−Ｃ＝Ｏ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ））（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１８Ｈ９Ｎ３ＯＳ＝２５５．２９５として
理論値：Ｈ ３．５５％，Ｃ ６１．０６％，Ｎ １６．４６％
実測値：Ｈ ３．４０％，Ｃ ６１．２２％，Ｎ １６．３４％
【００２２】
【実施例８】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛２−（６−メトキシナフチル）メチレン｝チアゾリジン−４−オン
実施例１と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンと６−メトキシナフトアルデヒドより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛２−（６−メトキシナフチル）メチレン｝チアゾリジン−４−オンを得た。収率９１％。黄色結晶。
融点：２５６℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：３０９（Ｍ＋），２１４，１９９，１７１，１４１
ＩＲ：３０５０，２９２０，２７５０，２１９０，１７２０，１５８５，１４９０，１４８０，１３９０，１３５０，１３３０，１３００，１２７０，１１９５，１１７０，１０３５，８６０，８４０，８００，７１０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．９４（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ ３ ），７．２５−８．３３（６Ｈ，ｍ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），７．９８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ＝３０９．３４３として
理論値：Ｈ ３．５８％，Ｃ ６２．１２％，Ｎ １３．５８％
実測値：Ｈ ３．５３％，Ｃ ６１．８９％，Ｎ １３．６９％
【００２３】
【実施例９】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（１−ナフチルメチレン）チアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩１．７９ｇ（０．０１０モル）、α−ナフトアルデヒド１．７２ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、酢酸アンモニウム０．８５ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、エタノール３０ｍｌの混合液を２時間加熱還流した。放冷後、エーテルを加えて析出したカリウム塩を濾取し、アセトン１５ｍｌに懸濁させ、濃塩酸２ｍｌ及び水５０ｍｌを加えて、析出晶を瀘取した。２．３２ｇ（０．００８３モル）。収率８３％。黄色結晶。
融点：２３０℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２７９（Ｍ＋），１８４，１７９，１５２，１３９
ＩＲ：３１２０，３０３０，２９４０，２７７０，２１９０，１７０５，１６００，１５８５，１３５０，１２１５，７９５，７７０，７２０，５５０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝７．５０−７．９０（４Ｈ，ｍ，２’−，３’−，６’−，７’−Ｈ），７．９０−８．３５（３Ｈ，ｍ，４’−，５’−，８’−Ｈ），８．５４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１５Ｈ９Ｎ３ＯＳ＝２７９．３１７として
理論値：Ｈ ３．２５％，Ｃ ６４．５０％，Ｎ １５．０４％
実測値：Ｈ ３．６４％，Ｃ ６４．７３％，Ｎ １５．１６％
【００２４】
【実施例１０】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン
実施例９と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩とバニリンより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オンを得た。収率９１％。黄橙色結晶。
融点：２３８℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２７５（Ｍ＋），１８０，１６５，１３７，１０９
ＩＲ：３３３０，３０３０，２９２０，２７６０，２１９０，１７２０（ｓｈ），１６９５，１５７５，１５０５，１３７０，１３５０，１２９５，１２２０，１１８０，１１２５，１０２０，８１０，７２０，６２０，５３０，４８０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．８７（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ ３ ），６．８０−７．３５（３Ｈ，ｍ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），７．８２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ３Ｓ＝２７５．２８２として
理論値：Ｈ ３．３０％，Ｃ ５２．３６％，Ｎ １５．２６％
実測値：Ｈ ３．５２％，Ｃ ５２．４１％，Ｎ １５．１９％
【００２５】
【実施例１１】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３−メチルベンジリデン）チアゾリジン−４−オン
実施例９と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩とｍ−トルアルデヒドより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３−メチルベンジリデン）チアゾリジン−４−オンを得た。収率９０％。淡黄色結晶。
融点：２１４−２１４．５℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２４３（Ｍ＋），１４８，１１５
ＩＲ：３０４０，２９４０，２７６０，２１９０，１７３０，１６１０，１５８０，１３５０，１２９５，１２５５，１２１５，１１６０，７８０，７２０，５４０，５２０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３ ，７．４５（４Ｈ，ｓ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），７．８４（１Ｈ，ｓ，Ｃ Ｈ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１２Ｈ９Ｎ３ＯＳ＝２４３．２８４として
理論値：Ｈ ３．７３％，Ｃ ５９．２４％，Ｎ １７．２７％
実測値：Ｈ ４．０７％，Ｃ ５９．７３％，Ｎ １７．４９％
【００２６】
【実施例１２】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛３−（２−メトキシフェニル）プロペニリデン｝チアゾリジン−４−オン
実施例９と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩と２−メトキシシンナムアルデヒドより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛３−（２−メトキシフェニル）プロペニリデン｝チアゾリジン−４−オンを得た。収率８０％。黄橙色針状晶。
融点：２２０℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２８５（Ｍ＋），２０１，１９０，１８５，１７５，１４７，１３１，１１５
ＩＲ：３１６０，３０７０，２９３０，２７５０，２１８０，１７２０，１５８０，１４８０，１３２０，１２４０，１１５０，１０１０，９８０，７５０，７２０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．９０（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ ３ ），６．８０−８．００（７Ｈ，ｍ，ＣＨ＝Ｃ Ｈ−Ｃ Ｈ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ））（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ＝２８５．３２１として
理論値：Ｈ ３．８９％，Ｃ ５８．９４％，Ｎ １４．７３％
実測値：Ｈ ４．１４％，Ｃ ５９．０９％，Ｎ １４．６４％
【００２７】
【実施例１３】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（１−フェニルエチリデン）チアゾリジン−４−オン カリウム塩
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン１．４１ｇ（０．０１０モル）、アセトフェノン１．８０ｇ（０．０１５モル，１．５当量）、酢酸アンモニウム０．１５ｇ（０．００２０モル）を１１０−１２０℃の油浴上で２０分間加熱した。放冷後、２Ｎ塩酸及びクロロホルムを加えて、有機相を水洗、乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−クロロホルム３：２）にて精製した。エタノールに溶解し、当量の水酸化カリウムを加えて攪拌後、エタノールを留去し得られたカリウム塩をイソプロパノールより再結晶し、標題化合物を得た。淡橙色結晶。
融点：２７３−４℃（分解）（イソプロパノール）
ＩＲ：２１７０，１６５０，１５８０，１４８０，１３２０，１２９０，１２５０，７７０，７５５，６９０，５６０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．６４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３ ），７．４５（５Ｈ，ｓ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ））（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
【００２８】
【実施例１４】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（１−フェニルプロピリデン）チアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン２．８２ｇ（０．０２０モル）、プロピオフェノン５．３６ｇ（０．０４０モル，２当量）、酢酸アンモニウム１．７０ｇ（０．０２２モル）をバス温１３０−１４０℃で２５分間加熱した。放冷後、２Ｎ水酸化ナトリウム及びエーテルを加えて、水相を得、濃塩酸で酸性にしてクロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−クロロホルム３：２）にて精製し、標題化合物１．５２ｇ（０．００５９モル）を得た。収率３０％。淡黄色結晶。
融点：１９１−１９２℃（分解）（酢酸エチル−ヘキサン）
質量分析：２５７（Ｍ＋），１９０，１６２，１５７，１４７，１２９，１０３ＩＲ：３０３０，２９２０，２７６０，２１８０，１７１０，１５９０，１４８０，１３３０，１２１０，１０３５，７７０，６９５，５５０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ ３ ），３．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｃ Ｈ ２ ），７．４５（５Ｈ，ｓ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ））（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３ＯＳ＝２５７．３１１として
理論値：Ｈ ４．３１％，Ｃ ６０．６８％，Ｎ １６．３３％
実測値：Ｈ ４．４９％，Ｃ ６０．４４％，Ｎ １６．１０％
【００２９】
【実施例１５】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛１−（２−ナフチル）エチリデン｝チアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン１．４１ｇ（０．０１０モル）、アセトナフトン２．５５ｇ（０．０１５モル，１．５当量）、酢酸アンモニウム０．１５ｇ（０．００２０モル）を１２０−１２５℃の油浴上で２０分間加熱した。放冷後、２Ｎ塩酸及びクロロホルムを加えて、有機相を水洗、乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−クロロホルム ３：２）にて精製し、標題化合物１．７６ｇ（０．００６０モル）を得た。収率６０％。淡黄色結晶。
融点：１９１−１９１．５℃（分解）（酢酸エチル−ヘキサン）
質量分析：２９３（Ｍ＋），１９８，１６５，１２８
ＩＲ：３１２０，３０５０，２９４０，２７７０，２１８０，１７２０（ｓｈ），１７００，１５８０，１３３０，１２３０，１０２５，８２５，７５０，７２０，６３５，５４０，４８０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３ ），７．５０−７．８５（３Ｈ，ｍ，３’−，６’−，７’−Ｈ），７．８５−８．２５（４Ｈ，ｍ，１’−，４’−，５’−８’−Ｈ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３ＯＳ＝２９３．３４４として
理論値：Ｈ ３．７８％，Ｃ ６５．５１％，Ｎ １４．３３％
実測値：Ｈ ４．０２％，Ｃ ６５．３９％，Ｎ １３．８９％
【００３０】
【発明の効果】
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体のアルドース還元酵素阻害活性測定はＳ．ハイマンらの方法［ジャーナル バイオロジカル ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２４０，８７７（１９６５）．］に準じて実施した。但し、アルドース還元酵素は、市販品（ヒューマン，レコンビナント（Ｈｕｍａｎ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ））を使用した。各化合物について１．０ １０−７モル濃度（Ｍ）での阻害活性を阻害％として表１に示す。
【００３１】
【表１】
【産業上の利用分野】
本発明は一般式Ｉ、
【０００２】
【化１】
〔式中、Ｒ１は同じか又は異なって、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２は置換されていないか少なくとも１個の水酸基、炭素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ基で置換されているフェニル基或いはナフチル基を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはＣＨ２ＣＯＯＲ４基（ここでＲ４は水素原子又は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）を表し、ｎは０〜１を表す。５位メチレン基の置換位置はＥ、Ｚの両方を表す。但し、Ｒ １ が水素原子またはメチル基、Ｒ２が３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル基、Ｒ３が水素原子を表し、かつ、ｎ＝０である場合を除く〕で示される２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体、またはＲ ３ 若しくはＲ ４ が水素原子の場合のその酸の薬理学的に許容しうる塩に関するものである。
【０００４】
ここで、炭素数１〜４のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。また、塩としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム塩等が具体例として挙げられる。
【０００５】
【従来の技術】
従来、膵臓から分泌されるインシュリンの不足により血糖値が増大し、その結果起こる糖尿病を治療する種々の化合物が提唱されてきた（血糖降下薬）。しかしながら、慢性糖尿病の合併症でアルドース還元酵素に起因する合併症、例えば網膜症、糖尿病性白内障、神経障害、アテローム性動脈硬化症及び腎障害等を予防する又は治療するために医薬として充分満足できる化合物はあまり知られていない。
【０００６】
アルドース還元酵素は、人間その他の動物におけるアルドース、例えばグルコースやガラクトースを、対応するポリオール、例えばソルビトール、ガラクチトールに還元する酵素であり、この酵素の働きにより生じたソルビトールやガラクチトールが糖尿病患者及びガラクトース血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され、その結果前述の合併症が起こることが知られている［バイオキム．バイオフィジクス アクタ．（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ）１５，８４７２（１９６８），ジャパン ジャーナル オフタルモロジー（Ｊａｐ．Ｊ，Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．），２０，３９９（１９７６），インター．コング．サー．エキセルプタ メプ．（Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｅｒ．ＥｘｃｅｒｐｔａＭｅｐ．）４０３，５９４（１９４４）及びメタボリズム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ），２８，４５６（１９７９）］。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
我々は、アルドース還元酵素の働きを阻害することにより、前述の慢性糖尿病の合併症を予防又は治療するのに有用な化合物について幅広い研究を行った。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
その結果、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体で、アルドース還元酵素阻害作用がある上記一般式Ｉで表される新規な化合物を見いだし、本発明を完成した。尚、ジャーナル メディカル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３７，３２２（１９９４）．に、本願発明化合物と類似構造をもち、当該文献では３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン誘導体として記載されている化合物が報告されているが、これは、５−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼの阻害作用をもつものの、この化合物にアルドース還元酵素阻害作用はない。
【０００９】
上記一般式Ｉで表される化合物は文献未載の化合物であり、我々によって初めて製造された。製造方法の例を下記の反応式に示して説明する。
【００１０】
【化５】
すなわち、上記（ＩＩＩ）で表されるアルデヒド或いはケトン化合物（Ｒ１、Ｒ２及びｎは前述のとおりである。）を、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、トルエン、キシレンの如き溶媒中、または無溶媒で、上記（ＩＩ）であらわされる２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン化合物（Ｒ３は前述のとおり。）と酢酸アンモニウム存在下、室温〜２００℃、好ましくは７０℃〜１５０℃で、１０分〜１０時間、通常２０分〜５時間混合撹拌することによって化合物（Ｉ）は製造することが出来る。本反応で、アルデヒド或いはケトン類の量は化合物（ＩＩ）より過剰量（１．１〜５当量）が好ましい。
【００１２】
また、化合物（Ｉ）で、Ｒ３がＣＨ２ＣＯＯＲ４基（Ｒ４は前述のとおりである。）で置換した化合物は、対応する非置換化合物（Ｒ３が水素原子）をアルカリ存在下、または非置換化合物の塩を種々のハロゲン化酢酸又はそのエステル類と反応させることでも得られる。ここで、アルカリとしてはナトリウム、カリウム、リチウム等の金属アルカリが、また、塩としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム塩等が用いられる。尚、得られる化合物には幾何異性体が考えられるが、溶液中では、光、熱により交互に変換することが可能である。
【００１３】
かくして得られる目的化合物及びその塩は、アルドースを対応するポリオールに還元するアルドース還元酵素を阻害する活性を有する。このことは慢性糖尿病の合併症、例えば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿病性白内障、神経障害、感染症等でアルドース還元酵素に起因する合併症として知られている神経痛の如き神経障害、網膜症、糖尿病性白内障、尿細管性腎臓病の如き腎障害の予防や治療に有用であることを意味する。
【００１４】
以下、実施例を挙げて本発明化合物を更に具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１５】
【実施例１】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン１．４１ｇ（０．０１０モル）、α−メチルシンナムアルデヒド１．６１ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、酢酸アンモニウム０．８５ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、エタノール３０ｍｌの混合液を３時間加熱還流した。放冷後、エーテルを加えて析出したアンモニウム塩を濾取し、アセトン１５ｍｌに懸濁させ、濃塩酸２ｍｌ及び水５０ｍｌを加えて、析出晶を濾取した。２．０３ｇ（０．００７５モル）。収率７５％。黄色針状晶。
融点：２０２−２０３．５℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２６９（Ｍ＋），２５４，２０１，１７４，１６９，１４１，１１５
ＩＲ：３０５０，２９２０，２７６０，２１９０，１７２５，１５９０，１３５０，１３３５，１３１０，１２４０，１１８０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３ ），７．３４（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＣＨ＝Ｃ），７．４７（５Ｈ，ｓ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）
元素分析：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３ＯＳ＝２６９．３２２として
理論値：Ｈ ４．１２％，Ｃ ６２．４４％，Ｎ １５．６０％
実測値：Ｈ ４．２６％，Ｃ ６２．５７％，Ｎ １５．８２％
【００１６】
【実施例２】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）−４−オキソ−３−チアゾリジンアセティックアシッド ２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩１．５０ｇ（０．００４９モル）、モノクロル酢酸０．４６ｇ（０．００４９モル）、ヨウ化カリウム０．８１ｇ（０．０４９モル）、ＤＭＦ１０ｍｌの混合液を６０−７０℃の油浴で１．５時間加熱した。水を加えて、油状析出物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−クロロホルム３：１）にて精製し、標題化合物０．９４ｇ（０．００２９モル）を得た。収率５９％。淡黄色結晶。
融点：１７４−１７５℃（分解）（酢エチ−エタノール）
質量分析：３２７（Ｍ＋），２８４，２０１，１９８，１７３，１６９，１４１，１２９，１１５
ＩＲ：３３００−２２５０，２１８０，１７２５，１５７０，１４００，１３８０，１３２５，１２５０，１１８０，１１００，７４０，６９５（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．２７（３Ｈ，ｓ，Ｃ Ｈ ３ ），４．５４（２Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｃ Ｈ ２ ），７．３６（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＣＨ＝Ｃ），７．４９（５Ｈ，ｓ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），７．８５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分解：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓ＝３２７．３５８として
理論値：Ｈ ４．００％，Ｃ ５８．７１％，Ｎ １２．８４％
実測値：Ｈ ４．３１％，Ｃ ５８．５３％，Ｎ １２．７３％
【００１７】
【実施例３】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−メチル−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オンのアンモニウム塩２．３０ｇ（０．００８０ モル）、ヨウ化メチル ０．５０ｍｌ（０．００８０モル）、ＤＭＦ ２０ｍｌの混合液を室温にて終夜攪拌した。ＤＭＦを留去し、水を加えて析出晶を濾取した。２．２０ｇ（０．００７８モル）を得た。収率９７％。淡黄色針状晶。
融点：２２５−２２６℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２８３（Ｍ＋），２６８，２０１，１９８，１７４，１６９，１４１，１２９，１１５
ＩＲ：２２００，１７０５，１５８０，１４３０，１３７５，１３００，１１２５，７６５，７３５，７００（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．３２（３Ｈ，ｓ，Ｃ Ｈ ３ ），３．３１（３Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｃ Ｈ ３ ），７．３３−７．６０（６Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｃ Ｈ＝Ｃ，
アロマティック水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ），７．８０（１Ｈ，ｓ，Ｃ Ｈ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＦ−ｄ７：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３ＯＳ：２８３，３４９として
理論値：Ｈ ４．６２％，Ｃ ６３．５８％，Ｎ １４．８３％
実測値：Ｈ ４．８７％，Ｃ ６３．６９％，Ｎ １４．８４％
【００１８】
【実施例４】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３、４−メチレンジオキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン
実施例１と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンとピペロナールより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３、４−メチレンジオキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オンを得た。収率８９％。黄色結晶。融点：２７２℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２７３（Ｍ＋），１７８，１４８，１２０，９４
ＩＲ：３０７０，２９２０，２７６０，２１９０，１７２０，１５８０，１４９５，１４８５，１４４５，１３６０，１２７０，１２３０，１１８０，１１００，１０３５，９２０，４８５（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝６．１７（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ ２ −Ｏ），６．９５−７．３５（３Ｈ，ｍ，２’−，５’−，６’−Ｈ），７．８１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１２Ｈ７Ｎ３Ｏ３Ｓ＝２７３．２６６として
理論値：Ｈ ２．５８％，Ｃ ５２．７４％，Ｎ １５．３８％
実測値：Ｈ ２．５５％，Ｃ ５２．９８％，Ｎ １５．３４％
【００１９】
【実施例５】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−ナフチルメチレン）チアゾリジン−４−オン
実施例１と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンと２−ナフトアルデヒドより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−ナフチルメチレン）チアゾリジン−４−オンを得た。収率６６％。淡黄色結晶。
融点：２４３℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２７９（Ｍ＋），１８４，１５２，１３９
ＩＲ：３０７０，２９３０，２７６０，２１９０，１７２０，１６００，１５８０，１４８０，１３６０，１３４０，１３３０，１３００，１２７０，１２３０，１２１０，１１７５，８０５，７４０，７３０，４７０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝７．４５−７．８７（３Ｈ，ｍ，３’−，６’−，７’−Ｈ），７．８７−８．３５（５Ｈ，ｍ，１’−，４’−，５’−，８’−Ｈ，Ｃ Ｈ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１５Ｈ９Ｎ３ＯＳ＝２７９．３１７として
理論値：Ｈ ３．２５％，Ｃ ６４．５０％，Ｎ １５．０４％
実測値：Ｈ ３．１１％，Ｃ ６４．４７％，Ｎ １４．９１％
【００２０】
【実施例６】
５−ベンジリデン−２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソチアゾリジン
実施例１と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンとベンズアルデヒドより５−ベンジリデン−２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンを得た。収率８５％。淡黄色結晶。
融点：２２６℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２２９（Ｍ＋），１３４，９０
ＩＲ：３０３０，２９２０，２７６０，２２２０，１７２５，１６０５，１４９０，１４４５，１３５０，１２９０，１２４０，１１９０，１１８０，５２５（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝７．４５−７．８０（５Ｈ，ｍ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），７．８８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１１Ｈ７Ｎ３ＯＳ＝２２９．２５７として
理論値：Ｈ ３．３２％，Ｃ ５７．７２％，Ｎ １８．１９％
実測値：Ｈ ３．０８％，Ｃ ５７．６３％，Ｎ １８．３３％
【００２１】
【実施例７】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オン
実施例１と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンとｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒドより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オンを得た。収率６９％。明黄色結晶。
融点：２５０℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２５５（Ｍ＋），１６０，１５５，１３４，１２８，１１５
ＩＲ：３０２５，２９４０，２７５０，２１９０，１７２０，１５９５，１４８０，１４４５，１４００，１３５０，１３３０，１３２０，１２６０，１１８５，１１５０，９８０，９６０，８１５，７５５，７１５（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝６．８９−７．９７（８Ｈ，ｍ，Ｃ Ｈ＝Ｃ Ｈ−Ｃ Ｈ＝Ｃ−Ｃ−Ｃ＝Ｏ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ））（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１８Ｈ９Ｎ３ＯＳ＝２５５．２９５として
理論値：Ｈ ３．５５％，Ｃ ６１．０６％，Ｎ １６．４６％
実測値：Ｈ ３．４０％，Ｃ ６１．２２％，Ｎ １６．３４％
【００２２】
【実施例８】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛２−（６−メトキシナフチル）メチレン｝チアゾリジン−４−オン
実施例１と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンと６−メトキシナフトアルデヒドより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛２−（６−メトキシナフチル）メチレン｝チアゾリジン−４−オンを得た。収率９１％。黄色結晶。
融点：２５６℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：３０９（Ｍ＋），２１４，１９９，１７１，１４１
ＩＲ：３０５０，２９２０，２７５０，２１９０，１７２０，１５８５，１４９０，１４８０，１３９０，１３５０，１３３０，１３００，１２７０，１１９５，１１７０，１０３５，８６０，８４０，８００，７１０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．９４（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ ３ ），７．２５−８．３３（６Ｈ，ｍ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），７．９８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ＝３０９．３４３として
理論値：Ｈ ３．５８％，Ｃ ６２．１２％，Ｎ １３．５８％
実測値：Ｈ ３．５３％，Ｃ ６１．８９％，Ｎ １３．６９％
【００２３】
【実施例９】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（１−ナフチルメチレン）チアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩１．７９ｇ（０．０１０モル）、α−ナフトアルデヒド１．７２ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、酢酸アンモニウム０．８５ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、エタノール３０ｍｌの混合液を２時間加熱還流した。放冷後、エーテルを加えて析出したカリウム塩を濾取し、アセトン１５ｍｌに懸濁させ、濃塩酸２ｍｌ及び水５０ｍｌを加えて、析出晶を瀘取した。２．３２ｇ（０．００８３モル）。収率８３％。黄色結晶。
融点：２３０℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２７９（Ｍ＋），１８４，１７９，１５２，１３９
ＩＲ：３１２０，３０３０，２９４０，２７７０，２１９０，１７０５，１６００，１５８５，１３５０，１２１５，７９５，７７０，７２０，５５０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝７．５０−７．９０（４Ｈ，ｍ，２’−，３’−，６’−，７’−Ｈ），７．９０−８．３５（３Ｈ，ｍ，４’−，５’−，８’−Ｈ），８．５４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１５Ｈ９Ｎ３ＯＳ＝２７９．３１７として
理論値：Ｈ ３．２５％，Ｃ ６４．５０％，Ｎ １５．０４％
実測値：Ｈ ３．６４％，Ｃ ６４．７３％，Ｎ １５．１６％
【００２４】
【実施例１０】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン
実施例９と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩とバニリンより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オンを得た。収率９１％。黄橙色結晶。
融点：２３８℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２７５（Ｍ＋），１８０，１６５，１３７，１０９
ＩＲ：３３３０，３０３０，２９２０，２７６０，２１９０，１７２０（ｓｈ），１６９５，１５７５，１５０５，１３７０，１３５０，１２９５，１２２０，１１８０，１１２５，１０２０，８１０，７２０，６２０，５３０，４８０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．８７（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ ３ ），６．８０−７．３５（３Ｈ，ｍ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），７．８２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ３Ｓ＝２７５．２８２として
理論値：Ｈ ３．３０％，Ｃ ５２．３６％，Ｎ １５．２６％
実測値：Ｈ ３．５２％，Ｃ ５２．４１％，Ｎ １５．１９％
【００２５】
【実施例１１】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３−メチルベンジリデン）チアゾリジン−４−オン
実施例９と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩とｍ−トルアルデヒドより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３−メチルベンジリデン）チアゾリジン−４−オンを得た。収率９０％。淡黄色結晶。
融点：２１４−２１４．５℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２４３（Ｍ＋），１４８，１１５
ＩＲ：３０４０，２９４０，２７６０，２１９０，１７３０，１６１０，１５８０，１３５０，１２９５，１２５５，１２１５，１１６０，７８０，７２０，５４０，５２０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３ ，７．４５（４Ｈ，ｓ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），７．８４（１Ｈ，ｓ，Ｃ Ｈ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１２Ｈ９Ｎ３ＯＳ＝２４３．２８４として
理論値：Ｈ ３．７３％，Ｃ ５９．２４％，Ｎ １７．２７％
実測値：Ｈ ４．０７％，Ｃ ５９．７３％，Ｎ １７．４９％
【００２６】
【実施例１２】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛３−（２−メトキシフェニル）プロペニリデン｝チアゾリジン−４−オン
実施例９と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩と２−メトキシシンナムアルデヒドより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛３−（２−メトキシフェニル）プロペニリデン｝チアゾリジン−４−オンを得た。収率８０％。黄橙色針状晶。
融点：２２０℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２８５（Ｍ＋），２０１，１９０，１８５，１７５，１４７，１３１，１１５
ＩＲ：３１６０，３０７０，２９３０，２７５０，２１８０，１７２０，１５８０，１４８０，１３２０，１２４０，１１５０，１０１０，９８０，７５０，７２０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．９０（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ ３ ），６．８０−８．００（７Ｈ，ｍ，ＣＨ＝Ｃ Ｈ−Ｃ Ｈ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ））（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ＝２８５．３２１として
理論値：Ｈ ３．８９％，Ｃ ５８．９４％，Ｎ １４．７３％
実測値：Ｈ ４．１４％，Ｃ ５９．０９％，Ｎ １４．６４％
【００２７】
【実施例１３】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（１−フェニルエチリデン）チアゾリジン−４−オン カリウム塩
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン１．４１ｇ（０．０１０モル）、アセトフェノン１．８０ｇ（０．０１５モル，１．５当量）、酢酸アンモニウム０．１５ｇ（０．００２０モル）を１１０−１２０℃の油浴上で２０分間加熱した。放冷後、２Ｎ塩酸及びクロロホルムを加えて、有機相を水洗、乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−クロロホルム３：２）にて精製した。エタノールに溶解し、当量の水酸化カリウムを加えて攪拌後、エタノールを留去し得られたカリウム塩をイソプロパノールより再結晶し、標題化合物を得た。淡橙色結晶。
融点：２７３−４℃（分解）（イソプロパノール）
ＩＲ：２１７０，１６５０，１５８０，１４８０，１３２０，１２９０，１２５０，７７０，７５５，６９０，５６０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．６４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３ ），７．４５（５Ｈ，ｓ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ））（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
【００２８】
【実施例１４】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（１−フェニルプロピリデン）チアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン２．８２ｇ（０．０２０モル）、プロピオフェノン５．３６ｇ（０．０４０モル，２当量）、酢酸アンモニウム１．７０ｇ（０．０２２モル）をバス温１３０−１４０℃で２５分間加熱した。放冷後、２Ｎ水酸化ナトリウム及びエーテルを加えて、水相を得、濃塩酸で酸性にしてクロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−クロロホルム３：２）にて精製し、標題化合物１．５２ｇ（０．００５９モル）を得た。収率３０％。淡黄色結晶。
融点：１９１−１９２℃（分解）（酢酸エチル−ヘキサン）
質量分析：２５７（Ｍ＋），１９０，１６２，１５７，１４７，１２９，１０３ＩＲ：３０３０，２９２０，２７６０，２１８０，１７１０，１５９０，１４８０，１３３０，１２１０，１０３５，７７０，６９５，５５０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ ３ ），３．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｃ Ｈ ２ ），７．４５（５Ｈ，ｓ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ））（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３ＯＳ＝２５７．３１１として
理論値：Ｈ ４．３１％，Ｃ ６０．６８％，Ｎ １６．３３％
実測値：Ｈ ４．４９％，Ｃ ６０．４４％，Ｎ １６．１０％
【００２９】
【実施例１５】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛１−（２−ナフチル）エチリデン｝チアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン１．４１ｇ（０．０１０モル）、アセトナフトン２．５５ｇ（０．０１５モル，１．５当量）、酢酸アンモニウム０．１５ｇ（０．００２０モル）を１２０−１２５℃の油浴上で２０分間加熱した。放冷後、２Ｎ塩酸及びクロロホルムを加えて、有機相を水洗、乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−クロロホルム ３：２）にて精製し、標題化合物１．７６ｇ（０．００６０モル）を得た。収率６０％。淡黄色結晶。
融点：１９１−１９１．５℃（分解）（酢酸エチル−ヘキサン）
質量分析：２９３（Ｍ＋），１９８，１６５，１２８
ＩＲ：３１２０，３０５０，２９４０，２７７０，２１８０，１７２０（ｓｈ），１７００，１５８０，１３３０，１２３０，１０２５，８２５，７５０，７２０，６３５，５４０，４８０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３ ），７．５０−７．８５（３Ｈ，ｍ，３’−，６’−，７’−Ｈ），７．８５−８．２５（４Ｈ，ｍ，１’−，４’−，５’−８’−Ｈ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３ＯＳ＝２９３．３４４として
理論値：Ｈ ３．７８％，Ｃ ６５．５１％，Ｎ １４．３３％
実測値：Ｈ ４．０２％，Ｃ ６５．３９％，Ｎ １３．８９％
【００３０】
【発明の効果】
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体のアルドース還元酵素阻害活性測定はＳ．ハイマンらの方法［ジャーナル バイオロジカル ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２４０，８７７（１９６５）．］に準じて実施した。但し、アルドース還元酵素は、市販品（ヒューマン，レコンビナント（Ｈｕｍａｎ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ））を使用した。各化合物について１．０ １０−７モル濃度（Ｍ）での阻害活性を阻害％として表１に示す。
【００３１】
【表１】
Claims (4)
- 一般式Ｉ、
- 式ＩＩ、
- 式ＩＶ、
- 化合物が２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）−４−オキソ−３−チアゾリジンアセティックアシッド、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛２−（６−メトキシナフチル）メチレン｝チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛３−（２−メトキシフェニル）プロペニリデン｝チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（１−フェニルエチリデン）チアゾリジン−４−オン
カリウム塩、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛１−（２−ナフチル）エチリデン｝チアゾリジン−４−オンのうち１つから選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20906794A JP3871354B2 (ja) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体 |
| US08/493,152 US5750712A (en) | 1994-07-29 | 1995-06-21 | 2-(n-cyanoimino)-thiazolidin-4-one derivatives |
| DE69528733T DE69528733T2 (de) | 1994-07-29 | 1995-06-23 | 5-substituiertes Alkyliden-2-(N-cyanoimino)-thiazolidin-4-on Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Aldose-Reduktase Inhibitoren |
| EP95304416A EP0697410B1 (en) | 1994-07-29 | 1995-06-23 | 5-substituted alkylidene 2-(N-cyanoimino)-thiazolidin-4-one derivatives, their preparation and their use as aldose reductase inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20906794A JP3871354B2 (ja) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0841040A JPH0841040A (ja) | 1996-02-13 |
| JP3871354B2 true JP3871354B2 (ja) | 2007-01-24 |
Family
ID=16566708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20906794A Expired - Fee Related JP3871354B2 (ja) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5750712A (ja) |
| EP (1) | EP0697410B1 (ja) |
| JP (1) | JP3871354B2 (ja) |
| DE (1) | DE69528733T2 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6380229B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-04-30 | Fujimoto Co., Ltd. | 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives |
| JP2001199888A (ja) * | 2000-01-24 | 2001-07-24 | Fujimoto Brothers:Kk | 糖尿病治療剤 |
| DE10119423A1 (de) * | 2001-04-20 | 2002-10-24 | Bayer Ag | Neue insektizid wirkende Azole |
| ES2315566T3 (es) | 2002-11-22 | 2009-04-01 | Smithkline Beecham Corporation | Tiazolidin-4-onas para inhibir proteinas hyak3. |
| WO2005011686A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-10 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | 2-imino-4-(thio) oxo-5-poly cyclovinylazolines for use as p13 kinase ihibitors |
| EP1776112A4 (en) * | 2004-08-10 | 2009-11-25 | Exelixis Inc | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PHARMACEUTICAL AGENTS |
| DE102005024012A1 (de) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivaten in Arzneimitteln |
| PE20070083A1 (es) * | 2005-06-08 | 2007-01-27 | Smithkline Beecham Corp | (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona |
| US20100286041A1 (en) * | 2007-03-22 | 2010-11-11 | Smithkline Beecham Corporation | (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5740478A (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative |
| DK173350B1 (da) * | 1985-02-26 | 2000-08-07 | Sankyo Co | Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem |
| US5143928A (en) * | 1990-03-27 | 1992-09-01 | Warner-Lambert Company | 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents |
-
1994
- 1994-07-29 JP JP20906794A patent/JP3871354B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-21 US US08/493,152 patent/US5750712A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-23 EP EP95304416A patent/EP0697410B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-23 DE DE69528733T patent/DE69528733T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69528733T2 (de) | 2003-09-18 |
| EP0697410A1 (en) | 1996-02-21 |
| DE69528733D1 (de) | 2002-12-12 |
| JPH0841040A (ja) | 1996-02-13 |
| US5750712A (en) | 1998-05-12 |
| EP0697410B1 (en) | 2002-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3906935B2 (ja) | Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 | |
| KR100371297B1 (ko) | 치환된티아졸리딘디온유도체 | |
| JP3192228B2 (ja) | 治療用アミド | |
| JPH06779B2 (ja) | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 | |
| JPH0283384A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JP3871354B2 (ja) | 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体 | |
| JPS5824585A (ja) | 新規なテオフイリン誘導体及びその製法 | |
| JPH0460990B2 (ja) | ||
| JP4285723B2 (ja) | 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体 | |
| FR2662692A1 (fr) | Derives heterocycliques doues d'activite anticonvulsivante, procede de preparation et composition pharmaceutique. | |
| US5147883A (en) | Acylbenzoxazolinones compounds | |
| EP0266102A2 (en) | Quinoxalinone derivatives | |
| KR910009980B1 (ko) | 구아니디노벤조 에스테르유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH03190872A (ja) | 新規なチオフェン誘導体 | |
| JP4010377B2 (ja) | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 | |
| JPH0119390B2 (ja) | ||
| KR20010072775A (ko) | 항당뇨병성 피페라진 유도체, 이들 제제의 제조방법 및이를 함유하는 조성물 | |
| US4287348A (en) | Preparation of sulphoalkyl quaternary salts | |
| JP2876144B2 (ja) | ３―フェニルクマリン―７―イルオキシ酢酸誘導体とその製法及び用途 | |
| JP3884096B2 (ja) | 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体 | |
| JPH09301963A (ja) | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 | |
| JP3982645B2 (ja) | Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の製造中間体 | |
| JPH0499770A (ja) | ロダニン誘導体 | |
| JPH0676325B2 (ja) | オキサジアジン誘導体を有効成分として含有する抗血栓剤 | |
| JPS6041064B2 (ja) | 新規複素環置換フェニル酢酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041124 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050119 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060815 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060818 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060926 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20061017 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |