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ES2861503T3 - Agonistas de PPAR, compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Agonistas de PPAR, compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos Download PDF

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ES2861503T3
ES2861503T3 ES17718784T ES17718784T ES2861503T3 ES 2861503 T3 ES2861503 T3 ES 2861503T3 ES 17718784 T ES17718784 T ES 17718784T ES 17718784 T ES17718784 T ES 17718784T ES 2861503 T3 ES2861503 T3 ES 2861503T3
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ES
Spain
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disease
alkyl
mmol
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pharmaceutically acceptable
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Bharat Lagu
Ramesh Senaiar
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Mitobridge Inc
Original Assignee
Mitobridge Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: L es (CH2)5, que está opcionalmente sustituido con un grupo metilo; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, CN, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; R2 es hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, S(alquilo C1-C4), SO2(alquilo C1-C4), heterociclo de 5 o 6 miembros, arilo, heteroarilo de 5 miembros, ≡-R2A, O(CH2)mR2B, NH(alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4)2 o C(O)(alquilo C1-C4), en los que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, OH, CN, alquilo C1-C4, formilo, acetilo, acetoxilo o carboxilo, y en los que m es un número entero que tiene un valor de 1, 2 o 3; x es un número entero que tiene un valor de 0 o 1; R2A y R2B son cada uno independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; R3 es un haloalquilo C1-C4, -NO2, -CN, halógeno o C(O)O(alquilo C1-C4); y cada R20 es independientemente halógeno, alquilo C1-C4, CN o alcoxilo C1-C4.

Description

DESCRIPCIÓN
Agonistas de PPAR, compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos
Campo
Esta solicitud se refiere a agonistas de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), particularmente PPAR delta (PPAR8), y a métodos para su uso, tal como tratar o prevenir una o más enfermedades relacionadas con PPAR8.
Antecedentes
El receptor activado por proliferadores de peroxisomas delta (PPAR8) es un receptor nuclear capaz de regular la biosíntesis de mitocondrias. Tal como se muestra en el documento PCT/2014/033088, la modulación de la actividad de PPAR8 es útil para el tratamiento de enfermedades, retrasos del desarrollo y síntomas relacionados con la disfunción mitocondrial, tales como enfermedad de Alpers, epilepsia mioclónica y enfermedad de fibras rojas rasgadas (MERRF), síndrome de Pearson, y similares. La modulación de la actividad de PPAR8 es eficaz en el tratamiento de otras afecciones, tales como enfermedades musculares, enfermedades desmielinizantes, enfermedades vasculares y enfermedades metabólicas. De hecho, PPAR8 es una diana biológica importante para compuestos usados para ayudar a tratar y prevenir enfermedades mitocondriales, enfermedades y trastornos relacionados con los músculos y otras afecciones relacionadas.
En consecuencia, sigue existiendo en la técnica la necesidad de compuestos novedosos capaces de activar de forma fiable y eficaz PPAR8 in vitro e in vivo. Existe también la necesidad de compuestos activadores de PPAR8 con propiedades farmacocinéticas mejoradas y una estabilidad metabólica mejorada. La presente invención aborda estas y otras necesidades de este tipo.
Sumario
Según la presente invención, se proporciona un compuesto tal como se describe en las reivindicaciones.
Se proporcionan en el presente documento, entre otros, compuestos y composiciones que comprenden tales compuestos que son útiles para aumentar la actividad de PPAR8. En particular, se dan a conocer en el presente documento métodos que modulan la actividad de PPAR8 para el tratamiento de enfermedades, retrasos del desarrollo y síntomas relacionados con la disfunción mitocondrial (véase, por ejemplo, el ejemplo 1). Por ejemplo, los compuestos y las composiciones dados a conocer son útiles en el tratamiento de enfermedades mitocondriales, tales como enfermedad de Alpers, oftalmoplejia externa progresiva crónica CPEO, síndrome de Kearns-Sayra (KSS), neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), miopatía mitocondrial MELAS, encefalomiopatía, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares, epilepsia mioclónica y enfermedad de fibras rojas rasgadas MERRF, debilidad muscular neurogénica NARP, ataxia y retinitis pigmentosa, y síndrome de Pearson. Alternativamente, los compuestos y las composiciones dados a conocer son útiles en el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con PPAR8, tales como enfermedades musculares, enfermedades desmielinizantes, enfermedades vasculares y enfermedades metabólicas.
Además, los compuestos dados a conocer en el presente documento presentan ciertas ventajas sobre compuestos similares conocidos en la técnica. En particular, los compuestos dados a conocer en el presente documento solo inhiben ligeramente, si es que lo hacen, la actividad de hERG, incluso a altas concentraciones. Se proporcionan detalles adicionales referentes a la actividad anti-hERG de los compuestos dados a conocer en el presente documento en el ejemplo 1a.
En una realización, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
L es (CH2)5, que está opcionalmente sustituido con un grupo metilo;
R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, CN, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 o cicloalquilo C3-Ca;
R2 es hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, S(alquilo C1-C4), SO2(alquilo C1-C4), heterociclo de 5 o 6 miembros, arilo, heteroarilo de 5 miembros, e-R2A, O(cH2)mR2B, NH(alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4)2 o C(O)(alquilo C1-C4), en los que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, OH, CN, alquilo C1-C4, formilo, acetilo, acetoxilo o carboxilo, y en los que m es un número entero que tiene un valor de 1, 2 o 3;
x es un entero que tiene un valor de 0 o 1;
r 2A y R2B son cada uno independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;
R3 es un haloalquilo C1-C4, -NO2, -CN, halógeno o C(O)O(alquilo C1-C4); y
cada R20 es independientemente halógeno, alquilo C1-C4, CN o alcoxilo C1-C4.
También se dan a conocer en el presente documento composiciones farmacéuticas de los compuestos dados a conocer. Realizaciones particulares comprenden un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más de los compuestos dados a conocer, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en terapia, por ejemplo, para tratar una enfermedad o afección relacionada con PPAR8 en un sujeto.
Otra realización comprende tratar una enfermedad o afección relacionada con PPAR8 en un sujeto administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos dados a conocer, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende el/los compuesto(s).
También se proporciona en el presente documento el uso de uno o más de los compuestos dados a conocer, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos dados a conocer, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con PPAR8.
En otra realización, se proporcionan en el presente documento los compuestos dados a conocer, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos dados a conocer para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con PPAR8.
Descripción detallada
El receptor activado por proliferadores de peroxisomas delta (PPAR-8), también conocido como receptor activado por proliferadores de peroxisomas beta (PPAR-P) o como NR1C2 (subfamilia de receptor nuclear 1, grupo C, miembro 2), se refiere a una proteína receptora nuclear que funciona como factor de transcripción que regula la expresión de genes. Los ligandos de PPAR8 pueden promover la proliferación de mioblastos después de una lesión, tal como lesión al músculo esquelético. Las secuencias de PPAR8 (OMIM 600409) están disponibles públicamente, por ejemplo de la base de datos de secuencias GenBank® (por ejemplo, números de registro NP_001165289.1 (ser humano, proteína) NP_035275 (ratón, proteína), NM_001171818 (ser humano, ácido nucleico) y NM_011145 (ratón, ácido nucleico)).
En el presente documento, la frase “agonista de PPAR8” se refiere a sustancias que aumentan la actividad de PPAR8. Pueden someterse a prueba sustancias para determinar su actividad agonista de PPAR8 poniendo en contacto la sustancia con células que expresan PPAR8, detectando su unión con PPAR8 y luego detectando señales que sirven como indicador de la activación de PPAR8. Véase, por ejemplo, el ejemplo 1a.
Definiciones
El término “alquilo” usado solo o como parte de un resto más grande, tal como “alcoxilo”, “haloalquilo”, “haloalcoxilo”, “cicloalquilo”, y similares, significa radical hidrocarbonado monovalente alifático saturado ramificado o de cadena lineal. A menos que se especifique otra cosa, un grupo alquilo normalmente tiene de 1 a 4 átomos de carbono, es decir, alquilo C1-C4. Tal como se usa en el presente documento, un grupo “alquilo C1-C4” significa un radical que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
“Alcoxilo” significa un radical alquilo unido a través de un átomo de unión de oxígeno, representado por -O-alquilo. Por ejemplo, “alcoxilo C1-C4” incluye metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo y butoxilo.
Los términos “haloalquilo” y “haloalcoxilo” significan alquilo o alcoxilo, según el caso, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo, “haloalquilo C1-C4” incluye fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, bromometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, dicloroetilo y cloropropilo, y “haloalcoxilo C1-C4” incluye fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, clorometoxilo, diclorometoxilo, bromometoxilo, fluoroetoxilo, difluoroetoxilo, dicloroetoxilo y cloropropoxilo.
El término “halógeno” significa flúor o (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
“Arilo” se refiere a un grupo aromático carbocíclico. Los ejemplos de “arilo” incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo e indenilo.
“Cicloalquilo” significa un radical hidrocarbonado cíclico alifático saturado de 3-6 miembros. Puede ser monocíclico, bicíclico (por ejemplo, un anillo bicíclico fusionado o con puente) o tricíclico. Por ejemplo, cicloalquilo C3-C6 monocíclico significa un radical que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono dispuestos en un anillo monocíclico. Por ejemplo, “cicloalquilo C3-C6” incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
“Heterociclo de 5 o 6 miembros” significa un radical no aromático que tiene 5 o 6 átomos de anillo (incluyendo de 1 a 3 heteroátomos de anillo) dispuestos en un anillo monocíclico. Los ejemplos de “heterociclo de 5 o 6 miembros” incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, dihidroimidazol, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrotienilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, tetrahidroimidazol, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo.
“Heteroarilo de 5 miembros” significa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos que tiene cinco átomos de anillo seleccionados de carbono y al menos uno (normalmente de 1 a 3, más normalmente 1 o 2) heteroátomos de anillo (por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o azufre). Ejemplos típicos son heteroarilo de 5 miembros que contiene 1 o 2 átomos seleccionados independientemente de átomos de nitrógeno, átomos de azufre y átomos de oxígeno tales como pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, etc.
Si se describe a un grupo como “sustituido”, un sustituyente distinto de hidrógeno se encuentra en el lugar de un hidrógeno sobre un carbono, azufre o nitrógeno del grupo. Por tanto, por ejemplo, un alquilo sustituido es un alquilo en el que al menos un sustituyente distinto de hidrógeno se encuentra en el lugar de un hidrógeno en el alquilo. Para ilustrar, monofluoroalquilo es alquilo sustituido por un sustituyente de flúor, y difluoroalquilo es alquilo sustituido por dos sustituyentes de flúor. Debe reconocerse que, si hay más de una sustitución en un grupo, cada sustituyente distinto de hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que se establezca lo contrario).
Pueden existir compuestos que tienen uno o más centros quirales en diversas formas estereoisoméricas. Los estereoisómeros son compuestos que difieren solo en su disposición espacial. Los estereoisómeros incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como racematos y mezclas de los mismos. El término “isómero geométrico” se refiere a compuestos que tienen al menos un doble enlace, en los que el/los doble(s) enlace(s) puede(n) existir en forma cis (también denominado syn o entgegen (E)) o trans (también conocido como anti o zusammen (Z)), así como mezclas de los mismos. Cuando un compuesto dado a conocer se nombra o se representa por la estructura sin indicar estereoquímica, se entiende que el nombre o la estructura abarca uno o más de los posibles estereoisómeros o isómeros geométricos, o una mezcla de los estereoisómeros o isómeros geométricos abarcados.
Cuando un isómero geométrico o un estereoisómero se representa mediante el nombre o la estructura, debe entenderse que el isómero nombrado o representado existe en un mayor grado que otro isómero, es decir, que la pureza isomérica geométrica del isómero geométrico nombrado o representado es mayor del 50 %, tal como al menos el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 %, el 99 % o el 99,9 % puro en peso. La pureza isomérica geométrica se determina dividiendo el peso del isómero geométrico nombrado o representado en la mezcla entre el peso total de todos los isómeros geométricos en la mezcla.
Mezcla racémica significa el 50 % de un enantiómero y el 50 % de su enantiómero correspondiente. Cuando un compuesto con un centro quiral se nombra o se representa sin indicar la estereoquímica del centro quiral, se entiende que el nombre o la estructura abarca tanto la forma enantioméricamente pura, enantioméricamente enriquecida o racémica del compuesto. Cuando un compuesto con dos o más centros quirales se nombra o se representa sin indicar la estereoquímica de los centros quirales, se entiende que el nombre o la estructura abarca todas las posibles formas diastereoméricas (por ejemplo, mezclas diastereóricamente puras, diastereóricamente enriquecidas y equimolares de uno o más diastereómeros (por ejemplo, mezclas racémicas) del compuesto.
Las mezclas enantioméricas y diastereoméricas pueden resolverse en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes mediante métodos muy conocidos, tales como cromatografía de gases en fase quiral, cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase quiral, cristalización del compuesto como un complejo de sal quiral o cristalización del compuesto en un disolvente quiral. Los enantiómeros y diastereómeros también pueden obtenerse de a partir de productos intermedios, reactivos y catalizadores diastereomérica o enantioméricamente puros por métodos de síntesis asimétricos muy conocidos.
Cuando un compuesto se designa mediante un nombre o estructura que indica un enantiómero único, a menos que se indique lo contrario, el compuesto es al menos el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 %, el 99 % o el 99,9 % ópticamente puro (también denominado “enantioméricamente puro”). La pureza óptica es el peso en la mezcla del enantiómero nombrado o representado dividido entre el peso total en la mezcla de ambos enantiómeros.
Cuando la estereoquímica de un compuesto dado a conocer se nombra o se representa por la estructura, y la estructura nombrada o representada abarca más de un estereoisómero (por ejemplo, como en un par diastereomérico), debe entenderse que se incluye uno de los estereoisómeros abarcados o cualquier mezcla de los estereoisómeros abarcados. Debe entenderse además que la pureza estereoisomérica de los estereoisómeros nombrados o representados es de al menos el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 %, el 99 % o el 99,9 % en peso. La pureza estereoisomérica en este caso se determina dividiendo el peso total en la mezcla de los estereoisómeros abarcados por el nombre o la estructura entre el peso total en la mezcla de todos los estereoisómeros.
En las presentes enseñanzas se incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos dados a conocer en el presente documento. Los compuestos dados a conocer tienen grupos amina básicos y, por tanto, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácido(s) farmacéuticamente aceptable(s). Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento incluyen sales de ácidos inorgánicos (tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico y sulfúrico) y de ácidos orgánicos (tales como, por ejemplo, ácido acético, ácidos bencenosulfónico, benzoico, metanosulfónico y p-toluenosulfónico). Los compuestos dados a conocer tienen un grupo carbocíclico y, por tanto, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácido(s) farmacéuticamente aceptable(s). Los compuestos de las presentes enseñanzas con grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con base(s) farmacéuticamente aceptable(s). Sales básicas farmacéuticamente aceptables son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio).
Tal como se usa en el presente documento, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales farmacéuticas que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación y respuesta alérgica indebidas, y son acordes con una razón de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen sales farmacológicamente aceptables en J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19.
La forma neutra de los compuestos de la invención se regenera a partir de sus sales correspondientes poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto puede diferir de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares. Las formas neutras de los compuestos dados a conocer en el presente documento también se incluyen en la invención.
Los términos “administrar”, “que administra”, “administración” y similares, tal como se usan en el presente documento, se refieren a métodos que pueden usarse para permitir la administración de las composiciones al sitio deseado de acción biológica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, intraarticular (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, intratumoral, intradérmica, intraperitoneal, subcutánea, por vía oral, tópica, intratecal, inhalatoria, transdérmica, rectal, y similares. Se encuentran técnicas de administración que pueden emplearse con los agentes y métodos descritos en el presente documento en, por ejemplo, Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ed. actual; Pergamon; y Remington's, Pharmaceutical Sciences (edición actual), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
Tal como se usan en el presente documento, los términos “coadministración”, “administrado en combinación con”, y sus equivalentes gramaticales, pretenden abarcar la administración de dos o más agentes terapéuticos a un solo sujeto, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran por la misma vía de administración o diferente o en los mismos momentos o diferentes. En algunas realizaciones, los uno o más compuestos descritos en el presente documento se coadministrarán con otros agentes. Estos términos abarcan la administración de dos o más agentes al sujeto de manera que ambos agentes y/o sus metabolitos estén presentes en el sujeto al mismo tiempo. Incluyen administración simultánea en composiciones separadas, administración en diferentes momentos en composiciones separadas y/o administración en una composición en la que ambos agentes están presentes. Por tanto, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento y el/los otro(s) agente(s) se administran en una sola composición. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento y el/los otro(s) agente(s) se mezclan en la composición.
Generalmente, una cantidad eficaz de un compuesto enseñado en el presente documento varía dependiendo de diversos factores, tales como el fármaco o compuesto dado, la formulación farmacéutica, la vía de administración, el tipo de enfermedad o trastorno, la identidad del sujeto o huésped que está tratándose, y similares, pero no obstante puede determinarla de manera habitual un experto en la técnica. Una cantidad eficaz de un compuesto de las presentes enseñanzas puede determinarla fácilmente un experto en la técnica por métodos habituales conocidos en la técnica.
El término “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad cuando se administra al sujeto que produce resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos, por ejemplo, inhibe, suprime o reduce los síntomas de la afección que está tratándose en el sujeto en comparación con un control. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede administrarse en forma de dosificación unitaria (por ejemplo, de 1 mg a aproximadamente 50 g al día, por ejemplo, de 1 mg a aproximadamente 5 gramos al día).
El médico encargado seleccionará el modo particular de administración y el régimen de dosificación, teniendo en cuenta los detalles del caso (por ejemplo, el sujeto, la enfermedad, el estado patológico implicado, el tratamiento particular y si el tratamiento es profiláctico). El tratamiento puede implicar dosis diarias o de varias veces al días o inferiores a diarias (tales como semanales o mensuales, etc.) a lo largo de un período de unos pocos días a meses, o incluso años. Sin embargo, un experto habitual en la técnica reconocería inmediatamente dosis apropiadas y/o equivalentes observando las dosificaciones de composiciones aprobadas para tratar una enfermedad relacionada con PPAR8 usando los agonistas de PPAR dados a conocer para su orientación.
Un “sujeto” es un mamífero, preferiblemente un ser humano, pero también puede ser un animal que necesita tratamiento veterinario, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos, y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas, y similares).
“Excipiente farmacéuticamente aceptable” y “portador farmacéuticamente aceptable” se refieren a una sustancia que ayuda a la formulación y/o administración de un agente activo y/o a su absorción por un sujeto y pueden incluirse en las composiciones de la presente divulgación sin que provocan un efecto toxicológico adverso significativo sobre el sujeto. Los ejemplos no limitativos de portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, soluciones salinas normales, Ringer con lactato, sacarosa normal, glucosa normal, aglutinantes, cargas, disgregantes, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, sabores, disoluciones de sal (tales como disolución de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas, hidratos de carbono tales como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximeticelulosa, polivinilpirrolidina y colores, y similares. Tales preparaciones pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, sustancias colorantes, y/o aromáticas y similares que no reaccionan perjudicialmente con ni interfieren con la actividad de los compuestos proporcionados en el presente documento. Un experto habitual en la técnica reconocerá que otros portadores y excipientes farmacéuticos son adecuados para su uso con los compuestos dados a conocer.
Compuestos de la invención
Se dan a conocer en el presente documento realizaciones de un compuesto que tiene la fórmula general (I):
compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
L es (CH2)5, que está opcionalmente sustituido con un grupo metilo;
R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, CN, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 o cicloalquilo C3-Ca;
R2 es hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, S(alquilo C1-C4), SO2(alquilo C1-C4), heterociclo de 5 o 6 miembros, arilo, heteroarilo de 5 miembros, e-R2A, O(cH2)mR2B, NH(alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4)2 o C(O)(alquilo C1-C4), en los que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, OH, CN, alquilo C1-C4, formilo, acetilo, acetoxilo o carboxilo, y en los que m es un número entero que tiene un valor de 1, 2 o 3;
x es un entero que tiene un valor de 0 o 1;
R2A y R2B son cada uno independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;
R3 es un haloalquilo C1-C4, -NO2, -CN, halógeno o C(O)O(alquilo C1-C4); y
cada R20 es independientemente halógeno, alquilo C1-C4, CN o alcoxilo C1-C4.
En una primera realización, el compuesto tiene la estructura de las fórmulas (la) o (Ib):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que las variables son tal como se definen para la fórmula (I). En una segunda realización, el compuesto tiene la estructura de la fórmula (Ibb):
Figure imgf000008_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que las variables son tal como se definen para la fórmula (I). En una tercera realización, el compuesto tiene la estructura de las fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ibb), donde R3 es halometilo, CN o halógeno; y el resto de las variables son tal como se definen para la fórmula (I) o tal como se define en la primera realización.
En una cuarta realización, el compuesto tiene la estructura del compuesto que tiene la estructura de las fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ibb), donde R3 es CF3, Cl o CN; y el resto de las variables son tal como se definen para la fórmula (I) o tal como se define en la primera realización.
En una quinta realización, el compuesto tiene la estructura del compuesto que tiene la estructura de las fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ibb), donde R2 es hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, S(alquilo C1-C4) o furanilo, donde el furanilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4; y x es 0 o 1; y el resto de las variables son las definidas para la fórmula de fórmula (I) o tal como se define en la primera, segunda, tercera o cuarta realización.
En una sexta realización, el compuesto tiene la estructura del compuesto que tiene la estructura de las fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ibb), donde R2 es H, halógeno, CN, CH3, halometilo, halometoxilo, metoxilo o furanilo, donde el furanilo puede está opcionalmente sustituido con CH3; y R20 es metilo o halógeno; y el resto de las variables son tal como se definen en la quinta realización.
En una séptima realización, el compuesto tiene la estructura del compuesto que tiene la estructura de las fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ibb), donde R2 es H, F, Cl, CN, CF3, OCF3 o furanilo; y x es 0; y el resto de las variables son tal como se definen en la sexta realización.
En una octava realización, el compuesto tiene la estructura del compuesto que tiene la estructura de las fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ibb), R1 es hidrógeno; y el resto de las variables son tal como se definen para la fórmula (I) o tal como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta o séptima realización.
En una novena realización, el compuesto tiene la estructura del compuesto que tiene la estructura de las fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ibb), R1 es hidrógeno o flúor; y el resto de las variables son tal como se definen para la fórmula (I) o tal como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima u octava realización.
Se describen en el presente documento compuestos representados en la sección de ejemplificación de la presente solicitud, junto con sus sales farmacéuticamente aceptables, así como su forma neutra. Concretamente, la presente invención también proporciona uno cualquiera de los compuestos representados en los ejemplos 2A-2I; sales farmacéuticamente aceptables, así como las formas neutras de estos compuestos también se incluyen en la invención. En realizaciones preferidas, la invención es uno cualquiera de los compuestos 2a-2i; sales farmacéuticamente aceptables, así como las formas neutras de estos compuestos también se incluyen en la invención.
Métodos de preparación de compuestos de la invención
Se dan a conocer métodos de preparación de compuestos de las fórmulas (I), (Ia) e (Ib). En general, puede prepararse un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000009_0001
con etano-1,2-diamina para proporcionar un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000009_0002
El compuesto de fórmula (III) puede someterse a condiciones oxidativas para proporcionar un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000009_0003
El compuesto de fórmula (IV) puede entonces hacerse reaccionar con bromuro de 2-metoxi-5-(R1)-bencilo para proporcionar un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000009_0004
El compuesto de fórmula (V) puede hacerse reaccionar con A/-yodosuccinimida (NIS) para proporcionar un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000009_0005
Posteriormente, el compuesto de fórmula (VI) puede hacerse reaccionar con R3-Xa, donde Xa es un grupo saliente, para proporcionar el compuesto de fórmula (VII):
Figure imgf000010_0001
El compuesto de fórmula (VII) puede someterse a condiciones de O-desmetilación para formar un compuesto de fórmula (VIII):
Figure imgf000010_0002
Posteriormente, el compuesto de (VIII) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula EtOCO-L-Br (IX) para proporcionar un compuesto de fórmula (X):
Figure imgf000010_0003
Finalmente, el compuesto de fórmula (X) puede someterse a condiciones de hidrólisis para formar un compuesto de fórmula (I).
De manera similar, un compuesto de fórmula (Ia) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con 6-bromo-3-hexanoato de etilo para proporcionar un compuesto de fórmula (Xa):
Figure imgf000011_0001
La hidrólisis posterior del compuesto de fórmula (Xa) proporciona el compuesto de fórmula (la).
De manera similar, un compuesto de fórmula (Ib) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con 6-bromo-3-metilhexanoato de etilo para proporcionar un compuesto de fórmula (Xb):
Figure imgf000011_0002
La hidrólisis posterior del compuesto de fórmula (Xb) proporciona el compuesto de fórmula (Ib).
De manera similar, un compuesto de fórmula (Ibb) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo para proporcionar un compuesto de fórmula (Xbb):
Figure imgf000011_0003
La hidrólisis posterior del compuesto de fórmula (Xbb) proporciona el compuesto de fórmula (Ibb).
En los ejemplos 2A-2I se presentan protocolos de síntesis detallados para la preparación de compuestos a modo de ejemplo de fórmulas (I), (Ia), (Ib) e (Ibb).
Métodos de tratamiento
Se dan a conocer métodos de tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con PPAR8 en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos o composiciones proporcionados en el presente documento.
En una realización, la enfermedad relacionada con PPAR8 es una enfermedad mitocondrial. Los ejemplos de enfermedades mitocondriales incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alpers, oftalmoplejia externa progresiva crónica CPEO, síndrome de Kearns-Sayra (KSS), neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), miopatía mitocondrial MELAS, encefalomiopatía, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares, epilepsia mioclónica y enfermedad de fibras rojas rasgadas MERRF, debilidad muscular neurogénica NARP, ataxia, retinitis pigmentosa y síndrome de Pearson.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPAR8 es una enfermedad vascular (tal como una enfermedad cardiovascular o cualquier enfermedad que se beneficiaría de aumentar la vascularización en tejidos que presentan un flujo sanguíneo alterado o inadecuado). En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPAR8 es una enfermedad muscular, tal como una distrofia muscular. Los ejemplos de distrofia muscular incluyen, pero no se limitan a, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular de cintura y extremidades, distrofia muscular congénita, distrofia muscular facioescapulohumeral, distrofia muscular miotónica, distrofia muscular oculofaríngea, distrofia muscular distal y distrofia muscular de Emery-Dreifuss.
En algunas realizaciones, la enfermedad o afección relacionada con PPAR8 es una enfermedad desmielinizante, tal como esclerosis múltiple, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, encefalomielitis, neuromielitis óptica, adrenoleucodistrofia o síndrome de Guillian-Barre.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPAR8 es una enfermedad metabólica. Los ejemplos de enfermedades metabólicas incluyen, pero no se limitan a, obesidad, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome X y diabetes mellitus tipo II.
En otras realizaciones más, la enfermedad relacionada con PPAR8 es un trastorno de la estructura muscular. Los ejemplos de trastornos de la estructura muscular incluyen, pero no se limitan a, miopatía de Bethlem, miopatía de cuerpos centrales, desproporción congénita del tipo de fibras, distrofia muscular distal (DM), DM de Duchenne y Becker, DM de Emery-Dreifuss, DM facioscapulohumeral, miopatía de cuerpos hialinos, DM de cintura y extremidades, trastornos de los canales de sodio musculares, condrodistrofia miotónica, distrofia miotónica, miopatía miotubular, miopatía nemalínica, DM oculofaríngea e incontinencia urinaria por estrés.
En otras realizaciones más, la enfermedad relacionada con PPAR8 es un trastorno de la activación neuronal. Algunos ejemplos de trastornos de la activación neuronal incluyen, pero no se limitan a, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Guillain-Barre, síndrome de Lambert-Eaton, esclerosis múltiple, miastenia grave, lesión nerviosa, neuropatía periférica, atrofia muscular espinal, parálisis tardía del nervio cubital y trastorno mioneural tóxico.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPAR8 es un trastorno por fatiga muscular. Algunos ejemplos de trastornos por fatiga muscular incluyen, pero no se limitan a, síndrome de fatiga crónica, diabetes (de tipo I o II), enfermedad de almacenamiento de glucógeno, fibromialgia, ataxia de Friedreich, claudicación intermitente, miopatía de almacenamiento de lípidos, MELAS, mucopolisacaridosis, enfermedad de Pompe y miopatía tirotóxica.
En algunas realizaciones, la enfermedad relacionada con PPAR8 es un trastorno de la masa muscular. Los ejemplos de trastornos de la masa muscular incluyen, pero no se limitan a, caquexia, degeneración del cartílago, parálisis cerebral, síndrome compartimental, miopatía de enfermedad crítica, miositis por cuerpos de inclusión, atrofia muscular (en desuso), sarcopenia, miopatía por esteroides y lupus eritematoso sistémico.
Tal como se describe en el presente documento, la enfermedad relacionada con PPAR8 es una enfermedad de betaoxidación. Los ejemplos de enfermedades de la beta-oxidación incluyen transportador sistémico de carnitina, deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) II, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (LCHAD o VLCAD), deficiencia de enzima trifuncional, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD), deficiencia de acil-CoA de cadena corta (SCAD) y trastornos sensibles a riboflavina de la p-oxidación (RR-MADD).
En algunas realizaciones, la enfermedad relacionada con PPAR8 es una enfermedad vascular. Los ejemplos de enfermedades vasculares incluyen, pero no se limitan a, insuficiencia vascular periférica, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, enfermedad vascular periférica (PVD), enfermedad arterial periférica (PAD), enfermedad oclusiva de arterias periféricas (PAOD) y arteriopatía obliterativa periférica.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPAR8 es una enfermedad vascular ocular. Los ejemplos de enfermedades vasculares oculares incluyen, pero no se limitan a, degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), enfermedad de Stargardt, retinopatía hipertensiva, retinopatía diabética, retinopatía, degeneración macular, hemorragia retiniana y el glaucoma.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPAR8 es una enfermedad ocular muscular. Los ejemplos de enfermedades oculares musculares incluyen, pero no se limitan a, estrabismo (ojo cruzado/ojo errante/oftalmoparesia por estrabismo divergente), oftalmoplejia externa progresiva, esotropia, exotropia, un trastorno de la refracción y acomodación, hipermetropía, miopía, astigmatismo, anisometropia, presbicia, trastornos de la acomodación u oftalmoplejia interna.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPAR8 es una enfermedad metabólica. Los ejemplos de trastornos metabólicos incluyen, pero no se limitan a, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocolesterolemia HDL, hipercolesterolemia LDL y/o no colesterolemia HLD, hiperproteinemia VLDL, dislipoproteinemia, hipoproteinemia de apolipoproteína A-I, aterosclerosis, enfermedad de la esclerosis arterial, enfermedad de los sistemas cardiovasculares, enfermedad cerebrovascular, enfermedad circulatoria periférica, síndrome metabólico, síndrome X, obesidad, diabetes (de tipo I o II), hiperglucemia, resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada, hiperinsulinismo, complicación diabética, insuficiencia cardíaca, infarto cardíaco, miocardiopatía, hipertensión, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), trombo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad desmielinizante, esclerosis múltiple, leucodistrofia suprarrenal, dermatitis, psoriasis, acné, envejecimiento de la piel, tricosis, inflamación, artritis, asma, síndrome intestinal hipersensible, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y pancreatitis.
En otras realizaciones más, la enfermedad relacionada con PPAR8 es cáncer. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, cánceres de colon, intestino grueso, piel, mama, próstata, ovario y/o pulmón.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con el PPAR8 es una enfermedad renal. Los ejemplos de enfermedades renales incluyen, pero no se limitan a, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, nefritis aguda, hematuria recurrente, hematuria persistente, nefritis crónica, nefritis rápidamente progresiva, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, diabético nefropatía o síndrome de Bartter. El documento PCT/US2014/033088 demuestra que la activación genética y farmacológica de PPAR8 promueve la regeneración muscular en un modelo de ratón con lesiones térmicas agudas. Por consiguiente, también se proporciona el uso de PPAR8 como diana terapéutica para mejorar la eficiencia regenerativa del músculo esquelético.
Composiciones farmacéuticas y administración de las mismas
Agentes terapéuticos adicionales
Se dan a conocer composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más compuestos proporcionados en el presente documento (tal como 1, 2, 3, 4 o 5 de tales compuestos), y normalmente al menos una sustancia adicional, tal como un excipiente, un producto terapéutico conocido distinto de los de la presente divulgación, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los agonistas de PPAR dados a conocer pueden usarse en combinación con otros agentes que se sabe que tienen actividad beneficiosa con los agonistas de PPAR dados a conocer. Por ejemplo, los compuestos dados a conocer pueden administrarse solos o en combinación con: uno o más de otros agonistas de PPAR, tales como tiazolidindiona, incluyendo rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, y combinaciones de las mismas, o un agente de sulfonilurea o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tal como tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, glisoxepida, glisentida, glibornurida, glibenclamida, gliquidona, glimepirida gliclazide y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, o muraglitazar, farglitazar, naveglitazar, netoglitazona, rivoglitazona, K-111, GW-677954, (-)-halofenato, ácido, ácido araquidónico, clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, lovastatina, pravastatina, simvastatina, mevastatina, fluvastatina, indometacina, fenoprofeno, ibuprofeno, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
En una realización, los compuestos dados a conocer pueden administrarse en combinación con dexanfetamina, anfetamina, mazindol o fentermina; y administrarse en combinación con medicamentos que tienen un efecto antiinflamatorio.
Además, cuando se usan para el tratamiento de una afección metabólica, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse como terapia de combinación con sustancias farmacológicamente activas que tienen efectos favorables sobre alteraciones o trastornos metabólicos. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas dados a conocer pueden administrarse en combinación con agonistas de RXR para tratar medicamentos de enfermedades metabólicas y cardiovasculares, que reducen la glucosa en sangre; antidiabéticos, tales como insulinas y derivados de insulina, incluyendo Lantus, Apidra y otras insulinas de acción rápida, y moduladores del receptor de GLP-1; principios activos para tratar dislipidemias; medicamentos antiateroscleróticos; agentes antiobesidad; principios activos antiinflamatorios; principios activos para tratar tumores malignos; principios activos antitrombóticos; principios activos para tratar la presión arterial alta; principios activos para el tratamiento de insuficiencia cardiaca, y combinaciones de los mismos.
Ejemplificación
Ejemplo 1a
Examen de la actividad de PPARS
Cultivo celular y transfección: Se hicieron crecer células CV-1 en DMEM FCS al 10 % separado con carbón vegetal. Se sembraron las células en placas de 384 pocillos el día antes de la transfección para dar una confluencia del 50­ 80 % en la transfección. Un total de 0,8 g de ADN que contenía 0,64 microgramos de pCMX-LBD de PPARDelta, 0,1 microgramos de pCMX.beta.Gal, 0,08 microgramos de indicador pGLMH2004 y 0,02 microgramos de vector vacío pCMX se transfectaron por pocillo usando reactivo de transfección FuGene según las instrucciones del fabricante (Roche). Se permitió que las células expresaran proteínas durante 48 h seguido por la adición de compuesto.
Plásmidos: Se usó PPAR8 humano para amplificar por PCR LBD de PPAR8. El dominio de unión a ligando (LBD) de ADNc de la isoforma de PPAR8 fue (aminoácido 128 de PPAR8 a extremo C-terminal) y se fusiono con el dominio de unión a ADN (DBD) del factor de transcripción de levadura GAL4 mediante la subclonación de fragmentos en marco en el vector pCMX GAL (Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137) generando los plásmidos pCMX-LBD de PPARDelta. Se verificaron las fusiones posteriores por secuenciación. El indicador de luciferasa pCMXMH2004 contiene múltiples copias del elemento de respuesta a ADN de GAL4 bajo un promotor eucariota mínimo (Hollenberg y Evans, 1988). Se generó pCMXpGal.
Compuestos: Todos los compuestos se disolvieron en DMSO y se diluyeron 1:1000 tras la adición a las células. Se sometieron a prueba los compuestos por cuadruplicado en concentraciones que oscilaron entre 0,001 y 100 |iM. Las células se trataron con compuesto durante 24 h seguido por el ensayo de luciferasa. Cada compuesto se sometió a prueba en al menos dos experimentos diferenciados.
Ensayo de luciferasa: El medio incluyendo el compuesto de ensayo se aspiró y se lavó con PBS. Se añadieron 50 |il de PBS que incluía Mg++ y Ca++ 1 mM a cada pocillo. El ensayo de luciferasa se realizó usando el kit LucLite según las instrucciones del fabricante (Packard Instruments). Se cuantificó la emisión de luz contando con un lector Perkin Elmer Envision. Para medir la actividad de 3-galactosidasa, se transfirieron 25 |il de sobrenadante de cada lisado de transfección a una nueva microplaca 384. Se realizaron ensayos de beta-galactosidasa en las placas de micropocillos usando un kit de Promega y se leyeron en un lector Perkin Elmer Envision. Los datos de beta-galactosidasa se usaron para normalizar (eficiencia de transfección, crecimiento celular, etc.) los datos de luciferasa.
Métodos estadísticos: La actividad de un compuesto se calcula como inducción en veces en comparación con una muestra no tratada. Para cada compuesto, la eficacia (actividad máxima) se proporciona como actividad relativa en comparación con GW501516, un agonista de PPAR8. La CE50 es la concentración que da el 50% de la actividad máxima observada. Se calcularon los valores de CE50 mediante regresión no lineal usando GraphPad PRISM (GraphPad Software, San Diego, California).
Ensayo de inhibición de hERG
Cultivo celular y recogida celular: Se cultivaron células en medio DMEM/F-12 suplementado con suero fetal bovino al 10 % y geneticina 400 |ig/ml. Se hicieron crecer las células en frascos de cultivo tisular de 75 cm2 mantenidos a 37°C con el 5 % de CO2 y se realizaron pases cada 3 días usando el 0,05/0,02 % de tripsina/EDTA (confluencia de <80 %). Para fines de electrofisiología, se sembraron las células en frascos de cultivo tisular de 25 cm2. Se recogieron células de tres días de edad usando tripsina/EDTA (0,025/0,01 %) como agente de desprendimiento y se resuspendieron en disolución de registro externo.
Formulación del artículo de prueba: Se disolvió una cantidad pesada previamente de artículo de prueba en DMSO de calidad para cultivo tisular para preparar una disolución madre primaria. La concentración de la disolución madre primaria fue 1000x la concentración de prueba más alta prevista. Posteriormente, se prepararon disoluciones madre de trabajo de las concentraciones adecuadas mediante dilución de la disolución madre primaria con DMSO. Se dividieron en alícuotas las disoluciones madre en tubos eppendorff y se almacenaron a -20°C en el congelador (<0°C) hasta su uso. El día del experimento, las alícuotas se descongelaron y se usaron para preparar la disolución de ensayo (disolución de prueba).
Las disoluciones de prueba se prepararon de manera reciente añadiendo 4 |il de disolución madre a 3996 |il de disolución de grabación externa de manera que la concentración final de DMSO en la solución de ensayo era del 0,1 % v/v. Tras la adición, la disolución se inspeccionó cuidadosamente contra la luz a simple vista para detectar cualquier indicación de precipitación.
Procedimientos electrofisiológicos:
Configuración de electrofisiología: Instrumento: Parche Port-A-Parche
Tipo de pinzamiento zonal de membrana: Semiautomático Fabricante: Nanion technologies, GmbH Alemania
Chips de electrofisiología: Chips NPC-1 con revestimiento de vidrio
Condición de registro: Temperatura ambiente
Protocolo de adición de compuestos: Adición manual - se añadieron 20 |il de disolución en un lado del chip, seguido por la extracción de 20 |il del otro lado. Esta forma de adición y retirada se repitió al menos 4-5 veces para garantizar que se alcanza la concentración de prueba real.
Período de exposición a la concentración de prueba: Las células se expusieron a cada concentración de prueba durante 3 min o hasta que se alcanzó un bloqueo en estado estacionario
Protocolo de voltaje: Pulso de resta de -40 mV durante 0,5 segundos; prepulso de activación de 40 mV durante 2 segundos; pulso de prueba de -40 mV durante 2 segundos y potencial de mantenimiento de -80 mV repetido cada 10 segundos
Punto final del ensayo: La corriente de cola de hERG máxima se registró cuando el voltaje se redujo de desde 40 mV hasta -40 mV.
Porcentaje de inhibición de la corriente de hERG: La corriente en estado estacionario después de la aplicación de DMSO al 0,1 % se consideró como valor basal (corriente de control). La corriente en estado estacionario obtenida al final de la adición de cada concentración de prueba se usó para calcular el % de corriente de hERG inhibida a cada concentración. Cualquier desaceleración debido a adición de vehículo se corrigió para calcular el % de inhibición de la corriente de hERG. Cada célula actuó como su propio control. Se consideró la corriente promedio de los últimos 3­ 5 barridos de calidad aceptable para el cálculo del % de inhibición. Los barridos con artefactos y ruido se omitieron durante el cálculo.
Tabla 1. Datos de transactivación de PPAR8 e inhibición de hERG
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Ejemplo 1b
Examen farmacocinético
En este ejemplo, se determinó el perfil PK de varios agonistas de PPAR8 dados a conocer en el presente documento en ratones macho CD-1 o ratas Wistar mediante los métodos dados a conocer en Boxenbaum H. (1980) Interspecies variation in liver weight, hepatic blood flow and antipyrine intrinsic clearance in extrapolation of Benzodiazepines and phenytoin. J. Pharmacokinet Biopharm 8: 165-176. Pueden usarse métodos similares para analizar otros compuestos proporcionados en el presente documento.
Todos los compuestos se administraron por separado a ratones CD-1 a 1 mg/kg por vía i.v. o 3 mg/kg por vía oral. Los compuestos se administraron por separado a ratas Wistar macho 1 mg/kg por vía i.v. o 3 mg/kg por vía oral. La especie M se refiere a ratón y R a rata en la siguiente tabla. NA significa no disponible.
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Ejemplo 2
Preparación de síntesis de realizaciones de compuestos
Abreviaturas
Me metilo
Et etilo
nPr n-propilo
iPr isopropilo
cPr ciclopropilo
nBu n-butilo
iBu isobutilo
Boc terc-butiloxicarbonilo
Ac acetilo
Ph fenilo
Tf trifluorometanosulfonilo
Ts 4-metilfenilsulfonilo
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
EDCI 3-(3-dimetilaminopropil)-1-etilcarbodiimida
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
HBTU hexafluorofosfato de N,N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio
NCS N-clorosuccinimida
NIS N-yodosuccinimida
TMSCF3 (trimetilsilil)trifluorometano
DIPEA diisopropiletilamina
Reactivo de Togni 3,3-dimetil-1-(trifluorometil)-1,2-benziodoxol
DCM diclorometano
DME dimetoxietano
DMF N,N-dimetilformamida
DMF.DMA N,N-dimetilformamida dimetilacetal
DMSO dimetilsulfóxido
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
MW irradiación de microondas
ac acuoso
M concentración expresada en mol/l
TA temperatura ambiente
CCF cromatografía en capa fina
HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento
MPLC cromatografía de líquidos de media presión
CLEM cromatografía de líquidos-espectrometría de masas
ESI+ valores de m/z en espectroscopía de masas (ESI de ionización)
ESI- valores de m/z en espectroscopía de masas (ESI de ionización)
1H-RMN (DMSO-da) 8 (ppm) de pico en 1H-RMN en DMSO-d6
S singlete (espectro)
d doblete (espectro)
t triplete (espectro)
q cuarteto (espectro)
dd doblete doble (espectro)
a línea amplia (espectro)
m multiplete (espectro).
Ejemplo 2A: Síntesis del compuesto 2a
Síntesis de ácido (3R)-3-met¡l-6-(2-((5-(tnfluoromet¡l)-2-(4-(tnfluoromet¡l)feml)-1H-¡m¡dazoM-¡l)met¡l)fenoxi)hexano¡co
Figure imgf000019_0001
React¡vos y cond¡c¡ones: a) ¡) HCl (gas), -30°C - TA, 12 h; ¡¡) NaOH 4 N, TA, 12 h; b) bromuro de et¡lo, K2CO3, DMF, TA, 2 h; c) m-CPBA, Et2O, -30°C-0°C, 20 h; d) NaIO4, 1,4-d¡oxano, TA, 12 h; e) NaBH4, MeOH, TA, 3 h; f) PBr3, DCM, 0°C - TA, 3 h
Esquema 2
Figure imgf000020_0002
En un matraz de fondo redondo de 5 l de tres bocas, se purgó (R)-pulegona (150,0 g, 986,84 mmol) con gas HCl durante 3 h a -30°C. Se transfirió la mezcla de reacción a un tubo de reacción resellable y se dejó reposar la mezcla a TA durante 12 h. Se trató la mezcla con disolución de NaOH (4 N, 3 l) y se agitó la mezcla resultante a TA durante 12 h adicionales. Tras la finalización de la reacción (CCF), se diluyó la mezcla de reacción con agua (1 l) y se lavó con dietil éter (3 x 1 l). Se acidificó la fase acuosa (pH 4) con HCl diluido antes de la extracción con dietil éter (3 x 1 l). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (125 g, 74,8%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 812,01 (s, 1H), 5,07 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 15,0, 6,0 Hz, 1H), 2,03-1,78 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,36-1,17 (m, 2H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 2: Síntesis de (3ft)-3,7-dimetiloct-6-enoato de etilo:
Figure imgf000020_0001
En un matraz de fondo redondo de 5 l, se trató una suspensión de ácido (3R)-3,7-dimetiloct-6-enoico (100,0 g, 587,41 mmol) y K2CO3 (243,59 g, 1762,23 mmol) en DMF (1 l) con bromuro de etilo (95,94 g, 881,12 mmol) a TA. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Tras la finalización de la reacción (CCF), se diluyó la mezcla de reacción con agua (1 l) y se extrajo con dietil éter (3 x 1 l). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (101,1 g, 86,7 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 85,08 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (dd, J = 14,7, 6,0 Hz, 1H), 2,12­ 2,05 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,39-1,16 (m, 2H), 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (d, J =6,6 Hz, 3H).
Etapa 3: Síntesis de (3R)-5- (3.3-d¡metilox¡ran-2-¡l)-3-met¡lpentanoato de etilo:
Figure imgf000021_0001
En un matraz de fondo redondo de 5 l. a una disolución de (3R)-3.7-dimetiloct-6-enoato de etilo (100.0 g. 504.51 mmol) en dietil éter (1 l) se le añadió una disolución de m-CPBA al 65 % (267.51 g. 1.01 mol) en dietil éter (1 l) gota a gota a -30°C. Una vez completada la adición. se calentó la mezcla a 0°C y se agitó a la misma temperatura durante 6 h. antes de dejarla reposar durante la noche (~14 h) a 0-3°C. Tras la finalización de la reacción (CCF). se diluyó la mezcla de reacción con dietil éter (1 l) y se lavó con NaOH 1 N (2 x 1 l). seguido por agua (1 l). Se lavó la fase orgánica con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (99.5 g. 92.0 %).
1H-RMN (300 MHz. CDCla): 84.12 (q. J =7.2 Hz. 2H). 2.69 (t. J = 5.4 Hz. 1H). 2.30 (dd. J = 8.7. 1.5 Hz 1H). 2.17-2.09 (m. 1H). 2.04-1.97 (m. 1H). 1.55-1.42 (m. 4H). 1.30 (s. 3H). 1.27 (s. 3H). 1.25 (t. J =7.2 Hz. 3H). 0.95 (d. J = 6.6 Hz.
3H).
Etapa 4: Síntesis de (3R)-3-metil-6-oxohexanoato de etilo:
Figure imgf000021_0002
En un matraz de fondo redondo de 5 l. se trató una disolución de ^R ^-^^-d im e tilo x iran^-il^ -m e tilpen tanoa to de etilo (99.0 g. 462.07 mmol) en 1.4-dioxano (1 l) con una disolución de NalO4 (296.49 g. 1.386 mol) en agua (1 l) a TA. Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 12 h. Tras la finalización de la reacción (CCF). se filtraron las sales inorgánicas a través de un lecho de Celite® y se extrajo el filtrado con EtOAc (3 x 1 l). Se lavó el extracto orgánico combinado con agua. salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se concentró la disolución a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (79.56 g. 99.3 %).
1H-RMN (300 MHz. CDCla): 89.79 (s. 1H). 4.11 (q. J =7.2 Hz. 2H). 2.48-2.43 (m. 2H). 2.27 (dd. J = 15. 6.6 Hz. 1H).
2.17-2.10 (m. 1H). 2.02-1.96 (m. 1H). 1.72-1.66 (m. 1H). 1.54-1.50 (m. 1H). 1.25 (t. J = 7.2 Hz. 3H). 0.96 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Etapa 5: Síntesis de (3R)-6-h¡drox¡-3-met¡lhexanoato de etilo:
Figure imgf000021_0003
En un matraz de fondo redondo de 1 l. se trató una disolución de (3R)-3-metil-6-oxohexanoato de etilo (79.0 g.
458.76 mmol) en metanol (400 ml) con NaBH4 (27.75 g. 734.02 mmol) a TA. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Tras la finalización de la reacción (CCF). se diluyó la mezcla de reacción con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Se secó el extracto orgánico combinado sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (70.0 g).
1H-RMN (300 MHz. CDCh): 84.12 (q. J = 7.2 Hz. 2H). 3.64 (t. J = 6.3 Hz. 2H). 2.30 (dd. J = 14.7. 6.6 Hz. 1H). 2.17­ 2.09 (m. 1H). 2.02-1.96 (m. 1H). 1.67-1.56 (m. 5H). 1.26 (t. J = 7.2 Hz. 3H). 0.95 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Etapa 6: Síntesis de (3R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo:
Figure imgf000021_0004
En un matraz de fondo redondo de 1 l. se trató una disolución de (3R)-6-hidroxi-3-metilhexanoato de etilo (65.0 g.
373.56 mmol) en DCM (650 ml) con PB^ (101.0 g. 373.56 mmol) a Ta . Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 3 h. Tras la finalización de la reacción (CCF). se diluyó la mezcla de reacción con agua (500 ml) y se extrajo con dietil éter (3 x 500 ml). Se separó el extracto orgánico y secó sobre Na2SO4 anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El líquido obtenido (57.12 g) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional Etapa 7: Síntesis de 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol:
Figure imgf000022_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se trató una d¡soluc¡ón ag¡tada de 4-(tr¡fluoromet¡l)benzaldehído (5,0 g, 27,17 mmol) y etano-1,2-d¡am¡na (1,80 g, 29,89 mmol) en ‘BuOH (80 ml) con yodo (8,60 g, 33,96 mmol) y K2CO3 (11,30 g, 81,51 g) mmol) a TA. Se calentó la mezcla de reacc¡ón a 85°C durante 3 h bajo atmósfera de n¡trógeno. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (CCF), se ext¡ngu¡ó la mezcla de reacc¡ón con d¡soluc¡ón saturada de Na2S2O3 y se extrajo con acetato de et¡lo (100 ml x 3). Se lavó el extracto orgán¡co comb¡nado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el producto deseado como un sól¡do amar¡llo, que se llevó a la s¡gu¡ente etapa s¡n n¡nguna pur¡f¡cac¡ón (5,1 g, 83,1 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 88,02 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 4H).
19F-RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 -66,22
CLEM (ESI+, m/z): 215,2 (M+H)+.
HPLC (210 nm): 90,59%
Etapa 8 : Síntes¡s de 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol:
Figure imgf000022_0002
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se trató una d¡soluc¡ón ag¡tada de 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol (5,0 g, 23,36 mmol) en DMSO (80 ml) con K2CO3 (3,55 g, 25,7 mmol) y (d¡acetox¡yodo)benceno (8,30 g, 25,7 mmol) a TA bajo atmósfera de n¡trógeno. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a TA durante 12 h bajo atmósfera de n¡trógeno. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (CCF), se d¡luyó la mezcla de reacc¡ón con agua helada y se extrajo con acetato de et¡lo (100 ml x 3). Se lavó el extracto orgán¡co comb¡nado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo obten¡do med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluc¡ón, EtOAc al 40 % en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo (2,70 g, 54,7 %)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 812,81 (sa, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (s, 2H).
19F-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 -60,98
CLEM (ESI+, m/z): 213,0 (M+H)+.
Etapa 9: Síntes¡s de 1-(2-metox¡benc¡l)-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol:
Figure imgf000022_0003
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se trató una d¡soluc¡ón ag¡tada de 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol (6,5 g, 30,66 mmol) en DMF (70 ml) con NaH (d¡spers¡ón al 60 %, 1,41 g, 36,79 mmol) a 0°C y se ag¡tó durante 30 m¡n a la m¡sma temperatura bajo atmósfera de n¡trógeno. Después de 30 m¡n, se trató la mezcla con bromuro de 2-metox¡benc¡lo (7,40 g, 36,79 mmol) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a TA durante 4 h bajo atmósfera de n¡trógeno. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (CCF), se ext¡ngu¡ó la mezcla de reacc¡ón con d¡soluc¡ón saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de et¡lo (100 ml x 3). Se lavó el extracto orgán¡co comb¡nado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución, EtOAc al 20 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (8 g, 82,5 %)
1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 87,80 (sa, 4H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 6,9 Hz, 1H) 6,75 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
19F-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 -61,10
CLEM (ESI+, m/z): 333,2 (M+H)+.
Etapa 10: Síntesis de 5-yodo-1-(2-metoxibenc¡l)-2-(4-(tr¡fluoromet¡l) fenil)-1H-imidazol:
Figure imgf000023_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se trató una disolución agitada de 1-(2-metoxibencil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (5 g, 15,06 mmol) en acetonitrilo (50 ml) con NIS (4,0 g, 18,07 mmol) a t A bajo atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante 12 h. Tras la finalización de la reacción (CCF), se extinguió la mezcla de reacción con disolución saturada de Na2S2O3 y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Se lavó el extracto orgánico combinado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución, EtOAc al 8 % en hexanos) para proporcionar el título compuesto como un sólido incoloro (2,5 g, 36,3 %).
CLEM (ESI+, m/z): 459,0 (M+H)+.
Etapa 11: Síntesis de 1-(2-metoxibencil)-5-(trifluorometil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol:
Figure imgf000023_0002
En un tubo de reacción resellable de 100 ml, se purgó una disolución agitada de 5-yodo-1-(2-metoxibencil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (0,5 g, 1,09 mmol) en DMF (15 ml) con gas argón a TA. Se añadieron Ag2CO3 (0,6 g, 2,18 mmol), KF (0,189 g, 3,27 mmol), 1,10-fenantrolina (0,196 g, 1,09 mmol) y Cul (0,207 g, 1,09 mmol) secuencialmente a la mezcla de reacción anterior bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C y se trató con TMSCF3 (0,464 g, 3,27 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción a 100°C durante 12 h bajo atmósfera de nitrógeno. Tras la finalización de la reacción (CCF), se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (30 ml), se filtró sobre lecho de Celite® y se lavó con acetato de etilo (20 ml x 2). Se lavó el extracto orgánico combinado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente, EtOAc al 3-5 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente (0,26 g, 59,6 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 87,65-7,62 (m, 5H), 7,32-7,29 (m, 1H), 6,90 (t, J = 7,2 Hz 2H), 6,57 (d, J =7,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
CLEM (ESI+, m/z): 401,0 (M+H)+.
Etapa 12: Síntesis de 2-((5-(tr¡fluoromet¡l)-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenol:
Figure imgf000024_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se trató una d¡soluc¡ón de 1-(2-metox¡benc¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol (0,5 g, 1,25 mmol) en DCM (5 ml) con BBr3 (1 M en DCM, 1 ml) gota a gota a 0°C. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a TA durante 3 h. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (CCF), se bas¡f¡có la mezcla de reacc¡ón con d¡soluc¡ón saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Se secó el extracto orgán¡co comb¡nado sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título
Rend¡m¡ento: 0,32 g, (66,4 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 89,91 (s, 1H), 7,87-7,83 (m, 5H), 7,08 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,81-6,68 (m, 2H), 6,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H).
19F-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8-57,93, -61,33
CLEM (ESI+, m/z): 387,0 (M+H)+.
Etapa_____13:_____Síntes¡s_____de____ (3ffl-3-met¡l-6-(2-((5-(tr¡fluoromet¡l)-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)hexanoato de etilo:
Figure imgf000024_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se trató una d¡soluc¡ón ag¡tada de 2-((5-(tr¡fluoromet¡l)-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenol (0,3 g, 0,775 mmol) en DMF (5 ml) con K2CO3 (0,642 g, 0,465 mol) y (3R)-6-bromo-3-met¡lhexanoato de et¡lo (0,548 g, 2,36 mmol) a TA bajo n¡trógeno atmósfera. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a TA durante 12 h. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (CCF), se ext¡ngu¡ó la mezcla de reacc¡ón con agua helada y se extrajo con acetato de et¡lo (25 ml x 3). Se lavó el extracto orgán¡co comb¡nado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo obten¡do med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente, EtOAc al 15-30 % en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título
Rend¡m¡ento: 0,285 g (67,8 %).
CLEM (ESI+, m/z): 543,0 (M+H)+.
Etapa 14: Síntes¡s de ác¡do (3ffl-3-met¡l-6-(2-((5-(tr¡fluoromet¡l)-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)hexano¡co:
Figure imgf000025_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se trató una disolución agitada de (3R)-3-metil-6-(2-((5-(trifluorometil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (0,38 g, 0,701 mmol) en THF (5 ml), etanol (5 ml) y agua (5 ml) con hidróxido de litio monohidratado (0,147 g, 3,50 mmol) a TA. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 12 h. Tras la finalización de la reacción (CCF), se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se lavó el residuo obtenido con EtOAc, se diluyó con agua fría y se acidificó (pH ~5) con HCl 1 N. Se purificó el sólido obtenido mediante HPLC preparativa de fase inversa [Zorbax C18 (21,2 mm x 150 mm, 5 |im); flujo: 20 ml/min; fase móvil: A/B = TFA al 0,1 % en agua/MECN; T/ %B = 0/40, 2/50, 7/80] con respecto al rendimiento del compuesto del título. Rendimiento: 0,185 g (51,1 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 812,0 (s, 1H), 7,82-7,76 (m, 5H), 7,22 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (t, J =7,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,24-2,17 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,68-1,61 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 1H) ,1,30-1,15 (m, 1H), 0,87 (d, J =6,6 Hz, 3H).
19F-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8-57,86, -61,38
CLEM (ESI+, m/z): 515,1 (M+H)+.
HPLC (210 nm): 99,77 %
Ejemplo 2B: Síntesis del compuesto 2b
Síntesis de ácido (ffl-6-(2-((5-cloro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico
Figure imgf000026_0001
Reactivos y condiciones: a) NCS, DMF, 45°C, 3 h; b) BBr3, DCM, -78°C-TA, 2 h; c) (R)-6-hidrox¡-3-metilhexanoato de etilo, PPh3, DIAD, PhMe, 65°C, 12 h; d) UOH.H2O, THF, EtOH, H2O, TA, 16 h.
Etapa 1: Síntesis de 5-cloro-1-(2-metoxibencil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol:
Figure imgf000026_0002
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, una disolución agitada de 1-(2-metoxibencil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (9 g, 27,1 mmol), que se preparó mediante los métodos descritos en el ejemplo 2A, en DMF (90 ml), se trató con NCS (4,32 g, 32,0 mmol) a TA. Se calentó la mezcla de reacción a 45°C durante 3 h. Tras la finalización de la reacción, se extinguió la mezcla de reacción con agua helada y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución gradiente, EtOAc al 5 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4,0 g, 40,4 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCh): 87,60 (s, 4H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,94-6,90 (m, 2H), 6,70-6,65 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
CLEM (ESI+, m/z): 367,3 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de 2-((5-cloro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000026_0003
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se trató una disolución de 5-cloro-1-(2-metoxibencil)-2-(4-(tnfluorometil)feml)-1H-¡m¡dazol (6,0 g, 16,0 mmol) en diclorometano (60 ml) con BBr3 (6,0 ml) gota a gota a -78°C. Se calentó la mezcla de reacción gradualmente hasta TA y se agitó a TA durante 2 h. Tras la finalización de la reacción (CCF), se extinguió la mezcla de reacción con agua helada y se basificó con NaHCO3 acuoso. Se filtró el sólido y lavó con EtOAc, y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5,5 g, 96,5 %).
1H-RMN (400 MHz, DIVISOR): 89,92 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,12 (t, J = 80 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,72 (t, J =80 Hz, 1H), 6,38 d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H).
CLEM (ESI+, m/z): 353,2 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de (ffl-6-(2-((5-cloro-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexanoato de etilo:
Figure imgf000027_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se trató una disolución agitada de 2-((5-cloro-2-(4-(trifluorometN)feml)-1H-imidazoM-i^metilfenol (5,5 g, 15,0 mmol) en tolueno (60 ml) con DIAD (4,7 g, 23,0 mmol) y PPh3 (6,1 g, 23,0 mmol) a TA bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 15 min y se trató con (3R)-6-hidroxi-3-metilhexanoato de etilo (3,2 g, 18,0 mmol), que se preparó mediante los métodos descritos en el ejemplo 2A, bajo atmósfera de nitrógeno. Luego, se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 65°C durante 12 h. Tras la finalización de la reacción (CCF), se extinguió la mezcla de reacción con agua helada y se extrajo con n-hexano (100 ml x 2). Se lavó el extracto orgánico combinado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución gradiente, EtOAc al 5-10 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (6,5 g, 81,9 %).
CLEM (ESI+, m/z): 509,3 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de ácido (ffl-6-(2-((5-cloro-2-(4-(trifluorometN) fen¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexano¡co:
Figure imgf000027_0002
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se trató una disolución agitada de (R)-6-(2-((5-cloro-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexanoato de etilo (8,0 g, 15,0 mmol) en THF (100 ml) y agua (100 ml) con hidróxido de litio monohidratado (8,0 g, 191,0 mmol) a TA. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 h. Tras la finalización de la reacción (CCF), se diluyó la mezcla de reacción con agua y se lavó con dietil éter. Se neutralizó la fase acuosa con HCl 1N y se filtró el sólido obtenido. Se recristalizó el sólido en etanol y se lavó con nhexano para obtener el compuesto puro (3,5 g, 46,7 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,03 (s, 1H), 7,78 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,22-2,17 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,69-1,63 (m, 2H), 1,37-1,33 (m, 1H), 1,24­ 1,22 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
19F-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 -61,27
CLEM (ESI+, m/z): 481,3 (M+H)+.
HPLC: 98,39% (210 nm).
Ejemplo 2C: Síntesis del compuesto 2c
Síntesis de ácido (3R)-6-(2-((5-c¡ano-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexano¡co
Figure imgf000028_0001
React¡vos y cond¡c¡ones: a) CuCN, Pd(PPh3)4, m¡croondas, 150°C, 2 h; b) BBr3, DCM, TA, 36 h; c) (3R)-6-bromo-3-met¡lhexanoato de etilo, K2CO3, DMF, TA, 24 h; d) LOH.H2O, THF, EtOH, H2O, 0°C-10°C, 36 h.
Etapa 1: Síntes¡s de 1-(2-metox¡benc¡l)-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-5-carbon¡tr¡lo:
Figure imgf000028_0002
En un vial de m¡croondas de 20 ml, se purgó una d¡soluc¡ón ag¡tada 5-yodo-1-(2-metox¡benc¡l)-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol (2 g, 4,36 mmol) en DMF (10 ml) con gas argón a TA. Se añad¡eron secuenc¡almente CuCn (0,97 g, 10,917 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,2 g, 0,174 mmol) a la mezcla anter¡or bajo atmósfera de argón. Se calentó la mezcla de reacc¡ón a 150°C durante 2 h en un m¡croondas. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (CCF), se d¡luyó la mezcla de reacc¡ón con acetato de et¡lo (30 ml) y agua (20 ml), se f¡ltró sobre lecho de Cel¡te® y se lavó con acetato de et¡lo (20 ml x 2). Se lavó el filtrado comb¡nado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo obten¡do med¡ante cromatografía en columna de gel de sílice (eluc¡ón, EtOAc al 10 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,7 g, 45,2 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 87,83 (s, 1H), 7,68 (d, J =1,2 Hz, 4H), 7,32 (m, 1H), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,73-6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
CLEM (ESI+, m/z): 357,9 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-hidroxibencil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-5-carbonitrilo:
Figure imgf000029_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se trató una disolución agitada de 1-(2-metoxibencil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-5-carbonitrilo (0,7 g, 1,96 mmol) en DCM (5 ml) con una disolución de BBr3 (1 M en DCM, 4,9 g, 19,60 mmol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción resultante a TA durante 12 h y se trató nuevamente con una disolución de BBr3 en DCM (4,9 g, 19,60 mmol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó reacción durante otras 24 h a TA bajo atmósfera de nitrógeno. Tras la finalización de la reacción (CCF), se apagó la mezcla de reacción con disolución helada de NaHCO3 y se extrajo con DCM (50 ml x 2). Se lavó el extracto orgánico combinado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente, MeOH-CHCh al 10-15 %) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,31 g, 44,8 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 89,90 (sa, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,0-7,81 (m, 4H), 7,15-7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82-6,62 (m, 3H), 5,35 (s, 2H).
CLEM (ESI+, m/z): 344,2 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de (3R)-6-(2-((5-ciano-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoato de etilo:
Figure imgf000029_0002
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 1-(2-hidroxibencil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-5-carbonitrilo (0,15 g, 0,437 mmol) y (3R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo (0,31 g, 1,311 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 13 del ejemplo 2A.
Rendimiento: 0,11 g (47,6 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 87,84 (s, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,92-6,87 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,13 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,26-2,24 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,77­ 1,76 (m, 2H), 1,41 (m, 1H), 1,22-1,18 (m, 4H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
CLEM (ESI+, m/z): 500,1 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de ácido (3ffl-6-(2-((5-c¡ano-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexano¡co:
Figure imgf000030_0001
Se s¡ntet¡zó el compuesto del título a part¡r de (3R)-6-(2-((5-c¡ano-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexanoato de et¡lo (0,075 g, 0,150 mmol) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento exper¡mental descr¡to en la etapa 14 del ejemplo 2A y se real¡zó la pur¡f¡cac¡ón med¡ante HPLC preparat¡va en fase ¡nversa [K¡netex EVO C18: 21,2 mm x 150 mm); flujo: 15 ml/m¡n; fase móv¡l: A/B = agua/MeCN; T/%B = 0/45, 2/55, 12/75].
Rend¡m¡ento: 0,032 g (45,1 %).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 87,92 (s, 1H), 7,80-7,73 (m, 4H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86-6,80 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,29-2,14 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,83-1,78 (m, 1H), 1,67-1,6 (m, 2H), 1,37-1,331 (m, 1H), 1,22-1,18 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
19F-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 -61,38
CLEM (ESI+, m/z): 472,3 (M+H)+.
HPLC: 95,05% (210 nm).
Ejemplo 2D: Síntesis del compuesto 2d
Síntes¡s de ác¡do (3ffl-6-(2-((2-(4-clorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexano¡co
Figure imgf000031_0001
Reactivos y condiciones: a) clorhidrato de metilglicinato, EDCI.HCl, HOBt, Et3N, DMF, 12 h; b) LÍOH.H2O, THF, EtOH, H2O, TA, 12 h; c) anhídrido 2,2,2-trifluoroacético, acetona, 0°C, 12 h; d) 1,4-dioxano, H2O, 3 h; e) 2-metoxibencilamina, AcOH, tolueno, 120°C, 12 h; f) BBr3, DCM, -78°C -TA, 3 h; g) (3R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo, K2CO3, DMF, TA, 12 h; h) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, TA, 12 h.
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-clorobenzamido)acetato de metilo:
Figure imgf000031_0002
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se trató una disolución agitada de ácido 4-clorobenzoico (25,0 g, 160mmol) y clorhidrato de metilglicinato (30,12 g, 240 mmol) en DMF (250 ml) secuencialmente con EDCI.HCl (61,28 g, 320 mmol), HOBt (43,23 g, 320 mmol) y Et3N (111 ml, 800 mmol) a TA bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 12 h bajo atmósfera de nitrógeno. Tras la finalización de la reacción (CCF), se diluyó la mezcla de reacción con agua helada y se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 3). Se lavó el extracto orgánico combinado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente, EtOAc al 15-30 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (20,5 g, 56,4 %)
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 87,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66 (sa, 1H), 4,24 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H).
CLEM (ESI+, m/z): 227,9, 229,9 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de (4-clorobenzoil)gl¡c¡na:
Figure imgf000032_0001
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se trató una disolución agitada de 2-(4-clorobenzamido)acetato de metilo (20 g, 88,1 mmol) en THF (100 ml), metanol (100 ml) y agua (100 ml) con hidróxido de litio monohidratado (18,5 g, 441 mmol) a TA. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 12 h. Tras la finalización de la reacción (CCF), se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se lavó el residuo obtenido con EtOAc, se diluyó con agua fría y se acidificó (pH ~5) con HCl 1 N. Se filtró el sólido y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (14,21 g, 75,6%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 12,7 (sa, 1H), 8,93 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
CLEM (ESI+, m/z): 214,0, 216,0 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de 2-(4-clorofen¡l)-4-(2.2.2-tr¡fluoroacet¡l)oxazol-5(4H)-ona:
Figure imgf000032_0002
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se trató una disolución agitada de ^-clorobenzoiOglicina (10 g, 46,9 mmol) en acetona (100 ml) con anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (29,8 g, 140 mmol) a 0°C bajo atmósfera de argón. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 12 h. Tras la finalización de la reacción (CCF), se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se diluyó el residuo obtenido con agua fría y se filtró el sólido precipitado. Se lavó el sólido con agua (100 ml) y se secó a presión reducida para dar el producto deseado como un sólido marrón que se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación (9,92 g).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 87,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Etapa 4: Síntesis de 4-cloro-N-(3.3.3-tr¡fluoro-2.2-d¡h¡drox¡prop¡l)benzam¡da:
Figure imgf000032_0003
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se calentó una disolución agitada de 2-(4-clorofenil)-4-(2,2,2-trifluoroacetil)oxazol-5(4H)-ona (9,9 g, 34,1 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) y agua (100 ml) a 100°C bajo atmósfera de argón durante 3 h. Tras la finalización de la reacción (CCF), se diluyó la mezcla de reacción con agua helada y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Se lavó el extracto orgánico combinado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado como un sólido marrón que se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación (8,82 g).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 88,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H) 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22 (sa, 2H), 3,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H)
Etapa 5: Síntesis de 2-(4-clorofen¡l)-1-(2-metox¡benc¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol:
Figure imgf000033_0001
En un tubo de reacc¡ón resellable de 100 ml, se trató una d¡soluc¡ón ag¡tada de 4-cloro-N-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡h¡drox¡prop¡l)benzam¡da (2 g, 7,06 mmol) en tolueno (20 ml) con 2-metox¡lbenc¡lam¡na (1,46 g, 10,70 mmol) y ác¡do acét¡co (0,6 ml) a TA. Se calentó la mezcla de reacc¡ón a 120°C bajo atmósfera de argón durante 18 h. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (CCF), se ext¡ngu¡ó la mezcla de reacc¡ón con d¡soluc¡ón saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de et¡lo (25 ml x 3). Se lavó el extracto orgán¡co comb¡nado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo obten¡do med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluc¡ón, EtOAc al 5 % en hexanos) para proporc¡onar el título del compuesto como un ace¡te transparente (0,186 g, 7,2 %)
CLEM (ESI+, m/z): 367,0, 369,0 (M+H)+.
Etapa 6 : Síntes¡s de 2-((2-(4-clorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenol:
Figure imgf000033_0002
Se s¡ntet¡zó el compuesto del título a part¡r de 2-(4-clorofen¡l)-1-(2-metox¡benc¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol (0,4 g, 1,09 mmol) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento exper¡mental descr¡to en la etapa 12 del ejemplo 2A.
Rend¡m¡ento: 0,15 g
CLEM (ESI+, m/z): 352,9, 354,9 (M+H)+.
Etapa 7: Síntes¡s de (3R)-6-(2-((2-(4-clorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexanoato de et¡lo:
Figure imgf000033_0003
Se s¡ntet¡zó el compuesto del título a part¡r de 2-((2-(4-clorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenol (0,15 g, 0,426 mmol) y (3R)-6-bromo-3-met¡lhexanoato de et¡lo (0,29 g, 1,29 mmol) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento exper¡mental descr¡to en la etapa 13 del ejemplo 2A.
Rend¡m¡ento: 0,141 g (65,3 %).
CLEM (ESI+, m/z): 508,9, 510,9 (M+H)+.
Eta pa 8: Síntesis de ácido (3ft)-6-(2-((2-(4-clorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexano¡co:
Figure imgf000034_0001
Se s¡ntet¡zó el compuesto del título a part¡r de (3R)-6-(2-((2-(4-clorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexanoato de et¡lo (0,140 g, 0,275 mmol) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento exper¡mental descr¡to en la etapa 14 del ejemplo 2A.
Rend¡m¡ento: 0,032 g (24,2 %).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 87,67 (d, J =1,2 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 4H), 7,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,34-2,29 (m, 1H), 2,15­ 2,10 (m, 1H), 2,00-1,82 (m, 1H), 1,80-1,73 (m, 2H) ,1,54-1,45 (m, 1H) ,1,36-1,29 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
19F-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 -60,58
CLEM (ESI+, m/z): 481,0, 483,0 (M+H)+.
HPLC (210 nm): 96,02 %
Ejemplo 2E: Síntesis del compuesto 2e
Síntes¡s de ác¡do (3ft)-6-(2-((2-(4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexano¡co
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
Reactivos y condiciones: a) clorhidrato de metilglicinato, EDCI.HCl, HOBt, Et3N, DMF, TA, 12 h; b) LÍOH.H2O, THF, EtOH, H2O, TA, 12 h; c) anhídrido 2,2,2-trifluoroacético, acetona, 0°C, TA, 4 h; d) 1,4-dioxano, H2O, 100°C, 3 h; e) 2-metoxibencilamina, AcOh , tolueno, 12o°C, 12 h; f) BBr3, DCM 78°C -TA; g) (3R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo, K2CO3, DMF, TA, 12 h; h) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, TA, 12 h.
Etapa 1: Síntesis del (4-fluorobenzamido)acetato de metilo:
Figure imgf000035_0002
Se sintetizó el compuesto del título a partir de ácido 4-fluorobenzoico (20,0 g, 142,74 mmol) y clorhidrato de metilglicinato (26,87 g, 214,11 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 1 del ejemplo 2D.
Rendimiento: 24,65 g (81,7 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 89,0 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,96-7,92 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H).
CLEM (ESI+, m/z): 212,0 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de (4-fluorobenzoil)glicina:
Figure imgf000035_0003
Se sintetizó el compuesto del título a partir de (4-fluorobenzamido)acetato de metilo (12,5 g, 59,1 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 2 del ejemplo 2D.
Rendimiento: 7,15 g (61,3 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 812,7 (sa, 1H), 8,88 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,96-7,91 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 2H), 3,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
19F-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 -109,18
Etapa 3: Síntesis de 2-(4-fluorofen¡l)-4-(2.2,2-tr¡fluoroacet¡l)oxazol-5(4H)-ona:
Figure imgf000036_0001
Se sintetizó el compuesto del título a partir de (4-fluorobenzoil)glicina (11,2 g, 56,8 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 3 del ejemplo 2D.
Rendimiento: 11,7 g (74,8 %).
CLEM (ESI+, m/z): 276,1 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de 4-fluoro-N-(3.3.3-tr¡fluoro-2.2-d¡h¡drox¡prop¡l)benzam¡da:
Figure imgf000036_0002
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 2-(4-fluorofenil)-4-(2,2,2-trifluoroacetil)oxazol-5(4H)-ona (11,7 g, 42,5 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 4 del ejemplo 2D.
Rendimiento: 9,75 g (85,8 %).
CLEM (ESI+, m/z): 268,0 (M+H)+.
Etapa 5: Síntesis de 2-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxibencil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol:
Figure imgf000036_0003
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 4-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2,2-dihidroxipropil)benzamida (1,0 g, 3,74 mmol) y 2-metoxibencilamina (0,769 g, 5,61 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 5 del ejemplo 2D.
Rendimiento: 0,12 g (9,2 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCla): 87,62 (sa, 1H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,89 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
19F-RMN (400 MHz, CDCla): 8 -110,50, -59,24
CLEM (ESI+, m/z): 350,9 (M+H)+.
Etapa 6: Síntesis de 2-((2-(4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenol:
Figure imgf000037_0001
Se s¡ntet¡zó el compuesto del título a part¡r de 2-(4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡benc¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol (0,12 g, 0,34 mmol) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento exper¡mental descr¡to en la etapa 12 del ejemplo 2A.
Rend¡m¡ento: 0,10 g (en bruto).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,85 (sa, 1H), 8,06 (sa, 1H), 7,64 (dd, J = 5,2 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80-6,68 (m, 2H), 6,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H).
19F-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 -109,0, -58,20.
CLEM (ESI+, m/z): 337,2 (M+H)+.
Etapa 7: Síntes¡s de (3ffl-6-(2-((2-(4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexanoato de et¡lo:
Figure imgf000037_0002
Se s¡ntet¡zó el compuesto del título a part¡r de 2-(2-(4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenol (0,1 g, 0,29 mmol) y (3R)-6-bromo-3-met¡lhexanoato de et¡lo (0,14 g, 0,59 mmol) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento exper¡mental descr¡to en la etapa 13 del ejemplo 2A.
Rend¡m¡ento: 0,05 g (34,2 %).
CLEM (ESI+, m/z): 492,9 (M+H)+.
Etapa 8: Síntes¡s de ác¡do (3ffl-6-(2-((2-(4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexano¡co:
Figure imgf000037_0003
Se s¡ntet¡zó el compuesto del título a part¡r de (3R)-6-(2-((2-(4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexanoato de et¡lo (0,62 g, 1,25 mmol) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento exper¡mental descr¡to en la etapa 14 del ejemplo 2A.
Rendimiento: 0,018 g (38,3 %).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 87,64 (sa, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,91 (d, J = 80 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,28-2,23 (m, 1H), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,94-1,93 (m, 1H), 1,75-1,71 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
19F-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 -112,00, -60,62.
CLEM (ESI+, m/z): 465,3 (M+H)+.
HPLC: 93,72% (210 nm).
Ejemplo 2F: Síntesis del compuesto 2f
Síntesis de ácido (ft)-6-(2-((2-(4-cianofenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico
Figure imgf000038_0001
Reactivos y condiciones: a) etano-1,2-diamina, I2, K2CO3, ‘BuOH, 85°C, 5 h; b) (diacetoxiyodo)benceno, K2CO3, DMSO, 12 h; c) bromuro de 2-metoxibencilo, NaH, DMF, 0°C - TA, 4 h; d) NIS, DMF, 80°C, 12 h; e) TMSCF3, AG2CO3, 1,10-fenantrolina, KF, CuI, 100°C, 12 h; f) BBr3, DCM, -78°C - TA, 3 h; g) (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo, K2CO3, DMF, TA, 16 h; h) UOH.H2O, THF, EtOH, H2O, TA, 12 h.
Etapa 1: Síntesis de 4-(4.5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol-2-¡l)benzon¡tr¡lo:
Figure imgf000039_0001
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml. se ag¡tó una d¡soluc¡ón ag¡tada de 4-form¡lbenzon¡tr¡lo (25.0 g.
190.65 mmol) y etano-1,2-d¡am¡na (12.60 g. 209.7 mmol) en ‘BuOH (250 ml) durante 30 m¡n a TA bajo atmósfera de n¡trógeno. Se añad¡eron yodo (58.11 g. 228.78 mmol) y K2CO3 (79.04 g. 571.95 mmol) secuenc¡almente y se calentó la mezcla de reacc¡ón a 85°C durante 5 h bajo atmósfera de n¡trógeno. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (CCF). se ext¡ngu¡ó la mezcla de reacc¡ón con d¡soluc¡ón saturada de Na2S2O3 y se extrajo con acetato de et¡lo (100 ml x 3). Se lavó el extracto orgán¡co comb¡nado con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo. que se llevó a la s¡gu¡ente etapa s¡n n¡nguna pur¡f¡cac¡ón. (24.0 g. 73.5 %).
CLEM (ESI+. m/z): 172.2 (M+H)+.
Etapa 2: Síntes¡s de 4-(1H-¡m¡dazol-2-¡l)benzon¡tr¡lo:
Figure imgf000039_0002
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml. se trató una d¡soluc¡ón ag¡tada de 4-(4.5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol-2-¡l)benzon¡tr¡lo (24.0 g. 140.18 mmol) en DMSO (400 ml) con K2CO3 (23.24 g. 168.21 mmol) y (d¡acetox¡yodo)benceno (54.18 g. 168.21 mmol) a TA bajo atmósfera de n¡trógeno. Se ag¡tó la reacc¡ón a TA durante 12 h bajo atmósfera de n¡trógeno. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (CCF). se d¡luyó la mezcla de reacc¡ón con agua helada y se extrajo con acetato de et¡lo (200 ml x 3). Se lavó el extracto orgán¡co comb¡nado con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo obten¡do med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente. EtOAc al 40 % en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo (18.5 g. 78.0%)
1H-RMN (400 MHz. DMSO-d6): 812.81 (sa. 1H). 8.09 (d. J = 8.8 Hz. 2H). 7.90 (d. J =8.4 Hz. 2H). 7.36 (sa. 1H). 7.12 (sa. 1H).
CLEM (ESI+. m/z): 170.3 (M+H)+.
Etapa 3: Síntes¡s de 4-(1-(2-metox¡benc¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)benzon¡tr¡lo:
Figure imgf000039_0003
En un matraz de fondo redondo de 500 ml. se trató una d¡soluc¡ón ag¡tada de 4-(1H-¡m¡dazol-2-¡l)benzon¡tr¡lo (10 g.
59.10 mmol) en DMF (100 ml) con NaH (60 %. 4.72 g. 118.20 mmol) a 0°C bajo atmósfera de n¡trógeno. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 30 m¡n a la m¡sma temperatura bajo atmósfera de n¡trógeno. Se trató la mezcla con bromuro de 2-metox¡benc¡lo (15.48 g. 76.83 mmol) y la mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó durante 4 h a TA bajo atmósfera de n¡trógeno. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (CCF). se ext¡ngu¡ó la mezcla de reacc¡ón con d¡soluc¡ón saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de et¡lo (300 ml x 3). Se lavó el extracto orgán¡co comb¡nado con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo obten¡do med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente. EtOAc al 20 % en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanco (9.1 g. 53.2 %)
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 87,72-7,64 (m, 4H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,94-6,90 (m, 2H), 6,81 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
CLEM (ESI+, m/z): 290,3 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de 4-(5-vodo-1-(2-metox¡bencil)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)benzon¡tr¡lo:
Figure imgf000040_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se trató una d¡soluc¡ón ag¡tada de 4-(1-(2-metox¡benc¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)benzon¡tr¡lo (5 g, 17,30 mmol) en DMF (60 ml) con NIS (3,89 g, 17,30 mmol) a TA. Se calentó la mezcla de reacc¡ón a 80°C durante 12 h. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (CCF), se ext¡ngu¡ó la mezcla de reacc¡ón con d¡soluc¡ón saturada de Na2S2O3 y se extrajo con acetato de et¡lo (100 ml x 3). Se lavó el extracto orgán¡co comb¡nado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo obten¡do med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente, EtOAc al 7-8 % en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanco (1,41 g, 19,8 %)
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 87,64-7,56 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
CLEM (ESI+, m/z): 415,6 (M+H)+.
Etapa 5: Síntes¡s de 4-(1-(2-metox¡benc¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)benzon¡tr¡lo:
Figure imgf000040_0002
En un tubo de reacc¡ón resellable de 100 ml, se desgas¡f¡có una d¡soluc¡ón ag¡tada 4-(5-yodo-1-(2-metox¡benc¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l) benzon¡tr¡lo (2,5 g, 6,02 mmol) en DMF (15 ml) med¡ante purga con gas argón durante 5 m¡n a t A. Se añad¡eron Ag2CO3 (3,31 g, 12,04 mmol), KF (1,047 g, 18,06 mmol), 1,10-fenantrol¡na (1,08 g, 6,02 mmol), Cul (1,143 g, 6,02 mmol) secuenc¡almente a la mezcla anter¡or bajo la atmósfera de n¡trógeno. Se enfr¡ó la mezcla resultante a 0°C y se trató con TMSCF3 (2,56 g, 18,06 mmol) gota a gota bajo atmósfera de n¡trógeno. Se calentó la mezcla de reacc¡ón a 100°C durante 12 h bajo atmósfera de n¡trógeno y se trató con una cant¡dad ad¡c¡onal de TMSCF3 (1,28 g, 9,03 mmol) para garant¡zar la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (CCF). Se enfr¡ó la mezcla de reacc¡ón hasta TA y se d¡luyó con acetato de et¡lo (30 ml) antes de f¡ltrarse sobre lecho de Cel¡te®. Se lavó el res¡duo sól¡do con acetato de et¡lo (20 ml x 2). Se lavó el f¡ltrado comb¡nado con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo obten¡do med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente, EtOAc al 3-5 % en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título como un ace¡te transparente (1,73 g, 74,4 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 87,67-7,60 (m, 5H), 7,32 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96-6,89 (m, 2H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).
19F-RMN (400 MHz, CDCh): 8 -59,25.
CLEM (ESI+, m/z): 358,8 (M+H)+.
Etapa 6: Síntesis de 4-(1-(2-h¡drox¡benc¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)benzon¡tr¡lo:
Figure imgf000041_0001
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se trató una d¡soluc¡ón de 4-(1-(2-metox¡benc¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)benzon¡tr¡lo (1,5 g, 4,20 mmol) en d¡clorometano (15 ml) con BBr3 (1,5 ml) gota a gota a -78°C bajo atmósfera de n¡trógeno. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a TA durante 3 h. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (CCF), se bas¡f¡có la mezcla de reacc¡ón con NaHCO3 acuoso y se extrajo con DCM (30 ml x 2). Se separó el extracto orgán¡co comb¡nado y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se lavó el res¡duo obten¡do con n-hexano (3 x 10 ml) y se secó a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título (1,13 g).
CLEM (ESI+, m/z): 344,4 (M+H)+.
Etapa 7: Síntes¡s de (ft)-6-(2-((2-(4-c¡anofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexanoato de et¡lo:
Figure imgf000041_0002
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se trató una d¡soluc¡ón ag¡tada de 4-(1-(2-h¡drox¡benc¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)benzon¡tr¡lo (1,0 g, 2,91 mmol) en DMF (5 ml) con K2CO3 (1,2 g, 8,73 mmol) y (R)-6-bromo-3-met¡lhexanoato de et¡lo (1,37 g, 5,83 mmol) a TA bajo atmósfera de n¡trógeno. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a TA durante 16 h. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (CCF), se d¡luyó la mezcla de reacc¡ón con agua fría (50 ml), antes de extraer con acetato de et¡lo (50 ml). Se lavó el extracto orgán¡co con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo obten¡do med¡ante pur¡f¡cac¡ón por HPLC preparat¡va [columna: GEMINI NX C18, 21,2 mm x 150 mm), flujo: 20 ml/m¡n; fase móv¡l: A/B = TFA al 0,05 % en agua/MeCN-MeOH (2:1); T/ %B = 0/40, 2/50, 5/80] para proporc¡onar el compuesto del título.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 87,65-7,63 (m, 5H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,90-6,85 (m, 2H), 6,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 2,18-2,10 (s, 1H), 2,09-1,86 (m, 1H), 1,77­ 1,65 (m, 2H), 1,51-1,42 (m, 1H), 1,35-1,26 (m, 1H), 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (d, J =6,3 Hz, 3 H).
19F-RMN (300 MHz, CDCh): 8 -59,27.
CLEM (ESI+, m/z): 500,5 (M+H)+.
Etapa 8: Síntesis de ácido (ffl-6-(2-((2-(4-c¡anofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexano¡co:
Figure imgf000042_0001
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se trató una d¡soluc¡ón ag¡tada de (R)-6-(2-((2-(4-c¡anofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexanoato de et¡lo (140 mg, 0,280 mmol) en THF (5 ml) y agua (5 ml), con h¡dróx¡do de l¡t¡o monoh¡dratado (14,0 g, 0,336 mmol) a TA. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a TA durante 12 h. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (CCF), se d¡luyó la mezcla de reacc¡ón con agua y se lavó con d¡et¡l éter. Se ac¡d¡f¡có la fase acuosa con HCl 1 N y se extrajo con acetato de et¡lo (50 ml). Se lavó el extracto orgán¡co con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo obten¡do med¡ante HPLC preparat¡va (K¡netex C18, 21,2 mm x 150 mm; flujo: 18,0 ml/m¡n; fase móv¡l: A/B = agua: MeCN, T/%B = 0/10, 2/20/ 8/80) para proporc¡onar el compuesto del título (81 mg, 61,8 %).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 87,75 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (t, J =7,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,31­ 2,26 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,47-1,44 (m, 1H), 1,34-1,28 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8-60,58
CLEM (ESI+, m/z): 472,4 (M+H)+.
HPLC: 92,02% (210 nm).
Ejemplo 2G: Síntesis del compuesto 2g
Síntes¡s_______ de_______ ác¡do______ (3ffl-3-met¡l-6-(2-((2-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)hexano¡co
Figure imgf000043_0001
Reactivos y condiciones: a) clorhidrato de metilgMcinato, EDCI.HCl, HOBt, Et3N, DMF, TA, 12 h; b) LÍOH.H2O, THF, EtOH, H2O, TA, 12 h; c) anhídrido 2,2,2-trifluoroacético, acetona, 0°C - TA, 12 h; d) 1 ,4-dioxano-H2O, 100°C, 3 h; e) 2-metoxibencilamina, AcOH, tolueno, 120°C, 12 h; f) BBr3, DCM , 0°C - TA, 3 h; g) (3R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo, K2CO3, DMF, TA, 12 h; h) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, TA, 12 h.
Etapa 1: Síntesis de (4-(trifluorometox¡)benzam¡do)acetato de metilo:
Figure imgf000043_0002
Se sintetizó el compuesto del título a partir de ácido 4-(trifluorometoxi)benzoico (10,0 g, 48,53 mmol) y clorhidrato de metilglicinato (9,13 g, 72,80 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 1 del ejemplo 2D. Rendimiento: 9,8 g (72,8 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCla): 87,86 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,72 (sa, 1H), 4,25 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H).
19F-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 -57,73
CLEM (ESI+, m/z): 277,6 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de (4-(trifluorometox¡)benzo¡l)gl¡c¡na:
Figure imgf000044_0001
Se sintetizó el compuesto del título a partir de (4-(trifluorometoxi)benzam¡do)acetato de metilo (9,8 g, 35,35 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 2 del ejemplo 2D.
Rendimiento: 7,5 g (80,6 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 812,73 (sa, 1H), 8,97 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
19F-RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 -56,69.
CLEM (ESI+, m/z): 263,6 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de 4-(2.2.2-tr¡fluoroacet¡l)-2-(4-(trifluorometox¡)fen¡l)oxazol-5(4H)-ona:
Figure imgf000044_0002
Se sintetizó el compuesto del título a partir de (4-(trifluorometoxi)benzo¡l)gl¡c¡na (1,0 g, 3,80 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 3 del ejemplo 2D.
Rendimiento: 1,1 g.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 87,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Etapa 4: Síntesis de A/-(3.3.3-tr¡fluoro-2.2-d¡h¡drox¡prop¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzam¡da:
Figure imgf000044_0003
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 4-(2,2,2-trifluoroacet¡l)-2-(4-(t¡¡fluorometox¡)fen¡l)oxazol-5(4H)-ona (1,0 g, 4,14 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 4 del ejemplo 2D.
Rendimiento: 0,92 g.
CLEM (ESI+, m/z): 333,9 (M+H)+.
Etap a 5: Síntesis de 1-(2-metox¡benc¡l)-2-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol:
Figure imgf000045_0001
Se s¡ntet¡zó el compuesto del título a part¡r de W-(3,3,3-tr¡fluoro-2,2-d¡h¡drox¡prop¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)benzam¡da (0,9 g, 2,83 mmol) y 2-metox¡benc¡lam¡na (2,33 ml, 17,03 mmol) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento exper¡mental descr¡to en la etapa 5 del ejemplo 2D.
Rend¡m¡ento: 0,14 g (13,4 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCla): 87,64 (sa, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
CLEM (ESI+, m/z): 416,9 (M+H)+.
Etapa 6 : Síntes¡s de 2-((2-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenol:
Figure imgf000045_0002
Se s¡ntet¡zó el compuesto del título a part¡r de 1-(2-metox¡benc¡l)-2-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol (0,14 g, 0,33 mmol) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento exper¡mental descr¡to en la etapa 12 del ejemplo 2A.
Rend¡m¡ento: 0,115 g (en bruto).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,80 (sa, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06­ 7,02 (m, 1H), 6,79-6,64 (m, 1H), 6,59 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H).
Etapa 7:_____Síntes¡s de (3ft)-3-met¡l-6-(2-((2-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)hexanoato de etilo:
Figure imgf000045_0003
Se s¡ntet¡zó el compuesto del título a part¡r de 2-((2-(4-(tr¡fluorometox¡) fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenol (0,110 g, 0,27 mmol) y (3R)-6-bromo-3-met¡lhexanoato de et¡lo (0,185 g, 0,81 g) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento exper¡mental descr¡to en la etapa 13 del ejemplo 2A.
Rend¡m¡ento: 0,075 g
CLEM (ESI+, m/z): 558,8 (M+H)+.
Etapa 8: Síntesis de ácido (3ft)-3-met¡l-6-(2-((2-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)hexano¡co:
Figure imgf000046_0001
Se s¡ntet¡zó el compuesto del título a part¡r de (3R)-3-met¡l-6-(2-((2-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)hexanoato de et¡lo (0,07 g, 0,12 mmol) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento exper¡mental descr¡to en la etapa 14 del ejemplo 2A. Se pur¡f¡có el compuesto med¡ante HPLC preparat¡va en fase ¡nversa [EVO C18 (21,2 mm X 150 mm, 5 p; flujo: 15 ml/m¡n; fase móv¡l: A/B = TFA al 0,1 % agua/MECN; t¡empo/%B en la fase móv¡l = 0/40, 2/45, 10/70]
Rend¡m¡ento: 0,021 g (31,8 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,10 (sa, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,34-2,29 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,86-1,84 (m, 1H), 1,66-1,63 (m, 2H), 1,48-1,46 (m, 1 H), 1,30-1,23 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
19F-RMN (400 MHz, CDCla): 8-57,80, -59,25
CLEM (ESI+, m/z): 531,0 (M+H)+.
HPLC: 95,19% (210 nm).
Ejemplo 2H: Síntesis del compuesto 2h
Síntes¡s de ác¡do 6-(2-((2-(4-(furan-2-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)hexano¡co
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0001
Reactivos y condiciones: a) clorhidrato de metiiglicinato, EDCI.HCl, HOBt, Et3N, DMF, 12 h; b) LÍOH.H2O, THF, EtOH, H2O, TA, 12 h; c) anhídrido 2,2,2-trifluoroacético, acetona, 0°C -TA, 12 h; d) 1,4-dioxano, H2O, 100°C, 3 h; e) 2­ metoxibencilamina, AcOH, tolueno, 120°C, 12 h; f) BBr3, DCM, -78°C; g) 6-bromohexanoato de etilo, K2CO3, DMF, TA, 12 h; h) ácido furan-2-borónico, Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME, EtOH, H2O, 90°C, 12 h; i) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, TA, 12 h.
Etapa 1: Síntesis de (4-yodobenzamido)acetato de metilo:
Figure imgf000047_0002
Se sintetizó el compuesto del título a partir de ácido 4-yodobenzoico (20,0 g, 142,74 mmol) y clorhidrato de metilglicinato (26,87 g, 214,11 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 1 del ejemplo 2D. Rendimiento: (21,1 g, 81,6 %)
CLEM (ESI+, m/z): 319,9 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de (4-yodobenzoil)gl¡c¡na:
Se sintetizó el compuesto del título a partir de (4-yodobenzamido)acetato de metilo (21 g, 65,83 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 2 del ejemplo 2D.
Rendimiento: (17,1 g, 84,7 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 812,63 (sa, 1H), 8,93 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
CLEM (ESI+, m/z): 306,0 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de 2-(4-vodofen¡l)-4-(2,2.2-tr¡fluoroacet¡l)oxazol-5(4H)-ona:
Figure imgf000048_0001
Se sintetizó el compuesto del título a partir de (4-yodobenzoil)glicina (17 g, 55,73 mmol) y anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (23,5 ml, 167,21 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 3 del ejemplo 2D. Rendimiento: (11,7 g, 66,5 %)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
CLEM (ESI-, m/z): 382,1 (M-H)+.
Etapa 4: Síntesis de 4-vodo-N-(3.3.3-tr¡fluoro-2.2-d¡h¡drox¡prop¡l)benzam¡da:
Figure imgf000048_0002
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 2-(4-yodofenil)-4-(2,2,2-trifluoroacetil)oxazol-5(4H)-ona (14 g, 36,55 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 4 del ejemplo 2D.
Rendimiento: 9,75 g (59,1 %)
CLEM (ESI+, m/z): 376,1 (M+H)+.
Etapa 5: Síntesis de 2-(4-yodofenil)-1-(2-metoxibencil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol:
Figure imgf000048_0003
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 4-yodo-N-(3,3,3-trifluoro-2,2-dihidroxipropil)benzamida (3 g, 8,0 mmol) y 2-metoxibencilamina (1,7 g, 12,0 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 5 del ejemplo 2D.
Rendimiento: 0,53 g (14,5 %)
1H-RMN (300 MHz, CDCla): 87,69 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 7,06 (d, J =1,2 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,2 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,90-6,85 (m, 2H), 6,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
CLEM (ESI+, m/z): 459,1 (M+H)+.
Etapa 6 : Síntesis de 2-((2-(4-vodofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)metil)fenol:
Figure imgf000049_0001
Se s¡ntet¡zó el compuesto del título a part¡r de 2-(4-yodofen¡l)-1-(2-metox¡benc¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol (0,5 g, 1,09 mmol) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento exper¡mental descr¡to en la etapa 12 del ejemplo 2A.
Rend¡m¡ento: 0,31 g (61,9 %)
CLEM (ESI+, m/z): 444,8 (M+H)+.
Etapa 7: Síntes¡s de 6-(2-((2-(4-vodofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)hexanoato de etilo:
Figure imgf000049_0002
Se s¡ntet¡zó el compuesto del título a part¡r de 2-((2-(4-yodofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l) fenol (0,15 g, 0,337 mmol) y 6 -bromohexanoato de et¡lo (0,115 g, 0,506 mmol) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento exper¡mental descr¡to en la etapa 13 del ejemplo 2A.
Rend¡m¡ento: 0,21 g
CLEM (ESI+, m/z): 586,9 (M+H)+.
Etapa 8 : Síntes¡s de 6-(2-((2-(4-(furan-2-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenoxi)hexanoato de etilo:
Figure imgf000049_0003
En un tubo de reacción resellable de 100 ml, se disolvieron 6-(2-((2-(4-yodofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (0,2 g, 0,341 mmol) y ácido furan-2-borónico (0,075 g, 0,682 mmol) en combinación de disolventes desgasificados de DME (10 ml), EtoH (10 ml) y agua (10 ml) a TA bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadieron Pd(PPh3)4 (0,040 g, 0,0341 mmol) y Na2CO3 (0,110 g, 1,023 mmol) a la disolución anterior bajo atmósfera de nitrógeno. Se desgasificó la mezcla resultante mediante purga de gas argón durante 15 min, y se calentó la mezcla de reacción a 90°C hasta la finalización de la reacción (CCF). Se enfrió la mezcla de reacción a TA, se diluyó con agua fría y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se lavó el extracto combinado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0,11 g (55,5%)
CLEM (ESI+, m/z): 527,3 (M+H)+.
Etapa 9: Síntesis de ácido 6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico:
Figure imgf000050_0001
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (0,14 g, 0,265 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 14 del ejemplo 2A.
Rendimiento: 0,03 g (23,1 %)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C): 812,1 (sa, 1H), 7,76 (sa, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60-6,59 (m, 1H), 6,40 (d, J =7,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,2-2,1 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 2H), 1,52-1,46 (m, 2H), 1,36-1,34 (m, 2H).
19F-RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 8-57,85
CLEM (ESI+, m/z): 499,3 (M+H)+.
HPLC: 98,97% (210 nm).
Ejemplo 2I: Síntesis del compuesto 2i
Síntesis de ácido (3ft)-6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
Reactivos y condiciones: a) etano-1,2-diamina, I2, K2CO3, terc-BuOH, 85°C, 5 h; b) (diacetoxiyodo)benceno, K2CO3, DMSO, 12 h; c) bromuro de 2-metoxibencilo, NaH (dispersión al 60 %), DMF 0°C-TA, 4 h; d) NIS, DMF, 70°C, 12 h; e) TMSCF3, Ag2CO3, 1,10-fenantrolina, KF, CuI, 100°C, 12 h; f) BBr3, DCM, 0°C-TA, 3 h; g) (3R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo, tBuOK, DMF, TA, 12 h; h) ácido furan-2-borónico, Pd(PPh3)4, Na2C o3, DME, EtoH, H2O, 90°C, 12 h; i) LiOH.H2O, THF, EtOH, H2O, TA, 12 h.
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-bromofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol:
Figure imgf000051_0002
Se sintetizó el compuesto del titulo a partir de 4-bromobenzaldehido (25,0 g, 131,52 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 7 del ejemplo 2A.
Rendimiento: 22,3 g (77,13 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 87,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,59 (s, 4H), 3,48 (sa, 1H).
CLEM (ESI+, m/z): 225,0, 227,0 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de 2-(4-bromofenil)-1H-imidazol:
Figure imgf000051_0003
Se sintetizó el compuesto del titulo a partir de 2-(4-bromofeml)-4,5-dihidro-1H-imidazol (10,0 g, 44,44 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 8 del ejemplo 2A.
Rendimiento: 4,5 g (45,4 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 812,6 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 6 ,6 , 1,8 Hz, 2H), 7,13 (sa, 2H).
CLEM (ESI+, m/z): 223,1, 225,1 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de 2-(4-bromofen¡l)-1-(2-metoxibenc¡l)-1H-¡m¡dazol:
Figure imgf000052_0001
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 2-(4-bromofenil)-1H-im¡dazol (4,5 g, 20,17 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 9 del ejemplo 2A.
Rendimiento: 3,1 g (82,5 %)
CLEM (ESI+, m/z): 342,9, 344,9 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de 2-(4-bromofen¡l)-5-vodo-1-(2-metoxibenc¡l)-1H-¡m¡dazol:
Figure imgf000052_0002
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 2-(4-bromofenil)-1-(2-metoxibenc¡l)-1H-¡m¡dazol (3 g, 8,746 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 10 del ejemplo 2A.
Rendimiento: 2,1 g (51,2 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 87,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
CLEM (ESI+, m/z): 468,9, 470,9 (M+H)+.
Etapa 5: Síntesis de 2-(4-bromofen¡l)-1-(2-metoxibenc¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol:
Figure imgf000052_0003
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 2-(4-bromofen¡l)-5-yodo-1-(2-metox¡benc¡l)-1H-¡m¡dazol (0,5 g, 1,06 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 11 del ejemplo 2A.
Rendimiento: 0,22 g (50,2 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 87,61 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,91­ 6,75 (m, 2H), 6,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
19F-RMN (400 MHz, CDCI3): 8 -63,21.
CLEM (ESI+, m/z): 411,1, 413,1 (M+H)+.
Etapa 6 : Síntesis de 2-((2-(4-bromofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenol:
Figure imgf000053_0001
Se s¡ntet¡zó el compuesto del título a part¡r de 2-(4-bromofen¡l)-1-(2-metox¡benc¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol (0,5 g, 1,216 mmol) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento exper¡mental descr¡to en la etapa 12 del ejemplo 2A.
Rend¡m¡ento: 0,252 g (52,08 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 89,91 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 80 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H).
19F-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 -58,01.
Etapa 7: Síntes¡s de (3R)-6-(2-((2-(4-bromofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexanoato de et¡lo:
Figure imgf000053_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se trató una d¡soluc¡ón ag¡tada de 2-((2-(4-bromofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenol (0,5 g, 1,259 mmol) en DMF (20 ml) con KO‘Bu (0,435 g, 3,7 mmol) y (3R)-6-bromo-3-met¡lhexanoato de et¡lo (0,6 g, 2,518 mmol) a TAbajo atmósfera de n¡trógeno. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a TA durante 2 h. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (CCF), se ext¡ngu¡ó la mezcla de reacc¡ón con agua helada y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 25 ml). Se lavó el extracto orgán¡co comb¡nado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo obten¡do med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente, EtOAc al 15-30 % en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título.
Rend¡m¡ento: 0,35 g (50,28 %).
CLEM (ESI+, m/z): 553,3, 555,3 (M+H)+.
Etapa 8 : Síntes¡s de (3R)-6-(2-((2-(4-(furan-2-¡l)fen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l)fenox¡)-3-met¡lhexanoato de et¡lo:
Figure imgf000054_0001
Se sintetizó el compuesto del título a partir de (3R)-6-(2-((2-(4-bromofenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoato de etilo (0,2 g, 0,361 mmol) y ácido furan-2-borónico (81 mg, 0,723 mol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 8 del ejemplo 2H.
Rendimiento: 0,1 g (51,28 %).
19F-RMN (400 MHz, CDCla): 8 -59,18.
CLEM (ESI+, m/z): 541,3 (M+H)+.
Etapa 9: Síntesis de ácido (3R)-6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico:
Figure imgf000054_0002
Se sintetizó el compuesto del título a partir de (3R)-6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoato de etilo (0,25 g, 0,46 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 14 del ejemplo 2A.
Rendimiento: 0,135 g (56,96 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,01 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,74 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,42 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,24-2,19 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,90-1,80 (M, 1H), 1,68-1,61 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,30-1,15 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
19F-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 -57,83.
CLEM (ESI+, m/z): 512,6 (M+H)+.
HPLC (210 nm): 94,62%.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000055_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    L es (CH2)5, que está opcionalmente sustituido con un grupo metilo;
    R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, CN, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;
    R2 es hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, S(alquilo C1-C4), SO2(alquilo C1-C4), heterociclo de 5 o 6 miembros, arilo, heteroarilo de 5 miembros, E-R2A, O(cH2)mR2B, NH(alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4)2 o C(O)(alquilo C1-C4), en los que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, OH, CN, alquilo C1-C4, formilo, acetilo, acetoxilo o carboxilo, y en los que m es un número entero que tiene un valor de 1,
  2. 2 o 3;
    x es un número entero que tiene un valor de 0 o 1 ;
    R2A y R2B son cada uno independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;
    R3 es un haloalquilo C1-C4, -NO2, -CN, halógeno o C(O)O(alquilo C1-C4); y
    cada R20 es independientemente halógeno, alquilo C1-C4, CN o alcoxilo C1-C4.
    El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura de una cualquiera de las fórmulas (la) o (Ib):
    Figure imgf000055_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 2, que tiene la estructura de la fórmula (Ibb):
    Figure imgf000056_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R3 es halometilo, CN o halógeno.
  5. 5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R3 es CF3, Cl o CN.
  6. 6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R2 es hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, S(alquilo C1-C4) o furanilo, en el que el furanilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4; y x es 0 o 1.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 6 , en el que R2 es H, halógeno, CN, CH3, halometilo, halometoxilo, metoxilo o furanilo, en el que el furanilo puede estar opcionalmente sustituido con CH3; y R20 es metilo o halógeno.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que R2 es H, F, Cl, CN, CF3, OCF3 o furanilo; y x es 0.
  9. 9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R1 es hidrógeno.
  10. 10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R1 es hidrógeno o flúor.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 1 que es ácido (3R)-6-(2-((2-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 1 que es ácido (R)-6-(2-((5-cloro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. El compuesto según la reivindicación 1 que es ácido (R)-6-(2-((2-(4-cianofenil)-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. El compuesto según la reivindicación 1 que es ácido (3R)-3-metil-6-(2-((5-(trifluorometil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-1 -il)metil)fenoxi)hexanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. Una composición farmacéutica que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en medicina.
  17. 17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con PPAR8, en el que la enfermedad relacionada con PPAR8 es un trastorno de la estructura muscular, un trastorno de la activación neuronal, un trastorno de fatiga muscular, un trastorno de la masa muscular, una enfermedad mitocondrial, una enfermedad metabólica, un cáncer, una enfermedad vascular, una enfermedad vascular ocular, una enfermedad ocular muscular o una enfermedad renal, en el que:
    el trastorno de la estructura muscular se selecciona de miopatía de Bethlem, miopatía de cuerpos centrales, desproporción congénita del tipo de fibras, distrofia muscular distal (DM), DM de Duchenne y Becker, DM de Emery-Dreifuss, DM facioescapulohumeral, miopatía de cuerpos hialinos, DM de cintura y extremidades, trastornos del canal de sodio muscular, condrodistrofia miotónica, distrofia miotónica, miopatía miotubular, miopatía nemalínica, DM oculofaríngea o incontinencia urinaria por estrés;
    el trastorno de la activación neuronal se selecciona de esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Guillain-Barre, síndrome de Lambert-Eaton, esclerosis múltiple, miastenia grave, lesión nerviosa, neuropatía periférica, atrofia muscular espinal, parálisis del nervio cubital tardía o trastorno mioneural tóxico;
    el trastorno de fatiga muscular se selecciona de síndrome de fatiga crónica, diabetes (de tipo I o II), enfermedad de almacenamiento de glucógeno, fibromialgia, ataxia de Friedreich, claudicación intermitente, miopatía de almacenamiento de lípidos, MELAS, mucopolisacaridosis, enfermedad de Pompe, o miopatía tirotóxica; el trastorno de la masa muscular es caquexia, degeneración del cartílago, parálisis cerebral, síndrome compartimental, miopatía de enfermedad crítica, miositis por cuerpos de inclusión, atrofia muscular (en desuso), sarcopenia, miopatía por esteroides o lupus eritematoso sistémico;
    la enfermedad mitocondrial se selecciona de enfermedad de Alpers, oftalmoplejia externa progresiva crónica CPEO, síndrome de Kearns-Sayra (KSS), neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), miopatía mitocondrial MELAS, encefalomiopatía, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares, epilepsia mioclónica y enfermedad de fibras rojas rasgadas MERRF, debilidad muscular neurogénica NARP, ataxia y retinitis pigmentosa, o síndrome de Pearson;
    la enfermedad metabólica se selecciona de hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocolesterolemia HDL, hipercolesterolemia LDL y/o no colesterolemia HLD, hiperproteinemia VLDL, dislipoproteinemia, hipoproteinemia de apolipoproteína A-I, aterosclerosis, enfermedad de esclerosis arterial, enfermedad de los sistemas cardiovasculares, enfermedad cerebrovascular, enfermedad circulatoria periférica, síndrome metabólico, síndrome X, obesidad, diabetes (de tipo I o II), hiperglucemia, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa, hiperinsulinismo, complicación diabética, insuficiencia cardíaca, infarto cardíaco, miocardiopatía, hipertensión, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), trombo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad desmielinizante, esclerosis múltiple, leucodistrofia suprarrenal, dermatitis, psoriasis, acné, envejecimiento cutáneo, tricosis, inflamación, artritis, asma, síndrome del intestino hipersensible, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn o pancreatitis;
    el cáncer es un cáncer de colon, intestino grueso, piel, mama, próstata, ovario o pulmón;
    la enfermedad vascular se selecciona de insuficiencia vascular periférica, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, enfermedad vascular periférica (PVD), enfermedad arterial periférica (PAD), enfermedad oclusiva de arterias periféricas (PAOD) o arteriopatía obliterativa periférica;
    la enfermedad vascular ocular se selecciona de degeneración macular relacionada con la edad (DMA), enfermedad de Stargardt, retinopatía hipertensiva, retinopatía diabética, retinopatía, degeneración macular, hemorragia retiniana o glaucoma;
    la enfermedad ocular muscular se selecciona de estrabismo, oftalmoplejia externa progresiva, esotropia, exotropia, un trastorno de la refracción y la acomodación, hipermetropía, miopía, astigmatismo, anisometropia, presbicia, trastornos de la acomodación u oftalmoplejia interna; y
    la enfermedad renal se selecciona de glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, nefritis aguda, hematuria recurrente, hematuria persistente, nefritis crónica, nefritis rápidamente progresiva, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, nefropatía diabética o síndrome de Bartter.
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