[go: up one dir, main page]

RS50787B - Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste - Google Patents

Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste

Info

Publication number
RS50787B
RS50787B RSP-2009/0197A RSP20090197A RS50787B RS 50787 B RS50787 B RS 50787B RS P20090197 A RSP20090197 A RS P20090197A RS 50787 B RS50787 B RS 50787B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
agonist
combination
antagonist
formoterol
salmeterol
Prior art date
Application number
RSP-2009/0197A
Other languages
English (en)
Inventor
Jordi Gras Escardo
Jesus Llenas Calvo
Hamish Ryder
Pio Orviz Diaz
Original Assignee
Almirall S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34956036&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50787(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall S.A. filed Critical Almirall S.A.
Publication of RS50787B publication Critical patent/RS50787B/sr
Publication of RS50787B2 publication Critical patent/RS50787B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Wrappers (AREA)

Abstract

Kombinacija, koja sadrži (a) β2 agonist i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, koji je (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2] oktan, u obliku soli, koja ima X anjon, koji je farmaceutski prihvatljiv anjon mono ili polivalentne kiseline.Prijava sadrži još 20 patentnih zahteva.

Description

[0001] KOMBINACIJE KOJE SADRŽE
[0002] ANTIMUSKARINSKA SREDSTVA I
[0003] BETA-ADRENERGIČNE AGONISTE
[0004] Ovaj pronalazak se odnosi na nove kombinacije određenih antimuskarinskih agenasa sa p-adrenergičnim agonistima i na njihovu upotrebu u tečenju respiratornih poremećaja.
[0005] STANJE TEHNIKE
[0006] p-adrenergični agonisti, posebno p2-adrenergični agonisti, i antimuskarinski agensi, posebno antagonisti M3 muskarinskih receptora, su dve grupe bronhodilatatornih lekova, koje su korisne u lečenju respiratornih poremećaja, kao što su astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
[0007] Poznato je da se obe grupe lekova mogu koristiti u kombinaciji. Međunarodne patentne prijave VVO0238154 i VVO03000241 opisuju neke primere takvih kombinacija.
[0008] Poznato je da su kombinacije lekova, u kojima aktivni sastojci deluju preko razlićitih fizioloških puteva, terapeutski korisne. Često iz toga proizlazi terapeutska prednost, budući da je kombinacijama moguće postići terapeutski koristan efekat, korišćenjem nižih koncentracija svake aktivne komponente. Na ovaj način je omogućeno da se neželjeni sporedni efekti tečenja svedu na minimum. Zbog toga, kombinacija može biti formulisana tako da je svaki aktivni sastojak prisutan u koncentraciji, koja je subklinička u ćelijama, koje nisu ciljne ćelije bolesti. Kombinacija je, uprkos tome, terapeutski efikasna u ciljnim ćelijama, koje odgovaraju na oba sastojka.
[0009] Uprkos prethodnoj diskusiji, poznato je da kombinacije poznatih M3 muskarinskih receptora i p-adrenergičnih agonista, koje se za lečenje respiratornih poremećaja koriste u kombinaciji, imaju neželjeno dejstvo na srce. Izgleda da su ćelije srca prijemčive i za poznate M3 antagoniste i za p-adrenergične agoniste, na isti način kao ćelije u respiratornom traktu. Čini se da su neželjeni sporedni efekti na srce izraženiji i Češći kada se obe grupe lekova koriste u kombinaciji. Iz tih razloga, korišćenje kombinacija poznatih antimuskarinskih sredstava i p-adrenergičnih agonista, uključuje nepoželjne sporedne efekte na srce, npr., tahikardiju, palpitacije, smetnje slične angini i aritmije, ograničavajući, na taj način, terapeutsku vrednost kombinacije, posebno kod pacijenata, sa već postojećim srčanim stanjem.
[0010] OPIS PRONALASKA
[0011] Iznenađujuće, sada je utvrđeno da kombinacija određenog specifičnog antagonista M3 muskarinskih receptora (koji je dalje označen kao M3 antagonist pronalaska) sa p2-adrenergičnim agonistima (koji su dalje označeni kao p-agonisti) proizvode značajno manje sporednih efekata na srce, kao što je tahikardija, nego kombinacije, koje su predložene u praksi, zadržavajući, još uvek, snažnu aktivnost u respiratornom traktu.
[0012] Ovaj pronalazak, u skladu s tim, obezbeđuje kombinaciju, koja sadrži (a) P2 agonist i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, koji je (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan, u obliku soli, koja ima X anjon, koji je farmaceutski prihvatljiv anjon mono ili polivalentne kiseline.
[0013] Primeri farmaceutski prihvatljivih anjona mono ili polivalentnih kiselina su anjoni koji potiču od neorganskih kiselina, kao što su: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina ili, organskih kiselina, kao: metansulfonska kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina ili maleinska kiselina. Sem toga, mogu se koristiti i smeše gore pomenutih kiselina.
[0014] Uobičajeno, antagonist M3 muskarinskih receptora je (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid.
[0015] Uobičajeno kombinacija sadrži aktivne sastojke (a) i (b), koji čine deo pojedinačne farmaceutske smeše.
[0016] Da bi se izbegla nedoumica, smatra se da, prethodno opisana, formula i izraz (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1 -(3-fenoksipropil)-1 -azoniabiciklo[2.2.2] oktan bromid obuhvataju soli u disociranom, delimično disociranom ili nedisociranom obliku, na primer, u vodenom rastvoru. Različite soli jedinjenja mogu postojati u obliku solvata, t.j., u obliku hidrata, a sve ti oblici su, takođe, unutar okvira ovog pronalaska. Pored toga, različite soli i solvati jedinjenja mogu postojati u amorfnom obliku ili u formi različitih polimorfa unutar okvira ovog pronalaska.
[0017] Takođe je obezbeđen proizvod, koji sadrži (a) p2-agonist i (b) M3 antagonist pronalaska, u vidu kombinovanog preparata za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u lečenju humanog ili životinjskog pacijenta. Uobičajeno je proizvod namenjen za istovremeno, odvojeno ili uzastopno korišćenje u lečenju respiratorne bolesti, koja je: astma, akutni ili hronični bronhitis, emfizem, hronična opstruktivna plućna bolest (COPD), hiperaktivnost bronha ili rinitis, kod humanog ili životinjskog pacijenta.
[0018] Ovaj pronalazak, dalje, obezbeđuje, korišćenje (a) B2-agonista i (b) M3 antagonista pronalaska, za izradu leka za istovremenu, konkurentnu ili uzastopnu upotrebu u lečenju navedene respiratorne bolesti, kod humanog ili životinjskog pacijenta.
[0019] Takođe je obezbeđeno korišćenje (b) M3 antagonista pronalaska, za izradu leka za istovremenu, konkurentnu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu, u kombinaciji sa (a) 02 agonistom, za tečenje navedene respiratorne bolesti, kod humanog ili životinjskog pacijenta.
[0020] Obezbeđena je, isto tako, upotreba (a) |32-agonista za izradu leka za korišćenje u lečenju navedene respiratorne bolesti kod humanog ili životinjskog pacijenta istovremenim, konkurentnim, zasebnim ili uzastopnim ko-primenjivanjem sa (b) M3 antagonistom pronalaska.
[0021] Uobičajeno, navedena respiratorna bolest je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
[0022] Uobičajeno, navedeni humani ili životinjski pacijent boluje od već postojećeg srčanog stanja ili stanja, koje bi se tahikardijom pogoršalo, npr., pacijenti, koji imaju već postojeću srčanu aritmiju, hipo- ili hipertenziju, anginu ili bolest sličnu angini, istoriju infarkta miokarda, bolest koronarnih arterija ili stariji pacijenti. Poželjno, navedeni pacijent je čovek.
[0023] Takođe je obezbeđena farmaceutska smeša, koja sadrži (a) 32-agonist i (b) M3 antagonist pronalaska, zajedno sa (c) farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
[0024] Pronalazak, isto tako, obezbeđuje komplet od delova, koji sadrži (b) M3 antagonist pronalaska, zajedno sa instrukcijama za istovremenu, konkurentnu, zasebnu ili uzastopnu upotrebu u kombinaciji sa (a) 82 agonistom, za tečenje humanog ili životinjskog pacijenta, koji boluje ili je prijemčiv za navedenu respiratornu bolest.
[0025] Dalje je obezbeđeno pakovanje, koje sadrži (b) M3 antagonist pronalaska i (a) p2 agonist za istovremenu, konkurentnu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u lečenju navedene respiratorne bolesti.
[0026] Dalje je obezbeđena kombinacija, proizvod, komplet od delova ili pakovanje, kao što je ovde prethodno opisano, pri čemu takva kombinacija, proizvod, komplet u delovima ili pakovanje dalje, sadrže (c) drugo aktivno jedinjenje, odabrano od: (a) PDE IV inhibitora, (b) kortikosteroida, (c) leukotrien D4 antagonista, (d) inhibitora egfr-kinaze, (e) inhibitora p38 kinaze i (f) agonista NK1 receptora, za istovremeno, odvojeno ili uzastopno korišćenje. Uobičajeno je dodatno aktivno jedinjenje (c) odabrano iz grupe, koju sačinjavaju (a) PDE IV inhibitori i (b) kortikosteroidi.
[0027] Ostvarenje ovog pronalaska jeste da kombinacija, proizvod, komplet u delovima ili pakovanje sadrže (b) M3 antagonist pronalaska i (a) 62 agonist, kao jedina aktivna jedinjenja.
[0028] Ostvarenje ovog pronalaska, takođe je upotreba b) M3 antagonista pronalaska i (a) £2 agonista, bez bilo kog drugog aktivnog jedinjenja, za izradu leka za istovremno, konkurentno, zasebno ili uzastopno korišćenje u lečenju respiratorne bolesti, koja odgovara na M3 antagonizam, kod humanog ili životinjskog pacijenta.
[0029] Poželjni 32-agonisti, za korišćenje u kombinacijama pronalaska su: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, dopeksamin, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, izoetarin, izoprenalin, levosalbutamol, mabuterol, meluadrin, metaprotenerol, nolomiroi, orciprenalin, pirbuterol, prokaterol, reproterol, ritodrin, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol, terbutalin, tiaramid, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, (-)-2-[7(S)-[2(R)-hidroksi-2-(4-hidroksifenil) etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloksi]-N,N-dimetilacetamid hidrohlorid monohidrat, karmoterol, O.AB-149 i 5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroksietil]-8-hidroksi-1H-hinolin-2-on, 4-hidroksi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoksi)propillsulfonil}etil]amino}etilj-2(3H)-benzotiazolon, 1-(2-fluoro-4-hidroksifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilaminoj etanol, 1-[3-(4-metoksibenzilamino)-4-hidroksifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilaminojetanol, 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-{4-N,N-dimetil-aminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-metoksifenil)-2-metil-2-propilamino3etanol, 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoksifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroksi-8-(1-hidroksi-2-izopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-hloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol i 1-(4-etoksi-karbonilamino-3-cijano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol, opciono u formi njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih dijastereomera i njihovih mešavina i, opciono, njihovih farmakološki kompatibilnih soli, koje se formiraju dodavanjem kiselina.
[0030] Poželjni B2-agonisti, za korišćenje u kombinacijama pronalaska su: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, dopeksamin, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, izoprenalin, levosalbutamol, mabuterol, meluadrin, nolomirol, orciprenalin, pirbuterol, prokaterol, (R,R)-f<b>rmoterol, reproterol, ritodrin, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalin, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 i OAB-149, opciono u formi njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih dijastereomera i njihovih mešavina i, opciono, njihovih farmakološki kompatibilnih soli, koje se formiraju dodavanjem kiselina.
[0031] Budući da M3 antagonisti pronalaska imaju dugotrajno dejstvo, poželjno je da se oni kombinuju sa dugo-delujućim 62-agonistima (takođe poznatim kao LABA-i). Kombinovani lekovi mogli bi tako biti primenjivani jednom dnevno.
[0032] Posebno poželjni LABA-i su: formoterol, salmeterol, i GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 i OAB-149, opciono u formi njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih dijastereomera i njihovih mešavina i, opciono, njihovih farmakološki kompatibilnih soli, koje se formiraju dodavanjem kiselina. Poželjniji su: salmeterol, formoterol i OAB-149. Još poželjniji su salmeterol i formoterol, posebno salmeterol ksinafoat i formoterol fumarat.
[0033] Sledeće kiseline se smatraju reprezentativnim primerima pogodnih kiselina za formiranje adicionih soli 82-agonista: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina i trifluorosirćetna kiselina. Dalje, mogu se koristiti i smeše gore pomenutih kiselina.
[0034] Poželjno ostvarenje ovog pronalaska jeste kombinacija M3 antagonista pronalaska sa LABA, koji je odabran od: formoterola, salmeterola, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 i OAB-149.
[0035] Posebno poželjno ostvarenje ovog pronalaska je kombinacija M3 antagonista pronalaska sa LABA, odabranim od: formoterola, salmeterola, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 i OAB-149.
[0036] Drugo ostvarenje ovog pronalaska je kombinacija M3 antagonista, koji je (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid sa LABA, odabranom od: formoterola, salmeterola, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 i OAB-149.
[0037] U skladu sa jednim ostvarenjem pronalaska, B2-agonist je formoterol, posebno formoterol fumarat.
[0038] Prema drugom ostvarenju pronalaska, B2-agonist je salmeterol, posebno salmeterol ksinafoat.
[0039] Kombinacije pronalaska mogu, opciono, sadržavati jednu ili više dodatnih aktivnih supstanci, za koje se zna da su korisne u tečenju respiratornih poremećaja, kao što su: PDE4 inhibitori, kortikosteroidi ili glukokortikoidi, leukotrien D4 inhibitori, inhibitori egfr-kinaze, inhibitori p38 kinaze i/ili antagonisti NK1-receptora.
[0040] Primeri pogodnih PDE4 inhibitora, koji se mogu kombinovati sa M3-antagonistima i B2-agonistima su: denbufilin, rolipram, cipamfilin, arofilin, filaminast, piklamilast, mezopram, drotaverin hidrohlorid, lirimilast, roflumilast, cilomilast, 6-[2-(3,4-dietoksifenil)tiazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina, (R)-(+)-4-[2-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-feniletil]piridin, N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 H-indol-3-il]-2-oksoacetamid, 9-(2-fluorobenzil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenin, N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-8-metoksihinolin-5-karboksamid, N-[9-metil-4-okso-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirolo[3,2,1 -jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-iljpiridin-4-karboksamid, 3-[3-(ciklo-pentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin hidrohlorid, 4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoksietil)piridin-2(1H)-on, 2-karbo-metoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-dilfuorometoksifenil)cikloheksan1-on,c/s[4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) i jedinjenja patentnih zahteva u PCT patentnim prijavama broj VVO03/097613 i PCT/EP03/14722 i u španskoj patentnoj prijavi broj P200302613.
[0041] Primeri pogodnih kortikosteroida i glukokortikoida, koji se mogu kombinovati sa M3-antagonistima i 62-agonistima su: prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, naflokort, deflazakort, halopredon acetat, budesonid, beklometazon dipropionat, hidrokortizon, triamcinolon acetonid, fluocinolon acetonid, fluocinonid, klokortolon pivalat, metilprednizolon aceponat, deksametazon palmitoat, tipredan, hidrokortizon aceponat, prednikarbat, alklometazon dipropionat, halometazon, metilprednizolon suleptanat, mometazon furoat, rimeksolon, prednizolon famezilat, ciklezonid, deprodon propionat, flutikazon propionat, halobetazol propionat, loteprednol etabonat, betametazon butirat propionat, flunizolid, prednizon, deksametazon natrijum fosfat, triamcinolon, betametazon 17-valerat, betametazon, betametazon dipropionat, hidrokortizon acetat, hidrokortizon natrijum sukcinat, prednizolon natrijum fosfat i hidrokortizon probutat.
[0042] Primeri pogodnih LTD4 antagonista, koji se mogu kombinovati sa M3 antagonistima i (32-ago ništi ma su: tomelukast, ibudilast, pobilukast, pranlukast hidrat, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast natrijum, montelukast natrijum, 4-[4-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propilsulfonil]fenil]-4-oksobuterna kiselina, [[5-[[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propil]tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio] sirćetna kiselina, 9-[{4-acetil-3-hidroksi-2-n-propilfenoksi)metil]-3-(1 H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on, natrijumova so 5-[3-[2-(7-hlorohinolin-2-il)vinil]feniI]-8-(N,N-dimetilkarbamoil)-4,6-ditiaoktanske kiseline; natrijumova so 3-[1-(3-[2-(7-hlorohinolin-2-il)vinil]fenil]-1-[3-(dimetilamino)-3-oksopropilsulfanil]metilsulfanil]propionske kiseline, 6-(2-cikloheksiletil)-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-1,2,3-tirazolo[4,5-dlpirimidin-9(1 H)-on, 4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propirfeniltio)propoksi]-2-propilfenoksi]butema kiselina, (R)-3-metoksi-4-[1-metil-5-[N-(2-metil-4,4,4-trifluorobutil)karbamoil]indol-3-ilmetil]-N-(2-metilfenilsulfoniljbenzamid, (R)-3-[2-metoksi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)karbamoil]benzil]-1-metil-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)indol-5-karboksamid, (+)-4(S)-(4-karboksifeniltio)-7-[4-(4-fenoksibutoksi)fenil]-5(Z)-heptenska kiselina i jedinjenja patentnih zahteva PCT patentne prijave broj PCT/EP03/12581.
[0043] Primeri pogodnih inhibitora egfr-kinaze, koji se mogu kombinovati sa M3 antagonistima i B2-agonistima su: palifermin, cetuksimab, gefitinib, repifermin, erlotinib hidrohlorid, kanertinib dihidrohlorid, lapatinib i N-[4-(3-hloro-4-ftuorofenilamino)-3-cijano-7-etoksihinolin-6-ilI-4-(dimetilamino)-2(E)-butenamid.
[0044] Primeri pogodnih inhibitora p38 kinaze, koji se mogu kombinovati sa M3 antagonistima i 82-agonistima su: hlormetiazol edisilat, doramapimod, 5-(2,6-dihlorofenil)-2-(2,4-difluorofenilsulfanil)-6H-pirimido[3,4-b]piridazin-6-on, 4-acetamido-N-(terc-butil)benzamid, SCIO-469 (opisan u Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2):Abst PII-7 i VX-702, opisan u Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4):Abst 882.
[0045] Primeri pogodnih antagonista NK 1-receptora, koji se mogu kombinovati sa M3 antagonistima i B2-agonistima su: nolpitancijum besilat, dapitant, lanepitant, vofopitant hidrohlorid, aprepitant, ezlopitant, N-[3-(2-pentilfenil)propionilj-treonil-N-metil-2,3-dehidrotirozil-leucil-D-fenilalanil-alo-treonil-asparaginil-serin C-1.7-0-3.1 lakton, 1-metilindol-3-ilkarbonil-[4(R)-hidroksi]-L-prolil-[3-(2-naftil)]-L-alanin N-benzil-N-metilamid, (+)-(<2S>,3S)-3-[2-metoksi-5-(trifluorometoksi)benzilamino]-2-fenilpiperidin, (2R,4S)-N-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-hlorobenzil)piperidin-4-il]hinolin-4-karboksamid, bis(N-metil-D-glukamin) so 3-[2(R)-{1 (R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoksi]-3(S)-(4-fluorofenil) morfolin-4-ilmetil]-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-fosfinske kiseline; 1-deoksi-1-(metilamino)-D-glucitol (1:2) so [3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifIuorometil)fenil]etoksi}-3(S)-(4-fluorofenil)-4-morfolinilmetil]-2,5-dihidro-5-okso-1 H-1,2,4-triazoM -iljfosfonske kiseline, 1,-[2-f2(RH3,4-dihlorofenil)-4-(3,4,5-trimetoksibenzoil)morfolin-2-il]etil]spiro[benzo[c] tiofen-1(3H)-4'-piperidin] 2(S)-oksid hidrohlorid i jedinjenje CS-003, opisano u Eur Respir J 2003, 22(Suppl.45):Abst P2664.
[0046] Aktivna jedinjenja u kombinaciji, t.j. M3 antagonist pronalaska, 62-agonist i bilo koja druga opciona aktivna jedinjenja, mogu biti primenjena zajedno, u istoj farmaceutskoj smeši, ili u različitim smešama, namenjenim za zasebnu, istovremenu, propratnu ili uzastopnu primenu, istim ili različitim putem.
[0047] U poželjnom ostvarenju pronalaska, aktivna jedinjenja u kombinaciji primenjuju se putem inhalacije posredstvom uobičajenih uređaja za oslobađanje, u kojima ona mogu biti formulisana u istoj ili u različitim farmaceutskim smešama.
[0048] U najpoželjnijem ostvarenju, i M3 antagonist pronalaska i p2-agonist su prisutni u istoj farmaceutskoj smeši, a primenjuju se putem inhalacije pomoću uobičajenog uređaja za oslobađanje.
[0049] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje kombinaciju, kao što je ovde definisana, koja je karakterisana time što aktivni sastojci (a) i (b) čine deo pojedinačne farmaceutske smeše.
[0050] Navedena farmaceutska smeša može se pripremiti mešanjem i podvrgavanjem postupku M3 antagonista pronalaska, B2-agonista i opciono, drugih aditiva i/ili nosača, postupcima, poznatim per se.
[0051] Aktivna jedinjenja u kombinaciji, t,j., M3 antagonist pronalaska, B2-agonist i bilo koja druga opciona aktivna jedinjenja, mogu se primeniti bilo kojim pogodnim putem, u zavisnosti od prirode poremećaja, koji se leči, npr., oralno (u vidu sirupa, tableta, kapsula, pastila, preparata sa kontrolisanim oslobađanjem, preparata, koji se brzo rastvaraju, pastila, itd); površinski (u vidu kremova, masti, losiona, nazalnih sprejeva ili aerosola, itd.), putem injekcija (subkutano, intradermalno, intramuskularno, intravenski, itd.) ili putem inhalacije (u vidu suvog praška, rastvora, disperzije, itd.).
[0052] Farmaceutske formulacije mogu, pogodno, biti prisutne u jediničnom doznom obliku, a mogu se pripremiti bilo kojim od dobro poznatih postupaka u oblasti farmacije. Svi postupci uključuju korak dovođenja aktivnog sastojka (sastojaka) u vezu sa nosačem. Uopšteno, formulacije se pripremaju jednoličnim i bliskim spajanjem aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili sa oba, i, zatim, ukoliko je to potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.
[0053] Formulacije ovog pronalaska, koje su pogodne za oralnu primenu, mogu biti prisutne u vidu zasebnih jedinica, kao što su: kapsule, kesice ili tablete, od kojih svaka sadrži predodređenu količinu aktivnog sastojka; u vidu praška ili granula; u vidu rastvora ili suspenzije u vodenoj tečnosti ili ne-vodenoj tečnosti ili, kao ulje-u-vodi tečna emulzija ili voda-u-ulju tečna emulzija. Aktivni sastojak može, takođe, biti prisutan u vidu bolusa, elektuarija ili paste.
[0054] Formulacija sirupa će se, uopšteno, sastojati od suspenzije ili rastvora jedinjenja ili soli, u tečnom nosaču, primera radi, etanolu, prirodnim, sintetskim ili polusintetskim uljima, kao što su kikirikijevo ulje i maslinovo ulje, glicerinu ili vodi, sa sredstvima za ukus, zaslađivačima i/ili agensima za bojenje.
[0055] Kada je smeša u obliku tablete, može se upotrebiti bilo koji farmaceutski nosač, koji se rutinski koristi za izradu čvrstih formulacija. Primeri takvih nosača uključuju: celuloze, stearate, kao što je magnezijum stearat ili stearinska kiselina, talk, želatin, akaciju, škrobove, laktozu i saharozu.
[0056] Tableta se može proizvesti kompresovanjem ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete mogu se pripremiti kompresovanjem, u pogodnoj mašini, aktivnog sastojka u formi koja ima slobodni protok, kao što su prašak ili granule, a koji je opciono pomešan sa vezujućim agensima, lubrikantima, inertnim razblaživačima, agensima za vlaženje, površinski aktivnim ili disperzivnim agensima. Oblikovane tablete mogu biti izrađene modeliranjem, u pogodnoj mašini, smeše praškaste mešavine, koja sadrži aktivna jedinjenja, i koja je navlažena inertnim tečnim razblaživačem, i, opciono osušena i prosejana. Tablete mogu, po izboru, biti obložene ili obeležene, a mogu biti formulisane i tako da obezbede modifikovano (t.j., polagano ili kontrolisano) oslobađanje aktivnog sastojka u njima.
[0057] Kada je smeša u obliku kapsule, pogodna je bilo koja rutinska inkapsulacija, korišćenjem, primera radi, gore pomenutih nosača u tvrdoj želatinskoj kapsuli. Kada je smeša u obliku mekane želatinske kapsule, može se uzeti u razmatranje bilo koji farmaceutski nosač, koji se rutinski koristi za izradu disperzija ili suspenzija, na primer, vodeni lepkovi, celuloze, silikati ili ulja, i ugraditi u mekanu želatinsku kapsulu.
[0058] Suve praškaste smeše za površinsko oslobađanje u pluća, putem inhalacije, mogu, primera radi, biti date u različitim osnovnim sistemima pakovanja (kao što su kapsule i kertridži od, na primer, želatina, ili blisteri od, primera radi, listova aluminijumske folije), za korišćenje u inhalatoru ili insuflatoru.
[0059] Pakovanje formulacije može biti pogodno za jedinično-dozno ili za multi-dozno oslobađanje. U slučaju multi-doznog oslobađanja, formulacija može biti prethodno izmerena ili merena pri upotrebi. Inhalatori za suve praškove su, tako, klasifikovani u tri grupe: (a) jedno-dozni uređaji, (b) uređaji sa višestrukim doznim jedinicama i (c) multi-dozni uređaji.
[0060] Formulacije, uopšteno, sadrže praškastu inhalatornu mešavinu jedinjenja pronalaska i pogodne praškaste baze (noseća supstanca), kao što su laktoza ili škrob. Poželjna je upotreba laktoze. Svaka kapsula ili kertridž mogu, uopšteno, sadržavati između 2 ug i 400 ug svakog terapeutski aktivnog sastojka. Alternativno, aktivni sastojak (sastojci) može biti prisutan bez ekscipijenata.
[0061] U slučaju jedno-doznih inhalatora prvog tipa, pojedinačne doze su bile izmerene od strane proizvođača, u male kontejnere, koji su uglavnom, tvrde želatinske kapsule. Kapsula se uzima iz zasebne kutije ili kontejnera i unosi u područje gde se nalazi posuda inhalatora. Sledeće, kapsula se mora otvoriti ili perforirati, iglicama ili rezačima, kako bi se omogućilo da deo struje vazduha koji se udiše, prođe kroz kapsulu kako bi se uvukao prašak ili kako bi se prašak oslobodio iz kapsule, preko ovih perforacija, pomoću centrifugalne sile tokom inhalacije. Nakon inhalacije, ispražnjena kapsula se ponovo mora ukloniti iz inhalatora. Većinom je, za umetanje ili uklanjanje kapsule, potrebno rastavljanje inhalatora, što, za neke pacijente, može biti komplikovana i teška operacija. Druge prepreke, vezane za upotrebu tvrdih želatinskih kapsula, kao inhalacionih praškova su: (a) slaba zaštita od vlage, koja se prima iz spoljašnjeg vazduha, (b) problemi sa otvaranjem ili perforiranjem, nakon što su kapsule prethodno izložene velikoj relativnoj vlažnosti, što izaziva fragmentaciju ili nazubljivanje i (c) moguća inhalacija fragmenata kapsule. Pored toga, za brojne inhalatore kapsula, postoje izveštaji o nepotpunoj ekspulziji (npr. Nielsen et al, 1997).
[0062] Neki kapsularni inhalatori imaju spremište, iz kog se pojedinačne kapsule mogu preneti u komoru za primanje, u kojoj se odvija perforacija i pražnjenje, kao što je opisano u WO 92/03175. Drugi kapsularni inhalatori imaju pokretna spremišta sa komorama za kapsule, koji se mogu dovesti u nivo sa kanalom za vazduh, kako bi se oslobodila doza (npr., VVO91/02558 i GB 2242134). Oni obuhvataju inhalatore višestruke dozne jedinice, zajedno sa blister inhalatorima, koji imaju ograničen broj doznih jedinica u zalihama na disku ili na traci.
[0063] Blister inhalatori pružaju bolju zaštitu leka od vlage, nego kapsularni inhalatori. Pristup prašku je obezbeđen perforiranjem omotača kao i folije blistera, ili skidanjem zaštitne folije. Kada se, umesto diska, koristi blister traka, broj doza se može povećati, ali je, za pacijenta, nepraktično da zamenjuje praznu traku. Zbog toga su takvi uređaji često na raspolaganju sa ugrađenim doznim sistemom, uključujući tehnike, koje se koriste za prenos trake i otvaranje džepova blistera.
[0064] Multi-dozni inhalatori ne sadrže prethodno izmerene količine praškaste formulacije. Sastavljeni su od relativno velikog kontejnera i sistema merenja doze, kojim treba da rukuje pacijent. Kontejner nosi višestruke doze, koje se pojedinačno izdvajaju iz mase praška volumetrijskim izdvajanjem. Postoje razni principi merenja doze, koji uključuju membrane koje se mogu rotirati (npr. EP0069715) ili diskove (npr. GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 i EP 0674533), cilindre, koji se mogu rotirati (npr. EP 0166294; GB 2165159 i WO 92/09322) i delove, koji se mogu rotirati (npr. WO 92/00771), od kojih svi imaju šupljine, koje se pune praškom iz kontejnera. Druge multidozne sprave imaju merna stakalca (npr. US 5201308 i WO 97/00703) ili merne čepove sa lokalnim ili perifernim udubljenjem za povlačenje određene zapremine praška iz kontejnera u komoru za oslobađanje ili u vazdušni kanal npr. EP 0505321, WO 92/04068 i WO 92/04928.
[0065] Reproducibilno merenje doze je jedan od glavnih zahteva za multi-dozne inhalatome uređaje.
[0066] Praškasta formulacija mora pokazivati dobre i postojane protočne karakteristike, budući da je punjenje čašica ili šupljina za merenje doza, uglavnom pod uticajem sile gravitacije.
[0067] Za ponovno punjenje jedinično-doznih inhalatora i inhalatora višestrukih jediničnih doza, proizvođač mora garantovati za tačnost i reproducibilnost odmeravanja doze. Multi-dozni inhalatori, s druge strane, mogu sadržavati mnogo veći broj doza, dok je broj postupaka za punjenje doza, uopšteno manji.
[0068] Budući da se strujanje vazduha udisaja u multi-doznim uređajima često odvija upravo preko šupljine za merenje doze, a i zbog toga što masivni i rigidni sistemi merenja doze u multi-doznim inhalatorima ne mogu biti pokrenuti ovom strujom udahnutog vazduha, masa praška se jednostavno povlači iz šupljine, a prilikom pražnjenja se postiže i mala de-aglomeracija.
[0069] Iz tih razloga, potrebni su načini za odvojeno rastavljanje. Međutim, u praksi, oni nisu uvek deo modela inhalatora. Zbog velikog broja doza u multi-doznim uređajima, adhezija praška na unutrašnje zidove vazdušnih kanala i načini de-aglomeracije moraju biti svedeni na minimum i/ili mora biti mogućno redovno čišćenje ovih delova, bez uticaja na preostale doze u uređaju. Neki multidozni inhalatori imaju raspoložive kontejnere za lekove, koji se mogu zameniti nakon što je uzet prepisani broj doza (npr. WO 97/000703). Za takve semi-permanentne multi-dozne inhalatore sa raspoloživim kontejnerima za lekove, zahtevi za sprečavanje akumuliranja leka su još stroži.
[0070] Za razliku od primena suvog praška preko inhalatora, smeše pronalaska mogu se primeniti u aerosolima, koji deluju preko potisnutih gasova ili pomoću takozvanih raspršivača, putem kojih rastvori farmakološki aktivnih supstanci mogu biti raspršeni pod visokim pritiskom, tako da se stvara para od čestica za inhaliranje. Prednost ovih raspršivača jeste u tome, što korišćenjem potisnutih gasova oni mogu biti potpuno oslobođeni.
[0071] Takvi raspršivači su opisani, na primer, u PCT Patentnoj prijavi br. WO 91/14468 i Međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO 97/12687, na čije sadržaje se odnose tekuće reference.
[0072] Sprej smeše za površinsko oslobađanje u pluća, putem inhalacije, mogu biti, primera radi, formulisane u vidu vodenih rastvora ili suspenzija ili u vidu aerosola, koji se oslobađaju iz pakovanja pod pritiskom, kao što je inhalator izmerene doze, uz upotrebu pogodnog rastočenog potiskivača. Aerosolne smeše, pogodne za inhalaciju, mogu biti ili suspenzija ili rastvor, a uopšteno sadrže aktivni sastojak (sastojke) i pogodni potiskivač, kao što je fluorougljenik ili hlorofluorougljenik, koji sadrži vodonik, ili njihove mešavine, a posebno hidrofluoroalkani, npr. dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetra-fluoroetan, posebno 1,1, 1,2-tetrafluoroetan, 1,1, 1,2, 3,3, 3,-heptafluoro-n-propan ili njihove mešavine. Kao potiskivač, takođe se može koristiti ugljen dioksid ili drugi pogodan gas. Aerosol smeša može biti bez ekscipijenata osim potiskivača, ili, opciono može sadržavati dodatne ekscipijente formulacije, dobro poznate u struci, kao što su surfaktanti, pr. oleinska kiselina ili lecitin i korastvarači, pr. etanol. Formulacije pod pritiskom, uopšteno će biti držane u kanisteru (npr. aluminijumskom kanisteru), koji je zatvoren ventilom (pr. mernim ventilom) i koji je montiran u pokretač, opremljen delom, koji ide u usta.
[0073] Lekovi za primenu putem inhalacije, poželjno imaju kontrolisanu veličinu čestice. Optimalna veličina čestice za inhalaciju u bronhijalni sistem uglavnom je 1-10 u, poželjno 2-5 u. Čestice, koje imaju veličinu preko 20 u, uopšteno su prevelike kada se inhaliraju da bi zauzele male vazdušne puteve. Da bi se postigle ove veličine čestica, veličine čestica aktivnog sastojka, kako su proizvedene, mogu se smanjiti konvencionalnim sredstvima, npr. mikronizacijom ili tehnikama superkritičnih tečnosti. Željena frakcija se može izdvojiti klasifikovanjem vazduha ili propuštanjem vazduha kroz sito. Poželjno, čestice će biti kristalne.
[0074] Postizavanje visokog nivoa reproducibitnosti sa mikronizovanim praškovima, komplikovano je zbog njihove slabe protočnosti i ekstremne sklonosti aglomeraciji. Kako bi se poboljšala efikasnost smeša suvog praška, čestice bi trebale biti velike dok su u inhalatoru, ali male kada se oslobađaju u respiratorni trakt. Zbog toga se uopšteno upotrebljava ekscipijent, kao što je laktoza, manitol ili glukoza. Veličina čestica ekscipijenta uglavnom će biti mnogo veća od inhaliranog leka u okviru ovog pronalaska. Kada je ekscipijent laktoza, obično će biti prisutan kao mlevena laktoza, poželjno monohidrat kristalne alfa laktoze.
[0075] Aerosolne smeše pod pritiskom, uopšteno će biti punjene u kanistere zatvorene ventilom, posebno mernim ventilom. Kanisteri mogu, opciono, biti obloženi plastičnim materijalom, npr. polimerom fluorougljenika, kao što je opisano u VV096/32150. Kanisteri će biti montirani u pokretač, adaptiran za bukalno oslobađanje.
[0076] Uobičajene smeše za nazalno oslobađanje obuhvataju one, koje su pomenute prethodno za inhalaciju i, dalje, uključuju smeše, koje nisu pod pritiskom, a u formi su rastvora ili suspenzije u inertom vehikulumu, kao što je voda, opciono u kombinaciji sa konvencionalnim ekscipijentima, kao što su: puferi, anti-mikrobni agensi, mukoadhezivni agensi, agensi za modifikaciju tonusa i agensi za modifikaciju viskoziteta, koji se mogu primeniti pomoću nazalne pumpe.
[0077] Uobičajene dermalne i transdermalne formulacije sadrže konvencionalni vodeni ili ne-vodeni vehikulum, kao što je, na primer, krem, mast, losion ili pasta ili su u formi lekovitog melema, flastera ili membrane.
[0078] Odnosi u kojima se mogu koristiti (a) (32 agonist i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, u skladu sa ovim pronalaskom, varijabilni su. Moguće je da aktivne supstance (a) i (b) budu prisutne u obliku njihovih solvata ili hidrata. U zavisnosti od izbora jedinjenja (a) i (b), težinski odnosi, koji se mogu koristiti unutar okvira ovog pronalaska, variraju na osnovu različitih molekularnih težina raznih oblika soli. Farmaceutske kombinacije, u skladu sa pronalaskom, mogu sadržavati (a) i (b), generalno, u težinskom odnosu (b):{a), u rasponu od 1:5 do 500:1, poželjno od 1:10 do 400:1.
[0079] Dole naznačeni težinski odnosi, bazirani su na jedinjenju (b), izraženom kao (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid i na slobodnim bazama B2 agonista salmeterola i formoterola, koji su posebno poželjni u skladu sa pronalaskom.
[0080] Farmaceutske kombinacije u skladu sa pronalaskom mogu sadržavati (a) i (b), u slučaju, na primer, formoterola, u težinskom odnosu (b):(a) u rasponu od 1:10 do 300:1, poželjno od 1:5 do 200:1, poželjno od 1:3 do 150:1, a još poželjnije od 1:2 do 100:1.
[0081] Farmaceutske smeše u skladu sa pronalaskom, koje sadrže kombinacije (a) i (b), obično se primenjuju tako da su (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid i formoterol prisutni zajedno u dozama od 5 do 5000 ug, poželjno od 10 do 2000 ug, još poželjnije od 15 do 1000 ug, još bolje od 20 do 800 ug po pojedinačnoj dozi.
[0082] Primera radi, bez ograničavanja cilja pronalaska na njih, kombinacije, u kojima je (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo [2.2.2]oktan bromid korišćen kao (b), a formoterol fumarat je korišćen kao (a), smeše u skladu sa pronalaskom, mogu sadržavati, primera radi, od 20 do 1000 ug (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida i od 2,5 do 30 ug formoterol fumarata.
[0083] Na primer, kombinacije aktivne supstance, u skladu sa pronalaskom, mogu sadržavati (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo [2.2.2]oktan bromid i (a) u slučaju salmeterola, u težinskom odnosu (b):(a), u rasponu od oko 1:30 do 400:1, poželjno 1:25 do 200:1, poželjno 1:20 do 100:1, a još poželjnije od 1:15 do 50:1.
[0084] Farmaceutske smeše u skladu sa pronalaskom, koje sadrže kombinacije (a) i (b), obično se primenjuju tako da su (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-i!acetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromid i salmeterol prisutni zajedno u dozama od 5 do 5000 ug, poželjno od 10 do 2000 ug, još poželjnije od 15 do 1000 ug, a čak još poželjnije od 20 do 800 ug, po pojedinačnoj dozi.
[0085] Primera radi, bez ograničavanja cilja pronalaska na njih, kombinacije, u kojima je (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo [2.2.2]oktan bromid korišćen kao (b), a salmeterol ksinafoat korišćen kao (a), smeše u skladu sa pronalaskom, mogu sadržavati, primera radi, od 20 do 1000 gg (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2]oktan bromida i od 15 do 300 ug salmeterol ksinafoata.
[0086] Treba prihvatiti da se gore pomenuti primeri mogućih doza, koji su primenjivi na kombinacije u skladu sa pronalaskom, odnose na doze po pojedinačnoj primeni. Međutim, ove primere ne treba shvatiti kao isključivanje mogućnosti primene kombinacija u skladu sa pronalaskom, više puta. U zavisnosti od medicinske potrebe, pacijenti mogu, isto tako, koristiti višestruke inhalacione primene. Primera radi, pacijenti mogu primati kombinacije, u skladu sa pronalaskom, na primer, dva ili tri puta (npr., dva ili tri udaha sa inhalatorom praška, MDI itd.), ujutro svakog dana tretmana. Kako se gore pomenuti primeri doza trebaju shvatiti jedino kao primeri doza po pojedinačnoj primeni (t.j., po udahu), višestruke primene kombinacija u skladu sa pronalaskom, vode ka višestrukim dozama gore pomenutih primera. Primena kombinacija u skladu sa pronalaskom, može biti, primera radi, jednom dnevno, ili u zavisnosti od trajanja dejstva antiholinergičnog agensa, dva puta na dan, ili jednom svaka 2 ili 3 dana.
[0087] Poželjno, smeša je u obliku jedinične doze, na primer, tablete, kapsule ili izmerene aerosolne doze, tako da pacijenti mogu primiti pojedinačnu dozu.
[0088] Svaka dozna jedinica sadrži, pogodno, od 20 ug do 1000 ug, poželjno od 50 ug do 300 ug M3 antagonista u skladu sa pronalaskom, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i, 1 pg do 300 ug, a poželjno od 5 ug do 100 ug, B2-agonista u skladu sa pronalaskom.
[0089] Količina svakog aktivnog agensa, koja se zahteva da bi se postigao terapeutski efekat, variraće, naravno, sa pojedinim aktivnim agensom, putem primene, ispitanikom podvrgnutim tretmanu i pojedinim poremećajem ili bolešću, koji se leče.
[0090] Aktivni sastojci mogu biti primenjeni od 1 do 6 puta na dan, u dovoljnoj količini za postizavanje željene aktivnosti. Poželjno, aktivni sastojci se primenjuju jednom ili dva puta dnevno.
[0091] Razmatra se da svi aktivni agensi budu primenjeni u isto vreme, ili vrlo blisko vreme. Alternativno, jedan ili dva aktivna agensa mogla bi biti uzeta ujutro, a ostali kasnije tokom dana. Ili, po drugom scenariju, jedan ili dva aktivna agensa mogla bi biti uzeta dva puta dnevno, a ostali jednom dnevno, ili u isto vreme kao jedan od agenasa doziranih dva puta na dan, ili odvojeno. Poželjno, najmanje dva, a još poželjnije svi od aktivnih sastojaka, bili bi uzeti zajedno, u isto vreme. Poželjno, najmanje dva, a još poželjnije svi aktivni sastojci bili bi primenjeni u vidu mešavine.
[0092] Smeše aktivne supstance u skladu sa pronalaskom, poželjno se primenjuju u formi smeša za inhaliranje, koje se oslobađaju pomoću inhalatora, posebno inhalatora suvog praška, međutim, moguć je i bilo koji drugi oblik parenteralne ili oralne primene. Ovde, primena inhaliranih smeša ostvaruje poželjnu formu primene, posebno u terapiji opstruktivnih bolesti pluća ili za tečenje astme.
[0093] Sledeći oblici preparata navedeni su kao primeri formulacije:
[0094]
[0095] Farmakološka aktivnost
[0096] Gore pomenute smeše su specifični primeri poželjnih ostvarenja pronalaska, u kojima je M3 antagonist pronalaska kombinovan sa B2-agonistom. Ove nove kombinacije predstavljaju značajne terapeutske prednosti, s obzirom da su kombinacije M3 antagonista i B2-agonista već poznate u ovoj oblasti.
[0097] Posebno kombinacija M3 antagonista pronalaska sa B2-agonistom, kao što je salmeterol ili formoterol, proizvodi značajno i dosledno manje nepoželjnih sporednih efekata na srce, kao što je tahikardija, nego terapeutski ekvivalentna kombinacija tiotropijum bromida sa salmeterolom ili formoterolom.
[0098] Sledeći komparativni primeri opisuju nadmoćne karakteristike kombinacija koje sadrže najpoželjniji M3 antagonist pronalaska, t.j. (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2] oktan bromid.
[0099] Materijali i Postupci
[0100] Tri muška Beagle psa, sa težinama od 16-19 Kg iz "Centre d'Elevage du domaine des Souches" (CEDS, Mezilles, Francuska) držana su u smeštaju sa standardnim uslovima temperature, vlažnosti i ciklusa svetlosti. Životinje su hranjene standardnom laboratorijskom hranom sa slobodnim ad libitum pristupom vodi.
[0101] Životinje su držane bez hrane, sa slobodnim ad libitum pristupom vodi nekih 18 sati pre eksperimenta. Svaki pas je izveden iz svoje kućice, izmeren i preveden u prostoriju gde se izvodio eksperiment, pomoću sistema hvatanja omčom.
[0102] U levu cefaličnu venu je postavljena kanila za primanje ispitivanih supstanci, a površinski elektrokardiografi za beleženje EKG-a (i izračunavanje brzine srčanog rada) pričvršćeni su na životinju.
[0103] Svaki pas je primio sve tretmane (ili vehikulum, t.j., fiziološki rastvor u koncentraciji 0.9%), sa periodom ispiranja od 6 dana, kao minimumom. Kombinacije ili vehikulum primenjeni su u ukupnoj zapremini od 0.5 ml/kg, sa 3-min perfuzijom. Efekti na brzinu srčanog rada procenjeni su na kraju primene i svakih 15 minuta do 5 sati nakon primene, pomoću akvizicionog sistema sa kompjuterskom bazom podataka MP100WSW (Biopac Svstems, Ine Santa Barbara, SAD), koji je dat sa programomAcqKnowledge III(verzija 3.5.3).
[0104] Rezultati
[0105] Preliminarni eksperiment je izveden da bi se ispitali efekti (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropii)-1-azoniabiciklo[2.2.2] oktan bromida (kasnije nazvanog jedinjenje 1) tiotropijuma, salmeterola i formoterola na brzinu rada srca, kako bi se utvrdile najpogodnije doze (t.j., one, koje proizvode submaksimalna povećanja brzine srčanog rada) za primenu u kombinaciji (podaci nisu prikazani). Odabrane doze su bile sledeće:
[0106] • Jedinjenje 1:10 i 100<M>g/kg
[0107] • Tiotropijum: 10 ug/kg
[0108] • Salmeterol: 3 ug/kg
[0109] • Formoterol: 0.3 ug/kg.
[0110] Ispitane su sledeće kombinacije:
[0111] • Jedinjenje 1 sa 10 ug/kg plus formoterol sa 3 ug/kg
[0112] • Jedinjenje 1 sa 10 ug/kg plus salmeterol sa 3 ug/kg
[0113] • Jedinjenje 1 sa 100 ug/kg<P>'us salmeterol sa 3 ug/kg
[0114] • Tiotropijum sa 10 ug/kg plus formoterol sa 0.3 ug/kg
[0115] • Tiotropijum sa 10 ug/kg plus salmeterol sa 3 ug/kg
[0116] Takođe je, za svaki tretman, izmeren maksimalni porast brzine rada srca i vreme, proteklo pre ovog maksimalnog hronotropnog efekta, umanjeno za 50% (t<50%>).
[0117] Statistička analiza, korišćenjem One-way ANOVA-e sa Newman-Keuls post testom podataka sumiranih u tabeli 1, pokazala je da nema razlike između maksimalnih efekata na brzinu rada srca, a da se trajanje efekta: (a) razlikuje od tiotropijuma plus formeterol p<0.01; (b) razlikuje od tiotropijuma plus salmeterol p<0.01; (c) razlikuje od tiotropijuma plus salmeterol p<0.05.
[0118] Rezultati, rezimirani u Tabeli 1 i na Slikama 1 do 3 pokazuju sledeće efekte: Kombinacija jedinjenja 1 (10 ug/kg) sa formoterolom proizvodi manji porast brzine rada srca od kombinacije tiotropijuma sa formoterolom, iako razlika nema statistički značaj (Slika 1).
[0119] Hronotropni efekti izazvani jedinjenjem 1 (10 ug/kg) sa formoterolom padaju u vrednosti niže od 50% od maksimalnog porasta na 40±18 min dok, tiotropijum sa formoterolom zahteva 155±26 min da postigne isto. Ova razlika je bila statistički značajna. (Slika 1).
[0120] Kombinacija jedinjenja 1 (10 ug/kg) sa salmeterolom, takođe proizvodi manji porast u brzini srčanog rada od tiotropijuma sa salmeterolom. Razlika nije bila statistički značajna (Slika 2).
[0121] Hronotropni efekti prouzrokovani jedinjenjem 1 (10 ug/kg) sa salmeterolom padaju do vrednosti nižih od 50% od maksimalnog porasta na 25±10 min dok, tiotropijum sa salmeterolom zahteva 130±10 min da postigne isto. Ova razlika je bila statistički značajna. (Slika 2).
[0122] Kombinacija jedinjenja 1 u većoj dozi (100 ug/kg) sa salmeterolom proizvodi maksimalni tahikardijski efekat koji je neznatno veći od onog, izazvanog kombinacijom tiotropijuma u 10-puta nižoj dozi sa salmeterolom. Ova mala razlika nije pokazala statistički značaj (Slika 3).
[0123] Trajanje hronotropnog efekta izazvanog kombinacijom jedinjenja 1 pri ovoj visokoj dozi od 100 ug/kg sa salmeterolom je opet statistički kraće (t<5o%>=<65>±<18>min) od onog koje je proizvedeno kombinacijom tiotropijuma u 10-puta nižoj dozi (10 ug/kg) sa salmeterolom (t<50%>=130±10 min) (Sika 3).
[0124] Ovi rezultati pokazuju da kombinacija M3 antagonista pronalaska sa LABA-ima, izaziva manje neželjenih sporednih efekata na srce, nego kombinacija komercijalnih M3 antagonista, kao što je tiotropijum, sa LABA-ima.
[0125] Sledstveno tome, kombinacije pronalaska poseduju terapeutski nadmoćne karakteristike, koje ih čine posebno pogodnim za lečenje respiratornih bolesti kod pacijenata svih vrsta, uključujući one, sa već postojećim srčanim stanjem.
[0126] KRATAK OPIS SLIKA
[0127] SLIKA 1 pokazuje efekte kombinacija od 0,3 ug/Kg formoterola sa ili 10 ug/Kg jedinjenja 1 ili sa 10 ug/Kg tiotropijuma, na brzinu srčanog rada u toku vremena. Efekti vehikuluma, takođe su prikazani, kao referenca.
[0128] SLIKA 2 pokazuje efekte kombinacija od 3 ug/Kg salmeterola sa ili 10 ug/Kg jedinjenja 1 ili sa 10 ug/Kg tiotropijuma, na brzinu srčanog rada u toku vremena. Efekti vehikuluma, takođe su prikazani, kao referenca.
[0129] SLIKA 3 pokazuje efekte kombinacija od 3 ug/Kg salmeterola sa ili 100 ug/Kg jedinjenja 1 ili sa 10 ug/Kg tiotropijuma, na brzinu srčanog rada u toku vremena. Efekti vehikuluma, takođe su prikazani, kao referenca.

Claims (21)

1. Kombinacija, koja sadrži (a) 62 agonist i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, koji je (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabicik!o[2.2.2] oktan, u obliku soli, koja ima X anjon, koji je farmaceutski prihvatljiv anjon mono ili polivalentne kiseline.
2. Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 1, gde antagonist M3 muskarinskih receptora (b) je (3R)-(2-hidroksi-2,2-ditien-2-ilacetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabiciklo[2.2.2] oktan bromid.
3. Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je 82 agonist 82 agonist dugog dejstva.
4. Kombinacija, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je 32 agonist odabran iz grupe, koju sačinjavaju: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, dopeksamin, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, izoprenalin, levosalbutamol, mabuterol, metuadrin, nolomirol, orciprenalin, pirbuterol, prokaterol, (R,R)-formoterol, reproterol, ritodrin, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalin, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 i OAB-149, opciono u formi njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih dijastereomera i njihovih mešavina i, opciono, njihovih farmakološki kompatibilnih soli, koje se formiraju dodavanjem kiselina.
5. Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 3 ili 4, gde je 02 agonist odabran iz grupe, koju sačinjavaju: formoterol, salmeterol i OAB-149, opciono u formi njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih dijastereomera i njihovih mešavina i, opciono, njihovih farmakološki kompatibilnih soli, koje se formiraju dodavanjem kiselina.
6. Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 5, gde je B2-agonist formoterol fumarat.
7. Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 5, gde je B2 agonist salmeterol ksinafoat.
8. Kombinacija, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena t i m e što aktivni sastojci (a) i (b) čine deo jedne farmaceutske smeše.
9. Kombinacija, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja dalje sadrži (c) drugo aktivno jedinjenje, odabrano od: (a) PDE IV inhibitora, (b) kortikosteroida, (c) leukotrien D4 antagonista, (d) inhibitora egfr-kinaze, (e) inhibitora p38 kinaze i (f) agonista NK1 receptora.
10. Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 9, gde je aktivno jedinjenje (c) odabrano iz grupe, koju sačinjavaju: (a) PDE IV inhibitori i (b) kortikosteroidi.
11. Upotreba (a) B2-agonista, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 7, i (b) antagonista M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, koja je za izradu leka, za istovremeno, konkurentno, zasebno ili uzastopno korišćenje u lečenju respiratorne bolesti, koja je: astma, akutni ili hronični bronhitis, emfizem, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), hiperaktivnost bronha ili rinitis, kod pacijenta.
12. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 11, gde je respiratorna bolest astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
13. Proizvod, koji sadrži (a) 62 agonist, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 7, i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, kao kombinovani preparat za istovremeno, konkurentno, odvojeno ili uzastopno korišćenje u lečenju pacijenta, koji boluje ili je prijemčiv za respiratornu bolest, kao što je definisana u patentnom zahtevu 11 ili 12.
14. Proizvod, kao u patentnom zahtevu 13, koji dalje sadrži aktivno jedinjenje (c), kao što je definisano u patentnom zahtevu 9 ili 10.
15. Komplet od delova, koji sadrži (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, kao stoje definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, zajedno sa uputstvima za istovremeno, konkurentno, odvojeno ili uzastopno korišćenje, u kombinaciji sa (a) B2 agonistom, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 7, za lečenje pacijenta, koji boluje ili je prijemčiv za respiratornu bolest, kao što je definisana u patentnom zahtevu 11 ili 12.
16. Komplet, kao u patentnom zahtevu 15, koji dalje sadrži aktivno jedinjenje (c), kao što je definisano u patentnom zahtevu 9 ili 10.
17. Pakovanje, koje sadrži (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2 i (a) 82 agonist, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 7, za istovremeno, konkurentno, odvojeno ili uzastopno korišćenje, u lečenju respiratorne bolesti, kao što je definisana u patentnom zahtevu 11 ili 12.
18. Pakovanje, kao u patentnom zahtevu 17, koje dalje sadrži aktivno jedinjenje (c), kao što je definisano u patentnom zahtevu 9 ili 10.
19. Upotreba (b) antagonista M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, koja je za izradu leka za istovremeno, konkurentno, zasebno ili uzastopno korišćenje u kombinaciji sa (a) 82 agonistom, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 7, za tečenje respiratorne bolesti, kao što je definisana u patentnom zahtevu 11 ili 12.
20. Upotreba (a) p2 agonista, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 7, koja je za izradu leka za istovremeno, konkurentno, odvojeno ili uzastopno korišćenje u kombinaciji sa (b) antagonistom M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, za lečenje respiratorne bolesti, kao što je definisana u patentnom zahtevu 19 ili 12.
21. Upotreba, kao u bilo kom od patentnih zahteva 11, 19 i 20, gde pacijent boluje od već postojećeg srčanog stanja ili stanja, koje bi se pogoršalo tahikardijom.
RS20090197A 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste RS50787B2 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200401312A ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2004-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PCT/EP2005/005841 WO2005115467A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
EP05750538.0A EP1763368B2 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS50787B true RS50787B (sr) 2010-08-31
RS50787B2 RS50787B2 (sr) 2018-02-28

Family

ID=34956036

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20090197A RS50787B2 (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste
RSP-2009/0045A RS50717B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide
RSP-2010/0378A RS51386B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i pde4 inhibitore
RSP20140434 RS53529B1 (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0045A RS50717B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide
RSP-2010/0378A RS51386B (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i pde4 inhibitore
RSP20140434 RS53529B1 (sr) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste

Country Status (45)

Country Link
US (41) US20050267135A1 (sr)
EP (14) EP1891973B1 (sr)
JP (8) JP5032984B2 (sr)
KR (3) KR20130027586A (sr)
CN (8) CN1972716A (sr)
AR (1) AR049066A1 (sr)
AT (3) ATE474600T1 (sr)
AU (3) AU2005247107B2 (sr)
BE (1) BE1016608A5 (sr)
BR (6) BRPI0511660A (sr)
CA (3) CA2569077C (sr)
CH (1) CH696962A5 (sr)
CL (1) CL2011000607A1 (sr)
CY (7) CY1108885T1 (sr)
DE (3) DE602005013220D1 (sr)
DK (5) DK1891973T3 (sr)
EC (6) ECSP067033A (sr)
ES (7) ES2257152B1 (sr)
FR (2) FR2870744B1 (sr)
GB (1) GB2419819B (sr)
GR (1) GR1006045B (sr)
HR (4) HRP20090215T4 (sr)
HU (2) HUP0600139A3 (sr)
IL (3) IL179689A (sr)
IT (1) ITMI20051021A1 (sr)
LT (1) LTC1763368I2 (sr)
LU (1) LU91214B1 (sr)
MC (1) MC200083A1 (sr)
ME (4) ME02134B (sr)
MX (3) MXPA06013848A (sr)
MY (1) MY142095A (sr)
NL (2) NL1029151C2 (sr)
NO (7) NO334337B1 (sr)
NZ (3) NZ551668A (sr)
PE (3) PE20081650A1 (sr)
PL (6) PL1891973T3 (sr)
PT (4) PT1891973E (sr)
RS (4) RS50787B2 (sr)
RU (4) RU2385721C2 (sr)
SI (5) SI21784A (sr)
TW (1) TWI404530B (sr)
UA (6) UA89184C2 (sr)
UY (1) UY28933A1 (sr)
WO (3) WO2005115466A1 (sr)
ZA (6) ZA200600261B (sr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100471016B1 (ko) * 1996-08-07 2005-07-12 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 살충성에어로졸조성물및이를제조하기위한살충조성물
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
RU2361586C2 (ru) * 2003-07-29 2009-07-20 Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Комбинация из антихолинергического средства и стероида и ее применение для лечения заболеваний дыхательных путей путем ингаляции
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
SI1765404T1 (sl) * 2004-05-31 2009-04-30 Almirall Lab Kombinacije, ki obsegajo antimuskarinska sredstva in beta-adrenergične agoniste
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
WO2006085689A1 (ja) * 2005-02-10 2006-08-17 Oncolys Biopharma, Inc. テロメライシン併用抗癌剤
NZ568349A (en) * 2005-12-21 2011-05-27 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-agonists, PDE 4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases
CA2643130A1 (en) * 2006-02-22 2007-08-30 Valorisation Recherche Hscm, Limited Partnership Compounds and methods of treating disorders associated with activation of metachromatic cells
US8007790B2 (en) 2006-04-03 2011-08-30 Stowers Institute For Medical Research Methods for treating polycystic kidney disease (PKD) or other cyst forming diseases
TW200815054A (en) * 2006-06-19 2008-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Methods of using a thiazole derivative
RS53084B (sr) 2006-07-05 2014-06-30 Takeda Gmbh Kombinacija inhibitora hmg-coa reduktaze rosuvastatina sa inhibitorom fosfodiesteraze 4, kao što je roflumilast, roflumilast-n-oksid za lečenje inflamatornih plućnih obolenja
KR20090030347A (ko) 2006-07-19 2009-03-24 아스트라제네카 아베 신규 트리시클릭 스피로피페리딘 화합물, 이들의 합성 및 이들의 케모킨 수용체 활성의 조절제로서의 용도
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
KR20090114401A (ko) 2007-02-21 2009-11-03 알미랄 에스.에이. 신규 방법
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
EP2080523A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
MX2010010073A (es) * 2008-03-14 2010-10-04 Otsuka Pharma Co Ltd Inhibidor de la metaloproteasa de matriz-2 y/o de la metaloproteasa de matriz-9.
CA2721065C (en) 2008-05-27 2016-09-27 Astrazeneca Ab Phenoxypyridinylamide derivatives and their use as pde4 inhibitors
GB0814729D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
EP2156847A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-24 Sanofi-Aventis New combination of active ingredients containing an alpha1-antagonist and a PDE 4 inhibitor.
ES2739352T3 (es) 2009-02-26 2020-01-30 Glaxo Group Ltd Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
PL3061821T3 (pl) 2009-07-22 2020-01-31 PureTech Health LLC Kompozycje do leczenia zaburzeń łagodzonych przez aktywację receptora muskarynowego
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
GEP20156343B (en) 2010-08-03 2015-08-10 Chiesi Farma Spa Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EA022342B1 (ru) 2011-06-10 2015-12-30 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения с активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов адренергического рецептора бета2
BR112013030302B1 (pt) 2011-06-10 2021-08-24 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, combinação de um composto e dispositivo
FI3412277T3 (fi) * 2012-01-25 2023-03-23 Chiesi Farm Spa Kortikosteroidia ja beeta-adrenergista ainetta käsittävä kuivajauheformulaatio annettavaksi inhalaatiolla
ES2814336T3 (es) 2012-04-13 2021-03-26 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Partículas de agregado
US9156833B2 (en) 2012-07-16 2015-10-13 Barry University, Inc. Bitopic muscarinic agonists and antagonists and methods of synthesis and use thereof
HUE051394T2 (hu) 2012-12-06 2021-03-01 Chiesi Farm Spa Muszkarin receptor antagonista és béta2 adrenerg receptor agonista aktivitással rendelkezõ vegyületek
AR093832A1 (es) * 2012-12-06 2015-06-24 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENERGICO
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
JP6560986B2 (ja) 2013-03-15 2019-08-14 ヴェローナ ファーマ ピーエルシー 複合製剤
US10711334B2 (en) * 2013-10-09 2020-07-14 Mirus Llc Metal alloy for medical devices
WO2015071192A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Rhodia Operations Polyamide compositions for metal coating and metal components coated with the same
MX2016008953A (es) * 2014-01-10 2017-02-02 Dignity Sciences Ltd Composiciones farmaceuticas que comprenden i5-hidroxi-eicosa- 5,8,11,13,17-pentaenoico ( 15-hepe ) y metodos para tratar el asma y trastornos pulmonares que usan las mismas.
TWI703138B (zh) * 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
WO2017093208A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
JP7015549B2 (ja) * 2016-01-08 2022-02-03 セロン ファーマシューティカルズ， インク ７－アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体の乾燥粉末吸入器組成物
WO2018011090A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
US11065235B2 (en) 2017-05-19 2021-07-20 Council Of Scientific & Industrial Research Substituted methanopyrido [2, 1-a] isoindolones as mAChR modulators for treating various associated pathophysiological conditions and process for preparation thereof
US20210031012A1 (en) 2018-01-26 2021-02-04 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor
JP7096441B2 (ja) 2018-09-28 2022-07-05 カルナ セラピューティックス，インコーポレイテッド ムスカリン受容体活性化によって改善される障害を処置するための組成物及び方法
CN116726362A (zh) 2018-11-19 2023-09-12 比奥拉治疗股份有限公司 用生物治疗剂治疗疾病的方法和装置
CN115666704B (zh) 2019-12-13 2025-09-26 比特比德科有限责任公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
IT202000006442A1 (it) * 2020-03-27 2021-09-27 Genetic S P A Budesonide 21-phosphate salts and pharmaceutical compositions containing the same
US20210315851A1 (en) 2020-04-03 2021-10-14 Afimmune Limited Compositions comprising 15-hepe and methods of treating or preventing hematologic disorders, and/or related diseases
US11504332B2 (en) * 2021-03-23 2022-11-22 Vk Research Associates Inc. Phosphodiesterase-4 inhibitor combinations, methods of making, and methods of use thereof
WO2023049290A1 (en) * 2021-09-23 2023-03-30 Curasen Therapeutics, Inc. Beta adrenergic agonist and methods of using the same

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) * 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688U1 (it) 1979-02-05 1980-08-05 Chiesi Paolo Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) * 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4843074A (en) * 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) * 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
US5610163A (en) * 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) * 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
US5507281A (en) * 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
ATE209938T1 (de) 1990-09-26 2001-12-15 Pharmachemie Bv Wirbelkammer-pulverinhalator
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) * 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) * 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
GB9202519D0 (en) * 1992-02-06 1992-03-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
DE4239402A1 (de) * 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
WO1994013263A1 (en) * 1992-12-09 1994-06-23 Jager Paul D Stabilized medicinal aerosol solution formulations
UA27961C2 (uk) 1992-12-18 2000-10-16 Шерінг Корпорейшн Інгалятор для порошкових ліків
GB9412434D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Inmos Ltd Computer instruction compression
EP1908488A3 (en) 1995-04-14 2008-04-16 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for salmeterol
AU719449B2 (en) 1995-06-21 2000-05-11 Astrazeneca Ab Pharmaceutical powder cartridge with integrated metering device and inhaler for powdered medicaments
DE19528145A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) * 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US6150415A (en) * 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) * 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
US6495167B2 (en) * 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
ITMI981671A1 (it) * 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
EP1102579B1 (de) * 1998-08-04 2003-03-19 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
GB9913083D0 (en) * 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
GB9928311D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) * 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) * 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
CA2398199A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel therapeutic agents that use a .beta.3 agonist
CA2404226A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
GB0008485D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
BR0015884A (pt) * 2000-05-22 2003-07-08 Chiesi Farma Spa Formulações de soluções farmacêuticas estáveis para inaladores de dose medida pressurizados
US20020052312A1 (en) * 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
AU2001289652A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-08 Aventis Pharma S.A. Compositions and methods for regulating the cell cycle using a ki gene or polypeptide
US6706726B2 (en) * 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US6852728B2 (en) * 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
AU2002210575A1 (en) 2000-10-31 2002-05-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel medicament compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US20020122773A1 (en) * 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US20020183292A1 (en) * 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020193393A1 (en) * 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
DE10062712A1 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
DE10056104A1 (de) * 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
NZ526674A (en) * 2000-12-28 2005-03-24 Almirall Prodesfarma Ag Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US20020189610A1 (en) * 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
US20020179087A1 (en) * 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) * 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
MXPA03010791A (es) * 2001-05-25 2004-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Combinacion de inhibidor de pde4 y tiotropio a sus derivados para tratamiento de enfermedades obstructivas de vias respiratorias y de otras enfermedades inflamatorias.
GB0115181D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10130371A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US6919325B2 (en) * 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US6974803B2 (en) * 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
US6790856B2 (en) * 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6756508B2 (en) * 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
US7094788B2 (en) * 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
NZ536555A (en) * 2002-05-17 2007-03-30 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising a renin inhibitor, a calcium channel blocker and a diuretic
KR20060011783A (ko) * 2002-06-12 2006-02-03 에피제네시스 파마슈티칼스 아이엔씨 데하이드로에피안드로스테론 스테로이드 및항-무스카린제와 더불어 호흡기 및 폐 질환을 치료하기위한 조성물, 제제 및 키트
BR0215801A (pt) * 2002-07-08 2005-05-10 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de 3,6-dissubstituìdos azabiciclo [3.1.0] hexano úteis como antagonistas de receptores muscarìnicos
US20040058950A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
WO2004039968A1 (ja) * 2002-10-30 2004-05-13 Japan Science And Technology Agency 骨髄由来の不死化樹状細胞株
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
AU2003289898A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-18 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) * 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US20040184995A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
US20060189642A1 (en) * 2003-03-28 2006-08-24 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
SI1610787T1 (sl) * 2003-03-28 2008-06-30 Nycomed Gmbh Sinergistična kombinacija, ki obsega roflumilastin antiholinergično sredstvo, izbrano izmed tiotropijevih soli, za zdravljenje respiratornih bolezni
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
PT1651270E (pt) * 2003-07-29 2007-04-30 Boehringer Ingelheim Int Medicamentos para inalação compreendendo betamiméticos e um anticolinérgico
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
CA2534120C (en) * 2003-07-31 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic
DE10347994A1 (de) * 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
DE602005007708D1 (de) * 2004-02-06 2008-08-07 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Neue kombination von anticholinergen und beta mimetika zur behanldung von atemwegserkrankungen
PT1713473E (pt) * 2004-02-06 2013-05-13 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combinação de anticolinérgicos e glucocorticóides para o tratamento a longo prazo de asma e copd
WO2005074982A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of anticholinergics and inhibitors of phosphodiesterase type 4 for the treatment of respiratory diseases
US7375935B2 (en) * 2004-04-12 2008-05-20 Leviton Manufacturing Co., Inc. Ground fault circuit interrupter with enhanced radio frequency interference suppression
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens

Also Published As

Publication number Publication date
EP2319538A2 (en) 2011-05-11
ITMI20051021A1 (it) 2005-12-01
US20050267078A1 (en) 2005-12-01
US20130310354A1 (en) 2013-11-21
AU2005247108A1 (en) 2005-12-08
UA89184C2 (ru) 2010-01-11
US20120309727A1 (en) 2012-12-06
CA2569077C (en) 2012-12-18
NZ544539A (en) 2007-09-28
CY2015006I1 (el) 2016-06-22
BRPI0511662A (pt) 2008-01-02
US20110021478A1 (en) 2011-01-27
ES2257152A1 (es) 2006-07-16
US20060205702A1 (en) 2006-09-14
NZ551667A (en) 2010-07-30
PE20081650A1 (es) 2008-12-06
ATE417627T1 (de) 2009-01-15
CN101018566A (zh) 2007-08-15
US20090111785A1 (en) 2009-04-30
ZA200609987B (en) 2007-12-27
PL1763368T3 (pl) 2009-08-31
JP2008500986A (ja) 2008-01-17
PT1891973E (pt) 2010-09-27
DK1763369T3 (da) 2009-03-16
US20060154934A1 (en) 2006-07-13
US20050288266A1 (en) 2005-12-29
IL179689A (en) 2012-02-29
MXPA06004124A (es) 2006-06-27
US20140148420A1 (en) 2014-05-29
RS51386B (sr) 2011-02-28
GB2419819B (en) 2007-02-21
JP2008500990A (ja) 2008-01-17
US20110021476A1 (en) 2011-01-27
BRPI0511666A (pt) 2008-01-02
WO2005115462A1 (en) 2005-12-08
JP5538485B2 (ja) 2014-07-02
JP5049120B2 (ja) 2012-10-17
ECSP067033A (es) 2006-12-29
GR20050100269A (el) 2005-12-31
AU2005247107B2 (en) 2010-10-28
CN1960759A (zh) 2007-05-09
ZA200609989B (en) 2007-11-28
GB0526502D0 (en) 2006-02-08
EP2138188A1 (en) 2009-12-30
WO2005115467A1 (en) 2005-12-08
AU2005247103B2 (en) 2010-10-28
BRPI0511660A (pt) 2008-01-02
CL2011000607A1 (es) 2011-08-19
KR20070018105A (ko) 2007-02-13
DK1763368T4 (da) 2013-11-04
RU2404771C2 (ru) 2010-11-27
US20120309726A1 (en) 2012-12-06
KR20070024556A (ko) 2007-03-02
NO334337B1 (no) 2014-02-10
BRPI0511656A (pt) 2008-01-02
CH696962A5 (fr) 2008-02-29
IL179689A0 (en) 2007-05-15
UY28933A1 (es) 2005-08-31
US20070167489A1 (en) 2007-07-19
NL300720I1 (sr) 2016-01-07
IL179684A0 (en) 2007-05-15
NO20065483L (no) 2006-12-22
KR20130027586A (ko) 2013-03-15
ATE474600T1 (de) 2010-08-15
ES2318498T3 (es) 2009-05-01
CN1960760A (zh) 2007-05-09
SI1763368T1 (sl) 2009-08-31
MXPA06013847A (es) 2007-03-01
SI21784A (sl) 2005-12-31
EP2210613A1 (en) 2010-07-28
PL379660A1 (pl) 2006-11-13
PL2292267T3 (pl) 2015-03-31
CN102755321A (zh) 2012-10-31
US20150306079A1 (en) 2015-10-29
ZA200600261B (en) 2007-04-25
ZA200609985B (en) 2008-09-25
SI1763369T1 (sl) 2009-06-30
US20050267135A1 (en) 2005-12-01
RU2006142331A (ru) 2008-06-20
AU2005247107A1 (en) 2005-12-08
CY1108902T1 (el) 2014-07-02
US20140296197A1 (en) 2014-10-02
SI1891973T1 (sl) 2010-11-30
MXPA06013848A (es) 2007-03-01
HUP0600139A3 (en) 2010-12-28
US20110021477A1 (en) 2011-01-27
ES2322280T5 (es) 2013-12-03
ES2348558T3 (es) 2010-12-09
CA2569077A1 (en) 2005-12-08
UA89181C2 (ru) 2010-01-11
US20120071452A1 (en) 2012-03-22
CY2015006I2 (el) 2016-06-22
SI2292267T1 (sl) 2014-11-28
JP5133054B2 (ja) 2013-01-30
EP2319538A3 (en) 2011-06-15
PT1763368E (pt) 2009-05-14
JP2008500987A (ja) 2008-01-17
BRPI0511662B8 (pt) 2021-05-25
EP1761280A1 (en) 2007-03-14
US20060189651A1 (en) 2006-08-24
TW200608971A (en) 2006-03-16
US20100056486A1 (en) 2010-03-04
RU2010129940A (ru) 2012-01-27
HUS1500011I1 (hu) 2018-09-28
ZA200609986B (en) 2007-11-28
EP2002844A3 (en) 2009-03-04
HK1095757A1 (en) 2007-05-18
LTC1763368I2 (lt) 2016-12-27
US20180200234A1 (en) 2018-07-19
US20100048616A1 (en) 2010-02-25
PE20081649A1 (es) 2008-11-28
AU2005247103A1 (en) 2005-12-08
NL1029151A1 (nl) 2005-12-05
CN1972716A (zh) 2007-05-30
GR1006045B (el) 2008-09-08
UA89183C2 (ru) 2010-01-11
ES2322280T3 (es) 2009-06-18
US20120059031A1 (en) 2012-03-08
IE20050366A1 (en) 2005-11-30
US20140094442A1 (en) 2014-04-03
MC200083A1 (fr) 2005-12-07
NO20065479L (no) 2006-12-22
US20130252928A1 (en) 2013-09-26
ME02134B (me) 2015-02-27
NO20065478L (no) 2006-12-28
FR15C0017I2 (fr) 2015-11-13
EP2774622A1 (en) 2014-09-10
US20150202213A1 (en) 2015-07-23
US20120302532A1 (en) 2012-11-29
WO2005115466A8 (en) 2007-01-04
UA89185C2 (ru) 2010-01-11
EP2002843A2 (en) 2008-12-17
ECSP067035A (es) 2006-12-29
ES2293849B2 (es) 2009-04-16
RU2006147268A (ru) 2008-07-20
ES2293849A1 (es) 2008-03-16
CY1109938T1 (el) 2014-09-10
CA2568566C (en) 2012-12-18
UA86976C2 (ru) 2009-06-10
ME02779B (me) 2010-06-30
SI1763368T2 (sl) 2013-12-31
CA2533061A1 (en) 2005-12-08
EP2292267A2 (en) 2011-03-09
JP4966192B2 (ja) 2012-07-04
RU2465902C2 (ru) 2012-11-10
CA2568566A1 (en) 2005-12-08
CN1960759B (zh) 2011-07-13
DE602005013220D1 (de) 2009-04-23
JP2006527183A (ja) 2006-11-30
NO20065476L (no) 2006-12-28
PL1891973T3 (pl) 2010-11-30
US20150080359A1 (en) 2015-03-19
WO2005115466A1 (en) 2005-12-08
EP2002845A2 (en) 2008-12-17
EP2002844B1 (en) 2010-12-29
EP1763368B1 (en) 2009-03-11
ME01670B (me) 2010-06-30
US20090176751A1 (en) 2009-07-09
EP1765404A1 (en) 2007-03-28
US20070232637A1 (en) 2007-10-04
RS50787B2 (sr) 2018-02-28
DK1765404T3 (da) 2009-03-16
IL179684A (en) 2011-11-30
IL179687A (en) 2011-11-30
KR101256417B1 (ko) 2013-04-22
EP2002843A3 (en) 2009-04-08
ZA200609990B (en) 2007-12-27
US20160038470A1 (en) 2016-02-11
US20130035319A1 (en) 2013-02-07
FR2870744A1 (fr) 2005-12-02
HRP20090107T3 (en) 2009-03-31
JP5032984B2 (ja) 2012-09-26
EP2774622B1 (en) 2015-03-11
DK2292267T3 (da) 2014-09-15
EP1763369B1 (en) 2008-12-17
CN102085373A (zh) 2011-06-08
CY1115669T1 (el) 2017-01-25
US20100048615A1 (en) 2010-02-25
CN1960762A (zh) 2007-05-09
ECSP067034A (es) 2006-12-29
TWI404530B (zh) 2013-08-11
ME01680B (me) 2010-08-31
NL300720I2 (sr) 2016-01-07
NO2015007I1 (no) 2015-03-09
ATE424847T1 (de) 2009-03-15
AU2005247108B2 (en) 2008-09-11
JP4928258B2 (ja) 2012-05-09
HK1125573A1 (en) 2009-08-14
NO2015007I2 (no) 2015-12-21
NO338621B1 (no) 2016-09-19
BRPI0511669A (pt) 2008-01-02
EP2292267B1 (en) 2014-07-23
CN1960761A (zh) 2007-05-09
PT1763369E (pt) 2009-02-26
BE1016608A5 (fr) 2007-02-06
JP2008500988A (ja) 2008-01-17
US20090099148A1 (en) 2009-04-16
ES2505329T3 (es) 2014-10-09
CY1109139T1 (el) 2014-07-02
EP2002844A2 (en) 2008-12-17
EP2292267A3 (en) 2011-06-15
HRP20090215T4 (hr) 2013-12-20
NL1029151C2 (nl) 2006-06-22
JP5107701B2 (ja) 2012-12-26
NO20065482L (no) 2006-12-22
EP1763368B2 (en) 2013-08-21
PT2292267E (pt) 2014-10-15
ECSP067038A (es) 2006-12-29
ECSP067036A (es) 2006-12-29
DK1763368T3 (da) 2009-05-04
US20080045565A1 (en) 2008-02-21
JP2012184272A (ja) 2012-09-27
CY1108885T1 (el) 2014-07-02
EP1763368A1 (en) 2007-03-21
HRP20100489T1 (hr) 2010-10-31
HK1090306A1 (en) 2006-12-22
IL179687A0 (en) 2007-05-15
DE602005022497D1 (de) 2010-09-02
US20120088743A1 (en) 2012-04-12
JP2008500989A (ja) 2008-01-17
HUP0600139A2 (en) 2007-06-28
HK1198120A1 (en) 2015-03-13
UA89182C2 (ru) 2010-01-11
KR101174677B1 (ko) 2012-08-17
EP2774623B1 (en) 2015-04-08
RU2373935C2 (ru) 2009-11-27
NO20065477L (no) 2006-12-22
CN102755321B (zh) 2015-07-15
AR049066A1 (es) 2006-06-21
MY142095A (en) 2010-09-15
US20170049756A1 (en) 2017-02-23
PL1763368T5 (pl) 2014-01-31
RU2006147250A (ru) 2008-07-20
PE20060292A1 (es) 2006-04-14
EP1891973A1 (en) 2008-02-27
PL1763369T3 (pl) 2009-06-30
EP2002845A3 (en) 2009-02-25
FR15C0017I1 (sr) 2015-03-04
US20080146603A1 (en) 2008-06-19
RU2404771C3 (ru) 2018-03-12
US20200009117A1 (en) 2020-01-09
RU2385721C2 (ru) 2010-04-10
NZ551668A (en) 2010-06-25
FR2870744B1 (fr) 2006-12-08
CA2533061C (en) 2008-07-08
HRP20090215T1 (hr) 2009-05-31
EP1891973B1 (en) 2010-07-21
ES2257152B1 (es) 2007-07-01
JP2012012407A (ja) 2012-01-19
PL1765404T3 (pl) 2009-06-30
GB2419819A (en) 2006-05-10
HRP20140864T1 (hr) 2014-12-05
BRPI0511667A (pt) 2008-01-02
LU91214B1 (fr) 2006-01-26
RS50717B (sr) 2010-06-30
RS53529B1 (sr) 2015-02-27
EP2774623A1 (en) 2014-09-10
DK1891973T3 (da) 2010-10-18
DE602005011803D1 (de) 2009-01-29
ES2348680T3 (es) 2010-12-10
US20080051378A1 (en) 2008-02-28
ECSP067037A (es) 2006-12-29
US20120040943A1 (en) 2012-02-16
CY1110798T1 (el) 2015-06-10
EP1763369A1 (en) 2007-03-21
BRPI0511662B1 (pt) 2019-02-19
EP1765404B1 (en) 2008-12-31
US20090093503A1 (en) 2009-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1763368B1 (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
AU2005247104B2 (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
HK1198120B (en) Combinations comprising antimuscarininc agents and beta-adrenergic agonists
HK1125573B (en) Combinations comprising antimuscarininc agents and beta-adrenergic agonists
HK1096605B (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
HK1095757B (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
HK1109871A1 (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
HK1109871B (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids