[go: up one dir, main page]

MC200083A1 - Combinaison, produit, kit de parties, conditionnement comprenant des agents muscariniques et des agonistes bêta-adrénergiques et procédé de traitementles utilisant. - Google Patents

Combinaison, produit, kit de parties, conditionnement comprenant des agents muscariniques et des agonistes bêta-adrénergiques et procédé de traitementles utilisant.

Info

Publication number
MC200083A1
MC200083A1 MC2511A MC2511A MC200083A1 MC 200083 A1 MC200083 A1 MC 200083A1 MC 2511 A MC2511 A MC 2511A MC 2511 A MC2511 A MC 2511A MC 200083 A1 MC200083 A1 MC 200083A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
combination
agonist
receptor antagonist
kit
hydroxy
Prior art date
Application number
MC2511A
Other languages
English (en)
Inventor
Escardo Jordi Gras
Calvo Jesus Llenas
Diaz Pio Orviz
Hamish Ryder
Original Assignee
Almirall Prodesfarma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34956036&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MC200083(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall Prodesfarma Sa filed Critical Almirall Prodesfarma Sa
Publication of MC200083A1 publication Critical patent/MC200083A1/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Wrappers (AREA)

Description

1
La présente invention concerne de nouvelles combinaisons de certains agents antimuscariniques avec des agonistes p-adrénergiques et leur utilisation dans le traitement d'affections respiratoires.
5 ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION
Les agonistes p-adrénergiques, en particulier les agonistes p2-adrénergiques, et les agents antimuscariniques, en particulier les antagonistes de récepteurs muscariniques M3, sont deux classes de médicaments bronchodilatateurs utiles dans le traitement des affections 10 respiratoires comme l'asthme ou les maladies respiratoires obstructives chroniques (COPD).
On sait que les deux classes de médicaments peuvent être utilisées en combinaison. Les demandes de brevet international WO 0 238 154 et WO 03 000 241 décrivent certains exemples de telles 15 combinaisons.
Les combinaisons de médicaments dans lesquelles les ingrédients actifs agissent par des voies physiologiques différentes sont connues comme étant thérapeutiquement utiles. Fréquemment, l'avantage thérapeutique apparaît du fait que la combinaison permet d'atteindre un 20 effet thérapeutiquement utile avec de plus basses concentrations de chaque composant actif. Ceci permet de minimiser les effets secondaires de la médication. Ainsi, la combinaison peut être formulée de telle manière que chaque ingrédient actif est présent à une concentration qui est subclinique dans les cellules autres que les cellules malades cibles. 25 Néanmoins, la combinaison est thérapeutiquement efficace dans les cellules cibles qui réagissent aux deux ingrédients.
Nonobstant la discussion ci-dessus, les combinaisons de récepteurs muscariniques M3 connus et d'agonistes p-adrénergiques qui sont utilisés en combinaison pour traiter des affections respiratoires sont 30 connues pour avoir un effet indésirable sur le cœur. Les cellules cardiaques semblent être sensibles aux antagonistes de M3 connus et aux agonistes p-adrénergiques de la même manière que les cellules des voies respiratoires. Les effets secondaires cardiaques semblent être plus marqués et fréquents quand les deux classes de médicaments sont 35 utilisées en combinaison. Ainsi, l'utilisation de combinaisons d'agents antimuscariniques connus et d'agonistes p-adrénergiques implique des
2
effets secondaires cardiaques indésirables, par exemple tachycardie, palpitations, symptômes analogues à l'angor et arythmies, ce qui limite la valeur thérapeutique de la combinaison, en particulier chez les patients ayant une affection cardiaque sous-jacente.
DESCRIPTION DE L'INVENTION
De manière surprenante, on a maintenant constaté qu'une combinaison de certains antagonistes spécifiques de récepteurs muscariniques M3 (appelés dans la suite antagonistes M3 de l'invention) 10 avec des agonistes (32-adrénergiques (appelés dans la suite (32-agonistes) produit sensiblement moins d'effets secondaires cardiaques, comme la tachycardie, que les combinaisons proposées dans la technique, tout en conservant une forte activité dans les voies respiratoires.
15 comprend (a) un (32-agoniste et (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 de formule (I)
B est un cycle phényle, un groupe hétéroaromatique à 5 à 10 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes ou un groupe naphtalényle, 5,6,7,8-tétrahydronaphtalényle, benzo[l,3]dioxolyle ou biphényle ; R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène 25 ou un atome d'halogène, ou un groupe hydroxyle, ou un groupe phényle, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -N02, -COOR4 ou -CF3, ou un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié qui peut éventuellement être substitué, par exemple, avec un groupe hydroxyle ou alcoxy, où R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe 30 alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou forment ensemble un cycle alicyclique ; ou bien R1 et R2 forment ensemble un cycle aromatique, alicyclique ou hétérocyclique,
5
Ainsi, la présente invention fournit une combinaison qui
(i)
20 où :
3
n est un entier de 0 à 4 ;
A représente un groupe -CH2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -0-, -S-, -S(0)-, -SO2- ou -NR6-, où R6 et R7 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur 5 linéaire ou ramifié ou bien R6 et R7 forment ensemble un cycle alicyclique ;
m est un entier de 0 à 8 à condition que, quand m = 0, A ne soit pas -CHr ;
p est un entier de 1 à 2 et la substitution dans le cycle azoniabicyclique 10 peut être dans la position 2, 3 ou 4 y compris toutes les configurations possibles des carbones asymétriques ;
D représente un groupe de formule i) ou ii) :
15
R8
ii)
R9 R10
où R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou méthyle ou un groupe -CH2OH ;
R8 représente
20
25
R11
S - R11
R11
R9 représente un groupe alkyle de 1 à 7 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 7 atomes de carbone, un groupe alcynyle contenant 2 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe choisi parmi :
4
où R11 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, substitué ou non substitué, un groupe 5 hydroxyle, un groupe alcoxy, un groupe nitro, un groupe cyano, -CO2R12, -NR12R13 où R12 et R13 sont identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle inférieurs linéaires ou ramifiés, et Q représente une simple liaison, -CH2-, -CH2-CH2-, -C, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- ou -CH=CH- ; et 10 X représente un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono-ou polyfonctionnel éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères et de leurs mélanges.
Les composés de la présente invention représentés par la formule (I) décrits ci-dessus, qui peuvent avoir un ou plusieurs carbones 15 asymétriques, incluent tous les stéréoisomères possibles. Les isomères individuels et les mélanges des isomères sont situés dans le cadre de la présente invention.
Tel qu'il est utilisé ici, un groupe alkyle est typiquement un groupe alkyle inférieur. Un groupe alkyle inférieur contient de préférence 20 1 à 8, de préférence 1 à 6 et de préférence encore 1 à 4 atomes de carbone. En particulier, on préfère qu'un tel groupe alkyle soit représenté par un groupe méthyle, éthyle, propyle, incluant i-propyle, ou butyle incluant un groupe n-butyle, sec-butyle et tert-butyle. Un groupe alkyle contenant 1 à 7 atomes de carbone comme mentionné ici peut être un 25 groupe Cm alkyle comme mentionné ci-dessus ou un groupe pentyle, hexyle ou heptyle linéaire ou ramifié.
Les groupes alcényle ayant 2 à 7 atomes de carbone mentionnés ici sont des groupes linéaires ou ramifiés comme éthényle, ou propényle, butényle, pentényle, hexényle ou heptényle linéaire ou ramifié. 30 La double liaison peut être en une position quelconque dans le groupe alcényle, par exemple au niveau de la liaison terminale.
Les groupes alcynyle ayant 2 à 7 atomes de carbone mentionnés ici sont des groupes linéaires ou ramifiés comme éthynyle,
5
propynyle ou butynyle, pentynyle, hexynyle ou heptynyle linéaire ou ramifié. La triple liaison peut être en une position quelconque dans le groupe alcynyle, par exemple au niveau de la liaison terminale.
Les groupes alcoxy mentionnés ici sont typiquement des 5 groupes alcoxy inférieurs, c'est-à-dire des groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, la chaîne hydrocarbonée étant ramifiée ou linéaire. Les groupes alcoxy préférés incluent méthoxy, éthoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy et t-butoxy.
10 Sauf indication contraire, les groupes alicycliques ou les cycles mentionnés ici contiennent typiquement de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence de 3 à 6 atomes de carbone. Les cycles alicycliques de 3 à 6 atomes de carbone incluent cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle.
15 Le cycle aromatique tel que mentionné ici contient typiquement de 5 à 14, de préférence de 5 à 10 atomes de carbone. Les exemples de groupes aromatiques incluent cyclopentadiényle, phényle et naphtalényle.
Un groupe hétérocyclique ou hétéroaromatique mentionné ici est typiquement un groupe à 5 à 10 chaînons, tel qu'un groupe à 5, 6 ou 20 7 chaînons, contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, S et 0. Typiquement, 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes sont présents, de préférence 1 ou 2 hétéroatomes. Un groupe hétérocyclique ou hétéroaromatique peut être un cycle unique ou deux ou plusieurs cycles condensés où au moins un cycle contient un hétéroatome. Les exemples de groupes 25 hétérocycliques incluent pipéridyle, pyrrolidyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pyrrolyle, imidazolyle, imidazolirfinyle, pyrazolinyle, indolinyle, isoindolinyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, isoindolyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolizinyle, isoquinolyle, quinolyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, ptéridinyle, 30 quinuclidinyle, triazolyle, pyrazolyle, tétrazolyle et thiényle. Les exemples de groupes hétéroaromatiques incluent pyridyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, benzothiazolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, 35 cinnolinyle, triazolyle et pyrazolyle.
v
6
Tel qu'il est utilisé ici, un atome d'halogène inclut un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, typiquement un atome de fluor, de chlore ou de brome.
Des exemples d'anions pharmaceutiquement acceptables 5 d'acides mono ou polyfonctionnels sont les anions dérivés d'acides inorganiques comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou d'acides organiques comme l'acide méthanesulfonique, l'acide acétique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide lactique, l'acide citrique ou l'acide maléique. De plus, des mélanges 10 des acides mentionnés précédemment peuvent être utilisés.
De préférence, les antagonistes de M3 selon la présente invention sont ceux ayant la formule (I)
15
où
*7
r2 (- b -^-<ch2)n-a—(ch2)m—n*
(I)
® B est un cycle phényle, un groupe G» à Ce hétéroaromatique contenant un ou plusieurs hétéroatomes ou un groupe naphtalényle, 5,6,7,8-tétrahydronaphtalényle ou biphényle ; 20 o r1, r2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, ou un groupe hydroxyle, ou un groupe phényle, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -N02, -COOR4 ou -CF3, ou un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié qui peut 25 éventuellement être substitué, par exemple, avec un groupe hydroxyle ou alcoxy, où R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou forment ensemble un cycle alicyclique ; ou bien R1 et R2 forment ensemble un cycle 30 aromatique, alicyclique ou hétérocyclique,
o n est un entier de 0 à 4 ;
o A représente un groupe -CH2-, -CH=CR6-, -CR6=CH-/ -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(0)-, -SO2- ou -NR6-, où R6 et R7 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou bien R6 et R7 forment ensemble un cycle alicyclique ; © m est un entier de 0 à 8 à condition que, quand m = 0, A ne soit pas -CH2- ;
® p est un entier de 1 à 2 et la substitution dans le cycle azoniabicyclique peut être dans la position 2, 3 ou 4 incluant toutes les configurations possibles des carbones asymétriques ;
® D représente un groupe de formule i) ou ii) :
où R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou méthyle ; et R8 et R9 représentent chacun indépendamment r11
où R11 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié, et Q représente une simple liaison, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -0-CH2-, -S-, -S-CH2- ou -CH=CH- ; et o X représente un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono ou polyfonctionnel éventuellement sous forme de leurs racémates, et leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères et de leurs mélanges.
8
Un mode de réalisation préféré de la présente invention est une combinaison qui comprend (a) un [32-agoniste et (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 de formule (I)
R1
où :
B représente un groupe phényle ;
R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ;
m est un entier de 1 à 3 ;
n est 0 ;
A est un groupe choisi parmi -O- et -CH2- ;
p est un entier de 1 à 2 ; la substitution dans le cycle azoniabicyclique peut être dans la position 2, 3 ou 4 incluant toutes les configurations possibles des carbones asymétriques ;
-0C(0)D est choisi parmi 2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy, 9H-xanthène-9-carbonyloxy et (2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thién-2-ylacétoxy ; et X représente un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono-ou polyfonctionnel éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères et de leurs mélanges.
Les antagonistes de M3 de la présente invention représentés par la formule (I) décrits ci-dessus, qui peuvent avoir un ou plusieurs carbones asymétriques, incluent tous les stéréoisomères possibles. Les isomères individuels et les mélanges des isomères sont situés dans le cadre de la présente invention.
Les antagonistes de M3 dans lesquels le groupe ester, -0C(0)D, est fixé au cycle comprenant l'atome d'azote quaternaire à la position 3 sont particulièrement préférés.
Les antagonistes de M3 décrits peuvent éventuellement être utilisés sous forme de leurs énantiomères purs, de leurs mélanges ou de leurs racémates. Typiquement, l'atome de carbone portant le groupe -0C(0)D a la configuration (R).
9
On préfère particulièrement utiliser comme antagoniste de M3 de l'invention une substance parmi le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane, le bromure de (3R)-l-phénéthyl-3-(9H-xanthène-9-carbonyloxy)-l-5 azoniabicyclo[2.2.2]octane et le bromure de (3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thién-2-ylacétoxy]-l-(2-phénoxyéthyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]-
Ainsi, la présente invention fournit une combinaison qui comprend (a) un (32-agoniste et (b) un antagoniste de récepteurs 10 muscariniques M3 de formule (I) et en particulier un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2/2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane, sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel. Typiquement, 15 l'antagoniste de récepteurs muscariniques M3 est le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo-[2.2.2]octane.
Typiquement, la combinaison contient les ingrédients actifs (a) et (b) qui font partie d'une seule composition pharmaceutique. 20 Pour éviter des doutes, la formule décrite ci-dessus et le terme
3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane sont destinés à englober les sels sous forme dissociée, partiellement dissociée ou non dissociée, par exemple en solution aqueuse. Les différents sels du composé peuvent exister sous 25 forme de solvates, c'est-à-dire sous forme d'hydrates et toutes ces formes sont situées aussi dans le cadre de la présente invention. En outre, les différents sels et solvates du composé peuvent exister sous forme amorphe ou sous forme de différents polymorphes dans le cadre de la présente invention.
30 Est également fourni un produit comprenant (a) un (32-agoniste et (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 de formule (I) et en particulier un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3-(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabi-cyclo[2.2.2]octane, sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion 35 pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel (en particulier le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-
octane.
10
phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane) sous forme d'une préparation combinée pour l'utilisation simultanée, séparée ou successive dans le traitement d'un patient humain ou animal. Typiquement, le produit est destiné à l'utilisation simultanée, séparée ou successive dans le 5 traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient humain ou animal.
La présente invention fournit en outre l'utilisation de (a) un (32-agoniste et (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 de formule (I) et en particulier un antagoniste de récepteurs muscariniques 10 M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxy-propyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel (en particulier le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane), pour la 15 préparation d'un médicament pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient humain ou animal.
Est également fournie l'utilisation de (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 de formule (I) et en particulier un 20 antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel (en particulier le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-25 phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane) pour la préparation d'un médicament pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive en combinaison avec (a) un [32-agoniste pour le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient humain ou animal.
30 Est également fournie l'utilisation de (a) un (32-agoniste pour la préparation d'un médicament destiné à être utilisé dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient humain ou animal par la co-administration simultanée, concurrente, séparée ou successive avec (b) un antagoniste de récepteurs 35 muscariniques M3 de formule (I) et en particulier un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-
11
ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel (en particulier le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane).
L'invention fournit aussi l'utilisation de (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 de formule (I) et en particulier un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]-octane, sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel (en particulier le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane), pour la préparation d'un médicament destiné à être utilisé dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient humain ou animal par co-administration simultanée, concurrente, séparée ou successive avec (a) un (32-agoniste, en particulier chez un patient humain ou animal souffrant d'une affection cardiaque préexistante ou d'une affection qui serait aggravée par la tachycardie.
La présente invention fournit en outre un procédé de traitement d'un patient humain ou animal souffrant de ou sensible à une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3, lequel procédé comprend l'administration simultanée, concurrente, séparée ou successive audit patient d'une quantité efficace de (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 de formule (I) et en particulier d'un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel (en particulier le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azo-niabicyclo[2.2.2]octane) et de (a) un (32-agoniste.
Typiquement, ladite maladie respiratoire est l'asthme, la bronchite aiguë ou chronique, l'emphysème, la maladie pulmonaire obstructive chronique (COPD), l'hyperréactivité bronchique ou la rhinite, en particulier l'asthme ou la maladie pulmonaire obstructive chronique (COPD).
12
Typiquement, ledit patient humain ou animal souffre d'une affection cardiaque préexistante ou d'une affection qui serait aggravée par la tachycardie, par exemple des patients ayant une arythmie cardiaque préexistante, une hypo- ou hypertension, un angor ou des symptômes 5 analogues à l'angor, une histoire d'infarctus du myocarde, une maladie coronarienne ou des patients âgés. De préférence, ledit patient est un humain.
Est également fournie une composition pharmaceutique comprenant (a) un (32-agoniste ; et (b) un antagoniste de récepteurs 10 muscariniques M3 de formule (I) et en particulier un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel (en particulier le bromure 15 de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azo-niabicyclo[2.2.2]octane), en association avec (c) un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
L'invention fournit aussi un kit de parties comprenant (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 de formule (I) et en 20 particulier un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo-[2.2.2]octane sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel (en particulier le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-25 phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane) en même temps que des instructions pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive en combinaison avec (a) un (32-agoniste pour le traitement d'un patient humain ou animal souffrant ou susceptible d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3. 30 Est également fourni un conditionnement comprenant (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 de formule (I) et en particulier un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo-[2.2.2]octane sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion 35 pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel (en particulier le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-
13
phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane) et (a) un (32-agoniste pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3.
5 parties ou un conditionnement comme décrit ci-dessus où une telle combinaison, un tel produit, un tel kit de parties ou un tel conditionnement comprend en outre (c) un autre composé actif choisi parmi : (a) les inhibiteurs de PDE IV, (b) les corticostéroïdes, (c) les antagonistes de leukotriène D4, (d) les inhibiteurs de egfr-kinase, (e) les 10 inhibiteurs de p38 kinase et (f) les agonistes de récepteurs NK1 pour l'utilisation simultanée, séparée ou successive. Typiquement, le composé actif supplémentaire (c) est choisi dans le groupe consistant en (a) les inhibiteurs de PDE IV et (b) les corticostéroïdes.
15 par le fait que la combinaison, le produit, le kit de parties ou le conditionnement comprend (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 de formule (I) et en particulier un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane, sous forme 20 d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel (en particulier le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane), et (a) un (32-agoniste comme seuls composés actifs.
25 En outre, un mode de réalisation de la présente invention est constitué par l'utilisation de (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 de formule (I) et en particulier un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane, sous forme 30 d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel (en particulier le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azo-niabicyclo[2.2.2]octane), et de (a) un (32-agoniste sans aucun autre composé actif pour la préparation d'un médicament pour l'utilisation 35 simultanée, concurrente, séparée ou successive dans le traitement d'une
Est également fournie une combinaison, un produit, un kit de
Un mode de réalisation de la présente invention est constitué
14
maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient humain ou animal.
Les p2-agonistes préférés qui sont destinés à être utilisés dans les combinaisons de l'invention sont les suivants : arformotérol, bambutérol, bitoltérol, broxatérol, carbutérol, clenbutérol, dopexamine, fénotérol, formotérol, hexoprénaline, ibutérol, isoétharine, isoprénaline, lévosalbutamol, mabutérol, méluadrine, métaproténérol, nolomirole, orciprénaline, pributérol, procatérol, réprotérol, ritodrine, rimotérol, salbutamol, salméfamol, salmétérol, sibénadet, soténérot, sulfontérol, terbutaline, tiaramide, tulobutérol, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, chlorhydrate de (-)-2-[7(S)-[2(R)-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)éthylamino]-5,6,7/8-tétrahydro-2-naphtyloxy]-N,N-diméthylacétamide monohydraté, carmotérol, QAB-149 et 5-[2-(5,6-diéthylindan-2-ylamino)-l-hydroxyéthyl]-8-hydroxy-lH-quinolin-2-one, 4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phényléthoxy)propyl]sulfonyl}éthyl]-amino>éthyl]-2(3H)-benzothiazolone, l-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-méthyl-2-butylamino]éthanol, l-[3-(4-méthoxy-benzylamino)-4-hydroxyphényl]-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-méthyl-2-butyl-amino]éthanol, l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l/4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N/N-diméthylaminophényl)-2-méthyl-2-propylamino]éthanol, l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-méthoxyphényl)-2-méthyl-2-propylaminoJéthanol, l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphényl)-2-méthyl-2-propylamino]éthanol, l-[2H-5-
hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-méthoxyphényl)-l,2,4-triazol-3-yl]-2-méthyl-2-butylamino}éthanol, 5-hydroxy-8-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-one, l-(4-amino-3-chloro-5-trifluorométhylphényl)-2-tert-butylamino)éthanol et l-(4-éthoxycar-bonylamino-3-cyano-5-fluorophényl)-2-(tert-butylamino)éthanol éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères et de leurs mélanges, et éventuellement de leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement compatibles.
Les p2-agonistes préférés destinés à être utilisés dans les combinaisons de l'invention sont les suivants :
arformotérol, bambutérol, bitoltérol, broxatérol, carbutérol, clenbutérol, dopexamine, fénotérol, formotérol, hexoprénaline, ibutérol, isoprénaline, lévosalbutamol, mabutérol, méluadrine, nolomirole, orciprénaline,
15
pributérol, procatérol, (R,R)-formotérol, réprotérol, ritodrine, rimotérol, salbutamol, salmétérol, sibénadet, sulfontérol, terbutaline, tulobutérol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 et QAB-149 éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères, et de leurs mélanges, et éventuellement de leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement compatibles.
Comme les antagonistes de M3 de l'invention ont une longue durée d'action, on préfère qu'ils soient combinés avec des |32-agonistes à longue durée d'action (connus également sous l'appellation LABA). Les médicaments combinés pourraient donc être administrés une fois par jour.
Les LABA particulièrement préférés sont le formotérol, le salmétérol et GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 et QAB-149 éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères et de leurs mélanges, et éventuellement de leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement compatibles. Le salmétérol, le formotérol et QAB-149 sont préférés encore. Le salmétérol et le formotérol, en particulier le xinafoate de salmétérol et le fumarate de formotérol, sont particulièrement préférés.
Ce qui suit peut être considéré comme représentant des exemples d'acides appropriés pour la formation de sels d'addition des p2-agonistes : acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide méthanesulfonique, acide acétique, acide fumarique, acide succinique, acide lactique, acide citrique, acide maléique ; et acide trifluoroacétique. En outre, il est possible d'utiliser des mélanges des acides mentionnés précédemment.
Un mode de réalisation préféré de la présente invention est une combinaison d'un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 de formule (I) et en particulier d'un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane, sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel (en particulier le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane) avec un LABA choisi parmi les suivants : formotérol, salmétérol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 et QAB-149.
16
Un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention est une combinaison d'un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 de formule (I) et en particulier d'un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane avec un LABA choisi parmi les suivants : formotérol, salmétérol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 et QAB-149.
Un autre mode de réalisation de la présente invention est une combinaison d'un antagoniste de M3 choisi dans le groupe consistant en le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-
phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane, le bromure de (3R)-1-phénéthyl-3-(9H-xanthène-9-carbonyloxy)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane et le bromure de (3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thién-2-ylacétoxyj-l-(2-phénoxyéthyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane avec un LABA choisi parmi les suivants : formotérol, salmétérol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 et QAB-149.
Selon un mode de réalisation de l'invention, l'antagoniste de récepteurs muscariniques M3 est un composé de formule (I) et en particulier le 3(R)-(2-hydroxy-2/2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-
phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane, sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel (en particulier le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]-octane) et le (32-agoniste est le formotérol, en particulier le fumarate de formotérol.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, l'antagoniste de récepteurs muscariniques M3 est un composé de formule (I) et en particulier le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane, sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel (en particulier le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]-octane) et le (32-agoniste est le salmétérol, en particulier le xinafoate de salmétérol.
Les combinaisons de l'invention peuvent éventuellement comprendre une ou plusieurs substances actives supplémentaires qui sont
17
connues comme étant utiles dans le traitement des affections respiratoires, comme les inhibiteurs de PDE 4, les corticostéroïdes ou les glucocorticoïdes, les inhibiteurs de leucotriène D4, les inhibiteurs de egfr-kinase, les inhibiteurs de p38 kinase et/ou les antagonistes de récepteurs NK1.
Des exemples d'inhibiteurs de PDE 4 appropriés qui peuvent être combinés avec des antagonistes de M3 et des (32-agonistes sont les suivants : denbufylline, rolipram, cipamfylline, arofylline, filaminast, piclamilast, mesopram, chlorhydrate de drotavérine, lirimilast, roflumilast, cilomilast, acide 6-[2-(3,4-diéthoxyphényl)thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylique, (R)-(+)-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-méthoxyphényl)-2-phényl-éthyl]pyridine, N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-2-[l-(4-fluorobenzyl)-5-
hydroxy-lH-indol-3-yl]-2-oxoacétamide, 9-(2-fluorobenzyl)-N6-méthyl-2-(trifluorométhyl)adénine, N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-8-méthoxy-
quinoléine-5-carboxamide, N-[9-méthyl-4-oxo-l-phényl-3,4,6,7-tétra-hydropyrrolo[3,2,l-jk][l,4]benzodiazépin-3(R)-yl]pyridine-4-carboxamide, chlorhydrate de 3-[3-(cyclopentyloxy)-4-méthoxybenzyl]-6-(éthylamino)-8-isopropyl-3H-purine, 4-[6,7-diéthoxy-2,3-bis(hydroxyméthyl)naphtalén-l-yl]-l-(2-méthoxyéthyl)pyridin-2(lH)-one, 2-carbométhoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylméthoxy-4-difluorométhoxyphényl)cyclohexan-l-one, as[ 4-cyano-4-(3-cyclopropylméthoxy-4-difluorométhoxyphényl)cyclohexan-l-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45) : Abst 2557) et les composés revendiqués dans les demandes de brevet PCT n° WO 03/097613 et PCT/EP03/14722 et dans la demande de brevet espagnol n° P200302613.
Des exemples de corticostéroïdes et de glucocorticoïdes appropriés qui peuvent être combinés avec des antagonistes de M3 et des p2-agonistes sont les suivants : prednisolone, méthylprednisolone, dexaméthasone, naflocort, déflazacort, haloprédone acétate, budésonide, béclométhasone dipropionate, hydrocortisone, triamcinolone acétonide, fluocinolone acétonide, fluocinonide, clocortolone pivalate, méthylprednisolone acéponate, dexaméthasone palmitoate, tiprédane, hydrocortisone acéponate, prednicarbate, alclométasone dipropionate, halométasone, méthylprednisolone suleptanate, mométasone furoate, rimexolone, prednisolone fernésylate, ciclenoside, déprodone propionate, fluticasone propionate, halobétasol propionate, lotéprednol étabonate, bêtaméthasone butyrate propionate, flunisolide, prednisone,
18
dexaméthasone sodium phosphate, triamcinolone, bêtaméthasone 17-valérate, bêtaméthasone, bêtaméthasone dipropionate, hydrocortisone acétate, hydrocortisone sodium succinate, prednisolone sodium phosphate et hydrocortisone probutate.
Des exemples d'antagonistes de LTD4 appropriés qui peuvent être combinés avec des antagonistes de M3 et des (32-agonistes sont les suivants : tomélukast, ibudilast, pobilukast, pranlukast hydraté, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast sodium, montélukast sodium, acide 4-[4-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-propylsulfonyl]phényl]-4-oxobutyrique, acide [[5-[[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propyl]thio]-l,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]acétique, 9-[(4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy)méthyl]-3-(lH-tétrazol-5-yl)-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-4-one, 5-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)vinyl]phényl]-8-(N,N-diméthylcarbamoyl)-4,6-dithiaoctanoate de sodium ; 3-[l-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)vinyl]phényl]-l-[3-(diméthylamino)-3-oxopropylsul-fanyl]méthylsulfanyl]propionate de sodium, 6-(2-cyclohexyléthyl)-[ 1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]- l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-9( 1 H)-one, acide 4-[6-acétyl-3-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénylthio)propoxy]-2-pro-pylphénoxy]butyrique, (R)-3-méthoxy-4-[l-méthyl-5-[N-(2-méthyl-4,4,4-trifluorobutyl)carbamoyl]indol-3-ylméthyl]-N-(2-méthylphénylsulfonyl)-benzamide, (R)-3-[2-méthoxy-4-[N-(2-méthylphénylsulfonyl)carbamoyl]-benzyl]-l-méthyl-N-(4,4,4-trifluoro-2-méthylbutyl)indole-5-carboxamide, acide (+)-4(S)-(4-carboxyphénylthio)-7-[4-(4-phénoxybutoxy)phényl]-5-(Z)-hepténoïque et les composés revendiqués dans la demande de brevet PCT n° PCT/EP03/12581.
Des exemples d'inhibiteurs de l'egfr-kinase appropriés qui peuvent être combinés avec des antagonistes de M3 et des (32-agonistes sont les suivants : palifermin, cétuximab, gefitinib, répifermin, chlorhydrate d'erlotinib, dichlorhydrate de canertinib, lapatinib et N-[4-(3-chloro-4-fluorophénylamino)-3-cyano-7-éthoxyquinoléin-6-yl]-4-(diméthyl-amino)-2(E)-buténamide.
Des exemples d'inhibiteurs de p38 kinase appropriés qui peuvent être combinés avec des antagonistes de M3 et des (32-agonistes sont les suivants : chlorméthiazole édisylate, doramapimod, 5-(2,6-dichlorophényl)-2-(2,4-difluorophénylsulfanyl)-6H-pyrimido[3,4-b]pyri-dazin-6-one, 4-acétamido-N-(tert-butyl)benzamide, SCIO-469 (décrit dans
19
Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2) : Abst PII-7 et VX-702 décrit dans Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4) ; Abst 882.
Des exemples d'antagonistes de récepteurs NK1 appropriés qui peuvent être combinés avec des antagonistes de M3 et des (32-agonistes 5 sont les suivants : nolpitantium bésilate, dapitant, lanépitant, chlorhydrate de vofopitant, aprépitant, ezlopitant, N-[3-(2-pentyl-phényl)propionyl]thréonyl-N-méthyl-2,3-déshydrotyrosyl-leucyl-D-phényl-alanyl-allo-thréonyl-asparaginyl-sérine C-l.7-0-3.1 lactone, 1-méthylindol-3-ylcarbonyl-[4(R)-hydroxy]-L-prolyl-[3-(2-naphtyl)]-L-alanine N-benzyl-N-10 méthylalamide, (+)-(2S,3S)-3-[2-méthoxy-5-(trifluorométhoxy)-
benzylamino]-2-phénylpipéridine, (2R/4S)-N-[l-[3,5-bis(trifluorométhyl)-benzoyl]-2-(4-chlorobenzyl)pipéridin-4-yl]quinoléine-4-carboxamide, sel d'acide 3-[2(R)-[l(R)-[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]éthoxy]-3(S)-(4-fluorophényl)morpholin-4-ylméthyl]-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazole-l-15 phosphinique et de bis(N-méthyl-D-glucamine) ; sel d'acide [3-[2(R)-[l(R)-[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]éthoxy]-3(S)-(4-fluorophényl)-4-mor-pholinylméthyl]-2,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]phosphonique et de l-désoxy-l-(méthylamino)-D-glucitol (1:2), chlorhydrate de l'-[2-[2-(R)-(3/4-dichlorophényl)-4-(3,4,5-trlméthoxybenzoyl)morpholin-2-yl]éthyl]-20 spiro[benzo[c]thiophène-l(3H)-4'-pipéridine] 2(S)oxyde et le composé CS-003 décrit dans Eur Respir 3 2003, 22 (Suppl. 45) : Abst P2664.
Les combinaisons de l'invention peuvent être utilisées dans le traitement de toute affection qui est susceptible d'amélioration par un antagonisme simultané, concomitant ou successif de récepteurs 25 muscariniques M3 et par une stimulation de récepteurs (3-adrénergiques, en particulier de récepteurs p2-adrénergiques. Ainsi, la présente demande englobe des procédés de traitement de ces affections, ainsi que l'utilisation des combinaisons de l'invention dans la fabrication d'un médicament pour le traitement de ces affections. 30 Des exemples préférés de telles affections sont les maladies respiratoires dans lesquelles on s'attend à ce que l'utilisation d'agents bronchodilatateurs ait un effet bénéfique, par exemple l'asthme, la bronchite aiguë ou chronique, l'emphysème ou la maladie pulmonaire obstructive chronique (COPD).
35 Les composés actifs dans la combinaison, c'est-à-dire l'antagoniste de M3 de l'invention, le p2-agoniste et tout autre composé
*7
20
actif facultatif peuvent être administrés ensemble dans la même composition pharmaceutique ou dans des compositions différentes destinées à l'administration séparée, simultanée, concomitante ou successive par la même voie ou une voie différente.
Dans un mode de réalisation, la présente invention fournit un kit de parties comprenant un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 de formule (I) en même temps que des instructions pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive en combinaison avec un agoniste (32-adrénergique pour le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3.
Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention fournit un kit de parties comprenant un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane, sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel (en particulier le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo-[2.2.2]octane) en même temps que des instructions pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive en combinaison avec un p2-agoniste pour le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3.
Dans un autre mode de réalisation, la présente invention fournit un conditionnement comprenant un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 de formule (I) et un agoniste p2-adrénergique pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3.
Dans un autre mode de réalisation, la présente invention consiste en un conditionnement comprenant un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 de formule (I), en particulier un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane, sous forme d'un sel ayant un anion X, qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono- ou polyfonctionnel (en particulier le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azo-niabicyclo[2.2.2]octane) et un p2-agoniste pour l'utilisation simultanée,
21
concurrente, séparée ou successive dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, les composés actifs dans la combinaison sont administrés par inhalation au 5 moyen d'un dispositif de délivrance commun où ils peuvent être formulés dans la même composition pharmaceutique ou dans des compositions pharmaceutiques différentes.
Dans le mode de réalisation particulièrement préféré, l'antagoniste de M3 de l'invention et le p2-agoniste sont présents l'un et 10 l'autre dans la même composition pharmaceutique et sont administrés par inhalation au moyen d'un dispositif de délivrance commun.
Dans un aspect, l'invention fournit une combinaison telle qu'elle est définie ici, caractérisée en ce que les ingrédients actifs (a) et (b) font partie d'une telle composition pharmaceutique.
15 Dans un autre aspect, l'invention fournit un procédé pour la production d'une composition pharmaceutique telle que définie ici caractérisé en ce qu'un antagoniste de récepteurs muscariniques M3, un (32-agoniste et éventuellement d'autres additifs et/ou supports sont mélangés et traités par des procédés connus en soi. 20 Les composés actifs dans la combinaison, c'est-à-dire l'antagoniste de M3 de l'invention, le p2-agoniste et tout autre composé actif facultatif peuvent être administrés par une voie appropriée quelconque, selon la nature de l'affection destinée à être traitée, par exemple par voie orale (sous forme de sirops, de comprimés, de capsules, 25 de pastilles, de préparations à libération contrôlée, de préparations à dissolution rapide, de pastilles, etc.) ; par voie topique (sous forme de crèmes, de pommades, de lotions, de sprays nasaux ou d'aérosols, etc.) ; par injection (sous-cutanée, intradermique, intramusculaire, intraveineuse, etc.), ou par inhalation (par exemple sous forme d'une poudre sèche, 30 d'une solution, d'une dispersion, etc.).
manière appropriée dans une forme galénique unitaire et peuvent être préparées par l'un quelconque des procédés bien connus dans la technique pharmaceutique. Tous les procédés incluent l'étape 35 d'association du ou des ingrédients actifs avec le support. En général, les formulations sont préparées en mettant en association de manière
Les formulations pharmaceutiques peuvent être présentées de
22
uniforme et intime l'ingrédient actif avec des supports liquides ou des supports solides finement divisés ou les deux types de supports puis, si nécessaire, en façonnant le produit en la formulation souhaitée.
Les formulations de la présente invention qui conviennent pour l'administration orale peuvent être présentées sous forme d'unités discrètes comme des capsules, des cachets ou des comprimés contenant chacun une quantité prédéterminée de l'ingrédient actif ; sous forme d'une poudre ou de granulés ; sous forme d'une solution ou d'une suspension dans un liquide aqueux ou un liquide non aqueux ; ou sous forme d'une émulsion liquide huile-dans-eau ou d'une émulsion liquide eau-dans-huile. L'ingrédient actif peut aussi être présenté sous forme d'un bol, d'un électuaire ou d'une pâte.
Une formulation sous forme de sirop consistera généralement en une suspension ou solution du composé ou sel dans un support liquide, par exemple l'éthanol, les huiles naturelles, synthétiques ou semisynthétiques comme l'huile d'arachide et l'huile d'olive, la glycérine ou l'eau avec un agent aromatisant, édulcorant et/ou colorant.
Quand la composition est sous forme d'un comprimé, il est possible d'utiliser un support pharmaceutique quelconque utilisé en routine pour préparer des formulations solides. Les exemples de tels supports incluent les celluloses, les stéarates comme le stéarate de magnésium ou l'acide stéarique, le talc, la gélatine, la gomme arabique, les amidons, le lactose et le saccharose.
Un comprimé peut être produit par compression ou moulage, éventuellement avec un ou plusieurs ingrédients accessoires. Les comprimés compressés peuvent être préparés par compression dans une machine appropriée de l'ingrédient actif sous une forme fluide comme une poudre ou des granulés, éventuellement mélangé avec des liants, des lubrifiants, des diluants inertes, des agents lubrifiants, tensioactifs ou dispersants. Les comprimés moulés peuvent être produits par moulage dans une machine appropriée d'un mélange de la combinaison pulvérulente comprenant les composés actifs humidifiés avec un diluant liquide inerte et éventuellement séchés et tamisés. Les comprimés peuvent éventuellement être enrobés ou rendus sécables et peuvent être formulés de manière à produire une libération modifiée (c'est-à-dire lente ou contrôlée) de l'ingrédient actif qu'ils contiennent.
23
Quand la composition est sous forme d'une capsule, toute encapsulation de routine est appropriée, par exemple l'utilisation des supports mentionnés précédemment dans une capsule de gélatine dure. Quand la composition est sous forme d'une capsule de gélatine molle, il est possible d'envisager tout support pharmaceutique utilisé en routine pour préparer des dispersions ou des suspensions, par exemple les gommes aqueuses, les celluloses, les silicates ou les huiles, et qui est incorporé dans une capsule de gélatine molle.
Les compositions sous forme de poudre sèche pour la délivrance topique aux poumons par inhalation peuvent être présentées par exemple dans différents systèmes de conditionnement primaire (comme les capsules et les cartouches de gélatine, par exemple, ou les blisters, par exemple d'une feuille d'aluminium stratifiée), destinés à être utilisés dans un inhalateur ou un insufflateur.
Le conditionnement de la formulation peut être approprié pour la délivrance d'une dose unitaire ou de doses multiples. Dans le cas de la délivrance de doses multiples, la formulation peut être prémesurée ou mesurée au cours de l'utilisation. Les inhalateurs de poudre sèche sont ainsi classés en trois types : (a) dispositifs à une seule dose, (b) dispositifs à doses unitaires multiples et (c) dispositifs à doses multiples.
Les formulations contiennent généralement un mélange pulvérulent pour l'inhalation des composés de l'invention et d'une base de poudre appropriée (substance support) comme le lactose ou l'amidon. L'utilisation du lactose est préférée. Chaque capsule ou cartouche peut contenir généralement entre 2 pg et 400 pg de chaque ingrédient thérapeutiquement actif. A titre d'alternative, le ou les ingrédients actifs peuvent être présentés sans excipients.
Pour les inhalateurs à dose unique du premier type, les doses uniques ont été pesées par le fabricant dans de petits récipients qui sont dans la plupart des cas des capsules de gélatine dure. Une capsule est destinée à être prélevée dans une boîte séparée ou un récipient séparé et à être insérée dans une zone formant réceptacle de l'inhalateur. Ensuite, la capsule est destinée à être ouverte ou perforée avec des broches ou des lames coupantes pour permettre à une partie du courant d'air inspiré de traverser la capsule pour entraîner la poudre ou pour évacuer la poudre de la capsule par ces perforations au moyen de la force centrifuge
24
pendant l'inhalation. Après l'inhalation, la capsule vide doit être retirée de l'inhalateur. Dans la plupart des cas, le démontage de l'inhalateur est nécessaire pour insérer et retirer la capsule, ce qui constitue une opération qui peut être difficile et pénible pour certains patients. D'autres inconvénients liés à l'utilisation de capsules de gélatine dure pour les poudres pour inhalation sont (a) une médiocre protection contre l'absorption d'humidité depuis l'air ambiant, (b) des problèmes liés à l'ouverture ou à la perforation après que les capsules ont été exposées préalablement à une humidité relative extrême, ce qui provoque une fragmentation ou une indentation, et (c) l'inhalation possible de fragments de capsules. De plus, pour un certain nombre d'inhalateurs à capsules, une expulsion incomplète a été décrite (par exemple Nielsen et al., 1997).
Certains inhalateurs à capsules ont un magasin duquel des capsules individuelles peuvent être transférées à une chambre réceptrice, dans laquelle ont lieu la perforation et la vidange, comme décrit dans WO 92/03175. D'autres inhalateurs à capsules ont des magasins rotatifs avec des chambres à capsules qui peuvent être amenées en alignement avec le conduit à air pour l'évacuation de la dose (par exemple WO 91/02558 et GB 2242134). Ils comprennent le type d'inhalateurs à doses unitaires multiples ainsi que les inhalateurs à blisters, qui ont un nombre limité de doses unitaires en réserve sur un disque ou une bande.
Les inhalateurs à blister assurent au médicament une meilleure protection contre l'humidité que les inhalateurs à capsules. L'accès à la poudre est obtenu par perforation du couvercle ainsi que la feuille du blister, ou par décollement de la feuille de couverture. Quand une bande de blister est utilisée à la place d'un disque, le nombre de doses peut être augmenté, mais il est incommode pour le patient de remplacer une bande vide. De ce fait, de tels dispositifs sont souvent jetables avec le système de dose incorporé, y compris la technique utilisée pour transporter la bande et ouvrir les poches de blister.
Les inhalateurs à doses multiples ne contiennent pas de quantités prémesurées de la formulation de poudres. Ils consistent en un récipient relativement grand et en un principe de mesure de dose qui doit être actionné par le patient. Le récipient porte de multiples doses qui sont isolées individuellement de la masse de la poudre par déplacement volumétrique. Il existe différents principes de mesure de dose, incluant
25
des membranes rotatives (par exemple EP 0 069 715) ou des disques (par exemple GB 2 041 763 ; EP 0 424 790 ; DE 4 239 402 et EP 0 674 533), des cylindres rotatifs (par exemple EP 0 166 294 ; GB 2 165 159 et WO 92/09322) et des troncs de cône rotatifs (par exemple WO 92/00771), 5 qui ont tous des cavités qui doivent être remplies de poudre depuis le récipient. D'autres dispositifs à doses multiples ont des glissières de mesure (par exemple US 5 201 308 et WO 97/00703) ou des pistons plongeurs de mesure avec un évidement local ou circonférentiel pour déplacer un certain volume de poudre depuis le récipient jusqu'à une 10 chambre de délivrance ou un conduit à air, par exemple EP 0 505 321, WO 92/04068 et WO 92/04928.
La mesure reproductible des doses est l'un des problèmes majeurs pour les dispositifs d'inhalation à doses multiples.
La formation de poudre doit présenter des propriétés 15 d'écoulement satisfaisantes et stables, car le remplissage des récipients ou cavités de mesure des doses est principalement sous l'influence de la force de gravité.
Pour les inhalateurs à doses uniques et à doses unitaires multiples rechargés, la précision de mesure des doses et la reproductibilité 20 de mesure des doses peuvent être garanties par le fabricant. D'autre part, les inhalateurs à doses multiples peuvent contenir un bien plus grand nombre de doses, tandis que le nombre de manipulations pour amorcer une dose est généralement plus faible.
Du fait que le courant d'air inspiré dans les dispositifs à doses 25 multiples traverse souvent directement la cavité de mesure des doses, et du fait que les systèmes de mesure de dose massifs et rigides des inhalateurs à doses multiples ne peuvent pas être agités par ce courant d'air inspiré, la masse de poudre est simplement entraînée depuis la cavité et on obtient peu de désagglomération pendant l'évacuation. 30 Par conséquent, des moyens de désintégration séparés sont nécessaires. Cependant, en pratique, ils ne font pas toujours partie de la conception de l'inhalateur. Du fait du grand nombre de doses dans les dispositifs à doses multiples, l'adhésion de la poudre sur les parois internes des conduits d'air et les moyens de désagglomération doit être 35 minimisée et/ou un nettoyage régulier de ces parties doit être possible, sans affecter les doses résiduelles dans le dispositif. Certains inhalateurs à
26
doses multiples ont des récipients de médicament jetables qui peuvent être remplacés après que le nombre prescrit de doses a été prélevé (par exemple WO 97/000703). Pour de tels inhalateurs à doses multiples semi-permanents avec des récipients de médicament jetables, les conditions pour empêcher l'accumulation du médicament sont encore plus strictes.
Mises à part les applications par le biais d'inhalateurs à poudre sèche, les compositions de l'invention peuvent être administrées dans des aérosols qui agissent par le biais de gaz propulseurs ou au moyen de ce que l'on appelle des atomiseurs, au moyen desquels des solutions de substances pharmacologiquement actives peuvent être pulvérisées sous haute pression de sorte qu'il en résulte un brouillard de particules inhalables. L'avantage de ces atomiseurs est que l'utilisation de gaz propulseurs peut être totalement évitée.
De tels atomiseurs sont décrits par exemple dans la demande de brevet PCF n° WO 91/14468 et dans la demande de brevet international n° WO 97/12687, une référence étant ainsi faite à son contenu.
Les compositions de sprays pour la délivrance topique aux poumons par inhalation peuvent être formulées par exemple sous forme de solutions ou suspensions aqueuses ou d'aérosols délivrés depuis des packs sous pression, comme un inhalateur à doses mesurées, au moyen d'un propulseur liquéfié approprié. Les compositions d'aérosols qui conviennent pour l'inhalation peuvent être une suspension ou une solution et contiennent généralement le ou les ingrédients actifs et un propulseur approprié comme un fluorocarbone ou un chlorofluorocarbone contenant de l'hydrogène ou des mélanges de ceux-ci, en particulier des hydrofluoroalcanes, par exemple le dichlorofluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane, en particulier le 1,1,1,2-tétrafluoroéthane, le 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane ou un mélange de ceux-ci. Le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié peut aussi être utilisé comme propulseur. La composition d'aérosol peut être sans excipient mis à part le propulseur ou peut contenir éventuellement des excipients de formulation supplémentaires bien connus dans la technique comme des tensioactifs, par exemple l'acide oléique ou la lécithine et des cosolvants, par exemple l'éthanol. Les formulations sous pression seront généralement maintenues dans une
27
boîte métallique (par exemple une boîte en aluminium) fermée au moyen d'un valve (par exemple une valve doseuse) et munie d'un dispositif d'actionnement équipé d'un embout buccal.
Les médicaments pour l'administration par inhalation ont de manière souhaitable une taille de particules contrôlée. La taille de particules optimale pour l'inhalation dans le système bronchique est habituellement 1-10 pm, de préférence 2-5 pm. Les particules ayant une taille supérieure à 20 pm sont généralement trop grandes quand elles sont inhalées pour atteindre les petites voies aériennes. Pour obtenir ces tailles de particules, les particules de l'ingrédient actifs telles qu'elles sont produites peuvent subir une réduction de taille par des moyens conventionnels, par exemple par micronisation ou des techniques à fluides supercritiques. La fraction souhaitée peut être séparée par classification avec de l'air ou tamisage. De préférence, les particules seront cristallines.
L'obtention d'une grande reproductibilité des doses avec des poudres micronisées est délicate du fait de leur médiocre fluidité et de leur extrême tendance à l'agglomération. Pour améliorer l'efficacité des compositions de type poudre sèche, les particules devraient être de grande taille tandis qu'elles sont dans l'inhalateur mais de petite taille quand elles sont évacuées dans les voies respiratoires. Ainsi, un excipient comme le lactose, le mannitol ou le glucose est généralement employé. La taille de particules de l'excipient sera habituellement bien supérieure à celle du médicament inhalé dans la présente invention. Quand l'excipient est le lactose, il sera typiquement présent sous forme de lactose broyé, de préférence d'alpha-lactose cristallin monohydraté.
Les compositions d'aérosol sous pression seront généralement introduites dans des boîtes métalliques munies d'une valve, en particulier d'une valve doseuse. Les boîtes métalliques peuvent éventuellement être recouvertes d'une matière plastique, par exemple d'un polymère fluorocarboné comme décrit dans WO 96/32150. Les boîtes métalliques seront disposées dans un dispositif d'actionnement adapté pour la délivrance buccale.
Les compositions typiques pour la délivrance nasale incluent celles mentionnées ci-dessus pour l'inhalation et incluent en outre les compositions qui ne sont pas sous pression, sous forme d'une solution ou suspension dans un véhicule inerte comme l'eau, éventuellement en
28
combinaison avec des excipients conventionnels comme des tampons, des agents antimicrobiens, des agents mucoadhésifs, des agents modifiant la pression osmotique et des agents modifiant la viscosité qui peuvent être administrés par une pompe nasale.
Les formulations dermiques et transdermiques typiques comprennent un véhicule aqueux ou non aqueux conventionnel, par exemple une crème, une pommade, une lotion ou une pâte ou sont sous forme d'un emplâtre, d'un timbre ou d'une membrane munie d'un médicament.
Les proportions dans lesquelles (a) le (32-agoniste et (b) l'antagoniste de récepteurs muscariniques M3 peuvent être utilisés selon l'invention sont variables. Les substances actives (a) et (b) peuvent éventuellement être présentes sous forme de leurs solvates ou hydrates. Selon le choix des composés (a) et (b), les rapports massiques qui peuvent être utilisés dans le cadre de la présente invention varient sur la base des masses moléculaires différentes des différentes formes salines. Les combinaisons pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir (a) et (b) généralement dans un rapport massique (b):(a) allant de 1:5 à 500:1, de préférence de 1:10 à 400:1.
Les rapports massiques spécifiés ci-dessous sont basés sur le composé (b) exprimé en bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane et les bases libres des (32-agonistes salmétérol et formotérol qui sont particulièrement préférés selon l'invention.
Les combinaisons pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir (a) et (b) dans le cas du formotérol, par exemple, dans un rapport massique (b):(a) allant de 1:10 à 300:1, de préférence de 1:5 à 200:1, de préférence de 1:3 à 150:1, de préférence encore de 1:2 à 100:1.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, qui contiennent les combinaisons de (a) et (b), sont normalement administrées de telle manière que le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane et le formotérol sont présents ensemble en des doses de 5 à 5000 pg, de préférence de 10 à 2000 pg, de préférence encore de 15 à 1000 pg, mieux encore de 20 à 800 pg par dose unique.
29
Par exemple, sans limiter le cadre de l'invention à ceci, pour les combinaisons dans lesquelles le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane est utilisé comme (b) et le fumarate de formotérol est utilisé comme (a), les 5 compositions selon l'invention peuvent contenir par exemple de 20 à 1000 (jg de bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane et de 2,5 à 30 pg de fumarate de formotérol.
Par exemple, les combinaisons de substances actives selon 10 l'invention peuvent contenir le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane et (a) dans le cas du salmétérol dans un rapport massique (b):(a) dans la plage d'environ 1:30 à 400:1, de préférence de 1:25 à 200:1, de préférence de 1:20 à 100:1, de préférence encore de 1:15 à 50:1. 15 Les compositions pharmaceutiques selon l'invention qui contiennent les combinaisons de (a) et (b), sont habituellement administrées de telle manière que le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane et le salmétérol sont présents ensemble en des posologies de 5 à 5000 [jg, 20 de préférence de 10 à 2000 pg, de préférence encore de 15 à 1000 pg, de manière préférable encore de 20 à 800 pg par dose unique.
Par exemple, sans limiter le cadre de l'invention à ceci, les combinaisons dans lesquelles le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane est utilisé 25 comme (b) et le xinafoate de salmétérol est utilisé comme (a), les compositions selon l'invention peuvent contenir par exemple de 20 à 1000 pg de bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane et de 15 à 300 pg de xinafoate de salmétérol.
30 Les exemples mentionnés ci-dessus de doses possibles applicables pour les combinaisons selon l'invention doivent être compris comme se référant à des doses par application unique. Cependant, ces exemples ne doivent pas être compris comme excluant la possibilité d'administrer les combinaisons selon l'invention de multiples fois. Selon la 35 nécessité médicale, les patients peuvent recevoir aussi des applications par inhalations multiples. A titre d'exemple, les patients peuvent recevoir
30
les combinaisons selon l'invention par exemple deux à trois fois (par exemple deux à trois bouffées avec un inhalateur de poudre, un MDI, etc.) le matin de chaque jour de traitement. Comme les exemples de doses mentionnés précédemment doivent être compris uniquement comme des exemples de doses par application unique (c'est-à-dire par bouffée), l'application multiple des combinaisons selon l'invention conduit à de multiples doses des exemples mentionnés précédemment. L'application des compositions selon l'invention peut avoir lieu par exemple une fois par jour, ou bien, selon la durée d'action de l'agent anticholinergique, deux fois par jour, ou bien une fois tous les deux ou trois jours.
De préférence, la composition est dans une forme galénique unitaire, par exemple un comprimé, une capsule ou une dose d'aérosol mesurée, de sorte que le patient peut administrer une dose unique.
Chaque unité de prise contient de manière appropriée de 20 pg à 1000 pg et de préférence de 50 pg à 300 pg d'un antagoniste de M3 selon l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et 1 pg à 300 pg, de préférence de 5 pg à 100 pg d'un (32-agoniste selon l'invention.
La quantité de chaque ingrédient actif qui est nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique variera bien entendu avec l'ingrédient actif particulier, la voie d'administration, le sujet en cours de traitement et l'affection ou maladie particulière qui est traitée.
Les ingrédients actifs peuvent être administrés de 1 à 6 fois par jour, suffisamment pour présenter l'activité souhaitée. De préférence, les ingrédients actifs sont administrés une ou deux fois par jour.
Il est envisagé que tous les agents actifs soient administrés en même temps, ou de manière très proche dans le temps. A titre d'alternative, un ou deux agents actifs pourraient être absorbés le matin et le ou les autres plus tard dans la journée. Ou bien, dans un autre scénario, un ou deux agents actifs pourraient être absorbés deux fois par jour et le ou les autres une fois par jour, au moment où s'est déroulée l'administration deux fois par jour, ou séparément. De préférence, au moins 2, et de préférence encore tous les agents actifs devraient être absorbés ensemble en même temps. De préférence, au moins deux, de préférence encore tous les agents actifs devraient être administrés sous forme de mélange.
31
Les compositions de substances actives selon l'invention sont de préférence administrées sous forme de compositions pour l'inhalation délivrées à .l'aide d'inhalateurs, en particulier d'inhalateurs à poudre sèche, cependant, tout autre forme d'application parentérale ou orale est possible. Ici, l'application de compositions inhalées concrétise la forme d'application préférée, en particulier dans la thérapie des maladies pulmonaires obstructives ou pour le traitement de l'asthme.
Les formes de préparations suivantes sont citées à titre d'exemples de formulations :
Exemple 1
Ingrédient
Quantité en pg
Bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane
100
Formotérol
10
Lactose
2 500
Exemple 2
Ingrédient
Quantité en pg
Bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane
100
Salmétérol
25
Lactose
2 500
Exemple 3
Ingrédient
Quantité en ng
Bromure de (3R)-l-phénéthyl-3-(9H-xanthène-9-carbonyloxy)-l-azoniabicyc!o[2.2.2]octane
100
Formotérol
10
Lactose
2 500
32
Exemple 4
Ingrédient
Quantité en |jg
Bromure de (3R)-l-phénéthyl-3-(9H-xant±iène-9-carbonyloxy)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane
100
Salmétérol
25
Lactose
2 500
Exemple 5
Ingrédient
Quantité en pg
Bromure de (3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-
thién-2-ylacétoxy]-l-(2-phénoxyéthyl)-l-azoniabicydo-
[2.2.2]octane
100
Formotérol
10
Lactose
2 500
Exemple 7
Ingrédient
Quantité en pg
Bromure de (3R)-3-[(2S)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-
thién-2-ylacétoxy]-l-(2-phénoxyéthyl)-l-azoniabicyclo-
[2.2.2]octane
100
Salmétérol
25
Lactose
2 500
Activité pharmacologique
Les compositions ci-dessus sont des exemples spécifiques de modes de réalisation préférés de l'invention, où un antagoniste de M3 de formule (I) est combiné avec un (32-agoniste. Ces nouvelles combinaisons présentent des avantages thérapeutiques significatifs par rapport aux combinaisons d'antagonistes de M3 et de (32-agonistes déjà connues dans la technique.
En particulier, la combinaison d'un antagoniste de M3 de formule (I) avec un (32-agoniste, comme le salmétérol ou le formotérol, produit sensiblement et uniformément moins d'effets secondaires
33
cardiaques, comme la tachycardie, qu'une combinaison thérapeutiquement équivalente de bromure de tiotropium avec le salmétérol ou le formotérol.
Les exemples comparatifs suivants décrivent les propriétés avantageuses de combinaisons comprenant les antagonistes de M3 particulièrement préférés de l'invention, c'est-à-dire le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo-[2.2.2]octane et le bromure de (3R)-l-phénéthyl-3-(9H-xanthène-9-carbonyloxy-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane.
INIatérieBs et méthodes
Trois chiens Beagle mâles pesant 16-19 kg provenant du "Centre d'Elevage du domaine des Souches" (CEDS, Mezilles, France) ont été placés dans des conditions standards de température, d'humidité et de cycles de lumière. Les animaux ont été nourris avec un aliment de laboratoire standard et de l'eau à volonté.
Les animaux ont été privés de nourriture pendant 18 h avec de l'eau à volonté avant l'expérience. Chaque chien a été retiré de sa niche, pesé et conduit dans la pièce où l'expérience a été réalisée au moyen d'une laisse à limiteur.
La veine céphalique gauche a été canulée pour administrer les substances tests, et des conducteurs d'électrocardiographe superficiels pour enregistrer les ECG (et calculer la fréquence cardiaque) ont été fixés à l'animal.
Chaque chien a reçu tous les traitements (ou le véhicule, c'est-à-dire une solution salée à 0,9 %) avec une période de lavage de 6 jours au minimum. Les combinaisons ou le véhicule ont été administrés dans un volume total de 0,5 ml/kg, dans une perfusion de 3 min. Les effets sur la fréquence cardiaque ont été déterminés à la fin de l'administration, et toutes les 15 min jusqu'à 5 h après l'administration au moyen d'un système d'acquisition de données à base d'ordinateur MP100WSW (Biopac Systems, Inc Santa Barbara, USA) équipé du programme kcqKnowledge ///(version 3.5.3).
l&ésyDfcats
Une expérience préliminaire a été réalisée pour étudier les effets du bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-
34
phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane (appelé dans la suite composé 1), du bromure de (3R)-l-phénéthyl-3-(9H-xanthène-9-carbonyloxy)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane (appelé dans la suite composé 2), du tiotropium, du salmétérol et du formotérol sur la fréquence 5 cardiaque pour identifier les doses les plus appropriées (c'est-à-dire celles produisant des augmentations de fréquence cardiaque submaximales) destinées à être administrées en combinaison (données non représentées). Les doses choisies étaient les suivantes :
fréquence cardiaque et la durée écoulée avant que cet effet chronotropique maximal diminue à 50 % (t5o%) ont été mesurées aussi.
20
15
10
© Composé 1 : 10 et 100 pg/kg
® Composé 2 : 100 pg/kg
» Tiotropium : 10 pg/kg
® Salmétérol : 3 pg/kg
• Formotérol : 0,3 pg/kg
Les combinaisons suivantes ont été étudiées :
® Composé 1 à 10 pg/kg plus formotérol à 0,3 pg/kg o Composé 1 à 10 pg/kg plus salmétérol à 3 pg/kg
® Composé 1 à 100 pg/kg plus salmétérol à 3 pg/kg
® Composé 2 à 100 M9/kg plus salmétérol à 3 pg/kg
® Tiotropium à 10 pg/kg plus formotérol à 0,3 pg/kg
• Tiotropium à 10 pg/kg plus salmétérol à 3 pg/kg
Pour chaque traitement, l'augmentation maximale de la
35
TABLEAU 1
Traitement
Fréquence cardiaque maximale (battements/min)
Durée de l'effet — tso % (min)
Composé 1 à 10 pg/kg + formotérol à 0,3 pg/kg
166 ± 11
40 ± 18 (a)
Tiotropium à 10 pg/kg + formotérol à 0,3 pg/kg
206 ± 18
155 ± 26
Composé 1 à 10 pg/kg + salmétérol à 3 pg/kg
157 ± 14
25 ± 10 (b)
Composé 1 à 100 pg/kg + salmétérol à 3 pg/kg
214 ± 25
65 ± 18 (c)
Composé 2 à 100 pg/kg + salmétérol à 3 pg/kg
227 ± 15
35 + 5 (b)
Tiotropium à 10 pg/kg + salmétérol à 3 MQ/kg
206 ± 14
130 ± 10
L'analyse statistique avec le ANOVA unidirectionnel avec le post-test de Newman-Keuls des données résumées dans le tableau 1 montre qu'il n'y a pas de différence entre les effets maximums sur la fréquence cardiaque et que la durée de l'effet de : (a) est différente de tiotropium + formotérol p<0,01 ; (b) est différente de tiotropium + salmétérol p<0,01 ; (c) est différente de tiotropium + salmétérol p<0,05.
Les résultats résumés dans le tableau 1 et sur les figures 1 à 4 montrent les effets suivants :
La combinaison du composé 1 (10 pg/kg) plus le formotérol produisait une plus petite augmentation de la fréquence cardiaque que le tiotropium plus formotérol, bien que la différence ne soit pas statistiquement significative (figure 1).
Les effets chronotropiques déclenchés par le composé 1 (10 pg/kg) plus le formotérol chutaient à des vaieurs inférieures à 50 % de l'augmentation maximale à 40 ± 18 min, tandis que le tiotropium plus formotérol nécessitait 155 ± 26 min pour le faire. Cette différence était statistiquement significative (figure 1).
36
La combinaison de composé 1 (10 pg/kg) plus le salmétérol produisait aussi une plus petite augmentation de la fréquence cardiaque que le tiotropium plus salmétérol. La différence n'était pas statistiquement significative (figure 2).
Les effets chronotropiques déclenchés par le composé 1 (10 pg/kg) plus le salmétérol chutaient à des valeurs inférieures à 50 % de l'augmentation maximale à 25 ± 10 min, tandis que le tiotropium plus salmétérol nécessitait 130 ± 10 min pour le faire. Cette différence était statistiquement significative (figure 2).
La combinaison de composé 1 à une dose plus élevée (100 pg/kg) plus salmétérol produisait un effet tachycardique maximal seulement légèrement plus élevé que celui déclenché par la combinaison de tiotropium à une dose 10 fois plus basse plus salmétérol. Cette petite différence ne présentait pas de signification statistique (figure 3).
La durée de l'effet chronotropique produit par une combinaison de composé 1 à cette haute dose de 100 pg/kg plus le salmétérol est de nouveau statistiquement plus courte (t5o % = 65 + 18 min) que celui produit par la combinaison de tiotropium à une dose dix fois plus faible (10 pg/kg) plus salmétérol (t5o% = 130 ± 10 min) (figure 3).
Comme dans le cas du composé 1, quand le composé 2 a été administré à la haute dose de 100 pg/kg en combinaison avec le salmétérol, l'effet tachycardique maximal était légèrement plus élevé que celui produit par la combinaison de tiotropium à une dose dix fois plus faible plus salmétérol. En outre, également comme dans le cas du composé 1, cette petite différence ne présentait pas de signification statistique (figure 4).
De manière remarquable, également dans le cas de la combinaison du composé 2 à la haute dose de 100 pg/kg plus salmétérol, l'effet chronotropique durait sensiblement moins longtemps (tso % = 35 ± 5 min) que celui produit par la combinaison de tiotropium à une dose 10 fois plus basse plus salmétérol (tso % = 130 ± 10 min).
Ces résultats démontrent que la combinaison des antagonistes de M3 de l'invention avec des LABA induit moins d'effets secondaires cardiaques que la combinaison d'antagonistes de M3 du commerce comme le tiotropium, avec des LABA.
37
10
15
Par conséquent, les combinaisons de l'invention possèdent des propriétés thérapeutiquement avantageuses qui les rendent particulièrement appropriées pour le traitement des maladies respiratoires chez tous les types de patients, y compris ceux ayant une affection cardiaque sous-jacente.
BREVE DESCRIPTION DES DESSINS
La figure 1 montre les effets au cours du temps sur la fréquence cardiaque de combinaisons de 0,3 pg/kg de formotérol avec 10 pg/kg de composé 1 ou 10 pg/kg de tiotropium. Les effets d'un véhicule sont également montrés à titre de référence.
La figure 2 montre les effets au cours du temps sur la fréquence cardiaque de combinaisons de 3 pg/kg de salmétérol avec 10 pg/kg de composé 1 ou 10 pg/kg de tiotropium. Les effets d'un véhicule sont également montrés à titre de référence.
La figure 3 montre les effets au cours du temps sur la fréquence cardiaque de combinaisons de 3 pg/kg de salmétérol avec 100 pg/kg de composé 1 ou 10 pg/kg de tiotropium. Les effets d'un véhicule sont également montrés à titre de référence.
La figure 4 montre les effets au cours du temps sur la fréquence cardiaque de combinaisons de 3 pg/kg de salmétérol avec 100 pg/kg de composé 2 ou 10 pg/kg de tiotropium. Les effets d'un véhicule sont également montrés à titre de référence.
38

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1. Combinaison caractérisée en ce qu'elle comprend (a) un {32-agoniste et (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 qui est le 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azonia-bicyclo[2.2.2]octane, sous forme d'un sel ayant un anion X qui est un anion pharmaceutiquement acceptable d'un acide mono ou polyfonctionnel.
    2. Combinaison selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antagoniste de récepteurs muscariniques M3 (b) est le bromure de 3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithién-2-ylacétoxy)-l-(3-phénoxypropyl)-l-azoniabicyclo-[2.2.2]octane.
    3. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que les ingrédients actifs (a) et (b) font partie d'une composition pharmaceutique unique.
    4. Produit caractérisé en ce qu'il comprend (a) un (32-agoniste et (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, sous forme de préparation combinée pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive dans le traitement d'un patient souffrant ou susceptible d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3.
    5. Kit de parties caractérisé en ce qu'il comprend (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ainsi que des instructions pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive en combinaison avec (a) un (32-agoniste pour le traitement d'un patient souffrant ou susceptible d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3.
    6. Conditionnement caractérisé en ce qu'il comprend (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 et (a) un |32-agoniste pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3.
    7. Utilisation de (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 pour la préparation d'un médicament pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive en combinaison avec (a) un (32-agoniste pour le traitement
    39
    d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient.
    8. Utilisation de (a) un (32-agoniste pour la préparation d'un médicament pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive en combinaison avec (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 pour le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient.
    9. Utilisation de (a) un (32-agoniste et (b) un antagoniste de récepteurs muscariniques M3 selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 pour la préparation d'un médicament pour l'utilisation simultanée, concurrente, séparée ou successive dans le traitement d'une maladie respiratoire qui réagit à un antagonisme de M3 chez un patient.
    10. Produit selon la revendication 4, kit de parties selon la revendication 5, utilisation selon les revendications 7 à 9, caractérisé en ce que la maladie respiratoire est l'asthme ou la maladie pulmonaire obstructive chronique (COPD).
    11. Combinaison, produit, kit de parties, conditionnement, utilisation ou procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le p2-agoniste est choisi dans le groupe comprenant les suivants : arformotérol, bambutérol, bitoltérol, broxatérol, carbutérol, clenbutérol, dopexamine, fénotérol, formotérol, hexoprénaline, ibutérol, isoprénaline, mabutérol, méluadrine, nolomirole, orciprénaline, pirbutérol, procatérol, réprotérol, ritodrine, rimotérol, salbutamol, salmétérol, sibénadet, sulfontérol, terbutaline, tulobutérol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 et QAB-149, éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères et de leurs mélanges, et éventuellement de leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement compatibles.
    12. Combinaison, produit, kit de parties, conditionnement, utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le (32-agoniste est choisi dans le groupe comprenant le formotérol, le salmétérol et QAB-149 éventuellement sous forme de leurs racémates, de leurs énantiomères, de leurs diastéréoisomères et de leurs mélanges, et éventuellement de leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement compatibles.
    40
    13. Combinaison, produit, kit de parties, conditionnement, utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le (32-agoniste est le fumarate de formotérol.
    14. Combinaison, kit de parties, conditionnement, utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le (32-agoniste est le xinafoate de salmétérol.
    15. Combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou 11 à 14, produit selon la revendication 4 ou 10, kit de parties selon la revendication 5 ou conditionnement selon la revendication 6, ou utilisation selon l'une des revendications 7 à 9, caractérisée en ce qu'une telle combinaison, un tel produit, un tel kit de parties ou un tel conditionnement comprend en outre (c) un autre composé actif choisi parmi : (a) les inhibiteurs de PDE IV, (b) les corticostéroïdes, (c) les antagonistes de leucotriène D4, (d) les inhibiteurs d'egfr-kinase, (e) les inhibiteurs de p38 kinase et (f) les agonistes de récepteurs NK1 pour l'utilisation simultanée, séparée ou successive.
    16. Combinaison, produit, kit de parties ou conditionnement selon la revendication 15, caractérisée en ce que le composé actif (c) est choisi dans le groupe consistant en (a) les inhibiteurs de PDE IV et (b) les corticostéroïdes. *
    OU PL.J GATA
    CtKiirit CONFORMÉ A L'(
    61)
    ■^..contenant RonvOis mot ajouté -Aj.— mot rayé ni/'
    Ci#
    fVUHlft.ALL PjbobE
MC2511A 2004-05-31 2005-05-31 Combinaison, produit, kit de parties, conditionnement comprenant des agents muscariniques et des agonistes bêta-adrénergiques et procédé de traitementles utilisant. MC200083A1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200401312A ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2004-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MC200083A1 true MC200083A1 (fr) 2005-12-07

Family

ID=34956036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MC2511A MC200083A1 (fr) 2004-05-31 2005-05-31 Combinaison, produit, kit de parties, conditionnement comprenant des agents muscariniques et des agonistes bêta-adrénergiques et procédé de traitementles utilisant.

Country Status (45)

Country Link
US (41) US20070232637A1 (fr)
EP (14) EP2774622B1 (fr)
JP (8) JP4966192B2 (fr)
KR (3) KR101174677B1 (fr)
CN (8) CN1960761A (fr)
AR (1) AR049066A1 (fr)
AT (3) ATE424847T1 (fr)
AU (3) AU2005247107B2 (fr)
BE (1) BE1016608A5 (fr)
BR (6) BRPI0511666A (fr)
CA (3) CA2569077C (fr)
CH (1) CH696962A5 (fr)
CL (1) CL2011000607A1 (fr)
CY (7) CY1108885T1 (fr)
DE (3) DE602005013220D1 (fr)
DK (5) DK1763369T3 (fr)
EC (6) ECSP067033A (fr)
ES (7) ES2257152B1 (fr)
FR (2) FR2870744B1 (fr)
GB (1) GB2419819B (fr)
GR (1) GR1006045B (fr)
HR (4) HRP20090215T4 (fr)
HU (2) HUP0600139A3 (fr)
IL (3) IL179687A (fr)
IT (1) ITMI20051021A1 (fr)
LT (1) LTC1763368I2 (fr)
LU (1) LU91214B1 (fr)
MC (1) MC200083A1 (fr)
ME (4) ME02134B (fr)
MX (3) MXPA06013847A (fr)
MY (1) MY142095A (fr)
NL (2) NL1029151C2 (fr)
NO (7) NO20065477L (fr)
NZ (3) NZ551668A (fr)
PE (3) PE20060292A1 (fr)
PL (6) PL2292267T3 (fr)
PT (4) PT1763368E (fr)
RS (4) RS50717B (fr)
RU (4) RU2404771C3 (fr)
SI (5) SI1763369T1 (fr)
TW (1) TWI404530B (fr)
UA (6) UA89184C2 (fr)
UY (1) UY28933A1 (fr)
WO (3) WO2005115467A1 (fr)
ZA (6) ZA200600261B (fr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100471016B1 (ko) * 1996-08-07 2005-07-12 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 살충성에어로졸조성물및이를제조하기위한살충조성물
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
KR20060052912A (ko) * 2003-07-29 2006-05-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 항콜린제와 스테로이드의 배합물 및 흡입으로 호흡기장애를 치료하기 위한 이의 용도
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PT1765404E (pt) * 2004-05-31 2009-03-31 Almirall Lab Combinações compreendendo agentes antimuscarínicos e agonistas beta-adrenérgicos
WO2006085689A1 (fr) * 2005-02-10 2006-08-17 Oncolys Biopharma, Inc. Agent anticancereux a associer a telomelysin
PL2098248T3 (pl) * 2005-12-21 2012-11-30 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Kombinacja antycholinergików, glukokortykoidów i beta2-agonistów do leczenia chorób zapalnych
CA2643130A1 (fr) * 2006-02-22 2007-08-30 Valorisation Recherche Hscm, Limited Partnership Composes et procedes destines au traitement de troubles associes a l'activation des cellules metachromatiques
US8007790B2 (en) 2006-04-03 2011-08-30 Stowers Institute For Medical Research Methods for treating polycystic kidney disease (PKD) or other cyst forming diseases
TW200815054A (en) * 2006-06-19 2008-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Methods of using a thiazole derivative
CN102772411A (zh) * 2006-07-05 2012-11-14 奈科明有限责任公司 用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合
AU2007275931B2 (en) 2006-07-19 2011-06-16 Astrazeneca Ab Novel tricyclic spiropiperidine compounds, their synthesis and their uses as modulators of chemokine receptor activity
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
HRP20110556T1 (hr) * 2007-02-21 2011-09-30 Almirall Novi postupci
CA2608561A1 (fr) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Support d'accessoires de deflecteur pour motocyclette
EP2080523A1 (fr) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprenant un agent anti-muscarinique et un bêta-agoniste longue action
EP2080508A1 (fr) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Formulation de poudre sèche comprenant un médicament anticholinérgique
EP2100598A1 (fr) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Composition à inhaler comprenant aclidinium pour le traitement de l'asthme et de maladies respiratoires obstructives chroniques
EP2100599A1 (fr) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Composition à inhaler comprenant aclidinium pour le traitement de l'asthme et de maladies respiratoires obstructives chroniques
CN103622962A (zh) * 2008-03-14 2014-03-12 大塚制药株式会社 制剂组合物在制备治疗以mmp-2及/或mmp-9为起因的纤维症的药物中的应用
KR101605576B1 (ko) 2008-05-27 2016-03-22 아스트라제네카 아베 페녹시피리디닐아미드 유도체 및 ｐｄｅ４ 매개 질환 상태의 치료에서의 그의 용도
GB0814729D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
EP2156847A1 (fr) * 2008-08-19 2010-02-24 Sanofi-Aventis Nouvelle combinaison d'ingrédients actifs contenant un alpha1-antagoniste et un inhibiteur de PDE 4
ES2739352T3 (es) 2009-02-26 2020-01-30 Glaxo Group Ltd Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
HUE044653T2 (hu) 2009-07-22 2019-11-28 PureTech Health LLC Készítmények olyan rendellenességek kezelésére, amelyek muszkarin-receptor aktiválással enyhíthetõk
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
EA024922B1 (ru) 2010-08-03 2016-11-30 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Сухой порошковый препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы
EP2510928A1 (fr) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium pour l'amélioration du sommeil des patients avec des maldadies respiratoires
EP2718281B1 (fr) 2011-06-10 2015-09-09 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Composés ayant une activité antagoniste des récepteurs muscariniques et une activité agoniste des récepteurs adrénergique bêta-2
HRP20151317T1 (hr) 2011-06-10 2016-01-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Spojevi koji pokazuju aktivnost prema antagonistima muskarinskog receptora i beta2 adrenergiäśnog receptora
HUE069624T2 (hu) * 2012-01-25 2025-03-28 Chiesi Farm Spa Kortikoszteroidot és béta-adrenerg szert tartalmazó száraz porkészítmény inhalálással történõ beadásra
CA2869849A1 (fr) 2012-04-13 2013-10-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Particules agregees comprenant des particules de medicament nanoparticulaires de bromure d'umeclidinium, de trifenatate de vilanterol et de furoate de fluticasone
US9156833B2 (en) 2012-07-16 2015-10-13 Barry University, Inc. Bitopic muscarinic agonists and antagonists and methods of synthesis and use thereof
RU2661877C2 (ru) 2012-12-06 2018-07-20 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов
MX369311B (es) * 2012-12-06 2019-11-05 Chiesi Farm Spa Compuestos con actividad antagonista de los receptores muscarinicos y actividad agonista del receptor beta2 adrenergico.
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
PT2968312T (pt) 2013-03-15 2018-04-19 Verona Pharma Plc Combinação de fármacos
CN106029931A (zh) * 2013-10-09 2016-10-12 怡康医疗股份有限公司 用于医疗装置的改善的金属合金
WO2015071192A1 (fr) 2013-11-15 2015-05-21 Rhodia Operations Compositions de polyamide pour revêtement de métaux et composants métalliques revêtus de celles-ci
RU2019110980A (ru) * 2014-01-10 2019-08-26 Эфиммьюн Лимитед Фармацевтические композиции, содержащие 15-гэпк, и способы лечения астмы и заболеваний легких с их применением
TWI703138B (zh) 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
EP3383867B1 (fr) 2015-12-03 2021-04-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Composes dotes d'une activite antagoniste du recepteur muscarinique et agoniste du recepteur adrenergique beta2
EP3400214B1 (fr) * 2016-01-08 2024-03-13 Theron Pharmaceuticals, Inc. Compositions de dérivés de 7-azoniabicyclo [2.2.1]heptane pour inhalateurs de poudre sèche
WO2018011090A1 (fr) 2016-07-13 2018-01-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Composés d'hydroxyquinolinone ayant une activité d'antagoniste des récepteurs muscariniques et d'agoniste des récepteurs adrénergiques bêta2
EP3625232B1 (fr) 2017-05-19 2021-06-23 Council of Scientific and Industrial Research Méthanopyrido [2, 1-a]isoindolones substituées utilisées en tant que modulateurs de machr pour traiter diverses conditions pathophysiologiques associées et leur procédé de préparation
WO2019147824A1 (fr) 2018-01-26 2019-08-01 Progenity, Inc. Traitement d'une maladie du tractus gastro-intestinal avec un inhibiteur de pde4
BR112021005802B1 (pt) 2018-09-28 2022-02-15 Karuna Therapeutics, Inc Composição farmacêutica oral
WO2020106757A1 (fr) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Dispositif ingérable pour administrer un agent thérapeutique au tube digestif
CN115666704B (zh) 2019-12-13 2025-09-26 比特比德科有限责任公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
IT202000006442A1 (it) * 2020-03-27 2021-09-27 Genetic S P A Budesonide 21-phosphate salts and pharmaceutical compositions containing the same
US20210315851A1 (en) 2020-04-03 2021-10-14 Afimmune Limited Compositions comprising 15-hepe and methods of treating or preventing hematologic disorders, and/or related diseases
US11504332B2 (en) * 2021-03-23 2022-11-22 Vk Research Associates Inc. Phosphodiesterase-4 inhibitor combinations, methods of making, and methods of use thereof
CN117999072A (zh) * 2021-09-23 2024-05-07 库拉森疗法公司 β肾上腺素能激动剂和其使用方法

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) * 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688U1 (it) 1979-02-05 1980-08-05 Chiesi Paolo Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) * 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4843074A (en) * 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
US5610163A (en) * 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (fr) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Dispositif d'inhalation
US5507281A (en) * 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
DE4027391A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
EP0640354B1 (fr) 1990-09-26 2001-12-05 Pharmachemie B.V. Inhalateur pour poudres à tourbillon
GB9026025D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) * 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) * 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
GB9202519D0 (en) * 1992-02-06 1992-03-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
DE4239402A1 (de) * 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
ES2129117T3 (es) * 1992-12-09 1999-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Formulaciones en disolucion en forma de aerosol medicinales estabilizadas.
PL173090B1 (pl) 1992-12-18 1998-01-30 Schering Corp Inhalator do sproszkowanych lekarstw
GB9412434D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Inmos Ltd Computer instruction compression
MX9707864A (es) 1995-04-14 1997-11-29 Glaxo Wellcome Inc Inhalador de dosis medida por salmeterol.
DE69617431T2 (de) 1995-06-21 2002-08-01 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
DE19528145A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) * 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US6150415A (en) * 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) * 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
US6495167B2 (en) * 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
ITMI981671A1 (it) * 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
WO2000007567A1 (fr) * 1998-08-04 2000-02-17 Jago Research Ag Formulations d'aerosol a usage medical
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
GB9913083D0 (en) * 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
GB9928311D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) * 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) * 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
US20030018061A1 (en) * 2000-01-28 2003-01-23 Kohei Ogawa Novel remedies with the use of beta 3 agonist
US6924292B2 (en) * 2000-03-23 2005-08-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
GB0008485D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
UA73986C2 (uk) * 2000-05-22 2005-10-17 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. АЕРОЗОЛЬНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МІСТИТЬ <font face="Symbol">b</font>2-АДРЕНЕРГІЧНИЙ АГОНІСТ ТРИВАЛОЇ ДІЇ, ДОЗУЮЧИЙ ІНГАЛЯТОР ПІД ТИСКОМ ТА СПОСІБ ЙОГО ЗАПОВНЕННЯ
US20020052312A1 (en) * 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
WO2002000241A2 (fr) * 2000-06-28 2002-01-03 Aventis Pharma S.A. Compositions et procedes pour reguler le cycle cellulaire
US6852728B2 (en) * 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US6706726B2 (en) * 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
EP1333830A2 (fr) 2000-10-31 2003-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Nouvelle composition medicamenteuse a base d'anticholinergiques et de corticosteroides
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
DE10062712A1 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020193393A1 (en) * 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020183292A1 (en) * 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US20020122773A1 (en) * 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
DE10056104A1 (de) * 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
PT1353919E (pt) * 2000-12-28 2006-11-30 Almirall Prodesfarma Ag Novos derivados de quinuclidina e composições medicinais contendo os mesmos
US20020179087A1 (en) * 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
US20020189610A1 (en) * 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) * 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
JP2004530705A (ja) * 2001-05-25 2004-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 閉塞性気道疾患及びその他の炎症性疾患を治療するためのｐｄｅ４インヒビター及びチオトロピウム又はその誘導体の組み合わせ
GB0115181D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use
US20030018019A1 (en) 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US6919325B2 (en) * 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US6974803B2 (en) * 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
US6790856B2 (en) * 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6756508B2 (en) * 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
US7094788B2 (en) * 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PL219032B1 (pl) * 2002-05-17 2015-03-31 Novartis Ag Kompozycja farmaceutyczna zawierająca alskiren, amlodypinę i hydrochlortiazyd, kombinacja zawierająca te składniki, zastosowanie wspomnianej kombinacji oraz zestaw handlowy zawierający wspomnianą kombinację
CN101700247A (zh) * 2002-06-12 2010-05-05 埃匹吉尼斯医药有限公司 利用脱氢表雄酮甾体及抗毒蕈碱药物治疗呼吸道疾病及肺病的组合物、制剂和试剂盒
EP1546099B1 (fr) * 2002-07-08 2008-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Derives d'azabicyclo 3.1.0 hexanes 3,6-disubstitues utiles comme antagonistes des recepteurs muscariniques
US20040058950A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
WO2004039968A1 (fr) * 2002-10-30 2004-05-13 Japan Science And Technology Agency Lignee de cellules dendritiques immortalisees provenant de la moelle osseuse
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
HRP20050572A2 (en) * 2002-11-27 2006-08-31 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) * 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US20040184995A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
US20060147382A1 (en) * 2003-03-28 2006-07-06 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
CA2519682A1 (fr) * 2003-03-28 2004-10-07 Altana Pharma Ag Association synergique contenant du roflumilast et un agent anticholinergique selectionne parmi les sels d'ipratropium, d'oxitropium et de tiotropium et destinee au traitement de maladies respiratoires
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
BRPI0413129A (pt) * 2003-07-29 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Int medicamentos para inalação compreendendo betamiméticos e anticolinérgico
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
ATE526967T1 (de) * 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
DE10347994A1 (de) * 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PL1713471T3 (pl) * 2004-02-06 2012-06-29 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Kombinacja środków antycholinergicznych i inhibitorów fosfodiesterazy typu 4 do leczenia chorób oddechowych
ES2309705T3 (es) * 2004-02-06 2008-12-16 MEDA PHARMA GMBH &amp; CO. KG Nueva combinacion de anticolinergico y beta-mimeticos para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
SI1713473T1 (sl) * 2004-02-06 2013-06-28 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Kombinacija antiholinergikov in glukokortikoidov za dolgotranjno zdravljenje astme in KOPB
US7375935B2 (en) * 2004-04-12 2008-05-20 Leviton Manufacturing Co., Inc. Ground fault circuit interrupter with enhanced radio frequency interference suppression
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens

Also Published As

Publication number Publication date
ES2505329T3 (es) 2014-10-09
US20120302532A1 (en) 2012-11-29
BRPI0511666A (pt) 2008-01-02
RS50787B2 (sr) 2018-02-28
NO20065478L (no) 2006-12-28
ATE424847T1 (de) 2009-03-15
US20120040943A1 (en) 2012-02-16
IL179689A0 (en) 2007-05-15
ME02779B (fr) 2010-06-30
HRP20100489T1 (hr) 2010-10-31
PT1763368E (pt) 2009-05-14
PE20081649A1 (es) 2008-11-28
EP1765404A1 (fr) 2007-03-28
ECSP067035A (es) 2006-12-29
ES2293849B2 (es) 2009-04-16
NO2015007I2 (no) 2015-12-21
PL379660A1 (pl) 2006-11-13
US20120088743A1 (en) 2012-04-12
NO20065476L (no) 2006-12-28
CN1960762A (zh) 2007-05-09
JP2008500988A (ja) 2008-01-17
PT1763369E (pt) 2009-02-26
UY28933A1 (es) 2005-08-31
RU2404771C2 (ru) 2010-11-27
CA2569077A1 (fr) 2005-12-08
RU2465902C2 (ru) 2012-11-10
SI1763368T1 (sl) 2009-08-31
GB2419819A (en) 2006-05-10
HRP20140864T1 (hr) 2014-12-05
IL179684A0 (en) 2007-05-15
JP2008500987A (ja) 2008-01-17
WO2005115467A1 (fr) 2005-12-08
US20110021477A1 (en) 2011-01-27
EP1765404B1 (fr) 2008-12-31
JP2006527183A (ja) 2006-11-30
ES2322280T5 (es) 2013-12-03
CY2015006I1 (el) 2016-06-22
US20130310354A1 (en) 2013-11-21
CY1110798T1 (el) 2015-06-10
EP1763369A1 (fr) 2007-03-21
EP2319538A2 (fr) 2011-05-11
ITMI20051021A1 (it) 2005-12-01
EP1891973B1 (fr) 2010-07-21
US20160038470A1 (en) 2016-02-11
CA2569077C (fr) 2012-12-18
CL2011000607A1 (es) 2011-08-19
US20050267135A1 (en) 2005-12-01
NZ551667A (en) 2010-07-30
US20150080359A1 (en) 2015-03-19
EP2319538A3 (fr) 2011-06-15
HUS1500011I1 (hu) 2018-09-28
BRPI0511662B8 (pt) 2021-05-25
EP2002845A2 (fr) 2008-12-17
WO2005115466A1 (fr) 2005-12-08
EP2774623A1 (fr) 2014-09-10
UA89181C2 (ru) 2010-01-11
US20120071452A1 (en) 2012-03-22
PE20081650A1 (es) 2008-12-06
JP2008500990A (ja) 2008-01-17
IL179687A0 (en) 2007-05-15
CA2568566A1 (fr) 2005-12-08
US20090176751A1 (en) 2009-07-09
DE602005022497D1 (de) 2010-09-02
GR1006045B (el) 2008-09-08
HUP0600139A3 (en) 2010-12-28
CY1115669T1 (el) 2017-01-25
US20080146603A1 (en) 2008-06-19
CY2015006I2 (el) 2016-06-22
EP2292267A3 (fr) 2011-06-15
NL300720I1 (fr) 2016-01-07
IL179687A (en) 2011-11-30
UA89184C2 (ru) 2010-01-11
US20120309727A1 (en) 2012-12-06
RU2404771C3 (ru) 2018-03-12
RU2385721C2 (ru) 2010-04-10
PE20060292A1 (es) 2006-04-14
SI1763368T2 (sl) 2013-12-31
JP4928258B2 (ja) 2012-05-09
ES2322280T3 (es) 2009-06-18
JP5538485B2 (ja) 2014-07-02
ECSP067037A (es) 2006-12-29
ECSP067033A (es) 2006-12-29
DE602005011803D1 (de) 2009-01-29
JP5049120B2 (ja) 2012-10-17
WO2005115462A1 (fr) 2005-12-08
BRPI0511667A (pt) 2008-01-02
EP1891973A1 (fr) 2008-02-27
CN1960759B (zh) 2011-07-13
NZ551668A (en) 2010-06-25
RS50787B (sr) 2010-08-31
US20050267078A1 (en) 2005-12-01
DK1891973T3 (da) 2010-10-18
KR20130027586A (ko) 2013-03-15
PL1763368T3 (pl) 2009-08-31
CN1972716A (zh) 2007-05-30
BRPI0511669A (pt) 2008-01-02
TW200608971A (en) 2006-03-16
JP5107701B2 (ja) 2012-12-26
CA2533061C (fr) 2008-07-08
HRP20090215T1 (hr) 2009-05-31
IL179689A (en) 2012-02-29
IE20050366A1 (en) 2005-11-30
US20060154934A1 (en) 2006-07-13
HUP0600139A2 (en) 2007-06-28
ES2257152B1 (es) 2007-07-01
HRP20090107T3 (en) 2009-03-31
US20090111785A1 (en) 2009-04-30
ZA200609987B (en) 2007-12-27
US20130035319A1 (en) 2013-02-07
JP2012012407A (ja) 2012-01-19
PL1763368T5 (pl) 2014-01-31
SI2292267T1 (sl) 2014-11-28
NO20065477L (no) 2006-12-22
NO20065483L (no) 2006-12-22
ZA200609990B (en) 2007-12-27
US20200009117A1 (en) 2020-01-09
NL1029151C2 (nl) 2006-06-22
US20090099148A1 (en) 2009-04-16
CN1960760A (zh) 2007-05-09
CY1109139T1 (el) 2014-07-02
US20060205702A1 (en) 2006-09-14
RU2006147250A (ru) 2008-07-20
EP2774622A1 (fr) 2014-09-10
EP2002844A3 (fr) 2009-03-04
CY1108902T1 (el) 2014-07-02
EP1763368B2 (fr) 2013-08-21
ECSP067036A (es) 2006-12-29
BRPI0511656A (pt) 2008-01-02
KR101174677B1 (ko) 2012-08-17
FR15C0017I2 (fr) 2015-11-13
US20060189651A1 (en) 2006-08-24
HK1090306A1 (en) 2006-12-22
JP4966192B2 (ja) 2012-07-04
AU2005247103A1 (en) 2005-12-08
UA89183C2 (ru) 2010-01-11
ME02134B (fr) 2015-02-27
US20050288266A1 (en) 2005-12-29
ZA200600261B (en) 2007-04-25
US20110021478A1 (en) 2011-01-27
US20130252928A1 (en) 2013-09-26
ME01670B (fr) 2010-06-30
US20080045565A1 (en) 2008-02-21
DK1763368T3 (da) 2009-05-04
BRPI0511662A (pt) 2008-01-02
BRPI0511660A (pt) 2008-01-02
NZ544539A (en) 2007-09-28
ZA200609989B (en) 2007-11-28
NL300720I2 (fr) 2016-01-07
NO2015007I1 (no) 2015-03-09
US20140296197A1 (en) 2014-10-02
US20150202213A1 (en) 2015-07-23
US20150306079A1 (en) 2015-10-29
CN101018566A (zh) 2007-08-15
ES2348558T3 (es) 2010-12-09
JP2008500989A (ja) 2008-01-17
EP2002843A3 (fr) 2009-04-08
MXPA06013848A (es) 2007-03-01
PL1763369T3 (pl) 2009-06-30
ZA200609985B (en) 2008-09-25
US20140094442A1 (en) 2014-04-03
CY1109938T1 (el) 2014-09-10
NO334337B1 (no) 2014-02-10
IL179684A (en) 2011-11-30
ZA200609986B (en) 2007-11-28
PL1891973T3 (pl) 2010-11-30
ES2348680T3 (es) 2010-12-10
UA89185C2 (ru) 2010-01-11
JP5133054B2 (ja) 2013-01-30
GB0526502D0 (en) 2006-02-08
NL1029151A1 (nl) 2005-12-05
CY1108885T1 (el) 2014-07-02
AR049066A1 (es) 2006-06-21
AU2005247108B2 (en) 2008-09-11
SI21784A (sl) 2005-12-31
RU2006147268A (ru) 2008-07-20
US20170049756A1 (en) 2017-02-23
CH696962A5 (fr) 2008-02-29
EP1763368A1 (fr) 2007-03-21
US20180200234A1 (en) 2018-07-19
FR15C0017I1 (fr) 2015-03-04
BE1016608A5 (fr) 2007-02-06
US20110021476A1 (en) 2011-01-27
ES2318498T3 (es) 2009-05-01
EP2138188A1 (fr) 2009-12-30
RU2006142331A (ru) 2008-06-20
JP2008500986A (ja) 2008-01-17
DK2292267T3 (da) 2014-09-15
EP1763369B1 (fr) 2008-12-17
FR2870744B1 (fr) 2006-12-08
RS51386B (sr) 2011-02-28
ATE417627T1 (de) 2009-01-15
EP2002843A2 (fr) 2008-12-17
US20090093503A1 (en) 2009-04-09
EP2292267B1 (fr) 2014-07-23
UA86976C2 (ru) 2009-06-10
AU2005247107A1 (en) 2005-12-08
WO2005115466A8 (fr) 2007-01-04
DK1763369T3 (da) 2009-03-16
EP2292267A2 (fr) 2011-03-09
US20120309726A1 (en) 2012-12-06
RS53529B1 (sr) 2015-02-27
CN102755321A (zh) 2012-10-31
RU2373935C2 (ru) 2009-11-27
US20080051378A1 (en) 2008-02-28
TWI404530B (zh) 2013-08-11
BRPI0511662B1 (pt) 2019-02-19
EP1761280A1 (fr) 2007-03-14
EP1763368B1 (fr) 2009-03-11
ECSP067038A (es) 2006-12-29
US20070232637A1 (en) 2007-10-04
UA89182C2 (ru) 2010-01-11
CA2568566C (fr) 2012-12-18
PL2292267T3 (pl) 2015-03-31
ES2257152A1 (es) 2006-07-16
US20100056486A1 (en) 2010-03-04
US20100048616A1 (en) 2010-02-25
ATE474600T1 (de) 2010-08-15
CN1960761A (zh) 2007-05-09
US20070167489A1 (en) 2007-07-19
EP2774623B1 (fr) 2015-04-08
NO20065479L (no) 2006-12-22
CN102755321B (zh) 2015-07-15
DK1763368T4 (da) 2013-11-04
PL1765404T3 (pl) 2009-06-30
HK1095757A1 (en) 2007-05-18
EP2774622B1 (fr) 2015-03-11
CN102085373A (zh) 2011-06-08
FR2870744A1 (fr) 2005-12-02
KR20070018105A (ko) 2007-02-13
LTC1763368I2 (lt) 2016-12-27
KR101256417B1 (ko) 2013-04-22
ME01680B (fr) 2010-08-31
HK1198120A1 (en) 2015-03-13
EP2002844B1 (fr) 2010-12-29
MY142095A (en) 2010-09-15
AU2005247103B2 (en) 2010-10-28
LU91214B1 (fr) 2006-01-26
RS50717B (sr) 2010-06-30
NO20065482L (no) 2006-12-22
JP5032984B2 (ja) 2012-09-26
NO338621B1 (no) 2016-09-19
AU2005247108A1 (en) 2005-12-08
EP2210613A1 (fr) 2010-07-28
SI1763369T1 (sl) 2009-06-30
US20100048615A1 (en) 2010-02-25
JP2012184272A (ja) 2012-09-27
US20140148420A1 (en) 2014-05-29
DE602005013220D1 (de) 2009-04-23
DK1765404T3 (da) 2009-03-16
RU2010129940A (ru) 2012-01-27
GB2419819B (en) 2007-02-21
MXPA06004124A (es) 2006-06-27
PT2292267E (pt) 2014-10-15
PT1891973E (pt) 2010-09-27
ES2293849A1 (es) 2008-03-16
KR20070024556A (ko) 2007-03-02
SI1891973T1 (sl) 2010-11-30
ECSP067034A (es) 2006-12-29
HRP20090215T4 (hr) 2013-12-20
EP2002844A2 (fr) 2008-12-17
CA2533061A1 (fr) 2005-12-08
AU2005247107B2 (en) 2010-10-28
US20120059031A1 (en) 2012-03-08
GR20050100269A (el) 2005-12-31
MXPA06013847A (es) 2007-03-01
HK1125573A1 (en) 2009-08-14
CN1960759A (zh) 2007-05-09
EP2002845A3 (fr) 2009-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BE1016608A5 (fr) Combinaison, produit, kit de parties,conditionnement comprenant des agents muscariniques et des agonistes beta-adrenergiques et procede de traitement les utilisant.
RU2379033C2 (ru) Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты
KR20070018104A (ko) 항무스카린제 및 베타-아드레날린 작용제를 포함하는조합물
HK1198120B (en) Combinations comprising antimuscarininc agents and beta-adrenergic agonists
HK1125573B (en) Combinations comprising antimuscarininc agents and beta-adrenergic agonists