[go: up one dir, main page]

ME01670B - Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide - Google Patents

Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide

Info

Publication number
ME01670B
ME01670B MEP-2009-371A MEP37109A ME01670B ME 01670 B ME01670 B ME 01670B ME P37109 A MEP37109 A ME P37109A ME 01670 B ME01670 B ME 01670B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
corticosteroid
combination
simultaneous
receptor antagonist
treatment
Prior art date
Application number
MEP-2009-371A
Other languages
German (de)
English (en)
French (fr)
Inventor
Escardo Jordi Gras
Hamish Ryder
Diaz Pio Orviz
Calvo Jesus Llenas
Original Assignee
Almirall Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34956036&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME01670(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall Sa filed Critical Almirall Sa
Publication of ME01670B publication Critical patent/ME01670B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Wrappers (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na nove kombinacije određenih antimuskarinskih sredstava i kortikosteroida i na njihovu upotrebu u lečenju respiratornih poremećaja.
STANJE TEHNIKE
Kortikosteroidi i antimuskarinska sredstva, posebno antagonisti M3 muskarmskih receptora, su dve grupe lekova, koje su korisne u lečenju respiratornih poremećaja, kao što su astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
Iako kortikosteroidi i antimuskarinska sredstva mogu biti efikasni terapeutici, postoji klinička potreba za terapeuticima za lečenje astme i COPD, koji imaju snažno i selektivno đejstvo i, koji imaju povoljan profil delovanja.
Poznato je da se obe grupe lekova mogu koristiti u kombinaciji. Međunarodne patentne prijave WO0178736, WO0178739, WO0178741, WO0178743, WO00236106 i WO0247667 opisuju neke primere takvih kombinacija.
Poznato je da su terapeutski korisne kombinacije lekova u kojima aktivni sastojci deluju preko različitih fizioloških puteva. Često iz toga proizlazi terapeutska prednost, budući da je kombinacijama moguće postići terapeutski koristan efekat, konšćenjem nižih koncentracija svake aktivne komponente. Na ovaj načinje omogućeno da se neželjeni sporedni efekti primene lekova svedu na minimum. Zbog toga, kombinacija može biti formulisana tako da je svaki aktivni sastojak prisutan u koncentraciji, koja je subklimčka u ćelijama, koje nisu ciljne ćelije bolesti. Kombinacija je, uprkos tome, terapeutski efikasna u ciljnim ćelijama, koje odgovaraju na oba sastojka.
OPIS PRONALASKA
Iznenađujuće je što se može zapaziti neočekivano povoljan terapeutski efekat u lečenju inflamatomih ili opstruktivnih bolesti respiratornog trakta, ukoliko se antimuskarinsko sredstvo formule (I) koristi u kombinaciji sa jednim ili više
kortikosteroida. S obzirom na ovaj efekat, farmaceutske kombinacije koje su u skladu sa pronalaskom, mogu se koristiti u manjim dozama, zadržavajući još uvek snažnu aktivnost u respiratornom traktu, nego što bi to bilo u slučaju pojedinačnih jedinjenja, koja se koriste u monoterapiji na uobičajen način,.
Ovaj pronalazak, u skladu s tim, obezbeđuje kombinaciju, koja sadrži (a) kortikosteroid i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, koji je 3(R)-(2-hidroksi-2, 2-ditien-2-il-acetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l -azoniabiciklo[2. 2. 2]oktan, u obliku soli koja ima X anjon, koji je farmaceutski prihvatljiv anjon mono ili polivalentne kiseline.
Primeri farmaceutski prihvatljivih anjon a mono ili polivalentnih kiselina su anjom, dobijeni iz neorganskih kiselina, kao što su; hlorovodonična kiselina, bromovodomčna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, ili iz organskih kiselina, kao što su: metansulfonska kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina ili maleinska kiselina. Dalje, mogu se koristiti i smeše gore pomenutih kiselina.
Uobičajeno, antagonist M3 muskarinskih receptora je 3(R)-(2-hidroksi-2, 2-ditien-2-il-acetoksi)-l -(3-fenoksipropil)-l-azomabiciklo[2. 2. 2]oktan bromid.
Uobičajeno kombinacija sadrži aktivne sastojke (a) i (b), koji čine deo pojedinačne farmaceutske smeše.
Da bi se izbegla nedoumica, izraz 3(R)-(2-hidroksi-2, 2-ditien~2-il-acetoksi)-
l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2. 2. 2]oktan treba da obuhvati soli u disociranom, delimično disociranom ili nedisociranom obliku, na primer, u vodenom rastvoru. Različite soli jedinjenja mogu postojati u obliku solvata, t. j., u obliku hidrata, a svi ti oblici su, takođe, unutar okvira ovog pronalaska. Pored toga, različite soli i solvati jedinjenja mogu postojati u amorfnom obliku ili u formi različitih polimorfa unutar okvira ovog pronalaska.
Takođe je obezbeđen proizvod, koji sadrži (a) kortikosteroid i (b) M3 antagonist pronalaska u vidu kombinovanog preparata za simultanu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u lečenju humanog ili životinjskog pacijenta. Uobičajeno je proizvod namenjen za simultano, zasebno ili uzastopno konšćenje u lečenju respiratorne bolesti, kao što je: astma, akutni ili hronični bronhitis, emfizem, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), bronhijalna hiperreaktivnost ili rinitis, kod humanog ili životinjskog pacijenta.
Ovaj pronalazak, dalje, obezbeđuje, konšćenje (a) kortikosteroida i (b) M3 antagonista pronalaska, za izradu leka za simultanu, istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u lečenju navedene respiratorne bolesti, kod humanog ili životinjskog pacijenta.
Takođe je obezbeđeno korišćenje (b) M3 antagonista pronalaska, za izradu leka za simultanu, istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u kombinaciji sa (a) kortikosteroidom, za lečenje navedene respiratorne bolesti, kod humanog ili životinjskog pacijenta.
Obezbeđena je, isto tako, upotreba (a) kortikosteroida za izradu leka za korišćenje u lečenju navedene respiratorne bolesti kod humanog ili životinjskog pacijenta, simultanom, istovremenom, zasebnom ili uzastopnom zajedničkom primenom sa (b) M3 antagonistom pronalaska.
Uobičajeno je navedena respiratorna bolest astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
Poželjno je navedeni pacijent čovek.
Takođe je obezbeđena farmaceutska smeša, koja sadrži (a) kortikosteroid i (b) M3 antagonist pronalaska, zajedno sa (c) farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
Pronalazak, isto tako, obezbeđuje komplet delova, koji sadrži (b) M3 antagonist pronalaska, zajedno sa instrukcijama za simultanu, istovremenu, zasebnu ili uzastopnu upotrebu u kombinaciji sa (a) kortikosteroidom, za lečenje humanog ili životinjskog pacijenta, koji boluje ili je prijemčiv za navedenu respiratornu bolest.
Dalje je obezbeđeno pakovanje, koje sadrži (b) M3 antagonist pronalaska i (a) kortikosteroid za simultanu, istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u lečenju navedene respiratorne bolesti.
Dalje je data kombinacija, proizvod, komplet delova ih pakovanje, kao što je ovde prethodno opisano, pri čemu takva kombinacija, proizvod, komplet delova ili pakovanje dalje, sadrže (c) drugo aktivno jedinjenje, odabrano od. (a) PDE IV inhibitora, (b) β2 agonista, (c) leukotrien D4 antagonista, (d) inhibitora egff-kinaze, (e) inhibitora p38 kinaze i (f) agonista NK1 receptora, za simultano, odvojeno ili uzastopno korišćenje.
Uobičajeno je dodatno aktivno jedinjenje (c) odabrano iz grupe, koju sačinjavaju (a) PDE IV inhibitori i (b) β2 agonisti.
Ostvarenje ovog pronalaska jeste da kombinacija, proizvod, komplet delova ili pakovanje sadrže (b) M3 antagonist pronalaska i (a) kortikosteroid, kao jedina aktivna jedinjenja.
Ostvarenje ovog pronalaska, takođe je upotreba b) M3 antagonista pronalaska i (a) kortikosteroida, bez bilo kog drugog aktivnog jedinjenja, za izradu leka za simultano, istovremno, zasebno ili uzastopno konšćenje u lečenju respiratorne bolesti, koja odgovara na M3 antagonizam, kod humanog ili životinjskog pacijenta.
Poželjni kortikosteroidi, za korišćenje u kombinacijama pronalaska, su: prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, naflokort, deflazakort, halopredon acetat, budesonid, beklometazon dipropionat, hidrokortizon, triamkinolon acetomd, fluo kino Ion acetomd, fluokinomd, klokortolon pivalat, metilpredmzolon aceponat, deksametazon palmitoat, tipredan, hidrokortizon aceponat, predmkarbat, alklometazon dipropionat, halometazon, metilpredmzolon suleptanat, mometazon furoat, rimeksolon, prednizolon famezilat, ciklezomd, deprodon propionat, flutikazon propionat, halobetazol propionat, loteprednol etabonat, betametazon butirat propionat, flumsolid, prednizon, deksametazon natrijum fosfat, triamkinolon, betametazon 17-valerat, betametazon, betametazon dipropionat, hidrokortizon acetat, hidrokortizon natrijum sukcinat, prednizolon natrijum fosfat i hidrokortizon probutat.
Posebno poželjni kortikosteroidi, u sklopu ovog pronalaska, su: deksametazon, budesonid, beklometazon, triamkinolon, mometazon, ciklezomd, flutikazon, flunisolid, deksametazon natrijum fosfat i njihovi estri, kao (S)-fluorometil estar 6a, 9α-difluoro-17α-[(2-furanilkarboniI)oksi]-l 1 β-hidroksi-l 6α-metil-3-okso-
androsta-1, 4-dien-l 7β-karbotiolne kiseline.
Još poželjniji kortikosteroidi, u sklopu ovog pronalaska, su: budesonid, beklometazon dipropionat, mometazon furoat, ciklezonid, triamkinolon, tnamkinolon acetonid, triamkinolon heksaacetonid i flutikazon propionat, opciono u formi njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih dijastereomera i njihovih mešavina, i, opciono, njihovih farmakološko-kompatibilnih soli, formiranih dodavanjem kiselina. Čak još poželjniji su: budesonid, beklometazon dipropionat, mometazon furoat, ciklezonid i flutikazon propionat. Najpoželjniji kortikosteroidi ovog pronalaska su budesonid i beklometazon dipropionat.
Bilo koja referenca u vezi sa kortikosteroidima, unutar okvira ovog pronalaska, uključuje referencu na njihove soli ili denvate, koji se mogu obrazovati iz kortikosteroida. Pnmeri mogućih soli ili derivata uključuju: soli natrijuma, sulfobenzoate, fosfate, izonikotinate, acetate, propionate, dihidrogen fosfate, palmitate, pivalate, farnezilate, aceponate, suleptanate, predmkarbate, furoate ili acetonide. U nekim slučajevima, kortikosteroidi se, takođe, mogu pojaviti u formi njihovih hidrata.
Poželjno ostvarenje ovog pronalaska jeste kombinacija M3 antagonista pronalaska sa kortikosteroidom, odabranim od: budesonida, beklometazon dipropionata, mometazon furoata, ciklezomda i flutikazon propionata.
Posebno poželjno ostvarenje ovog pronalaska jeste kombinacija M3 antagonista pronalaska sa kortikosteroidom, odabranim od: budesonida, beklometazon dipropionata, mometazon furoata, ciklezomda i flutikazon propionata.
Drugo ostvarenje ovog pronalaska jeste kombinacija M3 antagonista, koji je 3(R)-(2-hidroksi-2, 2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2. 2. 2]oktan bromid, sa kortikosteroidom, odabranim od: budesonida, beklometazon dipropionata, mometazon furoata, ciklezonida i flutikazon propionata.
U skladu sa jednim ostvarenjem pronalaska, kortikosteroid je derivat beklometazona, posebno beklometazon dipropionat.
U skladu sa drugim ostvarenjem pronalaska, kortikosteroid je budesomd.
Kombinacije pronalaska mogu, opciono, sadržavati jednu ili više dodatnih aktivnih supstanci, za koje se zna da su od koristi u lečenju respiratornih poremećaja, kao što su: PDE4 inhibitori, β2 agonisti ili glukokortikoidi, leukotnen D4 inhibiton, inhibiton egfr-kinaze, inhibiton p38 kinaze i/ili antagonisti NKl-receptora. Primeri pogodnih PDE4 inhibitora, koji se mogu kombinovati sa M3-antagonistima i kortikosteroidima su, denbufilin, rolipram, cipamfilin, arofilin, filammast, piklamilast, mezopram, drotavenn hidrohlorid, linmilast, roflumilast, cilomilast, 6-[2-(3, 4-dietoksifenil)tiazol-4-il]piridin-2-karboksilna kiselina, (R)-(+)-4-[2-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-femletil]piridin, N-(3, 5 -dihloro-4-piridinil)-2-[ 1 -(4-fiuorobenzil )-5 -hidroksi-1 H-indo 1-3 -il]-2-oksoacetamid, 9-(2-fluorobenzil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenin, N-(3, 5-dihloro-4-pindinil)-8-metoksihmolin-5-karboksamid, N-[9-metil-4~okso-1-feml-3, 4, 6, 7-tetrahidro-pirolo[3, 2, l-jk][l, 4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-4-karboksamid, 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilammo)-8-izopropil-3H-purin hidrohlond, 4-[6, 7-dietoksi-2, 3-bis (hidroksimetil)naftalen-l -il]-l-(2-metoksietil)pindin-2(l H)-on, 2-karbometoksi-4-cijano-
4- (3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikioheksanl-on, cis [4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-l-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) i jedinjenja patentnih zahteva u PCT patentnim prijavama broj WO03/097613 i PCT/EP03/14722 i u Patentnoj prijavi broj P200302613 Španije.
Primeri pogodnih β2-agonista, koji se mogu kombinovati sa M3-antagomstima i kortikosteroidima su: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, dopeksamin, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, lbuterol, izoetarm, izoprenalin, levosalbutamol, mabuterol, meluadrm, metaprotenerol, nolomirol, orciprenalm, pirbuterol, prokaterol, reproterol, ritodnn, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol, terbutalin, tiaramid, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, (-)-
2-[7(S)-[2(R)-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)etilammo]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftiloici]-N, N-dimetilacetamid hidrohlond monohidrat, karmoterol, QAB-149 i 5-[2-(5, 6-dietilmdan-2-ilamino)-l-hidroksietil]-8-hidroksi-lH-hinolm-2-on, 4-hidroksi-7-[2- {[2- {[3-(2-fenil-
etoksi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolon, l-(2-fluoro-4-hidroksifenil)-2-[4-(l-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, l-[3-(4-metoksibenzilamino)-4-hidroksifenil]-2-[4-(l -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino] etanol, 1 -[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l, 4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-N, N-dimetilammofenil)-2-metil-2'propilamino] etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l, 4-benzoksazm-8-il]-2-[3-(4-metoksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l, 4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-n-butil-oksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l, 4-benzoksazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoksifenil)-l, 2, 4-tnazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroksn8-(l-hidroksi-2-izopropilammobutil)-2H-l, 4-benzoksazin-3-(4H)-on, 1 -(4-ammo-3 -hloro-
5- tnfluorometilfeml)-2-terc-butilamino)etanol i 1 -(4-etoksikarbonilamino-3-cijano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilammo)etanol, opciono u formi njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih dijastereomera i njihovih mešavina i, opciono, njihovih farmakološki kompatibilnih soli, koje se formiraju dodavanjem kiselina.
Primeri pogodnih LTD4 antagonista, koji se mogu kombmovati sa M3-antagonistima i kortikosteroidima su: tomelukast, ibudilast, pobilukast, pranlukast hidrat, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, cmalukast, iralukast natnjum, montelukast natrijum, 4-[4-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propilsulfonil]feml]-4-oksobutema kiselina, [[5-[[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propil]tio]-l, 3, 4-tiadiazol-2-il]tio] sirćetna kiselina, 9-[(4-acetil-3-hidroksi-2-n-propilfenoksi)metil]-3-(lH-tetrazol-5-il)-4H-pindo[l, 2-a]pinmidin-4-on, natrij umova so 5-[3-[2-(7-hlorohinolin-2-il)vinil]fenil]-8-(N, N-dirnetilkarbamoii)-4, 6-ditiaoktanske kiseline; natrijumova so 3-[l-[3-[2-(7-hlorohinolin-2-il)viml]feml]-l-[3-(dimetilamino)-3-oksopropilsulfanil]metilsulfanil] propionske kiseline, 6-(2-cikloheksiletil)-[l, 3, 4]tiadiazolo[3, 2-a]-l, 2, 3-tnazolo[4, 5-d] pirtmidm-9(lH)-on, 4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfeniltio)propoksi]-2-propilfenoks i ] buterna kiselina, (R)-3-metoksi-4-[l-metil-5-[N-(2-metil-4, 4, 4-trifluoro-butil)karbamoil]inđol-3-ilmetil]-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamid, (R)-3-[2-metoksi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)karbamoil]benzil]-l-metil-N-(4, 4, 4-trifluoro-2-metilbutil)indol-5-karboksamid, (+)-4(S)-(4-karboksifemltio)-7-[4-(4-fenoksibutoksi)feml]-5(Z)-
heptenska kiselina i jedinjenja patentnih zahteva PCT patent application broj PCT/EP03112581.
Primeri pogodnih inhibitora egff-kmaze, koji se mogu kombinovati sa M3-antagomstima i kortikosteroidima su: palifermin, cetuksimab, gefitinab, repifermin, erlotimb hidrohlorid, kanertmib dihiđrohlorid, lapatimb i N-[4-(3-hloro-4-fluorofeml-amino)-3-cijano-7-etoksihinolin-6-il]-4-(dimetilamino)-2(E)-butenamid.
Primeri pogodnih inhibitora p38 kinaze, koji se mogu kombinovati sa M3-antagonistima i kortikosteroidima su: hlormetiazol edisilat, doramapimod, 5-(2, 6-dihlorofenil)-2-(2, 4-difluorofemlsulfaml)-6H-pinmido[3, 4-b]pindazin-6-on, 4-acetamido -N-(terc-butiljbenzamid, SCIO-469 (opisan u Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst PII-7 i VX-702, opisan u Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst 882.
Primeri pogodnih antagonista NK1 -receptora, koji se mogu kombinovati sa M3-antagonistima i kortikosteroidima su. nolpitancijum besilat, dapitant, lanepitant, vofopitant hidrohlorid, aprepitant, ezlopitant, N-[3-(2-pentilfenil)propionil]-treonil-N-metil-2, 3-dehidrotirozil-leucil-D-fenilalanil-alo-treonil-asparaginil-senn C-l. 7-0-3. 1 lakton, 1 -metilindol-3-ilkarbonil-[4(R)-hidroksi]-L-prolil-[3-(2-naftil)]-L-alanm N-benzil-N-metilamid, (+)-{2S, 3S)-3-[2-metoksi-5-(trifluorometoksi)benzilamino]-2-fenilpiperidin, (2R, 4S)-N-[l-[3, 5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-hlorobenzil)piperidin-4-il]hmoltn-4-karboksamid, bis(N-metil-D-glukamm) so 3-[2(R)-[l(R)-[3, 5-bis(trifluorometil)feml]etoksi]-3(S)-(4-f]uorofeml)morfolin-4-ilmetil]-5-okso-4, 5-dihidro-1 H-l, 2, 4-triazol-l -fosfmske kiseline; 1 -deoksi-1 -(metilamino)-D-glucitol (1: 2) so
3-[2(R)-[l(R)-[3, 5-bis(trifluorometil)fenil]etoksi]-3(S)-(4-fluorofenil)-4-morfolinmetil]-2, 5-dihidro-5-okso-lH-l, 2, 4-triazol-l-il]fosfonske kiseline, 1 ’-[2-[2(R)-(3, 4-dihlorofenil)-4-(3, 4, 5-tnmetoksibenzoil)morfolin-2-il]etil]spiro[benzo[c]tiofen-l (3H)-4’-pipendin] 2(S)-oksid hidrohlorid i jedinjenje CS-003, opisano u Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664.
Aktivna jedinjenja u kombinaciji, t. j. M3 antagonist pronalaska, kortikosteroid i bilo koja druga opciona aktivna jedinjenja, mogu biti primenjena zajedno, u istoj farmaceutskoj smeši, ili u različitim smešama, namenjenim za zasebnu, simultanu, propratnu ili uzastopnu primenu, istim ili različitim putem.
U poželjnom ostvarenju pronalaska, aktivna jedinjenja u kombinaciji primenjuju se putem inhalacije posredstvom uobičajenih sprava za oslobađanje, u kojima ona mogu biti formulisana u istoj ili u različitim farmaceutskim smešama.
U najpoželjnijem ostvarenju, i M3 antagonist pronalaska i kortikosteroid su prisutni u istoj farmaceutskoj smeši, a primenjuju se putem inhalacije pomoću uobičajenog uređaja za oslobađanje.
U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje kombinaciju, kao što je ovde definisana, koja je karakterisana time što aktivni sastojci (a) i (b) čine deo pojedinačne farmaceutske smeše,
Navedena farmaceutska smeša može se pripremiti mešanjem i podvrgavanjem postupku M3 antagonista pronalaska, kortikosteroida i opciono, drugih aditiva i/ili nosača, postupcima, poznatim per se.
Aktivna jedinjenja u kombinaciji, t. j., M3 antagonist pronalaska, kortikosteroid i bilo koja druga opciona aktivna jedinjenja, mogu se primeniti bilo kojim pogodnim putem, u zavisnosti od prirode poremećaja, koji se leci, npr., oralno (u vidu sirupa, tableta, kapsula, pastila, preparata sa kontrolisanim oslobađanjem, preparata, koji se brzo rastvaraju, pastila, itd); površinski (u vidu kremova, masti, losiona, nazalnih sprejeva ili aerosola, itd. ), putem injekcija (subkutano, intradermalno, intramuskularno, intravenski, itd. ) ili putem inhalacije (u vidu suvog praška, rastvora, disperzije, itd. ).
Farmaceutske formulacije mogu, pogodno, biti prisutne u formi jedinične doze, a mogu se pripremiti bilo kojim od postupaka, koji su, u oblasti farmacije, dobro poznati. Svi postupci uključuju korak dovođenja aktivnog sastojka (sastojaka) u vezu sa nosačem. Uopšteno, formulacije su pripremljene jednoličnim i bliskim spajanjem aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili sa oboje, i, zatim, ukoliko je to potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.
Formulacije ovog pronalaska, koje su pogodne za oralnu pnmenu, mogu biti prisutne u vidu odeljenih jedinica, kao što su: kapsule, kesice ili tableta, od kojih svaka sadrži predodređenu količinu aktivnog sastojka; u vidu praška ili granula; u vidu rastvora ili suspenzije u vodenoj tečnosti ili ne-vodenoj tečnosti; u vidu ulje-u-vodi tečne emulzije ili voda-u-ulju tečne emulzije. Aktivni sastojak može, takođe, biti prisutan u vidu bolusa, elektuarija ili paste.
Formulacija sirupa, uopšteno, će se sastojati od suspenzije ili rastvora jedinjenja ili soli, u tečnom nosaču, primera radi, etanolu, prirodnim, sintetskim ili semisintetskim uljima, kao što su kikirikijevo ulje ili maslinovo ulje, glicerinu ili vodi, sa agensima za ukus, zaslađivačima i/ili agensima za bojenje.
Kada je smeša u obliku tablete, može se upotrebni bilo koji farmaceutski nosač, koji se rutinski koristi za izradu čvrstih formulacija. Primeri takvih nosača uključuju: celuloze, stearate, kao što je magnezijum stearat ili stearinska kiselina, talk, želatin, akaciju, škrobove, laktozu i saharozu.
Tablete se mogu izraditi kompresovanjem ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili vise pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete mogu se pripremiti kompresovanjem, u pogodnoj mašini, aktivnog sastojka u formi slobodnog protoka, kao što su praškovi ili granule, opciono pomešanog sa vezujućim agensima, lubrikantima, inertnim razblaživačima, agensima za vlaženje, površinski aktivnim ili disperzivnim agensima. Oblikovane tablete mogu biti izrađene modeliranjem, u pogodnoj mašini, smeše praskaste mešavine, koja sadrži aktivna jedinjenja, i koja je navlažena inertnim tečnim razblaživačem, i, opciono osušena i prosejana. Tablete mogu, po izboru, biti obložene ili obeležene, a mogu biti formulisane i tako da obezbede modifikovano (t. j., polagano ili kontrolisano) oslobađanje aktivnog sastojka u njima.
Kada je smeša u obliku kapsule, pogodna je bilo koja rutinska inkapsulacija, konšćenjem, primera radi, gore pomenutih nosača u tvrdoj želatinskoj kapsuli. Kada je smeša u formi mekane želatinske kapsule, može se uzeti u razmatranje bilo koji farmaceutski nosač, koji se rutinski koristi za izradu disperzija ili suspenzija, na primer, vodeni lepkovi, celuloze, silikati ili ulja, i ugraditi u mekanu želatinsku kapsulu.
Suve praskaste smeše za površinsko oslobađanje u pluća, putem inhalacije, mogu, primera radi, biti date u različitim osnovnim sistemima pakovanja (kao što su kapsule i kertridži od, na primer, želatina, ili blisteri od, primera radi, listova aluminijumske folije), za korišćenje u inhalatoru ili insuflatoru. Pakovanje formulacije može biti pogodno za jedinicu doze ili za multidozno oslobađanje. U slučaju multidoznog oslobađanja, formulacija može biti prethodno izmerena ili merena pri upotrebi. Inhalaton za suve praškove su, tako, klasifikovani u tri grupe: (a) jedno-dozni uređaji, (b) uređaji višekratne jedinične doze i (c) multi-dozni uređaji
Formulacije, uopšteno, sadrže praškastu inhalatomu mešavinu jedinjenja pronalaska i pogodne praskaste baze (noseća supstanca), kao što su laktoza ili škrob. Poželjna je upotreba laktoze. Svaka kapsula ili kertridž mogu, uopšteno, sadržavati između 2 μg i 400 μg svakog terapeutski aktivnog sastojka. Alternativno, aktivni sastojak (sastojci) može biti prisutan bez ekscipijenata.
U slučaju jedno-doznih inhalatora prvog tipa, pojedinačne doze su bile izmerene od strane proizvođača, u male kontejnere, koji su uglavnom, tvrde želatinske kapsule. Kapsula se uzima iz zasebne kutije ili kontejnera, i stavlja u područje gde se nalazi posuda inhalatora. Nakon toga, kapsula se mora otvonti ili perforirati, iglicama ili rezačima, kako bi se omogućilo da deo struje vazduha koji se udiše, prođe kroz kapsulu kako bi se uvukao prašak ili kako bi se prašak oslobodio iz kapsule preko ovih perforacija, pomoću centrifugalne sile tokom inhalacije. Nakoti inhalacije, ispražnjena kapsula se ponovno uklanja iz inhalatora. Većinom je, za umetanje ili uklanjanje kapsule, potrebno rastavljanje inhalatora, što, za neke pacijente, može biti komphkovana i teška operacija. Druge prepreke, vezane za upotrebu tvrdih želatinskih kapsula, kao inhalacionih praškova su: (a) slaba zaštita od vlage, koja se prima iz spoljašnjeg vazduha, (b) problemi sa otvaranjem ili perforiranjem, nakon što su kapsule prethodno izložene velikoj relativnoj vlažnosti, što izaziva fragmentaciju ili nazubljivanje i (c) moguća inhalacija fragmenata kapsule. Pored toga, za brojne inhalatore kapsula, postoje izveštaji o nepotpunoj ekspulziji (npr. Nielsen et al, 1997).
Neki kapsularm inhalaton imaju spremište iz kog se pojedinačne kapsule mogu preneti u komoru za primanje, u kojoj postoji perforacija i praznine, kao što je opisano u WO 92/03175. Drugi kapsularni inhalatori imaju pokretna spremišta sa komorama za kapsule, koji se mogu dovesti u nivo sa kanalom za vazduh, kako bi se oslobodila doza (npr., WO91/02558 i GB 2242134). Oni obuhvataju inhalatore višestruke jedinične doze, zajedno sa blister inhalatorima, koji imaju ograničen broj doznih jedinica u zalihama na disku ili na traci.
Blister inhalatori pružaju bolju zaštitu leka od vlage, nego kapsulami inhalatori. Pristup prašku je obezbeđen perforiranjem omotača kao i folije blistera, ili skidanjem zaštitne folije. Kada se, umesto diska, koristi blister traka, broj doza se može povećati, ali je, za pacijenta, nepraktično da zamenjuje praznu traku. Zbog toga su takvi uređaji često na raspolaganju sa ugrađenim doznim sistemom, uključujući tehnike, koje se koriste za prenos trake i otvaranje džepova blistera.
Multi-dozni inhalatori ne sadrže prethodno izmerene količine praškaste formulacije. Sastavljeni su od relativno velikog kontejnera i sistema merenja doze, kojim treba da rukuje pacijent. Kontejner nosi višestruke doze, koje se pojedinačno izdvajaju iz mase praška volumetrijskim izdvajanjem. Postoje razni principi merenja doze, koji uključuju membrane koje se mogu rotirati (npr. EP0069715) ili diskove (npr. GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 i EP 0674533), cilindre, koji se mogu rotirati (npr. EP 0166294; GB 2165159 i WO 92/09322) i delove, koji se mogu rotirati (npr. WO 92/00771), od kojih svi imaju šupljine, koje se pune praškom iz kontejnera. Druge multidozne sprave imaju merna stakalca (npr. US 5201308 i WO 97/00703) ili merne čepove sa lokalnim ili perifernim udubljenjem za povlačenje određene zapremine praška iz kontejnera u komoru za oslobađanje ili u vazdušm kanal npr. EP 0505321, WO 92/04068 i WO 92/04928.
Reproducibilno merenje doze je jedan od glavnih zahteva za multi-dozne inhalatorne uređaje.
Praškasta formulacija mora pokazivati dobre i postojane protočne karakteristike, budući da je punjenje čašica ili šupljina za merenje doza, uglavnom pod uticajem sile gravitacije.
Za ponovno punjenje inhalatora pojedinačne doze i inhalatora višestruke jedinične doze, proizvođač mora garantovati za tačnost i reproducibilnost odmeravanja doze. Multi-dozni inhalatori, s druge strane, mogu sadržavati mnogo veći broj doza, dok je broj postupaka za punjenje doza, uopšteno manji.
Budući da se strujanje vazduha udisaja u multi-doznim uređajima često odvija upravo preko šupljine za merenje doze, a i zbog toga što masivni i rigidni sistemi merenja doze u multi-doznim mhalatorima ne mogu biti pokrenuti ovom strujom udahnutog vazduha, masa praška se jednostavno povlači iz šupljine, a prilikom pražnjenja se postiže i mala de-aglomeracija.
Iz tih razloga, potrebni su načini za odvojeno rastavljanje. Međutim, u praksi, oni nisu uvek deo modela inhalatora. Zbog velikog broja doza u multi-doznim uređajima, adhezija praška na unutrašnje zidove vazdušnih kanala i načini de-aglomeracije moraju biti svedeni na minimum i/ili mora biti mogućno redovno čišćenje ovih delova, bez uticaja na rezidualne doze u spravi. Neki multidozni inhalatori imaju raspoložive kontejnere za lekove, koji se mogu zameniti nakon što je prepisani broj doza uzet (npr. WO 97/000703). Za takve semi-permanentne multi-dozne mhalatore sa raspoloživim kontejnerima za lekove, zahtevi za sprečavanje akumuliranja leka su još stroži.
Za razliku od primena preko inhalatora suvog praška, smeše pronalaska mogu se primeniti u aerosolima, koji deluju preko potisnutih gasova ili pomoću takozvanih raspršivača, putem kojih rastvori farmakološki aktivnih supstanci mogu biti raspršeni pod visokim pritiskom, tako da se stvara para od čestica za inhaliranje. Prednost ovih raspršivača jeste u tome što korišćenjem potisnutih gasova oni mogu biti potpuno oslobođeni.
Takvi raspršivači su opisani, na primer, u PCT Patentnoj prijavi Br. WO 91/14468 i Međunarodnoj Patentnoj prijavi Br. WO 97/12687, na čije sadržaje se odnose tekuće reference.
Sprej smeše za lokalno oslobađanje u pluća, putem inhalacije, mogu biti, pnmera radi, formulisane u vidu vodenih rastvora ili suspenzija ili u vidu aerosola, koji se oslobađaju iz pakovanja pod pritiskom, kao što je mhalator izmerene doze, uz upotrebu pogodnog rastočenog potiskivača. Aerosolne smeše, pogodne za inhaliranje, mogu biti ili suspenzija ili rastvor, a uopšteno sadrže aktivni sastojak (sastojke) i pogodni potiskivao, kao što je fluorougljenik ili hlorofluorougljenik, koji sadrži vodonik, ili njihove mešavine, posebno hidrofluoroalkane, npr. dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetra-fluoroetan, posebno 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetan, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3, -heptafluoro-n-propan ili njihove mešavine. Kao potiskivao, takođe se može koristiti ugljen dioksid ili drugi pogodan gas. Aerosol smeša može biti bez ekscipijenata osim potiskivača, ili, opciono može sadržavati dodatne ekscipijente formulacije, dobro poznate u struci, kao što su surfaktanti, kao što je olemska kiselina ili lecitin i korastvarači, kao što je etanol. Formulacije pod pritiskom, uopšteno će biti držane u kamsteru (npr. aluminijumskom kanisteru), koji je zatvoren ventilom (npr mernim ventilom) i koji je montiran u pokretač, opremljen delom, koji ide u usta.
Lekovi za primenu putem inhalacije, poželjno imaju kontrolisanu veličinu čestica. Optimalna veličina čestice za inhalaciju u bronhijalni sistem uglavnom je 1-10 μ, poželjno 2-5 μ. Čestice, koje imaju veličinu preko 20 μ, uopšteno su prevelike kada inhaliranjem zauzmu male vazdušne puteve. Da bi se postigle ove veličine čestica, veličine čestica aktivnog sastojka, kako se proizvode, mogu se redukovati konvencionalnim sredstvima, npr. mikronizacijom ili superkritičnim tečnim tehnikama. Željena frakcija može se izdvojiti klasifikovanjem vazduha ili propuštanjem vazduha kroz sito. Poželjno, čestice će biti kristalne.
Dostizanje visokog nivoa reproducibilnosti sa mikronizovanim praškovima, komplikovano je zbog njihove slabe protočnosti i ekstremne sklonosti aglomeraciji. Kako bi se poboljšala efikasnost smeša suvog praška, čestice bi trebale biti velike dok su u mhalatoru, ali male kada se oslobađaju u respiratorni trakt. Zbog toga se uopšteno upotrebljava ekscipijent, kao što je laktoza, manitol ili glukoza. Veličina čestica ekscipijenta uglavnom će biti mnogo veća od inhaliranog leka u okviru ovog pronalaska. Kada je ekscipijent laktoza, obično će biti prisutan kao mlevena laktoza, poželjno monohidrat kristalne alfa laktoze.
Aerosolne smeše pod pritiskom, uopšteno će biti punjene u kanistere zatvorene ventilom, posebno mernim ventilom. Kanisteri mogu, opciono, biti obloženi plastičnim materijalom, npr. polimerom fluorougljenika, kao što je opisano u WO96132150. Kamsteri će biti montirani u pokretač, adaptiran za bukalno oslobađanje.
Uobičajene smeše za nazalno oslobađanje obuhvataju one, koje su pomenute, prethodno, za inhaliranje, i dalje, uključuju smeše, koje nisu pod pntiskom, a u formi su rastvora ili suspenzije u inertom vehikulumu, kao što je voda, opciono u kombinaciji sa konvencionalnim ekscipijentima, kao što su: puferi, anti-mikrobni agensi, mukoadhezivni agensi, agensi za modifikaciju tonusa i agensi za modifikaciju viskoziteta, koji se mogu primeniti pomoću nazalne pumpe.
Uobičajene dermalne i transdermalne formulacije sadrže konvencionalni vodeni ili ne-vodeni vehikulum, kao što je na primer, krem, mast, losion ili pasta ili su u formi lekovitog melema, flastera ili membrane.
Odnosi u kojima se mogu koristiti (a) kortikosteroid i (b) antagonist M3 muskarinskih receptom, u skladu sa ovim pronalaskom, varijabilni su. Moguće je da aktivne supstance (a) i (b) budu prisutne u obliku njihovih solvata ili hidrata. U zavisnosti od izbora jedinjenja (a) i (b), težinski odnosi, koji se mogu koristiti unutar okvira ovog pronalaska, variraju na osnovu različitih molekularnih težina raznih oblika soli. Farmaceutske kombinacije, u skladu sa pronalaskom, mogu sadržavati (a) i (b), generalno, u odnosu, po težini (b): (a), u rasponu od 1: 100 do 100: 1, poželjno od 1: 50 do 50: 1.
Dole naznačeni težinski odnosi, baziram su na jedinjenju (b), izraženom kao 3(R)-(2-hidroksi-2, 2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2. 2. 2]oktan bromid i kortikosteroidima budesonidu i bekiometazon dipropionatu, koji su posebno poželjni u skladu sa pronalaskom
Farmaceutske kombinacije u skladu sa pronalaskom mogu sadržavati (a) i (b), u slučaju, na primer, budesonida, u odnosu, po težini (b): (a) u rasponu od 1: 10 do 50: 10, poželjno od 1: 5 do 10: 1, poželjno od 1: 4 do 5: 1, a najpoželjnije od 1: 2 do 2: 1.
Farmaceutske smeše u skladu sa pronalaskom, koje sadrže kombinacije (a) i (b), obično se primenjuju tako da su 3(R)-(2-hidroksi-2, 2-ditien-2-ilacetoksi)-l -(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2. 2. 2]oktan bromid i budesonid prisutni zajedno u dozama od 5 do 5000 μg, poželjno od 10 do 2000 μg, još poželjnije od 15 do 1000 μg, još bolje od 20 do 800 μg po pojedinačnoj dozi.
Primera radi, bez ograničavanja cilja pronalaska na njih, kombinacije, u kojima je 3(R)-(2-hidroksi-2, 2-ditien-2-iiacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo
[2. 2. 2] oktan bromid konšćen kao (b), a budesomd je korišćen kao (a), smeše u skladu sa pronalaskom, mogu sadržavati, primera radi, od 20 do 1000 μg 3(R)-(2-hidroksi-2, 2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azomabiciklo[2. 2. 2]oktan bromida i od 50 do 500 μg budesonida.
Na primer, kombinacije aktivne supstance, u skladu sa pronalaskom, mogu sadržavati 3(R)-(2-hidroksi-2, 2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l -azoniabiciklo
[2. 2. 2] oktan bromid i (a) u slučaju beklometazon dipropionata, u odnosu, po težim (b): (a), u rasponu od oko 1: 100 do 50: 1, poželjno 1: 50 do 30: 1, poželjno 1: 10 do 20: 1, najpoželjnije od 1: 5 do 10: 1.
Farmaceutske smeše u skladu sa pronalaskom, koje sadrže kombinacije (a) i (b), obično se primenjuju tako da su 3(R)-(2-hidroksi-2, 2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2, 2. 2]oktan bromid i beklometazon dipropionat prisutni zajedno u dozama od 5 do 5000 pg, poželjno od 50 do 2000 μg, još poželjnije od 100 do 1000 μg, a čak još poželjnije od 200 do 800 μg, po pojedinačnoj dozi.
Primera radi, bez ograničavanja cilja pronalaska na njih, kombinacije, u kojima je 3(R)-(2-hidroksi-2, 2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo
[2. 2. 2] oktan bromid korišćen kao (b), a beklometazon dipropionat je korišćen kao (a), smeše u skladu sa pronalaskom, mogu sadržavati, primera radi, od 20 do 1000 μg 3(R)-(2-hidroksi-2, 2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2. 2. 2]oktan bromida i od 20 do 800 μg beklometazon dipropionata.
Treba prihvatiti da se gore pomenuti primeri mogućih doza, koji su primenjivi na kombinacije u skladu sa pronalaskom, odnose na doze po pojedinačnoj pnmeni. Međutim, ove pnmere ne treba shvatiti kao isključivanje mogućnosti pnmene kombinacija u skladu sa pronalaskom, više puta. U zavisnosti od medicinske potrebe, pacijenti mogu, isto tako, koristiti višestruke inhalacione primene. Primera radi, pacijenti mogu primati kombinacije, u skladu sa pronalaskom, na primer, dva ili tri puta (npr, dva ili tri udaha sa inhalatorom praška, MDI itd ), ujutro svakog dana tretmana. Kako se gorepomenuti primeri doza trebaju shvatiti jedino kao primeri doza po pojedinačnoj primeni (t. j., po udahu), višestruke primene kombinacija u skladu sa pronalaskom vode ka višestrukim dozama gore pomenutih primera. Primena kombinacija u skladu sa pronalaskom, može biti, primera radi, jednom dnevno, ili u zavisnosti od trajanja dejstva antiholinergičnog agensa, dva puta na dan, ili jednom svaka 2 ili 3 dana, ili čak na bazi "koliko je potrebno'' (tri ili više puta dnevno povremeno).
Poželjno, smeša je u obliku jedinične doze, na pnmer, tablete, kapsule ili izmerene aerosolne doze, tako da pacijenti mogu primiti pojedinačnu dozu.
Svaka jedinica doze sadrži pogodno od 20 μg do 1000 μg, poželjno od 50 μg do 400 μg M3 antagonista, u skladu sa pronalaskom, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i 1 μg do 800 μg, a poželjno od 20 μg do 500 μg, kortikosteroida u skladu sa pronalaskom.
Količina svakog aktivnog agensa, koja se zahteva da bi se postigao terapeutski efekat, variraće, naravno, sa pojedinim aktivnim agensom, putem primene, ispitanikom podvrgnutim tretmanu i pojedinim poremećajem ih bolešću, koji se leče.
Aktivni sastojci mogu biti primenjeni od 1 do 6 puta na dan, dovoljno za dostizanje željene aktivnosti. Poželjno, aktivni sastojci se primenjuju jednom ili dva puta dnevno
Smatra se da bi svi aktivni agensi bih primenjeni u isto vreme, ili vrlo blisko vreme. Alternativno, jedan ili dva aktivna agensa mogla bi biti uzeta ujutro, a ostali kasnije tokom dana. Po drugom scenariju, jedan ili dva aktivna agensa mogla bi biti uzeta dva puta dnevno, a ostali jednom dnevno, ili u isto vreme kao jedan od agenasa doziranih dva puta na dan, ili odvojeno. Poželjno, najmanje dva, a još poželjnije svi od aktivnih sastojaka bili bi uzeti zajedno, u isto vreme. Poželjno, najmanje dva, a još poželjnije svi aktivni sastojci bili bi primenjeni u vidu mešavine.
Smeše aktivne supstance u skladu sa pronalaskom, poželjno se primenjuju u formi smeša za inhaliranje, koje se oslobađaju pomoću inhalatora, posebno inhalatora suvog praška, međutim moguć je i bilo koji drugi oblik parenteralne ili oralne primene. Ovde, pnmena inhaliranih smeša ostvaruje poželjnu formu primene, posebno u terapiji opstruktivnih bolesti pluća ili za lečenje astme,
Sledeći oblici preparata navedeni su kao primeri formulacije:
Primer 2 Prašak za inhalaciju
Primer 3 Prašak za inhalaciju
Primer 4 Prašak za inhalaciju
Primer 5 Prašak za inhalaciju
Primer 6 Aerosol
Primer 7 Aerosol
Farmakološka aktivnost
Iznenađujuće je što se može zapaziti neočekivani povoljan terapeutski efekat u lečenju inflamatomih ili opstruktivnih bolesti respiratornog trakta, ako se antimuskarinski agens pronalaska koristi sa jednim ili više kortikosteroida. S obzirom na ovaj efekat, farmaceutske kombinacije u skladu sa pronalaskom, mogu se koristiti u manjim dozama, nego što bi to bilo u slučaju pojedinačnih jedinjenja, koja se koriste u monoterapiji na uobičajen način. Ovo umanjuje neželjene sporedne efekte, kao što se može desiti, kada se, primera radi, koriste kortikosteroidi.
Gore pomenute smeše su specifični primen poželjnih ostvarenja pronalaska, u kojima je M3 antagonist pronalaska kombinovan sa kortikosteroidom. Ove nove kombinacije predstavljaju značajne terapeutske prednosti, s obzirom da su kombinacije M3 antagonista i kortikosteroida već poznate u ovoj oblasti.
Posebno kombinacija M3 antagonista pronalaska sa kortikosteroidom, kao što je budesonid ili beklometazon, proizvodi značajno i dosledno više inhibicije kontraktilnog odgovora trahealnog prstena na alergene, nego terapeutski ekvivalentna kombinacija tiotropijum bromida sa budesonidom ili beklometazonom.
Sledeći komparativni primeri opisuju nadmoćne karakteristike kombinacija koje sadrže M3 antagonist pronalaska, t. j. 3(R)-(2-lndroksi-2, 2-ditien-2-ilacetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azoniabiciklo[2. 2. 2]oktan bromid (jedinjenje 1).
Materijali i Postupci
Korišćeni su muški Dunkin-Hartley zamorci (sa težinama 380-420 g) od Harlan Iberica (St. Feliu de Codines, Španija). Smešteni su u prostorije, držane na 22±2°C, sa slobodnim pristupom hrani i vodi, sa ciklusom od 12 h svetlo-tama, do početka eksperimenta.
Životinje su sensibilisane pomoću dve sesije aerosolizacije sa rastvorom od 5 mg/ml ovoalbumina, nultog dana i 7. dana studije. Procedura aerosolizacije sastoji se od dve 30-s nebulizacije (Efbe aparat sa vazdušnom četkom) u intervalima od 5 minuta, pri čemu su životinje držane u kutiji od pleksiglasa tokom 10 minuta od početka procedure.
Između 14. i 20. dana od početka eksperimenta, nad životinjama je izvršena eutanazija, a trahealno tkivo je odstranjeno. Pojedinačni trahealni prsten je izrezan i suspendovan u organskom kupatilu, koje sadrži Krebs rastvor. Čim je pričvršćen na prisilni izometrijski transdjuser, podvrgnut je bazalnoj tenziji mirovanja od 1 g, uravnotežen je mešavinom 5% CO2 u O2 i držan je na 37°C.
Preparati su ostavljeni da se uravnoteže tokom perioda, koji nije kraći od 60 minuta, a zatim su vehikulum ili jedinjenja, koja se ispituju, dodati u kupatilo. Kortikosteroidi (ukoliko su prisutni) se dodaju prvi, a nakon mkubacionog perioda od 45 minuta, dodaje se sledstveno M3 antagonist, ostavljajući sistem da stoji još 15 minuta. U ovom momentu se dodaje ovoalbumin (u konačnoj koncentraciji u kupatilu od 10 pg/ml), da bi se podstakao kontraktilni odgovor, koji je odmah izmeren.
Kontraktilni odgovori, izmereni na prisilnom izometrijskom transdjuseru, izraženi su u mg.
Rezultati
Dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 1.
TABELA 1. -KOMPARATIVNI EFEKTI BUDESONID A, BEKLOMETAZONAI NJIHOVIH KOMBINACIJA SA JEDINJENJEM 1 I TIOTROPIJUMOM NA INHIBICIJU KONTRAKCIJE, KOJU INDUKUJE ANTIGEN U IZOLOVANIM TRAHEALNIM PRSTENOVIMA ZAMORACA, SENZIBILISANIH OVOALBUMINOM
Sam budesonid proizvodi dosledan efekat inhibicije kontraktilnog odgovora, dok beklometazon proizvodi slabiji efekat. Rezultati sa budesonidom slažu se sa onima, koje su izložili Persson i saradnici (Int Arch Allergy Appl Immunol 1989; 88: 381-385),
koji su zaključili da je budesomd redukovao senzitivnost na antigenom indukovane kontrakcije, vođene IgE, u trahealnim prstenovima zamoraca.
Kada je jedinjenje 1 povezano sa budesonidom, ali uz održavanje njegovog respektivnog inkubacionog vremena, inhibicija je veća od one, koja je postignuta samim budesonidom.
Sa druge strane, kada je tiotropijum povezan sa budesonidom, inhibictja je neznatno manja od one, ko ja je podstaknuta samim steroidmm agensom.
Kada je jedinjenje 1 povezano sa beklometazonom, postignuta inhibicija je veća od one, koja je pobuđena samim beklometazonom.
Kada je tiotropijum povezan sa beklometazonom, postignuta inhibicija je, takođe, veća od one, koja je podstaknuta samim steroidmm agensom, ali efekat nije toliko velik kao onaj, koja je postignut jedinjenjem 1.
U svakom slučaju, inhibitomi efekti, podstaknuti vezama kortikosteroida i jedinjenja 1, veći su od onih, koji su podstaknuti vezama istih kortikosteroida i tiotropijuma.
Kao zaključak, ovaj eksperiment sugeriše da su veze M3 antagonista ovog pronalaska sa steroidmm agensima bile aktivnije u inhibiciji kontraktilnog odgovora na antigen u trahealnim prstenovima aktivno senzibilisanih zamoraca, nego veze tiotropijuma sa istim steroidnim agensima.
Sledstveno tome, kombinacije pronalaska poseduju terapeutski nadmoćne karakteristike, koje ih čine posebno pogodnim za lečenje respiratornih bolesti kod pacijenata svih vrsta.
KRATAK OPIS SLIKA
SLIKA 1 pokazuje inhibitorni efekat na kontrakciju, indukovanu antigenom u izolovanom trahealnom prstenu ovoalbuminom-senzibilisanog zamorca, samih kortikosteroida ili u kombinaciji sa M3 antagonistima ovog pronalaska.

Claims (20)

1.    Kombinacija koja sadrži (a) kortikosteroid i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, koji je 3(R)-(2-hidroksi-2, 2-ditien-2-il-acetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l -azomabiciklo [2. 2. 2]oktan u obliku soli, koja ima X anjon, koji je farmaceutski prihvatljiv anjon mono ili polivalentne kiseline.
2.    Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 1, u kojoj antagonist M3 muskarinskog receptora (b) je 3(R)-(2-hidroksi-2, 2-ditien-2-il-acetoksi)-l-(3-fenoksipropil)-l-azonia-biciklo[2. 2. 2]oktan bromid.
3.    Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 1 ili 2, u kojoj je kortikosteroid odabran iz grupe, koju sačinjavaju: deksametazon, budesonid, beklometazon, triamkinolon, mometazon, ciklezonid, flutikazon, flumsolid, deksametazon natnjum fosfat i njihovi estri, kao (S)-fluorometil estar 6a, 9a-difluoro-l 7a-[(2-furanilkarbonil)oksi]-l 1β-hidroksi-16α-metil-3-oksoandrosta-l, 4-dien-17β-karbotiolne kiseline.
4.    Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 3, u kojoj je kortikosteroid odabran iz grupe, koju sačinjavaju: budesonid, beklometazon dipropionat i mometazon furoat.
5.    Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 4, u kojoj je kortikosteroid budesonid.
6.    Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 4, u kojoj je kortikosteroid beklometazon dipropionat.
7.    Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 4, u kojoj je kortikosteroid mometazon furoat.
8.    Kombinacija, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što aktivni sastojci (a) i (b) čine deo pojedinačne farmaceutske smeše.
9.    Kombinacija, kao u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja dalje, sadrži (c) drugo aktivno jedmjenje, odabrano od: (a) PDE IV mhibitora, (b) β2 agonista, (c) leukotrien D4 antagonista, (d) inhibitora egft-kmaze, (e) inhibitora p38 kinaze i (f) agonista NK1 receptora.
10.    Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 9, u kojoj je aktivno jedinjenje (c) odabrano iz grupe, koju sačinjavaju: (a) PDE IV inhibitori i (b) β2 agonisti.
11.    Upotreba (a) kortikosteroida, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 7, t (b) antagonista M3 muskarmskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, koja je za proizvodnju leka, za istovremeno, konkurentno, zasebno ili uzastopno konšćenje u lečenju respiratorne bolesti, koja odgovara na M3 antagonizam, kod pacijenta
12.    Upotreba, kao u patentnom zahtevu 11, u kojoj je respiratorna bolest astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
13.    Proizvod, koji sadrži (a) kortikosteroid, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 7, i (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, kao kombinovani preparat za istovremeno, konkurentno, odvojeno ili uzastopno konšćenje u lečenju pacijenta, koji boluje ili je prijemčiv za respiratornu bolest, kao što je definisana u patentnom zahtevu 11 ili 12.
14.    Proizvod, kao u patentnom zahtevu 13, koji dalje sadrži aktivno jedinjenje (c), kao što je definisano u patentnom zahtevu 9 ili 10.
15.    Komplet delova koji sadrži (b) antagonist M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, zajedno sa uputstvima za istovremeno, konkurentno, odvojeno ih uzastopno konšćenje, u kombinaciji sa (a) kortikosteroidom, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 7, za lečenje humanog ih životinjskog pacijenta, koji boluje ili je prijemčiv za respiratornu bolest, kao što je defmisana u patentnom zahtevu 11 ili 12
16.    Komplet, kao u patentnom zahtevu 15, koji dalje sadrži aktivno jedinjenje (c), kao što je definisano u patentnom zahtevu 9 ili 10.
17.    Pakovanje koje sadrži (b) antagonist M3 muskarmskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2 i (a) kortikosteroid, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 7, za istovremeno, konkurentno, odvojeno ih uzastopno konšćenje, u lečenju respiratorne bolesti, kao što je definisana u patentnom zahtevu 11 ili 12.
18.    Pakovanje, kao u patentnom zahtevu 17, koje dalje sadrži aktivno jedinjenje (c), kao stoje definisano u patentnom zahtevu 9 ili 10.
19.    Upotreba (b) antagonista M3 muskarinskih receptora, kao što je definisan u patentnom zahtevu 1 ili 2, koja je za proizvodnju leka za istovremeno, konkurentno, zasebno ili uzastopno korišćenje u kombinaciji sa (a) kortikosteroidom, kao što je defiinsan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 7, za lečenje respiratorne bolesti, kao što je definisana u patentnom zahtevu 11 ili 12.
20. Upotreba (a) kortikosteroida, kao što je definisan u bilo kom od patentnih zahteva 1 i 3 do 7, koja je za proizvodnju leka za simultano, istovremeno, odvojeno ili uzastopno konšćenje u kombinaciji sa (b) antagonistom M3 muskarinskih receptora, kao što je defimsan u patentnom zahtevu 1 ili 2, za lečenje respiratorne bolesti, kao što je definisana u patentnom zahtevu 11 ili 12.
MEP-2009-371A 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide ME01670B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200401312A ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2004-05-31 Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PCT/EP2005/005840 WO2005115466A1 (en) 2004-05-31 2005-05-31 Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01670B true ME01670B (me) 2010-06-30

Family

ID=34956036

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2014-434A ME02134B (me) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste
MEP-2009-570A ME02779B (me) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide
MEP-2009-369A ME01680B (me) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste
MEP-2009-371A ME01670B (me) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2014-434A ME02134B (me) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste
MEP-2009-570A ME02779B (me) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i kortikosteroide
MEP-2009-369A ME01680B (me) 2004-05-31 2005-05-31 Kombinacije koje sadrže antimuskarinska sredstva i beta-adrenergične agoniste

Country Status (45)

Country Link
US (41) US20070232637A1 (me)
EP (14) EP2774622B1 (me)
JP (8) JP4966192B2 (me)
KR (3) KR101174677B1 (me)
CN (8) CN1960761A (me)
AR (1) AR049066A1 (me)
AT (3) ATE424847T1 (me)
AU (3) AU2005247107B2 (me)
BE (1) BE1016608A5 (me)
BR (6) BRPI0511666A (me)
CA (3) CA2569077C (me)
CH (1) CH696962A5 (me)
CL (1) CL2011000607A1 (me)
CY (7) CY1108885T1 (me)
DE (3) DE602005013220D1 (me)
DK (5) DK1763369T3 (me)
EC (6) ECSP067033A (me)
ES (7) ES2257152B1 (me)
FR (2) FR2870744B1 (me)
GB (1) GB2419819B (me)
GR (1) GR1006045B (me)
HR (4) HRP20090215T4 (me)
HU (2) HUP0600139A3 (me)
IL (3) IL179687A (me)
IT (1) ITMI20051021A1 (me)
LT (1) LTC1763368I2 (me)
LU (1) LU91214B1 (me)
MC (1) MC200083A1 (me)
ME (4) ME02134B (me)
MX (3) MXPA06013847A (me)
MY (1) MY142095A (me)
NL (2) NL1029151C2 (me)
NO (7) NO20065477L (me)
NZ (3) NZ551668A (me)
PE (3) PE20060292A1 (me)
PL (6) PL2292267T3 (me)
PT (4) PT1763368E (me)
RS (4) RS50717B (me)
RU (4) RU2404771C3 (me)
SI (5) SI1763369T1 (me)
TW (1) TWI404530B (me)
UA (6) UA89184C2 (me)
UY (1) UY28933A1 (me)
WO (3) WO2005115467A1 (me)
ZA (6) ZA200600261B (me)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100471016B1 (ko) * 1996-08-07 2005-07-12 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 살충성에어로졸조성물및이를제조하기위한살충조성물
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
KR20060052912A (ko) * 2003-07-29 2006-05-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 항콜린제와 스테로이드의 배합물 및 흡입으로 호흡기장애를 치료하기 위한 이의 용도
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PT1765404E (pt) * 2004-05-31 2009-03-31 Almirall Lab Combinações compreendendo agentes antimuscarínicos e agonistas beta-adrenérgicos
WO2006085689A1 (ja) * 2005-02-10 2006-08-17 Oncolys Biopharma, Inc. テロメライシン併用抗癌剤
PL2098248T3 (pl) * 2005-12-21 2012-11-30 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Kombinacja antycholinergików, glukokortykoidów i beta2-agonistów do leczenia chorób zapalnych
CA2643130A1 (en) * 2006-02-22 2007-08-30 Valorisation Recherche Hscm, Limited Partnership Compounds and methods of treating disorders associated with activation of metachromatic cells
US8007790B2 (en) 2006-04-03 2011-08-30 Stowers Institute For Medical Research Methods for treating polycystic kidney disease (PKD) or other cyst forming diseases
TW200815054A (en) * 2006-06-19 2008-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Methods of using a thiazole derivative
CN102772411A (zh) * 2006-07-05 2012-11-14 奈科明有限责任公司 用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合
AU2007275931B2 (en) 2006-07-19 2011-06-16 Astrazeneca Ab Novel tricyclic spiropiperidine compounds, their synthesis and their uses as modulators of chemokine receptor activity
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
HRP20110556T1 (hr) * 2007-02-21 2011-09-30 Almirall Novi postupci
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
EP2080523A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
CN103622962A (zh) * 2008-03-14 2014-03-12 大塚制药株式会社 制剂组合物在制备治疗以mmp-2及/或mmp-9为起因的纤维症的药物中的应用
KR101605576B1 (ko) 2008-05-27 2016-03-22 아스트라제네카 아베 페녹시피리디닐아미드 유도체 및 ｐｄｅ４ 매개 질환 상태의 치료에서의 그의 용도
GB0814729D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
EP2156847A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-24 Sanofi-Aventis New combination of active ingredients containing an alpha1-antagonist and a PDE 4 inhibitor.
ES2739352T3 (es) 2009-02-26 2020-01-30 Glaxo Group Ltd Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
HUE044653T2 (hu) 2009-07-22 2019-11-28 PureTech Health LLC Készítmények olyan rendellenességek kezelésére, amelyek muszkarin-receptor aktiválással enyhíthetõk
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
EA024922B1 (ru) 2010-08-03 2016-11-30 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Сухой порошковый препарат, содержащий ингибитор фосфодиэстеразы
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2718281B1 (en) 2011-06-10 2015-09-09 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
HRP20151317T1 (hr) 2011-06-10 2016-01-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Spojevi koji pokazuju aktivnost prema antagonistima muskarinskog receptora i beta2 adrenergiäśnog receptora
HUE069624T2 (hu) * 2012-01-25 2025-03-28 Chiesi Farm Spa Kortikoszteroidot és béta-adrenerg szert tartalmazó száraz porkészítmény inhalálással történõ beadásra
CA2869849A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles comprising nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, vilanterol trifenatate and fluticasone furoate
US9156833B2 (en) 2012-07-16 2015-10-13 Barry University, Inc. Bitopic muscarinic agonists and antagonists and methods of synthesis and use thereof
RU2661877C2 (ru) 2012-12-06 2018-07-20 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов
MX369311B (es) * 2012-12-06 2019-11-05 Chiesi Farm Spa Compuestos con actividad antagonista de los receptores muscarinicos y actividad agonista del receptor beta2 adrenergico.
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
PT2968312T (pt) 2013-03-15 2018-04-19 Verona Pharma Plc Combinação de fármacos
CN106029931A (zh) * 2013-10-09 2016-10-12 怡康医疗股份有限公司 用于医疗装置的改善的金属合金
WO2015071192A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Rhodia Operations Polyamide compositions for metal coating and metal components coated with the same
RU2019110980A (ru) * 2014-01-10 2019-08-26 Эфиммьюн Лимитед Фармацевтические композиции, содержащие 15-гэпк, и способы лечения астмы и заболеваний легких с их применением
TWI703138B (zh) 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
EP3383867B1 (en) 2015-12-03 2021-04-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EP3400214B1 (en) * 2016-01-08 2024-03-13 Theron Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler compositions of 7-azoniabicyclo[2.2.1]heptane derivatives
WO2018011090A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EP3625232B1 (en) 2017-05-19 2021-06-23 Council of Scientific and Industrial Research Substituted methanopyrido [2, 1-a]isoindolones as machr modulators for treating various associated pathophysiological conditions and process for preparation thereof
WO2019147824A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor
BR112021005802B1 (pt) 2018-09-28 2022-02-15 Karuna Therapeutics, Inc Composição farmacêutica oral
WO2020106757A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
CN115666704B (zh) 2019-12-13 2025-09-26 比特比德科有限责任公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
IT202000006442A1 (it) * 2020-03-27 2021-09-27 Genetic S P A Budesonide 21-phosphate salts and pharmaceutical compositions containing the same
US20210315851A1 (en) 2020-04-03 2021-10-14 Afimmune Limited Compositions comprising 15-hepe and methods of treating or preventing hematologic disorders, and/or related diseases
US11504332B2 (en) * 2021-03-23 2022-11-22 Vk Research Associates Inc. Phosphodiesterase-4 inhibitor combinations, methods of making, and methods of use thereof
CN117999072A (zh) * 2021-09-23 2024-05-07 库拉森疗法公司 β肾上腺素能激动剂和其使用方法

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) * 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688U1 (it) 1979-02-05 1980-08-05 Chiesi Paolo Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) * 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4843074A (en) * 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
US5610163A (en) * 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
US5507281A (en) * 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
DE4027391A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
EP0640354B1 (en) 1990-09-26 2001-12-05 Pharmachemie B.V. Whirl chamber powder inhaler
GB9026025D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) * 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) * 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
GB9202519D0 (en) * 1992-02-06 1992-03-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
DE4239402A1 (de) * 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
ES2129117T3 (es) * 1992-12-09 1999-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Formulaciones en disolucion en forma de aerosol medicinales estabilizadas.
PL173090B1 (pl) 1992-12-18 1998-01-30 Schering Corp Inhalator do sproszkowanych lekarstw
GB9412434D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Inmos Ltd Computer instruction compression
MX9707864A (es) 1995-04-14 1997-11-29 Glaxo Wellcome Inc Inhalador de dosis medida por salmeterol.
DE69617431T2 (de) 1995-06-21 2002-08-01 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
DE19528145A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) * 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US6150415A (en) * 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) * 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
US6495167B2 (en) * 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
ITMI981671A1 (it) * 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
WO2000007567A1 (de) * 1998-08-04 2000-02-17 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
GB9913083D0 (en) * 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
GB9928311D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) * 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) * 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
US20030018061A1 (en) * 2000-01-28 2003-01-23 Kohei Ogawa Novel remedies with the use of beta 3 agonist
US6924292B2 (en) * 2000-03-23 2005-08-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
GB0008485D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
UA73986C2 (uk) * 2000-05-22 2005-10-17 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. АЕРОЗОЛЬНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МІСТИТЬ <font face="Symbol">b</font>2-АДРЕНЕРГІЧНИЙ АГОНІСТ ТРИВАЛОЇ ДІЇ, ДОЗУЮЧИЙ ІНГАЛЯТОР ПІД ТИСКОМ ТА СПОСІБ ЙОГО ЗАПОВНЕННЯ
US20020052312A1 (en) * 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
WO2002000241A2 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Aventis Pharma S.A. Compositions and methods for regulating the cell cycle using a ki gene or polypeptide
US6852728B2 (en) * 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US6706726B2 (en) * 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
EP1333830A2 (de) 2000-10-31 2003-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholingergika und corticosteroiden
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
DE10062712A1 (de) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US20020193393A1 (en) * 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020183292A1 (en) * 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US20020122773A1 (en) * 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US20020137764A1 (en) * 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
DE10056104A1 (de) * 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
PT1353919E (pt) * 2000-12-28 2006-11-30 Almirall Prodesfarma Ag Novos derivados de quinuclidina e composições medicinais contendo os mesmos
US20020179087A1 (en) * 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
US20020189610A1 (en) * 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) * 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
JP2004530705A (ja) * 2001-05-25 2004-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 閉塞性気道疾患及びその他の炎症性疾患を治療するためのｐｄｅ４インヒビター及びチオトロピウム又はその誘導体の組み合わせ
GB0115181D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use
US20030018019A1 (en) 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US6919325B2 (en) * 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US6974803B2 (en) * 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
US6790856B2 (en) * 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6756508B2 (en) * 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
US7094788B2 (en) * 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PL219032B1 (pl) * 2002-05-17 2015-03-31 Novartis Ag Kompozycja farmaceutyczna zawierająca alskiren, amlodypinę i hydrochlortiazyd, kombinacja zawierająca te składniki, zastosowanie wspomnianej kombinacji oraz zestaw handlowy zawierający wspomnianą kombinację
CN101700247A (zh) * 2002-06-12 2010-05-05 埃匹吉尼斯医药有限公司 利用脱氢表雄酮甾体及抗毒蕈碱药物治疗呼吸道疾病及肺病的组合物、制剂和试剂盒
EP1546099B1 (en) * 2002-07-08 2008-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo 3.1.0 hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
US20040058950A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
WO2004039968A1 (ja) * 2002-10-30 2004-05-13 Japan Science And Technology Agency 骨髄由来の不死化樹状細胞株
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
HRP20050572A2 (en) * 2002-11-27 2006-08-31 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) * 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US20040184995A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
US20060147382A1 (en) * 2003-03-28 2006-07-06 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
CA2519682A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
BRPI0413129A (pt) * 2003-07-29 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Int medicamentos para inalação compreendendo betamiméticos e anticolinérgico
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
ATE526967T1 (de) * 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
DE10347994A1 (de) * 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PL1713471T3 (pl) * 2004-02-06 2012-06-29 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Kombinacja środków antycholinergicznych i inhibitorów fosfodiesterazy typu 4 do leczenia chorób oddechowych
ES2309705T3 (es) * 2004-02-06 2008-12-16 MEDA PHARMA GMBH &amp; CO. KG Nueva combinacion de anticolinergico y beta-mimeticos para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
SI1713473T1 (sl) * 2004-02-06 2013-06-28 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Kombinacija antiholinergikov in glukokortikoidov za dolgotranjno zdravljenje astme in KOPB
US7375935B2 (en) * 2004-04-12 2008-05-20 Leviton Manufacturing Co., Inc. Ground fault circuit interrupter with enhanced radio frequency interference suppression
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens

Also Published As

Publication number Publication date
ES2505329T3 (es) 2014-10-09
US20120302532A1 (en) 2012-11-29
BRPI0511666A (pt) 2008-01-02
RS50787B2 (sr) 2018-02-28
NO20065478L (no) 2006-12-28
ATE424847T1 (de) 2009-03-15
US20120040943A1 (en) 2012-02-16
IL179689A0 (en) 2007-05-15
ME02779B (me) 2010-06-30
HRP20100489T1 (hr) 2010-10-31
PT1763368E (pt) 2009-05-14
PE20081649A1 (es) 2008-11-28
EP1765404A1 (en) 2007-03-28
ECSP067035A (es) 2006-12-29
ES2293849B2 (es) 2009-04-16
NO2015007I2 (no) 2015-12-21
PL379660A1 (pl) 2006-11-13
US20120088743A1 (en) 2012-04-12
NO20065476L (no) 2006-12-28
CN1960762A (zh) 2007-05-09
JP2008500988A (ja) 2008-01-17
PT1763369E (pt) 2009-02-26
UY28933A1 (es) 2005-08-31
RU2404771C2 (ru) 2010-11-27
CA2569077A1 (en) 2005-12-08
RU2465902C2 (ru) 2012-11-10
SI1763368T1 (sl) 2009-08-31
GB2419819A (en) 2006-05-10
HRP20140864T1 (hr) 2014-12-05
IL179684A0 (en) 2007-05-15
JP2008500987A (ja) 2008-01-17
WO2005115467A1 (en) 2005-12-08
US20110021477A1 (en) 2011-01-27
EP1765404B1 (en) 2008-12-31
JP2006527183A (ja) 2006-11-30
ES2322280T5 (es) 2013-12-03
CY2015006I1 (el) 2016-06-22
US20130310354A1 (en) 2013-11-21
CY1110798T1 (el) 2015-06-10
EP1763369A1 (en) 2007-03-21
EP2319538A2 (en) 2011-05-11
ITMI20051021A1 (it) 2005-12-01
EP1891973B1 (en) 2010-07-21
US20160038470A1 (en) 2016-02-11
CA2569077C (en) 2012-12-18
CL2011000607A1 (es) 2011-08-19
US20050267135A1 (en) 2005-12-01
NZ551667A (en) 2010-07-30
US20150080359A1 (en) 2015-03-19
EP2319538A3 (en) 2011-06-15
HUS1500011I1 (hu) 2018-09-28
BRPI0511662B8 (pt) 2021-05-25
EP2002845A2 (en) 2008-12-17
WO2005115466A1 (en) 2005-12-08
EP2774623A1 (en) 2014-09-10
UA89181C2 (ru) 2010-01-11
US20120071452A1 (en) 2012-03-22
PE20081650A1 (es) 2008-12-06
JP2008500990A (ja) 2008-01-17
IL179687A0 (en) 2007-05-15
CA2568566A1 (en) 2005-12-08
US20090176751A1 (en) 2009-07-09
DE602005022497D1 (de) 2010-09-02
GR1006045B (el) 2008-09-08
HUP0600139A3 (en) 2010-12-28
CY1115669T1 (el) 2017-01-25
US20080146603A1 (en) 2008-06-19
CY2015006I2 (el) 2016-06-22
EP2292267A3 (en) 2011-06-15
NL300720I1 (me) 2016-01-07
IL179687A (en) 2011-11-30
UA89184C2 (ru) 2010-01-11
US20120309727A1 (en) 2012-12-06
RU2404771C3 (ru) 2018-03-12
RU2385721C2 (ru) 2010-04-10
PE20060292A1 (es) 2006-04-14
SI1763368T2 (sl) 2013-12-31
JP4928258B2 (ja) 2012-05-09
ES2322280T3 (es) 2009-06-18
JP5538485B2 (ja) 2014-07-02
ECSP067037A (es) 2006-12-29
ECSP067033A (es) 2006-12-29
DE602005011803D1 (de) 2009-01-29
JP5049120B2 (ja) 2012-10-17
WO2005115462A1 (en) 2005-12-08
BRPI0511667A (pt) 2008-01-02
EP1891973A1 (en) 2008-02-27
CN1960759B (zh) 2011-07-13
NZ551668A (en) 2010-06-25
RS50787B (sr) 2010-08-31
US20050267078A1 (en) 2005-12-01
DK1891973T3 (da) 2010-10-18
KR20130027586A (ko) 2013-03-15
PL1763368T3 (pl) 2009-08-31
CN1972716A (zh) 2007-05-30
BRPI0511669A (pt) 2008-01-02
TW200608971A (en) 2006-03-16
JP5107701B2 (ja) 2012-12-26
CA2533061C (en) 2008-07-08
HRP20090215T1 (hr) 2009-05-31
IL179689A (en) 2012-02-29
IE20050366A1 (en) 2005-11-30
US20060154934A1 (en) 2006-07-13
HUP0600139A2 (en) 2007-06-28
ES2257152B1 (es) 2007-07-01
HRP20090107T3 (en) 2009-03-31
US20090111785A1 (en) 2009-04-30
ZA200609987B (en) 2007-12-27
US20130035319A1 (en) 2013-02-07
JP2012012407A (ja) 2012-01-19
PL1763368T5 (pl) 2014-01-31
SI2292267T1 (sl) 2014-11-28
NO20065477L (no) 2006-12-22
NO20065483L (no) 2006-12-22
ZA200609990B (en) 2007-12-27
US20200009117A1 (en) 2020-01-09
NL1029151C2 (nl) 2006-06-22
US20090099148A1 (en) 2009-04-16
CN1960760A (zh) 2007-05-09
CY1109139T1 (el) 2014-07-02
US20060205702A1 (en) 2006-09-14
RU2006147250A (ru) 2008-07-20
EP2774622A1 (en) 2014-09-10
EP2002844A3 (en) 2009-03-04
CY1108902T1 (el) 2014-07-02
EP1763368B2 (en) 2013-08-21
ECSP067036A (es) 2006-12-29
BRPI0511656A (pt) 2008-01-02
KR101174677B1 (ko) 2012-08-17
FR15C0017I2 (fr) 2015-11-13
US20060189651A1 (en) 2006-08-24
HK1090306A1 (en) 2006-12-22
JP4966192B2 (ja) 2012-07-04
AU2005247103A1 (en) 2005-12-08
UA89183C2 (ru) 2010-01-11
ME02134B (me) 2015-02-27
US20050288266A1 (en) 2005-12-29
ZA200600261B (en) 2007-04-25
US20110021478A1 (en) 2011-01-27
US20130252928A1 (en) 2013-09-26
US20080045565A1 (en) 2008-02-21
DK1763368T3 (da) 2009-05-04
BRPI0511662A (pt) 2008-01-02
BRPI0511660A (pt) 2008-01-02
NZ544539A (en) 2007-09-28
ZA200609989B (en) 2007-11-28
NL300720I2 (me) 2016-01-07
NO2015007I1 (no) 2015-03-09
US20140296197A1 (en) 2014-10-02
US20150202213A1 (en) 2015-07-23
US20150306079A1 (en) 2015-10-29
CN101018566A (zh) 2007-08-15
ES2348558T3 (es) 2010-12-09
JP2008500989A (ja) 2008-01-17
EP2002843A3 (en) 2009-04-08
MXPA06013848A (es) 2007-03-01
PL1763369T3 (pl) 2009-06-30
ZA200609985B (en) 2008-09-25
US20140094442A1 (en) 2014-04-03
CY1109938T1 (el) 2014-09-10
NO334337B1 (no) 2014-02-10
IL179684A (en) 2011-11-30
ZA200609986B (en) 2007-11-28
PL1891973T3 (pl) 2010-11-30
ES2348680T3 (es) 2010-12-10
UA89185C2 (ru) 2010-01-11
JP5133054B2 (ja) 2013-01-30
GB0526502D0 (en) 2006-02-08
NL1029151A1 (nl) 2005-12-05
CY1108885T1 (el) 2014-07-02
AR049066A1 (es) 2006-06-21
AU2005247108B2 (en) 2008-09-11
SI21784A (sl) 2005-12-31
RU2006147268A (ru) 2008-07-20
US20170049756A1 (en) 2017-02-23
CH696962A5 (fr) 2008-02-29
EP1763368A1 (en) 2007-03-21
US20180200234A1 (en) 2018-07-19
FR15C0017I1 (me) 2015-03-04
BE1016608A5 (fr) 2007-02-06
US20110021476A1 (en) 2011-01-27
ES2318498T3 (es) 2009-05-01
EP2138188A1 (en) 2009-12-30
RU2006142331A (ru) 2008-06-20
JP2008500986A (ja) 2008-01-17
DK2292267T3 (da) 2014-09-15
EP1763369B1 (en) 2008-12-17
FR2870744B1 (fr) 2006-12-08
RS51386B (sr) 2011-02-28
ATE417627T1 (de) 2009-01-15
EP2002843A2 (en) 2008-12-17
US20090093503A1 (en) 2009-04-09
EP2292267B1 (en) 2014-07-23
UA86976C2 (ru) 2009-06-10
AU2005247107A1 (en) 2005-12-08
WO2005115466A8 (en) 2007-01-04
DK1763369T3 (da) 2009-03-16
EP2292267A2 (en) 2011-03-09
US20120309726A1 (en) 2012-12-06
RS53529B1 (sr) 2015-02-27
CN102755321A (zh) 2012-10-31
RU2373935C2 (ru) 2009-11-27
US20080051378A1 (en) 2008-02-28
TWI404530B (zh) 2013-08-11
BRPI0511662B1 (pt) 2019-02-19
EP1761280A1 (en) 2007-03-14
EP1763368B1 (en) 2009-03-11
ECSP067038A (es) 2006-12-29
US20070232637A1 (en) 2007-10-04
UA89182C2 (ru) 2010-01-11
CA2568566C (en) 2012-12-18
PL2292267T3 (pl) 2015-03-31
ES2257152A1 (es) 2006-07-16
US20100056486A1 (en) 2010-03-04
US20100048616A1 (en) 2010-02-25
ATE474600T1 (de) 2010-08-15
CN1960761A (zh) 2007-05-09
US20070167489A1 (en) 2007-07-19
EP2774623B1 (en) 2015-04-08
NO20065479L (no) 2006-12-22
CN102755321B (zh) 2015-07-15
DK1763368T4 (da) 2013-11-04
PL1765404T3 (pl) 2009-06-30
HK1095757A1 (en) 2007-05-18
EP2774622B1 (en) 2015-03-11
CN102085373A (zh) 2011-06-08
FR2870744A1 (fr) 2005-12-02
KR20070018105A (ko) 2007-02-13
LTC1763368I2 (lt) 2016-12-27
KR101256417B1 (ko) 2013-04-22
ME01680B (me) 2010-08-31
HK1198120A1 (en) 2015-03-13
EP2002844B1 (en) 2010-12-29
MY142095A (en) 2010-09-15
AU2005247103B2 (en) 2010-10-28
LU91214B1 (fr) 2006-01-26
RS50717B (sr) 2010-06-30
NO20065482L (no) 2006-12-22
JP5032984B2 (ja) 2012-09-26
NO338621B1 (no) 2016-09-19
AU2005247108A1 (en) 2005-12-08
EP2210613A1 (en) 2010-07-28
SI1763369T1 (sl) 2009-06-30
US20100048615A1 (en) 2010-02-25
MC200083A1 (fr) 2005-12-07
JP2012184272A (ja) 2012-09-27
US20140148420A1 (en) 2014-05-29
DE602005013220D1 (de) 2009-04-23
DK1765404T3 (da) 2009-03-16
RU2010129940A (ru) 2012-01-27
GB2419819B (en) 2007-02-21
MXPA06004124A (es) 2006-06-27
PT2292267E (pt) 2014-10-15
PT1891973E (pt) 2010-09-27
ES2293849A1 (es) 2008-03-16
KR20070024556A (ko) 2007-03-02
SI1891973T1 (sl) 2010-11-30
ECSP067034A (es) 2006-12-29
HRP20090215T4 (hr) 2013-12-20
EP2002844A2 (en) 2008-12-17
CA2533061A1 (en) 2005-12-08
AU2005247107B2 (en) 2010-10-28
US20120059031A1 (en) 2012-03-08
GR20050100269A (el) 2005-12-31
MXPA06013847A (es) 2007-03-01
HK1125573A1 (en) 2009-08-14
CN1960759A (zh) 2007-05-09
EP2002845A3 (en) 2009-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1763369B1 (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
US20110224177A1 (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
HK1095757B (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
HK1109871B (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
HK1109871A1 (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and corticosteroids
KR20070018103A (ko) 항무스카린제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물
HK1125573B (en) Combinations comprising antimuscarininc agents and beta-adrenergic agonists
HK1096605B (en) Combinations comprising antimuscarinic agents and beta-adrenergic agonists
KR20070018104A (ko) 항무스카린제 및 베타-아드레날린 작용제를 포함하는조합물