PT2038275E - Novo composto de piridazina e sua utilização - Google Patents

Description

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Descrição "NOVO COMPOSTO DE PIRIDAZINA E SUA UTILIZAÇÃO" Antecedentes da invenção 0 vírus da hepatite C é um vírus de ARN cadeia simples, sentido positivo, envelopado da família Flaviviridae. 0 HCV replica-se principalmente no interior de hepatócitos no fígado. As partículas de HCV circulantes ligam-se a receptores nas superfícies de hepatócitos e subsequentemente entram nas células. Uma vez dentro do hepatócito, o HCV utiliza a maquinaria intracelular necessária para realizar a sua própria replicação. Lindenbach, B. Nature 436 (7053) :932-8 (2005) . O genoma do HCV é traduzido para produzir uma única proteína de aproximadamente 3011 ami-noácidos. Esta "poliproteína" é então processada proteo-liticamente por proteases virais e celulares para produzir três proteínas estruturais (associadas ao virião) e sete proteínas não-estruturais (NS). O HCV codifica duas proteases, a NS2 cisteína autoprotease e a NS3-4A serina protease. As proteínas NS então recrutam o genoma virai num complexo de replicação de ARN, que está associado am membranas citoplasmáticas rearranjadas. A replicação do ARN ocorre através da ARN polimerase dependente de ARN virai de NS5B, que produz um intermediário de ARN de cadeia negativa. A cadeia de ARN negativa serve então como molde para a produção dos novos genomas virais de cadeia positiva. Os genomas nascentes podem então ser traduzidos, adicionalmente replicados ou empacotados dentro de novas partículas virais. As novas partículas virais presumivelmente introduzem-se na via 2 secretora e são libertadas na superfície celular. 0 HCV possui uma alta taxa de replicação com aproximadamente um trilião de partículas produzidas diariamente num indivíduo infectado. Devido à falta de capacidade de correção ("proofreading") da ARN polimerase do HCV, o HCV também possui uma taxa de mutação excepcional-mente alta, um factor que pode ajudá-lo a esquivar-se à resposta imunológica do hospedeiro.

Com base nas diferenças genéticas entre os isolados de HCV, as espécies do vírus da hepatite C são classificadas em seis genótipos (1-6) com vários subtipos dentro de cada genótipo. Os subtipos são adicionalmente divididos em quase-espécies com base na sua diversidade genética. A preponderância e a distribuição dos genótipos do HCV variam de forma global. Por exemplo, na América do Norte predomina o genótipo la, seguido por lb, 2a, 2b e 3a. Na Europa, o genótipo lb é predominante seguido por 2a, 2b, 2c e 3a. Os genótipos 4 e 5 são encontrados quase que exclusivamente na África. 0 genótipo é clinicamente importante na determinação da resposta potencial à terapia com base em interferão e da duração necessária de tal terapia. Os genótipos 1 e 4 são menos capazes de responder ao tratamento baseado em interferão do que os outros genótipos (2, 3, 5 e 6). A duração da terapia baseada em interferão padronizada para os genótipos 1 e 4 é de 48 semanas, enquanto que o tratamento para os genótipos 2 e 3 é concluído em 24 semanas. A Organização Mundial de Saúde (World Health Organization) estima que 170 - 200 milhões de pessoas em todo o mundo (3% da população mundial) estão cronicamente infectadas com o HCV. Aproximadamente 75% destes indivíduos estão cronicamente infectados com ARN detectável do 3 HCV no seu plasma. Estes veículos crónicos estão em risco de desenvolver cirrose e/ou cancro do fígado. Em estudos com um acompanhamento de 7-16 anos, 7-16% dos pacientes desenvolveram cirrose, 0,7-1,3% desenvolveu carcinoma he-patocelular e 1,3-3,7% morreram de doença relacionada com o fígado. A única opção de tratamento disponível actual-mente é o uso de interferão cx-2 (ou sua forma peguilada) isoladamente ou combinado com ribavirina. No entanto, a resposta mantida é observada apenas em aproximadamente 40% dos pacientes e o tratamento está associado a vários efeitos adversos graves. Há, assim, uma necessidade urgente de inibidores potentes e selectivos de HCV.

Divulgações relevantes incluem as patentes de invenção norte-americanas n.os 4914108, 4988707, 4990518, 5137896, 5208242, 5227384, 5302601, 5374638, 5405964, 5438063, 5486525, 6479508 e a publicação de patente de invenção norte-americana n.° US2003/0108862 Al, a patente de invenção canadiana n.° 2423800 Al, as patentes de invenção alemãs n.os 4211474 Al, 4236026, 4309969, 4318813, as patentes de invenção europeia n.os EP 0 138 552 A2, EP 0 706 795 A2, EP 1 132381 Al, a patente e invenção inglesa n.° 2158440 A, as publicações de patentes PCT n.os WO 00/20416, WO 00/39127, WO 00/40583, WO 03/007945 Al, WO 03/010140 A2, WO 03/010141 A2, WO 93/02080, WO 93/14072, WO 96/11192, WO 96/12703, WO 99/27929, PCT-US2004/43112, PCT-BE2003/000117, PCT-US2005/26606, Akamatsu et al., "New Efficient Route for Solid-Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives", 4:475-483, J. COMB. CHEM., 2002, Baginski SG et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 2000 Jul 5; 97 (14) : 7 981-6) . Cleve et al., "Derivate des Imidazo[4.5-b]- und Imidazo[4.5-c]pyridins", 747:158-171, 4 JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMICA, 1971, Kiyama et ãl., "Synthesis and Evaluation of Novel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists: Imidazo[4,5-c]pyridine Derivati-ves with an Aromatic Substituent", 43(3):450-60, CHEM PHARM BULL, 1995, Mederski et al., "Synthesis and Struc-tural Assignment of Some N-substituted Imidazopyridine Derivatives", 48(48):10549-58, TETRAHEDRON, 1992, Yutilov et al., 23(1):56-9, KHIMIKO- FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, 1989. Em adição, veja-se a patente de invenção WO 05/063744.

Existe uma necessidade de compostos que possuem atributos terapêuticos e/ou profiláticos anti-HCV desejados, incluindo alta potência, seletividade e disponibilidade biológica oral (adequados para administração uma vez ou duas vezes ao dia), baixa toxicidade (incluindo desempenho aceitável no ensaio de "hERG patch clamp”, ausência de edema de permeabilidade pulmonar e nenhum efeito sob o intervalo de QT), activação metabólica/formação de adutos de glutationa mínima ou nenhuma, nenhuma evidência de ge-notoxicidade, baixa circulação metabólica e baixa eliminação do plasma, eficaz de largo espectro contra genóti-pos de HCV (especialmente la e lb, 2 , 3 e 4), eficaz contra mutações de resistência de HCV (sobreposição limitada em perfis de resistência com outros inibidores de NS5B sem ser nucleosídeos em testes clínicos) e compatibilidade com outros agentes terapêuticos para o HCV tais como interferão e ribavirina. O perfil de segurança deve permitir a dosagem crónica durante períodos de pelo menos 1 ano. 5

Resumo da Invenção

De acordo com a realização dos objectivos anteriores desta invenção, é fornecido um composto que possui a fórmula (1)

juntamente com os seus sais e solvatos. IUPAC: 5-({6-[2,4-bis(trifluorometil)fenil]piridazin-3-iljmetil)-2-(2—fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]pi-ridina. CAS: 5H-imidazo[4,5-c]piridina, 5-[[6-[2,4- bis(trifluorometil)fenil]piri-dazin-3-il]metil]-2-(2-fluorofenil). 0 Composto (1) é útil para a produção de um medicamento destinado à prevenção ou tratamento de uma in-fecção por HCV num mamífero (mais especificamente num ser humano).

Uma outra modalidade desta invenção é um método para produzir um composto da fórmula (1)

(D 6 que inclui (a) a reacção de 5-[6-cloro-piridazin-3-ilmetil]-2-(2-fluoro-fenil)-5H-imidazo[4,5-cjpiridina com o ácido 2,4-bis (trifluorome-til)fenilborónico na presença de um solvente que possui a estrutura R10R20 (R40) aR3, em que cada um de R1, R2, R3 e R4 é independentemente seleccionado de e é alquilo C1-C6 e a é 0 ou 1 e (b) a recuperação do composto (1).

Numa outra variante para a produção do composto (1), é proporcionado um método que inclui o fornecimento do intermediário (2)

acoplando o ácido 2,4-bis(trifluorometil)fenilborónico à 3-cloro-6-metilpiridazina para produzir o composto (2a)

cf3 (2a) tratando o composto (2a) com um aqente de clo-ração para produzir o agente de alquilação (3) 7

Cl

N

I

N CF, CF3 (3) e utilizando o agente de alquilação (3) para alquilar o intermediário (2) sob condições básicas para produzir o composto (1)

0 agente de alquilação (3) é novo e faz parte da presente invenção, uma vez que é o mesmo composto que possui substituição de metilo ao invés de clorometilo ou bromo, flúor ou iodo no lugar do cloro.

Uma outra variante da presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas da fórmula (1), sendo que o composto compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Numa variante, o composto da fórmula (1) é formulado com um ácido orgânico e é opcionalmente formulado numa forma de dosagem farmacêutica tal como uma cápsula. Numa outra variante, o composto (1) é micronizado e formulado sob a forma de uma suspensão. 0 composto (1) ou as composições farmacêuticas da presente invenção são utilizadas no tratamento ou na profilaxia da hepatite C.

Figuras A Figura 1 representa um padrão de difracção de pó por raios X obtido para o padrão de referência do composto (1) na forma de cristal através do método do exemplo lb. A Figura 2 é um padrão de difracção de pó por raios X obtido para o Lote de Pesquisa 6 do composto (1) na forma amorfa, obtido através do método do Exemplo la. A Figura 3 ilustra um termograma DSC obtido para o padrão de referência do composto (1) na forma de cristal, varredura a l°C/min, obtido através do método do exemplo lb. A Figura 4 mostra um termograma DSC obtido para o Lote de Pesquisa 6 do composto (1) na forma amorfa, varredura a 5°C/min, obtido através do método do exemplo la.

Descrição minuciosa da invenção 0 composto terapêutico da presente invenção é administrado a um indivíduo mamífero (incluindo um ser humano) através de quaisquer meios bem conhecidos na técnica, isto é, de forma oral, intranasal, subcutânea, intramuscular, intradérmica, intravenosa, intra-arterial, parentérica ou através de cateterismo numa quantidade te-rapeuticamente eficaz, isto é, uma quantidade inibidora de HCV ou uma quantidade inibidora da replicação do HCV. Acredita-se que esta quantidade é uma quantidade que ga- 9 rante um nível no plasma de aproximadamente 100 nM, 3 vezes a proteína ajustada EC90. É amplamente expectável que tal seja conseguido através da administração oral de 0,5-5 mg/kg, tipicamente aproximadamente 0,7 até 2,2 mg/kg, mais comumente aproximadamente 1,2 mg/kg de peso corporal para seres humanos. A dosagem óptima do composto desta invenção dependerá de muitos factores conhecidos pelo versado na técnica, incluindo a disponibilidade biológica do composto numa certa formulação, o metabolismo e a distribuição do composto no indivíduo, a condição de jejum ou de alimentação do indivíduo, a selecção de veículos e excipien-tes na formulação e outros factores. A dosagem apropriada é tipicamente determinada nos cenários pré-clínicos e clínicos e está dentro da habilidade dos versados na técnica. A quantidade terapeuticamente eficaz do composto desta invenção é, opcionalmente, dividida em várias subu-nidades por dia ou é administrada diariamente ou em intervalos de mais de um dia, dependendo da natureza da in-fecção, do estado de saúde geral do paciente e da formulação do composto desta invenção. Geralmente, o composto é administrado duas vezes ao dia. O composto desta invenção é utilizado em conjunto com outros agentes eficientes contra infecções causadas pelo HCV. Estes são opcionalmente administrados separadamente num curso de terapia ou são combinados com o composto (1) e uma forma de dosagem unitária tal como comprimido, solução intravenosa ou cápsula. Tais outros agentes incluem, por exemplo, interferão-alfa, ribavirina e/ou compostos que estão incluídos nas divulgações das patentes de invenção EP1162196, WO 03/010141, WO 03/007945, WO 00/204425 e/ou WO 03/010140 (e outros doeu- 10 mentos depositados dentro das suas famílias de patentes). Outros agentes para administração num curso de terapia com o composto desta invenção incluem compostos que estão agora em testes clínicos, em particular inibidores de protease do HCV tais como VX-950 (Vertex Pharmaceuti-cals) , SCH 5030347 (Schering Plough) e BILN-2061 (Boe-hringer Ingelheim), inibidores de nucleosídeo do HCV tais como NM283, NM107 (em ambas Idenix/Novartis) e R1626 (Hoffmann-LaRoche) e inibidores sem ser de nucleosídeos do HCV incluindo HCV-086 e -796 (em ambas ViroPhar-ma/Wyeth). Os agentes antivirais suplementares são utilizados em quantidades convencionais, no entanto, se a eficácia do composto desta invenção e do composto suplementar for aditiva, então as quantidades de cada agente ac-tivo são opcionalmente reduzidas de forma proporcional e ainda mais se os agentes actuarem de forma sinérgica. Contudo, em geral, os agentes são utilizados nas suas quantidades activas comuns em composições de combinação unitárias.

Os agentes co-administrados são geralmente formulados em composições unitárias com o composto desta invenção contanto que sejam quimicamente compatíveis, sendo pretendido que sejam administrados através da mesma via. Em caso contrário, são então opcionalmente fornecidos na forma de um kit ou de uma embalagem medicinal contendo os dois agentes em repositórios ou compartimentos separados. O composto desta invenção é fornecido sob a forma da base livre ou na forma de um sal. Os sais são tipicamente preparados através da adição ácida de ácidos orgânicos e/ou inorgânicos à base livre. Os exemplos incluem (1) ácidos inorgânicos tais como hidrácidos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, 11 ácido nítrico, ácido fosfórico e ácidos sulfâmicos, ou (2) ácidos orgânicos tais como os ácidos acético, propa-nóico, hidroxiacético, benzóico, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, láctico, fumárico, tartárico, pirúvico, maléico, malónico, málico, salicílico (por exemplo, 2-hidroxibenzóico) , p-aminossalicílico, isetiónico, lacto-biónico, succínico, oxálico e cítrico; ácidos sulfónicos orgânicos, tais como os ácidos metanossulfónico, etanos-sulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, C1-C6 alguilsulfónico, benzenossulfónico, p- toluenossulfónico e ciclohexanossulfâmico. Os sais típicos são cloreto, sulfato, bissulfato, mesilato, besilato, esilato, fosfato, oxalato, maleato, succinato, citrato, malonato e/ou fumarato. Estão também incluídos no âmbito da presente invenção os sais do composto da mesma com um ou mais ami-noácidos, tipicamente aminoácidos que ocorrem naturalmente tal como um dos aminoácidos encontrados em proteínas. 0 contra-ião indicador ácido é desejavelmente fisiologi-camente inócuo e não-tóxico ou de outra maneira farmaceu-ticamente aceitável, a não ser que o sal seja utilizado como um intermediário na preparação dos compostos para os quais a toxicidade não é relevante. Geralmente, o composto (1) será administrado na forma da base livre, mas os sais adequados incluem mesilato (ácido metanossulfónico) e HC1. 0 composto da presente invenção inclui os sol-vatos formados com o composto desta invenção ou seus sais, tais como, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares . 0 composto farmacêutico desta invenção é opcionalmente formulado com veículos e excipientes farmacêuticos convencionais, que serão seleccionados de acordo com 12 a prática comum. Os comprimidos conterão excipientes, a-gentes de deslizamento, recheios, agentes aglutinantes e similares. As formulações aquosas são preparadas na forma esterilizada e quando pretendidas para fornecimento através de administração sem ser oral serão geralmente isotó-nicas. As formulações contêm opcionalmente excipientes tais como os apresentados no "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (2005) e incluem ácido ascórbico e outros an-tioxidantes, agentes quelantes tal como EDTA, hidratos de carbono tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidro-xialquilmetilcelulose e/ou ácidos orgânicos tal como o ácido oléico ou o ácido esteárico. O termo "veiculo farmaceuticamente aceitável", conforme utilizado, significa qualquer material ou substância formulada com o ingrediente activo com a finalidade de facilitar a sua preparação e/ou a sua aplicação ou disseminação no local a tratar. Os veículos farmacêuticos adequados para uso nas composições desta invenção são bem conhecidos pelos versados na técnica. Incluem aditivos tais como agentes humectantes, agentes de dispersão, adesivos, agentes emulsionantes, solventes, agentes de deslizamento, revestimentos, agentes antibacterianos e anti-fúngicos (por exemplo, fenol, ácido sórbico, clorobuta-nol) e agentes isotónicos (tais como açúcares ou cloreto de sódio), contanto que os mesmos sejam coerentes com a prática farmacêutica, isto é, não sejam tóxicos para os mamíferos.

As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de qualquer maneira conhecida, por e-xemplo, através da mistura homogénea, do revestimento e/ou da trituração dos ingredientes activos num procedimento de uma única etapa ou de várias etapas, com o mate- 13 rial veículo seleccionado e, quando apropriado, outros aditivos tais como agentes tensioactivos. As composições que contêm o composto desta invenção formulado sob a forma de microesferas (possuindo geralmente um diâmetro de aproximadamente 1 até 10 g) são úteis como formulações de libertação controlada ou prolongada.

Numa formulação opcional, o composto (1) também é triturado numa forma finamente dividida, tipicamente até um tamanho médio de partícula em qualquer ponto dentro do intervalo de aproximadamente 1-20 micrones. O produto do exemplo lb é constituído por agulhas cristalinas e exibe uma gama de tamanhos de cristal, tipicamente de aproximadamente 25 - 40 mícrons. Este é opcionalmente mi-cronizado num Jet Mill-00 a aproximadamente 0,41-0,55 MPa (60-80 psi) para a obtenção de partículas de aproximadamente 3-4 micrones e que possuem uma área de superfície de aproximadamente 7-8 m2/g. No entanto, os tamanhos de cristal iniciais variarão de lote para lote e o grau de micronização é uma questão de escolha. Consequentemente, o composto (1) micronizado é simplesmente definido como o composto (1) em cristal ou amorfo que foi submetido a um processo de micronização tal como o exemplo aqui descrito. Nem o tamanho nem a área de superfície das partículas resultantes é crítica. O composto (1) micronizado é suspenso em solução aquosa, opcionalmente auxiliado por um agente de suspensão, emulsifionentes e/ou tensioactivo como descrito adicionalmente infra.

Tipicamente, a formulação farmacêutica é uma forma solubilizada do composto (1) em que o composto (1) é dissolvido num solvente ou num agente de solubilização apropriado ou combinações dos mesmos. O composto (1) so-lubilizado é útil como um intermediário para a preparação 14 do composto (1) cristalino, mas tipicamente é solubiliza-do num excipiente farmaceuticamente aceitável para a administração terapêutica ou profilática.

As soluções adequadas do composto (1) para preparações farmacêuticas incluem água juntamente com vários ácidos orgânicos (tipicamente C4 - C24), geralmente ácidos gordos como ácido cáprico, oléico, láurico, cáprico, palmitico e/ou miristico. Os ácidos gordos são opcionalmente saturados ou insaturados ou misturas dos mesmos. Além disso, os polietilenoglicóis (PEGs) e/ou mono, di ou triglicerideos de cadeia curta, média ou longa são utilizados de forma suplementar ou no lugar dos ácidos orgânicos. Os ácidos gordos peguilados de cadeia curta, média ou longa também são opcionalmente utilizados da mesma maneira.

Os ácidos orgânicos mais comuns são os ácidos carboxilicos cuja acidez está associada com o grupo car-boxila -COOH. Os ácidos sulfónicos, que contêm o grupo 0S03H, são ácidos relativamente mais fortes para uso a-qui. Em geral, o ácido contém de forma desejável um domínio lipofílico. Os ácidos mono- ou dicarboxílicos são a-dequados.

Os agentes tensiocativos são opcionalmente utilizados com qualquer uma das formulações desta invenção (qualquer um ou mais dos seguintes agentes, tipicamente qualquer um deles). Tais agentes também são conhecidos como emulgentes ou emulsionantes e são úteis nas composições farmacêuticas da presente invenção. São materiais não-iónicos, catiónicos e/ou aniónicos que possuem propriedades de emulsificação, dispersão e/ou humectantes adequadas. Os tensioactivos aniónicos adequados incluem tanto sabões solúveis em água quanto agentes tensioacti- 15 vos sintéticos solúveis em água. Os sabões adequados são sais de metais alcalinos ou alcalinos-terrosos, sais de amónio não-substituidos ou substituídos de ácidos gordos superiores (C10-C22), por exemplo, os sais de sódio ou de potássio do ácido oléico ou esteárico ou de misturas de ácidos gordos naturais que podem ser obtidas partindo de óleo de coco ou de óleo de sebo. Os tensioactivos sintéticos incluem sais de sódio ou de cálcio de ácidos polia-crílicos, sulfonatos e sulfatos gordos, derivados de ben-zimidazol sulfonados e alquilarilsulfonatos. Os sulfonatos ou os sulfatos gordos encontram-se geralmente sob a forma de sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, sais de amónio não-substituidos ou sais de amónio substituídos por um radical alquilo ou acilo que possui de 8 até 22 átomos de carbono, por exemplo, o sal de sódio ou de cálcio do ácido lignossulfónico ou do ácido dodecil-sulfónico ou uma mistura de sulfatos de alcoóis gordos obtida partindo de ácidos gordos naturais, sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos de ésteres do ácido sulfú-rico ou sulfónico (tal como laurilsulfato de sódio) e á-cidos sulfónicos de adutos de alcoóis gordos/óxido de e-tileno. Os derivados de benzimidazol sulfonados adequados contêm preferencialmente 8 até 22 átomos de carbono. Os exemplos de alquilarilsulfonatos são sais de sódio, cálcio ou álcoolamina do ácido dodecilbenzeno sulfónico ou do ácido dibutil-naftalenossulfónico ou um produto da condensação do ácido naftaleno-sulfónico/formaldeído. São também adequados os fosfatos correspondentes, por exemplo, sais do éster do ácido fosfórico e um aduto de p-nonilfenol com etileno e/ou óxido de propileno ou fosfo-lipídeos. Os fosfolipídeos adequados para esta finalidade são os fosfolipídeos naturais (que se originam de células 16 animais ou vegetais) ou os fosfolipideos sintéticos do tipo cefalina ou lecitina tais como, por exemplo, fosfa-tidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, lisolecitina, cardiolipina, dioctanilfosfatidil-colina, dipalmitoilfosfatidil-colina e misturas dos mesmos. As emulsões aquosas com tais agentes inserem-se no âmbito desta invenção.

Os tensioactivos não-iónicos adequados incluem derivados polietoxilados e polipropoxilados de alquilfe-nóis, alcoóis gordos, ácidos gordos, aminas ou amidas a-lifáticas contendo pelo menos 12 átomos de carbono na molécula, alquilarenossulfonatos e dialquilsulfosuccinatos, tais como derivados de éter de poliglicol de alcoóis ali-fáticos e cicloalifáticos, ácidos gordos saturados e in-saturados e alquilfenóis, os ditos derivados contendo preferencialmente 3 a 10 grupos de éter de glicol e 8 a 20 átomos de carbono na porção de hidrocarboneto (alifá-tico) e 6 a 18 átomos de carbono na porção alquilo do al-quilfenol. Os tensioactivos não-iónicos adequados adicionais são adutos solúveis em água de óxido de polietileno com polipropileno glicol, etilenodiaminopolipropileno glicol contendo 1 a 10 átomos de carbono na cadeia alquilo, cujos adutos contêm 20 a 250 grupos de éter de etile-noglicol e/ou 10 até 100 grupos de éter de propilenogli-col. Tais compostos contêm geralmente de 1 até 5 unidades de etilenoglicol por unidade de propilenoglicol. Os exemplos representativos de tensioactivos não-iónicos são no-nilfenol-polietoxietanol, éteres poliglicólicos de óleo de ricino, adutos de óxido de polipropileno/polietileno, tributilfenoxipolietoxietanol, polietilenoglicol e octil-fenoxipolietoxietanol. Os ésteres de ácidos gordos de polietileno sorbitano (tal como trioleato de polioxietileno 17 sorbitano), glicerol, sorbitano, sacarose e pentaeritri-tol são também tensioactivos não-iónicos adequados.

Os tensioactivos catiónicos adequados incluem sais de amónio quaternário, particularmente halogenetos, com 4 radicais de hidrocarbonetos opcionalmente substituídos por halo, fenil, fenil substituído ou hidróxi; por exemplo, sais de amónio quaternário que contêm como subs-tituinte N pelo menos um radical C8 - C22 alquilo (por exemplo, cetil, lauril, palmitila, miristil e oleíl) e, como substituintes adicionais, radicais alquilo inferiores, benzilo e/ou hidróxi-alquilo inferiores não-substituídos ou halogenados.

Uma descrição mais detalhada de agentes tensio-activos adequados para esta finalidade é encontrada em "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Pu-blishing Crop., Ridgewood, Nova Jérsia, 1981), "Tensid-Taschenbucw", 2.- ed. (Hanser Verlag, Viena, 1981) e "Encyclopaedia of Surfactants”, (Chemical Publishing Co., Nova Iorque, 1981). 0 composto da presente invenção é administrado através de qualquer via apropriada para o estado de saúde a tratar, tal como oral, rectal, nasal, tópica (incluindo ocular, bucal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradér-mica, intratecal e epidural). A via preferida de administração pode variar, por exemplo, com o estado de saúde do receptor, mas é geralmente oral.

As formulações do composto desta invenção para administração oral são geralmente apresentadas sob a forma de unidades distintas tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente activo, sob a forma de um pó ou sob a 18 forma granular, sob a forma de uma solução ou de uma suspensão num líquido aquoso ou num líquido não-aquoso, ou sob a forma de uma emulsão líquida de óleo-em-água ou de uma emulsão líquida de água-em-óleo. 0 composto desta invenção é apresentado opcionalmente sob a forma de um bo-lus, electuário ou pasta.

Um comprimido é produzido através de compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos obtidos por compressão são preparados através da compressão numa máquina adequada do composto da invenção numa forma de escoamento livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um agente aglutinante, um agente lubrificante, um diluente inerte, um agente conservante, um agente tensioactivo e/ou um agente de dispersão. Os comprimidos moldados são tipicamente produzidos através da moldagem numa máquina adequada de uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou ter um sulco e podem ser formulados de forma a proporcionar a libertação lenta ou controlada do ingrediente activo contido nos mesmos.

As formulações são opcionalmente aplicadas sob a forma de um unguento ou um creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) activo(s) numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% p/p (incluindo o(s) ingrediente(s) activo(s) num intervalo entre 0,1% e 20% em incrementos de 0,1% p/p tais como 0,6% p/p, 0,7% p/p etc.), preferencialmente 0,2 a 15% p/p e mais preferencialmente 0,5 a 10% p/p. Quando formulado num unguento, o composto é utilizado com uma base de unguento de parafina ou miscível em água. Alternativamente, o composto é formulado num creme com uma base de creme de óleo-em-água. Se desejado, a fase aquosa 19 da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30% p/p de um álcool polihídrico, isto é, um álcool que possui dois ou mais grupos hidroxilo tais como propileno-glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietilenoglicol (incluindo PEG400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem incluir de forma desejável um composto que aumenta a absorção ou a penetração do ingrediente activo através da pele ou de outras áreas afectadas. Os exemplos de tais intensificadores de penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados . A fase oleosa das emulsões da presente invenção é constituída por ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Embora esta fase possa compreender meramente um emulsionante (conhecido de outra maneira como um emul-gente), esta compreende de forma desejável uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com uma gordura e um óleo. Opcionalmente, um emulsionante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsionante li-pofílico que actua como um agente estabilizante. É também preferido incluir tanto um óleo quanto uma gordura. Juntos, o(s) emulsionante(s) com ou sem o(s) agente(s) estabilizante (s) constituem a assim chamada cera de emulsifi-cação e a cera juntamente com o óleo e a gordura constitui a assim chamada base de unguento emulsionante que forma a fase oleosa dispersa das formulações de creme. A escolha dos óleos ou das gorduras adequadas para a formulação baseia-se na realização das propriedades cosméticas desejadas. Assim, o creme deve ser opcionalmente um produto não gorduroso, que não manche e lavável, com consistência adequada para evitar o vazamento dos tubos ou de outros recipientes. Os ésteres de alquilo 20 mono ou dibásicos de cadeia linear ou ramificada tais como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de pro-pilenoglicol de ácidos gordos de coco, miristato de iso-propilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser utilizados, sendo os últimos três os ésteres preferidos. Estes podem ser utilizados isoladamente ou em combinação, dependendo das propriedades necessárias. Alternativamente, lipidos com elevado ponto de fusão, tais como parafina mole branca e/ou parafina liquida ou outros óleos minerais podem ser utilizados.

As formulações adequadas para administração tópica nos olhos também incluem colírios em que o ingrediente activo é dissolvido ou suspenso num veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente activo. O ingrediente activo está opcionalmente presente em tais formulações numa concentração de 0,5 até 20%, vantajosamente de 0,5 até 10% particularmente de aproxi-madamente 1,5% p/p.

As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que incluem o ingrediente activo numa base aromatizada, geralmente sacarose e goma arábica ou tragacanto, pastilhas que incluem o ingrediente activo numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e goma rábica; e líquidos para higiene bucal que incluem o ingrediente activo num veículo líquido adequado .

As formulações para administração rectal podem apresentar-se sob a forma de um supositório com uma base adequada que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato. As formulações adequadas para adminis- 21 tração nasal em que o veículo é um sólido incluem um pó grosseiro que possui um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de 20 a 500 mícrones (incluindo tamanhos de partícula num intervalo entre 20 e 500 mícrones em incrementos de 5 mícrones tais como 30 mícrones, 35 mícrones etc.), que são administradas através de inaladores por aerossol ou de pós, cujos vários exemplos estão disponíveis. As formulações adequadas em que o veiculo é um líquido, para administração, por exemplo, como um s-pray nasal ou como gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente activo.

As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas na forma de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em s-pray contendo, para além do ingrediente activo, tais veículos que são conhecidos na técnica como sendo apropriados .

As formulações adequadas para administração pa-rentérica incluem soluções para injecção esterilizadas aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica em relação ao sangue do receptor pretendido, e suspensões esterilizadas aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações são apresentadas em recipientes de uma dose única ou de várias doses, por exemplo, ampolas e frascos selados e podem ser armazenadas em condições secas por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do veículo líquido esterilizado, por exemplo, água para injecções, imediatamente antes do uso. As soluções e as suspensões para injecção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos esterilizados 22 do tipo supra descrito. 0 composto da presente invenção é formulado opcionalmente em composições de libertação controlada nas quais a libertação do composto é controlada e regulada para permitir uma dosagem em menor frequência ou para melhorar o perfil farmacocinético ou de toxicidade do composto da invenção. As composições de libertação controlada são preparadas de acordo com métodos conhecidos, dos quais muitos envolvem a formulação do composto activo com um ou mais veículos poliméricos tais como um poliéster, um poliaminoácido, uma polivinilpirrolidona, um co-polímero de etileno-acetato de vinilo, uma metilcelulose, uma carboximetilcelulose e/ou um sulfato de protamina. A taxa de libertação e a duração da acção do fármaco são opcionalmente controladas através da incorporação do ingrediente activo em partículas, por exemplo, microcápsu-las, de uma substância polimérica tal como hidro-géis/ácido poliláctico, hidroximetilcelulose, metacrilato de polimetilo e os outros polímeros supra descritos. São também adequados os sistemas de fornecimento de fármacos em colóides tais como lipossomos, microesferas, microe-mulsões, nanopartícuias, nanocápsulas e outros. Dependendo da via de administração, a composição farmacêutica, por exemplo, os comprimidos, podem requerer revestimentos protectores. A invenção será mais completamente avaliada com referência aos seguintes exemplos, que devem ser considerados meramente ilustrativos e não limitativos do âmbito da invenção que é reivindicada.

Exemplo la 23 Síntese de 5-({6-[2, 4-bis(trifluorometil)fenil]piridazin-3-il]metil)-2-(2 — fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina.

Neste método, foi observado que o dimetoxietano ou seus solventes relacionados, todos com a fórmula geral R10R20 (R40) aR3 em que cada um de R1, R2, R3 e R4 é independentemente seleccionado de C1-C6 alquilo e a é 0 ou 1, é particularmente vantajoso em relação ao solvente DMF convencional. Tipicamente, cada um de R1, R2, R3 e R4 é independentemente C1-C2 alquilo e geralmente a é 0. C1-C6 alquilo inclui grupos de hidrocarbonetos primários, secundários ou terciários totalmente saturados com 1 a 6 átomos de carbono e inclui assim, sem que tal contitua qualquer tipo de limitação, o metilo, etilo, propilo, butilo etc.

Passo 1

Acido tricloroisocianúrico CHCI-,

Composto PM Quantidade mmoles Equivalentes SM 128,56 5 g 38, 9 1 TCCA 232,41 3, 62g 15, 6 0,4 CHCI3 130 ml

Cl A uma solução do material de partida (SM) comercial em CHC13, o ácido tricloroisocianúrico (TCCA) foi adicionado a 60°C. A solução foi, então, agitada durante 1,5 h, resfriada e filtrada com HiFlo-Celite. 0 filtrado foi concentrado e seco in vacuo. 0 rendimento foi de 5,037 g. 24

Passo 2

Composto PM Quantidade mmo1e s Equivalentes SM 163 5,073g 31,12 1 Núcleo 213,2 6,635g 31,12 1 NaOH(10%) 40 1,245g 31,12 1 DMF 320 ml A uma solução do núcleo (obtido conforme descrito na literatura em DMF (dimetilformamida) , foi adicionado o NaOH. Então o SM para este passo (obtido partindo do passo 1) foi dissolvido em DMF (20 mL) e adicionado à solução lentamente. A reacção foi agitada durante 3 horas, foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com Na2SC>4. O solvente foi removido e o produto foi recristalizado com DCM (diclorometa-no). O rendimento foi de 5,7 g.

Passo 3 25

Composto PM Quantidade Moles Equivalentes A 453,79 95 mg 0,209 1 DME 500 ul Na2C03 aq. a 2 N 313 ul 0, 626 3 Ácido 2,4-bisCF3-fenilborónico 257,93 80,9 mg 0,313 1,5 Pd (PPh3) 4 1155 12 mg 0,0104 0, 05 0 composto A foi dissolvido em dimetoxietano (DME) . A esta solução foram adicionados o ácido 2,4-bis (trif lurometil) fenilborónico e uma solução de Na2C03 aq. a 2 N. À mistura bifásica resultante foi adicionado o Pd(PPh3)4 e a reacção foi então aquecida a 80°C durante 72 horas. A reacção foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de Celite e o Celite foi lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado em 6 g de Si02 utilizando MeOH/CH2C12 para a eluição do composto. O composto obtido dessa maneira estava contaminado com PPhs(O). O produto foi purificado novamente numa placa Chromatotron de 1 mm com 0 a 5% de MeOH/CH2Cl2 em 1% das etapas. As fracções puras foram combinadas e concentradas in vacuo, então secas em alto 26 vácuo durante 12 h. 11,8 mg da base livre do composto (1) foram obtidos sem contaminação com PPh3. RMN (300MHz, CD3OD) 6, 20 (s, 2) 7, 32 (m, 3) 7, 52 (m, D 7, 78 (d, D 7, 89 (d, D 7, 95 (s, 2) 8, 15 (m, 3) 8, 35 (d, D 9, 12 (s, D LC/MS M+H [ =

Exemplo lb Síntese de 5-({6-[2,4-bis(trifluorometil)fenil]piridazin-3-il}metil)-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina

Este exemplo é direccionado a um método adicional para a produção do composto (1), utilizando os seguintes esguemas.

Esguema 1 27

0 ácido metanossulfónico foi adicionado ao ácido 2-fluorobenzóico num reactor com resfriamento activo mantendo T <50°C. A 3,4-diaminopiridina foi então adicionada em partes a esta suspensão resfriada, mantendo T <35°C. O conteúdo do reactor foi então aquecido a 50°C. O pentóxido de fósforo foi adicionado numa única carga. A reacção foi então aquecida a 90-110°C durante pelo menos 3 horas. Foram retiradas amostras da reacção para finalização através da análise de HPLC. A reacção foi resfriada à temperatura ambiente e a água foi adicionada em partes lentamente para interromper a reacção. A reacção foi, então, diluída com água. Os materiais solúveis foram removidos por filtração. O pH do filtrado foi 28 ajustado em 5,5-5,8 com hidróxido de amónio. Foi permitido que a reacção precipitasse e granulasse durante -4 horas à temperatura ambiente. 0 pH foi então ajustado em 8,0-9,3 com hidróxido de amónio. A suspensão foi mantida à temperatura ambiente durante pelo menos 2 horas.

Os sólidos foram isolados por filtração e lavados com água, seguida por IPE. O bolo húmido foi seco in vacuo a não mais que 60°C até permanecer <1% de água. O produto seco é o núcleo (2) .

“'JV1 ol'r|lo I Cl cf3 (2a) PM = 306,21

DCE

Resumo dos Materiais P.M Proporção em peso Razão molar 3,4- Diaminopiridina 109,13 1,0 O ϊ—1 Ácido 2-fluorobenzóico 140,11 1,4 1—1 ϊ—1 Ácido metanos-sulfónico 96, 1 7,0 o OO Pentóxido de fósforo 141,94 1,3 1,0 Água 18,02 40 — Éter isopropíli-co 102,17 5, 0 — Hidróxido de a-mónio 35,09 -10 —

Uma solução do composto (2a) em 1,2-dicloroetano foi aquecida a 40-45°C. O ácido tricloroiso-cianúrico foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60- 29 70°C durante pelo menos 2 horas. Foram retiradas amostras da reacção para o conclusão através da análise de HPLC. A reacção foi resfriada à temperatura ambiente. O Celite foi adicionado para absorver materiais insolúveis, e os sólidos foram, então, removidos por filtração. O filtrado foi lavado com solução de hidróxido de sódio a 0,5 N. A camada orgânica foi concentrada no volume mais baixo que pode ser agitado e deslocada com DMF. O núcleo (2) e a solução de hidróxido de sódio aguosa a 10% foram adicionados. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante pelo menos 8 horas. Foram retiradas amostras da reacção para o conclusão através da análise de HPLC. Uma carga adicional de 10% de solução de hidróxido de sódio a 10% foi adicionada à reacção. A reacção foi então carregada em água para isolar o produto bruto. Após a granulação durante pelo menos 1 hora, os sólidos foram isolados e lavados com água e éter isopropilico. O acetato de eti-lo foi adicionado e submetido ao refluxo (T. interna = 70-77°C) durante 1-5 horas para dissolver o produto, depois foi resfriado a 18-23°C lentamente ao longo de 4-8 horas. O conteúdo do reactor foi agitado a 18-23°C durante 8—20 horas e os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados com acetato de etilo. O composto (1) amorfo de baixo ponto de fusão (isto é, DSC de aproximadamente 220° C) foi descarregado. O composto (1) amorfo foi dissolvido em acetato de etilo através do aquecimento em refluxo (T. interna = 70-77°C) durante 1-5 horas. O conteúdo de água é controlado em aproximadamente 0,2% através da remoção azeotrópica da água (com acetato de etilo o limite superior sobre o conteúdo de água é de aproximadamente 0, 6% em peso, a aproximadamente 0,9% em peso de água o material amorfo será precipitado novamente e os cristais não 30 serão obtidos). O conteúdo do reactor é resfriado lentamente a 18-23°C ao longo de 4-8 horas, então agitado a 18-23°C durante 8-20 horas e os sólidos são recolhidos por filtração. Os sólidos foram lavados com acetato de etilo e secos in vacuo a não mais que 60°C para a obtenção do composto (1) cristalino seco.

Resumo dos Materiais P.M. Proporção em Peso Razao Molar 3-cloro-6-metilpiridazina 128,56 1,0 1,0 Ácido 2,4bis(trifluorometil)fenilborônico 257,93 4,0 2, 0 X-Phos 476,72 0, 18 0, 05 Acetato de paládio 224,49 0, 04 0, 025 1,2-Dimetoxietano 90,12 16, 7 — Carbonato de potássio 138,21 2, 15 2, 0 Água 18,02 7,8 — Iodeto de cobre 190,45 0, 037 0, 025 Celite — 0,25 — Heptano 100,2 22,4 —

Espectros de Ressonância Magnética Nuclear (1H-, 13C- e 19F-RMN)

Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) do composto (1) são coerentes com a estrutura proposta. Os espectros de 13C, 19F e 1H-RMN do composto (1) em DMSO-d6 foram medidas utilizando um espectrómetro Va-rian UnityInova-400 FT-NMR. Os espectros são apresentados no quadro infra. As designações de alterações químicas por RMN foram estabelecidas utilizando experiências de correlação em 2D (COSY, HSQC, HMBC e HSQCTOCSY). Designações de alterações químicas por 9Η- e 13C-RMN para o padrão de referência do Composto (1) Átomo õC/ppm (DMSO-d,j) õF/ppm (DM-SO-d6) δΗ/ppm (DMSO- d6) 31 IA 140.16 2A 128,32 (qa, Jcf=32 Hz) 3A 123,61, m 8,24 (m, 1H) 4A 130,27 (q, Jcf=34Hz) 5A 129, 54 (q, Jcf=3Rz) 8,22 (m, 1H) 6A 133,36 7,88 (m, 1H) 7A 123,20 (q, Jcdr=2 7 3Hz) -56,4b 8A 123,02 (q, Jcf=27 5Hz ) -62,0b 1B 158,76 2B 128,16 8,01 (d, 1H, J=8,4 Hz) 3B 126,20 7,95 (d, 1H, J=8,8 Hz) 4B 157,70 5B 60,49 6,17 (s, 2H) 2C 131,86 8,31 (m, 1H) 3C 112,63 7,86 (m, 1H) 4C 155,44 6C 168,11 (d, Jcí=6Hz) 8C 145,08 9C 133,06 9,25 (s, 1H) 1D 123,11 (d, Jcf=10Hz) 2D 160,46 (d, <Jcb=2 54Hz) -111,7 3D 116,59 (d, <Jct=22Hz) 7,29 (m, 1H) 4D 130,84 (d, Jcf=8Hz) 7,46 (m, 1H) 5D 124,13 (d, Jcf=4Hz) 7,31 (m, 1H) 6D 131,72 (d, Jcf=2Hz) 8,35 (m, 1H) a. multiplicidade, s: singleto, d: dupleto, q: quarteto, m: multipleto b. sinais intercambiáveis

Calorimetria diferencial de varredura

As amostras do composto (1) produzidas de acor 32 do com os métodos dos exemplos la (Lote de Pesquisa 6)) e lb (restante das amostras) foram submetidas a medição u-tilizando um aparelho de Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) (DSC2010, produzido pela TA Instruments Corporation) , sob atmosfera de nitrogénio, peso das amostras de 5 ± 1 mg, taxa de aumento da temperatura: 1°C por min., 5°C por min. ou 10°C por min., caldeira de alumínio aberta e padrão de índio como uma referência. Foram determinadas a entalpia, a temperatura de início extrapolada e a temperatura do ápice na curva de DSC obtida.

Os resultados de DSC para os lotes representativos do Composto (1) estão resumidos no Quadro 1. Quando a forma de cristal do Composto (1) produzido pelo método do exemplo lb foi submetida à varredura de DSC a 1 °C/min., a entalpia do pico endotérmico é de aproximada-mente 81 J/g ± 1 J/g e a temperatura de início extrapolada é de 233,2°C ± 2,0°C. 0 ápice do pico endotérmico é de 233, 9°C + 3,0 °C. 33 Quadro 1. Exemplo de valores de DSC obtidos para os lotes do Composto (1) Varredura a 10°C/min Varredura a l°C/min Início do Pico prin- Entalpia pico cipal (J/g) Início do pico Pico principal Composto (1) Padrão de Refe- rência Composto (1) - A - 1 Composto (1) - B - 1 Crop 1 Composto (1) - B - 1 Crop 2 235,8 237,2 233,7 234,6 89,5 n/a n/a 234,8 234,0 — 235,2 237,4 231,6 232,2 78,5 236,1 238,5 234,3 235,6 80,9 Lote de Pesquisa 6 220,2 221,3 pendente pendente 39,1 Observação: Tudo em °C exceto para a entalpia **Varredura a 5°C/mín relatada para o Lote 6 34

Difratometria de Pó de raio X

As amostras produzidas através dos métodos la e lb foram analisadas nas condições em que foram recebidas, misturando apenas com uma espátula antes da análise. Uma amostra foi fixada numa célula de alumínio e a medição foi realizada utilizando um difratómetro de pó de raio X (XRD-6000, Shimadzu Lab X, fabricado pela Shimadzu Corporation, fonte de raio X: raio Cu-Καί, voltagem do tubo: 35 kV, corrente eléctrica do tubo: 40 mA, velocidade de varredura: 2o por min, modo de varredura contínua, grau de amostragem: 0,02°, faixa de varredura: 4 - 35°, rotação do eixo β: 60 rpm).

Os cristais do composto (1) aciculados não-micronizados obtidos através do método do exemplo lb possuem um padrão de difracção de pó de raio X que possui picos de difracção característicos em ângulos de difracção 20 (°) de 13, 46, 15,59, 16, 90, 17,48, 23, 05 e 30,15 que são medidos pelo difratómetro de pó de raio X (Figura 1). Observe-se que a forma de cristal aciculada com fusão de 235°C "alto ponto de fusão" não-micronizada do composto (1) testada neste exemplo exibe alguns efeitos devido à orientação preferida e ao tamanho da partícula. Como resultado, a Figura 1 deve ser considerada meramente e-xemplificativa, pois a variação do tamanho e da orientação do cristal alterará a magnitude dos picos no gráfico. Adicionalmente, o valor do pico de difracção no ângulo de difracção supra mencionado 20 (°) pode exibir um ligeiro erro de medida por causa do instrumento de medida ou das condições de medida e similares. Tipicamente, o erro de medida está geralmente dentro de um intervalo de aproxi-madamente ±0,3. A especificação para o Shimadzu XRD-6000 35 é de ±0,04. Além disso, pode ser esperada alguma variação nas posições do pico devido à variação do produto e experimental, de forma que estes deve ser considerados uma aproximação. A forma no estado sólido de "baixo ponto de fusão" 220°C do composto (1) compreendida pelo produto obtido de acordo com o método do exemplo la (ou no método lb antes da etapa de ressuspensão) fornece um padrão de difracção de pó de raio X coerente com o material amorfo (Figura 2). O produto deste método lb é o composto (1) cristalino substancialmente livre de composto amorfo. E-xibe um inicio endotérmico a aproximadamente 235°C no perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Exibe um calor de fusão (DHf) aproximado de 81 J/g (42 KJ/moles) ± 1 J/g. 0 composto (1) cristalino é produzido substancialmente livre de composto (1) amorfo através da ressuspensão de um produto de reacção em solvente de cristalização substancialmente anidro, conforme supra descrito. O solvente de cristalização é qualquer solvente ou mistura de co-solventes em que o composto (1) será dissolvido. Os solventes adequados incluem o co-solvente acetato de isopropilo/acetato de etilo ou acetato de eti-lo isoladamente. O solvente substancialmente anidro é definido como o solvente que contém uma quantidade suficientemente pequena de água que a composição do produto do composto (1) de acordo com o método lb contém o composto (1) cristalino e menos que aproximadamente 40%, geralmente menos do que aproximadamente 30, 20, 10, 5, 3, 2 ou 1% em peso de qualquer outra forma do composto (1) (incluindo o composto (1) amorfo) no total de todas as formas do composto 36 (1) na composição do produto.

Em geral, o solvente substancialmente anidro conterá menos do que aproximadamente 0,5% - 0,6% em peso do solvente de cristalização como água, embora a quantidade de água permitida varie com base nos objectivos do processo. Por exemplo, pode estar presente mais água se for permitido que o produto contenha maiores proporções do composto (1) amorfo. A determinação e a selecção da quantidade de água permitida encontram-se inteiramente na esfera de conhecimentos dos versados na técnica e dependerão de um número de factores, incluindo a natureza e a identidade do solvente, a presença de agentes para eliminação da água, a temperatura da reacção e outras condições . 0 composto (1) obtido através do exemplo lb e-xibe tipicamente uma solubilidade intrínseca de 0,7 mi-crograma/mL, um pKa de 5,8, log P de 2,8, e perfil de solubilidade da média geométrica de pH (3 lotes) em pH 2 de 458 microgramas/mL e em pH 7,3, 0,7 micrograma/mL. A solubilidade da média geométrica (3 lotes) em fluidos intestinais simulados (em jejum: pH 6,4, 0,75 mM de lecitina, 3 mM de taurocolato de sódio, 270 mOsmol; alimentado: pH 5,0, 3,75 mM de lecitina, 15 mM de taurocolato de sódio, 635 mOsmol) era de 19,1 microgramas/mL (em jejum) e 122 microgramas/mL (alimentado).

Os parâmetros medidos variam de lote para lote, de forma que todos os parâmetros anteriores excepto o peso molecular devem ser considerados como sendo aproximados . A titulação com ácidos revelou uma maior solubilidade com mesilato (>20 mg/mL) comparada com a dos contra-iões cloreto (aproximadamente 0,6 mg/mL) ou sulfa- 37 to (aproximadamente 0,5 mg/mL).

Exemplo 2

Formulação do Composto (1)

As formulações do composto (1) são produzidas numa base de peso em peso para atingir 10% p/p activos. Para produzir uma solução de 12 kg, os exemplos de composições quantitativas de cápsulas do composto (1), 20 mg e 40 mg encontram-se enumerados a seguir.

Composição quantitativa das cápsulas do Composto (1), 20 mg e 40 mg

Componentes o. 0 p/p Fórmula unitária de cápsula (mg/uni- dade) Referência de compêndio Função 20 mg 40 mg Composto 1 10,0 0 20, 0 40, 0 Nenhuma Ingre diente activo Ácido oléico 84,5 5 169 ,1 40, 0 N/F Solven te Polisorbato 80 5, 00 10, 0 20, 0 N/F Tensio- activo Hidroxitolueno butilado (BHT) 0,10 0,2 0,4 N/F Antio- xidante Hidroxianisol butilado (BHA) 0,35 0,7 1,4 N/F Antio- xidante Solução selante de cápsula Etanol Água purificada ---b ---b b b b b USP USP Selante de Cápsula Cobertura da Cápsula, Tamanho 0 Licaps® opaca branca N/A 1 ca da 1 ca da Nenhuma Cobertura de cápsula Total 100, 00 200 ,0 400 ,0 38 a A composição é 1:1 p/p de solução de etanol:água. b Removido durante o processo de revestimento com selo da cápsula . • Recipiente/receptáculo: aço inoxidável de 12 kg • Pesar os seguintes na ordem: • 0,012 kg de hidroxitolueno butilado (0,10%) • 0,035 kg de hidroxianisol butilado (0,35%) • 1,2 kg do Composto (1) em base livre (10%) . • 0,6 kg de Polissorbato 80 (5%) pesado • 10,153 kg de Ácido oléico (equivalente a 84,55g (84,55%))

As cápsulas do Composto (1) , 20 mg ou 40 mg, são produzidas através de uma série de etapas de processo unitárias. A substância de fármaco do Composto (1), o á-cido oléico, o polissorbato 80, o hidroxitolueno butilado (BHT) e o hidroxianisol butilado (BHA) são misturados até que seja obtida uma solução. A solução é inserida dentro de cápsulas de gelatina dura de 2 peças. As cápsulas fechadas são subsequentemente seladas com uma solução hi-droalcoólica, que é evaporada durante o processo de fechamento com selo. É realizado um teste de vazamento com vácuo nas cápsulas seladas antes do embalamento.

Formulações alternativas O composto da fórmula (1) é opcionalmente formulado sob uma forma solubilizada com os seguintes agentes : • Ácidos gordos (de cadeia curta, média e longa assim como saturados e insaturados) , tipicamente C4 a 39 C22. Os ácidos gordos típicos são ácido láurico, ácido cáprico ou ácido oléico. • Alcoóis tais como etanol, álcool benzílico, glicerol, polietileno glicol 200, polietileno glicol 300, polietileno glicol 400. • Tensioactivos, incluindo tensioactivos ióni-cos e não-iónicos. Os exemplos de tensioactivos não-iónicos são ésteres de ácidos gordos de polioxietileno sorbitano, ésteres de ácidos gordos de sorbitano, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, oxiestearato de polioxietilenoglicerol, polietilenoglicol 60, óleo de rícino hidrogenado e/ou co-polímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno. • Antioxidantes, por exemplo, hidrixianisol bu-tilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), vitamina E e/ou succinato de vitamina E PEG 1000 para estabilidade química. • Indutor de viscosidade (dióxido de silício, polietilenoglicóis, óxido de titânio e similares). • e misturas dos anteriores O encapsulamento pode ser realizado numa gelatina elástica mole ou uma gelatina dura ou numa cápsula de hidroxipropilmetilcelulose dura. A formulação líquida (solução ou solução encapsulada) fornece maior disponibilidade biológica oral.

Preenchimento das cápsulas A composição e a preparação da cápsula de gelatina elástica mole são bem conhecidas na técnica. A composição compreende tipicamente de 30-50% em peso de gela- 40 tina, 10-40% de agente de plastificação ou uma mistura de agentes de plastificação e aproximadamente 25-40% em peso de água. Os agentes de plastificação podem ser glicerina, sorbitol ou derivados de sorbitol, propilenoglicol e similares ou uma combinação dos mesmos. Vários métodos podem ser utilizados para a produção e para o preenchimento das cápsulas de gelatina e-lástica mole tal como uma máquina giratória, linear ou accogel e similares. As cápsulas de gelatina dura ou HPMC podem ser obtidas na Capsugel, Greenwood, S.C. e outros fornecedores. As cápsulas são preenchidas manualmente ou através de máquina de preenchimento de cápsulas.

Preparação da formulação

Em geral, as composições da presente invenção podem ser preparadas da seguinte maneira. Os ingredientes são misturados num recipiente de tamanho apropriado utilizando uma misturadora posicionada na parte superior (o tanque de mistura pode ser purgado com nitrogénio). O á-cido gordo farmaceuticamente aceitável e o antioxidante farmaceuticamente aceitável são misturados à temperatura ambiente. (A solução pode ser aquecida até uma temperatura apropriada, se necessário, por exemplo, até aproximadamente 45° C no caso do ácido láurico, com a finalidade de liquefazer o ácido gordo). O composto da fórmula (1) é adicionado e agitado até ser dissolvido. O tensioactivo farmaceuticamente aceitável é adicionado com mistura. O peso apropriado da mistura resultante é preenchido dentro das cápsulas de gelatina dura. 41

Composições de formulação adicionais

Composto da (D PEG 400 EtOH Fórmula 8,0 82,8 9,2 Total 100,0 Composto da Fórmula 8,0 (D EtOH 11, 0 PG 7,4 Maisine 35-1 36, 8 Cremophor 36, 8 RH 4 0 Total 100,0 Composto da Fórmula 8,0 (D Ácido oléico 92,0 Total 100,0 Composto da Fórmula 8,0 (D Ácido oléico 73, 6 EtOH 9,2 Tween 20 9,2 Total 100,0 Composto da Fórmula 8,00% (D Ácido oléico 87,40% Tween 80 4, 60% Total 100,00% Composto da Fórmula 20,00% (D Ácido oléico 80,0% Total 100,0% Composto da Fórmula 20,00% (D Ácido oléico 76,00% Tween 80 4,00% Total 100,00% 8,00

Composto da Fórmula

(D 42 Ácido oléico Tween 80 Aerosil 200 BHT 86,47% 4, 60% 0, 92% 0,01% Total 100,0% Composto da Fórmula 8,00 (D Ácido oléico 85,55% Tween 80 4, 60% Aerosil 200 1,84% BHT 0,01% Total 100,0% Composto da Fórmula 8,00 (D Ácido oléico 85,55% Tween 80 4, 60% Aerosil 200 1,84% BHT 0,01% Total 100,0% Composto da Fórmula 10,00 (D Ácido oléico 84,55% Tween 80 5, 00% BHA 0,35% BHT 0,1% Total 100,0%

Exemplo 2a

Formulação micronizada do Composto (1) A substância de fármaco micronizada (Jet mill-00 a 0,41-0,55 MPa (60-80 psi); tamanho médio de 3-4 mí-crones, aproximadamente 7-8 m2/g) foi misturada seca com lactose, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, laurilsulfato de sódio, ácido tartárico e hidroxi-propilcelulose. A mistura foi granulada através da aspersão da solução de mistura. Os grânulos foram secos em leito fluidizado. Os grânulos secos tiveram o tamanho a- 43 justado através da passagem através de um moinho e foram então misturados com celulose microcristalina e croscar-melose de sódio adicionais. A mistura de pós foi lubrificada através da adição de estearato de magnésio e então prensada em comprimidos utilizando uma prensa de comprimidos giratória. Os comprimidos foram subsequentemente revestidos com filme. 0 quadro seguinte consiste num resumo das várias formulações testadas em cães que receberam doses de 40 mg do composto (1), correspondendo a aproximadamente 4 mg/kg. O quadro ilustra o desempenho superior das formulações dos composto (1) solubilizadas. 44

Resumo dos dados In viro

Forma Farmacêutica Processo Fórmula Carga de fárma- co (¾) Cmáx (p-m) auc24 (p- m) F (¾) RSD (¾) Sólida Preenchimento de Póa PIC 50 0,7 2,9 8 52 Solubilizada Preenchimento de líquido Ácido cá-prico 20 4,8 25 79 17 Ácido láu-rico 20 2,6 14,3 44 29 Ácido oléi-co 8 3,8 23 67 27 20 2,1 14 44 56 25 7,9 42 125 24 Sólida Alto Cisalha-mentob Apenas SLS 20 0,4 4,4 13 85 SLS & tar-tárico 20 0,4 2,7 8 82 SLS S tar-tárico 20 0,9 0,9 20 67 Leito fluidi-zadoa SLS S tar-tárico 20 0,3 4,4 14 77 a Utiliza API micronizado

Dosado em cães tratados com pentagastrina para reduzir o pH do estômago 45

Exemplo 3

Actividade Antiviral do Composto (1) 0 composto da presente invenção apresenta actividade anti-replicão de HCV (ensaio descrito na patente de invenção WO 05/063744) contra ambos os genótipos la e lb, citotoxicidade extremamente baixa (>50.000 nM em células Huh-7, HepG2 e MT4) e um índice de selectividade altamente favorável. O composto é substancialmente menos activo contra o genótipo 2a.

Actividade do Composto 1 contra os replicões dos genótipos lb e la do HCV

As células com replicões dos genótipos lb (Con-1/lucneo) e la (H77/neo) do HCV foram incubadas com diluições seriadas do composto (1) 2'C-metil adenosina (2'CMeA) ou IFNa durante 3 dias na ausência ou na presença de 40 mg/mL de albumina do soro humano (HSA). Após incubação, os níveis de ARN dos replicões nas células tratadas foram determinados através de um ensaio repórter com luciferase (replicão lb) ou de um ensaio de PCR em tempo real quantitativo (replicão la) e os pontos de dados foram utilizados para calcular os valores de EC50 (concentração de inibição eficaz de 50%) para os inibido-res. Foi demonstrado que o composto (1) inibe os replicões do genótipo lb e do genótipo la com valores de EC50 de 0,6 e 3,6 nM, respectivamente (Quadro A). Na presença da albumina do soro humano, o valor de EC50 do Composto (1) era aumentado para 11 nM.

Quadro A: Actividade do Composto (1) contra os replicões 46

dos Genótipos la e lb do HCV EC50 [nM]a Composto HCV lb-lucneo HCV lb-lucneo HCV-Ia 1 0.6 ± 7,0 11 3,6 ± 1.4 2'CMeA 175 ± 70 250 170 IFN-Oí 2 IU/mL n. d. n. d. n.d., não determinado; HSA, albumina do soro humano a Valor médio de EC50 e erro padrão determinados partindo de pelo menos 4 experiências independentes

Actividade do Composto (1) contra o replicao e o vírus do Genótipo la do HCV A actividade antiviral do composto (1) contra o genótipo 2a do HCV foi testada em células infectadas de forma crónica com o virus do genótipo 2a assim como em células replicando um replicão 2a subgenómico. As células Huh-7 contendo o virus do genótipo 2a do HCV com replica-ção crónica (J6/JFH-Rluc) ou os replicões subgenómicos foram cultivadas com o composto (1) ou 2'CMeA durante 3 dias na ausência de albumina do soro humano. Após o cultivo, a quantidade de luciferase nas células contendo o virus 2a e a actividade da NS3 protease do HCV nas células contendo o replicão 2a foram determinadas utilizando ensaio de luciferase da Promega e um novo ensaio de fluorescência resolvido no tempo, respectivamente. A actividade antiviral do composto (1) foi significativamente reduzida tanto no modelo de cultura de células infectadas de forma crónica com o HCV-2a (EC50 = 2,9 μΜ) quanto no modelo de replicão subgenómico de 2a (EC50 = 21,9 μΜ) comparados com as células Huh-7 replicando um replicão subgenómico de HCV-lb (EC50 = 0,0006 μΜ) (Quadro 2) . Em conjunto, estes resultados sugerem que 47 a redução na potência para o composto (1) contra o genó-tipo 2a do HCV pode ser causada pelas diferenças genoti-picas entre o genótipo 1 e o genótipo 2 do HCV.

Quadro B: Actividade do Composto (1) contra os Genótipos lb e 2a do HCV EC50 [nM] a Huh-7 lucneo HCV 2 a HCV-2a Composto (replicão subge- (replicão subge- (virus nómico) nómico) repórter) 1 0,6 ± 0,28 21898 ± 18972 2900 ± 1250 2'CMeA 175 ± 70 1610 ± 1099 194 ± 26 IFN-Oí 2 IU/mL n. d. 1,2 IU/mL n.d., não determinado; HSA, albumina do soro humano a Valor médio de EC50 e erro padrão determinados partin- do de pelo menos 4 experiências independentes 0 Composto (1) foi avaliado em relação à sua citotoxicidade numa variedade de tipos celulares incluindo linhagens de células gue contêm o replicão do HCV (Huh-7, SL3 e MH4) e linhagens de células que não contêm o replicão (HepG2, MT4), utilizando um ensaio de Viabilidade Celular por Luminescência com CellTiter-Glo (Prome-ga). Não foram observados efeitos tóxicos em qualquer uma das linhagens de células na concentração mais alta testada (50 μΜ) (Quadro C). Estes resultados, acoplados com a sua actividade antiviral potente (EC50 = 0,62-3,6 nM) nos replicões HCV-lb e HCV-la, indicam um alto indice de se-lectividade (CC50/ EC50>13 000- 80 000) para o composto (D ·

Quadro C: Citotoxicidade do composto (1) em linhagens de células Contendo o replicão do HCV EC50 [nM] a Composto Huh-7 SL3b MH4b HepG2 MT 4 48 48 lucneo 1 >50 >50 >50 >50 >50 2'CMeA 7,2 ± 6 3, 9 16 24,3 ± 2,1 3, 5 ± 1,9

n.d., não determinado; HSA, albumina do soro humano a Valor médio de EC50 e erro padrão determinados partindo de pelo menos 4 experiências independentes b Linhagens de células contendo o replicão do HCV

Actividade anti-HCV do Composto (1) em combinação com IFN in vitro 0 interferão-α peguilado (PEG-IFN-α) , em combinação com ribavirina, representa o padrão actual de cuidado para pacientes infectados pelo HCV. Estudos de combinação in vitro do composto (1) e IFN-α foram realizados em células com replicão. Os dados foram analisados utilizando o template MacSynergy desenvolvido por Prichard e Shipman. Os resultados destes estudos sugerem uma inte-racção aditiva entre o composto (1) e IFN-a.

Exemplo 4

Dados antivirais, farmacocinéticos e de segurança para o Composto (1) num teste em seres humanos de fase 1 em indivíduos infectados com o Genótipo 1 do HCV.

Um teste controlado com placebo duplo cego aleatório foi concebido para avaliar a segurança/capacidade de tolerância, a farmacocinética e a actividade antiviral de doses únicas (na Parte A) e múltiplas (na Parte B) do Composto (1) (solução de ácido oléico, supra) em indivíduos infectados de forma crónica com o genótipo 1 do HCV (GT-1) sem cirrose descompensada. Os indivíduos potenciais têm uma idade entre os 18-60 anos, nunca receberam tratamento para HCV e, possuem, em geral, boa saúde. 49

Na Parte A completada, cinco grupos sucessivos de 6 indivíduos foram seleccionados aleatoriamente (5:1) para receber doses únicas crescentes do Composto 1 (40, 120, 240, 240 - com alimento ou 480 mg) ou placebo. Na Parte B em andamento, quatro grupos sucessivos de 12 indivíduos foram seleccionados aleatoriamente (10:2) para receber várias doses crescentes do Composto 1 (40 mg BID, 120 mg BID, 240 mg QD, 240 mg BID) ou placebo, ao longo de 8 dias.

Trinta e um indivíduos envolvidos na Parte A tinham uma média de idade de 43,6 anos, eram predominantemente do sexo masculino (20/31), caucasianos (25/31) e infectados com o Genótipo la (24) ou lb (6) do HCV. A carga virai média (faixa) virai do HCV da linha de base era de 6,6 Log10 de ARN IU/mL (5,2-7,3). As doses únicas do composto (1) eram bem toleradas, sem eventos adversos (AE' s) graves ou limitantes do tratamento relatados. O AE mais comum era cefaléia. Todos os AE's tinham gravidade branda, com a excepção de uma cefaléia moderada. Não havia anormalidades de laboratório de emergência para os tratamentos de Grau 3 ou 4. A meia-vida plasmática média do composto (1) variava de 10 até 15 horas ao longo dos grupos. A exposição sistémica era aumentada aproximadamente 2 vezes quando o composto (1) foi administrado com uma refeição com alto teor de gordura. A concentração média do composto (1) 24 horas após a dose em jejum de 240 mg era -7 vezes maior que o valor de EC50 do Replicão GT-lb do HCV in vi-tro ajustado com ligação à proteína. Após a exposição à dose única, o efeito antiviral máximo foi observado em 24 horas, com declínios médios variando de 0,46 até 1,49 Log10 de ARN do HCV IU/mL ao longo dos grupos. As diminuições do ARN do HCV individual entre todos os receptores 50 do composto (1) variaram de 0,19 até 2,54 log10 IU/mL a-pós a exposição à dose única.

Esta é a primeira demonstração clinica da acti-vidade antiviral do composto (1) . A exposição de dose ú-nica ao composto (1) foi bem tolerada, demonstrando propriedades PK favoráveis e actividade antiviral potente.

Exemplo 5 A actividade anti-replicão do HCV do composto (1) foi comparada com aquela de um composto da arte anterior (patente de invenção WO 05/063744), o composto da fórmula (4)

De forma inesperada, o composto (1) era aproxi-madamente 330 vezes mais potente que o composto da fórmula (4) . 51

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a e-xistência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição us 4914108 A [0007] us 4988707 A [0007] us 4990518 A [0007] us 5227384 A [0007] us 5302601 A [0007] us 5374638 A [0007] us 5405964 A [0007] us 5438063 A [0007] us 5486525 A [0007] us 6479508 A [0007] us 20030108862 AI [0007] CA 2423800 AI [0007] DE 4211474 AI [0007] DE 4211474 AI [0007] DE 4236026 AI [0007] DE 4309969 AI [0007] DE 4318813 AI [0007] EP 0138552 A2 [0007] EP 0706795 A2 [0007] EP 1132381 AI [0007] GB 2158440 A [0007] 52 us 5227384 A [0007] wo 0020416 A [0007] wo 0039127 A [0007] wo 0040583 A [0007] wo 03007945 Al [0007] wo 03010140 A2 [0007] wo 03010141 A2 [0007] wo 9302080 A [0007] wo 9314072 A [0007] wo 9611192 A [0007] wo 9612703 A [0007] wo 9927929 A [0007] us 200443112 W [0007] BE 2003000117 W [0007] us 200526606 W [0007] wo 05063744 A [0007] [0081] [0092] EP 1162196 A [0019] wo 03010141 A [0019] wo 03007945 A [0019] wo 00204425 A [0019] wo 03010140 A [0019]

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • Lindenbach, B. Nature, 2005, vol. 436(7053), 932-8 [0001] • Akamatsu et al. New Efficient Route for Solid-Phase Synthsis of Benzimidazole Derivatives. J. COMB. CHEM. 2002, vol. 4, 475-483 [0007] • Baginski SG et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 05 Julho 2000, vol. 97(14), 7981-6 [0007] • Cleve et al. Derivative des Imidazo[4.5-b]-und 53

Imidazo[4.5]pyridins. JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMICA, 1971, vol. 747, 158-171 [0007] • Kiyama et al. Synthesis and Evaluation of Novel Nonpep-tide Angiotensin II Receptor Antagonists: Imidazo[4, 5-cjpyridine Derivatives with na Aromatic Substituent. CHEM PHARM BULL, 1995, vol. 43(3), 450-60 [0007] • Mederski SG et al. Synthesis and Structural Assignement of Some N-substituted Imidazopyridine Derivatives. TETRA-HEDRON, 1992, vol. 48 (48), 10549-58 [0007] • Yutilov et al. KHIMIKO-FARMATSEVTICHESIClI ZHURNAL, 1989, vol. 23 (1), 56-9 [0007] • McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual. MC Pub-lishing Crop. 1981 [0033] • Tensid-Taschenbucw. Hanser Verlag. 1981 [0033] • Encyclopaedia of Surfactants. Chemical Publishing Co. 1981 [0033]

Lisboa, 30/03/2010

Claims (24)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para produção de um composto da fórmula (1)

que inclui (a) a reacção de 5-[6-cloro-piridazin-3-ilmetil]-2-(2-fluoro-fenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina com o ácido 2,4-bis(trifluorometil)fenil-borónico na presença de um solvente que possui a estrutura R10R20 (R40) aR3, em que cada um de R1, R2, R3 e R4 é independentemente selec-cionado entre alquilo C1-C6 e a é 0 ou 1 e (b) a recuperação do composto (1).

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a é 0 .

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o solvente é dimetoxietano.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a é 1.

5. Composto que possui a fórmula (1) 2

e os sais e os solvatos do mesmo.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, sob a forma da base livre.

7. Composto de acordo com a reivindicação 5, sob a forma de solvato.

8. Composto de acordo com a reivindicação 5, sob a forma de uma suspensão.

9. Suspensão de acordo com a reivindicação 5, num meio aquoso.

10. Composto de acordo com a reivindicação 5, sob a forma de uma solução.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em solução com um ácido gordo C6-C18.

12. Solução de acordo com a reivindicação 11, em que o ácido gordo é ácido oléico ou ácido láurico.

13. Composição que inclui o composto conforme definido na reivindicação 5 e um excipiente farmaceuticamente aceitável . 3

14. Composição de acordo com a reivindicação 13, em que o excipiente é um ácido gordo C6-C18.

15. Composição de acordo com a reivindicação 14, que é uma solução aquosa e em que o ácido gordo é ácido oléico.

16. Composto da reivindicação 5 para utilização como um medicamento.

17. Composto da reivindicação 5 para utilização num métodos destinado à prevenção ou tratamento de uma infecção por HCV num mamífero.

18. Composto da reivindicação 17, em que o mamífero é um ser humano.

19. Processo de acordo com a reivindicação 17 ou 18, para utilização em combinação com uma dose terapeuticamente eficaz de outro agente destinado ao tratamento ou profilaxia de uma infecção por HCV.

20. Composto da reivindicação 19, em que o agente é um interferão.

21. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou 20, em que a dose terapeut icamente eficaz é de 0,5-5,0 mg/kg BID.

22. Composto da reivindicação 20, em que a dose é de 0,7-2,2 mg/kg BID.

23. Método para a preparação do composto (1) que inclui 4 proporcionar o intermediário (2) 4

acoplando o ácido 2,4-bis(trifluorometil)fenilborónico à 3-cloro-6-metilpiridazina para produzir o composto (2a)

(2a) tratando o composto (2a) com um agente de cloração para produzir o agente de alquilação (3)

CF3 (3) e utilizando o agente de alquilação (3) para alquilar o intermediário (2) sob condições básicas para se obter o composto (1) 5

24. Composto da fórmula (3) Ck N I N

CF3 cf3 (3) e seus análogos substituídos por metilo ao invés de clo-rometilo e seus análogos substituídos por bromo, flúor ou iodo no lugar do cloro. Lisboa, 30/03/2010