ES2339298T3 - Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1): **(Ver fórmula)** que comprende (a) hacer reaccionar 5-[6-cloro-piridazin-3-ilmetil]-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo-[4,5-c]-piridina con ácido 2,4-bis-(trifluorometil)-fenilborónico en presencia de un disolvente que tiene la estructura R1OR2O(R4 O)aR3, en la que cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-C6 y a es 0 ó 1, y (b) recuperar el compuesto (1).
Description
Compuesto de piridazina novedoso y uso del
mismo.
El virus de hepatitis C es un virus de ARN en
sentido positivo, de una sola cadena, envuelto, de la familia
Flaviviridae. El VHC se replica en los hepatocitos en el
hígado. Las partículas del VHC circulantes se unen a los receptores
sobre las superficies de los hepatocitos y posteriormente entran en
las células. Una vez dentro del hepatocito, el VHC utiliza la
maquinaria intracelular necesaria para realizar su propia
replicación. Lindenbach, B. Nature 436 (7053):
932-8 (2005). El genoma del VHC se traduce para
producir una sola proteína de alrededor de 3011 aminoácidos.
Después, esta "poliproteína" se procesa proteolíticamente
mediante proteasas virales y celulares para producir tres proteínas
estructurales (asociadas con virión) y siete proteínas no
estructurales (NS).
El VHC codifica dos proteasas, la autoproteasa
de cisteína NS2 y la proteasa serina NS3-4A.
Después, las proteínas NS reclutan el genoma viral en un complejo
de replicación de ARN, que se asocia con las membranas citoplásmicas
reorganizadas. La replicación del ADN tiene lugar mediante la
polimerasa de ARN dependiente del ARN viral de NS5B, que produce un
intermedio de ARN de cadena negativa. Después, el ARN de cadena
negativa sirve como una plantilla para la producción de nuevos
genomas virales de cadena positiva. Después, los genomas nacientes
pueden traducirse, replicarse adicionalmente o empaquetarse dentro
de nuevas partículas de virus. Las nuevas partículas de virus
presumiblemente germinan en la ruta secretora y se liberan en la
superficie celular.
El VHC tiene una alta tasa de replicación con
aproximadamente un trillón de partículas producidas cada día en un
individuo infectado. Debido a la falta de corrección de errores por
la polimerasa de ARN del VHC, el VHC también tiene una tasa de
mutación excepcionalmente alta, un factor que puede ayudar a eludir
la respuesta inmune del huésped.
Basándose en las diferencias genéticas entre los
aislados del VHC, la especie del virus de hepatitis C se clasifica
en seis genotipos (1-6) con varios subtipos dentro
de cada genotipo. Los subtipos se descomponen adicionalmente en
cuasi-especies basadas en su diversidad genética. La
preponderancia y distribución de los genotipos del VHC varía
globalmente. Por ejemplo, en Norteamérica, predomina el genotipo 1a
seguido por 1b, 2a, 2b y 3a. En Europa, es predominante el genotipo
1b seguido por 2a, 2b, 2c y 3a. Los genotipos 4 y 5 se encuentran
casi exclusivamente en África. El genotipo es clínicamente
importante en la determinación de la respuesta potencial a la
terapia basada en interferón y de la duración requerida de dicha
terapia. Los genotipos 1 y 4 son menos sensibles al tratamiento
basado en interferón que los otros genotipos (2, 3, 5 y 6). La
duración de la terapia basada en interferón convencional para los
genotipos 1 y 4 es de 48 semanas, mientras que el tratamiento para
los genotipos 2 y 3 se completa en 24 semanas.
La Organización Mundial de la Salud estima que
de 170 a 200 millones de personas en todo el mundo (el 3% de la
población mundial) están crónicamente infectados con el VHC.
Aproximadamente el 75% de estos individuos están crónicamente
infectados con el ARN del VHC detectable en su plasma. Estos
portadores crónicos están en riesgo de desarrollar cirrosis y/o
cáncer de hígado. En los estudios con un seguimiento de 7 a 16 años,
del 7-16% de los pacientes desarrollaron cirrosis,
del 0,7-1,3% desarrollaron carcinoma hepatocelular,
y del 1,3-3,7% murieron de enfermedad relacionada
con el hígado.
La única opción de tratamiento disponible en la
actualidad es el uso de interferón \alpha-2 (o su
forma pegilada), ya sea solo o combinado con ribavirina. Sin
embargo, solamente se observa una respuesta sostenida en
aproximadamente el 40% de los pacientes y el tratamiento está
asociado con efectos adversos graves. Por consiguiente, existe una
urgente necesidad de inhibidores potentes y selectivos del VHC.
Las divulgaciones relevantes incluyen las
Patentes de Estados Unidos Nº 4.914.108; 4.988.707;
4.990.518;
5.137.896; 5.208.242; 5.227.384; 5.302.601; 5.374.638; 5.405.964; 5.438.063; 5.486.525; 6.479.508; y la Publicación de Patente de Estados Unidos Nº US2003/0108862 A1, la Patente Canadiense Nº 2423800 A1, las Patentes Alemanas Nº 4211474 A1, 4236026, 4309969, 4318813, las Patentes Europeas Nº EP 0 138 552 A2, EP 0 706 795 A2, EP 1 132 381 A1, la Patente de Gran Bretaña Nº 2158440 A, las Publicaciones de Patente PCT Nº WO 00/20416, WO 00/39127, WO 00/40583, WO 03/007945 A1, WO 03/010140 A2, WO 03/010141 A2, WO 93/02080, WO 93/14072, WO 96/11192, WO 96/12703, WO 99/27929, PCT-US2004/43112, PCT-BE2003/000117, PCT-US2005/26606, Akamatsu, y col., "New Efficient Route for Solid-Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives", 4: 475-483, J. COMB. CHEM., 2002, Baginski S. G. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 5 de julio de 2000; 97(14): 7981-6. Cleve y col., "Derivate des Imidazo[4.5-b]-und Imidazo[4.5-c]pyridins", 747: 158-171, JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMICA, 1971, Kiyama, y col., "Synthesis and Evaluation of Novel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists: Imidazo[4,5-c]pyridine Derivatives with an Aromatic Substituent", 43(3): 450-60, CHEM PHARM BULL, 1995, Mederski y col., "Synthesis and Structural Assignment of Some N-substituted Imidazopyridine Derivatives", 48(48): 10549-58, TETRAHEDRON, 1992, Yutilov y col., 23(1): 56-9, KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, 1989. Además, véase el documento WO 05/063744.
5.137.896; 5.208.242; 5.227.384; 5.302.601; 5.374.638; 5.405.964; 5.438.063; 5.486.525; 6.479.508; y la Publicación de Patente de Estados Unidos Nº US2003/0108862 A1, la Patente Canadiense Nº 2423800 A1, las Patentes Alemanas Nº 4211474 A1, 4236026, 4309969, 4318813, las Patentes Europeas Nº EP 0 138 552 A2, EP 0 706 795 A2, EP 1 132 381 A1, la Patente de Gran Bretaña Nº 2158440 A, las Publicaciones de Patente PCT Nº WO 00/20416, WO 00/39127, WO 00/40583, WO 03/007945 A1, WO 03/010140 A2, WO 03/010141 A2, WO 93/02080, WO 93/14072, WO 96/11192, WO 96/12703, WO 99/27929, PCT-US2004/43112, PCT-BE2003/000117, PCT-US2005/26606, Akamatsu, y col., "New Efficient Route for Solid-Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives", 4: 475-483, J. COMB. CHEM., 2002, Baginski S. G. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 5 de julio de 2000; 97(14): 7981-6. Cleve y col., "Derivate des Imidazo[4.5-b]-und Imidazo[4.5-c]pyridins", 747: 158-171, JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMICA, 1971, Kiyama, y col., "Synthesis and Evaluation of Novel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists: Imidazo[4,5-c]pyridine Derivatives with an Aromatic Substituent", 43(3): 450-60, CHEM PHARM BULL, 1995, Mederski y col., "Synthesis and Structural Assignment of Some N-substituted Imidazopyridine Derivatives", 48(48): 10549-58, TETRAHEDRON, 1992, Yutilov y col., 23(1): 56-9, KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, 1989. Además, véase el documento WO 05/063744.
Existe una necesidad de compuestos que tengan
los atributos terapéuticos y/o profilácticos
anti-VHC deseados, incluyendo una alta potencia,
selectividad y biodisponibilidad oral (adecuada para la
administración una o dos veces al día), baja toxicidad (incluyendo
un funcionamiento aceptable en el ensayo de pinzamiento zonal de
hERG, ausencia de edema por permeabilidad pulmonar, y ningún efecto
sobre el intervalo QT), mínima o ninguna activación
metabólica/formación de aducto de glutationa, ninguna evidencia de
genotoxicidad, baja renovación metabólica y baja eliminación del
plasma, eficacia de amplio espectro frente a genotipos del VHC (en
especial 1a y 2b, 2, 3 y 4), eficacia frente a las mutaciones de
resistencia del VHC (solapamiento limitado en los perfiles de
resistencia con otros inhibidores de NS5B no nucleósidos en los
ensayos clínicos), y compatibilidad con otros productos
terapéuticos para el VHC, tales como interferón y ribavirina. El
perfil de seguridad debe permitir la dosificación crónica durante
períodos de al menos 1 año.
De acuerdo con los progresos de los objetos
anteriores de esta invención, se proporciona un compuesto que tiene
la fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
junto con sus sales y solvatos.
IUPAC:
5-({6-[2,4-bis(trifluorometil)-fenil]-piridazin-3-il}-metil)-2-(2-fluoro-fenil)-5H-imidazo-[4,5-c]-piridina.
CAS:
5H-imidazo-[4,5-c]-piridina,
5-[[6-[2,4-bis-(trifluorometil)-fenil]-piridazin-3-il]-metil]-2-(2-fluorofenilo).
El compuesto (1) es útil para la preparación de
un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección
por el VHC en un mamífero (más específicamente un ser humano).
Otra realización de esta invención es un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende (a) hacer reaccionar
5-[6-cloro-piridazin-3-ilmetil]-2-(2-fluoro-fenil)-5H-imidazo-[4,5-c)-piridina
con ácido
2,4-bis-(trifluorometil)-fenilborónico
en presencia de un disolvente que tiene la estructura
R^{1}OR^{2}O(R^{4}
O)_{a}R^{3}, en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-C6 y a es 0 ó 1, y (b) recuperar el compuesto (1).
O)_{a}R^{3}, en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-C6 y a es 0 ó 1, y (b) recuperar el compuesto (1).
En otra realización para la preparación del
compuesto (1), se proporciona un procedimiento que comprende
proporcionar el intermedio (2):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
acoplar ácido
2,4-bis-(trifluorometil)-fenilborónico
con
3-cloro-6-metil-piridazina
para producir el compuesto
(2a):
tratar el compuesto (2a) con un
agente de cloración para producir el agente de alquilación
(3):
y utilizar el agente de alquilación
(3) para alquilar el intermedio (2) en condiciones básicas para
producir el compuesto
(1):
El agente de alquilación (3) es nuevo y es parte
de esta invención, ya que es el mismo compuesto que tiene
sustitución de metilo en lugar de clorometilo, o bromo, flúor o
yodo, en lugar de cloro.
Otra realización de esta invención se refiere a
composiciones farmacéuticas del compuesto de fórmula (1) que
comprenden al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En
una realización el compuesto de fórmula (1) se formula con un ácido
orgánico y opcionalmente se formula en una forma de dosificación
farmacéutica, tal como una cápsula. En otra realización, el
compuesto (1) se microniza y se formula en forma de una
suspensión.
El compuesto (1) o las composiciones
farmacéuticas de esta invención se emplean en el tratamiento o la
profilaxis de hepatitis C.
La Figura 1 representa un patrón de difracción
de polvo de rayos X obtenido para el estándar de referencia del
compuesto (1) en forma de cristal, obtenido mediante el
procedimiento del ejemplo 1b.
La Figura 2 es un patrón de difracción de polvo
de rayos X obtenido para el Lote de Investigación 6 del compuesto
(1) en forma amorfa, obtenido mediante el procedimiento del Ejemplo
1a.
La Figura 3 ilustra un termograma de DSC
obtenido para el estándar de referencia del compuesto (1) en forma
de cristal, exploración a 1ºC/minuto, obtenido mediante el
procedimiento del Ejemplo 1b.
La Figura 4 muestra un termograma de DSC
obtenido para el Lote de Investigación 6 del compuesto (1) en forma
amorfa, exploración a 5ºC/minuto, obtenido mediante el procedimiento
del Ejemplo 1a.
El compuesto terapéutico de esta invención se
administra a un sujeto mamífero (incluyendo un ser humano) por
cualquier medio bien conocido en la técnica, es decir, por vía oral,
intranasal, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa,
intraarterial, parenteral o por cateterización, en una cantidad
terapéuticamente eficaz, es decir, una cantidad inhibidora del VHC
o una cantidad inhibidora de la replicación del VHC. Se cree que
esta cantidad es una cantidad que asegura un nivel en plasma de
aproximadamente 100 nM, 3 veces la EC90 ajustada de la proteína. Se
espera ordinariamente que esto se consiga mediante la administración
oral de 0,5-5 mg/kg, típicamente de
0,7-2,2 mg/kg, y más ordinariamente de 1,2 mg/kg de
peso corporal para seres humanos.
La dosificación óptima del compuesto de esta
invención dependerá de muchos factores conocidos por el experto,
incluyendo la biodisponibilidad del compuesto en una formulación
determinada, el metabolismo y la distribución del compuesto en el
sujeto, el estado en ayunas o con alimento del sujeto, la selección
de vehículos y excipientes en la formulación, y otros factores. La
dosificación apropiada típicamente se determina en los ajustes
pre-clínicos y clínicos, y es bien conocida dentro
de la experiencia del experto en la materia. La cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de esta invención se divide
opcionalmente en varias sub-unidades por día o se
administra diariamente o en intervalos de más de un día,
dependiendo de la naturaleza de la infección, de la condición
general del paciente y la formulación del compuesto de esta
invención. En términos generales, el compuesto se administra dos
veces al día.
El compuesto de esta invención se emplea en
concierto con otros agentes eficaces frente a las infecciones por
VHC. Opcionalmente se administran por separado en el curso de la
terapia, o se combinan con el compuesto (1) en una forma
farmacéutica unitaria, tal como un comprimido, una solución
intravenosa o una cápsula. Estos otros agentes incluyen, por
ejemplo, interferón-\alpha, ribavirina y/o
compuestos que se incluyen en las descripciones de los documentos
EP1162196, WO 03/010141, WO 03/007945, WO 00/204425 y/o WO 03/010140
(y otras presentaciones dentro de sus familias de patente). Otros
agentes para la administración en el curso de la terapia con el
compuesto de esta invención incluyen los compuestos que están ahora
en estudios clínicos, en particular los inhibidores de proteasa del
VHC, tales como VX-950 (Vertex Pharmaceuticals), SCH
5030347 (Schering Plough) y BILN-2061 (Boehringer
Ingelheim) inhibidores del VHC nucleósidos tales como NM283, NM107
(ambos de Idenix/Novartis) y R1626
(Hoffmann-LaRoche), y los inhibidores del VHC no
nucleósidos, incluyendo HCV-086 y -796 (ambos de
ViroPharma/Wyeth). Se utilizan agentes anti-virales
complementarios en cantidades convencionales, aunque, si la
eficacia del compuesto de esta invención y el compuesto
complementario son aditivos, entonces las cantidades de cada agente
activo opcionalmente se reducen de una manera conmensurada, y más si
los agentes actúan de una manera sinérgica. Sin embargo, en
general, los agentes se utilizan en sus cantidades activas
ordinarias en las composiciones de combinación unitarias.
Los agentes co-administrados
generalmente se formulan en composiciones unitarias con el compuesto
de esta invención, siempre que sean químicamente compatibles, y que
se pretendan para administrarse por la misma vía. Si no es así,
entonces opcionalmente se proporcionan en forma de un kit médico o
de un paquete que contiene los dos agentes en depósitos o
compartimientos separados.
El compuesto de esta invención se proporciona en
forma de la base libre o en forma de una sal. Las sales típicamente
se preparan mediante la adición de ácido, de ácidos orgánicos y/o
inorgánicos, a la base libre. Los ejemplos incluyen (1) ácidos
inorgánicos, tales como ácidos halohídricos, por ejemplo ácido
clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido
fosfórico, y ácidos sulfámicos; o (2) ácidos orgánicos, tales como
ácido acético, propanoico, hidroxiacético, benzoico,
2-hidroxipropanoico,
2-oxopropanoico, láctico, fumárico, tartárico,
pirúvico, maleico, malónico, málico, salicílico (por ejemplo,
2-hidroxibenzoico),
p-aminosalicílico, isetiónico, lactobiónico,
succínico, oxálico y cítrico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales
como ácido metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, alquilsulfónico
C1-C6, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico y ciclohexanosulfámico. Las
sales típicas son el cloruro, sulfato, bisulfato, mesilato,
besilato, esilato, fosfato, oxalato, maleato, succinato, citrato,
malonato y/o fumarato. También se incluyen dentro del alcance de
esta invención las sales del compuesto de esta invención con uno o
más aminoácidos, típicamente aminoácidos que se están presentes en
la naturaleza tales como uno de los aminoácidos que se encuentran en
las proteínas. El contra-ión ácido deseablemente es
fisiológicamente inocuo y no tóxico o es de otra manera
farmacéuticamente aceptable, a menos que se esté utilizando una sal
como un intermedio en la preparación de los compuestos en donde no
sea relevante la toxicidad. Generalmente, el Compuesto (1) se
administrará en forma de la base libre, pero las sales adecuadas
incluyen mesilato (ácido metanosulfónico) y HCl.
El compuesto de esta invención incluye los
solvatos formados con el compuesto de esta invención o sus sales,
tales como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
El compuesto farmacéutico de esta invención se
formula opcionalmente con vehículos y excipientes farmacéuticos
convencionales, que se seleccionarán de acuerdo con la práctica
ordinaria. Los comprimidos contendrán excipientes,
antiapelmazantes, cargas, aglutinantes y similares. Las
formulaciones acuosas se preparan de forma estéril y, cuando se
pretenden suministrar por una administración diferente de la oral,
generalmente serán isotónicos. Las formulaciones contienen
opcionalmente excipientes, tales como los que se exponen en el
"Handbook of Pharmaceutical Excipients" (2005) e incluyen
ácido ascórbico y otros anti- oxidantes, agentes quelantes, tales
como EDTA, carbohidratos tales como dextrina,
hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa y/o ácidos
orgánicos, tales como ácido oleico o ácido esteárico.
La expresión "vehículo farmacéuticamente
aceptable", como se utiliza en este documento, significa
cualquier material o sustancia formulada con el ingrediente activo
para facilitar su preparación y/o su aplicación o diseminación en
el sitio que se vaya a tratar. Los vehículos farmacéuticos adecuados
para uso en las composiciones de esta invención son bien conocidos
por los expertos en la materia. Incluyen aditivos, tales como
agentes humectantes, agentes dispersantes, adhesivos, agentes
emulsionantes, disolventes, antiapelmazantes, revestimientos,
agentes anti-bacterianos y
anti-fúngicos (por ejemplo, fenol, ácido sórbico,
cloro-butanol) y agentes isotónicos (tales como
azúcares o cloruro de sodio), con la condición de que sean
coherentes con la práctica farmacéutica, es decir, que no sean
tóxicos para los mamíferos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan de cualquier manera conocida, por ejemplo,
mediante mezcla homogénea, revestimiento y/o molienda de los
ingredientes activos en un procedimiento de una sola etapa o de
múltiples etapas, con el material portador seleccionado y, cuando
sea apropiado, otros aditivos, tales como agentes tensioactivos.
Las composiciones que contienen al compuesto de esta invención
formulado en microesferas (normalmente tienen un diámetro de
aproximadamente 1 a 10 g) son útiles como formulaciones de
liberación controlada o sostenida.
En una formulación opcional, el compuesto (1) se
tritura hasta una forma finamente dividida, típicamente hasta un
tamaño de partícula promedio en cualquier punto dentro del intervalo
de aproximadamente 1-20 micrómetros. El producto
del Ejemplo 1b es de agujas cristalinas y muestra un intervalo de
tamaños de cristal, típicamente de aproximadamente
25-40 micrómetros. Éste opcionalmente se microniza
en un Jet mill-00, a aproximadamente
413,69-551,58 kPa (60-80 psi), para
obtener partículas de aproximadamente 3-4
micrómetros y con un área superficial de aproximadamente
7-8 metros cuadrados/g. Sin embargo, los tamaños de
los cristales de partida variarán de lote a lote y el grado de
micronización es un asunto de elección. Por lo tanto, el compuesto
(1) micronizado simplemente se define como compuesto (1) de cristal
o amorfo, que se ha sometido a un procedimiento de micronización,
tal como uno ejemplar que se ha descrito en este documento. Ni el
tamaño ni el área superficial de las partículas resultantes son
críticos. El compuesto (1) micronizado se suspende en una solución
acuosa, opcionalmente facilitada por un agente de suspensión,
emulsionantes y/o tensioactivos, como se describe adicionalmente más
adelante.
Típicamente, la formulación farmacéutica es una
forma solubilizada del compuesto (1) donde el compuesto (1) se
disuelve en un disolvente o agente de solubilización apropiado o
combinaciones de los mismos. El compuesto (1) solubilizado en el
disolvente orgánico es útil como un intermediario para la
preparación del compuesto (1) cristalino, pero típicamente se
solubiliza en un excipiente farmacéuticamente aceptable para su
administración terapéuticamente o profilácticamente.
Las soluciones adecuadas del compuesto (1) para
las preparaciones farmacéuticas incluyen agua junto con diferentes
ácidos orgánicos (típicamente C4-C24) usualmente
ácidos grasos como ácido cáprico, oleico, láurico, caprílico,
palmítico y/o mirístico. Los ácidos grasos están opcionalmente
saturados o insaturados o son mezclas de los mismos. Además, se
emplean polietilenglicoles (PEG) y/o mono-, di-, o
tri-glicéridos de cadena corta, media o larga,
complementarios para, o en lugar de, los ácidos orgánicos.
Opcionalmente también se utilizan ácidos grasos de cadena corta,
media o larga, pegilados de la misma forma.
Los ácidos orgánicos más comunes son los ácidos
carboxílicos cuya acidez está asociada con el grupo
carboxilo-COOH. Los ácidos sulfónicos, que
contienen el grupo OSO_{3}H, son ácidos relativamente más fuertes
para uso en este documento. En general, el ácido deseablemente
contiene un dominio lipofílico. Los ácidos mono- o
di-carboxílicos son adecuados.
Opcionalmente se utilizan agentes tensioactivos
adecuados con cualquiera de las formulaciones de esta invención
(uno cualquiera o más de los siguientes agentes, típicamente
cualquiera de ellos). Dichos agentes también son conocidos como
emulgentes o emulsionantes, y son útiles en las composiciones
farmacéuticas de la presente invención. Son materiales no iónicos,
catiónicos y/o aniónicos que tienen propiedades emulsionantes,
dispersantes y/o humectantes adecuadas. Los tensioactivos aniónicos
adecuados incluyen tanto jabones solubles en agua como agentes
tensioactivos sintéticos solubles en agua. Los jabones adecuados son
sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales de amonio sin
sustituir o sustituido de los ácidos grasos superiores
(C_{10}-C_{22}), por ejemplo las sales sódicas
o potásicas de ácido oleico o esteárico, o de mezclas de ácidos
grasos naturales que se pueden obtener a partir de aceite de coco o
aceite de sebo. Los tensioactivos sintéticos incluyen las sales
sódicas o de calcio de ácidos poliacrílicos; sulfonatos y sulfatos
grasos; derivados de bencimidazol sulfonado y alquilarilsulfonatos.
Los sulfonatos o sulfatos grasos normalmente están en forma de sales
de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales de amonio sin
sustituir o sales de amonio sustituidas con un radical de alquilo o
acilo que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, por ejemplo la sal
sódica o cálcica de ácido lignosulfónico o de ácido
dodecilsulfónico o una mezcla de sulfatos de alcoholes grasos
obtenidos a partir de ácidos grasos naturales, sales de metales
alcalinos o alcalinotérreos de ésteres de ácidos sulfúricos o
sulfónicos (tales como lauril sulfato sódico) y ácidos sulfónicos
de aductos de alcohol graso/óxido de etileno. Los derivados de
bencimidazol sulfonados adecuados preferiblemente contienen de 8 a
22 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilarilsulfonatos son las
sales sódicas, cálcicas o alcoholamina de ácido dodecilbenceno
sulfónico o de ácido dibutil-naftalenosulfónico o
un producto de condensación de ácido naftaleno
sulfónico/formaldehído. También son adecuados los fosfatos
correspondientes, por ejemplo sales del éster del ácido fosfórico y
un aducto de p-nonilfenol con óxido de etileno y/o
propileno, o fosfolípidos. Los fosfolípidos adecuados para este
propósito son los fosfolípidos naturales (que se originan de células
de animales o plantas) o los fosfolípidos sintéticos del tipo de
cefalina o lecitina, tales como, por ejemplo, fosfatidiletanolamina,
fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, lisolecitina, cardiolipina,
dioctanilfosfatidilcolina,
dipalmitoilfosfatidil-colina y sus mezclas. Las
emulsiones acuosas con dichos agentes están dentro del alcance de
esta invención.
Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen
derivados polietoxilados y polipropoxilados de alquilfenoles,
alcoholes grasos, ácidos grasos, aminas alifáticas o amidas que
contienen al menos 12 átomos de carbono en la molécula,
alquilarenosulfonatos y dialquilsulfosuccinatos, tales como
derivados de poliglicol-éter de alcoholes alifáticos y
cicloalifáticos, ácidos grasos saturados e insaturados y
alquilfenoles, conteniendo dichos derivados preferiblemente de 3 a
10 grupos de glicol éter y de 8 a 20 átomos de carbono en el resto
hidrocarburo (alifático) y de 6 a 18 átomos de carbono en el resto
alquilo del alquilfenol. Otros tensioactivos no iónicos adecuados
son los aductos solubles en agua de óxido de polietileno con
polipropilenglicol, etilendiaminopolipropilenglicol que contiene de
1 a 10 átomos de carbono en la cadena de alquilo, cuyos aductos
contienen de 20 a 250 grupos de etilenglicol-éter y/o de 10 a 100
grupos de propilenglicol-éter. Dichos compuestos normalmente
contienen de 1 a 5 unidades de etilenglicol por unidad de
propilenglicol. Los ejemplos representativos de tensioactivos no
iónicos son nonilfenol-polietoxietanol, éteres
poliglicólicos de aceite de ricino, aductos de óxido de
polipropileno/polietileno, tributilfenoxipolietoxietanol,
polietilenglicol y octilfenoxipolietoxietanol. Los ésteres de
ácidos grasos de sorbitán de polietileno (tales como trioleato de
sorbitán de polioxietileno), glicerol, sorbitán, sacarosa y
pentaeritritol también son tensioactivos no iónicos adecuados.
Los tensioactivos catiónicos adecuados incluyen
sales de amonio cuaternario, particularmente haluros, que tienen 4
radicales de hidrocarburo opcionalmente sustituidos con halógeno,
fenilo, fenilo sustituido o hidroxilo; por ejemplo, sales de amonio
cuaternario que contienen como sustituyente de N al menos un radical
de alquilo C_{8}-C_{22} (por ejemplo, cetilo,
laurilo, palmitilo, miristilo y oleílo) y, como sustituyentes
adicionales, radicales de alquilo inferior sin sustituir o
halogenado, bencilo, y/o hidroxi-alquilo
inferior.
Se encuentra una descripción más detallada de
agentes tensioactivos adecuados para este propósito en
"McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC
Publishing Crop., Ridgewood, Nueva Jersey, 1981),
"Tensid-Taschenbucw", 2ª Edición (Hanser
Verlag, Viena, 1981) y "Encyclopaedia of Surfactants,"
(Chemical Publishing Co., Nueva York, 1981).
El compuesto de esta invención se administra por
cualquier vía apropiada para la condición que se vaya a tratar, tal
como por vía oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo ocular, bucal y
sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). La
vía de administración preferida puede variar, por ejemplo, con la
condición del receptor, pero en general es por vía oral.
Las formulaciones del compuesto de esta
invención para administración oral normalmente se presentan como
unidades separadas, tales como cápsulas, obleas o comprimidos, cada
una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo;
en forma de un polvo o en forma granular; en forma de una solución o
suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o en
forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión
líquida de agua en aceite. El compuesto de esta invención
opcionalmente se presenta en forma de un bolo, electuario o
pasta.
Se prepara un comprimido mediante compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los
comprimidos por compresión se preparan comprimido en una máquina
adecuada el compuesto de la invención en una forma de flujo libre,
tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un
aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente
tensioactivo y/o dispersante. Los comprimidos moldeados típicamente
se preparan moldeando en una máquina adecuada una mezcla del
compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los
comprimidos opcionalmente se pueden revestir o marcar y pueden
formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del
ingrediente activo de los mismos.
Las formulaciones opcionalmente se aplican como
un ungüento tópico o crema que contenga el ingrediente o los
ingredientes activos en una cantidad, por ejemplo, del 0,075 al 20%
p/p (incluyendo el ingrediente o ingredientes activos en un
intervalo entre el 0,1% y el 20% en incrementos del 0,1% p/p, tal
como el 0,6% p/p, el 0,7% p/p, etc.), preferiblemente del 0,2 al
15% p/p y más preferiblemente del 0,5 al 10% p/p. Cuando se formula
en un ungüento, el compuesto se emplea con una base parafínica o de
ungüento miscible en agua. De una manera alternativa, el compuesto
se formula en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si
se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por
ejemplo, al menos el 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir,
un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo, tal como
propilenglicol, butano-1,3-diol,
manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400)
y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas deseablemente
pueden incluir un compuesto que potencie la absorción o penetración
del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas.
Los ejemplos de dichos potenciadores de penetración dérmica incluyen
sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de esta
invención está constituida de ingredientes conocidos de una manera
conocida. Aunque esta fase puede comprender meramente un
emulsionante (de otra manera conocido como un emulgente),
deseablemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con
una grasa o un aceite, o tanto con una grasa como con un aceite.
Opcionalmente, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un
emulsionante lipofílico que actúa como un estabilizante. También se
prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el
emulsionante o los emulsionantes con o sin estabilizante o
estabilizantes forman la denominada cera emulsionante, y la cera
junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento
emulsionante que forma la fase dispersada en aceite de las
formulaciones en crema.
La elección de los aceites o grasas adecuadas
para la formulación se basa en el logro de las propiedades
cosméticas deseadas. Por tanto, la crema opcionalmente debería ser
un producto no graso, que no manche y se pueda lavar con una
consistencia adecuada para evitar que se filtre desde los tubos o
desde otros recipientes. Pueden utilizarse ésteres de alquilo mono-
o di-básicos de cadena lineal o ramificada, tales
como di-isoadipato, estearato de isoacetilo,
diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de
isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de
butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de
ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo
los tres últimos los ésteres preferidos. Éstos pueden utilizarse
solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. De
una manera alternativa, pueden utilizarse lípidos de alto punto de
fusión, tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u
otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica en el ojo también incluyen gotas para los ojos, donde el
ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo
adecuado, en especial un disolvente acuoso para el ingrediente
activo. El ingrediente activo opcionalmente está presente en estas
formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente
del 0,5 al 10% y particularmente de aproximadamente el 1,5% p/p.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica en la boca incluyen grageas que comprenden al ingrediente
activo en una base saporífera, normalmente sacarosa y goma arábiga o
tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una
base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma
arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo
en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal
pueden presentarse en forma de un supositorio con una base adecuada
que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las
formulaciones adecuadas para administración nasal, en las que el
vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño
de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros
(incluyendo tamaños de partículas en el intervalo de entre 20 y 500
micrómetros, en incrementos de 5 micrómetros, tal como 30
micrómetros, 35 micrómetros, etc.), que se administra mediante
aerosol o inhaladores de polvo, de los cuales están disponibles
numerosos ejemplos. Las formulaciones adecuadas en las que el
vehículo es un líquido, para administrarse, por ejemplo, como un
pulverizador nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas
u oleosas del ingrediente activo.
Las formulaciones adecuadas para administración
vaginal se pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas,
geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen
además del ingrediente activo, los vehículos que son conocidos en
la técnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y
no acuosas, las cuales pueden contener
anti-oxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos
que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor
pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las
cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones se presentan en recipientes de una sola dosis o
de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y se pueden
almacenar en condición de secado por congelación (liofilizada),
requiriendo solamente la adición del vehículo líquido estéril, por
ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de usarse. Las
soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas pueden
prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del
tipo que se ha descrito anteriormente.
El compuesto de esta invención opcionalmente se
formula en composiciones de liberación controlada, en las que se
controla y se regula la liberación del compuesto para permitir una
dosificación con menos frecuencia, o para mejorar el perfil
farmacocinético o de toxicidad del compuesto de la invención. Las
composiciones de liberación controlada se preparan de acuerdo con
los procedimientos conocidos, muchos de los cuales implican la
formulación del compuesto activo con uno o más vehículos
poliméricos, tales como poliéster, poliaminoácido,
polivinil-pirrolidona, copolímero de
etileno-acetato de vinilo, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa y/o sulfato de protamina. La velocidad de
liberación del fármaco y la duración de acción opcionalmente se
controlan mediante la incorporación del ingrediente activo en
partículas, por ejemplo microcápsulas, de una sustancia polimérica,
tal como hidrogeles, ácido poliláctico, hidroximetilcelulosa,
metacrilato de polimetilo y los otros polímeros descritos
anteriormente. También son adecuados los sistemas de suministro de
fármacos coloidales, tales como liposomas, microesferas,
microemulsiones, nanopartículas, nanocápsulas, etc. Dependiendo de
la vía de administración, la composición farmacéutica, por ejemplo,
comprimidos, puede requerir revestimientos protectores.
La invención se apreciará más completamente
haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se consideran
meramente ilustrativos y no limitantes del alcance de la invención
como se reivindica.
\newpage
Ejemplo
1a
En este procedimiento, se ha descubierto que
dimetoxietano o sus disolventes relacionados, que tienen todos la
fórmula general
R^{1}OR^{2}O(R^{4}O)_{a}R^{3}, en la que
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente a partir de alquilo C1-C6 y a es
0 ó 1, son particularmente ventajosos sobre el disolvente
convencional de DMF. Típicamente, cada uno de R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{2} y normalmente a es 0. El alquilo
C_{1}-C_{6} incluye grupos hidrocarburo
primarios, secundarios o terciarios, completamente saturados, con 1
a 6 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye, pero sin limitación,
metilo, etilo, propilo, butilo, etc.
Etapa
1
A una solución del material de partida (MP)
disponible en el mercado en CHCl_{3} se le añadió ácido
tricloroisocianúrico (TCCA) a 60ºC. Después, la solución se agitó
durante 1,5 h, se enfrió y se filtró con
HiFlo-Celite. El filtrado se concentró y se secó al
vacío. El rendimiento fue de 5,037 g.
Etapa
2
A una solución del núcleo (obtenido como se
describe en la bibliografía) en DMF (dimetilformamida) se le añadió
NaOH. Después, se disolvió el MP para esta etapa (obtenido de la
etapa 1) en dimetilformamida (20 ml) y se añadió lentamente a la
solución. La reacción se agitó durante 3 h, se diluyó con agua y se
extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}.
El disolvente se retiró y el producto se recristalizó con DCM
(diclorometano). El rendimiento fue de 5.7 g.
Etapa
3
El compuesto A se disolvió en dimetoxietano
(DME). A esta solución se le añadió ácido
2,4-bis-(trifluorometil)-fenilborónico
y una solución acuosa 2 N de Na_{2}CO_{3}. A la mezcla bifásica
resultante se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} y después
la reacción se calentó a 80ºC durante 72 horas. La reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, y el
Celite se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío. El
residuo se purificó sobre 6 g de SiO_{2} utilizando
MeOH/CH_{2}Cl_{2} para eluir el compuesto. El compuesto obtenido
de este modo se contaminó con PPh_{3}(O). El producto se
volvió a purificar sobre una placa Chromatotron de 1 milímetro con
MeOH del 0 al 5%/CH_{2}Cl_{2} en etapas del 1%. Las fracciones
puras se combinaron, se concentraron al vacío y después se secaron
en un alto vacío durante 12 horas. Se obtuvieron 11,8 mg de la base
libre del compuesto (1) sin contaminación de PPh_{3}.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
6,20 (s, 2)
7,32 (m, 3)
7,52 (m, 1)
7,78 (d, 1)
7,89 (d, 1)
7,95 (s, 2)
8,15 (m, 3)
8,35 (d, 1)
9,12 (s, 1)
CL/EM M+H = 518.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1b
Este Ejemplo se refiere a un procedimiento más
para la preparación del compuesto (1), empleando los siguientes
esquemas.
Esquema
1
Se añadió ácido metanosulfónico a ácido
2-fluorobenzoico en un reactor, manteniendo el
enfriamiento activo a una T \leq 50ºC. Después, a esta suspensión
enfriada se le añadió en porciones
3,4-diaminopiridina, manteniendo la T \leq 35ºC.
Después, los contenidos del reactor se calentaron a 50ºC. Se añadió
pentóxido de fósforo en una sola carga.
Después, la reacción se calentó a
90-110ºC durante al menos 3 horas. La reacción se
muestreó para determinar la terminación mediante análisis de HPLC.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua en
porciones lentamente para interrumpir la reacción. Después, la
reacción se diluyó con agua. Los productos solubles se retiraron
por filtración. El pH del filtrado se ajustó a
5,5-5,8 con hidróxido de amonio. La reacción se
dejó auto-sembrarse y granularse durante -4 horas a
temperatura ambiente. Después, el pH se ajustó a
8,0-9,3 con hidróxido de amonio. La suspensión se
mantuvo a temperatura ambiente durante al menos 2 horas.
Los sólidos se aislaron por filtración y se
lavaron con agua seguido por IPE.
La torta húmeda se secó al vacío a no más de
60ºC, hasta que quedó \leq 1% de agua. El producto seco es el
núcleo (2).
Esquema
1a
Una solución del compuesto (2a) en
1,2-dicloroetano se calentó a
40-45ºC. Se añadió ácido tricloroisocianúrico y la
mezcla se calentó a 60-70ºC durante al menos 2
horas. La reacción se muestreó para determinar que estaba completa
mediante análisis de HPLC. La reacción se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió Celite para absorber los productos insolubles y
después los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se lavó
con una solución 0,5 N de hidróxido de sodio. La fase orgánica se
concentró hasta un volumen en agitación más bajo y se desplazó con
DMF. Se añadieron el núcleo (2) y una solución acuosa al 10% de
hidróxido sódico. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante al menos 8 horas. La reacción se muestreó para determinar
que estaba completa mediante análisis de HPLC. A la reacción se le
añadió un 10% más de carga de una solución al 10% de hidróxido
sódico. Después, la reacción se cargó en agua para aislar el
producto en bruto. Después de granular durante al menos 1 hora, los
sólidos se aislaron y se lavaron con agua y éter isopropílico. Se
añadió acetato de etilo y se calentó a reflujo (T interna =
70-77ºC) durante 1 a 5 horas para disolver el
producto y después se enfrió lentamente a 18-23ºC
durante 4 a 8 horas. El contenido del reactor se agitó a
18-23ºC durante 8 a 20 horas y los sólidos se
recogieron mediante filtración y se aclararon con acetato de etilo.
Se descargó el compuesto (1) amorfo de baja fusión (es decir, DSC
de aproximadamente 220ºC). El compuesto (1) amorfo se disolvió en
acetato de etilo por calentamiento a reflujo (T interna =
70-77ºC) durante 1 a 5 horas. El contenido de agua
se controló en aproximadamente el 0,2% mediante la retirada
azeotrópicamente del agua (con acetato de etilo, el límite superior
sobre el contenido de agua es de aproximadamente el 0,6% en peso; a
aproximadamente el 0,9% en peso de agua, el material amorfo
precipitará de nuevo y no se obtendrán cristales). Los contenidos
del reactor se enfriaron lentamente a 18-23ºC
durante 4-8 horas, después se agitaron a
18-23ºC durante 8-20 horas y los
sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos se aclararon con
acetato de etilo y se secaron al vacío a no más de 60ºC, para
obtener el compuesto (1) cristalino seco.
Los espectros de resonancia magnética nuclear
(RMN) del compuesto (1) son coherentes con la estructura propuesta.
Los espectros ^{13}C, ^{19}F y ^{1}H-RMN del
compuesto (1) en DMSO-d_{6} se midieron
utilizando un espectrómetro de FT-RMN Varian
UnityInova-400. Los espectros se muestran en la
siguiente tabla. Las localizaciones de los desplazamientos químicos
de RMN se establecieron utilizando experimentos de correlación
bidimensional (COSY, HSQC, HMBC y HSQCTOCSY).
Localizaciones de los cambios químicos de
^{1}H- y ^{13}C-RMN para el estándar de
referencia del compuesto (1).
Las muestras del compuesto (1) hechas de acuerdo
con los procedimientos de los Ejemplos 1a (lote de investigación
6)) y 1b (muestras restantes) se sometieron a medición utilizando un
aparato de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) (DSC2010,
fabricado por TA Instruments Corporation), en una atmósfera de
nitrógeno, peso de muestra de 5 \pm 1 mg, velocidad de elevación
de temperatura: 1ºC por minuto, 5ºC por minuto o 10ºC por minuto,
bandeja de aluminio abierta y estándar de indio como referencia. Se
determinaron la entalpía, la temperatura de establecimiento
extrapolada y la temperatura de ápice en un pico endotérmico sobre
la curva de DSC obtenida.
Los resultados de la DSC para los lotes
representativos del compuesto (1) se resumen en la Tabla 1. Cuando
la forma de cristal del Compuesto (1) producida mediante el
procedimiento del Ejemplo 1b se sometió a la exploración DSC a
1ºC/minuto, la entalpía del pico endotérmico era de aproximadamente
S1 J/g \pm 1/g, y la temperatura de establecimiento extrapolada
es de 233,2ºC \pm 2,0ºC. El ápice del pico endotérmico es de
233,9ºC \pm 3,0ºC.
Las muestras hechas mediante los procedimientos
1a y 1b se analizaron en la condición tal como se recibieron,
solamente mezclando con una espátula antes del análisis. Una muestra
se fijó a una celda de aluminio y la medición se realizó utilizando
un difractómetro de polvo de rayos X (XRD-6000,
Shimadzu Lab X, fabricado por Shimadzu Corporation, fuente de rayos
X: rayo Cu-K\alpha1, voltaje del tubo: 35 kV,
corriente eléctrica del tubo: 40 mA, velocidad de exploración: 2º
por minuto, modo de exploración continua, paso de muestreo: 0,02º,
intervalo de exploración: 4-35º, rotación del eje
\beta: 60 rpm).
Los cristales del compuesto (1) asciculares no
micronizados obtenidos mediante el procedimiento del Ejemplo 1b
tienen un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos
de difracción característicos en los ángulos de difracción 20 (º)
de 13,46, 15,59, 16,90, 17,48, 23,05 y 30,15, medidos mediante el
difractómetro de polvo de rayos X (Figura 1). Obsérvese que la
forma de cristal ascicular fundida a una "alta fusión" de
235ºC no micronizada del compuesto (1) probada en este ejemplo,
muestra algunos efectos debidos a la orientación preferida y al
tamaño de partículas. Como resultado, la Figura 1 debe considerarse
meramente como ejemplo, debido a que la variación del tamaño del
cristal y de la orientación cambiarán la magnitud de los picos en
la gráfica. Adicionalmente, el valor del pico de difracción en el
ángulo de difracción 20 (º) que se ha mencionado anteriormente
puede mostrar un ligero error de medición debido al instrumento de
medición o a las condiciones de medición y similares. Típicamente,
el error de medición generalmente está dentro del rango de
aproximadamente \pm 0,3. La especificación para el Shimadzu
XRD-6000 es de \pm 0,04. Además, puede esperarse
alguna variación en las posiciones pico debido al producto y a la
variación experimental, de modo que deben considerarse
aproximadas.
La forma en estado sólido de "baja fusión"
a 220ºC del compuesto (1) comprendido por el producto preparado de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1a (o en el procedimiento
1b anterior a la etapa de volver a hacer la suspensión) da un
patrón de difracción de polvo de rayos X coherente con el material
amorfo (Figura 2).
El producto de este procedimiento 1b es el
compuesto (1) cristalino sustancialmente libre de compuesto amorfo.
Muestra un comienzo endotérmico a aproximadamente 235ºC en el perfil
de calorimetría de exploración diferencial (DSC). Muestra un calor
de fusión aproximado (DH_{f}) de 81 J/g (42 KJ/mol) \pm 1 J/g.
El compuesto (1) cristalino se produce sustancialmente libre del
compuesto (1) amorfo, volviendo a hacer la suspensión del producto
de reacción en un disolvente de cristalización sustancialmente
anhidro, como se ha descrito anteriormente. El disolvente de
cristalización es cualquier disolvente o mezcla de codisolventes en
los que se disuelva el compuesto (1). Los disolventes adecuados
incluyen el codisolvente de acetato de isopropilo/acetato de etilo o
el acetato de etilo solo.
El disolvente sustancialmente anhidro se define
como un disolvente que contiene una cantidad suficientemente
pequeña de agua, para que la composición del compuesto (1) del
producto de acuerdo con el procedimiento 1b contenga al compuesto
(1) cristalino y menos de aproximadamente el 40%, ordinariamente
menos de aproximadamente el 30, 20, 10, 5, 3, 2 o el 1% en peso de
cualquier otra forma del compuesto (1) (incluyendo el compuesto (1)
amorfo) en el total de todas las formas de compuesto (1) en la
composición del producto.
En general, el disolvente sustancialmente
anhidro contendrá menos de aproximadamente el 0,5%-0,6% en peso del
disolvente de cristalización en forma de agua, aunque la cantidad de
agua permitida variará basándose en los objetivos del
procedimiento. Por ejemplo, puede haber más agua presente si se
permite que el producto deseado contenga mayores proporciones del
compuesto (1) amorfo. La determinación y selección de la cantidad
de agua permitida está completamente dentro de la capacidad del
experto y dependerá de varios factores, incluyendo la naturaleza e
identidad del disolvente, la presencia de agentes para la
eliminación de agua, la temperatura de la reacción y otras
condiciones.
condiciones.
El compuesto (1) del Ejemplo 1b típicamente
muestra una solubilidad intrínseca de 0,7 microgramos/ml, una pKa
de 5,8, un log de P de 2,8; y un perfil de solubilidad al pH en la
media geométrica (3 lotes), a un pH 2 de 458 microgramos/ml y a pH
de 7,3, 0,7 microgramos/ml. La solubilidad media geométrica (3
lotes) en los fluidos intestinales simulados (en ayunas: pH 6,4,
lecitina 0,75 mM, taurocolato sódico 3 mM, 270 mOsmol; con
alimento: pH 5,0, lecitina 3,75 mM, taurocolato sódico 15 mM, 635
mOsmol), fue de 19,1 microgramos/ml (en ayunas) y de 122
microgramos/ml (con alimento).
Los parámetros medidos varían de lote a lote, de
tal manera que todos los parámetros anteriores, excepto el peso
molecular deben considerarse como aproximados.
La valoración con ácidos reveló una solubilidad
más alta con mesilato (> 20 miligramos/mililitro) comparado con
los contra-iones de cloruro (aproximadamente 0,6
mg/ml) o de sulfato (aproximadamente 0,5 mg/ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones del Compuesto (1) se preparan
en una base de peso por peso para alcanzar el 10% p/p activo. Para
preparar una solución de 12 kg, se utilizan composiciones
cuantitativas ejemplares de cápsulas del compuesto (1), se muestran
a continuación de 20 mg y 40 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Envase/recipiente: acero inoxidable de
12 kg.
\bullet Pesar lo siguiente en orden:
\bullet 0,012 kilogramos de hidroxitolueno
butilado (el 0,10%).
\bullet 0,035 kg de hidroxianisol butilado (el
0,35%).
\bullet 1,2 kg de la base libre del Compuesto
(1) (el 10%).
\bullet 0,6 kg de Polisorbato 80 (el 5%)
pesado.
\bullet 10,153 kg de ácido oleico (equivalente
a 84,55 g (el 84,55%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas del Compuesto (1), de 20 mg o 40
mg, se preparan a través de una serie de etapas de procedimiento
unitario. La sustancia de fármaco del Compuesto (1), ácido oleico,
polisorbato 80, hidroxitolueno butilado (DHT) e hidroxianisol
butilado (BHA) se mezclan hasta que se consigue una solución. La
solución se carga en cápsulas de gelatina dura de dos piezas. Las
cápsulas cerradas se sellan posteriormente con una solución
hidroalcohólica, que se evapora durante el proceso de sellado. Se
lleva a cabo una prueba de fuga al vacío en las cápsulas selladas
antes del envasado.
El compuesto de la Fórmula (1) opcionalmente se
formula en una forma solubilizada, con los siguientes agentes:
- \bullet
- Ácidos grasos (de cadena corta, media y larga, así como saturados e insaturados), típicamente de C4 a C22. Los ácidos grasos típicos son ácido láurico, ácido cáprico o ácido oleico.
- \bullet
- Alcoholes tales como etanol, alcohol bencílico, glicerol, polietilenglicol 200, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400.
- \bullet
- Tensoactivos, incluyendo tensioactivos tanto iónicos como no iónicos. Los ejemplos de tensioactivos no iónicos son ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, oxiestearato de polioxietilenglicerol, polietilenglicol 60, aceite de ricino hidrogenado y/o copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno.
- \bullet
- Antioxidantes, por ejemplo hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), vitamina E y/o succinato de PEG 1000 con vitamina E para estabilidad química.
- \bullet
- Inductor de viscosidad (dióxido de silicio, polietilenglicoles, óxido de titanio y similares).
- \bullet
- Y mezclas de los anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
La encapsulación puede realizarse en una cápsula
de gelatina elástica blanda o de gelatina dura o de hidroxipropil
metilcelulosa dura. La formulación líquida (solución o solución
encapsulada) proporciona una biodisponibilidad oral mejorada.
La composición y la preparación de la cápsula de
gelatina elástica blanda se conoce bien en la técnica. La
composición típicamente comprende del 30-50% en peso
de gelatina, del 10-40% de plastificante o de una
mezcla de plastificantes y de aproximadamente el
25-40% en peso de agua. Los plastificantes pueden
ser glicerina, sorbitol o derivados de sorbitol, propilenglicol y
similares, o una combinación de los mismos.
Pueden usarse diversos procedimientos para la
fabricación y carga de las cápsulas de gelatina elástica blanda,
tales como una máquina giratoria, de revestimiento o Accogel y
similares. Las cápsulas de gelatina dura o de HPMC pueden
adquirirse en Capsugel, Greenwood, S. C., y otros proveedores. Las
cápsulas se cargan manualmente o por una máquina de carga de
cápsulas.
En general, las composiciones de esta invención
pueden prepararse de la siguiente manera. Los ingredientes se
mezclan en un recipiente de un tamaño apropiado utilizando una
mezcladora superior (el tanque mezclador puede purgarse con
nitrógeno). El ácido graso farmacéuticamente aceptable y el
antioxidante farmacéuticamente aceptable se mezclan a temperatura
ambiente. (La solución puede calentarse a la temperatura apropiada
si es necesario, por ejemplo, a aproximadamente 45 grados C en el
caso del ácido láurico, para licuar el ácido graso). Se añade el
compuesto de fórmula (1) y se agita hasta que se disuelve. El
tensioactivo farmacéuticamente aceptable se añade con mezcla. El
peso apropiado de la mezcla resultante se carga en cápsulas de
gelatina dura.
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Ejemplo
2a
La sustancia de fármaco micronizada (Jet
mill-00 a 413,69-551,58 kPa
(60-80 psi); tamaño medio de 3-4
micrómetros, aproximadamente 7-8 metros
cuadrados/g) se mezcló con lactosa, celulosa microcristalina,
croscarmelosa sódica, lauril-sulfato sódico, ácido
tartárico e hidroxipropil celulosa. La mezcla se granuló rociando la
solución de la mezcla. Los gránulos se secaron en un lecho fluido.
Los gránulos secados se dimensionaron pasándolos a través de un
molino y luego se mezclaron con más cantidad de celulosa
microcristalina y croscarmelosa sódica. La mezcla en polvo se
lubricó añadiendo estearato de magnesio y después se comprimió en
comprimidos utilizando una prensa de comprimidos giratoria.
Posteriormente, los comprimidos se revistieron con película.
La tabla a continuación es un sumario de
diversas formulaciones probadas en perros a los que se dosificaron
40 mg del compuesto (1), correspondientes a aproximadamente 4 mg/kg.
La tabla ilustra la función superior de las formulaciones
solubilizadas del compuesto (1).
El compuesto de esta invención muestra una
actividad de replicón anti-HCV (ensayo descrito en
el documento WO 05/063744) frente a ambos genotipos 1a y 1b,
citotoxicidad extremadamente baja (> 50.000 nM en células
Huh-7, HepG2 y MT4), y un índice de selectividad
altamente favorable. El compuesto es sustancialmente menos activo
frente al genotipo 2a.
Las células de replicón del genotipo 1b
(Con-1/lucneo) y 1a (H77/neo) del VHC se incubaron
con diluciones seriadas del compuesto (1),
2'C-metil-adenosina (2'CMeA) o
IFN\alpha durante 3 días en ausencia o en la presencia de 40
mg/ml de albúmina sérica humana (HSA). Después de la incubación, se
determinaron los niveles de ARN del replicón en las células
tratadas mediante un ensayo de informador de luciferasa (replicón
1b) o un ensayo de reacción PCR cuantitativa en tiempo real
(replicón 1a) y los puntos de datos se utilizaron para calcular los
valores CE_{50} (concentración inhibidora eficaz al 50%) para los
inhibidores. Se mostró que el compuesto (1) inhibe tanto replicones
del genotipo 1b como del genotipo 1a con valores CE_{50} de 0,6 y
de 3,6 nM, respectivamente (Tabla A). En presencia de albúmina
sérica humana, el valor CE_{50} del Compuesto (1) aumentó hasta
11 nM.
La actividad antiviral del compuesto (1) frente
al genotipo 2a del VHC se ensayó en células crónicamente infectadas
con el virus del genotipo 2a, así como en células que replican un
replicón subgenómico 2a. Las células Huh-7 que
contenían el virus o replicones subgenómicos del genotipo 2a
(J6/JFH-Rluc) del VHC que se replicaban
crónicamente, se cultivaron con el Compuesto (1) o con 2'CMeA
durante 3 días en ausencia de albúmina sérica humana. Después del
cultivo, se determinó la cantidad de luciferasa en las células que
contenían el virus 2a y la actividad de proteasa NS3 del VHC en las
células que contenían el replicón 2a, utilizando el ensayo de
luciferasa de Promega y un nuevo ensayo de fluorescencia resuelta
en el tiempo, respectivamente.
La actividad antiviral del Compuesto (1) se
redujo de una manera significativa tanto en el modelo de cultivo
celular infectado crónicamente con HCV-2a (CE_{50}
= 2,9 \muM) como en el modelo de replicón subgenómico 2a
(CE_{50} = 21,9 \muM) comparado con las células
Huh-7 que replicaban un replicón subgenómico
HCV-1b (CE_{50} = 0,0006 \muM) (Tabla 2).
Tomados juntos, estos resultados sugieren que la reducción en la
potencia del Compuesto (1) frente al genotipo 2a del VHC puede
deberse a las diferencias genotípicas entre el genotipo 1 y el
genotipo 2 del VHC.
Se evaluó la citotoxicidad del Compuesto (1) en
una diversidad de tipos celulares incluyendo líneas celulares que
contenían el replicón del VHC (Huh-7, SLS y MH4) y
líneas celulares que no contenían el replicón (HepG2, MT4),
utilizando un ensayo de Viabilidad Celular de Luminiscencia
CellTiter-Glo (Promega). No se observaron efectos
tóxicos en ninguna de las líneas celulares en la concentración más
alta ensayada (50 \muM) (Tabla C). Estos resultados, junto con su
potente actividad antiviral (CE_{50} = 0,62-3,6
nM) en los replicones HCV-1b y
HCV-1a, indican un alto índice de selectividad
(CC_{50}/CE_{50} > 13.000-80.000) para el
Compuesto (1).
El interferón-\alpha pegilado
(PEG-IFN-\alpha), en combinación
con ribavirina, representa el estándar actual de cuidado para los
pacientes infectados por VHC. Se realizaron estudios de combinación
in vitro del Compuesto (1) e IFN-\alpha en
células de replicón. Los datos se analizaron utilizando la plantilla
MacSynergy desarrollada por Prichard and Shipman. Los resultados de
estos estudios sugieren una interacción aditiva entre el Compuesto
(1) e IFN-\alpha.
\vskip1.000000\baselineskip
Se diseñó un ensayo de selección aleatoria,
doble-ciego, controlado por placebo para evaluar la
seguridad/tolerabi-
lidad, farmacocinética y actividad anti-viral de dosis individuales (en la Parte A) y múltiples (en la Parte B) del Compuesto (1) (solución de ácido oleico, anterior), en sujetos crónicamente infectados con el genotipo 1 del VHC (GT-1) sin cirrosis descompensada. Los sujetos posibles son de 18 a 60 años de edad, no tienen tratamiento previo para el VHC y en general tienen buena salud.
lidad, farmacocinética y actividad anti-viral de dosis individuales (en la Parte A) y múltiples (en la Parte B) del Compuesto (1) (solución de ácido oleico, anterior), en sujetos crónicamente infectados con el genotipo 1 del VHC (GT-1) sin cirrosis descompensada. Los sujetos posibles son de 18 a 60 años de edad, no tienen tratamiento previo para el VHC y en general tienen buena salud.
En la Parte A completada, se seleccionaron
aleatoriamente cinco cohortes sucesivas de 6 sujetos (5:1) para
recibir las dosis ascendentes individuales del Compuesto 1 (40, 120,
240, 240- con alimento, ó 480 mg) o el placebo. En la Parte B en
desarrollo, se seleccionaron aleatoriamente cuatro cohortes
sucesivas de 12 sujetos (10:2) para recibir múltiples dosis
ascendentes del Compuesto 1 (40 mg dos veces al día, 120 mg dos
veces al día, 240 mg al día, 240 mg dos veces al día) o el placebo,
durante 8 días.
Treinta y un sujetos inscritos en la Parte A
tenían de una edad media de 43,6 años, predominantemente masculinos
(20/31), caucásicos (25/31) e infectados con el genotipo 1a (24) ó
1b (6) del VHC. La carga viral del HCV de la línea base media
(intervalo) era de 6,6 log^{10} UI de ARN/ml
(5,2-7,3). Las dosis individuales del Compuesto (1)
se toleraron bien, sin que se indicaran sucesos adversos limitantes
del tratamiento o graves (AE). El AE más común fue dolor de cabeza.
Todos los AE fueron de una gravedad leve, con la excepción de un
dolor de cabeza moderado. No hubo anormalidades de laboratorio
emergentes del tratamiento de Grado 3 ó 4.
La semivida media en plasma del compuesto (1)
varió de 10 a 15 horas a través de las cohortes. La exposición
sistémica se incrementó aproximadamente dos veces cuando el
compuesto (1) se administró con un alimento alto en grasa. La
concentración media del compuesto (1) 24 horas después de la
dosificación de la dosis en ayunas de 240 mg fue 7 veces más alta
que el valor CE_{50} del Replicón HCV GT-1b in
vitro ajustado al enlace de la proteína. Tras la exposición a
una sola dosis, se observó el máximo efecto
anti-viral a las 24 horas, con declinaciones medias
variando en el intervalo de 0,46 a 1,49 log^{10} HCV UI de ARN/ml
a través de las cohortes. Las declinaciones del ARN de HCV
individuales entre todos los receptores del compuesto (1) variaron
de 0,19 a 2,54 log^{10}UI/ml en seguida de la exposición a una
sola dosis.
Ésta es la primera demostración clínica de la
actividad antiviral del compuesto (1). La exposición a una sola
dosis al compuesto (1) se toleró bien, demostró propiedades
farmacocinéticas favorables y una potente actividad
anti-viral.
\newpage
La actividad del replicón
anti-VHC del compuesto (1) se comparó con la de un
compuesto de una técnica anterior (documento WO 05/063744), el
compuesto de fórmula (4):
Inesperadamente, el compuesto (1) fue
aproximadamente 330 veces más potente que el compuesto de fórmula
(4).
Claims (24)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (1):
que comprende (a) hacer reaccionar
5-[6-cloro-piridazin-3-ilmetil]-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo-[4,5-c]-piridina
con ácido
2,4-bis-(trifluorometil)-fenilborónico
en presencia de un disolvente que tiene la estructura
R^{1}OR^{2}O(R^{4}
O)_{a}R^{3}, en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-C6 y a es 0 ó 1, y (b) recuperar el compuesto (1).
O)_{a}R^{3}, en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-C6 y a es 0 ó 1, y (b) recuperar el compuesto (1).
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que a es 0.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en
el que el disolvente es dimetoxietano.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que a es 1.
5. Un compuesto que tiene la fórmula (1):
y las sales y solvatos del
mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en forma
de la base libre.
7. El compuesto de la reivindicación 5 en forma
de un solvato.
8. El compuesto de la reivindicación 5 en forma
de una suspensión.
9. El compuesto de la reivindicación 5 en forma
de una suspensión en un medio acuoso.
10. El compuesto de la reivindicación 5 en forma
de una solución.
11. El compuesto de la reivindicación 10 en
solución con un ácido graso C6-C18.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el
que el ácido graso es ácido oleico o ácido láurico.
13. Una composición que comprende el compuesto
de la reivindicación 5 y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
14. La composición de la reivindicación 13, en
la que el excipiente es un ácido graso C6-C18.
15. La composición de la reivindicación 14, que
es una solución acuosa y en la que el ácido graso es ácido
oleico.
16. Un procedimiento de la reivindicación 5 para
uso como una medicina.
17. El compuesto de la reivindicación 5 para uso
en un procedimiento para la prevención o tratamiento de una
infección por VHC en un mamífero.
18. El compuesto de la reivindicación 17, en el
que el mamífero es un ser humano.
19. El compuesto de la 17 ó 18 para uso junto
con una dosis terapéuticamente eficaz de otro agente para el
tratamiento o profilaxis de una infección por VHC.
20. El compuesto de la reivindicación 19, en el
que el agente es un interferón.
21. El compuesto de la reivindicación 19 ó 20,
en el que la dosis terapéuticamente eficaz es de
0,5-5,0 mg/kg dos veces al día.
22. El compuesto de la reivindicación 20, en el
que la dosis es de 0,7-2,2 mg/kg dos veces al
día.
23. Un procedimiento para la preparación del
compuesto (1) que comprende proporcionar el intermedio (2):
\vskip1.000000\baselineskip
acoplar ácido
2,4-bis-(trifluorometil)-fenilborónico
a
3-cloro-6-metil-piridazina
para producir el compuesto
(2a):
\vskip1.000000\baselineskip
tratar el compuesto (2a) con un
agente de cloración, para producir el agente de alquilación
(3):
\vskip1.000000\baselineskip
y utilizar el agente de alquilación
(3) para alquilar el intermedio (2) en condiciones básicas para
producir el compuesto
(1):
24. Un compuesto de fórmula (3):
y sus análogos sustituidos con
metilo en lugar de clorometilo y bromo, flúor o yodo en lugar de
cloro.
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| ES2381890T3 (es) * | 2003-12-22 | 2012-06-01 | K.U.Leuven Research & Development | Compuesto de imidazo[4,5-c]piridina y métodos de tratamiento antiviral |
| PT1841765E (pt) * | 2004-12-21 | 2009-05-14 | Gilead Sciences Inc | Anticorpos para mcp-1 humano |
| AR061969A1 (es) | 2006-07-07 | 2008-08-10 | Gilead Sciences Inc | Derivados halogenados de imidazo-piridino, metodo de preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes anti vhc |
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| UA99466C2 (en) * | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
| GB0809314D0 (en) * | 2008-05-22 | 2008-07-02 | Summit Corp Plc | Compounds for treating muscular dystrophy |
| US20100323989A1 (en) * | 2009-06-23 | 2010-12-23 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical combinations useful for treating hcv |
| UY32720A (es) | 2009-06-23 | 2011-01-31 | Gilead Sciences Inc | Combinaciones farmaceuticas utiles para el tratamiento del virus de la hepatitis c (vhc), usos y metodos relacionados |
| US20100324059A1 (en) | 2009-06-23 | 2010-12-23 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical compositions useful for treating hcv |
| NZ598465A (en) | 2009-10-30 | 2013-10-25 | Boehringer Ingelheim Int | Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin |
| CN102753173A (zh) | 2009-12-18 | 2012-10-24 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | Hcv组合疗法 |
| US8815858B2 (en) | 2010-05-21 | 2014-08-26 | Gilead Sciences, Inc. | Heterocyclic flaviviridae virus inhibitors |
| TW201211047A (en) * | 2010-06-10 | 2012-03-16 | Gilead Sciences Inc | Methods for treating HCV |
| CA2822037A1 (en) * | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating hcv |
| HUE037863T2 (hu) | 2011-04-28 | 2018-09-28 | Oncopeptides Ab | Citotoxikus dipeptidek liofilizált készítménye |
| CA2840242C (en) | 2011-09-16 | 2019-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating hcv |
| BR112015009280B1 (pt) | 2012-10-26 | 2022-05-31 | Oncopeptides Ab | Preparação farmacêutica liofilizada de melfalana flufenamida, composição e kit de combinação de partes |
| KR20200060782A (ko) | 2013-01-31 | 2020-06-01 | 길리애드 파마셋 엘엘씨 | 두 항바이러스 화합물의 병용 제형물 |
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| SU813921A1 (ru) | 1979-10-26 | 1986-12-23 | Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР | Стирильные производные имидазо(4,5- @ )пиридиний иодида,обладающие фунгицидной активностью |
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| US4358387A (en) * | 1981-08-10 | 1982-11-09 | Texaco Inc. | Cylinder lubricating oil composition |
| US5137896A (en) * | 1981-10-01 | 1992-08-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| CA1183847A (en) | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| FR2527608B1 (fr) | 1982-05-28 | 1986-10-10 | Sandoz Sa | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| NZ209833A (en) | 1983-10-17 | 1988-04-29 | Lilly Co Eli | 3-bicyclicpyridiniummethyl-cephalosporins and pharmaceutical compositions |
| US4692443A (en) * | 1983-10-17 | 1987-09-08 | Eli Lilly And Company | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins |
| GB8501542D0 (en) | 1985-01-22 | 1985-02-20 | Erba Farmitalia | 4 5 6 7-tetrahydro-imidazo(4 5-clpyridine derivatives |
| GB8530602D0 (en) | 1985-12-12 | 1986-01-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
| ES2052544T3 (es) | 1986-02-03 | 1994-07-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composiciones anti-histaminicas que contienen n-heterociclil-4-piperidinaminas. |
| US4804658A (en) * | 1986-09-15 | 1989-02-14 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5057517A (en) | 1987-07-20 | 1991-10-15 | Merck & Co., Inc. | Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents |
| NZ225447A (en) | 1987-07-20 | 1991-12-23 | Merck & Co Inc | Piperazinyl derivatives of purine and purine isosteres and pharmaceutical compositions |
| US5227384A (en) | 1988-03-14 | 1993-07-13 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted [4,5-c] imidazopyridines and pharmaceutical use thereof |
| US4914108A (en) | 1988-03-14 | 1990-04-03 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted(4,5-c)imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity |
| US5302601A (en) * | 1988-03-14 | 1994-04-12 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted imidazo[4,5-c]pyridines |
| US5019581A (en) | 1988-03-14 | 1991-05-28 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted (4,5-c) imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity |
| US5332744A (en) * | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
| US4990518A (en) | 1989-09-13 | 1991-02-05 | G. D. Searle & Co. | Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines |
| US4988707A (en) * | 1989-09-13 | 1991-01-29 | G. D. Searle & Co. | Pharmacologically active phenylalkanoyl substituted imidazo (4,5-C) pyridines |
| FR2663332B1 (fr) | 1990-06-15 | 1997-11-07 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium quaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus. |
| US5011832A (en) | 1990-06-26 | 1991-04-30 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents |
| JPH04327587A (ja) | 1991-04-26 | 1992-11-17 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ６’−ｃ−アルキル−３−デアザネプラノシンａ誘導体、その製造法およびその用途 |
| GB9116056D0 (en) * | 1991-07-24 | 1991-09-11 | British Bio Technology | Compounds |
| US5587372A (en) | 1991-12-12 | 1996-12-24 | Roussel Uclaf | Cephalosporins |
| GB9202792D0 (en) | 1992-02-11 | 1992-03-25 | British Bio Technology | Compounds |
| DE4211474A1 (de) | 1992-04-06 | 1993-10-07 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| US5208242A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-04 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted-4-phenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives |
| DE4230464A1 (de) | 1992-09-11 | 1994-03-17 | Merck Patent Gmbh | Imidazolderivate |
| DE4236026A1 (de) | 1992-10-24 | 1994-04-28 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| JP3115455B2 (ja) | 1992-12-18 | 2000-12-04 | 明治製菓株式会社 | 新規セファロスポリン誘導体 |
| US5374638A (en) | 1993-03-19 | 1994-12-20 | Merck & Co., Inc. | Six membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives used to treat asthma |
| DE4309969A1 (de) | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Substituierte heteroanellierte Imidazole |
| DE4318813A1 (de) * | 1993-06-07 | 1994-12-08 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE4324580A1 (de) * | 1993-07-22 | 1995-01-26 | Thomae Gmbh Dr K | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5486525A (en) | 1993-12-16 | 1996-01-23 | Abbott Laboratories | Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles |
| US5563143A (en) | 1994-09-21 | 1996-10-08 | Pfizer Inc. | Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release |
| US6506876B1 (en) * | 1994-10-11 | 2003-01-14 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
| US5585492A (en) | 1994-10-11 | 1996-12-17 | G. D. Searle & Co. | LTA4 Hydrolase inhibitors |
| US20100210590A1 (en) * | 1995-09-27 | 2010-08-19 | Northwestern University | Compositions and treatments for seizure-related disorders |
| US5939557A (en) | 1996-04-03 | 1999-08-17 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5874452A (en) | 1996-04-03 | 1999-02-23 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5880140A (en) | 1996-04-03 | 1999-03-09 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5859035A (en) | 1996-04-03 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5854265A (en) | 1996-04-03 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5872136A (en) | 1996-04-03 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5883105A (en) * | 1996-04-03 | 1999-03-16 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6080870A (en) | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| US6063930A (en) | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
| CA2311742C (en) * | 1997-11-28 | 2009-06-16 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | 6-amino-9-benzyl-8-hydroxypurine derivatives |
| DE19845153A1 (de) * | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate |
| DE19900471A1 (de) | 1999-01-08 | 2000-07-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5c]-pyridin-4-on-derivate |
| DE69932263T2 (de) | 1999-01-08 | 2007-06-06 | Chisso Corp. | Borderivate und organische elektrolumineszierende verbindungen |
| US6627651B1 (en) * | 1999-05-07 | 2003-09-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic compounds and uses thereof |
| US6844367B1 (en) * | 1999-09-17 | 2005-01-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
| US6770666B2 (en) * | 1999-12-27 | 2004-08-03 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
| SK13752001A3 (sk) | 1999-12-27 | 2002-07-02 | Japan Tobacco, Inc. | Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv |
| CA2401778C (en) | 2000-02-29 | 2010-12-21 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor xa |
| EP1132381A1 (en) | 2000-03-08 | 2001-09-12 | Cermol S.A. | Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them |
| US6448281B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
| KR100892614B1 (ko) | 2001-04-17 | 2009-04-09 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 신규 아데닌 유도체 |
| AR035543A1 (es) | 2001-06-26 | 2004-06-16 | Japan Tobacco Inc | Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con |
| US20030073836A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Heteroarylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7294457B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-11-13 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase |
| DE10140246A1 (de) | 2001-08-09 | 2003-03-06 | Forsch Pigmente Und Lacke E V | Verfahren zur Behandlung von Oberflächen von Substraten |
| WO2003026587A2 (en) | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful for treating hepatitus c virus |
| UY27610A1 (es) | 2002-01-10 | 2003-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Combinación de inhibidores de ptm o inhibidores de la secreción de apob con fibratos para la utilización como medicamentos |
| GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
| EP1532149B9 (de) | 2002-08-21 | 2011-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | 8-[3-amino-piperidin-1-yl] -xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| KR20050036982A (ko) * | 2002-08-29 | 2005-04-20 | 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 염증, 알러지 및 증식성 질환의 치료에 글루코코르티코이드모사체로 사용하기 위한 3-(설폰아미도에틸)-인돌 유도체 |
| WO2004033455A2 (en) | 2002-10-08 | 2004-04-22 | Novo Nordisk A/S | Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors |
| US20040166137A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-08-26 | Lackey John William | Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof |
| CN1744899A (zh) | 2002-12-13 | 2006-03-08 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 作为ccr5拮抗剂的哌啶衍生物 |
| US7098231B2 (en) | 2003-01-22 | 2006-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| US7223785B2 (en) * | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| EP1590334B1 (en) | 2003-01-30 | 2009-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta |
| US20040171108A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-09-02 | Fisher Paul B. | Human excitatory amino acid transporter-2 gene promoter and uses thereof |
| CN1771050A (zh) | 2003-02-07 | 2006-05-10 | 益安药业 | 丙型肝炎丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂 |
| US7566707B2 (en) * | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| AU2004291262C1 (en) * | 2003-11-05 | 2011-08-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenyl derivatives as PPAR agonists |
| ES2381890T3 (es) * | 2003-12-22 | 2012-06-01 | K.U.Leuven Research & Development | Compuesto de imidazo[4,5-c]piridina y métodos de tratamiento antiviral |
| US7790730B2 (en) * | 2004-07-27 | 2010-09-07 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazo[4,5-d]pyrimidines, their uses and methods of preparation |
| EP1791932A1 (en) | 2004-09-13 | 2007-06-06 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Alkylaminoacetamide lubricant additives |
| PT1841765E (pt) | 2004-12-21 | 2009-05-14 | Gilead Sciences Inc | Anticorpos para mcp-1 humano |
| WO2007063744A1 (ja) | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Fujifilm Corporation | 平版刷版の後露光方法、後露光装置、露光装置、露光用器具、現像方法、及び現像装置 |
| CN101004515A (zh) * | 2006-01-21 | 2007-07-25 | 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 | 直下式背光模组 |
| AR061969A1 (es) | 2006-07-07 | 2008-08-10 | Gilead Sciences Inc | Derivados halogenados de imidazo-piridino, metodo de preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes anti vhc |
| UA99466C2 (en) | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
| GB0718575D0 (en) * | 2007-09-24 | 2007-10-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases |
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