LT4902B - Aerozolinio aktyvaus agento įvedimas moduliuojant pasipriešinimą srautui - Google Patents
Aerozolinio aktyvaus agento įvedimas moduliuojant pasipriešinimą srautui Download PDFInfo
- Publication number
- LT4902B LT4902B LT2001051A LT2001051A LT4902B LT 4902 B LT4902 B LT 4902B LT 2001051 A LT2001051 A LT 2001051A LT 2001051 A LT2001051 A LT 2001051A LT 4902 B LT4902 B LT 4902B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- active agent
- flow rate
- aerosol
- less
- flow resistance
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 88
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 36
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 30
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 30
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 3
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 3
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 3
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 claims description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims description 3
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 2
- 108010060162 alglucerase Proteins 0.000 claims description 2
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229940049197 cerezyme Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 2
- 108010039650 imiglucerase Proteins 0.000 claims description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 abstract description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 8
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003570 air Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- -1 but not limited to Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000531891 Alburnus alburnus Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 108091092920 SmY RNA Proteins 0.000 description 1
- 241001237710 Smyrna Species 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-propan-2-ylazanium;sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N chembl2104402 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 108700032313 elcatonin Proteins 0.000 description 1
- 229960000756 elcatonin Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940069330 human zinc insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042006 metaproterenol sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001624 pentamidine isethionate Drugs 0.000 description 1
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940073585 tromethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. ventilators; Tracheal tubes
- A61M16/0003—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure
- A61M2016/0015—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors
- A61M2016/0018—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical
- A61M2016/0021—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical with a proportional output signal, e.g. from a thermistor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Fruits And Vegetables (AREA)
- Illuminated Signs And Luminous Advertising (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
Abstract
Šis išradimas yra susijęs su įtaisu aktyvaus agento kompozicijos įvedimui į žmogaus plaučius. Aktyvaus agento kompozicija gali būti sausų miltelių pavidalu, gali būti aerozolio pavidalu arba mišinyjesu disperguojančiu agentu. Aktyvaus agento kompozicija įvedama pacientui, esant mažam įkvepiamo srauto greičiui pradiniu momentu, siekiant padidinti aktyvaus agento bioprieinamumą.ą
Description
šis išradimas susijęs su aktyvaus agento kompozicijos įvedimu į plaučius. Konkrečiau, tai yra aktyvaus agento kompozicijos įvedimo į plaučius būdas ir įtaisas, skirtas geresniam sisteminiam aktyvaus agento bioprieinamumui per absorbciją giliuosiuose plaučiuose. Bioprieinamumas pagerinamas moduliuojant aerozolinio aktyvaus agento srauto greitį tokiu būdu, kuris nepriklauso nuo paciento apmokymo ir srauto greičio stebėjimo.
Sėkmingos terapijos vaistais svarbus aspektas yra efektyvus įvedimas pacientui. Egzistuoja įvairūs įvedimo būdai, ir kiekvienas jų turi savo privalumus bei trūkumus. Peroralinis vaisto įvedimas piliulėmis, kapsulėmis, eliksyrais ir pan., yra, gal būt, labiausiai įprastas metodas, bet daug vaistų suskyla virškinamajame trakte prieš tai, kol jie gali absorbuotis. Subkutaninės injekcijos dažnai yra efektyvus sisteminio vaistų įvedimo būdas, įskaitant baltymų įvedimą, tačiau pasižymi prastu paciento palankumu. Kadangi vaisto, tokio kaip insulinas, injekcijos kartą ar daugiau per dieną gali būti prasto režimo laikymosi iš paciento pusės priežastimi, taip pat išrasta daugybė alternatyvių įvedimo būdų, įskaitant transderminį įvedimą, įvedimą į nosį, rektalinį, vaginalinį įvedimą ir įvedimą į plaučius.
Ypač dominančiu atveju, vaisto įvedimas į plaučius remiasi paciento įkvėpimu aktyvaus agento kompozicijos tokiu būdu, kad aktyvus vaistas, esantis dispersijoje, galėtų pasiekti distalinę (alveolių) plaučių sritį. Tai gali būti pasiekta naudojant paciento valdomą įrenginį, kuriame egzistuoja įkvepiamas srautas, aerozolizuojantis aktyvaus agento kompoziciją, arba naudojant vaisto dispersiją, arba naudojant aerozolio įtaisą, kuriame aktyvaus agento kompozicijos pavertimui aerozoliu ir įvedimui naudojamos suslėgtos dujos arba disperguojantis agentas.
Nustatyta, kad kai kurie vaistai alveolių srityje lengvai absorbuojasi tiesiogiai j kraujo apytaką. Jvedimas į plaučius ypač perspektyvus įvedant baltymus ir polipeptidus, kuriuos yra sunku įvesti kitais būdais. Toks įvedimas į plaučius efektyvus tiek sisteminio, tiek vietinio įvedimo atvejais, gydant plaučių ligas.
Elliot etai, Aust Paediatr. J. (1987)) 23:293-297 aprašė aerozolinį pusiau sintetinio insulino įvedimą į šešių diabetu sergančių vaikų kvėpavimo takus, ir nustatė, kad šių vaikų diabetą įmanoma kontroliuoti, nors absorbcija, lyginant su subkutaniniu įvedimu, buvo žema (20-25 %). Laube etai, JAV patente Nr. 5320094, paminėdamas Elliot ir keletą kitų tyrimų, akcentavo, kad, nors insulinas buvo įvestas į plaučius, nė vienas iš pacientų po insulino terapijos į plaučius nepasveiko tiek, kad gliukozės kiekis kraujyje sumažėtų iki normalaus. Laube et ai iškėlė hipotezę, kad ši problema kilo dėl vaisto nuostolių įvedimo sistemoje ir/arba burnos ir ryklės srityje įvedimo būdo pasėkoje, ir kad vaisto nusėdimo plaučiuose padidinimas turėtų pagerinti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę. Kad pasiektų maksimalų įvedimą, Laube et ai kontroliavo įkvepiamo inhaliacijos metu aerozolio srauto greitį, esant srauto greičiui mažesniam nei 30 litrų/per minutę, geriausia, apie 17 litrų/per minutę. Įvedimo sistema apėmė gydymo kamerą insulino gavimui, išėjimo angą, per kurią insulinas ištraukiamas, ir srauto greitį limituojančią angą įkvepiamo srauto greičio reguliavimui.
JAV patento paraiškoje 60/078212 ištirta aukščiau paminėta hipotezė ir pažymėta, kad insulino jvedimas j plaučius mažesniu nei 17 litrų per minutę greičiu užtikrino insulino kiekio padidėjimą kraujyje greičiau, nei esant didesniems įkvepiamo srauto greičiams.
Rubsamen et ai JAV patentuose Nr. 5364838 ir 5672581 aprašo dozuoto insulino kiekio įvedimą aerozoliu, insulinas automatiškai atpalaiduojamas į įkvepiamo srauto kelią pagal informaciją, gautą nustatant įkvepiamo srauto greitį ir paciento įkvepiamą tūrj. Registruojantis įtaisas pastoviai siunčia informaciją mikroprocesoriui, ir, kai mikroprocesorius nustato, kad jau pasiektas kvėpavimo ciklo optimalus taškas, mikroprocesorius įjungia vožtuvo, leidžiančio tiekti insuliną, atidarymą. įkvepiamo srauto greitis yra ribose nuo maždaug 0,1 iki 2,0 litrų/per sekundę, o tūris yra nuo maždaug 0,1 iki 0,8 litrų.
WO 97/40819 aprašyta, kad maži įkvepiamo srauto greičiai įvedant į plaučius nulemia didesnio vaisto kiekio įvedimą ir nusėdimą plaučiuose. Siekiant gauti norimą srauto greitį (15-60 litrų per minutę), įtaiso pasipriešinimas numatytas būti 0,12 - 0,21 (cm H2O)1/2. EPO 692990 B1 aprašo deaglomeratorius, skirtus sausų miltelių inhaliatoriams ir pažymi, kad naudinga sumažinti oro srauto greičio priklausomybę nuo įvedamos dozės ir/arba įkvepiamos inhaliuojamų miltelių aerozolio dalies. Deaglomeratoriai duoda atsaką į padidėjusį srauto greitį, keisdami kanalo, per kurį keliauja oro nešami milteliai, geometriją, ko rezultate gaunasi mažesnis slėgio kritimas, negu būtų stebimas nesant kintamai geometrijai, ir užtikrina efektyvesnę deagregaciją, visame srauto greičių intervale.
Mes dabar nustatėme, kad, siekiant efektyviai įvesti aktyvų agentą per plaučius patogiu ir atsikartojančiu būdu, naudinga palaikyti mažą pradinį srauto greitį, o po to tam tikrą periodą didesnį srauto greitį.
Išradimo santrauka
Atitinkamai, vienu aspektu išradimas susijęs su įtaisu, įvedančiu aerozolinę aktyvaus agento kompoziciją j žmogaus plaučius. Įtaisas susideda iš pasipriešinimo srautui moduliatoriaus, kuris keičia pasipriešinimą aktyvaus agento kompozicijos srautui, sukurdamas pradinį norimą srauto greitį. Pasipriešinimo srautui moduliatorius keičia pasipriešinimą būdu, kuris nepriklauso nuo srauto greičio stebėjimų ir paciento apmokymo.
Kitu aspektu, šis išradimas susijęs su aktyvaus agento kompozicijos įvedimo į žmogaus plaučius būdu. Būdas susideda iš to, kad pradžioje užtikrinamas didelis pasipriešinimas aerozolinio aktyvaus agento kompozicijos srautui, o po jo seka mažesnio pasipriešinimo periodas.
Brėžinių figūrų aprašymas
Fig. 1 yra išradimo įtaiso sausų miltelių pavidalo aktyvaus agento įvedimui schema.
Fig. 2 yra Fig. 1 pavaizduoto įtaiso įvedamo aerozolio koncentracijos grafikas.
Fig. 3 yra Fig. 1 pavaizduoto įtaiso pasipriešinimo srautui moduliatoriaus sukuriamo pasipriešinimo priklausomybė nuo laiko.
Fig. 4 yra srauto greičio grafikas, atitinkantis pasipriešinimą, pavaizduotą Fig.3.
Fig. 5 yra uždėti vienas ant kito šio išradimo srauto moduliatoriaus ir atitinkamo srauto greičio grafikai.
Fig. 6 yra pacientų įkvėpimo greičio grafikas, naudojant Fig. 1 įtaisą, esant kintamam pasipriešinimui srautui ir maksimalioms įkvėpimo pastangoms.
Fig. 7 yra pacientų įkvėpimo tūrio grafikas, naudojant Fig. 1 įtaisą, esant kintamam pasipriešinimui srautui ir maksimalioms įkvėpimo pastangoms.
Fig. 8 yra pacientų patogaus įkvėpimo greičio grafikas, naudojant Fig. 1 įtaisą, esant kintamam pasipriešinimui srautui.
Fig. 9 yra pacientų įkvėpimo tūrio grafikas, naudojant Fig. 1 įtaisą, esant kintamam pasipriešinimui srautui ir patogiam įkvėpimo greičiui.
Smulkus išradimo aprašymas
Šis išradimas pateikia jrenginj aktyvaus agento kompozicijos įvedimui j plaučius, kai įkvepiamo aktyvaus agento kompozicijos srauto greitis kinta laike. Išradimas stebina tuo, kad užtikrina didesnius aktyvaus agento kiekius kraujyje patogiu ir atsikartojančiu būdu.
Apibrėžimai
Čia vartojamas terminas “aktyvus agentas” apima agentą, vaistą, junginį, medžiagos kompoziciją arba mišinį, kurie duoda tam tikra farmakologinį, dažnai naudingą, efektą. Čia vartojami terminai dar apima bet kokią fiziologiškai arba farmakologiškai aktyvią medžiagą, kuri sukuria pacientui vietinį arba sisteminį efektą. Įvedami aktyvūs agentai gali būti antibiotikai, antivirusiniai agentai, antiepileptikai, analgetikai, priešuždegiminiai agentai ir bronchodilatoriai, ir gali būti neorganiniai bei organiniai junginiai, įskaitant (bet jais neapsiribojant) vaistus, veikiančius periferinę nervų sistemą, adrenerginius receptorius, cholinerginius receptorius, skeleto raumenis, širdies ir kraujagyslių sistemą, lygiuosius raumenis, kraujotakos sistemą, sinoptinius mazgus, neuroefektorių mazgus, endokrininę ir hormoninę sistemas, imuninę sistemą, dauginimosi sistemą, kaulų sistemą, fiziologiškai aktyvių medžiagų sistemą, virškinimo bei šalinimo sistemas, histamininę sistemą, centrinę nervų sistemą. Tinkami agentai gali būti parinkti iš, pavyzdžiui, polisacharidų, steroidų, hipnotinių ir raminančių agentų, psichinių stimuliatorių, trankvilizatorių, antikonvulsantų, raumenų atpalaiduotojų, antiparkinsoninių agentų, analgetikų, priešuždegiminių agentų, raumenis sutraukiančių agentų, antimikrobinių, antimaliarinių agentų, hormoninių agentų, įskaitant kontraceptikus, simpatomimetikų, polipeptidų ir baltymų, galinčių sustiprinti fiziologinius efektus, diuretikų, lipidus reguliuojančių agentų, antiandrogeninių agentų, antiparazitinių agentų, neoplazminių, antineoplazminių, hipoglikeminių agentų, maitinimo agentų ir papildų, augimo papildų, riebalų, agentų prieš enteritą, elektrolitų, vakcinų ir diagnostinių agentų.
Naudingų šiame išradime agentų pavyzdžiai apima, bet jais neapsiriboja, insuliną, kalcitoniną, eritropoetiną (EPO), faktorių VIII, faktorių IX, ceredazę, cerezimą, ciklosporiną, granuliocitų kolonijas stimuliuojantį faktorių (GCSF), alfa-1 proteinazės inhibitorių, elkatoniną, granuliocitų makrofagų kolonijas stimuliuojantį faktorių (GMCSF), augimo hormoną, žmogaus augimo hormoną (HGH), augimo hormoną atpalaiduojantį hormoną (GHRH), hepariną, mažos molekulinės masės hepariną (LMWH), alfa-interferoną, beta-interferoną, gamainterferoną, interleukiną-2, liuteinizuojantį hormoną atpalaiduojantį hormoną (LHRH), somastatiną, somastatino analogus, įskaitant oktreotidą, vazopresino analogą, folikulus stimuliuojantį hormoną (FSH), j insuliną panašų augimo faktorių, insulintropiną, interleukino-1 receptoriaus antagonistą, interleukiną-3, interleukiną-4, interleukiną-6, makrofagų kolonijas stimuliuojantį faktorių (MCSF), nervų augimo faktorių, paratiroidinį hormoną (PTH), timoziną alfa-1, lib/llla inhibitorių, alfa-1 antitripsiną, kvėpavimo takų sincitijaus viruso antikūną, fibrozinės-cistinės degeneracijos transmembraninio reguliatoriaus (CFTR) geną, deoksiribonukleazę (Dnase), baktericidiškumą ir laidumą didinanti baltymą (BPI), anti-CMV antikūną, interleukino-1 receptorių, 13-cis retinolio rūgštį, pentamidino izetionatą, albuterolio sulfatą, metaproterenolio sulfatą, beklometazono dipropionatą, triamcinolono acetamidą, budezonido acetonidą, ipratropiumo bromidą, flunizolidą, flutikazoną, natrio kromoliną, ergotamino tartratą ir aukščiau paminėtų analogus, agonistus ir antagonistus. Aktyvaus agento sudėtyje dar gali būti nukleino rūgščių, esančių grynų nukleino rūgščių pavidale, viruso vektoriuose, sujungtų su viruso dalelytėmis, nukleino rūgščių, surištų su arba įtrauktų į lipidus arba lipidų turinčias medžiagas, plazmidės DNR arba RNR arba kitokio tipo nukleino rūgščių konstrukcijų, tinkamų ląstelių, konkrečiai, plaučių alveolių ląstelių transfekavimui arba transformavimui. Aktyvus agentas gali būti įvairiuose pavidaluose, tokiuose kaip tirpios ir netirpios turinčios krūvį arba neturinčios krūvio molekulės, molekulinių kompleksų arba farmaciškai priimtinų druskų komponentai. Aktyvūs agentai gali būti gamtoje randamos molekulės arba gautos rekombinantiniu būdu su pridėta arba ištrinta viena arba daugiau aminorūgščių. Be to, aktyvus agentas gali turėti gyvų prislopintų arba negyvų virusų, tinkamų naudoti kaip vakcina.
“Aerozolinė aktyvaus agento kompozicija” reiškia aktyvų agentą, apibūdintą aukščiau, kompozicijoje, kuri tinka įvedimui j plaučius. Aerozolinė aktyvaus agento kompozicija gali būti sausų miltelių pavidale, ji gali būti tirpale, suspensijoje arba tirštoje suspensijoje, kurie paverčiami aerozoliu, arba gali
Ί būti sumaišyta su labai lakiu, turinčiu tinkamą žemą virimo temperatūrą disperguojančiu agentu. Suprantama, jog j aerozolinę aktyvaus agento kompoziciją gali būti įtrauktas daugiau nei vienas aktyvus agentas, ir termino “agentas” vartojimas nereiškia, kad eliminuojamas dviejų ar daugiau tokių agentų vartojimas.
Terminas “įkvepiamo srauto greitis” reiškia srauto greitį, kokiu aktyvaus agento kompozicija yra įvedama.
Aktyvaus agento kiekis aerozolinėje aktyvaus agento kompozicijoje bus toks, kokio reikia aktyvaus agento terapiškai efektyvaus kiekio jvedimui, kad būtų pasiektas norimas rezultatas. Praktiškai jis kinta plačiose ribose, priklausomai nuo konkretaus agento, būklės rimtumo, norimo terapinio efekto. Tačiau paprastai įtaisas tinka aktyviems agentams, kurie turi būti įvedami dozėmis nuo 0,001 mg/per dieną iki 100 mg/per dieną, geriausia, nuo 0,01 mg/per dieną iki 50 mg/per dieną.
Šis išradimas bent jau iš dalies remiasi netikėtu pastebėjimu, kad, kai aktyvus agentas įvedamas pacientui Įkvepiamo srauto greičiui esant pradžioje mažam, aktyvaus agento bioprieinamumas padidėja, lyginant su tuo atveju, kai aktyvus agentas įvedamas esant pastoviam, bet didesniam įkvepiamo srauto greičiui.
Aktyvaus agento vaisto formos, tinkamos naudoti šiame išradime, apima sausus miltelius, suspensijas arba tirštas suspensijas, skirtas paversti aerozoliu, ir daleles, suspenduotas arba ištirpintas disperguojančiame agente. Sausi milteliai, tinkami naudoti šiame išradime, apima amorfinius aktyvius agentus, kristalinius aktyvius agentus ir tiek amorfinių, tiek kristalinių aktyvių agentų mišinius. Aktyvių agentų sausi milteliai turi dalelių dydį, parinktą taip, kad įgalintų įsiskverbti į plaučių alveoles, tai yra, teikiama pirmenybė 10 μηη masės viduriniam diametrui (MMD), geriau mažiau nei 7,5 μιτι, ir geriausia, mažiau nei 5 μιτι, paprastai, diametro intervalas yra nuo 0,1 pm iki 5 pm. įvedamos dozės efektyvumas (DDE) šių miltelių atveju yra >30 %, paprastai >40 %, geriausia, >50 % ir dažnai >60 %, ir aerozolio dalelių dydžio pasiskirstymas yra maždaug 1,0-5,0 μιτι masės vidurinis aerodinaminis diametras (MMAD), paprastai 1,5-4,5 μιτι MMAD ir geriausia 1,5-4,0 μιτι MMAD. Šiuose sausų miltelių pavidalo aktyviuose agentuose drėgmės kiekis yra mažiau maždaug 10 masės %, paprastai mažiau maždaug 5 masės % ir, geriausia, mažiau nei maždaug 3 masės %. Tokie aktyvių agentų milteliai aprašyti WO 95/24183 ir WO 96/32149, kurie čia cituojami. Tačiau, gali būti įmanoma įvesti didesnes daleles, tokias, kurių MMD yra 10-30 μιτι, jei dalelių MMAD yra mažesnis nei 5,0 μηπ. Tokios dalelės aprašytos, pavyzdžiui, PCT publikacijose WO 97/44013 ir WO 98/31346, kurios čia cituojamos.
Aktyvaus agento sausų miltelių vaisto forma geriausia yra gaunama džiovinimu purškiant, sąlygose, kuriose gaunami iš esmės amorfiniai milteliai. Aktyvaus agento masė, paprastai kristalų pavidale, ištirpinama fiziologiškai priimtiname vandeniniame buferyje, tipiniu atveju citratiniame buferyje, turinčiame pH intervale nuo maždaug 2 iki 9. Ištirpinto aktyvaus agento koncentracija nuo 0,01 masės % iki 1 masės %, paprastai nuo 0,1 % iki 0,2 %. Po to tirpalai gali būti džiovinami purškiant įprastiniame įrenginyje, gaunamame komerciškai iš tokių tiekėjų kaip Niro A/S (Danija), Buchi (Šveicarija) ir panašiai, gaunant iš esmės amorfinius miltelius. Šie amorfiniai milteliai taip pat gali būti gauti liofilizuojant, džiovinant vakuume, arba džiovinant nugarinant tinkamą aktyvaus agento tirpalą tokiose sąlygose, kad gautų amorfinę struktūrą. Taip gauta aktyvaus agento amorfinė forma gali būti sutrinta arba sumalta, gaunant norimo dydžio daleles. Aktyvūs agentai sausų miltelių pavidale taip pat gali būti kristaliniame pavidale. Kristaliniai sausi milteliai gali būti gauti sutrinant arba čiurkšliniame malūne sumalant kristalinį aktyvų agentą.
Šio išradimo aktyvaus agento sausi milteliai gali būti pasirinktinai sujungti su farmaciniais nešikliais arba pagalbinėmis medžiagomis, tinkamomis įvedimui j kvėpavimo takus ir plaučius. Tokie nešikliai gali tarnauti paprasčiausiais masės padidintojais, kai norima sumažinti aktyvaus agento, įvedamo pacientui, koncentraciją milteliuose, bet taip pat gali tarnauti miltelių dispersiškumo padidinimui miltelių dispergavimo įtaise, siekiant įgyvendinti efektyvesnį ir atsikartojamą aktyvaus agento įvedimą, bei siekiant pagerinti aktyvaus agento manipuliavimo charakteristikas, tokias kaip takumas ir konsistencija, kad palengvėtų miltelių gamyba bei užpildymas jais. Tokios pagalbinės medžiagos apima, bet neapsiriboja, (a) karbohidratus, pavyzdžiui, monosacharidus, tokius kaip fruktozė, galaktozė, gliukozė, D-manozė, sorbozė ir pan.; disacharidus, tokius kaip laktozė, trehalozė, celobiozė ir pan.; ir polisacharidus, tokius kaip rafinozė, maltodekstrinai, dekstranai ir pan.; (b) aminorūgštis, tokias kaip glicinas, argininas, asparto rūgštis, glutamo rūgštis, cisteinas, lizinas ir pan.; (c) organines druskas, gautas iš organinių rūgščių ir bazių, tokias kaip natrio citratas, natrio askorbatas, magnio gliukonatas, natrio gliukonatas, trometamino hidrochloridas ir pan.; (d) peptidus ir baltymus, tokius kaip aspartamas, žmogaus serumo albuminas, želatina ir pan.; ir (e) alditolius, tokius kaip manitolis, ksilitolis ir pan. Pageidautinų nešiklių grupė apima laktozę, trehalozę, rafinozę, maltodekstrinus, gliciną, natrio citratą, žmogaus serumo albuminą ir manitolj.
Aktyvaus agento sausų miltelių vaisto forma gali būti įvesta naudojant Inhale Therapeutic Systems sausų miltelių inhaliatorių, kaip aprašyta WO 96/09085, kuris čia cituojamas, tačiau pritaikytą kontroliuoti srauto greičiui, kaip aprašyta žemiau. Sausi milteliai taip pat gali būti įvedami naudojant atseikėtos dozės inhaliatorių, kaip aprašyta Laube eta/JM patente Nr. 5320094, kuris čia cituojamas arba paciento valdomu įtaisu, tikiu kaip aprašytas JAV patente Nr. 4338931, kuris čia cituojamas.
Aerozoliu paversti tirpalai gali būti gauti paverčiant prekyboje esančius aktyvaus agento kompozicijų tirpalus. Šie tirpalai gali būti įvedami čiurkšliniu pulverizatorium, tokiu kaip Randrop, gaminamu Puritan Bennett, kurio naudojimas aprašytas Laube et ai. Kiti tirpalų, suspensijų įvedimo būdai yra aprašyti Rubsamen et ai. JAV patente Nr. 5672581. Įtaisas, naudojantis vibruojantį, pjezoeletrinj bloką, aprašytas Ivri et ai. JAV patente Nr. 5586550, kuris čia cituojamas.
Dispergiklio sistemos gali apimti aktyvų agentą, ištirpintą dispeguojančiame agente arba daleles, suspenduotas disperguojančiame agente. Abi šio tipo vaistų formos aprašytos Rubsamen et ah JAV patente Nr. 5672581, kuris čia cituojamas.
Siekiant gauti geresnj aktyvaus agento bioprieinamumą, aukščiau aprašyti įtaisai turi būti modifikuoti tam, kad apribotų aktyvaus agento kompozicijos įkvepiamo srauto pradinį greitį. Mes nustatėme, kad, jei pradiniu momentu nustatomas mažas įkvepiamo srauto greitis, apribojimus galima pašalinti ir leidžiamas didesnis srauto greitis. Jei didesnis srauto greitis nenustatytas, pacientas patirs frustraciją ir nutrauks įkvėpimą.
Pagal šj išradimą nustatomas pradinis greitis mažesnis nei 15 litrų per minutę, geriau mažiau nei 10 litrų per minutę, dažnai 5-10 litrų per minutę periodui, trumpesniam nei 10 s, geriau trumpesniam nei 5 s ir dažnai 3-5 s. Po šio pradinio apriboto srauto greičio periodo srauto greičio apribojimai pašalinami ir srauto greitis tampa paciento normalaus įkvėpimo srauto greičiu. Šis srauto greitis yra 1-30 litrų per minutę. Siekiant tai įgyvendinti, į įtaisą įvedamas pasipriešinimo srautui moduliatorius, (kvėpimą paleidžia įtaise esantis slėgio sensorius. Norint gauti aukščiau aprašytą srauto greitį, pasipriešinimo moduliatorius nustatomas dideliam pasipriešinimui, 0,4-2 (cm H2O)1/2/SLM (kur SLM yra litrai per minutę standartinėje temperatūroje ir slėgyje), paprastai 0,4-1,5 (cm H2O)1/2/SLM ir dažnai 0,5-1,0 (cm H2O)1/2/SLM. Kai pradinis apriboto srauto periodas baigiasi, ką nustato slėgio sensorius, srauto pasipriešinimo moduliatorius nustatomas taip, kad sukeltų silpną pasipriešinimą arba visai jo nesukeltų. Pasipriešinimas bus 0-0,3 (cm H2O)1/2/SLM, paprastai 0-0,25 (cm H2O)1/2/SLM ir dažnai 0-0,2 (cm H2O)1/2/SLM. Atitinkamai, nustatomas normalus, patogus paciento įkvėpimo srauto greitis. Srauto greičio moduliavimo sistemos pavyzdys parodytas Fig. 1. Šioje sistemoje srauto greičio moduliatorius yra vožtuvas (100), patalpintas jtaiso (104) įeinančio oro vamzdelyje (102) . Srauto matuoklis (106) ir kompiuteris (108) naudojami tik tyrimo tikslais paciento elgsenos atsakant į srauto apribojimus įvertinimui. Slėgio sensorius (110) matuoja įkvėpimo pradžią ir paleidžia vožtuvo atidarymą. Nors šiuo atveju srauto greičio moduliatorius yra mikroprocesoriumi valdomas vožtuvas, gali būti naudojama ir paprasta mechaninė vožtuvų sistema. Be to, {kvėpimo pradžios nustatymui galėtų būti naudojamas srauto arba slėgio sensorius.
Pagal dar vieną šio išradimo požymį nustatyta, kad dalelių poveikis gerklėje yra proporcingas srauto greičiui ir aerodinaminio diametro kvadratui pagal tokią lygtj:
l = kd2Q kur I = dalelių, veikiančių gerklę, skaičius; k = proporcingumo koeficientas, d = dalelių MMAD,
Q = srauto greitis.
Pagal aukščiau pateiktą lygtj, jmanoma įvesti didesnes daleles, naudojant mažesni pradinį srauto greitį pagal šj išradimą, nedidinant dalelių skaičiaus, su sąlyga, kad pagrindinė aktyvaus agento dalis įvedama per mažo srauto greičio periodą. Pradžioje, kai srauto greitis yra mažas, o aerozolio koncentracija didelė, tai yra, dalelių skaičius aerozolyje yra maksimalus, dalelės geriau bus įvedamos į giliuosius plaučius, negu veiks gerklę, ir aktyvaus agento bioprieinamumas padidės.
Aerozolio koncentracija, sužadinanti Fig. 1 jtaisą, parodyta Fig.2. 0,5 litro aerozolio atveju grafikas rodo, kad pirmuosiuose 0,1-0,2 litro koncentracija yra didžiausia, ir kad po to koncentracija mažėja. Todėl svarbu įvesti pradinę aerozolio porciją mažu srautu, kad būtų išvengta poveikio gerklei ir padidėtų bioprieinamumas. Srauto greičio moduliatorius šiam tikslui pasiekti parodytas Fig. 3. Pradiniu 3 s laiko periodu pasipriešinimas yra didelis (0,65 (cm H2O)1'2/SLM), po to vožtuvas atidaromas ir pasipriešinimas tampa normaliu įtaiso pasipriešinimu (šiuo atveju 0,15 (cm H2O)1/2/SLM). Kaip matyti iš Fig. 4 srauto greičių, pradiniu periodu įkvepiamo srauto greitis yra apie 10 SLM, ir po to pakinta iki 25-30 SLM. Šio išradimo srauto greičio moduliatoriaus pasipriešinimo profilis ir su juo susijęs srauto greičio profilis pavaizduotas Fig.5. Pasipriešinimas per pradinį 5 s laiko periodą kinta nuo didelio iki mažo (nuo 0,9 iki 0,20 (cm H2O)1/2/SLM). Kaip matyti iš Fig. 5 srauto greičių, per pradinį 3 s pradinį laiko periodą įkvepiamo srauto greitis yra mažesnis nei 20 SLM ir po to pakinta iki maždaug 30 SLM. Abiem šiais atvejais, kadangi aerozolio koncentracija pirmuosiuose 0,1-0,2 litruose yra didžiausia, didžioji aktyvaus agento dalis jvedama per pradinį 3 s periodą. Tai padidina aktyvaus agento įvedimą į giliuosius plaučius ir jo bioprieinamumą.
Šj išradimą iliustruoja toliau pateikti pavyzdžiai. Jie neriboja išradimo apimties. Šio išradimo aprašymo, brėžinių ir apibrėžties dėka šios srities specialistui bus akivaizdžiai suprantami pavyzdžių variantai ir ekvivalentai.
Pavyzdžiai pavyzdys
Siekiant nustatyti priklausomybę tarp srauto pasipriešinimo ir srauto greičio, 10 savanorių, 5 vyrų ir 5 moterų, buvo paprašyta kvėpuoti esant 3 skirtingiems pasipriešinimams ir painstruktuoti įkvėpti tiek maksimaliu, tiek jiems patogiu greičiu. Rezultatai parodyti Fig. 6-9. Fig. 6 ir 7 rodo srauto greičius esant maksimaliam ir patogiam įkvėpimo greičiui vyrams ir moterims. Fig. 8 ir 9 rodo aerozolio tūrį, įkvėptą esant maksimaliam ir patogiam įkvėpimo greičiui ir aukščiau aprašytam pasipriešinimui.
Pasipriešinimas patogiam 10 litrų per minutę srauto greičio palaikymui yra maždaug 0,3 (cm H2O)1/2/SLM). Be to, įkvepiamas aerozolio, įvesto esant didesniam srauto pasipriešinimui tūris krenta, kadangi, didėjant pasipriešinimui, įkvėpimas darosi vis sunkesnis ir mažiau patogus. Faktiškai, jei pasipriešinimas po pradinio aerozolio įvedimo periodo sumažėja, įkvepiamas tūris žymiai nemažės, lyginant su tūriu, įvestu esant pastoviam mažam srauto pasipriešinimo įvedimo greičiui.
pavyzdys
Medžiagos ir metodikos
Medžiagos
Kristalinis žmogaus cinko insulinas, 26,3 U/mg gautas iš Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, ir jo grynumas pagal atvirkštinių fazių HPLC duomenis >99%.
Manitolis pagal JAV Farmakopėją gautas iš Roųuette Corporation (Gurnee, IL).
Glicinas gautas iš Sigma Chemical Company (StLouis, Missouri).
Natrio citrato dihidratas pagal JAV Farmakopėją gautas iš J.T.Baker (Philipsburg, NJ).
Miltelių gavimas
Insulino milteliai buvo pagaminti ištirpinant insulino masę natrio citrato buferyje, turinčiame manitolio ir glicino iki bendros kietų medžiagų koncentracijos 7,5 mg/ml ir pH 6,7±0,3. Purškiamasis džioviklis nustatytas taip, kad įėjimo temperatūra būtų tarp 110 ir 120 °C, skysčių padavimo greitis 5 ml/min, išėjimo temperatūra tarp 70 ir 80 °C. Tada tirpalai nufiltruojami per 0,22 μίτι filtrą ir džiovinami purškiant Buchi Spray Drier aparate, susidarant smulkiems amorfiniams milteliams. Susidarę milteliai laikomi kruopščiai uždarytuose induose sausoje aplinkoje (santykinis drėgnumas <10 %).
Miltelių analizė
Miltelių dalelių dydžio pasiskirstymas išmatuotas skysčių nusodinimo centrifuguojant būdu Horiba CAPA-700 dalelių dydžio analizatoriuje, po to išmatuojant miltelių dispersiją Sedisperse A-11 (Micrometrics, Norcross, GA) prietaisu. Drėgmės kiekis milteliuose išmatuotas pagal Kari Fisher metodiką, naudojant Mitsubishi CA-06 drėgmės matuoklį. Dalelių dydžio pasiskirstymas aerozolyje išmatuotas naudojant kaskadinį separatorių (Graseby Andersen,
Smyrna, GA). Įvestos dozės efektyvumas (DDE) įvertintas naudojant Inhale Therapeutic Systems aerozolių įtaisus, panašius kaip aprašyta WO 96/09085. DDE apibrėžiama kaip procentinis kiekis nuo nominalios dozės, esančios patrono talpoje, kuri išjudinama aerozolio įtaiso kandiklyje ir surenkama ant stiklo filtro (Gelman, skersmuo 47 mm), per kurj 2,5 s po įtaiso paleidimo traukiama vakuumu (30 l/min). DDE apskaičiuota dalinant miltelių, surinktų ant filtro masę iš patrono talpoje esančių miltelių masės.
Insulino vientisumas prieš ir po miltelių apdorojimo išmatuotas lyginant su standartiniu žmogaus insulinu, ištirpinant pasvertas miltelių porcijas distiliuotame vandenyje ir lyginant šiuos tirpalus su pradiniu tirpalu, įvestu j purškiamąjį džiovintuvą. Ar insulino molekulė apdorojimo procese patyrė modifikacijas arba degradavo, nustatyta įvertinant rpHPLC užlaikymo laiką ir maksimumo plotą. Insulino koncentracijos nustatymui naudoti UV spektro duomenys ties 278 nm, o netirpių agregatų buvimo nustatymui - ties 400 nm. Be to, išmatuotas pradinio ir atstatyto tirpalo pH. Insulino miltelių amorfiškumas patvirtintas poliarizuotos šviesos mikroskopo pagalba.
Tyrimai !n vlvo
Siekiant nustatyti įkvėpimo greičio pokyčių įtaką įkvėpto insulino bioprieinamumui, asmenims įvesta 2 mg insulino, naudojant Fig. 1 parodytą sistemą. Kiekviena procedūra susideda iš dviejų inhaliacijų po 1 mg kiekviena. Naudojami Inhale Therapeutic Systems (San Carlos, CA) inhaliatoriai, aprašyti JAV patente Nr. 5740794, kuris čia cituojamas. Procedūros yra tokios:
A. Insulino, kurio dalelių dydis 3,6 μ MMAD (didelis DDI), įvedimas inhaliuojant, naudojant standartinį kvėpavimo manevrą ir inhaliatorių (be pakilimo).
B. Insulino, kurio dalelių dydis 3,6 μ MMAD (didelis DDI), įvedimas inhaliuojant, kai įkvėpimo greitis apribotas iki maždaug 10 litrų per minutę sistemoje, parodytoje Fig. 1 (pakilimas).
C. Insulino, kurio dalelių dydis 2,6 μ MMAD (mažas DDI), įvedimas inhaliuojant, kai įkvėpimo greitis apribotas iki maždaug 10 litrų per minutę sistemoje, parodytoje Fig. 1 (pakilimas).
Insulino miltelių kompozicijos dalelių vidutinis skersmuo yra mažiau nei 5 mikronai, inhaliatorius disperguoja miltelius ir sukuria vaistų aerozolio debesėlius (tumulus), kurie būna maždaug 240 ml tūrio laikymo kameroje. Laikymo kameros tūris yra nežymi gilaus įkvėpimo tūrio (>2 litrai) dalis. Kamera sukonstruota taip, kad tumulo įkvėpimo metu aplinkos oras įstumiamas j kamerą, tokiu būdu išstumdamas aerozolj iš kameros ir giliai j plaučius.
Iš 24 pacientų paimamas kraujo kiekis, pakankamas išskirti 1 ml plazmos, surenkamas heparinizuotuose mėgintuvėliuose 30 ir 15 min. prieš insulino įvedimą ir 0 laiku, prieš pat insulino įvedimą, o taip pat po 5,10, 20, 30,45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 ir 360 minučių nuo inhaliacijos pradžios. Insulino pavyzdžio, paimto po 360 minučių, bioprieinamumas parodytas 1 lentelėje, išreikštas pU.min/ml (insulino mikrovienetai kraujo plazmos mililitre). Šie skaičiai rodo, kad mažas pradinis srauto greitis ir po sekantis didesnis srauto greitis užtikrina didesnį insulino bioprieinamumą negu pastoviai didesnio srauto greičio atveju (vidutiniškai 11 % padidėjimas atvejo B sąlygose, lyginant su atveju A. Mažo pradinio srauto greičio derinys su mažu dalelių dydžiu dar padidino bioprieinamumą (vidutiniškas 242 % padidėjimas atveju C, lyginant su atveju B).
lentelė
AUC360 (plotas po kreive) įiU.min/ml)
| Subjekto Nr. | A be pakilimo didelis DDI | B pakilimas didelis DDI | C pakilimas mažas DDI | |
| 50180001 | 728 | 2300 | 4403 | |
| 50180002 | 1187 | 1394 | 2704 | |
| 50180003 | 944 | 1191 | 3490 | |
| 50180004 | 1973 | 737 | 2600 | |
| 50180005 | 3362 | 4243 | 7294 | |
| 50180006 | 2217 | 2948 | 5452 | |
| 50180007 | 1507 | 1017 | 2554 | |
| 50180008 | 795 | 996 | 1900 | |
| 50180009 | 2447 | 2250 | 3593 | |
| 50180010 | 5644 | 5613 | 12474 | |
| 50180011 | 1714 | 441 | 2206 | |
| 50180012 | 523 | 393 | 2602 | |
| 50180013 | 1036 | 1129 | 1794 | |
| 50180014 | 2823 | 2834 | 4468 | |
| 50180015 | 1835 | 2038 | 2488 | |
| 50180016 | 1623 | 1102 | 2636 | |
| 50180018 | 2317 | 1965 | 5561 | |
| 50180019 | 690 | 1175 | 2373 | |
| 50180020 | 1399 | 1113 | 3045 | |
| 50180021 | 681 | 834 | 2157 | |
| 50180022 | 1093 | 2137 | 3564 | |
| 50180023 | 1931 | 2157 | 5098 | |
| 50180024 | 255 | 134 | 183 | |
| 50180028 | 731 | 822 | 1627 | |
| Vid. | 1644 | 1707 | 3594 | |
| STD | 1158 | 1263 | 2440 | |
| RSD | 70 | 74 | 68 |
AUC360 (plotas po kreive) santykis
| B/A Pakilimo įtaka | C/B DDI |taka |
| 3.16 | 1.91 |
| 1.17 | 1.94 |
| 1.26 | 2.93 |
| 0.37 | 3.53 |
| 1.26 | 1.72 |
| 1.33 | 1.85 |
| 0.67 | 2.51 |
| 1.25 | 1.91 |
| 0.92 | 1.60 |
| 0.99 | 2.22 |
| 0.26 | 5.00 |
| 0.75 | 6.62 |
| 1.09 | 1.59 |
| 1.00 | 1.58 |
| 1.11 | 1.22 |
| 0.68 | 2.39 |
| 0.85 | 2.83 |
| 1.70 | 2.02 |
| 0.80 | 2.74 |
| 1.22 | 2.59 |
| 1.96 | 1.67 |
| 1.12 | 2.36 |
| 0.53 | 1.37 |
| 1.12 | 1.98 |
| 1.11 | 2.42 |
| 0.58 | 1.20 |
| 52 | 50 |
Claims (20)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. {taisąs aerozolinio aktyvaus agento įvedimui į žmogaus plaučius, b e siskiriantis tuo, kad minėtas įtaisas turi pasipriešinimo srautui moduliatorių, kuris moduliuoja pasipriešinimą aerozolinio aktyvaus agento kompozicijos srautui, sudarydamas pradinį norimą aerozolinio aktyvaus agento kompozicijos srauto greitį būdu, kuris nepriklauso nuo srauto greičio stebėjimų ir paciento apmokymo.
- 2. įtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad pasipriešinimo srautui moduliatorius moduliuoja aerozolinio aktyvaus agento kompozicijos srautą laike.
- 3. Įtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad pasipriešinimo srautui moduliatorius pradžioje sukuria pradinį norimą srauto greitį mažesnį nei 15 litrų per minutę.
- 4. įtaisas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad pradinis norimas srauto greitis yra mažesnis nei 10 litrų per minutę.
- 5. Įtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad pradinis norimas srauto greitis palaikomas mažiau nei 10 sekundžių.
- 6. įtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aerozolinė aktyvaus agento kompozicija susideda iš sausų miltelių aktyvaus agento kompozicijos.
- 7. Įtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aerozolinė aktyvaus agento kompozicija susideda iš aktyvaus agento, įvedamo porcijos aerozolinės formos pavidalu.
- 8. įtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aerozolinė aktyvaus agento kompozicija susideda iš aktyvaus agento mišinyje su disperguojančia medžiaga.
- 9. Įtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aerozolinė aktyvaus agento kompozicija susideda iš aktyvaus agento tirpalo.
- 10. Įtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aerozolinė aktyvaus agento kompozicija susideda iš aktyvaus agento suspensijos.
- 11. Įtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aerozolinė aktyvaus agento kompozicija susideda iš aktyvaus agento tirštos suspensijos.
- 12. Įtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad įtaisą valdo pacientas.
- 13. Įtaisas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aktyvus agentas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš insulino, ciklosporino, paratiroidinio hormono, folikulus stimuliuojančio hormono, alfa-1-antitripsino, budezonido, žmogaus augimo hormono, augimo hormoną atpalaiduojančio hormono, interferono alfa, interferono beta, augimo koloniją stimuliuojančio faktoriaus, liuteinizuojantį hormoną atpalaiduojančio hormono, kalcitonino, mažos molekulinės masės heparino, somatostatino, kvėpavimo takų sincitijaus viruso antikūno, eritropoetino, faktoriaus VIII, faktoriaus IX, ceredazės, cerezimo ir jų analogų, agonistų ir antagonistų.
- 14. Aerozolinio aktyvaus agento įvedimo į žmogaus plaučius būdas, b e siskiriantis tuo, kad susideda iš aerozolinio aktyvaus agento kompozicijos įvedimo, esant dideliam srauto pasipriešinimui pradiniu laiko momentu.
- 15. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad didelis srauto pasipriešinimas yra pasipriešinimas tarp 0,4 ir 2 (cm H2O)1/2/SLM.
- 16. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad mažas srauto pasipriešinimas yra pasipriešinimas tarp 0 ir 0,3 (cm H2O)1/2/SLM.
- 17. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad didelis srauto pasipriešinimas atitinka srauto greitį 15 litrų per minutę arba mažesnį.
- 18. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad mažas srauto pasipriešinimas atitinka srauto greitį 15-80 litrų per minutę.
- 19. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad pradinis laiko periodas yra mažesnis nei 10 sekundžių.
- 20. Būdas pagal 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad pradinis laiko periodas yra mažesnis nei 5 sekundės.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10370298P | 1998-10-09 | 1998-10-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2001051A LT2001051A (lt) | 2002-01-25 |
| LT4902B true LT4902B (lt) | 2002-03-25 |
Family
ID=22296604
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2001051A LT4902B (lt) | 1998-10-09 | 2001-05-02 | Aerozolinio aktyvaus agento įvedimas moduliuojant pasipriešinimą srautui |
| LT2001057A LT4907B (lt) | 1998-10-09 | 2001-05-25 | Informacijos stendas |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2001057A LT4907B (lt) | 1998-10-09 | 2001-05-25 | Informacijos stendas |
Country Status (50)
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US6956021B1 (en) | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| US6606992B1 (en) | 1999-06-30 | 2003-08-19 | Nektar Therapeutics | Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| PT1280520E (pt) | 2000-05-10 | 2014-12-16 | Novartis Ag | Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos |
| GB2380946A (en) * | 2001-08-31 | 2003-04-23 | Medic Aid Ltd | Nebuliser arrangement |
| JP4368198B2 (ja) | 2001-11-20 | 2009-11-18 | アルカーメス，インコーポレイテッド | 肺送達用の改良された粒状組成物 |
| ES2364636T3 (es) | 2001-12-19 | 2011-09-08 | Novartis Ag | Administración pulmonar de aminoglucósidos. |
| SI1494732T1 (sl) | 2002-03-20 | 2008-08-31 | Mannking Corp | Inhalacijski aparat |
| JP4286498B2 (ja) * | 2002-05-14 | 2009-07-01 | アクティヴァエロ ゲーエムベーハー | エアロゾルを管理するための装置 |
| US7185651B2 (en) | 2002-06-18 | 2007-03-06 | Nektar Therapeutics | Flow regulator for aerosol drug delivery and methods |
| AU2003300139B2 (en) | 2002-12-31 | 2008-08-28 | Nektar Therapeutics | Maleamic acid polymer derivatives and their bioconjugates |
| AU2004297228A1 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-23 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Method of preparing maleimide functionalized polymers |
| US9022027B2 (en) | 2004-02-20 | 2015-05-05 | Pneumoflex Systems, Llc | Nebulizer with intra-oral vibrating mesh |
| KR101273120B1 (ko) | 2004-08-20 | 2013-06-13 | 맨카인드 코포레이션 | 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용 |
| BR122019022692B1 (pt) | 2004-08-23 | 2023-01-10 | Mannkind Corporation | Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo |
| US7832394B2 (en) * | 2004-12-22 | 2010-11-16 | Schechter Alan M | Apparatus for dispensing pressurized contents |
| KR101486829B1 (ko) | 2005-09-14 | 2015-01-29 | 맨카인드 코포레이션 | 결정질 미립자 표면에 대한 활성제의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제의 방법 |
| RU2311204C2 (ru) * | 2005-10-04 | 2007-11-27 | Евгений Александрович Оленев | Способ введения аэрозольного препарата |
| EP1986679B1 (en) | 2006-02-22 | 2017-10-25 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| WO2008151796A2 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhaler |
| EP2082762A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhaler |
| GB0802028D0 (en) * | 2008-02-05 | 2008-03-12 | Dunne Stephen T | Powder inhaler flow regulator |
| BRPI0910875B8 (pt) * | 2008-03-27 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | sistema de inalação de pó seco |
| TWI677355B (zh) | 2008-06-13 | 2019-11-21 | 美商曼凱公司 | 用於藥物傳輸之乾粉吸入器及系統 |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| ES2421385T3 (es) | 2008-06-20 | 2013-09-02 | Mannkind Corp | Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| EP2676695A3 (en) | 2009-03-11 | 2017-03-01 | MannKind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| MY186975A (en) | 2009-06-12 | 2021-08-26 | Mannkind Corp | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| US9016147B2 (en) | 2009-11-03 | 2015-04-28 | Mannkind Corporation | Apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| MX359281B (es) | 2010-06-21 | 2018-09-21 | Mannkind Corp | Sistema y metodos para suministrar un farmaco en polvo seco. |
| EP2654864B1 (en) | 2010-12-22 | 2020-10-28 | Syqe Medical Ltd. | System for drug delivery |
| US9452274B2 (en) | 2011-01-20 | 2016-09-27 | Pneumoflex Systems, Llc | Metered dose atomizer |
| US8671934B2 (en) | 2011-01-20 | 2014-03-18 | Pneumoflex Systems, Llc | Nebulizer that is activated by negative inspiratory pressure |
| US9452270B2 (en) | 2011-01-20 | 2016-09-27 | Pneumoflex Systems, Llc | Nebulizer having replaceable nozzle assembly and suction line |
| JOP20120023B1 (ar) | 2011-02-04 | 2022-03-14 | Novartis Ag | صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية |
| US8925726B2 (en) | 2011-04-01 | 2015-01-06 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| CA2852536A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| CA2878457C (en) | 2012-07-12 | 2021-01-19 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
| EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| WO2014085719A1 (en) * | 2012-11-28 | 2014-06-05 | E-Nicotine Technology, Inc. | Methods and devices for compound delivery |
| US10034988B2 (en) | 2012-11-28 | 2018-07-31 | Fontem Holdings I B.V. | Methods and devices for compound delivery |
| JP6232079B2 (ja) | 2013-03-14 | 2017-11-15 | ノバルティス アーゲー | スプレーブレンディングによるスプレー乾燥製剤の脱アモルファス化 |
| US9452139B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-09-27 | Novartis Ag | Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug |
| EP2970149B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-21 | MannKind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| EP3021834A1 (en) | 2013-07-18 | 2016-05-25 | MannKind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| CN105517607A (zh) | 2013-08-05 | 2016-04-20 | 曼金德公司 | 吹入设备和方法 |
| US10194693B2 (en) | 2013-09-20 | 2019-02-05 | Fontem Holdings 1 B.V. | Aerosol generating device |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| CN106604755B (zh) | 2014-06-30 | 2020-08-11 | Syqe医药有限公司 | 流量调节的吸入器装置 |
| CA3199049A1 (en) * | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Syqe Medical Ltd. | Flow regulating inhaler device |
| US11298477B2 (en) | 2014-06-30 | 2022-04-12 | Syqe Medical Ltd. | Methods, devices and systems for pulmonary delivery of active agents |
| EP3160565B1 (en) | 2014-06-30 | 2021-08-18 | Syqe Medical Ltd. | Devices and systems for pulmonary delivery of active agents |
| WO2016001922A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Syqe Medical Ltd. | Methods, devices and systems for pulmonary delivery of active agents |
| MX378843B (es) | 2014-06-30 | 2025-03-10 | Syqe Medical Ltd | Cartucho de dosis de farmaco para un dispositivo inhalador. |
| MX2017000057A (es) | 2014-06-30 | 2017-06-30 | Syqe Medical Ltd | Procedimiento y dispositivo para vaporizacion e inhalacion de sustancias aisladas. |
| US10765817B2 (en) | 2014-08-13 | 2020-09-08 | Elwha, Llc | Methods, systems, and devices related to delivery of alcohol with an inhaler |
| US10245393B2 (en) * | 2014-08-13 | 2019-04-02 | Elwha Llc | Methods, systems, and devices related to a supplemental inhaler |
| US10987048B2 (en) | 2014-08-13 | 2021-04-27 | Elwha Llc | Systems, methods, and devices to incentivize inhaler use |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| ES2874087T3 (es) | 2016-01-06 | 2021-11-04 | Syqe Medical Ltd | Tratamiento terapéutico con dosis bajas |
| CA3225148A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for detecting and monitoring inhalations |
| WO2018071435A1 (en) * | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhaler and methods of use thereof |
| JP7210476B2 (ja) | 2017-05-22 | 2023-01-23 | インスメッド インコーポレイテッド | リポ‐グリコペプチド可切断性誘導体及びその使用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
| US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| US5672581A (en) | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Aradigm Corporation | Method of administration of insulin |
| WO1997040819A1 (en) | 1996-04-29 | 1997-11-06 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Methods of dry powder inhalation |
Family Cites Families (128)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US78212A (en) | 1868-05-26 | Improvement in machines for molding wood-screws | ||
| US2587215A (en) * | 1949-04-27 | 1952-02-26 | Frank P Priestly | Inhalator |
| US3221733A (en) * | 1961-10-02 | 1965-12-07 | Bennett Respiration Products I | Pressure breathing therapy unit |
| US3788310A (en) * | 1970-03-25 | 1974-01-29 | Westinghouse Electric Corp | Flow control apparatus |
| GB1392945A (en) * | 1972-08-23 | 1975-05-07 | Fisons Ltd | Inhalation device |
| SE408265B (sv) | 1975-12-12 | 1979-06-05 | Draco Ab | Anordning for koldioxiddriven endosaerosol, avsedd for inhalering |
| US4086918A (en) * | 1976-02-11 | 1978-05-02 | Chesebrough-Pond's Inc. | Inhalation device |
| US4170228A (en) * | 1976-11-05 | 1979-10-09 | C. R. Bard, Inc. | Variable flow incentive spirometer |
| US4106503A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-15 | Richard R. Rosenthal | Metering system for stimulating bronchial spasm |
| US4231375A (en) * | 1977-10-20 | 1980-11-04 | Boehringer John R | Pulmonary exerciser |
| GB1598053A (en) | 1978-01-31 | 1981-09-16 | Fisons Ltd | Pocket inhaler |
| US4227522A (en) * | 1978-09-05 | 1980-10-14 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
| US4274404A (en) * | 1979-04-13 | 1981-06-23 | American Safety Flight Systems, Inc. | Oxygen supply system controlled by user exhalation |
| IT1116047B (it) * | 1979-04-27 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma |
| US4284083A (en) * | 1979-05-29 | 1981-08-18 | Lester Victor E | Inhalation incentive device |
| US4259951A (en) * | 1979-07-30 | 1981-04-07 | Chesebrough-Pond's Inc. | Dual valve for respiratory device |
| DE3023648A1 (de) * | 1980-06-24 | 1982-01-21 | Jaeger, Erich, 8700 Würzburg | Einrichtung zur untersuchung der atemwege auf reizstoff-ueberempfindlichkeit |
| US4391283A (en) * | 1981-03-24 | 1983-07-05 | Whitman Medical Corporation | Incentive spirometer |
| US4484577A (en) | 1981-07-23 | 1984-11-27 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery method and inhalation device therefor |
| US4442856A (en) * | 1981-08-18 | 1984-04-17 | Puritan-Bennett | Oxygen regulator and alarm system for an anesthesia machine |
| US4533137A (en) * | 1982-01-19 | 1985-08-06 | Healthscan Inc. | Pulmonary training method |
| US4444202A (en) * | 1982-03-31 | 1984-04-24 | Howard Rubin | Breathing exerciser |
| US4778054A (en) * | 1982-10-08 | 1988-10-18 | Glaxo Group Limited | Pack for administering medicaments to patients |
| IT1203660B (it) | 1982-10-08 | 1989-02-15 | Glaxo Group Ltd | Dispositivi per somministrare farmaci a pazienti e confezione di blister per essi |
| US4495944A (en) * | 1983-02-07 | 1985-01-29 | Trutek Research, Inc. | Inhalation therapy apparatus |
| GB8328808D0 (en) * | 1983-10-28 | 1983-11-30 | Riker Laboratories Inc | Inhalation responsive dispensers |
| NZ209900A (en) * | 1984-10-16 | 1989-08-29 | Univ Auckland | Automatic inhaler |
| US4592348A (en) * | 1984-12-17 | 1986-06-03 | Waters Iv William C | Aerosol inhaler |
| GB2178965B (en) * | 1985-07-30 | 1988-08-03 | Glaxo Group Ltd | Devices for administering medicaments to patients |
| SE453566B (sv) * | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| US4926852B1 (en) * | 1986-06-23 | 1995-05-23 | Univ Johns Hopkins | Medication delivery system phase one |
| ES2051371T3 (es) * | 1988-10-04 | 1994-06-16 | Univ Johns Hopkins | Inhalador de aerosoles. |
| US4984158A (en) * | 1988-10-14 | 1991-01-08 | Hillsman Dean | Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system |
| US5033655A (en) * | 1989-02-15 | 1991-07-23 | Liquid Molding Systems Inc. | Dispensing package for fluid products and the like |
| US4991745A (en) * | 1989-04-25 | 1991-02-12 | Liquid Molding Systems, Inc. | Dispensing valve with trampoline-like construction |
| CA2058764A1 (en) * | 1989-04-28 | 1990-10-29 | Peter D. Hodson | Dry powder inhalation device |
| US4955371A (en) * | 1989-05-08 | 1990-09-11 | Transtech Scientific, Inc. | Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine |
| US5201308A (en) * | 1990-02-14 | 1993-04-13 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
| US5042467A (en) * | 1990-03-28 | 1991-08-27 | Trudell Medical | Medication inhaler with fitting having a sonic signalling device |
| DE4027391A1 (de) * | 1990-08-30 | 1992-03-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Treibgasfreies inhalationsgeraet |
| DE4029183A1 (de) * | 1990-09-14 | 1992-03-19 | Dieter Kuhn | Durchflussregler |
| GB9021433D0 (en) * | 1990-10-02 | 1990-11-14 | Atomic Energy Authority Uk | Power inhaler |
| FR2667509B1 (fr) * | 1990-10-04 | 1995-08-25 | Valois | Inhalateur a poudre, dispositif de conditionnement de microdoses de poudre sous forme de bandes adaptees a etre utilisees dans un inhalateur a poudre, et procede de fabrication de ces bandes. |
| US5042472A (en) * | 1990-10-15 | 1991-08-27 | Merck & Co., Inc. | Powder inhaler device |
| GB9024760D0 (en) * | 1990-11-14 | 1991-01-02 | Riker Laboratories Inc | Inhalation device and medicament carrier |
| GB9026191D0 (en) | 1990-12-01 | 1991-01-16 | Harris Pharma Ltd | Breath actuated dispensing device |
| US5040527A (en) * | 1990-12-18 | 1991-08-20 | Healthscan Products Inc. | Metered dose inhalation unit with slide means |
| AU651882B2 (en) * | 1991-05-14 | 1994-08-04 | Visiomed Group Limited | Aerosol inhalation device |
| US5492112A (en) * | 1991-05-20 | 1996-02-20 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US6055980A (en) * | 1991-05-20 | 2000-05-02 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US5327883A (en) * | 1991-05-20 | 1994-07-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus for aerosolizing powdered medicine and process and using |
| EP0940154B1 (en) * | 1991-07-02 | 2007-04-18 | Nektar Therapeutics | Device for delivering aerosolized medicaments |
| US5337740A (en) * | 1991-08-01 | 1994-08-16 | New England Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices |
| US5161524A (en) | 1991-08-02 | 1992-11-10 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator with air flow velocity regulating means |
| US6029661A (en) * | 1991-08-26 | 2000-02-29 | 3M Innovative Properties Company | Powder dispenser |
| US5167506A (en) * | 1991-10-24 | 1992-12-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inhalation device training system |
| US5213236A (en) * | 1991-12-06 | 1993-05-25 | Liquid Molding Systems, Inc. | Dispensing valve for packaging |
| US5409144A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Liquid Molding Systems Inc. | Dispensing valve for packaging |
| DE4211475A1 (de) * | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Asta Medica Ag | Pulverinhalator |
| EP0558879B1 (en) * | 1992-03-04 | 1997-05-14 | Astra Aktiebolag | Disposable inhaler |
| US5639441A (en) * | 1992-03-06 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of University Of Colorado | Methods for fine particle formation |
| US5785049A (en) * | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
| US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US5284133A (en) * | 1992-07-23 | 1994-02-08 | Armstrong Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device with a dose-timer, an actuator mechanism, and patient compliance monitoring means |
| US5333106A (en) * | 1992-10-09 | 1994-07-26 | Circadian, Inc. | Apparatus and visual display method for training in the power use of aerosol pharmaceutical inhalers |
| RO113214B1 (ro) | 1992-10-19 | 1998-05-29 | Dura Pharma Inc | Inhalator de pulbere uscata |
| DE4239402A1 (de) * | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Bayer Ag | Pulverinhalator |
| US5873358A (en) * | 1993-01-29 | 1999-02-23 | Aradigm Corporation | Method of maintaining a diabetic patient's blood glucose level in a desired range |
| US5558085A (en) * | 1993-01-29 | 1996-09-24 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of peptide drugs |
| US5888477A (en) * | 1993-01-29 | 1999-03-30 | Aradigm Corporation | Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin |
| US5743250A (en) * | 1993-01-29 | 1998-04-28 | Aradigm Corporation | Insulin delivery enhanced by coached breathing |
| JPH08509465A (ja) * | 1993-01-29 | 1996-10-08 | マイリス メディカル コーポレーション | ホルモンの肺内送達 |
| FR2701399B1 (fr) | 1993-02-16 | 1995-03-31 | Valois | Dispositif portatif de pulvérisation à actionnement déclenché par l'inhalation. |
| DE69413528T2 (de) | 1993-04-06 | 1999-05-06 | Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. | Vorrichtung zum deagglomerieren für trockenpulverinhalatoren |
| LT3388B (en) | 1993-08-17 | 1995-08-25 | Geceviciaus Imone Loro R | An advertising stand |
| JP3545764B2 (ja) * | 1993-08-18 | 2004-07-21 | フアイソンズ・ピーエルシー | 吸息率制御器を備えた吸入装置 |
| US5655520A (en) * | 1993-08-23 | 1997-08-12 | Howe; Harvey James | Flexible valve for administering constant flow rates of medicine from a nebulizer |
| GB9326574D0 (en) | 1993-12-31 | 1994-03-02 | King S College London | Dry power inhalers |
| US5479920A (en) * | 1994-03-01 | 1996-01-02 | Vortran Medical Technology, Inc. | Breath actuated medicinal aerosol delivery apparatus |
| KR100419037B1 (ko) | 1994-03-07 | 2004-06-12 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물 |
| US6102036A (en) * | 1994-04-12 | 2000-08-15 | Smoke-Stop | Breath activated inhaler |
| US5483954A (en) * | 1994-06-10 | 1996-01-16 | Mecikalski; Mark B. | Inhaler and medicated package |
| US5653223A (en) * | 1994-09-08 | 1997-08-05 | Pruitt; Michael D. | Accurately controlled portable nebulizer |
| CN1318104C (zh) * | 1994-09-21 | 2007-05-30 | 耐科塔医药公司 | 送料管组件 |
| US5993421A (en) | 1994-12-02 | 1999-11-30 | Science Incorporated | Medicament dispenser |
| SE9404439D0 (sv) | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Astra Ab | Inhalation device |
| US5522380A (en) * | 1995-01-18 | 1996-06-04 | Dwork; Paul | Metered dose medication adaptor with improved incentive spirometer |
| KR100390480B1 (ko) | 1995-01-23 | 2003-10-04 | 디렉트-할러 아/에스 | 흡입기 |
| US5568910A (en) | 1995-03-02 | 1996-10-29 | Delmarva Laboratories, Inc. | Anesthesia machine |
| US5513630A (en) * | 1995-03-08 | 1996-05-07 | Century; Theodore J. | Powder dispenser |
| US5586550A (en) | 1995-08-31 | 1996-12-24 | Fluid Propulsion Technologies, Inc. | Apparatus and methods for the delivery of therapeutic liquids to the respiratory system |
| US5921237A (en) * | 1995-04-24 | 1999-07-13 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US5622166A (en) * | 1995-04-24 | 1997-04-22 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler delivery system |
| US5666945A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Salter Labs | Pneumatically-operated gas demand apparatus |
| US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| US5826571A (en) | 1995-06-08 | 1998-10-27 | Innovative Devices, Llc | Device for use with metered dose inhalers (MDIS) |
| GB9513218D0 (en) | 1995-06-29 | 1995-09-06 | Fisons Plc | Inhalation device and method |
| DE19523516C1 (de) * | 1995-06-30 | 1996-10-31 | Asta Medica Ag | Inhalator zum Verabreichen von Medikamenten aus Blisterpackungen |
| US5823183A (en) | 1995-08-02 | 1998-10-20 | Innovative Devices | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament |
| US5988163A (en) | 1995-08-02 | 1999-11-23 | Innovative Devices | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of delivery of medicament |
| US5692496A (en) * | 1995-08-02 | 1997-12-02 | Innovative Devices, Llc | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament |
| US5603315A (en) * | 1995-08-14 | 1997-02-18 | Reliable Engineering | Multiple mode oxygen delivery system |
| US5865173A (en) * | 1995-11-06 | 1999-02-02 | Sunrise Medical Hhg Inc. | Bilevel CPAP system with waveform control for both IPAP and EPAP |
| DE59605366D1 (de) * | 1995-12-07 | 2000-07-06 | Jago Pharma Ag Muttenz | Inhalator zur mehrfachen dosisweisen abgabe eines pharmakologischen trockenpulvers |
| ATE209053T1 (de) * | 1996-01-03 | 2001-12-15 | Glaxo Group Ltd | Inhaliervorrichtung |
| US5699789A (en) | 1996-03-11 | 1997-12-23 | Hendricks; Mark R. | Dry powder inhaler |
| DE19613185A1 (de) * | 1996-04-02 | 1997-10-09 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Dosiereinrichtung für strömungsfähige Medien wie Pulver/Luft-Dispersionen |
| US5875776A (en) * | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US5826633A (en) | 1996-04-26 | 1998-10-27 | Inhale Therapeutic Systems | Powder filling systems, apparatus and methods |
| GB2312848B (en) * | 1996-04-26 | 1999-11-17 | Bespak Plc | Controlled flow inhalers |
| AUPN973596A0 (en) * | 1996-05-08 | 1996-05-30 | Resmed Limited | Control of delivery pressure in cpap treatment or assisted respiration |
| US5813401A (en) * | 1996-10-15 | 1998-09-29 | Radcliff; Janet H. | Nebulizer automatic control valve |
| GB2318737B (en) * | 1996-10-30 | 2000-06-14 | Bespak Plc | Improved inhalers |
| SE9700422D0 (sv) * | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Single dose inhaler II |
| GB2323039B (en) * | 1997-03-03 | 2001-03-14 | Bespak Plc | Improved inhalation apparatus |
| GB9705657D0 (en) * | 1997-03-19 | 1997-05-07 | Bacon Raymond J | Dispenser |
| US6006747A (en) | 1997-03-20 | 1999-12-28 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US6131571A (en) | 1997-04-30 | 2000-10-17 | University Of Florida | Ventilation apparatus and anesthesia delivery system |
| EP1579883A3 (en) * | 1997-07-25 | 2005-10-12 | Minnesota Innovative Technologies & Instruments Corporation (MITI) | Control device for supplying supplemental respiratory oxygen |
| DE19734022C2 (de) * | 1997-08-06 | 2000-06-21 | Pari Gmbh | Inhalationstherapiegerät mit einem Ventil zur Begrenzung des Inspirationsflusses |
| CA2212430A1 (en) * | 1997-08-07 | 1999-02-07 | George Volgyesi | Inhalation device |
| US5855202A (en) * | 1997-10-08 | 1999-01-05 | Andrade; Joseph R. | Aerosol holding chamber for a metered-dose inhaler |
| US6067984A (en) * | 1997-10-14 | 2000-05-30 | Piper; Samuel David | Pulmonary modulator apparatus |
| US6032667A (en) * | 1997-10-30 | 2000-03-07 | Instrumentarium Corporation | Variable orifice pulse valve |
| US6116238A (en) * | 1997-12-02 | 2000-09-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US6076523A (en) * | 1998-01-15 | 2000-06-20 | Nellcor Puritan Bennett | Oxygen blending in a piston ventilator |
| HRP20000608A2 (en) * | 1998-03-16 | 2001-04-30 | Inhale Therapeutic Syst | Aerosolized active agent delivery |
| US6142146A (en) | 1998-06-12 | 2000-11-07 | Microdose Technologies, Inc. | Inhalation device |
-
1999
- 1999-07-10 UA UA2001042326A patent/UA73924C2/uk unknown
- 1999-09-29 UY UY25731A patent/UY25731A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-30 PE PE1999000992A patent/PE20001281A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-05 EG EG125099A patent/EG22111A/xx active
- 1999-10-06 DZ DZ990206A patent/DZ2906A1/xx active
- 1999-10-07 ID IDW20010790A patent/ID28354A/id unknown
- 1999-10-07 AT AT99970333T patent/ATE297771T1/de active
- 1999-10-07 AP APAP/P/2001/002116A patent/AP1646A/en active
- 1999-10-07 TR TR2001/01033T patent/TR200101033T2/xx unknown
- 1999-10-07 WO PCT/US1999/023698 patent/WO2000021594A2/en not_active Ceased
- 1999-10-07 NZ NZ510853A patent/NZ510853A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 JP JP2000575566A patent/JP4378057B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 EP EP99970333A patent/EP1119384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-07 KR KR1020017004241A patent/KR100652532B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 CA CA002346791A patent/CA2346791C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 DK DK99970333T patent/DK1119384T3/da active
- 1999-10-07 DE DE69925849T patent/DE69925849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-07 HU HU0103805A patent/HU225057B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 CN CN2010101368205A patent/CN101804230B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 HK HK02100814.2A patent/HK1040645B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 BR BR9914384-4A patent/BR9914384A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 RO ROA200100395A patent/RO120532B1/ro unknown
- 1999-10-07 OA OA1200100086A patent/OA11791A/en unknown
- 1999-10-07 EE EEP200100212A patent/EE04608B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 ES ES99970333T patent/ES2243094T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-07 RS YUP-261/01A patent/RS49848B/sr unknown
- 1999-10-07 CN CN99811894A patent/CN1447704A/zh active Pending
- 1999-10-07 US US09/414,384 patent/US8408200B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 AU AU12028/00A patent/AU754724B2/en not_active Ceased
- 1999-10-07 HR HR20010253A patent/HRP20010253B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 EA EA200100338A patent/EA003405B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 PA PA19998484001A patent/PA8484001A1/es unknown
- 1999-10-07 GE GEAP19995888A patent/GEP20043259B/en unknown
- 1999-10-07 MY MYPI99004331A patent/MY129112A/en unknown
- 1999-10-07 PT PT99970333T patent/PT1119384E/pt unknown
- 1999-10-07 SK SK477-2001A patent/SK287044B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 CZ CZ20011181A patent/CZ20011181A3/cs unknown
- 1999-10-07 PL PL99347906A patent/PL193881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 TN TNTNSN99188A patent/TNSN99188A1/fr unknown
- 1999-10-08 AR ARP990105113A patent/AR020760A1/es active IP Right Grant
- 1999-10-08 CO CO99064137A patent/CO5060481A1/es unknown
- 1999-10-08 GT GT199900174A patent/GT199900174A/es unknown
- 1999-10-11 MA MA25813A patent/MA25865A1/fr unknown
- 1999-12-25 SA SA99200835A patent/SA99200835B1/ar unknown
-
2001
- 2001-03-21 IS IS5904A patent/IS2289B/is unknown
- 2001-03-22 IL IL142215A patent/IL142215A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 BG BG105377A patent/BG105377A/bg unknown
- 2001-04-04 ZA ZA200102766A patent/ZA200102766B/en unknown
- 2001-04-06 NO NO20011742A patent/NO20011742L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 LT LT2001051A patent/LT4902B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-07 LV LV010070A patent/LV12685B/xx unknown
- 2001-05-25 LT LT2001057A patent/LT4907B/lt not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-07 JP JP2009002017A patent/JP2009136688A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
| US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| US5672581A (en) | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Aradigm Corporation | Method of administration of insulin |
| WO1997040819A1 (en) | 1996-04-29 | 1997-11-06 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Methods of dry powder inhalation |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4902B (lt) | Aerozolinio aktyvaus agento įvedimas moduliuojant pasipriešinimą srautui | |
| US6655379B2 (en) | Aerosolized active agent delivery | |
| AU2006201914B2 (en) | Aerosolized active agent delivery | |
| MXPA01003614A (en) | Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery | |
| CZ20003075A3 (cs) | Způsob podávání aktivního činidla, způsob podávání inzulínu, zařízení pro zvýšení biologické dostupnosti aktivního činidla a zařízení pro podávání inzulínu | |
| MXPA00008994A (en) | Aerosolized active agent delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20101007 |