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JP4368198B2 - 肺送達用の改良された粒状組成物 - Google Patents

肺送達用の改良された粒状組成物 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
発明の背景
出願人らは、以前、空気力学的に軽い粒子を含む乾燥粉末が薬物の肺への吸入に適していることを見出した。しかしながら、治療剤、診断剤、および／または予防剤（以後、集合的に薬物という）のエアロゾル送達に伴ういくつかの問題がある。例えば、静電気的荷電相互作用は、乾燥粉末吸入器（DPI）を介する乾燥粒子の送達の全体的な効率に影響する。なぜなら、そのような力は、粒子それ自体の間の、ならびに粒子およびデバイス表面の間の引力および接着に重要と考えられるからである。加えて、粒子サイズ分布、粒子形態、および水分含有量は、乾燥粉末の製剤のバルク特性およびその性能に大いに影響しかねない。
空気力学的に軽い粒子を含む乾燥粉末の場合には、粒子を含有する薬物の物理化学的特性の再現性を確保する鍵となると考えられるパラメーターを制御するために適切な基準およびテストを設けなければならない。鍵となる規格パラメーターは色彩、（可視的および顕微鏡的）外観、水分、融解範囲、粒子サイズ分布、表面積、形態（類）、および残留溶媒を含み得る。粒子を含有する薬物の粒子サイズ分布および形態（例えば、形状、テキスチャー、表面）の制御のための規格は、再現性のある薬物製品性能を予測するのにしばしば用いられるパラメーターである。
DPIを介して投与すべき製剤の組成は、該製剤の安定性ならびに該製品の投与性能に対して直接的な効果を有する。乾燥粉末の粒状組成物の適当性は、該製品の性能（例えば、該製剤を浮遊させて運ぶことの容易さ、分散およびエアロゾル化に必要なエネルギー投入量、該製剤の吸湿性）に対して直接的な影響を有し得るその化学的および物理的特徴に依存する。例えば、乾燥粉末粒子の凝集は、発せられた薬物物質の粒子サイズの分布、薬物物質の均一性、デバイスにおける乾燥粉末粒子の空気力学的特性に、従って、送達された用量に影響し得る。
DPIについては、標的製剤の充填重量は重要であるが、もし粒子送達が粘着性粒子の凝集のレベルが変化することに起因して可変であるならば、それはあてにならないものであり得る。典型的には、サイズが小さな（1〜5μmの幾何学的直径）吸入用に製造された粒子は一緒に粘着する傾向がある。
Edwardsら（米国特許第5985309号）（以後、「Edwards」という）は、肺系への薬物送達のための空気力学的に軽い粒子の利点を開示する。より大きな粒子（すなわち、少なくとも約5ミクロンの質量メジアン直径）のEdwards使用は有利である。なぜなら、それらは、吸入療法で現在用いられているもののようなより小さく密なエアロゾル粒子よりも効果的にエアロゾル化することができるからである。
このように、改良されたエアロゾル化特性および最適化された粒子‐粒子相互作用を持つ乾燥粉末吸入器を介して送達される肺投与に適した改良された医薬組成物に対する要望が存在する。特に、高度に分散性であって、効果的に放出されれ、乾燥粉末吸入器から肺に侵入する乾燥粉末医薬組成物に対する要望が存在する。
発明の概要
本発明は、薬物を肺系に送達するための改良された粒状組成物に関する。薬物は治療剤、診断剤、および／または予防剤であり得る。出願人らは、高度に分散性である空気力学的に軽い粒子の最適形態を同定する方法を開示する。本発明の粒子は、粒子形成のプロセスにおいて崩壊し、非常に低いエンベロープ密度のしわしわの薄い壁の薬物粒子に導く中空の球状薬物粒子（すなわち、原粒子）を創製することによって作製される。加えて、出願人らは、表面積パラメーター（σ）が2を超える、最適には3を超える場合に、そのような粒子は吸入されるエアロゾルに特に最適であることを見出した。
本発明は、0.4g/cm3未満のタップ密度および5μmを超えるメジアン幾何学的直径、ならびに約5m2/g、好ましくは約10m2/gより大きな外表面積を有する粒子を含む、肺系への送達用の改良された粒状組成物に関する。さらなる態様においては、粒子にはさらに薬物が含まれる。別の態様においては、粒子にはさらに医薬賦形剤が含まれる。なお別の態様においては、粒子は、さらに、レーザー回折（RODOS/HELOSシステム）によって測定して、約1.0〜1.5の間の分散性比を含む。さらなる態様においては、粒子は少なくとも1g/cm3の骨格密度を有する。
別の態様においては、本発明は、0.4g/cm3未満のタップ密度および5μmより大きな幾何学的直径を有する粒子を含む肺系への薬物の送達用の改良された粒状組成物に関し、該粒子は連続的な崩壊した中空球状壁を有し、該壁は約150ナノメートル未満の壁厚みおよび少なくとも5m2/gの外表面積を有する。さらなる態様においては、該粒状組成物の粒子の少なくとも70％は5.6μm未満の微細な粒子画分を有する。
別の態様においては、本発明は、a）薬物および医薬上許容される賦形剤を含む混合物を噴霧乾燥して、噴霧乾燥粒子を形成すること；b）該噴霧乾燥された粒子の平均壁厚みを測定すること；c）噴霧乾燥条件を調整して、平均壁厚みを最小化すること；d）最小化された平均壁厚みを有する噴霧乾燥粒子を収集すること；次いで、e）最小化された平均壁厚みを有する噴霧乾燥粒子を薬物を必要とする患者の呼吸器管に投与することを含む、肺系への薬物送達を最大化する方法に関する。
本発明の前記および他の目的、特徴および利点は、添付の図面に示されるような、本発明の好ましい態様の以下のより具体的な記載から明らかであろう。ここでは、同様の参照記号は異なる図面を通じて同一の部分をいう。
定義
本明細書中で用いられる場合は、用語「壁厚み」とは、粒子の壁の平均厚みをいう。本発明の薄い壁の粒子では、壁厚みは約50〜150nm、好ましくは約75〜125nm程度であり、これは粒子の球状エンベロープ直径の約1％である。測定技術は当業者に公知であり、限定されるものではないが、肉眼での観察（例えば、SEM、TEM）が含まれるか、あるいは球状エンベロープ直径、タップ密度および表面積の関数として計算される。
本明細書中で用いられる場合は、用語「球状エンベロープ直径」とは、与えられた粒子を完全に含む球の直径をいう。
本明細書中で用いられる場合は、用語「エンベロープ密度」とは、各ピース内の固体および各ビーズ内のボイド、すなわち、各ピースを完全に囲む密に適合させた仮想包み内のボイドの体積の合計に対する粒子の質量の比率をいう。換言すれば、エンベロープ密度とは、粒子のエンベロープ体積に対する粒子の質量の比率をいう。
本明細書中で用いられる場合は、本発明の粒子を記載するために用いられる用語「連続殻表面」または「殻‐ベースの粒子」とは、内部および外部表面を持つ単一壁によって特徴付けられる中空粒子（すなわち、バルーン‐様）をいう。該壁は、典型的には、閉じた連続表面であると考えられるが、いくらかクラックおよび／またはブローホールが生じ得る。当該分野で開示されたいくつかの粒子は、性質が微多孔質（スポンジ‐様）であって、その内部に複数の壁を有し、かつ上記に定義したような単一殻から形成されていない壁を有する。
本明細書中で用いられる場合は、用語「外表面積」とは、本発明の粒子についての連続殻表面の外側の表面積をいう。連続固体壁を持つ殻‐ベースの粒子の外表面積は、限定されるものではないが、原子間力顕微鏡（AFM）およびBET等温分析を含めた当業者に公知の技術によって測定され得る。例えば、およそ10ミクロンの幾何学的直径を有する本発明のしわしわの粒子は、1グラム当たり約12〜約15平方メートルのBET等温分析によって測定される外表面積を有する。これは、該しわしわの粒子と同一の球状エンベロープ直径およびタップ密度の平滑な球状粒子の外表面積のおよそ2倍の値である。本発明の粒子についての外表面積の範囲は約5〜50平方メートル／グラムである。好ましくは、本発明の粒子についての外表面積の範囲は約8〜25平方メートル／グラムである。より好ましくは、本発明の粒子についての外表面積の範囲は約10〜15平方メートル／グラムである。
本明細書中で用いられる場合は、用語「内表面積」とは、本発明の粒子についての連続殻表面の内側の表面積をいう。連続固体壁を持つ殻‐ベースの粒子の内表面積は、原子間力顕微鏡（AFM）およびBET等温分析のような技術によっては直接測定することはできないが、外部粒子表面積および粒子の壁厚みに基づいて概算することができる。粒子球状エンベロープ直径よりかなり小さな壁厚みを持つ殻‐ベースの粒子を含むここに記載したもののような場合では、内表面積は、外表面積とほぼ等しいであろう。
本明細書中で用いられる場合は、用語「骨格密度」とは、それぞれのピース中の固体物質およびピース内の閉じた（隠れた）ポアの体積の合計に対する固体物質の該ピースの質量の比率をいう。本発明の粒子は約1〜約1.3g/cm3、好ましくは1.2g/cm3の骨格密度を有し、これは、密なバルク出発物質密度（リン脂質等）に等しく、これは、粒子の壁が比較的密であって、包まれた(encased)ポアを含まないことを示す。測定技術は当業者に公知であり、限定されるものではないが、ガス比重びん測定（ヘリウム）が含まれる。
発明の詳細な記載
本発明の好ましい態様の記載を以下に続ける。
本発明は、薬物を肺系に送達するための改良された粒状組成物に関する。特に、該改良は、吸入用の空気力学的に軽い粒子の理想的な設計に関する。具体的には、吸入される治療用エアロゾルについての粒子の最適な空気力学的性能をもたらす噴霧乾燥粒子の鍵となる特徴の相乗的相互関係があることが確認された。この相乗効果は、同様のサイズおよび質量密度のより厚い壁の粒子よりも効果的にエアロゾル化するためにより少ないエネルギーを必要とする低いタップ密度（＜0.4g/cm3）および比較的大きな粒子幾何学的サイズ（＞5μm）の細かいしわしわの構造的に頑強な粒子を促進する。好ましくは、この設計は超低タップ密度（＜0.1g/cm3）および比較的大きな粒子サイズ（＞10μm）の構造的に頑強な粒子を促進する。好ましい粒子は薬物、および必要に応じて賦形剤を含む中空の極めて薄い壁の粒子である。さらに、別の形態（すなわち、非中空粒子）の粒子に対して本発明の粒子は製造するのに少ないエネルギーしか必要としない。1％程度の粒子球状エンベロープ直径に対して粒子壁厚みを減少させることによって、ナノ粒子薬物送達システムに通常付随する取扱欠点の基礎となる大きな粒子‐粒子接触面積を必ずしも作り出すことなく大きな薬物‐表面‐輸送面積を達成することが可能である。
優れた分散性を持つ粒子を製造し、それを選択する改良された方法に導いたことが、鍵となる特徴の相互関係の相乗効果の発見であった。例えば、鍵となる特徴に注目したことにより、無駄が減少させられ、かつそのような優れた粒子を作成するためのプロセスを最適化することができる「リアルタイム」フィードバックループが可能なオンラインのサイジングのような革新が導かれた（代理人整理番号00166．0115の下で2002年3月20日に出願された発明の名称「Method and Apparatus for Producing Dry Particles」の米国特許出願第10/101,563号参照）。これは、高コスト薬物、例えば、蛋白質の製造に特に重要である。このように、これらの改良された組成物は、粒子の均一性に起因して改良された分散性を有する。
従って、本発明は改良された粒状組成物に関する。該改良は、同一製剤の二つの異なる連続殻‐ベースの粒状組成物のメジアン空気力学的直径、メジアン幾何学的直径およびタップ密度が等しく保たれた場合に、外表面積、壁厚みおよび骨格密度の間に相乗的関係が存在し、これが、RODOS、RODOS/IHAまたは双方によって測定すると好ましい微粒子画分（FPF）および分散性／流動性を生じることである。この相乗的関係の結果、広い範囲の包括条件にわたって可変性が低い良好な分散性を呈し、それにより、粒状組成物の送達を改良する優れた粒子がもたらされる。
異なる「操作」条件下での粒子製剤の噴霧乾燥の結果、様々な特徴を持つ噴霧乾燥粒子が得られることは、当該分野で公知である。しかしながら、本発明は、その性能基準が、他の関連属性、例えば、粒子サイズ、用量含有量均一性および肺沈着において適切な合致を確実とするように綿密に制御される粒子に関する。従って、本発明は、2以上の噴霧乾燥粉末が同一のメジアン空気力学的直径、メジアン幾何学的直径およびタップ密度を有することができるが、噴霧乾燥製剤のうちの一つの噴霧乾燥条件を変更して、壁厚みおよび粒子の外表面積を最適化すると、より大きな表面積、従って他の製剤よりも頑強かつ薄い壁を有している製剤が得られることを証明する。出願人らは、さらに、粒子の特徴のうち相乗効果関係が最適化された製剤が、その製剤についての分散性および流速非依存性を増強することを証明する。
一つの態様においては、出願人らは、相乗的関係を妨げることなく極めて狭い範囲内（例えば、個々の因子についての平均の5％内）の個々の因子を選択的に調節する方法を開示する。得られた粒子は流速非依存性を達成することができ、これにより、大きな幾何学的直径（すなわち、＞5μm）、小さな空気力学的直径（すなわち、幾何学的直径に対して低い密度）、最小の平均壁厚みおよび大きな外表面積を有する粒子を選択することによって増強された分散性が得られる。
本発明の一つの態様においては、より大きなサイズおよび高度に複雑な形態の粒子が、貯蔵の間の凝集に対してそれを容易に分散可能かつ安定とするように寄与する。この態様においては、粒子の形態は、粒子の間の接触面積を減少させることによって増強された分散性および安定性に寄与する。表面の接触は、多数の折畳みおよび回旋の存在によって最小化される。従って、半径方向に露出された表面は減少する。なぜなら、粒子の表面は、他の粒子との接触の間に化学的に相互作用できない割れ目によって支配されるからである。＜5μmの直径を持つ粒子は凝集する傾向があり、この傾向は直径が減少するにつれ増大する。
一つの態様においては、粒子は、粒子の凝集を低下させ、粉末の流動性を改良するような粗い表面テキスチャーを持つように製造することができる。噴霧乾燥された粒子は改良されたエアロゾル化特性を有する。噴霧乾燥された粒子は、乾燥粉末吸入デバイスを介してエアロゾル化を増強する特徴を持つように製造することができ、口、喉および吸入デバイスにおける沈着の低下が得られる。
本明細書中で用いられる場合は、用語「表面積率」（σ）とは、固体球状粒子または同一球状エンベロープ直径およびタップ密度を持つ粒子製剤の理論的表面積に対する殻‐ベースの粒子または粒子製剤の外部および内表面積の比率をいう。粒子の表面積率を計算するためには、σが
Figure 0004368198
（式中、De＝粒子の球状エンベロープ直径）
として定義されるように、S＝任意の形状の粒子の表面積とする。例えば、もし粒子が固体の球（ここに、壁厚み（h）＝De/2、S＝πDe 2）であれば、σ＝1が得られる。しかしながら、もし粒子がゼロ（0）に近づく壁厚みを持つ中空の球であり、従って、S＝2πDe 2であれば、σ＝2が得られる。本発明は、折りたたまれてしわしわの粒子を形成し、それにより、表面積を2を超える値まで増加させる薄い壁を持ち（しかしながら、壁の崩壊を妨げるのに十分な剛性を有する）中空球の製造に関する。
このように、本発明は、改良された分散性を持つ空気力学的に軽い粒子を含み、ここに、該改良は、1と2の間の表面積率（1＜σ＜2）を持つ中空粒子を折りたたまれて、2を超える（σ＞2）、理想的には3を超え、恐らくは最も理想的には5を超える表面積率を持つ崩壊された粒子を形成することによって得られる。本発明の有効化は、1＜σ＜2を持つ薬物粒子がσ＞2を持ち、全ての他の事は同じである粒子よりも余りエアロゾル化しないという本発明者らの発見である。
本明細書中で開示した粒子の分布の増大した表面積は、粒子のしわしわ状態の概算により記載することもできる。本明細書中で定義されるように、粒子のしわしわ状態（R）は、同一の球状エンベロープ直径およびタップ密度を持つ固体球状粒子または粒子製剤の理論的表面積に対する殻‐ベースの粒子または粒子製剤の外表面積の比率である。従って、上記のように、粒子球状エンベロープ直径よりかなり小さな壁厚みを持つ殻‐ベースの粒子製剤については、粒子のしわしわ状態は表面積率の1／2とほぼ等しいであろう（すなわち、R＝0.5σ）。
本発明の別の態様においては、粒子は界面活性剤を含むことができる。本明細書中で用いられる場合は、用語「界面活性剤」とは、水と有機ポリマー溶液の間の界面、水／空気界面または有機溶媒／空気界面のような、2つの非混和性相の間の界面に優先的に吸着するいずれの剤もいう。界面活性剤は、ミクロ粒子への吸収に際して、同様に被覆された粒子を引き付けず、それにより、粒子の凝集を減少させる部位を外部環境に対して呈する傾向があるような親水性部位および親油性部位を一般に有する。また、界面活性剤は治療剤または診断剤の吸収を促進し、該剤のバイオアベイラビリティを増大させることができる。
本発明の粒子の製造に使用することができる適当な界面活性剤としては、限定されるものではないが、ヘキサデカノール；ポリエチレングリコール（PEG）のような脂肪族アルコール；ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸のような表面活性脂肪酸；グリココレート；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエート（Span 85）のようなソルビタン脂肪酸エステル；Tween 80およびチロキサポールが挙げられる。
界面活性剤、特にリン脂質を含めた粒子を調製し、それを投与する方法はHanesらに対する米国再発行特許第RE37,053号（以前の、1999年1月5日に発行された米国特許第5,855,913号）およびEdwardsらに対する1999年11月16日に発行された米国特許第5,985,309号に開示されている。双方の教示を、ここに引用してその全体を本明細書の一部とみなす。
さらなる態様においては、該粒子は、例えば、緩衝塩、デキストラン、多糖、ラクトース、トレハロース、シクロデキストリン、蛋白質、ポリカチオン錯化剤、ペプチド、ポリペプチド、脂肪酸、脂肪酸エステル、無機化合物、リン酸塩、脂質、スフィンゴ脂質、コレステロール、界面活性剤、ポリアミノ酸、多糖、蛋白質、塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドロンなどの他の賦形剤を含むこともでき、他のものも使用することができる。
別の態様においては、本発明の粒子は1以上のリン脂質を含むことができる。ヒト対象への送達に適したリン脂質が好ましい。リン脂質の具体的な例は、限定されるものではないが、ホスファチジルコリンジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（DPPE）、ジステアロイルホスファチジルコリン（DSPC）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（DPPG）またはそのいずれかの組合せを含むことができる。
リン脂質またはその組合せおよび所望の放出特性を有する粒子を調製する方法は2000年12月29日に出願された「Particles for Inhalation Having Sustained Release Properties」の発明の名称の米国特許出願第09/752,106号、2000年12月29日に出願された「Particles for Inhalation Having Sustained Release Properties」の発明の名称の米国特許出願第09/752,109号、および代理人整理番号2685.2032-001でそれと同時に出願された「Inhaled Formulations for Sustained Release」の発明の名称の米国特許出願（これらの3つの出願の全内容をここに引用して本明細書の一部とみなす）に記載されている。
リン脂質は、約1〜約99重量％の範囲の量で粒子中に存在させることができる。好ましくは、それらは、約10〜約80重量％の範囲の量で粒子中に存在させることができる。
1つの態様においては、本発明の粒子は約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する。約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する粒子は、ここでは、「空気力学的に軽い粒子」といわれる。より好ましいのは約0.3g/cm3未満のタップ密度を有する粒子である。なおより好ましいのは約0.2g/cm3未満のタップ密度を有する粒子である。好ましくは、該粒子は約0.1g/cm3未満のタップ密度を有する。タップ密度は、USP Bulk Density and Tapped Densityの方法、米国薬局方の協約、Rockville, MD, 10thSupplement，4950-4951，1999を用いて測定することができる。当業者に公知のタップ密度を測定するための器具は、限定されるものではないが、Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester（Vankel, NC）またはGeoPyc器具（Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA 30093）を含む。タップ密度は、エンベロープ質量密度の標準的な尺度である。等方性粒子のエンベロープ質量密度は、粒子の質量を、それで包めることができる最小の球状エンベロープ体積で割ったものとして定義される。低いタップ密度に寄与することができる特徴は、不規則な表面テキスチャーおよび多孔性構造を含む。
空気力学的に軽い粒子は好ましいサイズ、例えば、約5ミクロン（μm）を超える体積メジアン幾何学的直径（VMGD）を有する。1つの態様においては、VMGDは約5μm超〜約30μmである。本発明の別の態様においては、粒子は約10μm〜約30μmの範囲のVMGDを有する。好ましい態様においては、粒子は約5μmより大きなVMGDを有する。なおより好ましいのは約8μmより大きなVMGDを有する粒子である。最も好ましいのは約10μmを超えるVMGDを有する粒子である。他の態様においては、粒子は、約5μmを超える、例えば、約5μm超〜約30μmであるメジアン直径、質量メジアン直径（MMD）、質量メジアンエンベロープ直径（MMED）または質量メジアン幾何学的直径（MMGD）を有する。
噴霧乾燥粒子の直径、例えば、VMGDは、レーザー回折装置（例えば、Sympatec, Princeton, NJによって製造されたHelos）を用いて測定され得る。粒子直径を測定するための他の装置は当該分野でよく知られている。試料中の粒子の直径は、粒子組成および合成の方法のような要因に応じた範囲となるであろう。試料中の粒子のサイズの分布は、呼吸器管内の標的部位への最適沈着を可能とするように選択され得る。
空気力学的に軽い粒子は、好ましくは、約1μm〜約5μmの、本明細書では「空気力学的直径」とも称される「質量メジアン空気力学的直径」（MMAD）を有する。本発明の別の態様において、MMADは、約1μm〜約3μmである。さらなる態様では、MMADは約3μm〜約5μmである。
他の好適な粒子は、本明細書中に記載されているような経口送達での使用に適合し得、該粒子は、米国特許出願「Particulate Compositions for Improving Solubility of Poorly Soluble Agents」（代理人書類番号：2685.2014-001）および米国特許出願「Compositions for Sustained Action Product Delivery and Methods of Use Thereof」（代理人書類番号：2685.2006-002）（同時出願され、その全体が参考として本明細書に援用される）に記載されている。
ヒトなどの哺乳動物に投与される投与量は、本明細書中に記載される化合物の治療有効量が含まれるであろう。
本明細書中で用いられる場合、用語「治療有効量」とは、治療、予防または診断を必要とする被験体の気道に投与される場合に、所望の治療または診断効果または効率を達成するのに必要な量を意味する。薬物の現実の有効量は、使用される特定の化合物の生物学的活性；利用される特定の薬物またはその組合せ；処方される特定の組成物；投与の様式；患者の年齢、体重および状態；治療される症状または状態の性質および重篤度；治療の頻度；他の療法の投与；および所望される効果に応じて変化し得る。特定の患者についての投与量は、従来の考慮を用い（例えば、好適な従来の薬理学的プロトコルによって）当業者により決定され得る。
本発明の１つの態様においては、粒子の肺系への送達は、2000年6月9日に出願された米国特許出願、High Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol、出願番号09/591,307号、および2001年6月8日に出願された米国特許出願、Highly Efficient Delivery of A Large Therapeutic Mass Aerosol、出願番号09/878,146号に記載された方法による。これらの出願の両方の全内容は本明細において参考として援用される。そこに開示されているように、粒子は容器中に保持され、含有され、貯蔵され、または閉じ込められる。好ましくは、容器、例えば、カプセルまたはブリスターは少なくとも約0.37cm3の容量を有し、乾燥粉末吸入器で用いるのに好適な設計を有し得る。少なくとも約0.48cm3、0.67cm3または0.95cm3の容量を有するより大きな容器もまた使用され得る。
また、本発明の方法は、容器に閉じ込められ得る本発明の粒子を含む粒子および／または組成物を被験体の気道に投与することに関する。本明細書中に記載されているように、ある態様において、本発明は、本発明の粒子を送達する方法に関し、他方、他の態様において、本発明は、本発明の粒子を含む呼吸可能な組成物を送達する方法に関する。本明細書中で用いられる場合、用語「容器」としては、限定されるものではないが、例えば、カプセル、ブリスター、フィルム被覆コンテナウェル、チャンバーおよび当業者に公知の吸入デバイス中に粒子、粉末または呼吸可能な組成物を貯蔵する他の好適な手段が挙げられる。
また、本発明は、カプセル（例えば、2、1、0、00または000のような特定のカプセルサイズで設計されたカプセル）である容器に関する。好適なカプセルは、例えば、Shionogi（Rockville, MD）から得ることができる。ブリスターは、例えば、Hueck Foils（Wall, NJ）から得ることができる。本発明で用いるのに適した他の容器および他のその容量は当業者に公知である。
使用することができる好適な有機溶媒としては、限定されるものではないが、アルコール、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどが挙げられる。他の有機溶媒としては、限定されるものではないが、ペルフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテルなどが挙げられる。
好適な噴霧乾燥技術は、例えば、K.Mastersの「Spray Drying Handbook」，John Wiley & Sons, New York, 1984に記載されている。一般に、噴霧乾燥の間に、加熱された空気または窒素のような高温ガス由来の熱が用いられて、連続液体原材料を霧化することにより形成された液滴から溶媒を蒸発させる。他の噴霧乾燥技術は当業者に周知である。好ましい態様においては、ロータリーアトマイザーが使用される。ロータリー霧化を用いる適切な噴霧乾燥機の例としては、Niro, Denmark製のMobile Minor噴霧乾燥機が挙げられる。高温ガスは、例えば、空気、窒素またはアルゴンであり得る。
本発明の粒子を形成するのに適した方法および装置は、代理人書類番号00166.0115-US00下で2002年3月20日に出願された「Method and Apparatus for Producing Dry Particles」の発明の名称を持つ米国特許出願第10/101,536号、2001年4月18日に出願された「Control of Process Humidity to Produce Large, Porous Particles」の発明の名称を持つ米国特許出願第09/837,620号、および1999年8月25日に出願された「Stable Spray-Dried Protein Formulations」の発明の名称を持つ米国特許出願第09/383,054号に記載される（これらの3つの出願の全内容は、本明細書において参考として援用される）。
本発明の粒子は、肺系への送達に適している。好ましくは、気道に投与された粒子は、上気道（中咽頭および喉頭）、気管支および細気管支への分岐部に続く気管を含む下気道を通過し、その後、最終的な呼吸領域である肺胞または深肺へと至る呼吸細気管支に順番に分かれる末端細気管支を通過する。本発明の好ましい態様において、粒子の質量のほとんどは、深肺または肺胞に沈着する。
「流動性」とは、処理の容易性に影響する粉末の特徴をいう。好適に流動し得ると考えられる物質は、工業標準技術を用いる自動機器（例えば、カプセル充填機または錠剤作製機）での処理の影響をうけなければならない。流動性は、剪断セル方法および静止の動的角度（dynamic angle of repose）のような粉末レオメーター方法といわれる多数の技術を用いて測定される。
「湿潤性」および「吸湿性」は本明細書中では交換可能に用いることができ、これは、水中での粉末の相互作用に影響する特性である。湿潤性は表面エネルギー（表面張力）および形態学のような表面特性の関数である。この特性は、動的蒸気収着またはBETアナライザーのような器具を用いて測定され得る。好適な単位としては、水重量増加％が挙げられる。
粉末分散性指標は幾何学的および空気力学的分析方法によって得ることができる。幾何学的サイズはレーザー回折（Sympatec RODOSシステム）によって得られ、種々の分散圧力（例えば、0.25〜4バールの範囲の分散圧力）で得られた測定値を粉末分散性の指標として用いた。また、RODOSシステムは、吸入器付属システムと組み合わせて用いられ、吸入器を通過する流速（30〜90L/分）の関数として粒子サイズを測定し、粉末分散性の別の指標を提供し得る。粒子の空気力学的サイズ分布は、Aerodisperser（API, Amherst, MA）を利用するAerosizerシステムによって得ることができる。
好ましい態様においては、低い（0.25バール）および高い（2.0バール）分散圧力で得られたサイズの比（0.25/2比）は、分散性の指標として用いることができる。例えば、乾燥粉末粒子製剤が3の0.25/2比を有する場合は、低い分散圧力で測定された粒子のサイズは、高い分散圧力で測定された粒子のサイズの3倍であり、これは、低い分散圧力での高いレベルの粒子凝集を示している。対照的に、乾燥粉末粒子製剤が1に近い0.25/2比を有する場合、低い分散圧力で測定された粒子のサイズは、高い分散圧力で測定された粒子のサイズとほぼ同じであり、これは、低い分散圧力での低いレベルの粒子凝集および流速非依存性を示している。
同様に、試験対象の吸入器は、RODOS装置に取り付けられ（RODOS/IHA）、粉末が吸入器から噴出される条件をシミュレートし得る。低い（30L/分）および高い（90L/分）流速で吸入器から噴出された粉末のサイズの比（30/90比）は、臨床的に関連する条件下での分散性の指標として用いられ得る。例えば、乾燥粉末粒子製剤が3の30/90比を有する場合、低い流速において測定された粒子の幾何学的サイズは、高い流速において測定された粒子のサイズの3倍であり、これは、低い流速における高いレベルの粒子凝集を示している。対照的に、乾燥粉末粒子製剤が1に近い30/90比を有する場合、低い流速で測定された粒子の幾何学的サイズは、高い流速で測定された粒子のサイズとほぼ同じであり、これは、低い流速における低いレベルの粒子凝集、従って、これらの粒子についての分散の向上および流速非依存性を示している。
好ましい態様においては、本発明は、RODOS/IHA 30/90比と同じ／同様の0.25/2 RODOS比を有する粒子を製造し、それを選択する方法に関する。0.25/2比は実験条件下での粉末分散性の指標を提供し、他方、該RODOS/IHA 30/90比は臨床／治療条件下での粉末分散性の指標を提供する。従って、これらの各比の間に高い相関性を有する粒子について選択することによって、増強された分散特性の向上した組成物を同定することができる。
さらなる態様においては、出願人らは、類似の一次粒子幾何学的および空気力学的サイズを持っている場合、球状形態粉末製剤よりも、しわしわの形態を有している乾燥粉末粒子製剤の分散性が増加することを開示する。粒子製剤の間の決定的な差は、しわしわの粒子が球状粒子よりも大きな表面積および薄い壁を有するというそれらの形態に基づく（表面積および壁厚さのこれらの差は以下の実施例で確認される）。
実施例
実施例１．同一の組成および異なる形態を持つ粒子の製造（球状対しわしわの紙状）
60：20：20重量：重量のジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC，Avanti Polar Lipids, Alabaster, AL）：ウシ血清アルブミン（BSA，Sigma Chemical Co., St.Louis, MO）：ラクトース（Spectrum Chemical Co.）よりなる製剤を以下の様式で噴霧乾燥した。
ｉ．球状形態を持つ粒子の製造。4管（V4）ロータリーアトマイザーを装備したNiro Mobile Minor Spray Dryer（Niro Inc., Columbus, MD）を粉末製造に利用した。4.0g/l濃度のエタノール：水（70：30容量：容量）溶液を賦形剤の可溶化に利用した。典型的な1リットルのバッチサイズでは、600mgのTPPCを700mlのエタノールに添加し、200mgのBSAおよび200mgのラクトースを300mlの水に添加した（賦形剤の添加の後に1.0N NaOHの添加を介してpHを8.1に調整）。噴霧乾燥条件は以下の通りであった：120℃入口温度、52,000RPMアトマイザー回転速度、70ml/分の溶液供給速度、108m3/時間の乾燥ガス流速（窒素）。これらの条件により、53〜55℃の範囲の出口温度を生じた。粉末収集用のサイクロンを利用し、典型的な実行収率はおよそ40％であった。
ｉｉ．しわしわの紙状形態を持つ粒子の製造。24管（V24）ロータリーアトマイザーを装備したNiro Mobile Minor Spray Dryer （Niro Inc., Columbus, MD）を粉末製造に利用した。1.0g/l濃度のエタノール：水（85：15容量：容量）溶液を賦形剤の可溶化に利用した。典型的な1リットルのバッチサイズでは、600mgのDPPCを850mlのエタノールに添加し、200mgのBSAおよび200mgのラクトースを150mlの水に添加した（賦形剤の添加の後に1.0N NaOHの添加を介してpHを8.1に調整）。噴霧乾燥条件は以下の通りであった：100℃入口温度、18,000RPMアトマイザー回転速度、52ml/分の溶液供給速度、100m3/時間の乾燥ガス流速（窒素）。これらの条件により、53〜55℃の範囲の出口温度を生じた。粉末収集用のサイクロンを利用し、典型的な実行収率はおよそ40％であった。
実施例２ 粉末の幾何学的および空気力学的特性の特徴付け
前記実施例１から方法ｉおよびｉｉによって製造した粉末を、それらの幾何学的および空気力学的特性について特徴付けた。（後記する）粉末分散性指標もまた幾何学的および空気力学的分析方法によって得た。幾何学的サイズはレーザー回折（Sympatec RODOSシステム）によって得られ、種々の分散圧力で得た測定値を、粉末分散性の指標として用いた（実験は0.25〜4バールまでの範囲の分散圧力で行った）。また、RODOSシステムを吸入器付属システムと組み合わせて用い、吸入器を通過する流速（30〜90L/分）の関数として粒子サイズを測定し、粉末分散性の別の指標を提供した。粒子の空気力学的サイズ分布は、Aerodisperser（API, Amherst, MA）を利用するAerosizerシステムによって得た。幾何学的、空気力学的および分散性特徴付け測定の結果（全てのデータはミクロンで得られる）を表１に示す。
Figure 0004368198
表１に示す結果は、類似の一次粒子幾何学的および空気力学的サイズを持っている場合、球状形態粉末製剤よりも、しわしわの紙状形態を有している粉末製剤の分散性が増加することを明瞭に示す。4バールの分散圧力で得られたRODOS結果を用い、球状（ｉ）およびしわしわの紙状（ｉｉ）粒子製剤は、同様の分散した粒子サイズを有するようである（ｉについて8.57ミクロン対ｉｉについて8.80ミクロン）。加えて、球状（ｉ）およびしわしわの紙状（ｉｉ）粒子製剤は、Aerosizerによって測定すると類似の空気力学的直径を有するようであり（ｉについて3.20ミクロン対ｉｉについて3.14ミクロン）、これはまた、該粒子製剤が類似の粒子密度を有することを示す。4バールで測定したRODOS幾何学的サイズおよびMMADに基づいた粒子密度の推定値は、製剤iについては0.14g/cm3であり、製剤iiについては0.13g/cm3である。従って、粒子製剤iおよびｉｉの間の主な差は、製剤ii粒子は球状製剤i粒子よりも大きな表面積および粗さならびにより薄い壁を有しているというそれらの形態に基づく（表面積および壁厚さのこれらの差は以下の実施例で確認される）。
表１で示される結果によって証明されるように、しわしわの紙状粒子製剤は、球状の紙状粒子製剤よりも有意に分散可能である。例えば、RODOSシステムによって得られたサイズの比は、製剤i（球状）粒子についての分散圧力に大いに依存し、低い分散圧力で明らかに粒子凝集する。表１に示すように、低い（0.25バール）および高い（2.0バール）分散圧力で得られたサイズの比（0.25/2比）を分散性の指標として用いることができる。製剤i（球状）粉末は2の0.25/2比を有し、低い分散圧力で測定されたサイズは高い分散圧力で測定されたサイズの2倍である。対照的に、製剤ii粉末（しわしわの）についての0.25/2比は1.12に過ぎず、これは、低い分散圧力における低いレベルの粒子凝集を示している。
RODOS/吸入器付属品の結果により、種々の流速で吸入器から噴出した製剤ii（しわしわの）粉末の分散性の向上が確認される。前記表１に示すように、1分当たりの30対90リットルの流速で測定されたサイズの比は製剤i（球状）粉末についてはおよそ2に等しく、他方、製剤ii（しわしわの）粉末についての比は1に近く、これは、しわしわの紙状形態の粉末について分散性の向上および流速非依存性を示している。
実施例３ 粒子形態および壁厚さのSEM画像化
SEM顕微鏡を利用して、しわしわの紙状粉末試料と球状形態の粉末試料の間の形態の差を解明すると共に、しわしわの紙状形態の粉末試料が球状形態の試料よりも薄い壁を保有することを確認した。不変粉末の試料のSEM画像を図1（製剤i）および2（製剤ii）に示す。壁厚さの観察のため、球状粉末を3''直径のサイクロンの使用によって粉砕して、粒子のいくらかを破砕して壁断面の画像化を可能とし、他方、（壁厚さは密に折り畳まれた領域のおよそ1/2の幅であると仮定して）密に折り畳まれた領域の観察によってしわしわの紙状形態粉末について壁厚さを概算した。壁厚さについての推定値は球状粒子についてはおよそ150〜200ナノメートルであり、しわしわの紙状形態粒子については80〜120ナノメートルであった。
実施例４ 粉末表面積の特徴付け
BET等温方法（Autosorb System, Quantachrome Instruments, Boynton Beach, FL）を用いて、代表的な製剤i（球状）およびii（しわしわの紙状形態）粉末試料の外部表面積を測定した。試料から室温にて24時間ガス抜きし、その後、吸着体として窒素ガスを利用する3点方法を介して等温線を得た。この方法によって得られた比表面積は製剤iについては5.16m2/グラム、製剤ii粉末については8.10m2/グラムであった。AFM結果は、AFMによって測定した表面積がBET等温方法によって得られたものと等しい場合、BET等温方法が外部粒子表面積の尺度を提供するという仮定を支持した（データは示さず）。各製剤について表面積定数（factor）（σ）を計算するために、4バールの分散圧力でRODOSによって測定した幾何学的直径と概算した粒子密度を用いて、以下の方程式：
Figure 0004368198
によって固体（低密度）粒子の同等表面積を計算した。この手法の結果、製剤iについては5.00m2/グラム、および製剤ii粉末について5.24m2/グラムの推定値が得られ、その結果、製剤iについては2.06、および製剤ii粉末については3.09m2/グラムの表面積定数（σ）の推定値が得られた。前記した方程式１でのこれらの結果の使用により、製剤iについてはおよそ160nm、製剤ii粉末については100nmの壁厚さ推定値が得られた。これらの推定値は、前記したSEM画像から概算した壁厚さに対応する。従って、これらの結果により、所定のメジアン幾何学的サイズおよび粒子密度を持つ粉末について、壁厚さを減少させた結果、増大した表面積および低下した粘着性を持つ粉末が得られるという事実が確認される。
実施例５ 薬物を含有するしわしわの紙状形態粉末のさらなる例
しわしわの紙状形態を有しているブランクおよび薬物を含有する粉末双方について前記とは異なる賦形剤を利用して同様の結果を得ることができる。前記実施例１に記載したのと同様の噴霧乾燥方法を利用し、しわしわの紙状形態を有している以下の薬物を含有する粉末を製剤化した：
a.68：20：10：2のDPPC：クエン酸ナトリウム：塩化カルシウム：硫酸アルブテロール
b.58：20：20：2のDPPC：DPPE：ラクトース：エストラジオール。
特徴付けの結果を表２に掲げる。
Figure 0004368198
4バールで測定したVMGDおよびAerosizerによって測定したMMADに基づく粉末aおよびbについての概算した粒子密度は、粉末aについては0.12g/cm3であり、粉末bについては0.16g/cm3である（粉末aおよびbについての測定されたタップ密度は0.12および0.11g/cm3であり、これは概算した粒子密度と合致する）。粉末の表面積定数を決定するための前記実施例４に記載した手法の結果、粉末aについては6.89m2/グラムおよび粉末bについては5.09m2/グラムの推定値が得られ、その結果、粉末aについては2.99および粉末bについては4.13の表面積定数（σ）の推定値が得られた。AFM結果は、AFMによって測定した表面積がBET等温方法によって得られたものと等しい場合、BET等温方法が外部粒子表面積の尺度を提供するという仮定を再度支持した。前記した方程式１でのこれらの結果の使用により、粉末aおよびb双方についておよそ80nmの壁厚さの推定値が得られた。
実施例６
用いた70/20/10重量％のDPPC/クエン酸ナトリウム/塩化カルシウムよりなるプラセボ粉末は以下の特徴を有していた：Dg＝6.7um；＝0.06g/cm3；Da＝1.6um。一次空気力学的粒子サイズの特徴は時間飛行（AeroSizer/AeroDisperser）を用いて得られ、幾何学的粒子サイズ特徴は、1および2バールで操作したレーザー回折（本明細書中に記載したRODOS乾燥粉末分散器およびHELOSレーザー回折計を用いて測定される）を用いて得られた。噴出した空気力学的粒子のサイズ特徴は、2Lの合計空気容量にて、28.3L/分で操作したAndersenカスケードインパクション（重力分析）を用いて得られた。幾何学的粒子のサイズ特徴は、60L/分で操作した吸入器付属品を備えるレーザー回折（RODOS/HELOS, Sympatec, NJ）を用いて得られた。
実施例７
高度に分散性の粉末は、効果的に噴出し呼吸活性化乾燥粉末吸入器（DPI）の区域から肺に達し得る。クエン酸ナトリウム、DPPC、塩化カルシウム緩衝液および微量のローダミン蛍光標識よりなる噴霧乾燥粉末を調製した。該粉末は2.1μmのメジアン空気力学的直径（AeroDisperserおよびAerosizerによって測定される）および11.0μmの幾何学的直径（本明細書中に記載したようなRODOS乾燥粉末分散器およびHELOSレーザー回折計を用いて測定される）を有しており、優れた脱凝集特性を呈した。
半自動カプセル充填デバイスを用いて、5ミリグラムの粉末を以下の吸入器のカプセルに入れた：出願人が開発した呼吸活性化吸入器（AIR吸入器）、Spinhaler（登録商標）（Fisons, Loughborough，U.K.）、Rotahaler（登録商標）（Glaxo-Wellcome, RTP, NC）、FlowCaps（登録商標）（Hovione, Loures, Portugal）、Inhalotor（登録商標）（Boehringer-Ingelheim, Germany）、およびAerolizer（登録商標）（Novartis, Switzerland）。Diskhaler （Glaxo-Wellcome, RTP, NC）もまた、3mgの粉末をブリスターパックに機械充填するために試験した。出願人らは各吸入器を折り畳んだAndersenカスケードインパクター（ステージ0およびフィルターステージよりなる）に連結し、デバイスを作動させた後に60L/分にて2秒間空気を抜き取った。4.0μmカットオフを有するステージ0未満の微粒子画分を蛍光分光測定を用いて測定した。
本実験において、各場合、噴出した用量のおよそ50％以上が4μm未満のメジアン空気力学的直径（Da）のサイズを呈することを見出し、これは、これらの呼吸活性化デバイスが単純であるにもかかわらず、粉末は生理的な呼吸速度でヒト被験体の肺に効果的に入るであろうことを示している。また、名目用量のかなりのパーセンテージが単一用量の呼吸作動吸入器からだけでなく、ある範囲の呼吸作動粉末乾燥吸入器（DPI）からも低エネルギーで噴出された。
実施例８
乾燥条件に応じて種々の程度に折り畳むことができる薄い乾燥殻の形成を促進する入口温度および乾燥速度にて薬物および薬学的賦形剤のエタノール/水共溶媒溶液を噴霧乾燥することによって、ナノ薄粒子（すなわち、100nm程度の壁厚さを持つ中空粒子）を形成した。このプロセスにより、インスリン、硫酸アルベテロール、エストラジオール、ヒト成長ホルモンおよび免疫グロブリンを含めた薬物、および脂質、糖およびアミノ酸を含めた賦形剤を用いて、頑強なナノ薄粒子の形成が可能であることを証明した。
2つのタイプのナノ薄粒子を製造して、薄壁粒子が同様のサイズおよび質量密度のより厚い壁の粒子よりも容易にエアロゾル化するという仮説をテストした。デキストリンおよびジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）の粉末Aおよび粉末Bは、大雑把に10μmのメジアン幾何学的直径およびおよそ0.08g/cm3のタップ密度を有している粒子を含有するように設計した。粉末Aは中空球状形態を呈し、粉末Bはしわしわの殻形態を呈した。これらの形態学的差は、特徴的な粒子壁厚さh：
Figure 0004368198
（式中、psは粒子の骨格質量密度であり、σは同等球エンベロープ直径dの無孔球の表面積当たりの平均粒子表面積である）
に唯一関連した。よって、該方程式によると、粒子壁厚さ（h）は一定の質量密度（p）およびサイズ（d）の中空粒子粉末についての粒子表面積（σ）または表面形態を規定する。psは比重びん法（pynonometry）によって測定され（ps＝1.2g/cm3）、σは原子間力顕微鏡（AFM）によって測定され（σA＝2.6；σB＝5.0）、これにより、球状粒子Aについてはh＝200nm、およびしわしわの粒子Bについてはh＝50nmの粒子壁厚さの推定値を得た。これらの推定値を、透過型電子顕微鏡（TEM）画像によって肉眼で確認し、前記方程式の結果として推定した粒子構造を間接的に証明した。
粉末（A）および（B）をSpinhaler（登録商標）乾燥‐粉末吸入器（DPI）のカプセルの内部に入れ、該吸入器を多段階液体インピンジャー（MSLI）へ作動させて、双方の粉末のエアロゾル化効率を評価した。該MSLIはヒト肺におけるエアロゾルの飛行および沈積をシミュレートし、エアロゾルの粒子はその空気力学的サイズに従って液体被覆平行積み重ねプレート上に沈積する。生理的流速（例えば、60L/分）で約5μm未満の空気力学的サイズを保有するとMSLIによって測定された粒子は、ヒト吸入の間に、口および喉を通過し、肺に入るのに十分に小さいと推定される。5um未満の空気力学的サイズを持つ吸入器中の元の粉末質量の画分を微粒子画分と命名した。この画分は60L/分の吸入流速にてMSLIを用いると、粉末Aについては40％であり、粉末Bについては70％であった。
本発明はその好ましい態様を参照して具体的に示され、記載されているが、添付の特許請求の範囲に含まれる発明の範囲を逸脱することなく、その範囲内で形態および詳細において種々の変形がなされ得ることは当業者に理解されるであろう。
図1は、代表的な処方物i（球状紙状形態）粉末粒子のSEM画像である。 図2は、代表的な処方物ii（しわしわ紙状形態）粉末粒子のSEM画像である。 図3は、代表的な処方物i（球状形態）粉末粒子の壁厚みを示すSEM画像である。 図4は、代表的な処方物ii（しわしわ紙状形態）粉末粒子の壁厚みを示すSEM画像である。

Claims (8)

  1. 0.4g/cm3未満のタップ密度および5μmより大きなメジアン幾何学的直径、および5m2/gより大きな外表面積を有する、しわしわの紙状形態の粒子を含有してなる、肺系への送達のための改良された粒状組成物。
  2. 薬物をさらに含有してなる請求項１記載の粒子。
  3. 薬学的賦形剤をさらに含有してなる請求項２記載の粒子。
  4. レーザー回折（RODOS/HELOSシステム）により測定した場合、1.0〜1.5のメジアン幾何学的直径の比をさらに含む請求項１記載の粒子。
  5. 少なくとも1g/cm3の骨格密度を有する請求項４記載の粒子。
  6. 0.4g/cm3未満のタップ密度および5μmより大きな幾何学的直径を有する粒子を含有してなる、肺系への薬物の送達のための改良された粒状組成物であって、該粒子が連続した崩壊した中空球状壁を有し、該壁が150ナノメートル未満の壁厚さおよび少なくとも5m2/gの外表面積を有する、しわしわの紙状形態の粒子である、粒状組成物。
  7. 少なくとも70％の粒子が5.6μm未満の微粒子画分を有する請求項６記載の粒状組成物。
  8. ａ）薬物および薬学的に許容され得る賦形剤を含有してなる混合物を噴霧乾燥して噴霧乾燥粒子を形成すること；
    ｂ）噴霧乾燥粒子の平均壁厚さを測定すること；
    ｃ）噴霧乾燥条件を調整して平均壁厚さを最小にすること；ならびに
    ｄ）最小の平均壁厚さを有する噴霧乾燥粒子を収集すること
    を含む、肺系への薬物送達のための粒状組成物の製造方法。
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