CZ295827B6 - Způsob aerosolizace dávky inzulinu, inzulinový přípravek a jeho použití - Google Patents
Způsob aerosolizace dávky inzulinu, inzulinový přípravek a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295827B6 CZ295827B6 CZ19962600A CZ260096A CZ295827B6 CZ 295827 B6 CZ295827 B6 CZ 295827B6 CZ 19962600 A CZ19962600 A CZ 19962600A CZ 260096 A CZ260096 A CZ 260096A CZ 295827 B6 CZ295827 B6 CZ 295827B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- insulin
- powder
- aerosol
- dry
- preparation
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 480
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 246
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 246
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 240
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 38
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 99
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 96
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 50
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 14
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 11
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 9
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 9
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 8
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 3
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 3
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 claims description 2
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 40
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 40
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 28
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 27
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 27
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 22
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 20
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 11
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 11
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 10
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 10
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 6
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002933 immunoreactive insulin Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- -1 e.g. Chemical class 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 2
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 108700022849 desamido- insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000012502 diagnostic product Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940069330 human zinc insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940103471 humulin Drugs 0.000 description 1
- 229940084769 humulin r Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000009700 powder processing Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 101150091813 shfl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Způsob aerosolizace dávky inzulinu tím, že se vytvoří suchý inzulinový prášek, určité množství suchého prášku se rozpráší v proudu vzduchu za vzniku aerosolu, kterým se naplní komůrka s náustkem. Inzulinový přípravek k plicnímu podávání obsahující jednotlivé částice, které zahrnují rozprašováním sušený amorfní práškový inzulin v množství 5 až 99 % hmotnostních ve farmaceutickém nosiči, přičemž částice mají velikost menší než 10 .mi.m.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se obecně týká způsobu aerosolizace dávky inzulínu a přípravků pro podávání inzulínu diabetikům dýchacími cestami. Předkládaný vynález se zejména týká inzulínových přípravků ve formě suchého prášku k rychlému systémovému vstřebávání plícemi po plicním podání.
Dosavadní stav techniky
Inzulín je polypeptidový hormon sestávající z 50 aminokyselin, který má molekulovou hmotnost 6000 a je produkován v pankreatických beta-buňkách normálních (nediabetických) jedinců. Inzulín je nezbytný pro řízení sacharidového metabolismu, neboť snižuje hladinu glukózy v krvi (glykémii), a jeho systematický nedostatek způsobuje cukrovku. Přežívání diabetiků závisí na soustavném a dlouhodobém podávání inzulínu, který udržuje glykémii v přijatelných mezích.
Obvykle se inzulín podává subkutánní injekcí, typicky do oblasti břicha nebo horního stehna. Aby se udržely přijatelné glykémie, je často nezbytné injikovat inzulín alespoň jednou nebo dvakrát denně, s podpůrnými injekcemi rychle působícího inzulínu, který se podává, je-li to nezbytné. Útočné léčení cukrovky může vyžadovat dokonce ještě častější injekce, kdy pacient těsně sleduje glykémie za použití domácích diagnostických souprav. Předkládaný vynález se týká zejména rychle působících inzulínů, které, po podání, jsou schopny zajistit vrchol sérové hladiny inzulínu během jedné hodiny a pokles glykémie během 90 minut.
Podávání inzulínu injekcí je v mnoha ohledech nevyhovující. Zaprvé, mnoho pacientů shledává, že je nesnadné a obtížné, aby si sami podávali injekce tak často, jak je nezbytné k udržení přijatelné glykémie. Takové zdráhání může vést k nespolupráci, která v nejvážnějších případech může být až život ohrožující. Navíc systémové vstřebávání inzulínu ze subkutánní injekce je relativně pomalé, často vyžaduje 45 až 90 minut, dokonce i když jsou použity rychle působící inzulínové přípravky. Takže je již dlouho cílem poskytnout alternativní inzulínové přípravky a cesty podávání, které obejdou potřebu sebeinjikování a které mohou zajistit rychlou systémovou dostupnost inzulínu.
Takových alternativních cest podávání inzulínu byla navržena celá řada, včetně intranazální, intrarektální a intravaginální.
Zatímco tyto techniky obcházejí nepohodlí a určitou neochotu spojenou se subkutánní injekcí, každá z nich trpí vlastním omezením. Intrarektální a intravaginální podávání jsou nevyhovující a nepohodlná a později jmenované není dostupné celé populaci diabetiků. Intranazální podávání by bylo pohodlné a pravděpodobně méně vyvolávající námitky než injekce, ale vyžaduje použití potenciálně toxických látek usnadňujících pronikání k tomu, aby inzulín pronikl přes nosní sliznici, která je charakterizována silnou epiteliální vrstvou rezistentní k průchodu makromolekul. Předkládaný vynález se obzvláště zabývá plicním podáváním inzulínu, kdy pacient inhaluje inzulínový přípravek a systémové vstřebávání inzulínu se děje tenkou vrstvou epiteliálních buněk v oblastech plicních alveolů. Takové plicní podávání zajišťuje rychlejší systémovou dostupnost inzulínu, než jakou poskytuje subkutánní injekce a obchází použití jehly. Avšak plicní podávání inzulínu musí nicméně dosáhnout všeobecného přijetí. Až dosud se plicní podávání nejčastěji provádělo rozprašováním tekutých inzulínových přípravků, které vyžadovalo použití nepohodlných kapalinových rozprašovačů. Navíc aerosoly vytvářené takovými rozprašovači obsahovaly inzulín ve velice nízké koncentraci, což nutně vedlo k velkému počtu inhalací pro zajištění postačující dávky. Koncentrace inzulínu je limitována zásluhou nízké rozpustnosti inzulínu ve vhod
-1 CZ 295827 B6 ných vodných roztocích. V některých případech může být vyžadováno až 80 či více vdechů k dosažení postačující dávky, což může mít za následek dobu podávání 10 až 20 minut či více.
Bylo by žádoucí najít vylepšené způsoby a přípravky k plicnímu podávání inzulínu. Obzvláště by bylo žádoucí, kdyby takové způsoby a přípravky byly dostatečně vhodné k tomu, aby umožnily podávání dokonce mimo domov a byly schopny dodat požadovanou celkovou dávku při relativně malém počtu vdechů, výhodně menším než deset. Takové způsoby a přípravky by také měly zajistit rychlé systémové vstřebávání inzulínu nejlépe dosahující vrchol sérové hladiny za 45 minut či rychleji a mající za následek pokles glykémie do jedné hodiny či rychleji. Takové rychle působící přípravky budou s výhodou vhodné pro použití v protokolech útočné léčby, kdy injekce střednědobě či dlouhodobě působících inzulínů jsou omezeny či vyloučeny. Přípravky předkládaného vynálezu by také měly být stabilní, nejlépe sestávající výhodně z koncentrovaných přípravků ve formě suchého prášku.
Podávání aerosolizovaných vodných roztoků inzulínu dýchacími cestami je popsáno ve velkém množství odkazů, začínajícím prací Gansslena (1925) Kliň. Wbchenschr. 4:71a zahrnujícím Laubeho a kol. (1993) JAMA 269 :2106-21-9: dále Elliott a kol. (1987) Aust. Paediatr. J. 23 : 293-297; Wigley a kol. (1971) Diabetes 20 : 552-556; Corthorpe a kol. (1992) Pharm. Res. 9 : 764-768, Govinda (1959) Indián J. Physiol. Pharmacol. 3 : 161-167; Hastings a kol. (1992) J. Appl. Physiol. 73: 1310-1316; Liu a kol. (1993) JAMA 269:2106-2109; Nagano a kol. (1985) Jikeikai Med. J. 32 : 503-506; Sakr (1992) Int. J. Phar. 86 :1-7; a Yoshida a kol. (1987) Clin. Res. 35 : 160—166. Plicní podávání léku ve formě suchého prášku, např. inzulínu, v nosiči o velkých částicích, je popsáno v patentu US 5 254 330. Dávkovači inhalátor (metered dose inhaler, MDI) pro podávání krystalického inzulínu rozptýleného v pohonné látce je popsán v práci Leea a Schiary (1976) J. Pharm. Sci. 65 : 567=572. Dávkovači inhalátor se zařízením pro regulaci inhalovaného toku, kterým se podával inzulín, je popsán v patentu US 5 320 094. Intrabronchiální podávání rekombinantního inzulínu je krátce popsáno v práci Schlutera a kol. (abstrakt) (1984) Diabetes 33-75A a Kohlera a kol. (1987) Atemw. Lungenkrkh. 13 : 230-232. Podávání celé řady polypeptidů včetně inzulínu (společně s látkou usnadňující pronikání) intranazálně a dýchacími cestami je popsáno v patentu US 5 011 678 a v práci Nagaie a kol. (1984) J. Contr. Rel. 1: 15-22. Intranazální podávání inzulínu v přítomnosti látek usnadňujících pronikání a/nebo obsaženého v přípravcích s řízeným uvolňováním jsou popsány v patentech US 5 204 108; 4 294 829; a 4 153 689; PCT zveřejněných přihláškách WO 93/02 712, WO 91/02 545, WO 90/09 780 a WO 88/04 556; britském patentu 1 527 605; dále je popisují Rydén a Edman (1992) Int. J. Pharm. 83 : 1-10; a Bjork a Edman (1988) Int. J. Pharm. 47 : 233-238. Příprava a stabilita amorfního inzulínu byly popsány Rigsbeem a Pikalem v Američan Association of Pharmaceutical Sciences, AAPS, listopad 14-18, 19993, Lake Buena Vista, Florida. Způsoby rozprachového sušení polypeptidů, polynukleotidů a jiných nestálých léků v nosiči, který vytváří amorfní strukturu stabilizující lék, jsou popsány v evropské patentové přihlášce EP 520 748.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje způsob aerosolizace dávky inzulínu a přípravky pro podávání inzulínu savčímu hostiteli, zejména lidskému pacientu trpícímu cukrovkou, které zajišťují rychlé vstřebání inzulínu do krevního oběhu a obejdou se bez subkutánní injekce.
Předkládaný vynález poskytuje způsob aerosolizace dávky inzulínu spočívající ve vytvoření suchého inzulínového prášku, přičemž se určité množství suchého prášku rozpráší v proudu vzduchu za vzniku aerosolu, kterým se naplní komůrka s náustkem.
Způsoby předkládaného vynálezu jsou tedy založeny zejména na plicním podávání inzulínu ve formě suchého prášku. Překvapivě bylo shledáno, že vdechnutý suchý inzulínový prášek je zanesen do oblastí plicních alveolů a alveolárním epitelem je rychle vstřebáván do krevního oběhu.
-2CZ 295827 B6
tánní injekcí.
Podle předkládaného vynálezu se inzulín používá v podobě suchého prášku, obvykle ale ne nezbytně, v amorfním stavu, a je rozprášen ve vzduchu nebo jiném fyziologicky přijatelném proudícím plynu za vzniku aerosolu. Aerosol je zachycen v komůrce, která má náustek, a kde je doss farmaceuticky přijatelným nosiěem ve formě suchého prášku, jak je detailně popsáno níže. Inzulínový prášek obsahuje výhodně částice, které mají průměr menší než 10 pm, výhodněji průměr menší než 7,5 pm, a nejvýhodněji pod 5 pm, obvykle jsou v rozmezí od 0,1 pm do 5 pm. Překvapivě bylo shledáno, že přípravky inzulínu ve formě suchého prášku předkládaného vynálezu jsou vstřebávány v plicích bez použití látek usnadňujících pronikání, jak je vyžadují přípravky pro vstřebávání nosní sliznicí a horními cestami dýchacími.
Předkládaný vynález poskytuje inzulínové přípravky, které se zásadně skládají ze suchého inzulínového prášku o průměrné velikosti částic pod 10 pm a který se kombinuje s farmaceutickými práškovými nosiči. Inzulínový přípravek je výhodně bez látek usnadňujících pronikání a obsahuje částice, které mají průměr menší než 10 pm, výhodně průměr menší než 7,5 pm, a nejvýhodněji pod 5 pm, obvykle jsou v rozmezí od 0,1 do 5 pm. Přípravek obsahuje obvykle 5 až 99 % (hmotnostních) inzulínu, obvykle 15 až 80 %, ve vhodném farmaceutickém nosiči, což je obvykle sacharid, organická sůl, aminokyselina, peptidnebo bílkovina, jak je detailně popsáno níže.
Podle předkládaného vynálezu je suchý inzulínový prášek připravován rozpuštěním inzulínu ve vodném pufru, takto vzniklý roztok je pak rozprachově sušen, takže se tvoří v podstatě amorfní hmota o velikosti částic menší než 10 pm, výhodně menší než 7,5 pm, a nej výhodněji pod 5 pm, obvykle v rozmezí od 0,1 pm do 5 pm. Farmaceutický nosič se také rozpouští v pufru a z tohoto homogenního roztoku se pak rozprachovým sušením tvoří jednotlivé částice obsahující inzulín, pufr a jakoukoliv složku přítomnou v roztoku. Výhodně je nosič sacharid, organická sůl, aminokyselina, peptid nebo bílkovina, které vytvářejí v podstatě amorfní strukturu během rozprachového sušení. Amorfní nosič je buď sklovitý nebo gumovitý a zvyšuje stabilitu inzulínu během skladování. Takové stabilizované přípravky jsou výhodně schopny při vdechování do oblasti plicních alveolů účinně dodat inzulín do krevního řečiště.
Předkládaný vynález poskytuje inzulín ve formě suchého prášku. Pojmem suchý prášek se míní, že vlhkost (obsah vody) práškuje pod 10 % hmotnostními, obvykle pod 5 % (hmotnostními) a výhodně pod 3 % (hmotnostními). Pojmem prášek se míní, že inzulín obsahuje volně se pohybující částice o velikosti zvolené tak, aby se umožnilo pronikání do plicních alveolů, výhodně jsou menší než 10 pm, výhodněji menší než 7,5 pm, a nejvýhodněji menší než 5 pm, a obvykle jsou v rozmezí od 0,1 pm do 5 pm v průměru.
Předkládaný vynález je založen na neočekávaném pozorování, že suché inzulínové prášky jsou snadno a rychle vstřebávány plícemi hostitele. Bylo překvapivé, že suché inzulínové prášky mohly dosáhnout oblast plicních alveolů, neboť je známo, že ve vodě rozpustné léky, jako jsou částice inzulínu, jsou hygroskopické. Viz například Byron, (ed.), Respirátory Drug Delivery, CRC Press, Boča Raton (1990), s. 150. Dalo se proto očekávat, že jednotlivé částice procházející dýchacími cestami (kde je relativní vlhkost 99 % při teplotě 37 °C) budou mít tendenci vstřebávat vodu a skutečná velikost částic naroste na více než 10 pm, což je horní limit předkládaného vynálezu. Jestliže by měl podstatný podíl částic inzulínu větší velikost než v požadovaném rozmezí, předpokládalo by se, že se částice budou ukládat spíše v centrálních dýchacích cestách než v oblasti plicních alveolů, a tím se bude omezovat podávání a následné systémové vstřebávání. Navíc vrstva tekutiny nad buňkami plicního epitelu je velmi tenká, obvykle několikanásobně tenčí než průměr částice podávaného inzulínového prášku. Tak v době před tímto vynálezem bylo nepředvídatelné, zdali by se suché inzulínové částice po dosažení oblastí plicních alveolů rozpouštěly. Překvapivé je, že suché inzulínové prásky jsou zjevně schopné proniknout do oblastí
-3CZ 295827 B6 plicních alveolů a jednou sem zaneseny, rozpustit se zde. Rozpuštěný inzulín je pak schopný přestoupit přes epiteliální buňky do krevního oběhu.
V současnosti se věří, že účinné vstřebávání inzulínu vyplývá z rychlého rozpuštění v ultratenké (tenčí než 0,1 pm) vrstvě tekutiny v alveolech. Částice předkládaného vynálezu tedy mají průměrnou velikost, která je 10 až 50 krát větší než šíře vrstvy plicní tekutiny, a tudíž je nečekané, že částice se rozpustí a inzulín se rychle systémově vstřebává. Vskutku, jak je ukázáno níže v experimentální části, suché inzulínové přípravky předkládaného vynálezu zajišťují dokonce rychlejší vrcholy sérové hladiny inzulínu a poklesy glykémie, než poskytuje subkutánní injekce, v současnosti nejběžnější forma podávání. Avšak pro provádění předkládaného vynálezu, jak je zde popsán, není nezbytné porozumět přesnému mechanismu.
Přípravky podle předkládaného vynálezu přednostně neobsahují žádné látky usnadňující pronikání. Látky usnadňující pronikání jsou povrchově aktivní sloučeniny, které podporují pronikání inzulínu (nebo jiných léku) přes sliznici nebo výstelku a byly navrženy k použití v intranazálních, intrarektálních a intravaginálních lékových přípravcích. Příklady látek usnadňujících pronikání zahrnují soli žlučových kyselin, např. taurocholát, glykocholát a deoxycholát; fusidáty, např. taurodehydrofusidát; a biokompatibilní detergenty jako např. Tveen, Laureth-9 apod. Použití látek usnadňujících pronikání v přípravcích pro plicní podávání je však všeobecně nežádoucí, protože plicní bariéra epitel-krev může být takovými povrchově aktivními sloučeninami nepříznivě ovlivněna. Překvapivě bylo shledáno, že přípravky suchého práškového inzulínu předkládaného vynálezu jsou v plicích snadno vstřebávány bez nutností použít látky usnadňující pronikání.
Suché inzulínové prášky vhodné pro použití v předkládaném vynálezu zahrnují amorfní inzulíny, krystalické inzulíny a směsi obou amorfních a krystalických inzulínů. Suché inzulínové prášky se výhodně připravují rozprachovým sušením za podmínek, které vedou ke vzniku amorfního prášku, který má velikost částic ve výše stanoveném rozmezí. Nebo mohou byt amorfní inzulíny připraveny lyofílizací (mrazovým sušením), vakuovým nebo evaporačním sušením vhodného roztoku inzulínu za podmínek vytvářejících amorfní strukturu. Takto vytvořený amorfní inzulín může být pak dále zpracováván drcením nebo mletím za vzniku částic požadované velikosti. Krystalické suché inzulínové prášky se tvoří drcením nebo proudovým mletím základní krystalické inzulínové hmoty. Přednostní metoda na výrobu inzulínových prášků obsahujících částice požadované velikosti je rozprachové sušení, kdy je čistá, základní inzulínová hmota (obvykle v krystalické formě) nejdříve rozpuštěna ve fyziologicky přijatelném vodném pufru, typicky v citrátovém pufru s hodnotou pH v rozmezí 2 až 9. Inzulín je rozpuštěn v koncentrací od 0,01 % (hmotnostních) do 1 % (hmotnostního), obvykle 0,1 až 0,2 %. Roztoky se potom rozprachově suší v obvyklém zařízení pro rozprachové sušení od komerčních dodavatelů jako jsou Buchi. Niro apod., což vede k produktu s převážně amorfními částicemi.
Suché inzulínové prášky se skládají z inzulínových částic požadované velikosti a jsou v podstatě bez jakýchkoliv dalších biologicky aktivních složek, farmaceutických nosičů a podobně. Takové čisté přípravky ale mohou zahrnovat menšinové složky, jako jsou konzervační látky, přítomné v malých množstvích, typicky pod 10% (hmotnostních) a obvykle pod 5 % (hmotnostních). Při použití takových čistých přípravků je počet vdechů nezbytný pro dosažení vysoké dávky podstatně redukován, často na pouhý jeden vdech.
Suché inzulínové prášky předkládaného vynálezu se mohou kombinovat s farmaceutickými nosiči nebo excipienty, které jsou vhodné pro podávání dýchacími cestami a plícemi. Takové nosiče slouží jednoduše jako prostředky doplňující objem, je-li žádoucí snížit koncentrací inzulínu v prášku, který je podáván pacientovi, ale mohou také zvyšovat stabilitu inzulínových přípravků a zlepšit schopnost rozptylu prášku v zařízení pro práškový rozptyl, aby se zajistilo účinnější a opakovatelné podávání inzulínu a zlepšily takové vlastnosti inzulínu jako je sypkost a hustota, což by usnadnilo zacházení s práškem, jeho výrobu a balení.
-4CZ 295827 B6
Vhodné nosiče mohou být ve formě amorfního prášku, krystalického prášku nebo kombinace amorfního a krystalického prášku. Vhodné látky představují (a) sacharidy, např. monosacharidy jako fruktóza, galaktóza, glukóza. D-manóza, sorbóza apod.; disacharidy, jako laktóza, trehalóza, celobióza apod.; cyklodextriny, jako 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrin; a polysacharidy, jako rafínóza, maltodextriny, dextrany apod.; (b) aminokyseliny jako glycin, arginin, kyselina asparagová a glutamová, cystein, lysin apod.; (c) organické soli připravené z organických kyselin a zásady jako citrát sodný, askorbát sodný, glukonát horečnatý, glukonát sodný, trometamin chlorid apod.; (d) peptidy a bílkoviny jako aspartám, lidský sérový albumin, želatina apod.; (e) alkoholové cukry jako mannit, xylit apod. Skupina vhodných nosičů přednostně zahrnuje laktózu, trehalózu, rafinózu, maltodextriny, glycin, citrát sodný, trometamin chlorid, lidský sérový albumin a mannit.
Takové nosiče se kombinují s inzulínem před rozprachovým sušením, tj. přidáním látky nosiče do pufrovacího roztoku, který je připraven pro rozprachové sušení. Tímto způsobem je látka nosiče zpracovávána současně s částicemi inzulínu a jako jejich součást. Typicky, když je nosič formován rozprachovým sušením spolu s inzulínem, bude inzulín přítomný v každé jednotlivé částici v rozmezí 5 až 95 % (hmotnostních), výhodně 20 až 80 %. Zbytek částice bude primárně látka nosiče (typicky je 5 až 95 % (hmotnostních), obvykle 20 % až 80 %), ale bude také obsahovat pufr (pufry) a může obsahovat jiné složky, jak se popisuje výše. Přítomnost látky nosiče v částicích, které jsou zanášeny do oblasti plicních alveolů (tj. částice požadované velikostí pod 10 pm), nijak významně neovlivňuje systémové vstřebávání inzulínu.
Jinou možností je připravovat nosič odděleně ve formě suchého prášku a teprve pak ho mísit se suchým inzulínovým práškem. Odděleně připravené práškové nosiče jsou obvykle krystalické (aby se zabránilo vstřebávání vody), ale v některých případech mohou být amorfní nebo směsi krystalických a amorfních. Velikost částic nosiče je zvolena tak, aby zlepšila sypkost inzulínového prášku, typicky je v rozmezí 25 až 100 pm. Částice nosiče v tomto rozmezí velikostí všeobecně nepronikají do oblasti plicních alveolů a jsou často odděleny od inzulínu v podávacím zařízení před inhalací. Tak se částice, které proniknou do oblasti plicních alveolů, v podstatě skládají z inzulínu a pufru. Látka nosiče je přednostně krystalický mannit o velikosti krystalů ve výše stanoveném rozmezí.
Suché inzulínové prášky předkládaných vynálezů se také kombinují s jinými aktivními složkami. Pro zlepšení léčby cukrovky je například žádoucí kombinovat malá množství amylinu neboaktivních analogů amylinu s inzulínovými prášky. Amylin je hormon secemovaný s inzulínem zpankreatických beta-buněk normálních (nediabetických) jedinců. Věří se, že amylin ovlivňuje (moduluje) aktivitu inzulínu in vivo, a navrhuje se proto, že současné podávání amylinu s inzulínem by mohlo zlepšit kontrolu glykémie. Kombinace suchého amylinového prášku s inzulínem v přípravcích předkládaného vynálezu poskytne obzvláště výhodný produkt pro takové současné podávání. Amylin může být kombinován s inzulínem od 0,1 do 10 % (hmotnostních) (závisí na celkové hmotnosti inzulínu v dávce), výhodně 0,5 až 2,5 % (hmotnostních). Amylin je dostupný od komerčních dodavatelů, jako je Amylin Corporation, San Diego, Califomia, a může být okamžitě součástí přípravků předkládaného vynálezu. Amylin může být např. rozpuštěn ve vodných nebo jiných vhodných roztocích spolu s inzulínem a volitelnými nosiči a roztok rozprachově usušen za vzniku práškového produktu.
Suché inzulínové práškové přípravky předkládaného vynálezu se výhodně aerosolizují rozptylem v proudícím vzduchu nebo jiném fyziologicky přijatelném proudícím plynu konvenčním způsobem. Jeden systém vhodný k takovému rozptyluje popsán v současně podané patentové přihlášce 07/910 048, která byla publikována jako WO 93/00 951 a na jejíž význaky se zde v plném znění odkazuje. Podle obr. 1 tohoto vynálezu je přiveden suchý, sypký inzulínový prášek do rychle proudícího vzduchu nebo proudu plynu a výsledný aerosol je zaveden do nádržky 10. Nádržka 10 obsahuje náustek 12 na konci protilehlém k místu vstupu vzduchu s rozptýleným práškem. Objem nádržky 10 je dostatečně veliký, aby zachytil požadovanou dávku a volitelně může mít přepážky a/nebo jednosměrné ventily k usměrnění a kontrole toku. Poté, co byla dávka inzulino
-5CZ 295827 B6 vého prášku zachycena v nádržce 10, pacient P (obr. 2) inhaluje náustkem 12, aby natáhl aerosol do plic. Přídavný vzduch, přiváděný tangenciálně orientovaným přívodem 14, při vdechování pacienta vířivě proudí a tím vyhání aerosolizovaný inzulín z nádržky do pacientových plic. Objem komůrky a rozprášená dávka jsou takové, že pacient je schopný kompletně vdechnout celou aerosolizovanou dávku inzulínu doprovázenou dostatečným množstvím vzduchu potřebným k tomu, aby se zajistilo zanesení inzulínu do dolní oblasti plicních alveolů.
Takové aerosolizované inzulínové prášky jsou zejména užitečné namísto subkutánních injekcí inzulínu s rychlým účinkem, v léčbě cukrovky a souvisejících stavů s nedostatkem inzulínu. Překvapivě se zjistilo, že podání suchého inzulínového prášku v aerosolu vede k významně rychlejšímu vstřebávání inzulínu a odpovědi glukózy než při subkutánní injekci. Způsoby a přípravky předkládaného vynálezu budou obzvláště cenné v léčebných protokolech, kdy pacient často sleduje glykémii a podává si inzulin dle potřeby pro udržení glykémie ve stanovených mezích, ale bude také užitečný kdykoliv se požaduje systémové podávání inzulínu. Pacient může dosáhnout požadované dávkování inhalací přiměřeného množství inzulínu, jak bylo právě popsáno. Účinnost systémového podávání inzulínu způsobem právě popsaným bude v rozmezí 15 až 30%, s individuálním dávkováním bude v rozmezí 0,5 až 10 mg najeden vdech. Obvykle celková dávka inzulínu požadovaná během jednotlivého podávání dýchacím ústrojím bude v rozmezí 0,5 až 15 mg. To znamená, že požadované dávky může být dosaženo jedním až čtyřmi vdechy pacienta.
Obrázky a následující podrobnější popis vynálezu umožní lepší pochopení vynálezu a jeho výhod.
Popis obrázků
Obrázek 1. je schematická ilustrace systému pro tvorbu aerosolu z dávky inzulínu podle způsobu předkládaného vynálezu.
Obrázek 2. je schematická ilustrace pacienta vdechujícího aerosolizovanou dávku inzulínu ze systému z obrázku 1.
Obrázky 3A. a 3B. ukazují vstřebávání rekombinantního lidského inzulínu u kiys a výslednou odpověď glukózy následující po podání aerosolu ze tří různých práškových přípravků. Každý bod představuje průměrnou hodnotu z měření na třech různých krysách. V čase nula byl zapnut generátor tvořící aerosol ze suchého prášku. Aerosolizace byla ukončena za 5,14 a 20 minut pro práškové směsi 87 % inzulin s citrátem, 20 % inzulin-mannit s citrátem a 20 % inzulin-rafínóza s citrátem, v uvedeném pořadí. Zvířata v noci lačněla.
Obrázky 4A. a 4B. ilustrují průměrnou sérovou koncentraci inzulínu (inzulinémii) v závislosti na čase a glykemické profily, srovnávající aerosolové a subkutánní podávání cynomolgním opicím (Makak jávský). Ve skupině s podáváním aerosolu je uváděna průměrná hodnota od tří opic a pro skupinu se subkutánním podáváním průměrná hodnota od čtyř opic.
Obrázek 5A. je graf znázorňující průměrnou koncentraci inzulínu pokusných osob v čase po subkutánní injekci (o) a po inhalaci tří dávek (·).
Obrázek 5B. ukazuje průměrnou koncentraci glukózy odpovídající koncentracím inzulínu z obrázku 5A.
Obrázek 6A. ukazuje závislost inzulinémie na čase, buď jako výsledek subkutánní injekce (o) anebo tří dávek aerosolu (·) u pokusných osob.
Obrázek 6B. je graf ilustrující glykémie odpovídající sérovým hladinám inzulínu z obrázku 6A.
-6CZ 295827 B6
Obrázky 7A. a 7B. poskytují srovnání variability inzulinémií (7A.) a glykémií (7B.) při subkutánním podávání (o) a při podávání aerosolu (·).
Obrázky 8A., 8B., a 8C. ukazují rpHPLC chromatogramy lidského inzulínu. Obrázek 8A. je chromatogram inzulínového standardu ošetřeného 10 mM HC1 v 25 °C, ukazující lidský inzulín eluovaný ve 23,87 minutách, desamido inzulín eluovaný ve 30,47 minutách. Obrázek 8B. ukazuje obdobný chromatogram standardu lidského inzulínu. Obrázek 8C. ukazuje obdobný chromatogram rekonstituovaného, rozprachovým sušením vytvořeného inzulínového přípravku dle předkládaného vynálezu.
Obrázek 9. ukazuje ultrafialová spektra inzulínového přípravku před a po rozprachovém sušení. Ve viditelném spektru nebyl pozorován žádný rozptyl světla, což indikuje, že inzulín během rozprachového sušení nereagoval.
Následující příklady jsou uvedeny proto, aby vynález ilustrovaly, přičemž využití vynálezu není omezeno jen na ně.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava inzulínového prášku
Materiály
Krystalický lidský zinek-inzulin, 26,3 m.j./mg, (Lilly Lot # 784KK2) byl získán od Eli Lilly and Company, Indianopolis, IN a jeho čistota měřena rpHPLC byla vyšší než 99 %. Mannit, USP pocházel od Roquette Corporation (Gumee, IL). Rafínóza byla zakoupena od Pfanstiehl Laboratories (Vaukegan, IL). Citrát sodný (dihydrát), USP, ACS a kyselina citrónová (monohydrát), USP byly získány od J.T. Baker (Philipsburg, NJ).
Výroba prášku
Inzulínové prášky byly vyrobeny rozpuštěním hrubého krystalického inzulínu v citrátovém pufru obsahujícím excipient (mannit, rafmózu nebo neobsahující žádný), přičemž konečná koncentrace pevných látek byla 7,5 mg/ml a hodnota pH 6,7 ± 0,3. Rozprachové sušení se provádělo při vstupní teplotě mezi 110 až 120 °C a rychlosti přívodu tekutiny 5 ml/min., výstupní teplota se pohybovala mezi 70 až 80 °C. Roztoky byly potom filtrovány přes 0,22 pm filtr a rozprachově sušeny v Buchiho rozprachové sušičce za vzniku jemného bílého amorfního prášku. Výsledné prášky byly uskladněny v těsně uzavřených nádobkách v suchém prostředí (relativní vlhkost nižší než 10 %).
Analýza prášku
Rozložení velikosti částic prášku bylo měřeno kapalnou odstředivou sedimentací v analyzátoru velikosti částic Horiba CAPA-700 následující po rozptýlení prášků v zařízení Sedisperse A-ll (Micromeritics, Norcross. GA). Obsah vlhkosti v prášcích byl měřen technikou dle Karla Fischera za použití měřiče vlhkosti Mitsubishi CA-06.
Neporušenost inzulínu před a po práškovém zpracování se stanovila novým rozpuštěním odvážených porcí prášku v destilované vodě a srovnáním nově rozpuštěného roztoku s původním roztokem vloženým do rozprachové sušičky, přičemž jako referenční hodnota se užil standard lidského inzulínu. Retenční čas a plocha pod vrcholem křivky stanovené rpHPLC byly použity ke
-7CZ 295827 B6 zjištění toho, zdali molekula inzulínu byla chemicky pozměněna nebo degradována během zpracování. Absorbance v UV světle byla použita k určení koncentrace inzulínu (v 278 nm) a na určení přítomnosti nebo nepřítomnosti nerozpustných agregátů (ve 400 nm). Navíc bylo měřeno pH počátečních a rekonstituovaných roztoků. Amorfní povaha inzulínového prášku byla potvrzena vyšetřením ve světelném polarizačním mikroskopu.
Příklad 2
Zkoušky na zvířatech a klinické zkoušky
Expozice krys aerosolu
Pokusy na krysách se prováděly v aerosolové expoziční místnosti. Krysí samice (280 až 300 g) přes noc lačněly. Zvířata (21 až 24 na pokus) umístěná v trubicovitých komůrkách z plexiskla byla vystavena aerosolu za pomoci nosní aerosolové expoziční komůrky (48 port, In-Tox Products, Albuquerque, NM). Přívod vzduchu do dýchací zóny se pohyboval mezi 7,2 až 9,8 litry za minutu. Proud vzduchu v komůrce byl udržován lehkým podtlakem (~1,5 cm H2O), což bylo měřeno magnetickým měřičem tlaku. Časy expozice byly mezi 5-20 minutami v závislosti na množství prášku podaného do komůrky. Práškem byla ručně plněna malá Venturiho tryska, která rozprášila částice za vzniku jemného obláčku aerosolu. Venturiho tryska pracovala při přetlaku 10,34 kPa (15 psig) a proud vzduchu byl nastaven na 7,2 l/minaž9,8 1/min. Venturiho tryska byla umístěna na dně rozptylové komory (750 ml) z čirého plexiskla, kterou procházel aerosol přímo do nosní expoziční komůrky.
Kalibrace krysí aerosolové komory
Koncentrace prášku v dýchací zóně byla měřena vakuovým odsáváním (2 l/min) četných vzorků v dýchací zóně pomocí filtrů s držáky In-Tox. Komora byla kalibrována se zvířaty i bez zvířat. Množství prášku se určovalo gravimetricky.
Velikost částic prášku v dýchací zóně byla měřena kaskádním měřičem dopadu (cascade impactor. In Tox Products) umístěným v dýchacím otvoru a pracujícím s tokem vzduchu 2 1/min. Množství prášku zachycené na každém stupni se určovalo gravimetricky.
V každém testu s práškem bylo použito 21 až 24 krys a expozice aerosolu trvala 5 až 20 minut. Tři krysy byly usmrceny v čase 0 a později v ~7, 15, 30, 60, 90, 120, 180 a 240 minutách po ukončení expozice aerosolu. Zvířatům byla podána anestézie, otevřeny břišní dutiny a z ventrální části aorty byly odebrány velké vzorky krve. Zvířata byla poté usmrcena dislokací krčního obratle.
Krev se ponechala srážet 30 minut při teplotě místností a poté se ve zkumavkách oddělilo sérum odstředěním, 20 minut při 3500 rpm. Sérum bylo buď analyzováno okamžitě nebo do doby analýzy zmraženo v -80 °Č. Co nejdříve (0 až 7 minut) po ukončení dávky aerosolu byly tři krysy usmrceny, byla jim odebrána krev a jejich plíce byly vypláchnuty šestkrát 5 ml fyziologického roztoku pufrováného fosfátem (PBS). Výplachy byly spojeny do jednoho konečného vzorku a množství inzulínu v něm stanovené bylo použito jako aerosolová dávka pro krysu ve výpočtech biologické dostupnosti.
Systém pro expozici primátů
Mladí, z divočiny odchycení samci opice Makaka jávského (Macaca fascicularis, 2-5 kg, Charles River Primates, lne.), byli použiti k testům aerosolů na primátech (3 až 4 zvířata ve skupině). Zvířata byla buď subkutánně injikována Humulinem (Eli Lilly, Indianapolis, Indiana) nebo vystavena aerosolu práškového inzulínu. Každé zvíře bylo hlavou umístěno do expozičního
-8CZ 295827 B6 zařízení, které poskytovalo dostatečný tok (7 1/m) čerstvého testovaného prostředí (vzduchu), tak aby byl zajištěn minimální požadavek kyslíku. Zvířata byla umístěna v zařízení podobném židli, které je drželo ve vzpřímené sedící pozici. Části expozičního zařízení nasazené na hlavu byly průsvitné, takže umožnily zvířatům plně pozorovat okolí. Do končetiny byl zaveden permanentní katétr, takže mohly být kdykoliv odebírány krevní vzorky. Během celé procedury byly opice plně probuzené a byly klidné. Krev primátů byla ošetřena stejným způsobem jako u krys (viz výše).
Aerosolový expoziční systém primátů zahrnoval monitor dýchání, který umožnil kvantifikaci množství vzduchu vdechovaného každou opicí. Tato hodnota spojená s měřeními koncentrace inzulínu ve vdechovaném vzduchu umožnila přesný výpočet množství inzulínu vdechnutého každým zvířetem.
Klinické zkoušky
Inzulín se podával subkutánně a inhalací aerosolu se suchým inzulínovým práškem 24 zdravým pokusným osobám. Každá subkutánní injekce obsahovala 10,4 m.j. Humulinu R o koncentraci 100 m.j ./ml (Eli Lilly, Indianapolis, Indiana). Suchý inzulínový prášek byl amorfní povahy a byl připraven rozprachovým sušením, jak bylo popsáno výše, s 20 % (hmotnostními) mannitu jako excipientu. Dávka suchého inzulínu (5 mg) byla rozptýlena v proudu vzduchu o vysoké rychlosti a tím se vytvořil jemný aerosol, který byl zachycen v komůrce. Každá osoba inhalovala prášek obsažený v aerosolu takovým způsobem, že pomalu zhluboka vdechovala každou aerosolovou dávku. Prášek byl podán ve třech dávkách aerosolu (tak aby se dosáhlo celkové dávky 31,9 m.j.). Sérové hladiny inzulínu (inzulinémie) a glukózy (glykémie) byly sledovány v průběhu času, jak je popsáno dále.
Vyšetření séra
Hladina sérového inzulínu byla sledována u krys, primátů i lidí pomocí radioimunodiagnostické soupravy pro stanovení lidského inzulínu (Coat-A-Count, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA). Pro každou sérii vzorků se stanovily standardní křivky. Citlivost testu byla přibližně 43 pg/ml. Vnitrotestová variabilita byla menší než 5 % měřené hodnoty. Vyšetření glukózy provedla společnost Califomia Veterinary Diagnostics, lne. ve West Sacramento, CA, pomocí soupravy činidel glukóza/hexokináza (Glucose/HK Reagent Systém Pack) pro analyzátor Boehringer Manheim/Hitachi 747. Vnitrotestová variabilita byla menší než 3 % měřené hodnoty.
V pokusech, kde se měřila rychlost vstřebávání, vypočítávala se relativní biologická dostupnost aerosolu srovnáním dávky vypočtené z plochy pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace imunoreaktivního inzulínu (IRI) na čase a dávky po obdržení subkutánní injekce. Jako dávka aerosolu u krys byla užita ta dávka inzulínu, která odpovídala dávce změřené v celkovém výplachu plic. Část inzulínu byla vstřebána ještě před tím, než mohly být plíce vypláchnuty, takže dávka stanovená tímto způsobem je pravděpodobně mírně podhodnocena vzhledem k celkovému depositu. Tyto předpokládané ztráty nebyly nijak korigovány.
V pokusech na opicích se relativní biologická dostupnost počítala podobně jako v pokusech na krysách s výjimkou toho, že se jako aerosolová dávka počítalo celkové množství inhalovaného inzulínu místo množství získaného výplachem plic. U krys se započítával jen inzulín zanesený do plic, ale ne inzulín usazený v horních cestách dýchacích a v hrdle. U opic se do dávky započítával veškerý inzulín, který zvířata obdržela.
Vstřebávání inzulínu u krys
Inzulínový prášek použitý ve všech studiích se zvířaty měl velikost částic (střední průměr) mezi 1 až 3 μηι a vlhkost (obsah vody) nižší než 3 %. Čistota inzulínu měřena rpHPLC byla vyšší než 97 %. Reprezentativní chromatogramy směsi obsahující 20 % inzulínu jsou ukázány na obr. 8C. Inzulínový prášek po rozpuštění v čisté vodě dal vzniknout čirému roztoku, jehož absorbance ve
-9CZ 295827 B6 vlnové délce 400 nm byla menší než 0,01 a hodnota pH byla 6,7 ± 0,3. Příklad ultrafialového (UV) spektra pro směs s 20 % inzulínu ukazuje obr. 9.
Následující tři směsi inzulínového prášku se zkoušely ve formě aerosolu na krysách v expoziční komoře In-Tox 48 port:
1. 87,9 % inzulínu, 11,5 % citrátu sodného, 0,6 % kyseliny citrónové.
2. 20 % inzulínu, 66 % mannitu, 12,4 % citrátu sodného, 0,6 % kyseliny citrónové.
3. 20 % inzulínu, 66 % rafmózy, 12,4 % citrátu sodného, 0,6 % kyseliny citrónové.
V tabulce 1 jsou shrnuty nejdůležitější ze tří studií na krysách včetně charakterizace aerosolu v dýchací zóně a podmínek v expoziční komoře. Do dýchací zóny krys se dostala jen část prášku (34 až 67 %) podaného do Venturiho trysky v důsledku ztrát ve stěnách a neúplnému rozptýlení v aerosolu. Velikost aerosolových částic v dýchací zóně však byla ideální pro usazování v plicích (1,3 až 1,9 pm) a byla poněkud menší než původní velikost částic ve směsí (2,0 až 2,8 μηι), což bylo způsobeno selektivní ztrátou větších částic v expoziční komoře.
- 10CZ 295827 B6
Tabulka I. Měření na krysách exponovaných aerosolu
| 88« inzulín | 20« inzulín mannií | 20« inzulín rafinóza | |
| Rychlost průtoku komorou | 7,2 1/nin | 9,6 1/ain | 9.8 i/ain |
| Střední průměr částice prážku | 2,2 jim | 2,8 μη | 2,0 μη |
| .................................................—1«< | ................. | ||
| Prážek vstupující do komory | 70 mg | 255 ag | 260 mg |
| Doba vstupu prášku | 5 ain | 14 min | 20 ain |
| Prášek v dýchací zóně | 40 ng | 171 mg | 88 ag |
| Inzulín v dýchací zóně | 35 ag | 34 ag | 18 ag |
| « z celkového anožství příVonná v dýchací zóně | 57« | 67« | 34« |
| Střední aerodynanický průněr částic prášku | 1,1 ag/1 | 1,3 rag/I | 0,45 wg/1 |
| Velikost Částic v dýchací zóně | 1,4 mu | 1,9 jih | 1,3 pa |
| Inzulín získaný výplachen plic | 30,715,2 pg | 12,716,9 wg | 31,6112,9 ug |
| Sérový inzulín ftUC <ng nln/nl) | 104 | 201 | 150 |
Tabulka 2 ukazuje sérové hladiny inzulínu a glykémie u krys ve třech studiích s aerosolem a jedné subkutánní studii. Obr. 3 A. a 3B. ukazují časovou závislost koncentrace imunoreaktivní5 ho inzulínu (IRI) a glykémie pro tři různé směsi podávané v podobě aerosolu. V tab. 3. jsou uvedeny hodnoty tmax pro inzulín a tmm pro glukózu z různých studií společně s údaji o biologické dostupnosti aerosolu ve srovnání se subkutánní injekcí.
-11 CZ 295827 B6
Tabulka 2. Hladiny sérového inzulínu (v pg/ml ± 1 s.o.) a glukózy (v mg/dl ± 1 s.o.) u krys. Údaj v každém časovém bodě představuje průměrnou hodnotu ze 3 zvířat.
| Směs | způsob podání | Čas (min) | Inzulín (pg/ml> | Glukóza (mg/dl) |
| 88 % inzul ín | aerosol | 0 | 230*184 | 106+12 |
| (Expozice aerosolu skončila v 5.mlnutě, prttm. dávka <= 3'1 pg na zvíře? | aerosol | 12 | 1020*312 | 114+10 |
| aerosol | 21 | 165*768 | 81+10 | |
| aerosol | 36 | 876*764 | 66*7 | |
| aerosol | 66 | 684*416 | 62*15 | |
| aerosol | 96 | 568*128 | 65+10 | |
| aerosol | 126 | 564*260 | 73+11 | |
| aerosol | 186 | 712*140 | 93*5 | |
| 20% inzulín * mannit | aerosol | 0 | 476+56 | 165*18 |
| (Expozice aerosolu skončila ve 14.minutě, prOm- dávka ·» 13 jug na zvíře) | aerosol | 22 | 1476*428 | 117*15 |
| aerosol | 35 | 2480*892 | 101*19 | |
| aerosol | 57 | 1204*64 | 64*13 | |
| aeroso1 | 87 | 1084*396 | 63*17 | |
| aerosol | 117 | 664+180 | 105*8 | |
| aerosol | 147 | 1228*416 | 108*22 | |
| aerosol | 207 | 676+100 | 119*33 |
- 12CZ 295827 B6
Tabulka 2. Pokračování. Hladiny sérového inzulínu (v pg/ml ± 1 s.o.) a glukózy (v mg/dl ± 1 s.o.) u krys. Údaj v každém časovém bodě představuje průměrnou hodnotu ze 3 zvířat.
| Způsob podán í | Cas min) | Inzulín <P0/ml) | 61ukóza (mg/dl) | |
| 20% inzulín * rafinóza | aerosol | 0 | 426+97 | 157+37 |
| (Expozice aerosolu skončila ve 20- mlnutč. prOra- dávka = 32 jig na zvíře) | aerosol | 27 | 2948+2816 | 139+46 |
| aerosol | 42 | 1504+592 | 181+11 | |
| aeroso1 | 57 | 1272±496 | 124+45 | |
| aerosol | 87 | 852+164 | 128+17 | |
| aerosol | 117 | 604±156 | 124+9 | |
| aerosol | 147 | 532+172 | 172±12 | |
| aerosol | 207 | 556±100 | 218+34 | |
| 20% inzulín * mannit | subkutánní | 0 | 360+140 | 107*5 |
| (dávka — 30#.g inzulínu/zvíře) | subkutánní | 15 | 14200+3160 | 53+2 |
| subkutánní | 30 | 10160+720 | 24±5 | |
| subkutánní | 60 | 11000+1080 | 28+6 | |
| subkutánní | 90 | 2440+1160 | 25+7 | |
| subkutánní | 120 | 3520±840 | 49+3 | |
| subkutánní | 180 | 1280+800 | 40+17 | |
| subkutánní | 240 | 400+260 | 77+34 |
-13CZ 295827 B6
Tabulka 3. Srovnání podání inzulínu v podobě aerosolu (AS) nebo subkutánní injekcí (SC) u krys a opic.
| Inzulín X X Mnax | Glukóza tmin*' | Pokles glukózy | Biologická dostupnost | |
| Krysy, SC | 15 min | 30 min | 77¾ | 100¾ |
| Krysy, AS. 80¾ inzulín | 16 min | 31 min | 42¾ | 10%~~ |
| Krysy, AS, 20¾ inzulín s manitem | 21 min | 43 min | 62¾ | 44X~~ |
| Krysy. AS. 20¾ inzulín s rafinózou | 17 min | 37 min | 21¾ | |
| Opice, SC | 15 min | 45 min | 45¾ | 100¾ |
| Opice, AS, 20¾ inzulín s mannitem | 30 min | 45 min | 73¾ | ÍZT'*’* |
* časy jsou měřeny od konce expozice aerosolu, tmin je čas, za který došlo k poklesu glukózy více než 85 % z maximálního poklesu pozorovaného ve studii ** procenta inzulínu získaného výplachem plic po skončení expozice aerosolu *** procenta inhalovaného inzulínu včetně ztrát v horních cestách dýchacích a v hrdle
Všechny tři směsné přípravky poskytovaly inzulín rychle se vstřebávající do krevního oběhu krys (obr. 3A. a 3B.). Biologická dostupnost a odpověď glukózy byly vyšší pro prášek obsahující 20 % inzulínu s mannitem (tab. 3.), ačkoliv bez mnohanásobného opakování pokusu není možné rozhodnout, zda by rozdíly byly statisticky významné.
Výsledky testů na opicích
Dávky totožné s dávkami užitými v klinických zkouškách -0,2 m.j./kg. ~ 27 pg/opice) byly subkutánně injikovány čtyřem opicím a údaje pak byly porovnány s aplikací aerosolu (obr. 4A. a4B.). Tab. 4. ukazuje výsledky pokusu, kdy opice byly exponovány aerosolu. Tab. 5. ukazuje průměrné hladiny sérového inzulínu a glykémie a srovnává subkutánní a aerosolové podání. Dávka aerosolu vyvolala silnou odezvu v sérové hladině inzulínu i glykémie (vysoká dávka). Obr. 4. srovnává hladiny inzulínu ze dvou studií, kde se aplikoval aerosol a jedné studie, kde se inzulín podával subkutánně. Relativní biologická dostupnost inzulínu z aerosolu, vypočtená na základě AUC profilů, byla 12%.
- 14CZ 295827 B6
Tabulka 4. Testování aerosolu na opicích
| Identifikace opic | |||
| č.1..23-46 | č-2-.23-48 | Č.3..122-55 | |
| Hmotnost prášku gravimetricky (mg) | 1.07 | 1,01 | 0.97 |
| Průměrná konc. aerosolu <ug/l) | 178 | 168 | 162 |
| Inhalovaný objem (1) | 8.96 | 19.98 | 14,68 |
| Vypočtená hmotnost inhalováného aerosolu (jug) | 1597 | 3363 | 2373 |
| Vypočtená hmotnost inhalovaného inzulínu (ug) | 320 | 673 | 475 |
| (489 ± 178) | |||
| Tělesná hmotnost (kg) | 3.92 | 3.81 | 4,1 |
| Vypočtená dávka inzulínu (jug/kg) | 81.5 | 176.6 | 115.7 |
| AUC (ng min/ml) | 347 | 1196 | 739 |
Výsledky klinických zkoušek
Srovnání výsledků pří podání dýchacími cestami nebo subkutánní injekcí je uvedeno v tab. 5. Vdechování inzulínu v aerosolu vedlo k mnohem rychlejšímu vstřebávání (vrchol hladiny ve 20 minutách) a současně mnohem rychlejší odpovědi glykémie (pokles do 60 minut) ve srovnání s injekcí (vrchol inzulinémie v 60 minutách, pokles glykémie do 90 minut). Opakovatelnost odpovědi jak inzulinémie tak i glykémie ve zkouškách s aerosolem byla stejně dobrá, ne-li lepší, 10 jako ve zkouškách s injekcemi. Injikované dávky byly velmi pečlivě upravené podle hmotnosti, zatímco dávky aerosolu nikoliv. Biologická aktivita inzulínu podaného v aerosolu, založená na odpovědi glykémie, ve srovnání s injekčním podáním, byla v rozmezí 28 až 36 %. Biologická dostupnost inzulínu v aerosolu, založená na výpočtu plochy pod křivkou hladiny inzulínu (AUC), ve srovnání s injekcí byla 22,8 % pro zkoušku, kde se inzulínový aerosol aplikoval ve 3 dávkách.
-15CZ 295827 B6
Tabulka 5. Sérové hladiny inzulínu a glykémie u testovaných osob.
| IHZULÍM | Identifikace osob | |
| Osoba č. | 1-24 <SC injekce) | 7-24 C3 dávky aerosolu) |
| Dávka/injekce nebo náplast <U) | 10,4 | 76,0 |
| Dávka na osobu’* CU) | 10,4 | 31.9 |
| Zvýšení sérového inzulínu CpU/ml) | 5,8-20,9 | 6,1-28,5 |
| Čas k dosažení vrcholu | 60 min | 20 min |
| Relativní biologická dostupnost inzulínu odvozená z ABC | 100.0% | 22,8¾ |
| GLUKÓZA | Identifikace osob | |
| Osoba č- | 1-24 CSC injekce) | 7-24 (3 dávky aerosolu) |
| Pokles průměrné glykémie (mg/dl) | 93,6-64.9 | 91,8-67,6 |
| Pokles v mg/dl | 28,7 | 24,2 |
| Čas k dosažení minima | 90 min | 60 min |
| % SC | 100¾ | 84.3¾ |
| Relativní biologická aktivita vypočtená z poklesu glykémie | 100¾ | 27,4¾ |
účinnost přístroje » 42¾
Výsledky klinických zkoušek jsou dále uvedeny na obr. 5A. a 5B. Obr. 5A. ukazuje časovou závislost průměrné sérové hladiny inzulínu (inzulinémie) po podání subkutánní injekcí (o) nebo 5 inhalací (3 dávky, o). Vrcholy hladiny inzulínu a poklesy glykémie jsou ukázány na obr. 6A.
a 6B., zatímco variabilita sérových hladin inzulínu a glykémií je uvedena na obr. 7A. a 7B.
Mělké vdechy (povrchové dýchání) opic pří expozici aerosolu nepředstavují nejvhodnější způsob dýchání, má-li vdechovaná látka dosáhnout dolních částí plic. Vyšší biologická dostupnost inzuío linu byla pozorována u lidí (tab. 5.), jak se dalo očekávat při použití optimálního způsobu dýchání a aerosolový bolus byl podán perorální inhalací namísto inhalace nazální.
Pro zcela jasné pochopení je nutno dodat, že ačkoliv mnohé podrobnosti vynálezu byly popsány za použití obrázků a příkladů, v rámci nároků uvedených dále se mohou uplatnit určité změny a úpravy vynálezu.
-16CZ 295827 B6
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález poskytuje způsoby podávání a přípravky pro tvorbu aerosolu a systémové podávání inzulínu diabetikům dýchacími cestami. Způsoby předkládaného vynálezu jsou založeny zejména na plicním podávání inzulínu ve formě suchého prášku. Vdechnutý suchý inzulínový prášek je zanesen do oblastí plicních alveolů a alveolámím epitelem je rychle vstřebáván do krevního oběhu. Plicní podávání inzulínového prášku může být účinnou alternativou k podávání inzulínu subkutánní injekcí.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (13)
1. Způsob aerosolizace dávky inzulínu, v y z n a č u j í c í se t í m , že se vytvoří suchý inzulínový prášek, určité množství suchého prášku se rozpráší v proudu vzduchu za vzniku aerosolu, kterým se naplní komůrka s náustkem,
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije inzulín prostý látek usnadňujících pronikání.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije inzulín obsažený v suchém práškovém nosiči v koncentraci 5 až 99 % hmotnostních.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije suchý inzulínový prášek mající částice o průměrné velikosti menší než 10 pm.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že suchý prášek obsahuje jednotlivé částice jak inzulínu tak nosičového materiálu, kde inzulín je přítomen v jednotlivých částicích v množství 5 až 99 % hmotnostních.
6. Způsob přípravy stálého suchého práškového inzulínového přípravku, vyznačující se t í m, že inzulín se rozpustí ve vodném pufru za vzniku roztoku, rozprašovacím sušením tohoto roztoku se vytvoří amorfní částice o průměrné velikosti menší než 10 pm.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se inzulín rozpustí ve vodném pufru společně s farmaceutickým nosičem, přičemž suchý prášek obsahující inzulín v jednotlivých částicích v množství 5 až 99 % hmotnostních je vytvoří rozprašovacím sušením, přičemž jako farmaceutický nosič se použije sacharid vybraný ze skupiny obsahující mannit, rafínózu, laktózu, maltodextrin a trehalózu, organická sůl vybraná ze skupiny obsahující citrát sodný, octan sodný a askorbát sodný, aminokyselina, peptid nebo bílkovina, které tvoří při rozprašovacím sušení prášek.
8. Inzulínový přípravek k plicnímu podávání, vyznačující se tím, že obsahuje jednotlivé částice, které zahrnují rozprašováním sušený amorfní práškový inzulín v množství 5 až 99 % hmotnostních ve farmaceutickém nosiči, přičemž částice mají velikost menší než 10 pm.
9. Inzulínový přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že přípravek je prostý látek usnadňujících pronikání.
10. Inzulínový přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že farmaceutický nosič je sacharid vybraný ze skupiny obsahující mannit, rafínózu, laktózu, maltodextrin a trehalózu, nebo organická sůl vybraná ze skupiny obsahující citrát sodný, glukonát sodný a askorbát sodný.
- 17CZ 295827 B6
11. Inzulínový přípravek podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje suchý inzulínový prášek, jehož jednotlivé částice jsou menší než 10 pm.
5
12. Použití suchého inzulínu pro přípravu farmaceutického přípravku pro pulmonální podání.
13. Použití podle nároku 12, kde inzulín je ve formě inzulínového přípravku podle nároku 8 až
11.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20747294A | 1994-03-07 | 1994-03-07 | |
| US38347595A | 1995-02-01 | 1995-02-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ260096A3 CZ260096A3 (en) | 1997-04-16 |
| CZ295827B6 true CZ295827B6 (cs) | 2005-11-16 |
Family
ID=26902263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962600A CZ295827B6 (cs) | 1994-03-07 | 1995-02-07 | Způsob aerosolizace dávky inzulinu, inzulinový přípravek a jeho použití |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6685967B1 (cs) |
| EP (3) | EP2036541A1 (cs) |
| JP (2) | JPH10501519A (cs) |
| KR (1) | KR100419037B1 (cs) |
| CN (1) | CN1098679C (cs) |
| AT (2) | ATE416755T1 (cs) |
| AU (1) | AU689217B2 (cs) |
| BR (1) | BR9507023A (cs) |
| CA (1) | CA2183577C (cs) |
| CZ (1) | CZ295827B6 (cs) |
| DE (2) | DE69535897D1 (cs) |
| DK (1) | DK0748213T3 (cs) |
| ES (2) | ES2316917T3 (cs) |
| FI (1) | FI116195B (cs) |
| HU (1) | HUT75676A (cs) |
| IL (1) | IL112618A (cs) |
| MX (1) | MX9603936A (cs) |
| MY (1) | MY124282A (cs) |
| NO (1) | NO316661B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ281112A (cs) |
| PL (1) | PL179443B1 (cs) |
| PT (1) | PT748213E (cs) |
| WO (1) | WO1995024183A1 (cs) |
Families Citing this family (315)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6673335B1 (en) * | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| DK0679088T3 (da) | 1992-09-29 | 2002-10-28 | Inhale Therapeutic Syst | Pulmonal levering af aktive fragmenter af parathyreoideaea hormon |
| US6024090A (en) * | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
| US7448375B2 (en) | 1993-01-29 | 2008-11-11 | Aradigm Corporation | Method of treating diabetes mellitus in a patient |
| US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US20010003739A1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-06-14 | Astrazeneca Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US20030113273A1 (en) * | 1996-06-17 | 2003-06-19 | Patton John S. | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| CA2183577C (en) | 1994-03-07 | 2007-10-30 | John S. Patton | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
| ATE299892T1 (de) * | 1994-05-18 | 2005-08-15 | Nektar Therapeutics | Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen |
| US6165976A (en) | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| US6586006B2 (en) | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
| US5863563A (en) * | 1994-10-20 | 1999-01-26 | Alphagene Inc. | Treatment of pulmonary conditions associated with insufficient secretion of surfactant |
| US6524557B1 (en) | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| EE9700138A (et) | 1994-12-22 | 1997-12-15 | Astra Aktiebolag | Aerosoolravimvormid |
| ES2197212T3 (es) * | 1994-12-22 | 2004-01-01 | Astrazeneca Ab | Preparacion terapeutica para inhalacion que contiene la hormona paratiroidea, pth. |
| US6258341B1 (en) * | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
| US6309671B1 (en) * | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
| US6428771B1 (en) | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
| GB9515182D0 (en) † | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| DE19539574A1 (de) | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren |
| CA2244767C (en) | 1996-01-24 | 2005-11-22 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Process for the production of powdered pulmonary surfactant preparations |
| BR9714509A (pt) † | 1996-02-09 | 2000-03-21 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulações sólidas contendo trealose |
| US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| US20020052310A1 (en) | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
| USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US5855913A (en) * | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
| AUPO269996A0 (en) * | 1996-10-01 | 1996-10-24 | Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research, The | A method of prophylaxis and treatment |
| US6077543A (en) * | 1996-12-31 | 2000-06-20 | Inhale Therapeutic Systems | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| US5898028A (en) * | 1997-03-20 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
| US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
| EP1005490B1 (en) * | 1997-03-20 | 2006-03-29 | Novo Nordisk A/S | Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions |
| US20030035778A1 (en) * | 1997-07-14 | 2003-02-20 | Robert Platz | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon |
| ATE364374T1 (de) | 1997-08-11 | 2007-07-15 | Pfizer Prod Inc | Feste pharmazeutische dispersionen mit erhöhter bioverfügbarkeit |
| US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US20060165606A1 (en) * | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| ZA989744B (en) * | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
| WO1999055310A1 (en) | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them |
| GB9814172D0 (en) * | 1998-06-30 | 1998-08-26 | Andaris Ltd | Formulation for inhalation |
| US6451349B1 (en) | 1998-08-19 | 2002-09-17 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-drying process for the preparation of microparticles |
| US6956021B1 (en) | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| UA73924C2 (en) | 1998-10-09 | 2005-10-17 | Nektar Therapeutics | Device for delivering active agent formulation to lungs of human patient |
| US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
| US7087215B2 (en) * | 1998-12-21 | 2006-08-08 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents |
| AU2879100A (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Miles A. Libbey Iii | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
| PT1165050E (pt) * | 1999-04-05 | 2006-06-30 | Mannkind Corp | Processos para formacao de po fino |
| US7001892B1 (en) | 1999-06-11 | 2006-02-21 | Purdue Research Foundation | Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use |
| US6858199B1 (en) * | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| EP1808438B1 (en) | 1999-06-29 | 2014-10-01 | MannKind Corporation | Purification and stabilization of peptide and proteins in pharmaceutical agents |
| GB9916316D0 (en) * | 1999-07-12 | 1999-09-15 | Quadrant Holdings Cambridge | Dry powder compositions |
| WO2001010903A2 (en) * | 1999-08-09 | 2001-02-15 | Incyte Genomics, Inc. | Proteases and protease inhibitors |
| US7252840B1 (en) | 1999-08-25 | 2007-08-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US6586008B1 (en) * | 1999-08-25 | 2003-07-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying |
| US6749835B1 (en) * | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
| AU7353500A (en) * | 1999-09-10 | 2001-04-10 | Incyte Genomics, Inc. | Apoptosis proteins |
| US6761909B1 (en) * | 1999-12-21 | 2004-07-13 | Rxkinetix, Inc. | Particulate insulin-containing products and method of manufacture |
| US6669960B2 (en) | 1999-12-21 | 2003-12-30 | Rxkinetix, Inc. | Particulate drug-containing products and method of manufacture |
| SK11142002A3 (sk) * | 1999-12-30 | 2004-09-08 | Chiron Corporation | Liečivo na podávanie interleukínu-2 a stabilizovaný lyofilizovaný alebo sprejovo sušený farmaceutický prostriedok s obsahom interleukínu-2 |
| FI20002217L (fi) * | 1999-12-30 | 2001-07-01 | Orion Yhtymae Oyj | Inhalaatiopartikkelit |
| HUP0203751A3 (en) | 2000-01-10 | 2005-01-28 | Maxygen Holdings Ltd Redwood C | G-csf conjugates |
| US6585957B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-07-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medicinal aerosol formulation |
| MXPA02007187A (es) * | 2000-01-25 | 2002-12-09 | Aeropharm Technology Inc | Fromulacion medicinal en aerosol. |
| US6540983B1 (en) * | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
| US6596261B1 (en) * | 2000-01-25 | 2003-07-22 | Aeropharm Technology Incorporated | Method of administering a medicinal aerosol formulation |
| US6540982B1 (en) * | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
| JP2004507212A (ja) * | 2000-03-03 | 2004-03-11 | インサイト・ゲノミックス・インコーポレイテッド | Ｇタンパク質共役受容体 |
| JP4711520B2 (ja) * | 2000-03-21 | 2011-06-29 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
| US6447750B1 (en) * | 2000-05-01 | 2002-09-10 | Aeropharm Technology Incorporated | Medicinal aerosol formulation |
| GB0010709D0 (en) * | 2000-05-03 | 2000-06-28 | Vectura Ltd | Powders for use a in dry powder inhaler |
| US8404217B2 (en) * | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| PT1280520E (pt) | 2000-05-10 | 2014-12-16 | Novartis Ag | Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos |
| GB0011807D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
| DE60138808D1 (de) | 2000-06-16 | 2009-07-09 | Incyte Corp | G-protein gekoppelte rezeptoren |
| US7575761B2 (en) | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
| AU2001280934A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-02-13 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to bioactive compounds |
| AU2001277230A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution andparticles made thereby |
| US6613308B2 (en) | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
| US7608704B2 (en) * | 2000-11-08 | 2009-10-27 | Incyte Corporation | Secreted proteins |
| US20040109827A1 (en) * | 2000-11-29 | 2004-06-10 | Satomi Onoue | Powdery preparations and proecss for producing the same |
| EP2298285A3 (en) | 2000-11-30 | 2011-07-27 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| EP1337239B2 (en) * | 2000-11-30 | 2015-11-25 | Vectura Limited | Particles for use in a pharmaceutical composition |
| US20020106331A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-08 | Joan Rosell | Use of electrolytes (ions in solution) to suppress charging of inhalation aerosols |
| EP1797902A3 (en) * | 2000-12-29 | 2007-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
| AU2002230993B2 (en) * | 2000-12-29 | 2006-02-02 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US6867183B2 (en) | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US7060675B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
| MXPA03007619A (es) | 2001-02-27 | 2003-12-04 | Maxygen Aps | Nuevas moleculas similares a interferon beta. |
| US7905230B2 (en) | 2001-05-09 | 2011-03-15 | Novartis Ag | Metered dose inhaler with lockout |
| US9994853B2 (en) | 2001-05-18 | 2018-06-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference |
| US6828297B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| JP2004531333A (ja) | 2001-06-20 | 2004-10-14 | ネクター セラピューティクス | 粉末エアロゾル化装置及び方法 |
| EP1270012A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Use of pulmonary administration of insulin for treatment of diabetes |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US7196059B2 (en) | 2001-09-07 | 2007-03-27 | Biocon Limited | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| JP4464129B2 (ja) * | 2001-09-19 | 2010-05-19 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ナノ粒子インスリン製剤 |
| US7231919B2 (en) | 2001-09-28 | 2007-06-19 | Kurve Technology, Inc. | Particle dispersion device for nasal delivery |
| DE60227691D1 (de) * | 2001-11-01 | 2008-08-28 | Nektar Therapeutics | Sprühtrocknungsverfahren |
| AU2002346424A1 (en) | 2001-11-19 | 2003-06-10 | Becton, Dickinson And Company | Pharmaceutical compositions in particulate form |
| PT1455755E (pt) | 2001-11-20 | 2013-06-18 | Civitas Therapeutics Inc | Composições particuladas melhoradas para distribuição pulmonar |
| US7641823B2 (en) | 2001-12-07 | 2010-01-05 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of small particles |
| WO2003053411A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
| US8777011B2 (en) | 2001-12-21 | 2014-07-15 | Novartis Ag | Capsule package with moisture barrier |
| US9181551B2 (en) | 2002-02-20 | 2015-11-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
| AU2003222225A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-09-09 | Incyte Corporation | Receptors and membrane-associated proteins |
| US9657294B2 (en) | 2002-02-20 | 2017-05-23 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
| US7008644B2 (en) * | 2002-03-20 | 2006-03-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Method and apparatus for producing dry particles |
| ES2425392T3 (es) | 2002-03-20 | 2013-10-15 | Mannkind Corporation | Cartucho para un aparato de inhalación |
| CA2478801A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Method for administration of growth hormone via pulmonary delivery |
| ES2718455T3 (es) | 2002-03-20 | 2019-07-02 | Civitas Therapeutics Inc | Formulaciones terapéuticas sostenidas inhalables |
| PT1531798E (pt) | 2002-03-20 | 2012-09-10 | Civitas Therapeutics Inc | Administração pulmonar de levodopa |
| US7754242B2 (en) * | 2002-03-20 | 2010-07-13 | Alkermes, Inc. | Inhalable sustained therapeutic formulations |
| US20050163725A1 (en) * | 2002-03-20 | 2005-07-28 | Blizzard Charles D. | Method for administration of growth hormone via pulmonary delivery |
| US7582284B2 (en) | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| AU2003226603A1 (en) | 2002-04-19 | 2003-11-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders |
| US8501232B2 (en) * | 2002-04-23 | 2013-08-06 | Nanotherapeutics, Inc. | Process of forming and modifying particles and compositions produced thereby |
| GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| WO2003099359A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-12-04 | Kurve Technology, Inc. | Particle dispersion chamber for nasal nebulizer |
| US7601688B2 (en) | 2002-06-13 | 2009-10-13 | Biocon Limited | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
| US7185651B2 (en) | 2002-06-18 | 2007-03-06 | Nektar Therapeutics | Flow regulator for aerosol drug delivery and methods |
| US6941980B2 (en) | 2002-06-27 | 2005-09-13 | Nektar Therapeutics | Apparatus and method for filling a receptacle with powder |
| LT1531794T (lt) | 2002-06-28 | 2017-08-25 | Civitas Therapeutics, Inc. | Inhaliuojamas epinefrinas |
| US20070276126A1 (en) * | 2002-08-13 | 2007-11-29 | Incyte Corporation | Cell adhesion and extracellular matrix proteins |
| US20070219353A1 (en) * | 2002-09-03 | 2007-09-20 | Incyte Corporation | Immune Response Associated Proteins |
| WO2004033636A2 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Incyte Corporation | Protein modification and maintenance molecules |
| US20050164275A1 (en) * | 2002-10-18 | 2005-07-28 | Incyte Corporation | Phosphodiesterases |
| US20070009886A1 (en) * | 2002-11-12 | 2007-01-11 | Incyte Corporation | Carbohydrate-associated proteins |
| WO2004044165A2 (en) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Incyte Corporation | Lipid-associated proteins |
| US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| AU2003302234A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-18 | Incyte Corporation | Immune response associated proteins |
| US7516741B2 (en) | 2002-12-06 | 2009-04-14 | Novartis Ag | Aerosolization apparatus with feedback mechanism |
| WO2004054606A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Pfizer Products Inc. | Method of decreasing hepatic glucose output in diabetic patients |
| MXPA05007154A (es) | 2002-12-30 | 2005-09-21 | Nektar Therapeutics | Atomizador prepeliculizacion. |
| US20050236296A1 (en) * | 2002-12-30 | 2005-10-27 | Nektar Therapeutics (Formerly Inhale Therapeutic Systems, Inc.) | Carry case for aerosolization apparatus |
| US7669596B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-03-02 | Novartis Pharma Ag | Aerosolization apparatus with rotating capsule |
| US8869794B1 (en) | 2003-04-09 | 2014-10-28 | Novartis Pharma Ag | Aerosolization apparatus with capsule puncturing member |
| HUE026950T2 (en) | 2003-04-09 | 2016-08-29 | Novartis Ag | Nozzle with guide wire for puncturing the capsule |
| CA2520032C (en) | 2003-04-09 | 2012-10-16 | Nektar Therapeutics | Aerosolization apparatus with air inlet shield |
| WO2004098539A2 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Incyte Corporation | Kinases and phosphatases |
| US7683029B2 (en) * | 2003-05-07 | 2010-03-23 | Philip Morris Usa Inc. | Liquid aerosol formulations containing insulin and aerosol generating devices and methods for generating aerosolized insulin |
| WO2004103364A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Arriva Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of respiratory disease by inhalation of synthetic matrix metalloprotease inhibitors |
| US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
| ES2584867T3 (es) * | 2004-01-12 | 2016-09-29 | Mannkind Corporation | Un método que reduce los niveles séricos de proinsulina en diabéticos de tipo 2 |
| CA2554973A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-25 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation rapid release properties |
| US20080248999A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
| WO2005089722A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Biodel, Inc. | Rapid acting drug delivery compositions |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| US7625865B2 (en) | 2004-03-26 | 2009-12-01 | Universita Degli Studi Di Parma | Insulin highly respirable microparticles |
| US20060039985A1 (en) * | 2004-04-27 | 2006-02-23 | Bennett David B | Methotrexate compositions |
| US20050265928A1 (en) * | 2004-05-07 | 2005-12-01 | President And Fellows Of Harvard College Massachusetts | Pulmonary malarial vaccine |
| US10508277B2 (en) | 2004-05-24 | 2019-12-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference |
| US7481219B2 (en) * | 2004-06-18 | 2009-01-27 | Mergenet Medical, Inc. | Medicine delivery interface system |
| US8513204B2 (en) | 2004-06-21 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems |
| WO2006002140A2 (en) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Nektar Therapeutics | Compositions comprising amphotericin b |
| CN103223160B (zh) | 2004-07-19 | 2015-02-18 | 比奥孔有限公司 | 胰岛素-低聚物共轭物,制剂及其用途 |
| DK1786784T3 (da) | 2004-08-20 | 2011-02-14 | Mannkind Corp | Katalyse af diketopiperazinsyntese |
| BR122019022692B1 (pt) | 2004-08-23 | 2023-01-10 | Mannkind Corporation | Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo |
| US7115561B2 (en) * | 2004-09-22 | 2006-10-03 | Patterson James A | Medicament composition and method of administration |
| SE0402345L (sv) * | 2004-09-24 | 2006-03-25 | Mederio Ag | Uppmätt läkemedelsdos |
| BRPI0517374A (pt) * | 2004-10-29 | 2008-10-07 | Harvard College | formulação para tratamento ou prevenção de infecção respiratória, método para tratamento |
| US20060115468A1 (en) * | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Kara Morrison | Dietary supplement for treating and preventing gastrointestinal disorders |
| EP1830810A4 (en) * | 2004-12-30 | 2011-02-02 | Dobeel Co Ltd | SPRAY-DRYED COMPOSITION WITH PROTEINS OF THE COLLECTIN FAMILY OR VARIATIONS THEREOF AND METHOD OF PREPARATION THEREOF |
| US20080206342A1 (en) * | 2005-01-10 | 2008-08-28 | Rosemary Kovelesky | Compositions and Methods For Increasing the Bioavailability of Pulmonarily Administered Insulin |
| CN100431634C (zh) * | 2005-04-04 | 2008-11-12 | 陈庆堂 | 干粉气溶胶化吸入器 |
| UA95446C2 (ru) * | 2005-05-04 | 2011-08-10 | Іллюміджен Байосайєнсіз, Інк. | Мутаци в генах oas1 |
| MX2007014531A (es) | 2005-05-18 | 2008-04-29 | Nektar Therapeutics | Valvulas, dispositivos y metodos para terapia endobronquial. |
| US20070031342A1 (en) * | 2005-06-22 | 2007-02-08 | Nektar Therapeutics | Sustained release microparticles for pulmonary delivery |
| US8074906B2 (en) * | 2005-07-07 | 2011-12-13 | Nanotherapeutics, Inc. | Process for milling and preparing powders and compositions produced thereby |
| WO2007033372A2 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
| US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| WO2007041481A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
| US20070123449A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-31 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High load particles for inhalation having rapid release properties |
| GB0524194D0 (en) * | 2005-11-28 | 2006-01-04 | Univ Aston | Respirable powders |
| TWI299993B (en) * | 2005-12-15 | 2008-08-21 | Dev Center Biotechnology | Aqueous inhalation pharmaceutical composition |
| US9012605B2 (en) | 2006-01-23 | 2015-04-21 | Amgen Inc. | Crystalline polypeptides |
| DK1986679T3 (da) | 2006-02-22 | 2017-11-20 | Mannkind Corp | Fremgangsmåde til forbedring af mikropartiklers farmaceutiske egenskaber omfattende diketopiperazin og et aktivt indholdsstof |
| ES2622493T3 (es) | 2006-02-24 | 2017-07-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK |
| CA2649109A1 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US20080170996A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-07-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and Methods for Stimulation of Lung Innate Immunity |
| ES2542146T3 (es) | 2006-07-31 | 2015-07-31 | Novo Nordisk A/S | Insulinas extendidas PEGiladas. |
| GB0616299D0 (en) * | 2006-08-16 | 2006-09-27 | Cambridge Consultants | Drug Capsules for dry power inhalers |
| US20080063722A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI) |
| RU2524150C2 (ru) | 2006-09-22 | 2014-07-27 | Ново Нордиск А/С | Аналоги инсулина, устойчивые к протеазам |
| US8148377B2 (en) | 2007-02-11 | 2012-04-03 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Method of therapeutic administration of DHE to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
| WO2008132224A2 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Novo Nordisk A/S | Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein |
| US8747872B2 (en) * | 2007-05-02 | 2014-06-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
| PT2203181T (pt) * | 2007-10-16 | 2018-05-10 | Biocon Ltd | Uma composição farmacêutica sólida para administração por via oral e o seu processo de fabrico |
| US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
| US20100287884A1 (en) * | 2007-10-25 | 2010-11-18 | Sangita Seshadri | Powder conditioning of unit dose drug packages |
| EP2060268A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides |
| JP5352596B2 (ja) * | 2008-01-04 | 2013-11-27 | バイオデル， インコーポレイテッド | 組織グルコースレベルの関数としてのインスリン放出のためのインスリン製剤 |
| ES2618073T3 (es) | 2008-03-14 | 2017-06-20 | Novo Nordisk A/S | Análogos de insulina estabilizados frente a proteasas |
| MX2010009850A (es) | 2008-03-18 | 2010-09-30 | Novo Nordisk As | Analogos de insulina acilados y etabilizados contra proteasas. |
| USD605283S1 (en) | 2008-04-04 | 2009-12-01 | Novartis Pharma Ag | Aerosolization device |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| CA3153292A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Mannkind Corporation | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
| CN102065942B (zh) | 2008-06-20 | 2013-12-11 | 曼金德公司 | 用于对吸入工作进行实时描绘的交互式设备和方法 |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US20110105383A1 (en) * | 2008-09-10 | 2011-05-05 | Magnus Hook | Methods and compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens |
| MX2011003117A (es) | 2008-09-19 | 2011-04-21 | Nektar Therapeutics | Conjugados polimericos de peptidos terapeuticos. |
| US8962026B2 (en) * | 2008-09-26 | 2015-02-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
| HUE048608T2 (hu) | 2008-10-17 | 2020-08-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Egy inzulin és egy GLP-1 agonista kombinációja |
| CN109045296A (zh) | 2008-11-10 | 2018-12-21 | 阿雷克森制药公司 | 用于治疗补体相关障碍的方法和组合物 |
| WO2010057197A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| JP5341532B2 (ja) | 2009-01-19 | 2013-11-13 | 第一電子工業株式会社 | １対の誤嵌合防止キー及び該キーを用いた電気コネクタ |
| WO2010082543A1 (ja) | 2009-01-19 | 2010-07-22 | 三菱瓦斯化学株式会社 | エレクトロスプレーにより薬剤を生体内へ注入する方法及び装置 |
| CN102356075B (zh) | 2009-01-23 | 2015-06-10 | 里格尔药品股份有限公司 | 抑制jak途径的组合物和方法 |
| KR20110104120A (ko) | 2009-01-26 | 2011-09-21 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 극미립자를 이용한 담체 코팅 방법 |
| US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| EP2403490B1 (en) | 2009-03-04 | 2019-08-07 | MannKind Corporation | An improved dry powder drug delivery system |
| WO2010102066A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Bend Research, Inc. | Dextran polymer powder for inhalation administration of pharmaceuticals |
| PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
| EP2413902B1 (en) | 2009-03-18 | 2019-07-17 | Incarda Therapeutics, Inc. | Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration |
| CN103800906B (zh) | 2009-03-25 | 2017-09-22 | 德克萨斯大学系统董事会 | 用于刺激哺乳动物对病原体的先天免疫抵抗力的组合物 |
| EP2411137B1 (en) | 2009-03-27 | 2016-09-07 | Bend Research, Inc. | Spray-drying process |
| US20120269882A1 (en) * | 2009-05-19 | 2012-10-25 | MOUNT SINAI SCHOOL OF MEDICINE Office of Technology & Business Development | Brain Delivery of Insulin to Treat Systemic Inflammation |
| BRPI1012951A2 (pt) | 2009-06-09 | 2016-07-26 | Defyrus Inc | "administração de interferon para profilaxia ou tratamento de infecção por patôgeno" |
| KR20180036807A (ko) | 2009-06-12 | 2018-04-09 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| KR20120105405A (ko) | 2009-06-23 | 2012-09-25 | 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 보체 단백질에 결합하는 이중특이적 항체 |
| GB0918450D0 (en) | 2009-10-21 | 2009-12-09 | Innovata Ltd | Composition |
| CA2778698A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| LT2498801T (lt) | 2009-11-13 | 2018-05-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Farmacinė kompozicija, apimanti despro36eksendin-4(1-39)-lys6-nh2 ir metioniną |
| RU2537239C2 (ru) | 2009-11-13 | 2014-12-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин |
| US10842951B2 (en) | 2010-01-12 | 2020-11-24 | Aerami Therapeutics, Inc. | Liquid insulin formulations and methods relating thereto |
| US9180261B2 (en) | 2010-01-12 | 2015-11-10 | Dance Biopharm Inc. | Preservative free insulin formulations and systems and methods for aerosolizing |
| JP2013518097A (ja) | 2010-01-26 | 2013-05-20 | イッサム リサーチ ディヴェロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティー オブ エルサレム エルティーディー | 肺高血圧を予防および治療するための組成物および方法 |
| NZ629829A (en) | 2010-04-30 | 2015-11-27 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5a antibodies and methods for using the antibodies |
| AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
| US20130059916A1 (en) | 2010-05-26 | 2013-03-07 | Stephane Rocchi | Biguanide compounds and its use for treating cancer |
| RU2571331C1 (ru) | 2010-06-21 | 2015-12-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| HUE031181T2 (en) | 2010-08-30 | 2017-06-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes |
| US9084944B2 (en) | 2010-09-03 | 2015-07-21 | Bend Research, Inc. | Spray-drying apparatus and methods of using the same |
| US8815294B2 (en) | 2010-09-03 | 2014-08-26 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material |
| PT2611529T (pt) | 2010-09-03 | 2019-05-09 | Bend Res Inc | Método de secagem por pulverização |
| WO2012040502A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Bend Research, Inc. | High-temperature spray drying process and apparatus |
| ES2663009T3 (es) | 2010-10-29 | 2018-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic) |
| KR101940832B1 (ko) | 2011-04-01 | 2019-01-21 | 맨카인드 코포레이션 | 의약 카트리지용 블리스터 패키지 |
| US9084727B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-07-21 | Bend Research, Inc. | Methods and compositions for maintaining active agents in intra-articular spaces |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| CA2754237A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-11-27 | The Regents Of The University Of California | Cyanoquinoline compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and increasing ion transport and uses thereof |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| RU2650616C2 (ru) | 2011-08-29 | 2018-04-16 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа |
| AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
| EP2776053A1 (en) | 2011-10-24 | 2014-09-17 | MannKind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| CN103998087B (zh) | 2011-12-16 | 2017-04-05 | 诺华股份有限公司 | 用于吸入分布独立性给药的雾化装置 |
| SG2014012066A (en) | 2011-12-30 | 2014-09-26 | Grifols Sa | Alpha1-proteinase inhibitor for delaying the onset or progression of pulmonary exacerbations |
| US9770192B2 (en) | 2012-03-19 | 2017-09-26 | Richard C. Fuisz | Method and system to amplify and measure breath analytes |
| EP2828241B1 (en) | 2012-03-23 | 2018-09-12 | Mateon Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for inhibition of cathepsins |
| EP2836508B1 (en) | 2012-04-11 | 2016-06-29 | Novo Nordisk A/S | Insulin formulations |
| CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| US20140179597A1 (en) * | 2012-11-16 | 2014-06-26 | Steven Lehrer | Method for the treatment and prevention of Alzheimer's disease and central nervous system dysfunction |
| AU2014228415B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-09 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| SG11201506888VA (en) | 2013-04-03 | 2015-09-29 | Sanofi Sa | Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins |
| CA2918369C (en) | 2013-07-18 | 2021-06-29 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| EP3024523B1 (en) * | 2013-07-22 | 2018-08-29 | Inhalation Sciences Sweden AB | Apparatus and method for generating an aerosol |
| WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| KR20160065126A (ko) | 2013-10-07 | 2016-06-08 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 인슐린 유사체의 신규한 유도체 |
| NZ711451A (en) | 2014-03-07 | 2016-05-27 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| RU2694063C2 (ru) | 2014-07-08 | 2019-07-09 | Эмфастар Фармасьютикалз, Инк. | Тонкодисперсный инсулин, тонкодисперсные аналоги инсулина и способы их промышленного получения |
| WO2016044839A2 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| WO2016057921A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Baker Jr James R | Nanoemulsion compositions for preventing, suppressing or eliminating allergic and inflammatory disease |
| US11364203B2 (en) | 2014-10-31 | 2022-06-21 | Bend Reserch, Inc. | Process for forming active domains dispersed in a matrix |
| FI3229828T3 (fi) | 2014-12-12 | 2023-05-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Glargiini-insuliinin/liksisenatidin vakiosuhteinen formulaatio |
| WO2016137569A1 (en) | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Dance Biopharm, Inc. | Liquid insulin formulations and methods relating thereto |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| US10322168B2 (en) | 2016-01-07 | 2019-06-18 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | High-purity inhalable particles of insulin and insulin analogues, and high-efficiency methods of manufacturing the same |
| GB2552856A (en) | 2016-02-01 | 2018-02-14 | Incarda Therapeutics Inc | Combining electronic monitoring with inhaled pharmacological therapy to manage atrial arrhythmias including atrial fibrillation |
| JP2019517473A (ja) | 2016-05-27 | 2019-06-24 | アレクシオン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | 難治性全身型重症筋無力症の処置のための方法 |
| IL266562B2 (en) | 2016-11-09 | 2024-11-01 | Univ Texas | Pharmaceutical compositions for adaptive immune modulation for use in a subject susceptible to allergen induced asthma |
| CN110267660A (zh) | 2016-12-16 | 2019-09-20 | 德克萨斯大学系统董事会 | 含布罗莫结构域蛋白4(brd4)的抑制剂 |
| AU2017378102B2 (en) | 2016-12-16 | 2022-10-13 | Novo Nordisk A/S | Insulin containing pharmaceutical compositions |
| CA3060702A1 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-15 | Incarda Therapeutics, Inc. | Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration |
| EP3638312B1 (en) * | 2017-06-12 | 2024-02-21 | Elgan Pharma Ltd. | Multiparticulate granulate comprising insulin |
| CN116271012A (zh) | 2017-07-27 | 2023-06-23 | 瑞颂医药公司 | 高浓度抗c5抗体制剂 |
| BR112020008182A2 (pt) | 2017-10-26 | 2020-10-27 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | dosagem e administração de anticorpos anti-c5 para tratamento de hemoglobinúria paroxística noturna (hpn) e síndrome hemolítica urêmica atípica (shua) |
| WO2019126536A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Alexion Pharmaceuticals Inc. | Humanized anti-cd200 antibodies and uses thereof |
| EP3768378B1 (en) | 2018-03-22 | 2025-08-06 | InCarda Therapeutics, Inc. | A novel method to slow ventricular rate |
| US12404320B2 (en) | 2018-05-31 | 2025-09-02 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Dosage and administration of anti-C5 antibodies for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in pediatric patients |
| JP7577542B2 (ja) | 2018-06-04 | 2024-11-05 | アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 小児患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の治療のための抗Ｃ５抗体の用量および投与 |
| US11389433B2 (en) | 2018-06-18 | 2022-07-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | BRD4 inhibitor treatment of IgE-mediated diseases |
| JP7538723B2 (ja) | 2018-06-28 | 2024-08-22 | アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 抗ｃ５抗体の産生方法 |
| WO2020092549A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Subcutaneous dosage and administration of anti-c5 antibodies for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (pnh) |
| US20220000880A1 (en) | 2018-11-01 | 2022-01-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition embodiments for treating acute myeloid leukemia |
| US20220023282A1 (en) | 2018-12-13 | 2022-01-27 | Mannkind Corporation | Compositions of Bedaquiline, Combinations Comprising Them, Processes for Their Preparation, Uses and Methods of Treatment Comprising Them |
| EP3976050B1 (en) | 2019-05-24 | 2025-01-22 | Stichting Radboud universitair medisch centrum | Improved administration of glycylcyclines by inhalation for the treatment of pulmonary infections with mycobacterium abscessus |
| WO2020243612A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preventing and treating thrombosis |
| US11020384B2 (en) | 2019-08-01 | 2021-06-01 | Incarda Therapeutics, Inc. | Antiarrhythmic formulation |
| WO2021026451A1 (en) | 2019-08-08 | 2021-02-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and method for treating cytokine release syndrome |
| CN114286679A (zh) | 2019-08-14 | 2022-04-05 | 里格尔药品股份有限公司 | 阻断或改善细胞因子释放综合征的方法 |
| TW202228792A (zh) | 2020-10-09 | 2022-08-01 | 殷漢生技股份有限公司 | 吸入用奈米載體製劑 |
| CN114712336B (zh) * | 2020-12-22 | 2023-11-07 | 黄嘉若 | 一种用于肺部给药的水性气溶胶、制备方法和用途 |
| WO2022189662A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Alvarius Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating addictions comprising 5-meo-dmt |
| CN117460525A (zh) * | 2021-04-11 | 2024-01-26 | 爱儿安制药有限公司 | 多种胰岛素制剂及其在多个早产儿中使用的多种方法 |
| AU2023237737A1 (en) | 2022-03-23 | 2024-10-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimid-2-yl-pyrazole compounds as irak inhibitors |
Family Cites Families (403)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US558085A (en) * | 1896-04-14 | And william c | ||
| US979993A (en) | 1910-03-24 | 1910-12-27 | Joseph Francis O'byrne | Projectile. |
| US1855591A (en) * | 1926-02-03 | 1932-04-26 | Wallerstein Co Inc | Invertase preparation and method of making the same |
| US2598525A (en) | 1950-04-08 | 1952-05-27 | E & J Mfg Co | Automatic positive pressure breathing machine |
| DE1080265B (de) | 1958-09-30 | 1960-04-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von oral anzuwendenden Arzneimittel-zubereitungen mit protrahierter Wirkung aus Wirkstoffen und Schutzstoffen |
| DE1812574U (de) | 1960-04-05 | 1960-06-02 | Felix Duerst | Betonmischer. |
| BE602237A (cs) | 1960-04-07 | |||
| US3300474A (en) | 1964-02-12 | 1967-01-24 | Pharmacia Ab | Sucrose ether copolymerizates |
| US3362405A (en) | 1964-04-06 | 1968-01-09 | Hamilton O. Hazel | Method and apparatus for admixing gas with solid particles |
| BR6570825D0 (pt) | 1964-07-04 | 1973-08-16 | Shiryo Kogyo Co Inc Nippon | Processo para produzir granulos cristalizados a partir de solucoes de acucares e outros cristaloides |
| GB1122284A (en) | 1965-03-19 | 1968-08-07 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Inhalation device |
| US3314803A (en) | 1966-01-26 | 1967-04-18 | Gen Foods Corp | Mannitol fixed flavor and method of making same |
| US3674901A (en) | 1966-07-26 | 1972-07-04 | Nat Patent Dev Corp | Surgical sutures |
| US3425600A (en) | 1966-08-11 | 1969-02-04 | Abplanalp Robert H | Pressurized powder dispensing device |
| GB1182779A (en) | 1966-09-17 | 1970-03-04 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Inhalation Device |
| US3554768A (en) | 1967-08-01 | 1971-01-12 | Gen Foods Corp | Carbohydrate fixed acetaldehyde |
| US3620776A (en) | 1968-06-28 | 1971-11-16 | Nestle Sa | Spray drying process |
| US3619294A (en) | 1968-07-15 | 1971-11-09 | Penick & Ford Ltd | Method of combining crystalline sugar with impregnating agents and products produced thereby |
| US3555717A (en) * | 1968-10-24 | 1971-01-19 | Victor Comptometer Corp | Artificial fishing lure |
| DE1812574A1 (de) | 1968-12-04 | 1970-06-11 | Riedel De Haen Ag | Verfahren zur Herstellung biozider Granulate |
| US3632357A (en) * | 1969-07-29 | 1972-01-04 | Standard Brands Inc | Method of producing hard candy |
| US3655442A (en) * | 1969-08-27 | 1972-04-11 | California & Hawaiian Sugar | Method of making sugar and sugar products |
| US3666496A (en) | 1969-09-03 | 1972-05-30 | Firmenich Inc | Water soluble,powdered,terpene-containing flavors |
| US3937668A (en) * | 1970-07-15 | 1976-02-10 | Ilse Zolle | Method for incorporating substances into protein microspheres |
| US3764716A (en) | 1970-11-16 | 1973-10-09 | American Potato Co | Preparation of dehydrated mashed potatoes |
| US3745682A (en) | 1971-09-28 | 1973-07-17 | Pneu Dart Inc | Gun for propelling a drug or medicine projectile |
| DE2246013A1 (de) | 1972-09-20 | 1974-03-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von poroesen tabletten |
| US4069819A (en) | 1973-04-13 | 1978-01-24 | Societa Farmaceutici S.P.A. | Inhalation device |
| US3971852A (en) | 1973-06-12 | 1976-07-27 | Polak's Frutal Works, Inc. | Process of encapsulating an oil and product produced thereby |
| GB1479283A (en) | 1973-07-23 | 1977-07-13 | Bespak Industries Ltd | Inhaler for powdered medicament |
| FR2238476A1 (en) | 1973-07-23 | 1975-02-21 | Aries Robert | Double esters of zeranol and natural hormones - and their implants for livestock, have protein anabolism props |
| FR2257351A1 (en) | 1974-01-11 | 1975-08-08 | Obert Jean Claude | Aerosol device for solid vaccines - feed and breaker screws deliver material sideways into blower chamber |
| IT1016489B (it) | 1974-03-18 | 1977-05-30 | Isf Spa | Inalatore |
| DE2415159A1 (de) | 1974-03-29 | 1975-10-09 | Hoechst Ag | Alkalialkansulfonathaltige spruehprodukte und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3948263A (en) * | 1974-08-14 | 1976-04-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Ballistic animal implant |
| JPS5134879A (en) | 1974-09-19 | 1976-03-24 | Eisai Co Ltd | Bishochukuryushinoseizoho |
| US3964483A (en) | 1975-01-13 | 1976-06-22 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
| US4005711A (en) | 1975-01-13 | 1977-02-01 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
| FR2299011A1 (fr) | 1975-01-29 | 1976-08-27 | Obert Jean Claude | Generateur d'aerosols de part |
| US4102999A (en) | 1975-02-10 | 1978-07-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Process for producing stable macromomycin powder |
| US3991304A (en) | 1975-05-19 | 1976-11-09 | Hillsman Dean | Respiratory biofeedback and performance evaluation system |
| US4153689A (en) | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
| GB1527605A (en) | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
| US3994421A (en) | 1975-09-29 | 1976-11-30 | American Cyanamid Company | Unitary therapeutic aerosol dispenser |
| US4109019A (en) | 1975-11-18 | 1978-08-22 | William Percy Moore | Process for improved ruminant feed supplements |
| JPS5733509Y2 (cs) | 1976-04-19 | 1982-07-23 | ||
| GB1533012A (en) | 1976-12-20 | 1978-11-22 | Lloyd C | Confectionery machines |
| NL7704348A (nl) | 1977-04-21 | 1978-10-24 | Philips Nv | Werkwijze voor het bereiden van een geattenueer- de transmissible gastroenteritis(tge)-virusstam voor toepassing in levende vaccins. |
| US4180593A (en) | 1977-04-29 | 1979-12-25 | Cohan Allan N | Process for producing round spherical free flowing blown bead food products of controlled bulk density |
| US4127502A (en) | 1977-06-10 | 1978-11-28 | Eastman Kodak Company | Stabilizers for reconstituted, lyophilized samples |
| US4211769A (en) * | 1977-08-24 | 1980-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations for vaginal administration |
| DE2748132A1 (de) | 1977-10-27 | 1979-05-03 | Behringwerke Ag | Stabilisator fuer polysaccharid |
| NL7712041A (en) | 1977-11-01 | 1979-05-03 | Handelmaatschappij Voorheen Be | Suction equipment for powdery material - incorporates ejector type suction pump and cyclone type separator |
| US4244949A (en) * | 1978-04-06 | 1981-01-13 | The Population Council, Inc. | Manufacture of long term contraceptive implant |
| DE2960616D1 (en) | 1978-05-03 | 1981-11-12 | Fisons Plc | Inhalation device |
| US4158544A (en) | 1978-07-17 | 1979-06-19 | Beckman Instruments, Inc. | Process for preparing a biological composition for use as a reference control in diagnostic analysis |
| US4253468A (en) | 1978-08-14 | 1981-03-03 | Steven Lehmbeck | Nebulizer attachment |
| US4588744A (en) * | 1978-09-19 | 1986-05-13 | Mchugh John E | Method of forming an aqueous solution of 3-3-Bis(p-hydroxyphenyl)-phthalide |
| US4503035B1 (en) | 1978-11-24 | 1996-03-19 | Hoffmann La Roche | Protein purification process and product |
| GB2037735B (en) | 1978-12-21 | 1983-11-09 | Standard Telephones Cables Ltd | Glass composition |
| SU1003926A1 (ru) | 1979-01-24 | 1983-03-15 | Всесоюзный Научно-Исследовательский И Конструкторский Институт Автогенного Машиностроения | Порошковый питатель |
| DE3061384D1 (en) | 1979-02-21 | 1983-01-27 | Ici Plc | A process for the extraction of poly-3-hydroxy-butyric acid from microbial cells |
| IT1116047B (it) | 1979-04-27 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma |
| JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
| NL8020393A (cs) | 1979-10-30 | 1981-09-01 | Riker Laboratories, Inc. Te Loughborough, Groot-Brittannie. | |
| US4294624A (en) | 1980-03-14 | 1981-10-13 | Veltman Preston Leonard | Drying co-mingled carbohydrate solution and recycled product by dielectric heating |
| JPS56138111U (cs) | 1980-03-21 | 1981-10-19 | ||
| ZA811942B (en) | 1980-03-25 | 1983-02-23 | H Malem | Nebulising apparatus |
| JPS56138110A (en) * | 1980-03-28 | 1981-10-28 | Teijin Ltd | Suppository containing citric acid or salt thereof |
| EP0111216A3 (en) | 1980-03-31 | 1985-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for enzyme immunoassay and peptide-enzyme conjugate, its lyophilizate, antibody and kit therefor |
| US4423079A (en) | 1980-07-14 | 1983-12-27 | Leo Kline | Growth promoting compositions for Lactobacillus sanfrancisco and method of preparation |
| US4326524A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Solid dose ballistic projectile |
| US4327076A (en) * | 1980-11-17 | 1982-04-27 | Life Savers, Inc. | Compressed chewable antacid tablet and method for forming same |
| US4371557A (en) * | 1981-01-21 | 1983-02-01 | General Foods Corporation | Maintenance of protein quality in foods containing reducing sugars |
| US5366734A (en) | 1981-02-16 | 1994-11-22 | Zeneca Limited | Continuous release pharmaceutical compositions |
| US4327077A (en) * | 1981-05-29 | 1982-04-27 | Life Savers, Inc. | Compressed chewable antacid tablet and method for forming same |
| US4484577A (en) | 1981-07-23 | 1984-11-27 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery method and inhalation device therefor |
| US5260306A (en) | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
| GB2105189B (en) | 1981-07-24 | 1985-03-20 | Fisons Plc | Inhalation drugs |
| DE3268533D1 (en) | 1981-07-24 | 1986-02-27 | Fisons Plc | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them |
| KR890000664B1 (ko) | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
| DE3141498A1 (de) | 1981-10-20 | 1983-04-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Arzneimittel enthaltend kallikrein und verfahren zu seiner herstellung |
| NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
| SE8204244L (sv) * | 1982-07-09 | 1984-01-10 | Ulf Schroder | Kristalliserad kolhydratsmatris for biologiskt aktiva substanser |
| US4713249A (en) | 1981-11-12 | 1987-12-15 | Schroeder Ulf | Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof |
| JPS58154548A (ja) | 1982-03-09 | 1983-09-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | アズレン誘導体の安定化方法 |
| JPS58164683A (ja) | 1982-03-25 | 1983-09-29 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された固体組成物 |
| US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| US4823784A (en) | 1982-04-30 | 1989-04-25 | Cadema Medical Products, Inc. | Aerosol inhalation apparatus |
| US4599311A (en) | 1982-08-13 | 1986-07-08 | Kawasaki Glenn H | Glycolytic promotersfor regulated protein expression: protease inhibitor |
| US4457916A (en) | 1982-08-31 | 1984-07-03 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same |
| US4591552A (en) * | 1982-09-29 | 1986-05-27 | New York Blood Center, Inc. | Detection of hepatitis B surface antigen (or antibody to same) with labeled synthetic peptide |
| US4778054A (en) | 1982-10-08 | 1988-10-18 | Glaxo Group Limited | Pack for administering medicaments to patients |
| LU85034A1 (fr) | 1982-10-08 | 1985-06-19 | Glaxo Group Ltd | Dispositifs en vue d'administrer des medicaments a des patients |
| US4559298A (en) | 1982-11-23 | 1985-12-17 | American National Red Cross | Cryopreservation of biological materials in a non-frozen or vitreous state |
| JPS5995885U (ja) | 1982-12-17 | 1984-06-29 | 日本擬餌鈎工業株式会社 | うき |
| ES8403520A1 (es) | 1983-02-08 | 1984-03-16 | Gandariasbeitia Aguirreche Man | Procedimiento continuo para la produccion de enzimas proteoliticas y aminoliticas a partir de microorganismos vegetales. |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| US4883762A (en) | 1983-06-06 | 1989-11-28 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Stabilized isoenzyme control products |
| JPS6035263A (ja) | 1983-08-05 | 1985-02-23 | Wako Pure Chem Ind Ltd | 不溶性担体に固定化された免疫活性物質の安定化法及び該物質を構成単位として含む生理活性物質測定用試薬 |
| US4865871A (en) | 1983-08-23 | 1989-09-12 | Board Of Regents The University Of Texas System | Method for cryopreparing biological tissue |
| GB8323094D0 (en) | 1983-08-26 | 1983-09-28 | Franks F | Preservation of cells |
| US4649911A (en) | 1983-09-08 | 1987-03-17 | Baylor College Of Medicine | Small particle aerosol generator for treatment of respiratory disease including the lungs |
| EP0139286B1 (en) | 1983-10-14 | 1991-08-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Prolonged sustained-release preparations |
| DE3345722A1 (de) | 1983-12-17 | 1985-06-27 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Inhalator |
| US4534343A (en) | 1984-01-27 | 1985-08-13 | Trutek Research, Inc. | Metered dose inhaler |
| GB2187191B (en) | 1984-01-30 | 1989-11-01 | Quadrant Bioresources Ltd | Protection of proteins and the like |
| US4820534A (en) | 1984-03-19 | 1989-04-11 | General Foods Corporation | Fixation of volatiles in extruded glass substrates |
| US4758583A (en) | 1984-03-19 | 1988-07-19 | The Rockefeller University | Method and agents for inhibiting protein aging |
| US4927763A (en) | 1984-03-21 | 1990-05-22 | Chr. Hansen's Laboratory, Inc. | Stabilization of dried bacteria extended in particulate carriers |
| DD238305A3 (de) | 1984-04-23 | 1986-08-20 | Maisan Werke Barby Veb | Verfahren zur herstellung von d-glucose und staerkehydrolysaten |
| US4617272A (en) | 1984-04-25 | 1986-10-14 | Economics Laboratory, Inc. | Enzyme drying process |
| JPS60244288A (ja) | 1984-05-18 | 1985-12-04 | Ookura Seiyaku Kk | 安定なセラペプタ−ゼ粉末の製造方法 |
| US4956295A (en) | 1984-05-21 | 1990-09-11 | Chr. Hansen's Laboratory, Inc. | Stabilization of dried bacteria extended in particulate carriers |
| US4620847A (en) | 1984-06-01 | 1986-11-04 | Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Institut Meditsinskikh Polimerov | Device for administering powdered substances |
| JPS60258195A (ja) | 1984-06-05 | 1985-12-20 | Ss Pharmaceut Co Ltd | α．α―トレハロース脂肪酸ジエステル誘導体 |
| JPS60258125A (ja) | 1984-06-06 | 1985-12-20 | Hayashibara Biochem Lab Inc | 蛋白性生理活性物質を含有する水溶性乾燥物 |
| US4721709A (en) * | 1984-07-26 | 1988-01-26 | Pyare Seth | Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions |
| US4624251A (en) | 1984-09-13 | 1986-11-25 | Riker Laboratories, Inc. | Apparatus for administering a nebulized substance |
| NZ209900A (en) | 1984-10-16 | 1989-08-29 | Univ Auckland | Automatic inhaler |
| IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| DE3445010A1 (de) | 1984-12-10 | 1986-06-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Kontroll- bzw. eichserum fuer die lipid-diagnostik |
| FR2575678B1 (fr) | 1985-01-04 | 1988-06-03 | Saint Gobain Vitrage | Ejecteur pneumatique de poudre |
| GB8500698D0 (en) | 1985-01-11 | 1985-02-13 | Unilever Plc | Preparation of reagents |
| US4857319A (en) | 1985-01-11 | 1989-08-15 | The Regents Of The University Of California | Method for preserving liposomes |
| FR2575923B1 (fr) | 1985-01-15 | 1988-02-05 | Jouveinal Sa | Composition laxative a base de lactulose, et son procede de fabrication |
| US4830858A (en) | 1985-02-11 | 1989-05-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby |
| US4942544A (en) | 1985-02-19 | 1990-07-17 | Kenneth B. McIntosh | Medication clock |
| JPS61194034A (ja) | 1985-02-25 | 1986-08-28 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
| US4946828A (en) * | 1985-03-12 | 1990-08-07 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
| GB8508173D0 (en) | 1985-03-28 | 1985-05-01 | Standard Telephones Cables Ltd | Controlled delivery device |
| FR2580087B1 (cs) | 1985-04-03 | 1988-12-02 | Hispano Suiza Sa | |
| IL78342A (en) | 1985-04-04 | 1991-06-10 | Gen Hospital Corp | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis in humans comprising a parathyroid hormone or a fragment thereof |
| ATE78158T1 (de) | 1985-05-22 | 1992-08-15 | Liposome Technology Inc | Verfahren und system zum einatmen von liposomen. |
| JPS61293201A (ja) | 1985-06-22 | 1986-12-24 | Yokohama Rubber Co Ltd:The | 天然ゴムラテツクス漿液から得られる粉末状非ゴム成分 |
| EP0229810B1 (en) | 1985-07-09 | 1991-10-16 | Quadrant Bioresources Limited | Protection of proteins and the like |
| US4847079A (en) | 1985-07-29 | 1989-07-11 | Schering Corporation | Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal |
| GB2178965B (en) | 1985-07-30 | 1988-08-03 | Glaxo Group Ltd | Devices for administering medicaments to patients |
| GR862412B (en) | 1985-09-25 | 1987-01-23 | Oncogen | Vaccines and immuinoassays for acquired immune deficiency syndrome |
| US4719762A (en) | 1985-11-21 | 1988-01-19 | Toshiba Heating Appliances Co., Ltd. | Stored ice detecting device in ice making apparatus |
| US4680027A (en) | 1985-12-12 | 1987-07-14 | Injet Medical Products, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| JPS62174094A (ja) * | 1985-12-16 | 1987-07-30 | Ss Pharmaceut Co Ltd | α．α―トレハロース誘導体 |
| JPH0710344B2 (ja) * | 1985-12-26 | 1995-02-08 | 株式会社林原生物化学研究所 | 無水グリコシルフルクト−スによる含水物の脱水方法 |
| GB8604983D0 (en) | 1986-02-28 | 1986-04-09 | Biocompatibles Ltd | Protein preservation |
| SE453566B (sv) | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| US4897353A (en) | 1986-03-13 | 1990-01-30 | University Of Southwestern Louisiana | Cryogenic protection of phosphofructokinase using amino acids and zinc ions |
| US4806343A (en) * | 1986-03-13 | 1989-02-21 | University Of Southwestern Louisiana | Cryogenic protectant for proteins |
| JPS62228272A (ja) | 1986-03-27 | 1987-10-07 | Amano Pharmaceut Co Ltd | 安定なペルオキシダ−ゼ製剤 |
| US5017372A (en) * | 1986-04-14 | 1991-05-21 | Medicis Corporation | Method of producing antibody-fortified dry whey |
| IL82245A (en) | 1986-04-25 | 1990-07-26 | Basf Ag | Preparation of spray-dried granules of active ingredients |
| JPH0655678B2 (ja) | 1986-04-26 | 1994-07-27 | 不二製油株式会社 | オリゴペプチド輸液 |
| US4739754A (en) | 1986-05-06 | 1988-04-26 | Shaner William T | Suction resistant inhalator |
| JPS62267238A (ja) | 1986-05-15 | 1987-11-19 | R P Shiila- Kk | インシユリン坐剤の製法 |
| US5160745A (en) | 1986-05-16 | 1992-11-03 | The University Of Kentucky Research Foundation | Biodegradable microspheres as a carrier for macromolecules |
| US4762857A (en) | 1986-05-30 | 1988-08-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Trehalose as stabilizer and tableting excipient |
| US4790305A (en) | 1986-06-23 | 1988-12-13 | The Johns Hopkins University | Medication delivery system |
| US4926852B1 (en) | 1986-06-23 | 1995-05-23 | Univ Johns Hopkins | Medication delivery system phase one |
| US4832686A (en) | 1986-06-24 | 1989-05-23 | Anderson Mark E | Method for administering interleukin-2 |
| US5042975A (en) * | 1986-07-25 | 1991-08-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose |
| EP0257915B1 (en) | 1986-08-11 | 1993-03-10 | Innovata Biomed Limited | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules |
| ATE76311T1 (de) | 1986-08-19 | 1992-06-15 | Genentech Inc | Einrichtung und dispersion zum intrapulmonalen eingeben von polypeptidwuchsstoffen und zytokinen. |
| US4729754A (en) * | 1986-10-15 | 1988-03-08 | Rexnord Inc. | Sealed bushing joint for chain |
| DE3636669C2 (de) | 1986-10-28 | 2001-08-16 | Siemens Ag | Anordnung zur Zufuhr von Aerosol zu den Luftwegen und/oder Lungen eines Patienten |
| US5049388A (en) | 1986-11-06 | 1991-09-17 | Research Development Foundation | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use |
| US4833125A (en) | 1986-12-05 | 1989-05-23 | The General Hospital Corporation | Method of increasing bone mass |
| NZ222907A (en) | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| US4906463A (en) * | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
| US5093316A (en) | 1986-12-24 | 1992-03-03 | John Lezdey | Treatment of inflammation |
| JPS63186799A (ja) | 1987-01-29 | 1988-08-02 | 不二製油株式会社 | 油脂粉末の製造方法 |
| US5089181A (en) * | 1987-02-24 | 1992-02-18 | Vestar, Inc. | Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage |
| FR2611501B1 (fr) * | 1987-03-04 | 1991-12-06 | Corbiere Jerome | Nouvelles compositions pharmaceutiques pour la voie buccale a base d'acetylsalielylate de lysine et leur procede d'obtention |
| CA1337268C (en) | 1987-03-09 | 1995-10-10 | Edmund P. Bass | Canine distemper virus vaccine |
| US5387431A (en) * | 1991-10-25 | 1995-02-07 | Fuisz Technologies Ltd. | Saccharide-based matrix |
| US4855326A (en) | 1987-04-20 | 1989-08-08 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture |
| JP2656944B2 (ja) * | 1987-04-30 | 1997-09-24 | クーパー ラボラトリーズ | タンパク質性治療剤のエアロゾール化 |
| US4861627A (en) | 1987-05-01 | 1989-08-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of multiwall polymeric microcapsules |
| GB8712176D0 (en) | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
| US4876241A (en) | 1987-05-22 | 1989-10-24 | Armour Pharmaceutical Company | Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants |
| US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
| US5571499A (en) | 1987-06-24 | 1996-11-05 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
| GB8715238D0 (en) | 1987-06-29 | 1987-08-05 | Quadrant Bioresources Ltd | Food process |
| US5240712A (en) | 1987-07-17 | 1993-08-31 | The Boots Company Plc | Therapeutic agents |
| US5059587A (en) | 1987-08-03 | 1991-10-22 | Toyo Jozo Company, Ltd. | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
| US5139016A (en) | 1987-08-07 | 1992-08-18 | Sorin Biomedica S.P.A. | Process and device for aerosol generation for pulmonary ventilation scintigraphy |
| IT1222509B (it) | 1987-08-17 | 1990-09-05 | Miat Spa | Insufflatore per la somministrazione di farmaci sotto forma di polvere predosata in opercoli |
| CA1327161C (en) | 1987-09-01 | 1994-02-22 | Mitsugu Kobayashi | Lyophilized pharmaceutical composition of neocarzinostatin derivative |
| GB8723846D0 (en) * | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
| DE3738228A1 (de) | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von bioabbaubaren mikrokapseln wasserloeslicher peptide und proteine sowie nach diesem verfahren erhaltene mikrokapseln |
| WO1989004838A1 (en) | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
| US4968607A (en) | 1987-11-25 | 1990-11-06 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
| US5081228A (en) | 1988-02-25 | 1992-01-14 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
| EP0325936A3 (en) | 1988-01-16 | 1990-01-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoguanidine derivatives and inhibitory agents on maillard reaction containing them as active ingredients |
| GB8801338D0 (en) | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Quadrant Bioresources Ltd | Preservation of viruses |
| GB8802174D0 (en) | 1988-02-01 | 1988-03-02 | Quadrant Bioresources Ltd | Method of drying macromolecules |
| US5096885A (en) | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
| DE3815221C2 (de) | 1988-05-04 | 1995-06-29 | Gradinger F Hermes Pharma | Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen |
| US5045446A (en) | 1988-08-26 | 1991-09-03 | Cryopharm Corporation | Lyophilization of cells |
| IT1217890B (it) | 1988-06-22 | 1990-03-30 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per l'inalazione di aerosol dosati |
| US4919962A (en) | 1988-08-12 | 1990-04-24 | General Foods Corporation | Coffee flakes and process |
| US5049664A (en) | 1988-08-26 | 1991-09-17 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Trehalose derivatives |
| US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| EP0360340A1 (en) | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
| EP0363060B1 (en) | 1988-10-04 | 1994-04-27 | The Johns Hopkins University | Aerosol inhaler |
| JPH02104531A (ja) | 1988-10-14 | 1990-04-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物 |
| US4984158A (en) | 1988-10-14 | 1991-01-08 | Hillsman Dean | Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system |
| GB8824897D0 (en) | 1988-10-24 | 1988-11-30 | Ici Plc | Biocatalysts |
| SE8803935L (sv) | 1988-10-31 | 1990-05-01 | Kabivitrum Ab | Laekemedelskomposition |
| GB8826429D0 (en) | 1988-11-11 | 1988-12-14 | Univ Leeds Ind Service Ltd | Enzyme stabilisation systems |
| US4931361A (en) | 1988-11-18 | 1990-06-05 | California Institute Of Technology | Cryoprotective reagents in freeze-drying membranes |
| US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| US4906476A (en) * | 1988-12-14 | 1990-03-06 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs |
| US5043165A (en) | 1988-12-14 | 1991-08-27 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs |
| JPH0284401U (cs) | 1988-12-15 | 1990-06-29 | ||
| US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| DK479189D0 (da) | 1989-01-06 | 1989-09-28 | Hans Gernot Schenk | Inhalator |
| US5011678A (en) | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
| GB8903593D0 (en) | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Pafra Ltd | Storage of materials |
| IT1228459B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
| GB8904370D0 (en) | 1989-02-25 | 1989-04-12 | Cosmas Damian Ltd | Liquid delivery compositions |
| SE466684B (sv) | 1989-03-07 | 1992-03-23 | Draco Ab | Anordning vid en inhalator samt foerfarande foer att med anordningen registrera medicinering med inhalator |
| US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
| WO1990011756A1 (en) | 1989-04-12 | 1990-10-18 | Aberdeen University | Slow release vitreous systems |
| US5270048A (en) | 1989-04-21 | 1993-12-14 | Borden (Uk) Limited | Controlled delivery devices |
| GB8909891D0 (en) | 1989-04-28 | 1989-06-14 | Riker Laboratories Inc | Device |
| DE69027319T2 (de) | 1989-04-28 | 1996-11-21 | Riker Laboratories Inc., Northridge, Calif. | Inhalationsvorrichtung für trockenpulver |
| AU620253B2 (en) | 1989-05-01 | 1992-02-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for producing small particles of biologically active molecules |
| DK0407028T4 (da) | 1989-05-31 | 2000-01-31 | Fisons Plc | Anordning til inhalation af medikamenter og sammensætning af medikamenter |
| FI84698C (fi) | 1989-06-16 | 1992-01-10 | Huhtamaeki Oy | Anordning foer finfoerdelning av agglomerat av en enkeldos av ett laekemedelpreparat i pulverform. |
| IT1230313B (it) | 1989-07-07 | 1991-10-18 | Somova Spa | Inalatore per medicamenti in capsule. |
| GB8917470D0 (en) | 1989-07-31 | 1989-09-13 | Quadrant Bioresources Ltd | Composition and method |
| DE3927170A1 (de) | 1989-08-17 | 1991-02-21 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalator |
| GB8918879D0 (en) | 1989-08-18 | 1989-09-27 | Danbiosyst Uk | Pharmaceutical compositions |
| US5238920A (en) | 1989-08-22 | 1993-08-24 | Abbott Laboratories | Pulmonary surfactant protein fragments |
| US5240846A (en) | 1989-08-22 | 1993-08-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Gene therapy vector for cystic fibrosis |
| US5562608A (en) * | 1989-08-28 | 1996-10-08 | Biopulmonics, Inc. | Apparatus for pulmonary delivery of drugs with simultaneous liquid lavage and ventilation |
| US5013557A (en) | 1989-10-03 | 1991-05-07 | Warner-Lambert Company | Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same |
| IT1237118B (it) | 1989-10-27 | 1993-05-18 | Miat Spa | Inalatore multidose per farmaci in polvere. |
| GB2237510B (en) * | 1989-11-04 | 1993-09-15 | Danbiosyst Uk | Small particle drug compositions for nasal administration |
| US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| JPH03161441A (ja) | 1989-11-20 | 1991-07-11 | Senjiyu Seiyaku Kk | メイラード反応阻害剤 |
| JP2854631B2 (ja) | 1989-11-21 | 1999-02-03 | 千寿製薬株式会社 | 糖尿病合併症および老化によって引き起こされる疾患の予防・治療剤 |
| HU218654B (hu) * | 1989-11-28 | 2000-10-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Triciklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra |
| US5376386A (en) | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| GB9001635D0 (en) | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
| US5113855A (en) | 1990-02-14 | 1992-05-19 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
| DE4004904A1 (de) | 1990-02-16 | 1990-09-13 | Gerhard Brendel | Trommel-applikator |
| DE69113938T2 (de) | 1990-02-19 | 1996-04-11 | Senju Pharma Co | Zusammensetzungen von Maillard-Reaktion inhibitoren. |
| JP2859919B2 (ja) | 1990-03-15 | 1999-02-24 | 旭化成工業株式会社 | 難溶性薬物の溶出性改善方法 |
| US5312909A (en) | 1990-03-28 | 1994-05-17 | Gist Brocades, N.V. | Recombinant DNA encoding neutral trehalase |
| JPH05963A (ja) | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
| US5112596A (en) | 1990-04-23 | 1992-05-12 | Alkermes, Inc. | Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability |
| AU7908791A (en) | 1990-05-08 | 1991-11-27 | Liposome Technology, Inc. | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
| US5621094A (en) * | 1990-05-14 | 1997-04-15 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Method of preserving agarose gel structure during dehydration by adding a non-reducing glycoside of a straight-chain sugar alcohol |
| GB9010742D0 (en) | 1990-05-14 | 1990-07-04 | Quadrant Bioresources Ltd | Stabilization of biological macromolecular substances |
| GB9012663D0 (en) | 1990-06-07 | 1990-08-01 | Erba Carlo Spa | Galenic formulations containing cyclodextrins |
| IT1246350B (it) * | 1990-07-11 | 1994-11-17 | Eurand Int | Metodo per ottenere una rapida sospensione in acqua di farmaci insolubili |
| IT1243344B (it) | 1990-07-16 | 1994-06-10 | Promo Pack Sa | Inalatore plurimonodose per medicamenti in polvere |
| US5037912A (en) | 1990-07-26 | 1991-08-06 | The Goodyear Tire & Rubber Company | Polymerization of 1,3-butadiene to trans-1,4-polybutadiene with organolithium and alkali metal alkoxide |
| WO1992002133A1 (en) | 1990-08-10 | 1992-02-20 | Analytical Control Systems, Inc. | Improved diagnostic and therapeutic compositions |
| US5230884A (en) | 1990-09-11 | 1993-07-27 | University Of Wales College Of Cardiff | Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations |
| DE69121105T2 (de) | 1990-09-12 | 1996-12-12 | Hans Bisgaard | Inhaliervorrichtung |
| AU650045B2 (en) | 1990-09-12 | 1994-06-09 | Lifecell Corporation | Method and apparatus for cryopreparation dry stabilization and rehydration of biological suspensions |
| US5200399A (en) | 1990-09-14 | 1993-04-06 | Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. | Method of protecting biological materials from destructive reactions in the dry state |
| US5173298A (en) | 1990-09-27 | 1992-12-22 | Allergan, Inc. | Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions |
| FR2667509B1 (fr) | 1990-10-04 | 1995-08-25 | Valois | Inhalateur a poudre, dispositif de conditionnement de microdoses de poudre sous forme de bandes adaptees a etre utilisees dans un inhalateur a poudre, et procede de fabrication de ces bandes. |
| US5149543A (en) | 1990-10-05 | 1992-09-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Ionically cross-linked polymeric microcapsules |
| US5217004A (en) | 1990-12-13 | 1993-06-08 | Tenax Corporation | Inhalation actuated dispensing apparatus |
| GB9027234D0 (en) | 1990-12-15 | 1991-02-06 | Harris Pharma Ltd | An inhalation device |
| ATE288262T1 (de) * | 1991-02-08 | 2005-02-15 | Scion Pharmaceuticals Inc | Substituierte guanidine und derivate hiervon als modulatoren der freisetzung von neurotransmittern und neue methode zur identifizierung von inhibitoren der neurotransmitter-freisetzung |
| US5182097A (en) * | 1991-02-14 | 1993-01-26 | Virginia Commonwealth University | Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
| US5099833A (en) | 1991-02-19 | 1992-03-31 | Baxter International Inc. | High efficiency nebulizer having a flexible reservoir |
| WO1992014449A1 (en) * | 1991-02-20 | 1992-09-03 | Nova Pharmaceutical Corporation | Controlled release microparticulate delivery system for proteins |
| US5404871A (en) * | 1991-03-05 | 1995-04-11 | Aradigm | Delivery of aerosol medications for inspiration |
| US6565841B1 (en) | 1991-03-15 | 2003-05-20 | Amgen, Inc. | Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor |
| US5186164A (en) | 1991-03-15 | 1993-02-16 | Puthalath Raghuprasad | Mist inhaler |
| WO1992016192A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-10-01 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor |
| EP0504459B1 (de) | 1991-03-21 | 1996-06-05 | PAUL RITZAU PARI-WERK GmbH | Vernebler insbesondere zur Anwendung in Geräten für die Inhalationstherapie |
| GB9106648D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New inhaler |
| GB9107628D0 (en) | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
| US5993805A (en) | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
| US5295479A (en) | 1991-04-15 | 1994-03-22 | Leiras Oy | Device intended for measuring a dose of powdered medicament for inhalation |
| US5206200A (en) | 1991-04-22 | 1993-04-27 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Tin catalysts for hydrolysis of latent amine curing agents |
| ATE176401T1 (de) | 1991-05-07 | 1999-02-15 | Liposome Co Inc | Liposomale prostaglandinformulierungen |
| US6060069A (en) | 1991-05-20 | 2000-05-09 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Pulmonary delivery of pharmaceuticals |
| AU659645B2 (en) | 1991-06-26 | 1995-05-25 | Inhale Therapeutic Systems | Storage of materials |
| US6681767B1 (en) * | 1991-07-02 | 2004-01-27 | Nektar Therapeutics | Method and device for delivering aerosolized medicaments |
| ES2284226T3 (es) | 1991-07-02 | 2007-11-01 | Nektar Therapeutics | Dispositivo para proporcionar medicamentos en aerosol. |
| DE59203229D1 (de) | 1991-07-31 | 1995-09-14 | Blatter Farros Ag | Schleifgerät zum schleifen einer zylindrischen oder sphärischen oberfläche einer walze, insbesondere einer walze einer papiermaschine. |
| GB9116610D0 (en) | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Danbiosyst Uk | Preparation of microparticles |
| US5161524A (en) | 1991-08-02 | 1992-11-10 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator with air flow velocity regulating means |
| TW221689B (cs) | 1991-08-27 | 1994-03-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| US5253468A (en) | 1991-09-03 | 1993-10-19 | Robert Raymond | Crop chopping machine |
| US6123924A (en) | 1991-09-25 | 2000-09-26 | Fisons Plc | Pressurized aerosol inhalation compositions |
| US6013638A (en) * | 1991-10-02 | 2000-01-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adenovirus comprising deletions on the E1A, E1B and E3 regions for transfer of genes to the lung |
| GB9123953D0 (en) | 1991-11-12 | 1992-01-02 | Minnesota Mining & Mfg | Inhalation device |
| US5124162A (en) | 1991-11-26 | 1992-06-23 | Kraft General Foods, Inc. | Spray-dried fixed flavorants in a carbohydrate substrate and process |
| DE69212497T2 (de) | 1991-12-05 | 1996-12-12 | Mallinckrodt Veterinary, Inc., Mundelein, Ill. | Glasartige kohlenhydratenmatrize zur verabreichung von heilmitteln mit verzögerter wirkstoffabgabe |
| DE4140689B4 (de) | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AU663905B2 (en) | 1991-12-12 | 1995-10-26 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| CA2126101A1 (en) | 1991-12-17 | 1993-06-24 | Robert J. Debs | Gene therapy for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator activity (cftr) |
| US5849700A (en) | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
| JPH07503154A (ja) * | 1992-01-21 | 1995-04-06 | エス・アール・アイ・インターナシヨナル | 微細化ポリペプチド薬剤の改良調製方法 |
| ATE145819T1 (de) | 1992-03-10 | 1996-12-15 | Fisons Plc | Inhalierbare arzneimittel |
| AU2088992A (en) | 1992-05-05 | 1993-11-11 | Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University, The | Stabilized live vaccine |
| IT1254359B (it) | 1992-05-11 | 1995-09-14 | Serono Cesare Ist Ricerca | Composizioni farmaceutiche contenenti il-6 |
| NL9200844A (nl) | 1992-05-13 | 1993-12-01 | De Wijdeven Gijsbertus G P Van | Inrichting en werkwijze voor het injecteren met een vaste stof. |
| US5215079A (en) | 1992-05-19 | 1993-06-01 | Armstrong Pharmaceuticals, Inc. | Single dose metered dose inhaler for delivery of vaccines and other drugs |
| WO1993025193A1 (fr) * | 1992-06-12 | 1993-12-23 | Teijin Limited | Preparation pharmaceutique destinee a etre administree par les voies respiratoires |
| EP0611567B1 (en) * | 1992-06-12 | 2002-08-28 | Teijin Limited | Ultrafine powder for inhalation and production thereof |
| GB9213874D0 (en) | 1992-06-30 | 1992-08-12 | Fisons Plc | Process to novel medicament form |
| US5376359A (en) | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Glaxo, Inc. | Method of stabilizing aerosol formulations |
| US6673335B1 (en) * | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| US6509006B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-01-21 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| ATE161716T1 (de) | 1992-08-07 | 1998-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Herstellung von mikrokapseln, die wasserlösliche arzneimittel enthalten |
| US5239993A (en) | 1992-08-26 | 1993-08-31 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory |
| DK0679088T3 (da) | 1992-09-29 | 2002-10-28 | Inhale Therapeutic Syst | Pulmonal levering af aktive fragmenter af parathyreoideaea hormon |
| WO1994008552A2 (en) | 1992-10-19 | 1994-04-28 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US5380473A (en) * | 1992-10-23 | 1995-01-10 | Fuisz Technologies Ltd. | Process for making shearform matrix |
| US5422384A (en) | 1992-11-25 | 1995-06-06 | Battelle Memorial Institute | Glass/polymer composites and methods of making |
| JP3168550B2 (ja) | 1992-12-02 | 2001-05-21 | 株式会社林原生物化学研究所 | 脱水剤およびそれを用いる含水物の脱水方法並びにその方法で得られる脱水物品 |
| SE9203743D0 (sv) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
| US5453514A (en) | 1992-12-25 | 1995-09-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives and compositions and methods of use as maillard reaction inhibitors |
| JPH08509465A (ja) | 1993-01-29 | 1996-10-08 | マイリス メディカル コーポレーション | ホルモンの肺内送達 |
| US5558085A (en) | 1993-01-29 | 1996-09-24 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of peptide drugs |
| US5672581A (en) | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Aradigm Corporation | Method of administration of insulin |
| US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| US5354934A (en) | 1993-02-04 | 1994-10-11 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of erythropoietin |
| WO1994019020A1 (en) | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Genentech, Inc. | Excipient stabilization of polypeptides treated with organic solvents |
| US5994314A (en) | 1993-04-07 | 1999-11-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Compositions and methods for nucleic acid delivery to the lung |
| DK42093D0 (da) | 1993-04-07 | 1993-04-07 | Bukh Meditec | Administrationsmetode |
| US20020132787A1 (en) | 1993-04-07 | 2002-09-19 | Mohammed Eljamal | Compositions and methods for nucleic acid delivery to the lung |
| TW404844B (en) | 1993-04-08 | 2000-09-11 | Oxford Biosciences Ltd | Needleless syringe |
| US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| IS1796B (is) | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| GB9313650D0 (en) | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| GB9313642D0 (en) | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| GB9314886D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Production of a biological control agent |
| AU4953393A (en) | 1993-08-24 | 1995-03-21 | Mogen International N.V. | Production of trehalose in plants |
| GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| EP0655237A1 (de) * | 1993-11-27 | 1995-05-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medizinische Aerosolformulierung |
| CA2182731A1 (en) | 1994-02-03 | 1995-08-10 | Michael P. Vitek | Compositions and methods for advanced glycosylation endproduct-mediated modulation of amyloidosis |
| ATE268605T1 (de) | 1994-03-04 | 2004-06-15 | Genentech Inc | Pharmazeutische akzeptabel dnase zusammensetzung |
| CA2183577C (en) | 1994-03-07 | 2007-10-30 | John S. Patton | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
| US20030113273A1 (en) | 1996-06-17 | 2003-06-19 | Patton John S. | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US5955448A (en) | 1994-08-19 | 1999-09-21 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof |
| GB2288732B (en) * | 1994-04-13 | 1998-04-29 | Quadrant Holdings Cambridge | Pharmaceutical compositions |
| PT1820512E (pt) * | 1994-05-10 | 2013-10-09 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Vacina viva modificada melhorada contra brsv |
| ATE299892T1 (de) | 1994-05-18 | 2005-08-15 | Nektar Therapeutics | Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen |
| JP4142095B2 (ja) | 1994-06-02 | 2008-08-27 | クアドラント・ドラツグ・デリバリー・リミテツド | 各種物質の再水和または融解時の凝集を防止する方法及び該方法により得られる組成物 |
| US5567439A (en) | 1994-06-14 | 1996-10-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release systems(s) |
| US5591453A (en) * | 1994-07-27 | 1997-01-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Incorporation of biologically active molecules into bioactive glasses |
| US6142216A (en) | 1994-07-27 | 2000-11-07 | Bradford White Corporation | Indirect water heater |
| ATE252373T1 (de) | 1994-08-04 | 2003-11-15 | Elan Drug Delivery Ltd | Feste verabreichungssysteme zur gesteuerten freisetzung von darin eingebauten molekülen sowie verfahren zu deren herstellung |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| US6586006B2 (en) | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
| ES2302332T3 (es) | 1994-09-21 | 2008-07-01 | Nektar Therapeutics | Aparato y metodos para dispersar medicamentos en polvo seco. |
| JPH10506406A (ja) | 1994-09-29 | 1998-06-23 | アンダリス、リミテッド | 治療用ビヒクルとしての噴霧乾燥させた微細粒子 |
| US5512547A (en) * | 1994-10-13 | 1996-04-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation |
| US5654278A (en) | 1994-10-13 | 1997-08-05 | Novo Nordisk A/S | Composition and method comprising growth hormone and leucine |
| US5547696A (en) | 1994-10-13 | 1996-08-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5631225A (en) | 1994-10-13 | 1997-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| JPH08157491A (ja) | 1994-11-30 | 1996-06-18 | Hayashibara Biochem Lab Inc | トレハロース誘導体の製造方法 |
| US5681746A (en) | 1994-12-30 | 1997-10-28 | Chiron Viagene, Inc. | Retroviral delivery of full length factor VIII |
| US5705482A (en) * | 1995-01-13 | 1998-01-06 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| AU5417796A (en) | 1995-03-07 | 1996-09-23 | University Of Pittsburgh | A dry powder formulation for gene therapy |
| ES2237767T3 (es) | 1995-04-14 | 2005-08-01 | Nektar Therapeutics | Composiciones farmaceuticas en polvo que tienen una dispersabilidad mejorada. |
| US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
| US5780014A (en) | 1995-04-14 | 1998-07-14 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin |
| US6258341B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
| US6165463A (en) | 1997-10-16 | 2000-12-26 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
| US6309671B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
| US6190859B1 (en) * | 1995-04-17 | 2001-02-20 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Method and kit for detection of dengue virus |
| GB9508691D0 (en) * | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Pafra Ltd | Stable compositions |
| HUP9901716A3 (en) | 1995-06-07 | 2000-04-28 | Quadrant Holdings Cambridge | Methods for stably incorporating substances within dry, foamed glass matrices and compositions obtained thereby |
| US5904935A (en) | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
| GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| US5611344A (en) * | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
| GB9605628D0 (en) | 1996-03-18 | 1996-05-22 | Univ North Wales | Apparatus for carrying out reactions |
| US5766520A (en) | 1996-07-15 | 1998-06-16 | Universal Preservation Technologies, Inc. | Preservation by foam formation |
| US5792366A (en) | 1996-10-03 | 1998-08-11 | Cytec Technology Corp. | Aqueous dispersions |
| US6468782B1 (en) | 1996-12-05 | 2002-10-22 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Methods of preserving prokaryotic cells and compositions obtained thereby |
| US6077543A (en) * | 1996-12-31 | 2000-06-20 | Inhale Therapeutic Systems | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| ATE204594T1 (de) | 1997-06-20 | 2001-09-15 | Coloplast As | Hydrophile beschichtung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US20030035778A1 (en) * | 1997-07-14 | 2003-02-20 | Robert Platz | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon |
| US6423334B1 (en) | 1997-10-01 | 2002-07-23 | Elan Corporation, Plc | Composition and method for enhancing transport across gastrointestinal tract cell layers |
| NZ506289A (en) | 1998-03-16 | 2004-12-24 | Nektar Therapeutics | Aerosolized active agent delivery to the lungs at a flow rate of less than 17 liters per minute |
| US6334182B2 (en) | 1998-08-18 | 2001-12-25 | Intel Corp | Scheduling operations using a dependency matrix |
| US6265384B1 (en) | 1999-01-26 | 2001-07-24 | Dale L. Pearlman | Methods and kits for removing, treating, or preventing lice with driable pediculostatic agents |
| US6630169B1 (en) | 1999-03-31 | 2003-10-07 | Nektar Therapeutics | Particulate delivery systems and methods of use |
| US6737066B1 (en) | 1999-05-06 | 2004-05-18 | The Immune Response Corporation | HIV immunogenic compositions and methods |
| IL149085A0 (en) * | 1999-10-29 | 2002-11-10 | Inhale Therapeutic Syst | A dry powder composition containing a di or tripeptide |
| GB0011807D0 (en) | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
| KR20030038690A (ko) | 2000-08-07 | 2003-05-16 | 인헤일 테라퓨틱 시스템즈 인크. | 응집이 최소화된, 흡입성 분무 건조 4-나선 다발 단백질분말 |
| JP3620479B2 (ja) | 2001-07-31 | 2005-02-16 | 株式会社島津製作所 | イオン蓄積装置におけるイオン選別の方法 |
| US6752893B2 (en) | 2001-09-28 | 2004-06-22 | Gentex Corporation | Rimless spectacles and method for making the same |
| WO2003077825A2 (en) | 2002-03-12 | 2003-09-25 | Microdose Technologies, Inc. | Site specific delivery of co-administered drugs via inhalation |
| US7192919B2 (en) | 2004-01-07 | 2007-03-20 | Stelios Tzannis | Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins |
| US8278929B2 (en) | 2006-05-19 | 2012-10-02 | Exxonmobil Upstream Research Company | Determining orientation for seafloor electromagnetic receivers |
-
1995
- 1995-02-07 CA CA002183577A patent/CA2183577C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-07 BR BR9507023A patent/BR9507023A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-02-07 ES ES04076082T patent/ES2316917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-07 AU AU17449/95A patent/AU689217B2/en not_active Ceased
- 1995-02-07 PT PT95909506T patent/PT748213E/pt unknown
- 1995-02-07 DK DK95909506T patent/DK0748213T3/da active
- 1995-02-07 NZ NZ281112A patent/NZ281112A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 AT AT04076082T patent/ATE416755T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 EP EP08021259A patent/EP2036541A1/en not_active Withdrawn
- 1995-02-07 ES ES95909506T patent/ES2218543T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-07 AT AT95909506T patent/ATE264096T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 EP EP95909506A patent/EP0748213B1/en not_active Revoked
- 1995-02-07 DE DE69535897T patent/DE69535897D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-07 PL PL95316199A patent/PL179443B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 JP JP7523456A patent/JPH10501519A/ja not_active Withdrawn
- 1995-02-07 EP EP04076082A patent/EP1462096B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-07 DE DE69532884T patent/DE69532884T2/de not_active Revoked
- 1995-02-07 HU HU9602454A patent/HUT75676A/hu unknown
- 1995-02-07 KR KR1019960704918A patent/KR100419037B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-07 CZ CZ19962600A patent/CZ295827B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 MX MX9603936A patent/MX9603936A/es unknown
- 1995-02-07 WO PCT/US1995/001563 patent/WO1995024183A1/en not_active Ceased
- 1995-02-07 CN CN95191910A patent/CN1098679C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-12 IL IL11261895A patent/IL112618A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 MY MYPI95000545A patent/MY124282A/en unknown
-
1996
- 1996-06-17 US US08/668,036 patent/US6685967B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-04 FI FI963468A patent/FI116195B/fi active IP Right Grant
- 1996-09-06 NO NO19963745A patent/NO316661B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-21 US US08/821,493 patent/US5997848A/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-07 US US10/141,044 patent/US20020192164A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-07 US US10/141,028 patent/US6737045B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-01 US US10/613,078 patent/US20040096401A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-01 US US10/612,376 patent/US7521069B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-12-05 JP JP2005350682A patent/JP2006077032A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295827B6 (cs) | Způsob aerosolizace dávky inzulinu, inzulinový přípravek a jeho použití | |
| US20090203576A1 (en) | Methods and compositons for pulmonary delivery of insulin | |
| AU750539B2 (en) | Aerosolized active agent delivery | |
| JP2002500192A (ja) | ＡｓｐＢ２８−ヒトインシュリンの投与方法 | |
| JP2005520847A (ja) | 肺投与用ｈＧＨ（ヒト成長ホルモン）製剤 | |
| RU2175556C2 (ru) | Способы и композиции для легочной доставки инсулина | |
| EP1270012A1 (en) | Use of pulmonary administration of insulin for treatment of diabetes | |
| US20040112376A1 (en) | Method of inducing euglycemia in diabetic patients | |
| TW576750B (en) | Pharmaceutical composition for respiratory/pulmonary delivery of insulin and preparation method thereof | |
| HK1065248A (en) | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin | |
| HK1033438A (en) | Aerosolized active agent delivery | |
| CZ20002418A3 (cs) | Způsob podávání monomerního analogu inzulínu | |
| CZ20002417A3 (cs) | Léčivo pro podávání inhalaci |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100207 |