RU2175556C2 - Способы и композиции для легочной доставки инсулина - Google Patents
Способы и композиции для легочной доставки инсулина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2175556C2 RU2175556C2 RU96118508A RU96118508A RU2175556C2 RU 2175556 C2 RU2175556 C2 RU 2175556C2 RU 96118508 A RU96118508 A RU 96118508A RU 96118508 A RU96118508 A RU 96118508A RU 2175556 C2 RU2175556 C2 RU 2175556C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulin
- powder
- carrier
- dry
- aerosol
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 416
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 214
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 214
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 208
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 title claims description 26
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 89
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 59
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 49
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 32
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 32
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 8
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 7
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 claims description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 3
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 3
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 claims description 2
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 claims 4
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 15
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 10
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 10
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 10
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 9
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000002933 immunoreactive insulin Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229940103471 humulin Drugs 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940073585 tromethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229940122254 Intermediate acting insulin Drugs 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 1
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- -1 USP Chemical compound 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 108700022849 desamido- insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000012502 diagnostic product Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940084769 humulin r Drugs 0.000 description 1
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 101150091813 shfl gene Proteins 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Системная доставка инсулина млекопитающему-хозяину осуществляется путем ингаляции сухого порошка инсулина через рот. Сухие инсулиновые порошки быстрее абсорбируются через альвеолярные области легких. 5 с. и 14 з.п. ф-лы, 16 ил., 5 табл.
Description
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Область техники
Данное изобретение относится, в общем, к способам и композициям для респираторной доставки инсулина пациентам, страдающим диабетом. В частности данное изобретение относится к легочной доставке препаратов сухого порошкообразного инсулина для быстрой системной абсорбции через легкие.
1. Область техники
Данное изобретение относится, в общем, к способам и композициям для респираторной доставки инсулина пациентам, страдающим диабетом. В частности данное изобретение относится к легочной доставке препаратов сухого порошкообразного инсулина для быстрой системной абсорбции через легкие.
Инсулин - полипептидный гормон из 50 аминокислот, имеющий молекулярную массу около 6000, который продуцируется β-клетками поджелудочной железы у нормальных (недиабетических) индивидуумов. Инсулин необходим для регуляции углеводного метаболизма путем понижения уровней глюкозы в крови, и системный дефицит его вызывает диабет. Выживание диабетических пациентов зависит от частоты и длительности введения инсулина, который поддерживает приемлемый уровень глюкозы в крови.
Инсулин чаще всего вводят при помощи подкожной инъекции, обычно в живот или верхнюю часть бедер. Чтобы поддерживать приемлемые уровни глюкозы в крови часто необходимо делать инъекции инсулина по крайней мере один или два раза в день, причем, когда необходимо, вводят дополнительные инъекции быстродействующего инсулина. Инвазивный метод лечения диабета может требовать даже более частых инъекций, когда пациент тщательно контролирует уровни глюкозы в крови, используя на дому диагностические наборы. Данное изобретение, в частности, касается введения быстродействующих инсулинов, которые способны обеспечить пики сывороточного инсулина в пределах одного часа и падение глюкозы в пределах 90 минут.
Введение инсулина путем инъекции нежелательно по ряду причин. Во-первых, многие пациенты находят, что трудно и обременительно инъецировать себя так часто, как необходимо, чтобы поддерживать приемлемые уровни глюкозы в крови. Такое нерасположение может привести к несоблюдению режима приема лекарственных средств, что в наиболее серьезных случаях может быть угрожающим для жизни. Кроме того, системная абсорбция инсулина при подкожной инъекции относительно медленна, часто требует от 45 до 90 минут, даже когда применяют формуляции быстродействующего инсулина. Таким образом, давно существует задача, заключающаяся в разработке альтернативных формуляции инсулина и маршрутов его введения, которые бы позволили избежать потребности делать самим себе инъекции и которые могли бы обеспечить быструю системную доступность инсулина.
Ряд таких альтернативных маршрутов введения инсулина был предложен, включая интраназальный, интраректальный и интравагинальный.
Хотя эти техники дают возможность избежать дискомфорт и слабую податливость, связанные с подкожной инъекцией, каждая из них страдает своими собственными ограничениями. Интраректальный и интравагинальный маршруты неудобны, некомфортны, и последний не является доступным для всей популяции диабетиков. Интраназальная доставка может быть удобной и, возможно, менее неприятной, чем инъекция, не требует использования потенциально токсичных "усилителей проникновения", которые оказывают воздействие на прохождение инсулина через слизистую оболочку носа, которая характеризуется толстым эпителиальным слоем, устойчивым к проходу макромолекул. Определенный интерес к данному изобретению состоит в легочной доставке, когда пациент делает ингаляцию формуляции инсулина и когда происходит системная абсорбция через тонкий слой эпителиальных клеток в альвеолярных областях легкого. По-видимому, такая легочная доставка инсулина обеспечивает более быструю системную доступность, чем это делает подкожная инъекция, и она позволяет избежать использования иглы. Легочная доставка инсулина, однако, еще должна завоевать широкое признание. До сих пор легочную доставку, в большинстве случаев, осуществляют посредством распыления жидких формуляций инсулина, требующих использования тяжелых жидких распылителей. Кроме того, аэрозоли, образуемые с помощью таких распылителей, имеют очень низкую концентрацию инсулина, неизбежно ведущую к большому числу ингаляций, чтобы обеспечить адекватную дозу. Концентрация инсулина ограничена из-за низкой растворимости инсулина в соответствующих водных растворах. В некоторых случаях вплоть до 80 или более вдыханий может потребоваться, чтобы достичь адекватной дозы, что приводит к времени введения от 10 до 20 минут или более.
Желательно разработать улучшенные способы и композиции для легочной доставки инсулина. Особенно желательно, если такие способы и композиции будут достаточно удобны для осуществления введения себе даже вне дома и будут способны доставить требуемую общую дозу при относительно небольшом числе вдыханий, предпочтительно меньше чем десять. Такие способы и композиции должны также предусматривать быструю системную абсорбцию инсулина, предпочтительно достигающую сывороточного пика в пределах 45 минут или менее и получения падения глюкозы в пределах около одного часа или менее. Такие быстродействующие формуляций будут, предпочтительно, пригодны для использования по протоколам инвазивного метода лечения, когда инъекция инсулина промежуточного действия и длительного действия может быть уменьшена или исключена. Композиции данного изобретения должны быть, кроме того, стабильными, предпочтительно состоящими из концентрированных формуляций сухого порошка.
2. Предшествующий уровень техники
Респираторная доставка аэрозольных водных растворов инсулина описана в ряде ссылок, начиная с Gansslen (1925) Klin Wochensehr. 4:71 и включая Laube et al. (1993) JAMA 269:2106-21-9; Elliot et al. (1987) Aust Paediatr J. 23: 293-297; Wigley et al.(1971) Diabetes 20:552-556. Corthorpe et al. (1992) Pharma Res 9:764-768; Govinda (1959) Indian J. Physicl. Pharmacol 3:161-167, Hastings et al. (1992). J.Appl. Physiol. 73:1310-1316; Liu et al. (1993), JAMA 269: 2106-2109; Nagano et al. (1985) Jikeikai med.J. 32:503-506; Sakr. (1992) Int. J.Phar.86: 1-7; и Yoshida et al. (1987) Clin. Res. 35:160-166. Легочная доставка сухих порошкообразных лекарственных средств, таких как инсулин, в наполнителе с носителем в виде больших частиц, описана в Пат. США N 5254330. Ингалятор с мерной дозой (МДИ, МDI) для доставки кристаллического инсулина, суспендированного в пропелланте (жидком носителе аэрозоля), описан Lee and Sciura (1976) J. Pharm. Sei, 65:567-572. МДИ (МDI) для доставки инсулина в спейсере для регулирования скорости ингаляционного потока, описан в Пат. США N 5320094. Внутрибронхиальное введение рекомбинантного инсулина кратко описано Schluter et al. B (Abstract) (1984) Diabetes 33:75А и Kohler et al. (1987) Atemw. Lungenkrkh. 13:230-232. Интраназальная и респираторная доставка ряда полипептидов, включая инсулин, в присутствии усилителя, описаны в Пат.США N 5011678 и Nagai et al. (1984) J.Contr.rel.1:15-22. Интраназальная доставка инсулина в присутствии усилителей и/или содержавшегося в формуляциях контролируемого освобождения, описаны в Пат. США N 5204108; 4294829; 4153689; PCT Заявках WO 93/02712, WO 91/02545, WO 90309780, и WO 88/04556; Патенте Великобритании 1527605; Ryden and Edman(1992) Int. J. Pharm. 83: 1-10; and Bjork and Esman (1988) Int. J.Pharm. 47:233-238. Получение и стабильность аморфного инсулина описаны Rigsbee and Pikal at the American Association of Pharmaceutical Sciences (AAPS), November 14-18, 1993, Lake Buena Vista, Florida. Способы распылительной сушки полипептидных, полинуклеотидных и других лабильных лекарственных средств в носителе, который образует аморфную структуру, что стабилизирует лекарственное средство, описаны в заявке на Евр.Пат. 520748.
Респираторная доставка аэрозольных водных растворов инсулина описана в ряде ссылок, начиная с Gansslen (1925) Klin Wochensehr. 4:71 и включая Laube et al. (1993) JAMA 269:2106-21-9; Elliot et al. (1987) Aust Paediatr J. 23: 293-297; Wigley et al.(1971) Diabetes 20:552-556. Corthorpe et al. (1992) Pharma Res 9:764-768; Govinda (1959) Indian J. Physicl. Pharmacol 3:161-167, Hastings et al. (1992). J.Appl. Physiol. 73:1310-1316; Liu et al. (1993), JAMA 269: 2106-2109; Nagano et al. (1985) Jikeikai med.J. 32:503-506; Sakr. (1992) Int. J.Phar.86: 1-7; и Yoshida et al. (1987) Clin. Res. 35:160-166. Легочная доставка сухих порошкообразных лекарственных средств, таких как инсулин, в наполнителе с носителем в виде больших частиц, описана в Пат. США N 5254330. Ингалятор с мерной дозой (МДИ, МDI) для доставки кристаллического инсулина, суспендированного в пропелланте (жидком носителе аэрозоля), описан Lee and Sciura (1976) J. Pharm. Sei, 65:567-572. МДИ (МDI) для доставки инсулина в спейсере для регулирования скорости ингаляционного потока, описан в Пат. США N 5320094. Внутрибронхиальное введение рекомбинантного инсулина кратко описано Schluter et al. B (Abstract) (1984) Diabetes 33:75А и Kohler et al. (1987) Atemw. Lungenkrkh. 13:230-232. Интраназальная и респираторная доставка ряда полипептидов, включая инсулин, в присутствии усилителя, описаны в Пат.США N 5011678 и Nagai et al. (1984) J.Contr.rel.1:15-22. Интраназальная доставка инсулина в присутствии усилителей и/или содержавшегося в формуляциях контролируемого освобождения, описаны в Пат. США N 5204108; 4294829; 4153689; PCT Заявках WO 93/02712, WO 91/02545, WO 90309780, и WO 88/04556; Патенте Великобритании 1527605; Ryden and Edman(1992) Int. J. Pharm. 83: 1-10; and Bjork and Esman (1988) Int. J.Pharm. 47:233-238. Получение и стабильность аморфного инсулина описаны Rigsbee and Pikal at the American Association of Pharmaceutical Sciences (AAPS), November 14-18, 1993, Lake Buena Vista, Florida. Способы распылительной сушки полипептидных, полинуклеотидных и других лабильных лекарственных средств в носителе, который образует аморфную структуру, что стабилизирует лекарственное средство, описаны в заявке на Евр.Пат. 520748.
Сущность изобретения
Согласно данному изобретению способы и композиции для аэрозолизации и системной доставки инсулина млекопитающему-хозяину, в частности пациенту-человеку, страдающему диабетом, предусматривают быструю абсорбцию в кровоток, при устранении подкожной инъекции. В частности, способы данного изобретения основаны на легочной доставке инсулина в виде сухого порошка. Неожиданно обнаружено, что вдыхаемые порошки сухого инсулина осаждаются в альвеолярных областях легкого и быстро абсорбируются через эпителиальные клетки альвеолярной области в кровоток. Таким образом, легочная доставка порошков инсулина может быть эффективной альтернативой введению с помощью подкожной инъекции.
Согласно данному изобретению способы и композиции для аэрозолизации и системной доставки инсулина млекопитающему-хозяину, в частности пациенту-человеку, страдающему диабетом, предусматривают быструю абсорбцию в кровоток, при устранении подкожной инъекции. В частности, способы данного изобретения основаны на легочной доставке инсулина в виде сухого порошка. Неожиданно обнаружено, что вдыхаемые порошки сухого инсулина осаждаются в альвеолярных областях легкого и быстро абсорбируются через эпителиальные клетки альвеолярной области в кровоток. Таким образом, легочная доставка порошков инсулина может быть эффективной альтернативой введению с помощью подкожной инъекции.
В первом аспекте данного изобретения, инсулин обеспечивается в виде сухого порошка, обычно, но не обязательно, в основном, аморфном состоянии, и диспергируется в воздухе или другом физиологически приемлемом газовом потоке с образованием аэрозоля. Аэрозоль заключается в камеру, имеющую наконечник для рта, откуда он пригоден для последующей ингаляции пациенту. Не обязательно сухой порошкообразный инсулин комбинируют с фармацевтически приемлемым сухим порошкообразным носителем, как описано более детально ниже. Порошок инсулина предпочтительно включает частицы, имеющие диаметр меньше чем 10 мкм, более предпочтительно менее чем 7,5 мкм, и наиболее предпочтительно ниже 5 мкм, причем обычно он находится в диапазоне от 0,1 мкм до 5 мкм. Неожиданно обнаружено, что сухие порошкообразные инсулиновые композиции данного изобретения абсорбируются в легком без использования усилителей проникновения, таких как усилители, требуемые для абсорбции через слизистую оболочку носа и верхний респираторный тракт.
Во втором аспекте, данное изобретение обеспечивает инсулиновые композиции, состоящие, в основном, из сухого порошка инсулина, имеющего средний размер частицы ниже чем 10 мкм, который может быть соединен с сухими порошкообразными фармацевтическими носителями. Инсулиновая композиция предпочтительно свободна от усилителей проникновения и включает частицы, имеющие диаметр менее чем 10 мкм, предпочтительно менее чем 7,5 мкм, и наиболее предпочтительно ниже 5 мкм, причем обычно в диапазоне от 0,1 мкм до 5 мкм. Обычно содержание сухого порошка инсулина в композиции должно составлять от 5% до 99% по весу, более предпочтительно от 15% до 80%, в подходящем фармацевтическом носителе, обычно углеводе, органической соли, аминокислоте, пептиде или белке, как описано более подробно в дальнейшем.
В третьем аспекте данного изобретения, инсулиновые сухие порошки получают путем растворения инсулина в водном буфере с образованием раствора и распылительной сушки раствора с получением, в основном, аморфных частиц, имеющих размер частиц менее, чем 10 мкм, предпочтительно менее чем 7,5 мкм, и наиболее предпочтительно ниже 5 мкм, причем обычно их размер находится в диапазоне от 0,1 мкм до 5 мкм. Произвольно, фармацевтический носитель также растворяют в буфере, с образованием гомогенного раствора, в котором распылительная сушка раствора дает индивидуальные частицы, включающие инсулин, носитель-буфер, и любые другие компоненты, которые присутствовали в растворе. Предпочтительно носителем является углевод, органическая соль, аминокислота, пептид, или белок, который обеспечивает, в основном, аморфную структуру после распылительной сушки. Аморфный носитель может быть либо стеклообразным, либо каучукоподобным, и он повышает стабильность инсулина во время хранения. Преимущественно, такие стабилизированные формуляции, кроме того, способны эффективно доставлять инсулин в кровоток при ингаляции в альвеолярные области легких.
Дополнительное понимание природы и преимущества данного изобретения становятся очевидными из рассмотрения нижеследующих разделов описания и чертежей.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет схематическую иллюстрацию системы для аэрозолизации дозы инсулина согласно способу данного изобретения.
Фиг. 1 представляет схематическую иллюстрацию системы для аэрозолизации дозы инсулина согласно способу данного изобретения.
Фиг. 2 представляет схематическую иллюстрацию того, как делается ингаляция пациентом аэрозольной дозы инсулина из системы на фиг. 1.
Фиг. 3А и 3В представляют графики, иллюстрирующие абсорбцию рекомбинантного человеческого инсулина у крыс и получение глюкозного ответа после введения аэрозоля трех различных сухих порошкообразных формуляций. Каждая точка представляет собой среднее значение для трех различных крыс. При времени ноль включают сухой порошковый аэрозольный генератор. Аэрозолизация завершается через 5 мин, 14 мин и 20 мин. Для порошков 87% инсулин/цитрат, 20% инсулин-маннит/цитрат и 20% инсулин-раффиноза/цитрат соответственно. Животных запирают на ночь.
Фиг. 4А и 4В представляют графики, иллюстрирующие характеристики средней сывороточной концентрации инсулина и глюкозы во времени, соответственно, при сравнении аэрозольного и подкожного введения cynomolgus обезьянам. Для аэрозольной группы дается среднее значение для трех обезьян, для группы подкожного введения дается среднее значение для четырех обезьян.
Фиг. 5А представляет график, иллюстрирующий среднюю концентрацию инсулина во времени для подкожной инъекции (о) и для ингаляции трех нажатий (•), у людей.
Фиг. 5В показывает среднюю концентрацию глюкозы, соответствующую концентрациям инсулина фиг.5А.
Фиг. 6А представляет график, иллюстрирующий сывороточную концентрацию инсулина во времени как результат подкожной инъекции (о) и трех нажатий при введении аэрозоля (•), у людей.
Фиг. 6В представляет график, иллюстрирующий сывороточные уровни глюкозы, соответствующие уровням инсулина на фиг. 6А.
Фиг. 7А и 7В представляют сравнение разброса от субъекта к субъекту уровней сывороточного инсулина (7А) и глюкозы (7В) для подкожного введения (о) и аэрозольного введения (•)
На фиг. 8А, 8В и 8С представлены офЖХВР (гpHPLC) хроматограммы человеческого инсулина. Фиг. 8А представляет хроматограмму инсулинового стандарта, уравновешенного (Stressed) в 10 мМ HCl при 25oC, демонстрирующую человеческий инсулин, элюирующий через 23, 87 минут, дезамидоинсулин, элюирующий через 30,47 минут. На фиг. 8В представлена аналогичная хроматограмма стандарта человеческого инсулина. Фиг. 8С представляет аналогичную хроматограмму формуляции реконструированного, распылением высушенного инсулина, полученной согласно данному изобретению.
На фиг. 8А, 8В и 8С представлены офЖХВР (гpHPLC) хроматограммы человеческого инсулина. Фиг. 8А представляет хроматограмму инсулинового стандарта, уравновешенного (Stressed) в 10 мМ HCl при 25oC, демонстрирующую человеческий инсулин, элюирующий через 23, 87 минут, дезамидоинсулин, элюирующий через 30,47 минут. На фиг. 8В представлена аналогичная хроматограмма стандарта человеческого инсулина. Фиг. 8С представляет аналогичную хроматограмму формуляции реконструированного, распылением высушенного инсулина, полученной согласно данному изобретению.
На фиг. 9 представлен ультрафиолетовый спектр инсулиновой композиции перед и после распылительной сушки. В видимой части спектра не наблюдается рассеяния света, что указывает на то, что инсулин не агрегирует во время процесса сушки распылением.
Детальное описание конкретных вариантов воплощения изобретения
Согласно данному изобретению обеспечивается инсулин в виде сухого порошка. Под термином "сухой порошок" понимают, что содержание влаги в порошке ниже приблизительно 10% по весу, обычно ниже приблизительно 5% по весу, и предпочтительно ниже приблизительно 3% по весу. Под термином "порошок" понимают, что инсулин включает свободно текучие (макро)частицы, имеющие размер, выбранный так, чтобы обеспечить проникновение в альвеолы легких, предпочтительно составляющий менее чем 10 мкм в диаметре, предпочтительно менее чем 7,5 мкм, и наиболее предпочтительно менее чем 5 мкм, и обычно он находится в диапазоне от 0,1 мкм до 5 мкм в диаметре.
Согласно данному изобретению обеспечивается инсулин в виде сухого порошка. Под термином "сухой порошок" понимают, что содержание влаги в порошке ниже приблизительно 10% по весу, обычно ниже приблизительно 5% по весу, и предпочтительно ниже приблизительно 3% по весу. Под термином "порошок" понимают, что инсулин включает свободно текучие (макро)частицы, имеющие размер, выбранный так, чтобы обеспечить проникновение в альвеолы легких, предпочтительно составляющий менее чем 10 мкм в диаметре, предпочтительно менее чем 7,5 мкм, и наиболее предпочтительно менее чем 5 мкм, и обычно он находится в диапазоне от 0,1 мкм до 5 мкм в диаметре.
Данное изобретение основано, по крайней мере частично, на неожиданном наблюдении, что сухие порошкообразные инсулины легко и быстро абсорбируются через легкие хозяина. Неожиданно оказалось, что сухие порошки инсулинов могут достигать альвеолярной области легких, тогда как водорастворимые лекарственные средства, такие как инсулиновые частицы, как известно, являются гигроскопичными. Смотри, например, Byron ed., Respiratory Drug Delivery, CRL Press, Boca Raton (1990), p. 150. Таким образом, следует ожидать, что когда частицы проходят через воздушные пути легкого (которое имеет относительную влажность свыше 99% при 37oC), индивидуальные частицы должны иметь тенденцию абсорбировать воду и расти до эффективного размера частиц большего, чем 10 мкм верхнего предела данного изобретения. Если значительная фракция инсулиновых частиц больше, чем размер области мишени, то следует ожидать, что частицы будут осаждаться в пределах центральных воздушных путей легких скорее, чем внутри альвеолярной области, ограничивая тем самым доставку и последующую системную абсорбцию. Кроме того, жидкий слой над эпителиальными клетками легких очень тонок, а обычно доставляется фракция этого диаметра инсулинового порошка. Таким образом, до данного изобретения было непредсказуемо, будут ли сухие инсулиновые частицы растворяться при осаждении внутри альвеолярных областей легких. Неожиданно порошки сухого инсулина оказались способными как проникать в альвеолярные области легких, так и растворяться сразу после их осаждения внутри альвеолярной области легкого. Растворенный инсулин затем способен проходить через эпителиальные клетки в циркуляцию.
В настоящее время считают, что эффективная абсорбция инсулина является результатом быстрого растворения в ультратонком (< 0,1 мкм) жидком слое альвеолярного содержимого. Частицы данного изобретения таким образом имеют средний размер, который от 10 до 50 раз больше, чем толщина легочного жидкого слоя, делая неожиданным то, что частицы растворяются и инсулин быстро системно абсорбируется. Действительно, как показано в Экспериментальном разделе ниже, сухие инсулиновые формуляции данного изобретения могут обеспечить еще более быстрые пики сывороточного инсулина и падения глюкозы, чем это достигается с помощью подкожной инъекции, которая на сегодняшний день является наиболее распространенной формой введения инсулина. Понимание точного механизма, однако, не является необходимым для осуществления на практике данного изобретения, описанного здесь.
Предпочтительные композиции согласно изобретению, в основном, свободны от усилителей проникновения. "Усилители проникновения" представляют собой поверхностно-активные соединения, которые способствуют проникновению инсулина (или других лекарсвенных средств) сквозь мембрану слизистой оболочки или содержимого, и предназначаются для использования в интраназальных, интраректальных, и интравагинальных формуляциях лекарственного средства. Примерами усилителей проникновения являются соли желчных кислот, например таурохолат, гликохолат, и дезоксихолат; фузидаты, например тауродегидрофузидаты; и биосовместимые детергенты, например Твины, Laureth-9, и т.п. Использование усилителей проникновения в формуляциях для легких, однако, обычно нежелательно, поскольку такие поверхностно-активные соединения могут оказывать вредное воздействие на эпителиальный кровяной барьер в легком. Неожиданно обнаружено, что сухие порошкообразные инсулиновые композиции данного изобретения легко абсорбируются в легких без необходимости использования усилителей проникновения.
Инсулиновые сухие порошки, пригодные для использования в данном изобретении, включают аморфные инсулины, кристаллические инсулины и смеси как аморфного, так и кристаллического инсулинов. Сухие порошкообразные инсулины предпочтительно получают путем распылительной сушки в условиях, которые приводят к, в основном, аморфному порошку, имеющему размер частицы внутри вышеустановленного диапазона. Альтернативно, аморфные инсулины могут быть получены путем лиофилизации (сушка-замораживанием), вакуумной сушкой или испарительной сушкой подходящего раствора инсулина в условиях, обеспечивающих аморфную структуру. Аморфный инсулин, полученный таким образом, затем может быть измельчен или перетерт, чтобы получить частицы размером в пределах требуемого диапазона. Кристаллические сухие порошкообразные инсулины можно получить путем измельчения или дробления в струйной мельнице массы кристаллического инсулина. Предпочтительным способом получения инсулиновых порошков, включающих (макро) частицы в требуемом диапазоне размеров, является распылительная сушка, где чистый инсулин в массе (обычно в кристаллической форме) сначала растворяют в физиологически приемлемом водном буфере, обычно цитратный буфер, имеющий pH в диапазоне от около 2 до 9. Инсулин растворяют при концентрации от 0,01% по весу до 1% по весу, обычно от 0,1% до 0,2%. Затем растворы могут быть подвергнуты сушке распылением в стандартном оборудовании для распылительной сушки от коммерческих поставщиков, таких как Buchi, Niro и т.п., приводящей к получению, в основном, аморфного продукта в виде (макро)частиц.
Сухие инсулиновые порошки могут, в основном, состоять из частиц инсулина в пределах диапазона требуемого размера и могут быть, в основном, свободными от каких-либо других биологически активных компонентов, фармацевтических носителей, и т. п. Такие "чистые" формуляции могут включать незначительные количества компонентов, таких как консерванты, присутствующих в малых количествах, типично ниже 10% по весу и обычно ниже 5% по весу. Используя такие чистые формуляции, число ингаляций, требуемых для даже высоких доз может быть существенно уменьшено, часто до только единственного вдоха.
Инсулиновые порошки данного изобретения могут, не обязательно, быть смешены с фармацевтическими носителями или наполнителями, которые пригодны для респираторного и легочного введения. Такие носители могут служить просто как наполняющие средства, когда это требуется для уменьшения концентрации инсулина в порошке, который будет вводиться пациенту, но могут также служить для повышения стабильности инсулиновых композиций и для улучшения диспергируемости порошка внутри устройства для диспергирования порошка, для того чтобы получить более эффективную и воспроизводимую доставку инсулина и улучшить характеристики ручного манипулирования с инсулином, такие как текучесть и консистенция, облегчающие производство и расфасовку инсулина.
Пригодные вещества-носители могут быть в форме аморфного порошка, кристаллического порошка или комбинации аморфного и кристаллического порошков. Подходящими веществами являются угле воды, например моносахариды, такие как фруктоза, галактоза, глюкоза, Д-манноза, сорбоза, и т.п. дисахариды, такие как лактоза, трегалоза, целлобиоза, и т.п., циклодекстрины, такие как 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин; и полисахариды, такие как раффиноза, мальтодекстрины, декстраны и т. п. (b) аминокислоты, такие как глицин, аргинин, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота, цистеин, лизин и т.п.; (с) органические соли, полученные из органических кислот и оснований, такие как цитрат натрия, аскорбат натрия, глюконат магния, глюконат натрия, трометамин гидрохлорид и т. п.; (d) пептиды и белки, такие как аспартам, человеческий сывороточный альбумин, желатин и т.п.; (е) алдитолы, такие как маннит, ксилит и т.п. Предпочтительная группа носителей включает лактозу, трегалозу, раффинозу, мальтодекстрины, глицин, цитрат натрия, трометамин гидрохлорид, человеческий сывороточный альбумин и маннит.
Такие вещества-носители могут быть смещены с инсулином до сушки распылением, т. е. путем добавления носителя-вещества к раствору буфера, который получают для сушки распылением. Таким путем, вещество-носитель можно получать одновременно с частицами инсулина и как часть инсулиновых частиц. Типично, когда носитель получают при помощи распылительной сушки вместе с инсулином, инсулин будет присутствовать в каждой индивидуальной частице при весовом процентном содержании в диапазоне от 5% до 95%, предпочтительно от 20% до 80%. Остаток частицы будет, главным образом, представлять вещество-носитель (причем типично составляет от 5% до 95%, обычно составляет от 20% до 80% по весу), но он также будет включать буфер(ы) и может включать другие описанные выше компоненты. Присутствие вещества-носителя в частицах, которые доставляются в альвеолярную область легкого (т.е., частицы в требуемом диапазоне размеров ниже 10 мкм), как установлено, незначительно мешает системной абсорбции инсулина.
Альтернативно, носители можно получать отдельно в форме сухого порошка и объединять с сухим порошком инсулина путем смешения. Отдельно получаемые порошкообразные носители обычно должны быть кристаллическими (чтобы избежать абсорбции воды), но могут, в некоторых случаях, быть аморфными или смесями кристаллического и аморфного порошков. Размер частиц носителя следует подбирать так, чтобы улучшить текучесть порошка инсулина, типично размер частиц находится в диапазоне от 25 мкм до 100 мкм. Частицы носителя в этом диапазоне размера обычно не проникают в альвеолярную область легкого и часто могут отделяться от инсулина в устройстве доставки до ингаляции. Таким образом, частицы, которые проникают в альвеолярную область легкого, должны, в основном, состоять из инсулина и буфера. Предпочтительным веществом-носителем является кристаллический маннит, имеющий размер в вышеустановленном диапазоне.
Сухие инсулиновые порошки данного изобретения могут быть также смешаны с другими активными компонентами. Например, чтобы улучшить лечение диабета желательно комбинировать небольшие количества амилина или активных аналогов амилина с порошками инсулина. Амилин представляет гормон, который секретируется вместе с инсулином панкреатическими β-клетками у нормальных (не диабетических) индивидуумов. Считают, что амилин модулирует активность инсулина ib vivo, и полагают, что одновременное введение амилина с инсулином может улучшить контроль глюкозы в крови. Комбинирование сухого порошкообразного амилина с инсулином в композициях данного изобретения обеспечивает особенно удобный продукт для достижения такого одновременного введения. Амилин можно комбинировать с инсулином при содержании от 0,1% по весу до 10% по весу (в расчете на общий вес инсулина в дозе), предпочтительно от 0,5% по весу до 2,5% по весу. Амилин доступен от коммерческих поставщиков, таких как Amylin Corporation, San Diego, California, и он может быть легко сформулирован в композициях данного изобретения, например, амилин можно растворить в водном или других подходящих растворах вместе с инсулином, и, необязательно, вместе с носителями, и затем раствор сушат распылением, получая порошкообразный продукт.
Сухие порошкообразные инсулиновые композиции данного изобретения предпочтительно подвергают аэрозолизации путем диспергирования в потоке воздуха или другом физиологически приемлемом газовом потоке обычным способом. Одна система, подходящая для такого диспергирования, описана в одновременно рассматриваемой заявке США Сер. N 07/910 048, которая опубликована как WO 93/00951, полные описания которых здесь приведены в качестве уровня техники. Что касается фиг. 1, то сухой, свободнотекучий инсулиновый порошок вводят в высокоскоростной поток воздуха или газа, и образующуюся дисперсию вводят в приемную камеру 10. Приемная камера 10 включает наконечник для рта 12 на противоположном конце от точки входа воздушной дисперсии порошка. Объем камеры 10 достаточно большой, чтобы заключить требуемую дозу, и камера может иметь направляющие экраны и/или одноходовые краны для обеспечения сдерживания, после того как доза инсулинового порошка будет заключена в камеру 10, пациент P (фиг. 2) делает ингаляцию с помощью наконечника 12 для рта, втягивая аэрозольную дисперсию в легкие. Когда пациент P делает ингаляцию, поступающий воздух вводится через тангенциально расположенный входной порт 14 для воздуха, причем воздух течет обычно в виде вихря, унося с собой аэрозольный инсулин из камеры в легкие пациента. Объем камеры и аэрозольная доза таковы, что пациент способен сделать полностью ингаляцию всей дозы аэрозольного инсулина с количеством воздуха, достаточным для того, чтобы обеспечить доставку инсулина в нижние альвеолярные области легкого.
Такие аэрозольные порошки инсулина особенно полезны вместо подкожных инъекций быстродействующего инсулина при лечении диабета и родственных инсулиндефицитов. Неожиданно обнаружено, что аэрозольное введение сухого порошкообразного инсулина приводит к значительно более быстрой абсорбции инсулина и глюкозному ответу, чем это достигается с помощью подкожной инъекции. Таким образом, способы и композиции данного изобретения должны быть особенно ценными в протоколах лечения, где пациент часто контролирует уровни глюкозы в крови и вводит, по мере необходимости, инсулин, чтобы поддержать целевую сывороточную концентрацию, но, кроме того, они полезны в тех случаях, когда требуется системное введение инсулина. Пациент может получить требуемую дозу путем ингаляции соответствующего количества инсулина, как только что описано. Эффективность системной доставки инсулина с помощью только что описанного способа, обычно находится в диапазоне от около 15% до около 30%, причем индивидуальные дозы (в расчете на ингаляцию), обычно составляют от около 0,5 мг до 10 мг. Обычно общая доза требуемого инсулина в течение одного респираторного введения находится в диапазоне от около 0,5 до 15 мг. Таким образом, требуемая доза может быть эффективна для пациента, делающего от 1 вдыхания до 4 вдыханий.
Следующие примеры приведены с целью иллюстрации, а не в качестве ограничения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Вещества и способы
Вещества
Человеческий кристаллический цинк-инсулин, 26,3 Единиц/мг, (Lilly Lot # 784КК2), получают от Elililly and Company, Indianapolis IN, как установлено, имеет чистоту > 99%, определенную с помощью офВРЖХ (rpHPLC). ФСША (USP) маннит получают от Roguette Corporation (Gurnee, IL). Раффинозу приобретают y Pfanstiehe Laboratories (Waukegan, IL). Цитрат натрия дигидрат, USP, ACS и моногидрат лимонной кислоты USP получают от I.T.Baker (Phillipsburg, NI).
Вещества и способы
Вещества
Человеческий кристаллический цинк-инсулин, 26,3 Единиц/мг, (Lilly Lot # 784КК2), получают от Elililly and Company, Indianapolis IN, как установлено, имеет чистоту > 99%, определенную с помощью офВРЖХ (rpHPLC). ФСША (USP) маннит получают от Roguette Corporation (Gurnee, IL). Раффинозу приобретают y Pfanstiehe Laboratories (Waukegan, IL). Цитрат натрия дигидрат, USP, ACS и моногидрат лимонной кислоты USP получают от I.T.Baker (Phillipsburg, NI).
Получение порошка
Порошки инсулина получают путем растворения массы кристаллического инсулина в натрий цитратном буфере, содержащем наполнитель (маннит, или раффинозу, или без наполнителя) с получением конечной концентрации твердых веществ 7,5 мг/мл и pH 6,7±0,3. Распылительный сушильный аппарат эксплуатировали в режиме с температурой на входе 110oC-120oC и скоростью подачи жидкости 5 мл/мин, что приводило к температуре на выходе 70-80oC. Затем растворы фильтруют через 0,22 мкм фильтр и подвергают сушке распылением в Buchi распылительной сушилке с образованием тонкоизмельченного белого аморфного порошка. Полученные порошки хранят в плотно закрытых контейнерах в сухой атмосфере (< 10% RH).
Порошки инсулина получают путем растворения массы кристаллического инсулина в натрий цитратном буфере, содержащем наполнитель (маннит, или раффинозу, или без наполнителя) с получением конечной концентрации твердых веществ 7,5 мг/мл и pH 6,7±0,3. Распылительный сушильный аппарат эксплуатировали в режиме с температурой на входе 110oC-120oC и скоростью подачи жидкости 5 мл/мин, что приводило к температуре на выходе 70-80oC. Затем растворы фильтруют через 0,22 мкм фильтр и подвергают сушке распылением в Buchi распылительной сушилке с образованием тонкоизмельченного белого аморфного порошка. Полученные порошки хранят в плотно закрытых контейнерах в сухой атмосфере (< 10% RH).
Анализы порошка
Распределение частиц порошков по размеру определяли с помощью жидкостной седиментации при центрифугировании в анализаторе размера частиц Horiba CAPA-700 Particbe Size Analyzer после диспергирования порошков в Sedisperse A-11 (Micromeritics, Norcross, GA). Содержание влаги в порошках определяли по методу Карла Фишера, используя измеритель влажности Mitsubishi CA-06 Moisture Meter.
Распределение частиц порошков по размеру определяли с помощью жидкостной седиментации при центрифугировании в анализаторе размера частиц Horiba CAPA-700 Particbe Size Analyzer после диспергирования порошков в Sedisperse A-11 (Micromeritics, Norcross, GA). Содержание влаги в порошках определяли по методу Карла Фишера, используя измеритель влажности Mitsubishi CA-06 Moisture Meter.
Сохранность инсулина до и после процесса образования порошка определяли, сравнивая со стандартом человеческого инсулина, путем повторного растворения взвешенных порций порошка в дистиллированной воде и сравнения повторно растворенного раствора с исходным раствором, пропущенным через распылительную сушилку. Время удерживания и площадь пика по офВРЖК (rpHPLC) использовали для определения того, модифицируется ли химически или деградирует в процессе обработки молекула инсулина. УФ-поглощение используют для определения концентрации инсулина (при 278 нм) и присутствия или отсутствия нерастворимых агрегатов (при 400 нм). Кроме того, определяют pH исходных и реконструированных растворов. Аморфная природа инсулинового порошка подтверждена с помощью поляризационной световой микроскопии.
Воздействие аэрозоля на крыс
Эксперименты на крысах проводили в камере для аэрозольной экспозиции. Крыс женской особи (280-300 г) не кормили на протяжении ночи. Животных (21- 24/эксперимент) помещали в плексигласовые трубки и устанавливали в 48 портовую камеру, для носа - только, для аэрозольной экспозиции (In-Tox Products, Albuquetque, NM). Поток воздуха в зону вдыхания устанавливали при 7,2-9,8 литров/минута, и воздух удаляли путем вакуумирования так, чтобы создавалось слабое отрицательное давление (примерно 1,5 см H2O) в камере, определяемое с помощью magnagelic измерителя. Времена аэрозольной экспозиции находились между 5-20 минут, в зависимости от того, как много порошка вводили в камеру. Порошки вводили вручную в малую Вентури (Venturi) насадку, которая диспергировала частицы порошка с образованием тонкого аэрозольного облака. Вентури (Venturi) насадка работала при избыточном давлении свыше 1,055 кг/см2 (15 psig), и проток воздуха устанавливали от 7,2 л/мин до 9,8 л/мин. Вентури (Venturi) насадку вставляли в дно прозрачной плексигласовой камеры диспергирования (750 мл), которая пропускала аэрозоль непосредственно в камеру, для носа - только, для аэрозольной экспозиции.
Эксперименты на крысах проводили в камере для аэрозольной экспозиции. Крыс женской особи (280-300 г) не кормили на протяжении ночи. Животных (21- 24/эксперимент) помещали в плексигласовые трубки и устанавливали в 48 портовую камеру, для носа - только, для аэрозольной экспозиции (In-Tox Products, Albuquetque, NM). Поток воздуха в зону вдыхания устанавливали при 7,2-9,8 литров/минута, и воздух удаляли путем вакуумирования так, чтобы создавалось слабое отрицательное давление (примерно 1,5 см H2O) в камере, определяемое с помощью magnagelic измерителя. Времена аэрозольной экспозиции находились между 5-20 минут, в зависимости от того, как много порошка вводили в камеру. Порошки вводили вручную в малую Вентури (Venturi) насадку, которая диспергировала частицы порошка с образованием тонкого аэрозольного облака. Вентури (Venturi) насадка работала при избыточном давлении свыше 1,055 кг/см2 (15 psig), и проток воздуха устанавливали от 7,2 л/мин до 9,8 л/мин. Вентури (Venturi) насадку вставляли в дно прозрачной плексигласовой камеры диспергирования (750 мл), которая пропускала аэрозоль непосредственно в камеру, для носа - только, для аэрозольной экспозиции.
Калибровка аэрозольной камеры для крыс
Концентрацию порошка в зоне вдыхания измеряли путем многократного хронометрированного отбора образцов на фильтр в зоне вдыхания в In-Тох держателях фильтра на пути вакуумирующего со скоростью 2 литра/мин потока. Камеру калибровали как с животными, так и без животных. Массу порошка определяли гравиметрически. Размер частиц порошков в зоне вдыхания определяли с помощью каскадного импактора (In Tox Products), помещенного в отверстие для вдыхания и работающего в режиме потока 2 литра/мин. Порошковую массу на каждой стадии определяли гравиметрически
В каждом тесте с порошком использовали 21-24 крыс и аэрозольные экспозиции продолжались 5-20 минут. Трех крыс забивали при времени 0 и затем при прибл. 7, 15, 30, 60, 90, 120, 180 и 240 минутах после окончания экспозиции аэрозолем. Животных анестезировали, вскрывали брюшную полость и отбирали большую пробу крови из брюшной аорты. Затем животных забивали путем цервикальной дислокации.
Концентрацию порошка в зоне вдыхания измеряли путем многократного хронометрированного отбора образцов на фильтр в зоне вдыхания в In-Тох держателях фильтра на пути вакуумирующего со скоростью 2 литра/мин потока. Камеру калибровали как с животными, так и без животных. Массу порошка определяли гравиметрически. Размер частиц порошков в зоне вдыхания определяли с помощью каскадного импактора (In Tox Products), помещенного в отверстие для вдыхания и работающего в режиме потока 2 литра/мин. Порошковую массу на каждой стадии определяли гравиметрически
В каждом тесте с порошком использовали 21-24 крыс и аэрозольные экспозиции продолжались 5-20 минут. Трех крыс забивали при времени 0 и затем при прибл. 7, 15, 30, 60, 90, 120, 180 и 240 минутах после окончания экспозиции аэрозолем. Животных анестезировали, вскрывали брюшную полость и отбирали большую пробу крови из брюшной аорты. Затем животных забивали путем цервикальной дислокации.
Крови давали возможность свернуться при комнатной температуре в течение 30 минут и затем центрифугировали в течение 20 минут при 3500 об/мин в пробирках для сепарации сыворотки. Сыворотку либо анализировали немедленно, либо замораживали при -80oC до анализа. По возможности быстрее (0-7 минут) после окончания аэрозольного дозирования 3 крысы забивали, брали их кровь и их легкие промывали фосфатно-солевым буферным раствором (ФБР) шесть раз по 5 мл. Количество инсулина в финальной суммированной промывной пробе использовали как аэрозольную дозу для крыс в расчетах биодоступности.
Экспозиционная система для приматов
Для исследований воздействия аэрозолей на приматов (3-4 животных/группа) использовали молодых диких самцов cynomolgus обезьян, линии Macaca fascicularis (2-5 кг) (Charles River Primates, Inc.). Животным либо вводили подкожно Хумулин (Humulin) (Eli Lilly, Indianopolis, Indiana), либо подвергали воздействию порошкового аэрозоля инсулина. Каждое животное помещали головой - только в секцию для экспозиции, чтобы обеспечить свежую подачу испытываемой атмосферы при адекватной скорости потока (7 л/мин), обеспечивающей минимальную потребность в кислороде животному. Животных удерживали в устройстве типа кресла, где их располагали в прямосидячей позиции (сидящими лапками кверху). Шлемы (капюшоны) были прозрачными, позволяя животным полностью осматриваться вокруг. Постоянный катетер помещали в ногу так, чтобы пробы крови можно было взять в любое время. Обезьяны бодрствовали во время проведения всей процедуры и выглядели спокойными. Кровь примата обрабатывали так же, как кровь крысы (смотри выше).
Для исследований воздействия аэрозолей на приматов (3-4 животных/группа) использовали молодых диких самцов cynomolgus обезьян, линии Macaca fascicularis (2-5 кг) (Charles River Primates, Inc.). Животным либо вводили подкожно Хумулин (Humulin) (Eli Lilly, Indianopolis, Indiana), либо подвергали воздействию порошкового аэрозоля инсулина. Каждое животное помещали головой - только в секцию для экспозиции, чтобы обеспечить свежую подачу испытываемой атмосферы при адекватной скорости потока (7 л/мин), обеспечивающей минимальную потребность в кислороде животному. Животных удерживали в устройстве типа кресла, где их располагали в прямосидячей позиции (сидящими лапками кверху). Шлемы (капюшоны) были прозрачными, позволяя животным полностью осматриваться вокруг. Постоянный катетер помещали в ногу так, чтобы пробы крови можно было взять в любое время. Обезьяны бодрствовали во время проведения всей процедуры и выглядели спокойными. Кровь примата обрабатывали так же, как кровь крысы (смотри выше).
Экспозиционная система для обработки аэрозолем примата включает монитор для вдыхания, который позволяет замерять количество воздуха, ингалируемое каждой обезьяной. Это значение, умноженное на измерения концентрации инсулина во вдыхаемом воздухе, позволяет точно рассчитать, сколько инсулина ингалируется каждым животным.
Испытания на людях
Инсулин вводят 24 нормальным человеческим субъектам подкожно, а также путем ингаляции аэрозольных сухих порошков инсулина. Каждая подкожная инъекция состоит из 10,4 E Хумулина (Humulin R), 100 E/мл (Eli Litly, Indianapolis, Indiana). Сухие порошки инсулина аморфны, и их получали сушкой распылением, как описано выше, с 20% по весу маннита в качестве наполнителя. Дозы (5 мг) инсулинового сухого порошка диспергировали в высокоскоростном потоке воздуха с получением тонкого аэрозоля, который заключался в камеру. Каждый субъект делал ингаляцию аэрозольным порошком путем осуществления медленного, глубокого вдоха каждой аэрозольной шаровидной массы (bolus) или нажатия. Порошок вводили путем трех нажатий (для дозы 31,9 Е). Уровни сывороточного инсулина и глюкозы определяли на протяжении определенного периода времени, как описано ниже.
Инсулин вводят 24 нормальным человеческим субъектам подкожно, а также путем ингаляции аэрозольных сухих порошков инсулина. Каждая подкожная инъекция состоит из 10,4 E Хумулина (Humulin R), 100 E/мл (Eli Litly, Indianapolis, Indiana). Сухие порошки инсулина аморфны, и их получали сушкой распылением, как описано выше, с 20% по весу маннита в качестве наполнителя. Дозы (5 мг) инсулинового сухого порошка диспергировали в высокоскоростном потоке воздуха с получением тонкого аэрозоля, который заключался в камеру. Каждый субъект делал ингаляцию аэрозольным порошком путем осуществления медленного, глубокого вдоха каждой аэрозольной шаровидной массы (bolus) или нажатия. Порошок вводили путем трех нажатий (для дозы 31,9 Е). Уровни сывороточного инсулина и глюкозы определяли на протяжении определенного периода времени, как описано ниже.
Анализы сыворотки
Уровни сывороточного инсулина у крыс, приматов и людей определяли, используя Coat-А-Count радиоиммунодиагностические наборы для человеческого инсулина (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, OA). Для каждой партии образцов построены стандартные кривые. Чувствительность анализа составляла приблизительно 43 пг/мл. Разброс внутри анализа (%CV) составлял < 5%. Анализы на глюкозу осуществляли при помощи Colifornia Veterinary Diagnostics, Inc.in West Sacramentc. CA, используя полоски с реагентом Gluсose IHK Reagent System Pack для анализатора Bcehringer Mannheim/ Hitachi 747 Analyzer. Разброс внутри анализа (%CV) составлял < 3%.
Уровни сывороточного инсулина у крыс, приматов и людей определяли, используя Coat-А-Count радиоиммунодиагностические наборы для человеческого инсулина (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, OA). Для каждой партии образцов построены стандартные кривые. Чувствительность анализа составляла приблизительно 43 пг/мл. Разброс внутри анализа (%CV) составлял < 5%. Анализы на глюкозу осуществляли при помощи Colifornia Veterinary Diagnostics, Inc.in West Sacramentc. CA, используя полоски с реагентом Gluсose IHK Reagent System Pack для анализатора Bcehringer Mannheim/ Hitachi 747 Analyzer. Разброс внутри анализа (%CV) составлял < 3%.
В экспериментах на крысах относительные биодоступности аэрозоля рассчитывали путем сравнения площади под кривой (ППК) для корректированной дозы иммунореактивного инсулина (ИРИ) профиля концентрация - время с площадью под кривой, полученной при подкожной инъекции. У крыс всю отмытую массу инсулина использовали в виде аэрозольной дозы. Некоторое количество инсулина, абсорбированное до легких, может быть отмыто, таким образом доза, определенная с помощью этой методики, вероятно, немного занижена (недооценена) относительно общей депонированной дозы. Никаких исправлений для этой предполагаемой потери не было сделано.
В экспериментах на обезьянах относительные биодоступности рассчитывали аналогично вышеописанному расчету для крыс, за исключением того, что вместо использования инсулина, отмытого из легкого, в качестве аэрозольной дозы использовали общее количество ингалированного инсулина. У крыс только вещество, осажденное в легких, но не инсулин, осажденный в назальных проходах и горле, был включен в оценку дозы. У обезьян весь инсулин, который поступил животным, был включен в оценку дозы.
Результаты абсорбции инсулина у крыс
Все инсулиновые порошки, использованные в исследованиях на животных, имели размеры частиц (среднемассовые диаметры) в диапазоне 1-3 мкм и содержание влаги 3%. Чистота инсулина в порошках, измеренная с помощью офВРЖХ (rpHPLC) составляла > 97%. Типичные хроматограммы 20% инсулиновых формуляций представлены на фиг. 8С. Порошки давали прозрачный раствор при реконструкции чистой водой с поглощением < 0,01 в ультрафиолетовой области при 400 нм и pH 6,7 ± 0,3. На фиг. 9 представлен типичный ультрафиолетовый (УФ) спектр для 20% инсулиновой формуляции.
Все инсулиновые порошки, использованные в исследованиях на животных, имели размеры частиц (среднемассовые диаметры) в диапазоне 1-3 мкм и содержание влаги 3%. Чистота инсулина в порошках, измеренная с помощью офВРЖХ (rpHPLC) составляла > 97%. Типичные хроматограммы 20% инсулиновых формуляций представлены на фиг. 8С. Порошки давали прозрачный раствор при реконструкции чистой водой с поглощением < 0,01 в ультрафиолетовой области при 400 нм и pH 6,7 ± 0,3. На фиг. 9 представлен типичный ультрафиолетовый (УФ) спектр для 20% инсулиновой формуляции.
Следующие три формуляции инсулинового порошка были испытаны на крысах в виде аэрозолей в In-Тох 48 портовой камере для экспозиции.
1. 87,9% инсулина; 11,5% цитрата натрия; 0,6% лимонной кислоты.
2. 20% инсулина; 66% маннита; 12,4% цитрата натрия; 0,6% лимонной кислоты.
3. 20% инсулина; 66% раффинозы; 12,4% цитрата натрия; 0,6% лимонной кислоты.
В таблице 1 перечислены ключевые измерения для трех различных исследований экспозиции для крыс, включая характеристики аэрозоля в зоне вдыхания и условия эксплуатации камеры. Фракция порошка, подаваемая в вентури-насадку, достигала зон вдыхания крыс (34-67%) из-за потерь на стенках вследствие прилипания (соударения) и неполной диспергируемости порошка во время подачи порошка. Размер частиц аэрозоля в зоне вдыхания, однако, был идеальным для легочного отложения (1,3-1,9 мкм) и был несколько меньше, чем размер частиц исходной формуляции (2,0-2,8 мкм) вследствие селективной потери частиц большего размера в камере для экспозиции животных.
В таблице 2 приведены результаты по сывороточному инсулину и глюкозе из трех аэрозольных исследований и одного подкожного исследования, для крыс. На фиг. 3А и 3В представлены концентрационные профили сывороточного иммунореактивного инсулина (ИРИ) во времени и концентрационные профили сывороточной глюкозы во времени для трех формуляций (рецептур), введенных с помощью аэрозоля. В таблице 3 представлены tмакс для инсулина и tмин для глюкозы из трех различных исследований, а также относительная биодоступность аэрозоля в сравнении с подкожной (ПК) инъекцией.
Все три формуляции обеспечивают быструю абсорбцию инсулина в системную циркуляцию крыс (фиг. 3А и 3В). Биодоступность и глюкозный ответ были более высокими для 20% инсулин/маннит порошка (таблица 3), хотя без проведения многих дублирующих экспериментов нет ясности, существенно ли это различие.
Результаты на приматах
Дозу, идентичную той, которую используют при испытании на людях (0,2 E/кг, ~ 27 мкг/обезьяна), вводят путем инъекции четырем обезьянам, чтобы получить ПК результаты для сравнения с результатами применения аэрозоля (фиг. 4А и 4В). В таблице 4 представлены результаты воздействия на обезьян аэрозоля. Таблица 5 демонстрирует средние уровни сывороточных инсулинов и глюкоз для аэрозольной экспозиции аэрозоля и подкожного исследования. Аэрозольная доза дает сильный инсулин и глюкозный ответ (высокая доза). Фиг. 4 иллюстрирует сравнение средних профилей сывороточного инсулина для двух аэрозольных и одного ПК исследования. Из ППК (AUCS) этих профилей относительная биодоступность аэрозольного инсулина, как рассчитано, составляет 12%.
Дозу, идентичную той, которую используют при испытании на людях (0,2 E/кг, ~ 27 мкг/обезьяна), вводят путем инъекции четырем обезьянам, чтобы получить ПК результаты для сравнения с результатами применения аэрозоля (фиг. 4А и 4В). В таблице 4 представлены результаты воздействия на обезьян аэрозоля. Таблица 5 демонстрирует средние уровни сывороточных инсулинов и глюкоз для аэрозольной экспозиции аэрозоля и подкожного исследования. Аэрозольная доза дает сильный инсулин и глюкозный ответ (высокая доза). Фиг. 4 иллюстрирует сравнение средних профилей сывороточного инсулина для двух аэрозольных и одного ПК исследования. Из ППК (AUCS) этих профилей относительная биодоступность аэрозольного инсулина, как рассчитано, составляет 12%.
Результаты на людях
Сравнительные результаты между доставкой инсулина респираторным путем и с помощью подкожной инъекции представлены в таблице 5. Респираторная аэрозольная доставка приводит к более быстрой абсорбции (пик через 20 минут), чем инъекция (пик через 60 минут), с более быстрым глюкозным ответом (падение через 60 минут), чем в случае инъекции (падение через 90 минут). Воспроизводимость была хорошей, если не лучше в случае аэрозоля, чем в случае инъекции, как для инсулина, так и для глюкозного ответа. Инъекционные дозы тщательно регулировались по весу, аэрозольные дозы нет. Биологическая активность аэрозольного инсулина, исходя из глюкозного ответа, по отношению к инъекции составляла 28-36%. Биодоступность аэрозольного инсулина, исходя из площади под кривой для инсулина, по сравнению с инъекцией, составляла 22,8, для группы с 3 нажатиями.
Сравнительные результаты между доставкой инсулина респираторным путем и с помощью подкожной инъекции представлены в таблице 5. Респираторная аэрозольная доставка приводит к более быстрой абсорбции (пик через 20 минут), чем инъекция (пик через 60 минут), с более быстрым глюкозным ответом (падение через 60 минут), чем в случае инъекции (падение через 90 минут). Воспроизводимость была хорошей, если не лучше в случае аэрозоля, чем в случае инъекции, как для инсулина, так и для глюкозного ответа. Инъекционные дозы тщательно регулировались по весу, аэрозольные дозы нет. Биологическая активность аэрозольного инсулина, исходя из глюкозного ответа, по отношению к инъекции составляла 28-36%. Биодоступность аэрозольного инсулина, исходя из площади под кривой для инсулина, по сравнению с инъекцией, составляла 22,8, для группы с 3 нажатиями.
Результаты испытаний на людях представлены на фиг. 5А-5В. Фиг. 5А демонстрирует средние уровни сывороточного инсулина во времени при введении путем подкожной инъекции (о), ингаляции (3 нажатия) (•). Аналогично на фиг. 5В представлены средние уровни сывороточной глюкозы. Пики инсулина и падения глюкозы представлены на фиг. 6А и 6В, соответственно, в то время как разброс между субъектами в определениях сывороточного инсулина и глюкозы представлен на фиг. 7А и 7В, соответственно.
Кроме того, неглубокие ингаляции (приливно-отливное дыхание) обезьян во время аэрозольных экспозиций не представляют оптимальную процедуру дыхания для глубокого депонирования (отложения) в легких. Более высокая биодоступность наблюдается у людей (таблица 5), как ожидалось в том случае, когда используется оптимальная процедура дыхания и когда применяют аэрозольный болюс для оральной ингаляции, а не при назальной ингаляции.
Хотя вышеупомянутое изобретение было описано довольно подробно путем иллюстрации и примера, с целью внесения ясности в его понимание, должно быть очевидно, что в него могут быть внесены некоторые изменения и модификации, не выходя за рамки объема нижеследующей формулы изобретения.
Claims (19)
1. Способ аэрозолизации дозы инсулина, заключающийся в том, что сухой порошок инсулина диспергируют в газовом потоке с получением аэрозоля с размером частиц инсулина от 0,1 до 10 мкм, который помещают в камеру, имеющую наконечник для рта, для последующей ингаляции пациентом.
2. Способ по п.1, в котором инсулин присутствует в сухом порошкообразном носителе при весовой концентрации в диапазоне от около 5 до 99%.
3. Способ по п.2, в котором инсулин присутствует в сухом порошкообразном носителе при весовой концентрации в диапазоне от 20 до 80%.
4. Способ по п.2 или 3, в котором порошкообразный носитель включает углевод, органическую соль, аминокислоту, пептид или белок.
5. Способ по п.1, в котором сухой инсулиновый порошок включает частицы, имеющие средний размер меньше 10 мкм.
6. Способ по п.1, в котором сухой инсулиновый порошок включает частицы с размером в диапазоне от 0,1 до 10 мкм.
7. Способ по п.1, в котором сухой порошок включает индивидуальные частицы, включающие как инсулин, так и вещество носителя.
8. Улучшенный способ респираторной доставки инсулина, в котором указанное улучшение включает обеспечение инсулина в форме сухого порошка, включающего индивидуальные частицы, состоящие из инсулина в количестве от 5 до 99% по весу в фармацевтическом носителе, диспергирование инсулина в потоке воздуха и доставку инсулина через рот в легкие в виде сухого порошка, имеющего средний размер частиц в пределах от 0,1 до 10 мкм, при котором пик инсулина и падение глюкозы достигаются быстрее, чем при подкожном введении эквивалентного количества инсулина.
9. Улучшенный способ по п.8, в котором инсулин присутствует в сухом порошкообразном носителе при весовой концентрации в диапазоне от около 10 до 99%.
10. Улучшенный способ по п.9, в котором порошкообразный носитель включает углевод, органическую соль, аминокислоту, пептид или белок.
11. Улучшенный способ по п.8, в котором сухой порошок включает индивидуальные частицы, включающие как инсулин, так и вещество носителя.
12. Способ получения стабильной сухой порошкообразной инсулиновой композиции, включающий растворение инсулина и фармацевтического носителя в водном буфере, где инсулиновая композиция (инсулин и носитель) составляет от 0,01 до 1% от массы раствора, а собственно инсулин составляет от 20 до 80% от общей массы инсулиновой композиции (инсулина и фармацевтического носителя в растворе), и сушку распылением раствора с получением аморфных частиц, включающих как инсулин, так и фармацевтический носитель, средний размер которых находится в пределах от 0,1 до 10 мкм, а содержание влаги составляет менее 10%.
13. Способ по п.12, в котором фармацевтическим носителем является углевод, органическая соль, аминокислота, пептид или белок, который дает порошок после сушки распылением.
14. Способ по п.12, в котором углевод выбирают из группы, состоящей из маннита, раффинозы, лактозы, мальтодекстрина и трегалозы.
15. Способ по п.13, в котором органическую соль выбирают из группы, состоящей из цитрата натрия, ацетата натрия и аскорбата натрия.
16. Пероральная инсулиновая композиция для легочной доставки, содержащая сухой порошок из индивидуальных частиц, которые включают инсулин в количестве от 20 до 80% по весу в фармацевтическом носителе и имеют размер в пределах от 0,1 мкм до 10 мкм.
17. Пероральная инсулиновая композиция по п.16, в которой фармацевтический носитель-вещество включает углевод, выбранный из группы, состоящей из маннита, раффинозы, лактозы, мальтодекстрина и трегалозы.
18. Пероральная инсулиновая композиция по п.16, в которой фармацевтический носитель-вещество включает органическую соль, выбранную из группы, состоящей из цитрата натрия, глюконата натрия и аскорбата натрия.
19. Пероральная инсулиновая композиция, полученная способом по п.12.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20747294A | 1994-03-07 | 1994-03-07 | |
| US08/207,472 | 1994-03-07 | ||
| US08/383,475 | 1995-02-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96118508A RU96118508A (ru) | 1999-02-20 |
| RU2175556C2 true RU2175556C2 (ru) | 2001-11-10 |
Family
ID=22770701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96118508A RU2175556C2 (ru) | 1994-03-07 | 1995-02-07 | Способы и композиции для легочной доставки инсулина |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| PE (1) | PE48995A1 (ru) |
| RU (1) | RU2175556C2 (ru) |
| ZA (1) | ZA951883B (ru) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2279292C2 (ru) * | 2001-10-24 | 2006-07-10 | Пари Гмбх | Набор для приготовления фармацевтической композиции |
| RU2324533C2 (ru) * | 2002-12-19 | 2008-05-20 | Экьюсфиэр, Инк. | Способы и устройство для приготовления частиц с помощью распылительной сушилки и работающей совместно с ней струйной мельницей |
| WO2009116960A1 (ru) | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Noga David Anatol Evich | Фармацевтическая композиция и способ её получения |
| RU2509375C2 (ru) * | 2012-05-29 | 2014-03-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна" | Импактор-фантом респираторного тракта человека |
| RU2533217C2 (ru) * | 2009-06-26 | 2014-11-20 | Ново Нордиск А/С | Препарат, содержащий инсулин, никотинамид и аминокислоту |
| RU2548755C2 (ru) * | 2010-01-12 | 2015-04-20 | Дэнс Фармасьютикалз Инк. | Бесконсервантные составы, содержащие инсулин, и системы и способы для перевода в аэрозольное состояние |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5204108A (en) * | 1987-10-10 | 1993-04-20 | Danbiosyst Uk Ltd. | Transmucosal formulations of low molecular weight peptide drugs |
| US5230884A (en) * | 1990-09-11 | 1993-07-27 | University Of Wales College Of Cardiff | Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations |
| US5254330A (en) * | 1990-01-24 | 1993-10-19 | British Technology Group Ltd. | Aerosol carriers |
| RU92005106A (ru) * | 1992-11-11 | 1995-01-09 | В.Л. Водолазский | Способ лечения сахарного диабета |
-
1995
- 1995-02-07 RU RU96118508A patent/RU2175556C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-02-20 PE PE26227895A patent/PE48995A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-03-07 ZA ZA951883A patent/ZA951883B/xx unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5204108A (en) * | 1987-10-10 | 1993-04-20 | Danbiosyst Uk Ltd. | Transmucosal formulations of low molecular weight peptide drugs |
| US5254330A (en) * | 1990-01-24 | 1993-10-19 | British Technology Group Ltd. | Aerosol carriers |
| US5230884A (en) * | 1990-09-11 | 1993-07-27 | University Of Wales College Of Cardiff | Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations |
| RU92005106A (ru) * | 1992-11-11 | 1995-01-09 | В.Л. Водолазский | Способ лечения сахарного диабета |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ИВАНОВА Л.А. Технология лекарственных форм. - М.: Медицина, 1991, т.2, с.538 и 539. * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2279292C2 (ru) * | 2001-10-24 | 2006-07-10 | Пари Гмбх | Набор для приготовления фармацевтической композиции |
| RU2324533C2 (ru) * | 2002-12-19 | 2008-05-20 | Экьюсфиэр, Инк. | Способы и устройство для приготовления частиц с помощью распылительной сушилки и работающей совместно с ней струйной мельницей |
| WO2009116960A1 (ru) | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Noga David Anatol Evich | Фармацевтическая композиция и способ её получения |
| RU2533217C2 (ru) * | 2009-06-26 | 2014-11-20 | Ново Нордиск А/С | Препарат, содержащий инсулин, никотинамид и аминокислоту |
| RU2548755C2 (ru) * | 2010-01-12 | 2015-04-20 | Дэнс Фармасьютикалз Инк. | Бесконсервантные составы, содержащие инсулин, и системы и способы для перевода в аэрозольное состояние |
| RU2509375C2 (ru) * | 2012-05-29 | 2014-03-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна" | Импактор-фантом респираторного тракта человека |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PE48995A1 (es) | 1996-01-13 |
| ZA951883B (en) | 1995-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7521069B2 (en) | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin | |
| US20090203576A1 (en) | Methods and compositons for pulmonary delivery of insulin | |
| JP4195191B2 (ja) | エーロゾル化されたアクティブ・エージェントの投与 | |
| AU2002218503B2 (en) | Powdery preparations and methods for producing the same | |
| US20030064928A1 (en) | Therapeutic preparations for inhalation | |
| KR20010075568A (ko) | 유동 저항이 조절된 에어로졸화 활성 약물의 송달 | |
| JP2005520847A (ja) | 肺投与用ｈＧＨ（ヒト成長ホルモン）製剤 | |
| RU2175556C2 (ru) | Способы и композиции для легочной доставки инсулина | |
| KR20020097033A (ko) | 당뇨병 환자에게서 공복시 당 및 체중 증가를 감소시키는방법 | |
| TW576750B (en) | Pharmaceutical composition for respiratory/pulmonary delivery of insulin and preparation method thereof | |
| HK1065248A (en) | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin | |
| US20040112376A1 (en) | Method of inducing euglycemia in diabetic patients | |
| JP2004533438A (ja) | エーロゾル化したインスリンによる２型糖尿病の予防法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100208 |