JP2005520847A - 肺投与用ｈＧＨ（ヒト成長ホルモン）製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、肺からの吸収によるタンパク質の投与に関する。特に、肺組織に炎症を起こすことなくまたはそうでなければ肺組織にダメージを与えることなく、ヒト成長ホルモンの治療用量を血流に提供することに関する。本発明は、肺系へのヒト成長ホルモンの送達方法にも関する。
Description
関連出願
本出願は、2002年3 月20日に提出された米国仮出願第60/366,488号の利益を主張する。本出願は、代理人整理番号2685.2040-001 で「肺投与用ｈＧＨ（ヒト成長ホルモン）製剤」と題される米国出願、および代理人整理番号2685.2040005で本出願と同時に提出された「肺送達による成長ホルモンの投与方法」と題されるPCT 出願と関連する。
本出願は、2002年3 月20日に提出された米国仮出願第60/366,488号の利益を主張する。本出願は、代理人整理番号2685.2040-001 で「肺投与用ｈＧＨ（ヒト成長ホルモン）製剤」と題される米国出願、および代理人整理番号2685.2040005で本出願と同時に提出された「肺送達による成長ホルモンの投与方法」と題されるPCT 出願と関連する。
発明の背景
気道への治療剤の送達用のエーロゾルは、たとえば、アジェイ(Adjei) A.およびガレン(Garren), J. Pharm. Res., 7:565-569(1990); およびザネン(Zanen) P.およびラム(Lamm) J.-W. J., Int. J. Pharm., 114:111-115(1995)に開示されている。気道は、中咽頭および喉頭を含む上気道、続いて気管支および細気管支への分岐部に続く気管を含む下気道を包含する。上気道および下気道は、誘導気道と呼ばれる。末端の細気管支は、次いで呼吸細気管支に分かれ、次いで最終的な呼吸領域である肺胞または深肺へと至る。ゴンダ(Gonda), I.,「治療剤および診断剤の気道への送達用エーロゾル（Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract)」 Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6:273-313(1990)。深肺または肺胞は、全身性薬剤送達のために吸入される治療的エーロゾルの主な標的である。
気道への治療剤の送達用のエーロゾルは、たとえば、アジェイ(Adjei) A.およびガレン(Garren), J. Pharm. Res., 7:565-569(1990); およびザネン(Zanen) P.およびラム(Lamm) J.-W. J., Int. J. Pharm., 114:111-115(1995)に開示されている。気道は、中咽頭および喉頭を含む上気道、続いて気管支および細気管支への分岐部に続く気管を含む下気道を包含する。上気道および下気道は、誘導気道と呼ばれる。末端の細気管支は、次いで呼吸細気管支に分かれ、次いで最終的な呼吸領域である肺胞または深肺へと至る。ゴンダ(Gonda), I.,「治療剤および診断剤の気道への送達用エーロゾル（Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract)」 Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6:273-313(1990)。深肺または肺胞は、全身性薬剤送達のために吸入される治療的エーロゾルの主な標的である。
吸入されるエーロゾルは、喘息および嚢胞性線維症を含む局所的肺疾患の処置に使用され（アンダーソン(Anderson), Am. Rev. Respir. Dis., 140:1317-1324(1989)）、ペプチドおよびタンパク質の全身性送達に対して良好な可能性を有している（パットン(Patton)およびプラッツ(Platz), Advanced Drug Delivery Reviews, 8:179-196(1992)）。
マンニトール、グリシン、アルギニンおよびラクトースなどの安定化賦形剤を含む成長ホルモン製剤の例が報告されている。現在のｈＧＨ製剤のいくつかは、製剤加工の間ならびに保存および再構成の間での二量体およびより高いオーダーの凝集（マクロの範囲）の形成により活性を失う。脱アミド化および酸化などの他の化学的な変化も保存時に生じうる。しかしながら、すべてのタンパク質に対する標準製剤を予見することはできず、最良の製剤の選択にはかなりの選択作業が必要となる。
しかしながら、肺薬剤送達ストラテジーは、特にｈＧＨなどの巨大分子の送達について多くの困難性を提示しており、これらはエーロゾル化の間のタンパク質変性、口腔咽頭窩洞中における吸入薬剤の過剰な損失（しばしば、80％を超える）、沈積部位での制御不良、呼吸パターンのバリエーションによる治療結果の再現性のなさ、局所的な毒性効果を生じる可能性がある薬剤のたびたびの速すぎる吸収、ならびに肺マクロファージによる食作用を含む。
また、吸収治療に現在利用可能なデバイスの多くは、薬剤の喪失に関連する。吸入治療の効率を向上するために治療エーロゾル吸入器の設計にかなりの注目が集まっている。ティムシナ(Timsina) ら、Int. J. Pharm., 101:1-13(1995)およびタンセイ(Tansey), I.P., Spray Technol. Market, 4:26-29(1994)。特に、粒子の凝集、吸入治療の効率をかなり減少させる現象を回避する必要性に関連する乾燥粉末エーロゾルの表面生地の設計も注目されている。フレンチ(French),D.L., エドワーズ(Edwards), D.A. およびニーベン(Niven), R.W., J. Aerosol Sci., 27:769-783(1996)。
ｈＧＨのような物質が健康管理の担当者および患者に提供されるためには、これらの物質は、医薬組成物として調製されなければならない。かかる組成物は、適当な期間の間、活性を維持しなければならず、ヒトへの容易で急速な投与に対して独自に許容され得なければならず、かつ容易に製造できるものでなければならない。多くの場合、医薬製剤は、凍結または凍結乾燥された形で提供される。凍結乾燥調製物がしばしばその液体対照物よりも良好な活性を維持することが当業者により認識される場合、凍結または凍結乾燥された組成物は、しばしば、生物化学的な完全さおよび広範囲の貯蔵条件下で該組成物中に含有される医薬剤の生物活性を維持するのに使用される。しかしながら、かかる凍結または凍結乾燥調製物は、適切な薬学的に許容される希釈剤（注射用滅菌水または滅菌生理食塩水など）の添加により使用の前に解凍状態にされるまたは再構築される必要がある。
かわりに、前記組成物は、乾燥粉末製剤（ＤＰＦ）中に提供することができる。ＤＰＦは、肺送達用のエーロゾル製剤として大きな関心が寄せられている。ダムス（Damms),B. およびW.バインス(Bains), Nature Biotechnology(1996);コバヤシ(Kobayashi),S.ら, Pharm. Res., 13(1):80-83(1996); およびチムシナ(Timsina), Mら, Int. J. Pharm., 101:1-13(1994)。吸入治療用の乾燥粉末エーロゾルは、一般的に、主として５μｍ未満の範囲の平均幾何学的直径で製造される。ガンダートン(Ganderton), D., J. Biopharmaceutical Sciences, 3:101-105(1992) およびゴンダ(Gonda), I., 「エーロゾル送達における物理−化学的原理(Physico-Chemical Principles in Aerosol Delivery) 」、Topics in Pharmaceutical Sciences(1991) 、クロメリン(Crommelin), D.J. およびK.K.ミダ(Midha)編、メッドファーム・サイエンティフィック・パブリッシャーズ(Medpharm Scientific Publishers), シュトゥットガルド, 95-115頁, 1992。大きな「担体」粒子（薬剤を含有しない）は、治療エーロゾルと同時に送達されて、他の可能な利点の中でも有効なエーロゾル化を達成するのを補助している。フレンチ（French),D.L., エドワーズ(Edwards), D.A. およびニーベン(Niven), R.W., J. Aerosol Sci., 27:769-783(1996)。製剤およびそれらを投与する方法も、2000年6 月9日と2001年6 月8 日にそれぞれ提出された、米国出願第09/591,307号（大きな治療用質量エーロゾルの高効率送達）および第09/878,146号（大きな治療用質量エーロゾルの高効率送達）にも記載されており、両方の全て内容は、参照により本明細書に取り込まれる。
ＤＰＦの不利な点の中でも、微細な粒子の粉末は、しばしば、流動性不良およびエーロゾル化特性をもち、エーロゾルの呼吸可能性が比較的低い画分（これは肺に沈着して、口および喉においてエーロゾルの沈着を生じる吸入されたエーロゾルの画分である）を導く。ゴンダ(Gonda), I., Topics in Pharmaceutical Sciences(1991)、D.クロメリン(Crommelin) およびK.ミダ(Midha) 編、シュトゥットガルド、メッドファーム・サイエンティフィック・パブリッシャーズ(Medpharm Scientific Publishers), 95-117頁(1992)。流動性不良およびエーロゾル化特性は、典型的には、疎水的相互作用、静電気的相互作用、および毛管現象の相互作用などの粒子−粒子の相互作用による粒子凝集により生じる。ＤＰＦにおいていくつかの改良が成されている。たとえば、大きな粒径を有する乾燥粉末製剤（「ＤＰＦ」）は、より少ない凝集（エドワーズ(Edwards) ら、Science 276:1868-1871(1997))、より早いエーロゾル化、および潜在的により低い食作用などの改良された流動特性を有することが示されている。ルード(Rudt),S. およびR.H.ミュラー(Muller),J., Controlled Release, 22:263-272(1992); タバタ(Tabata), Y.およびY.イカダ(Ikada), J. Biomed. Mater. Res., 22:837-858(1988)。局所または全身送達のいずれか用の治療剤の短期間および長期間の放出のための効率的な乾燥粉末吸入治療は、ＤＰＦを肺に効率的に、かつ治療レベルで、過剰なエネルギーの注入を必要とせずに送達する方法を必要としている。
発明の要約
本発明は、肺からの吸収によるタンパク質の投与に関する。特に、肺組織に炎症を起こすことなくまたはそうでなければ肺組織にダメージを与えることなく、ヒト成長ホルモンの治療用量を血流に提供することに関する。本発明は、肺系へのヒト成長ホルモンの送達方法にも関する。
本発明は、肺からの吸収によるタンパク質の投与に関する。特に、肺組織に炎症を起こすことなくまたはそうでなければ肺組織にダメージを与えることなく、ヒト成長ホルモンの治療用量を血流に提供することに関する。本発明は、肺系へのヒト成長ホルモンの送達方法にも関する。
本発明の医薬製剤は粒子を含有し、約７５重量％〜約１００重量％のｈＧＨ、約３重量％〜約２０重量％のリン酸ナトリウム（たとえば、リン酸ナトリウム一水和物を用いて提供される）が開示される。任意に、前記粒子はさらに約５重量％〜約１８重量％の１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を含有する。一つの態様において、前記粒子は、質量が約１．０ｍｇ〜約２５ｍｇのｈＧＨを含有する容器に含まれる。さらなる態様において、前記粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度（tap density ）、約１μｍ〜約３０μｍ、たとえば、限定されないが、約５μｍ〜１０μｍのメジアン幾何学的直径、並びに約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する。
本発明は、処置を必要とする患者の気道に、単回呼吸活性化ステップ（single, breath actuated step）で、約７５重量％〜約１００重量％のｈＧＨと約３重量％〜約２０重量％のリン酸ナトリウムとを含有する粒子の有効量を投与することを含む、ｈＧＨを必要とするヒトの患者を処置する方法にも関する。また、前記方法のさらに別の態様において、前記粒子は、約５重量％〜約１８重量％のＤＰＰＣをさらに含有する。さらなる態様において、前記粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約１μｍ〜約３０μｍ、たとえば、限定されないが、約５μｍ〜１０μｍのメジアン幾何学的直径並びに約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する。
肺系にｈＧＨの有効量を送達する方法は、ａ）約７５重量％〜約１００重量％のｈＧＨと約３重量％〜約２０重量％のリン酸ナトリウムとを含有する粒子群を提供すること、およびｂ）前記粒子を、分散と吸入とを同時に経て、前記粒子群を有する容器からヒトの被験体の気道に投与することを含む。前記方法のさらに別の態様において、前記粒子は、約５重量％〜約１８重量％のＤＰＰＣをさらに含有する。さらなる態様において、前記粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約１μｍ〜約３０μｍ、たとえば、限定されないが、約５μｍ〜１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する。
本発明は、多くの利点を有する。たとえば、吸入に適切な粒子を、制御可能な放出プロフィールを有するように設計することができる。急速な放出は好ましい。この急速な放出のプロフィールは、肺に投与される生物活性剤、特にｈＧＨの短縮された滞留時間を提供し、治療レベルの薬剤が局部環境または体循環に存在する時間に対する量を低減する。
薬剤の急速な放出は、ｈＧＨなどの薬剤の急速な放出を必要とする多くの治療剤、診断剤および予防剤について現在使用されている注射療法に所望の変化を与える。また、本発明は、吸入療法において典型的に見られる薬剤の高い初期放出が高められて、非常に高い初期放出を生じるような、肺系への送達方法を提供する。その結果、患者のコンプライサンスおよび安楽は、用量の頻度の低減によるだけでなく、より患者に従った療法を提供することにより、増大され得る。さらに、ｈＧＨおよび非リン脂質賦形剤（リン酸ナトリウム一水和物など）を用いて配合された粒子は、該粒子をより早く製造させる（調剤するための１つ少ない賦形剤／構成成分−したがって、１つ少ない混合工程を必要とする）、過剰な製造しない（ＤＰＰＣなどのリン脂質が過剰である）、粒子製造の規模をより早く増大する（リン脂質の存在が混合中の溶液の加熱を必要とする溶解性の限界を作りだす）および粒子製剤中のより高いｈＧＨレベル／濃度などのさらなる利点を有する。
この乾燥粉末送達系は、小さく、簡便でかつ安価な送達デバイスからの有効用量の送達を可能にする。また、シンプルでかつ簡便な吸入器は室温で安定な粉末と共に、現在利用できる注射可能な製剤についての魅力のある代替品を提出しうる。この系は、ｈＧＨ療法に応じるという患者の同意を増加することにより、ｈＧＨの改善した治療効果を達成することを補助する可能性を有している。
本発明の前記および他の目的、特徴および利点は、添付の図に示されるように、本発明のより好ましい態様についての以下のより特定の記載から明らかであろう。
発明の詳細な説明
本発明の特徴および他の詳細は、本発明の手段または本発明の部分の組み合わせのいずれかとして、添付の図面を参照により特定して記載され、特許請求の範囲において指摘されるだろう。本発明の特定の態様が図により示されるが、本発明の限定を示すものではない。本発明の主な特徴は、発明の範囲を逸脱することなく種々の態様で使用されうる。
本発明の特徴および他の詳細は、本発明の手段または本発明の部分の組み合わせのいずれかとして、添付の図面を参照により特定して記載され、特許請求の範囲において指摘されるだろう。本発明の特定の態様が図により示されるが、本発明の限定を示すものではない。本発明の主な特徴は、発明の範囲を逸脱することなく種々の態様で使用されうる。
本発明は、成長ホルモンを含む粒子および該粒子の製造方法ならびに該粒子を肺系に送達する方法に関する。成長ホルモンまたは成長因子は、標的細胞の増殖または伸長を誘導するポリペプチドである。成長ホルモンは、身体の成長の調節ならびにタンパク質、炭水化物および脂質の代謝の調節に含まれる重要なホルモンである。影響を受ける器官系としては、骨格、結合組織、筋肉および内臓（肝臓、腸および腎臓など）が挙げられる。本明細書で使用される場合、用語「成長ホルモン」には、ホモログ、アナログ、対立形質バリアント、変異体、断片および天然分子の相補的核酸配列が含まれる。これらのバリアントは、天然分子の増強されたレベルの正常な生物学的活性を示しうる、あるいは反対に天然分子に対してアンタゴニスト的に作用しうる。一方、バリアントは、酸化、延長された生物学的半減期などに対する安定性などの改善された特性について選択される。公知であるか将来に開発されるようなバリアントは、本発明での使用に適切である。たとえば、Ｎ末端メチオニルヒト成長ホルモン（ソマトレム）は、組み換え細胞培養において製造される共通のバリアントであり、ここで、天然アナログでは見られないメチオニン残基が正常なＮ末端アミノ酸残基に共有結合されている。
本発明の組成物および本発明の方法に特に好ましいのは、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）である。ヒト成長ホルモンは、ヒトの下垂体で分泌され、その主要な作用は成長を促進することである。その無傷の形では１９１のアミノ酸からなり、約２２，０００ｋＤａの分子量を有し、即ち、インスリンの大きさの３倍をこえる。このホルモンは、２つの鎖内ジスルフィド架橋を含む線状のポリペプチドである。組み換えＤＮＡ技術の出現までは、ｈＧＨは、限られた材料：ヒトの死体の下垂体からの面倒な抽出によってのみ得ることが可能であった。結果として生じる物質の不足は、下垂体機能不全性小人症の処置への適用を制限していた。ｈＧＨは、また、火傷、創傷回復、栄養失調、骨の結合、散在性の胃出血および偽関節の処置に有効であることが提案されてきた。ｈＧＨは、下垂体機能不全性小人症およびこれが有効な他の病状を処置するのに十分な量で、組み換え宿主細胞において製造することができる。
本発明の粒子は、肺系、特に深肺へのｈＧＨの送達に有用である。この粒子は、乾燥粉末の形態であり、微細な粒子画分（ＦＰＦ）、幾何学的および空気力学的特徴により、および本明細書でさらに記載されるような他の特徴により特徴付けられる。本明細書で使用される場合、本明細書に記載の製剤についての重量に関係なく、前記粒子は水分量および／または残存溶媒含量を有することが当業者により理解される。典型的には、前記粒子の水分量および残存溶媒含量は、１０重量％（ｗｔ％）未満であり、７ｗｔ％未満、または５ｗｔ％未満である。
本明細書に開示する粒子は、天然、合成（即ち、組み換えＤＮＡ技術を基礎として製造される）ｈＧＨまたは天然および合成ｈＧＨの組み合わせを含む。一つの態様において、本発明の粒子は、成人および小児の成長ホルモン欠損（ＧＨＤ）患者を処置するために使用される。別の態様において、前記粒子は、ｈＧＨで処置可能な非成長ホルモン欠損症に罹患している患者を処置するために使用され、これには、骨端(epiphyses)が閉鎖していない患者におけるターナー症候群；非成長ホルモン欠損性低身長症（ＮＧＨＤＳＳ）；妊娠期間に比して体重の少ない新生児（ＳＧＡ）；ＳＨＯＸ欠損；軟骨形成不全症；プラーダー・ビィリ症候群；慢性腎不全；ＡＩＤＳ；およびｈＧＨの任意の他の適応症が含まれる。
本発明の粒子は、少なくとも約７５重量％のｈＧＨ、好ましくは少なくとも９０重量％のｈＧＨを含む。特に好ましくは、少なくとも９０重量％のｈＧＨ、たとえば、少なくとも９３重量％のｈＧＨを含む粒子である。一つの態様において、前記粒子は、９３重量％のｈＧＨと同じ量を含む。別の態様では、前記粒子は９３．５重量％のｈＧＨと同じ量を含む。
肺送達に適切な医薬組成物は、約７５重量％〜約１００重量％のｈＧＨおよび約３重量％〜約２０重量％のリン酸ナトリウム一水和物を含む粒子を含有する。製剤の別の態様において、前記粒子は、約５重量％〜約１８重量％の１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を更に含有する。前記粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約３０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する。
本発明の粒子は、リン酸ナトリウム、重炭酸アンモニウムおよびその他などのバッファー塩も含む。リン酸ナトリウムが好ましい。リン酸ナトリウムは、一般的に、リン酸ナトリウム一水和物またはリン酸ナトリウム二塩基の形式で提供されるが、これらに限定されない。バッファー塩の組み合わせも使用され得る。本発明の粒子中に存在するバッファー塩（たとえば、リン酸ナトリウム）の量は、一般的に、２０重量％未満である。たとえば、リン酸ナトリウムの量は、１５重量％未満であり、さらには１０重量％未満である。
本発明の一つの態様において、前記粒子は、実質的に、成長ホルモン（たとえば、ｈＧＨ）およびバッファー塩からなる。
他の態様において、前記粒子は１つ以上の追加成分を含む。一般的に、追加成分の量は、５０重量％未満、好ましくは３０重量％未満、最も好ましくは２０重量％未満である。たとえば、粒子は、成長ホルモンおよびバッファー塩に加えて、１つ以上のリン脂質を含む。リン脂質の具体的な例には、ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）またはそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
リン脂質またはその組み合わせは、高度に分散し得る粒子に制御放出特性を付与するために選択される。特定のリン脂質の相転移温度は、該相転移温度が３０℃〜５０℃（たとえば、患者の正常な体温の±１０℃内）の範囲となるように、患者の生理学上の体温以下、付近または以上であり得る。相転移温度にしたがって、リン脂質またはリン脂質の組み合わせを選択することにより、前記粒子は、制御放出特性を有するように作製される。たとえば、急速な放出は、低い転移温度を有するリン脂質を粒子中に含ませることにより得られる。制御放出特性を有する粒子および生物活性剤の放出を調整する方法は、2001年2月23日に提出された、「乾燥粉末製剤からの放出の調整(Modulation of Release from Dry Powder Formulations)」と題される、米国出願第09/792,869号に記載され、これは、2000年8 月23日に提出された「乾燥粉末製剤からの放出の調整(Modulation of Release from Dry Powder Formulations)」と題される米国出願第09/644,736号の一部継続出願であり、この両方は、1999年8 月25日に提出された「マトリックス転移を制御することによる乾燥粉末製剤からの放出の調整(Modulation of Release From Dry Powder Formulations by Controlling Matrix Transition) 」と題される米国仮特許出願第60/150,742号の利益を主張する。３つ全ての出願の内容は、全て参照により本明細書中に取り込まれる。
本発明の粒子に使用することができる他の適切な成分には、アミノ酸、特に疎水性アミノ酸（たとえば、ロイシン）が含まれるが、これに限定されない。アミノ酸を含む粒子を形成して送達する方法は、2000年8 月23日に提出された「多孔性粒子を形成するための単純アミノ酸の使用(Use of Simple Amino Acids to Form Porous Particles)」と題される米国出願第09/644,320号に記載され、これは1999年8 月25日に提出された「噴霧乾燥の間に多孔性粒子を形成するための単純アミノ酸の使用(Use of Simple Amino Acids to Form Porous Particles During Spray Drying)」と題される米国出願第09/382,959号の一部継続出願である。両方の出願の全ての教示は、参照により本明細書中に組み込まれる。
さらなる態様において、前記粒子は、たとえば、バッファー塩、デキストラン、多糖、ラクトース、スクロース、トレハロース、シクロデキストリン、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、脂肪酸、脂肪酸エステル、無機化合物、リン酸塩、塩類、糖類、ポリマーおよび界面活性剤などの他の物質も含む。
本発明の一つの態様において、前記粒子は、ポリマーを含有する。ポリマーの使用は、さらに放出を延長することができる。生体適合性または生物分解性ポリマーが好ましい。かかるポリマーは、たとえば、1999年2 月23日にエドワーズ(Edwards) らに付与された米国特許第5,874,064 号に記載され、この教示は全て参照により本明細書中に取り込まれる。
別の態様において、前記粒子は、界面活性剤を含む。本明細書に使用される場合、用語「界面活性剤」は、水／有機界面、水／空気界面、または有機溶媒／空気界面の間などの２つの非混和性相間の界面に優先的に吸着する任意の薬剤をいう。界面活性剤は、一般に、微粒子に吸着する際に、同様にコートされた粒子を引き付けない部分を外部環境に対して提示する傾向にあるような親水性部分および親油性部分を有し、それによりｈＧＨ粒子の凝集が低減される。界面活性剤はまた、治療剤または診断剤の吸収を促進し得、該薬剤のバイオアベイラビリティを増大しうる。
本発明の粒子を作製する際に使用され得る適切な界面活性剤としては、Ｔｗｅｅｎ２０；Ｔｗｅｅｎ８０；ヘキサデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸などの界面活性脂肪酸；グリココール酸塩；サーファクチン(surfactin) ；ポロキソマー(poloxomer) ；トリオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８５）などのソルビタン脂肪酸エステル；およびチロキサポールが挙げられるが、これらに限定されない。Ｔｗｅｅｎ２０および／またはＴｗｅｅｎ８０は、約０．０１重量％〜約１１．２重量％、たとえば、限定はないが、約０．２重量％〜約２．８重量％の範囲にわたり得る。Ｔｗｅｅｎの添加は、容易に抽出可能な画分を増大し得る。容易に抽出可能な画分は、前記粒子から放出される、薬剤（例えば、ｈＧＨ）中の割合をいう。
本発明の粒子は、呼吸器系への送達に適切であり、深肺に成長ホルモンを送達するのに特に有用である。「呼吸器系」は、本明細書で規定される場合、上気道（中咽頭および喉頭を含む）、その後に気管支および細気管支への分岐部に続く気管を含む下気道（末端および呼吸）を包含する。上気道および下気道は、誘導気道と呼ばれる。末端の細気管支は、次いで呼吸細気管支に分かれ、次いで最終的な呼吸領域である肺胞または深肺へと至る。深肺、または肺胞は、典型的には、全身性薬物送達についての吸入される治療製剤の所望の標的である。本発明の粒子は、吸入／吸い込まれて、被験体（たとえば、これを必要とするヒトまたは動物）の口／上気道に投与される。
本明細書で使用される用語である「肺ｐＨ範囲」は、患者の肺中で出会うｐＨ範囲をいう。典型的には、ヒトにおいて、この範囲のｐＨは、約６．４〜約７．０、たとえば、約６．４〜約６．７である。気道内液(airway lining fluid) （ＡＬＦ）のｐＨ値は、R.A.パレント(Parent)による「正常な肺の比較生物学(Comparative Biology of the Normal Lung)」，ＣＲＣプレス（１９９１）および６．４４〜６．７４にわたって報告されている。
前記粒子は、医薬配合物の一部として投与され、または他の治療との組み合わせる場合、それらは口腔、肺、注射または他の投与様式である。本明細書に記載のように、特に有用な肺製剤は、標的の肺の沈着を補助する物理的特徴を有する噴霧乾燥粒子であり、放出プロフィールおよびバイオアベイラビリティプロフィールを最適化するために配合される。
カスケードインパクタを用いる重量分析は、空気で運ばれる粒子のサイズ分布を測定する方法である。アンダーセン・カスケード・インパクタ(Andersen Cascade Impactor) （ＡＣＩ）は、空気力学的サイズに基づいてエーロゾルを９つの異なる画分に分離する８段階のインパクタである。各段階のサイズのカットオフは、ＡＣＩが作動される流速に依存している。たとえば、８ステージＡＣＩ（ＡＣＩ−８）の配置は、２０μｍ孔（ステージ−１、０および１）ならびに１５０μｍの孔（ステージ２〜６）ステンレス鋼スクリーンから構成され得る。ＡＣＩのステージは、メタノールでスクリーンを浸すことにより「濡れた状態」にもし得る。好ましくは、ＡＣＩは６０Ｌ／ｍｉｎで較正される。一つの態様において、ＡＣＩ−８は、粒子の最適化のために使用される。別の態様において、２つのステージが折り畳まれたＡＣＩ（ＡＣＩ−２）は、粒子の最適化のために使用される。２つのステージが折り畳まれたＡＣＩは、第８ステージＡＣＩの上部２つのステージからなり、２つの分離した粉末画分の回収が可能である。各ステージでは、エーロゾルの流れはノズルを通過し、その表面に衝突する。エーロゾルの流れの中の、慣性の十分大きな粒子は、プレートに衝突する。プレートに衝突するのに十分な慣性を有しないより小さな粒子は、エーロゾルの流れの中に残り、次のステージに運ばれる。
ＡＣＩ−２は、最初のステージで回収された粉末の画分が微粒子画分（ＦＰＦ）（５．６）と呼ばれるように較正される。このＦＰＦは、５．６μｍ未満の空気力学的直径を有する粒子の割合（％）に相当する。ＡＣＩの最初のステージを通過し、回収フィルター上に沈着した粉末の画分は、ＦＰＦ（３．４）と呼ばれる。これは３．４μｍ未満の空気力学的直径を有する粒子の％に相当している。
ＦＰＦ（５．６）画分は、患者の肺に沈着する粉末の画分に関連することが示されている一方で、ＦＰＦ（３．４）は、患者の深肺に到達する粉末の画分に関連することが示されている。
本発明の粒子の少なくとも５０％のＦＰＦは、約５．６μｍ未満である。たとえば、粒子中のＦＰＦの少なくとも６５％は、５．６μｍ未満である、または粒子中のＦＰＦの少なくとも８０％は、５．６μｍ未満である。
さらなる態様において、３ステージＡＣＩ（ＡＣＩ−３）は、粒子の最適化に使用される。ＡＣＩ−３は、８ステージＡＣＩの上部の３つのステージのみからなり、３つの別々の粉末画分の回収を可能にする。たとえば、ＡＣＩ−３の配置は、「濡れた状態」であり得る（即ち、メタノールに浸漬され得る）２０μｍ孔（ステージ−１および１）および１５０μｍ孔（ステージ２）のステンレス鋼スクリーンから構成され得る。最終ステージを通過する粉末画分は、ＦＰＦ（３．３）と呼ばれる。
空気で運ばれる粒子のサイズ分布の別の測定方法は、多段階液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）である。ＭＳＬＩは、アンダーソン・カスケード・インパクタ（ＡＣＩ）と同じ原理に基づいて作動するが、８つのステージの代わりにＭＳＬＩには５つのステージがある。さらに、固体プレートからなる各ステージのかわりに、各ＭＳＬＩのステージは、メタノール湿式ガラスフリット（methanol-wetted glass frit）からなる。湿式ステージは、ＡＣＩを用いる場合に発生し得る垂直方向振動(bouncing)や再飛散(re-entrainment)を防ぐために使用される。ＭＳＬＩは、粉末に依存した流速の指標を提供するのに使用される。これは、ＭＳＬＩを３０、６０、および９０Ｌ／ｍｉｎで作動して、ステージ１および回収フィルター上で回収された粉末の画分を測定することによってなされ得る。各ステージ上の画分が異なる流速の間で比較的一定のままである場合、その粉末は、流速に依存していないに等しいと考えられる。
本発明の粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する粒子は、本明細書では「空気力学的に軽い粒子」と呼ばれる。たとえば、この粒子は約０．３ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、または約０．２ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、または約０．１ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。タップ密度は、デュアル・プラットフォーム・マイクロプロセッサー・コントロールド・タップ・デンシティー・テスター（Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester)(Vankel, NC) またはＧｅｏＰｙｃＴＭ装置（マイクロメトリクス・インスツルメント・コープ(Micrometrics Instrument Corp.,) Norcross, GA 30093)などの当業者に公知の装置を用いて測定される。タップ密度は、エンベロープ質量密度の標準的な測定である。タップ密度は、USP バルク密度およびタップ密度の方法、米国薬局方協約（convention）、Rockville,MD, 第10版補遺、4950〜4951、1999を用いて決定されうる。低いタップ密度に寄与する特徴としては、不均一な表面テクスチャーおよび多孔性の構造が挙げられる。
本発明の粒子は、好ましいサイズ、例えば、少なくとも約１ミクロン（μｍ）の体積メジアン幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する。１つの態様において、ＶＭＧＤは、約１μｍ〜３０μｍであり、任意の下位の範囲(subrange)は約１μｍ〜３０μｍ、たとえば、限定はないが、約５μｍ〜約３０μｍ、または約１０μｍ〜３０μｍを含む。たとえば、前記粒子は、約１μｍ〜１０μｍ、または約３μｍ〜７μｍ、または約５μｍ〜１５μｍ、または約９μｍ〜約３０μｍの範囲のＶＭＧＤを有する。前記粒子は、少なくとも１μｍ、例えば、 5μｍ付近〜約１０μｍを超えるメジアン直径、質量メジアン直径（ＭＭＤ）、質量メジアンエンベロープ直径（ＭＭＥＤ）、または質量メジアン幾何学的直径（ＭＭＧＤ）を有する。たとえば、前記粒子は約１μｍより大きく、かつ約３０μｍまでの範囲のＭＭＧＤを有し、任意の下位の範囲には約１μｍ〜３０μｍ、たとえば、限定されないが、約５μｍ〜３０μｍまたは約１０μｍ〜約３０μｍが含まれる。
幾何学的直径は、ＨＥＬＯＳレーザー回折計と連結したＲＯＤＯＳ乾燥粉末ディスペンサーを用いて測定され得る。粉末は、ＲＯＤＯＳの入口に導入され、約０．５バール〜約４バールに調整された加圧蒸気により生じた剪断力でエーロゾル化される。エーロゾル雲は、続いて、ＨＥＬＯＳの測定領域に到着し、そこでレーザービームからの光を散乱し、サイズ分布を演繹するために使用されるフラウンホッファー(Fraunhofer)回折パターンを生じる。粒径を測定するための他の装置は、当該分野で周知である。サンプル中の粒子の直径は、粒子組成物および合成方法などの要因に依存して変化するだろう。サンプル中の粒子のサイズ分布は、気道内の標的部位内での最良の沈着を可能にするように選択され得る。
本発明の粒子は、本明細書中で「空気力学的直径」とも呼ばれる、約1μm〜約5μm、または約1μm〜約5μmを含む任意の部分的な範囲の「質量メジアン空気力学的直径」（MMAD）を有する。例えば、MMADは約1μm〜約3μm、またはMMADは約3μm〜約5μmであるが、これらに限定されない。
投与される粒子は、極めて分散し易い。本明細書中で用いられる場合、「極めて分散し易い」粒子または粉末という言葉は、約1 BarでRODOS開口部から発射された乾燥粉末の粒子の幾何学的直径をHELOSまたは他のレーザー回折系によって測定すると、4バールで測定した幾何学的粒子サイズの約2倍未満、好ましくは4 バールで測定した幾何学的粒子サイズの約1.5倍未満になるような、RODOS乾燥粉末分散機（または相当する技術）によって分散され得る粒子または粉末をいう。0.5 バールの値と2 バールの値と比較すると、極めて分散し易い粉末のいくらかは、2対1未満、さらに1.5対1未満の比を示す。極めて分散し易い粉末は、塊になったり、集合したり、または凝集したりする傾向が低く、および／または塊になったり、集合したり、または凝集したりした場合に、吸入器から放出され被験者によって吸入されると容易に分散し、または塊を分解する。典型的には、類似した空気力学的直径を有し、肺系への送達に適切な標準的な微粉化された粉末と比較して、本発明の方法に適切な極めて分散し易い粒子は、極めて凝集しにくい。分散性を高める特性としては、例えば粒子の電荷、表面の粗さ、表面の化学的性質および比較的大きい幾何学的直径が挙げられる。（一定の粉末の質量における）粉末の粒子間の引力は幾何学的直径の二乗に反比例して異なり、粒子に見られる剪断力は幾何学的直径の二乗に従って増加するので、粉末の分散し易さは、第４の力（fourth force）にまで上げられた幾何学的直径におよそ反比例している。粒子サイズが大きくなると、粒子間接着力が低下する。（Visser,J.、Powder Technology、58:1-10 (1989)）。従って、大きな粒子サイズおよび相当する他の全てのものは、エンベロープ質量密度の低い粒子に関して肺へのエーロゾル適用の効率を高める。表面の不均一および粗さもまた、粒子の分散性を高め得る。当業者は、不均一さおよび粗さを測定し得る。表面の粗さは、例えば皺の多さによって表され得る。
実験的には、空気力学的直径は、エアロディスパーサー（AeroDisperser）／エアロサイザー（Aerosizer）を用いて測定され得る。エアロディスパーサー中に1 psiで、次いで音速まで加速してエアロサイザーに空気を吹き込むことで、サンプル粉末をエーロゾル化した。エアロサイザーは、各粒子が2つの固定されたレーザー光の間を通過するのにかかる時間を測定し、それは粒子の慣性に依存する。飛行時間（TOF: time of flight）測定は、ストークスの法則を用いて、その後空気力学的直径に転換された。さらに、空気力学的直径は、重力沈降法を使用することにより決定され得、それにより、粒子の全体が一定の距離沈降する時間が、粒子の空気力学的直径を直接推測するのに使用される。MSLIもまた、質量メジアン空気力学的直径を測定するための間接的な方法を提供する。
空気力学的直径、daer は、式：
から算出され得る。
（式中、dgは、幾何学的直径、例えば、MMGDであり、ρは、粉末密度である）
（式中、dgは、幾何学的直径、例えば、MMGDであり、ρは、粉末密度である）
約0.4g/cm3未満のタップ密度、少なくとも約1μm、例えば少なくとも約5μmのメジアン直径、および約1μm〜約5μm、好ましくは約1μm〜約3μmの空気力学的直径を有する粒子は、口咽頭領域における内部沈着および重力沈着をより免れ得、気道、特に深肺に標的化される。より大きくより多孔性である粒子の使用は、現在吸入療法に使用されているもののようなより小さく、より高密度のエーロゾル粒子に比べてより効率よくエーロゾル化し得るので、有利である。
より小さい粒子と比較して、好ましくは少なくとも約 5μm のVMGDを有するより大きな、空気力学的に軽い粒子は、食細胞のサイトゾル空間からの粒子のサイズ排除のために、肺胞マクロファージによる食作用飲み込みおよび肺からの除去を潜在的により首尾よく避けることができる。粒子直径が約 3μm を越えて増加すると、肺胞マクロファージによる粒子の食作用が急に低下する。Kawaguchi, H. ら、Biomaterials 7:61-66(1986); Krenis, L. J. およびStrauss, B.、Proc. Soc. Exp. Med.、107: 748-750(1961)；およびRudt, S.およびMuller, R. H.、J. Contr. Rel.、22: 263-272(1992)。粗い表面を有する球体などの統計的に等方性の形状の粒子に関して、粒子エンベロープ容積（particle envelope volume）は、完全な粒子食作用のためにマクロファージ内に必要なサイトゾル空間の容積にほぼ等しい。
粒子は、深肺または上気道もしくは中央気道などの気道の選択された領域への局所送達のために、適切な材料、表面の粗さ、直径およびタップ密度を用いて作製されうる。例えば、より高い密度またはより大きな粒子は、上気道送達に使用され得るか、または同じもしくは異なる治療剤で提供されるサンプル中の様々なサイズの粒子の混合物が、１回の投与で肺の異なる領域を標的化するために投与され得る。約3〜約5μmの範囲の空気力学的直径を有する粒子は、中央気道および上気道への送達に好ましい。約1〜約3μmの範囲の空気力学的直径を有する粒子は、深肺への送達に好ましい。
エーロゾルの内部衝突および重力沈降が、通常の呼吸条件の間の気道および肺細葉における優勢な沈着機構である。Edwards, D. A.、J. Aerosol Sci.、26: 293-317(1995)。両方の沈着機構の重要性は、粒子（またはエンベロープ）容積ではなく、エーロゾルの質量に比例して増大する。肺におけるエーロゾル沈着の部位は、エーロゾルの質量により決定されるので（少なくとも、約 1μm より大きな平均空気力学的直径の粒子に対して）、粒子表面の不均一性および粒子の多孔性の増大によるタップ密度の低下は、全ての他の物理的パラメータが同じであるより大きな粒子エンベロープ容積の肺への送達を可能にする。
タップ密度が低い粒子は、実際のエンベロープ球体直径に比べて小さな空気力学的直径を有する。上述のように、空気力学的直径、daerは、式：
（式中、エンベロープ質量ρは、g/cm3の単位である）
によってエンベロープ球体直径、dに関係づけられる(Gonda,I. 「エーロゾル送達における物理−化学的原理(Physico-chemical principles in aerosol delivery) 」Topics in Pharmaceutical Sciences 1991(D.J.A.CrommelinおよびK.K.Midha 編)、pp.95〜117、Stuttgart:Medpharm Scientific Publishers、1992)）。ヒト肺の肺胞領域における単分散エーロゾル粒子の最大沈着（約60％）は、約daer＝3μmの空気力学的直径について起こる。Heyder,J. ら、J.Aerosol Sci.、17:811-825(1986)。その小さなエンベロープ質量密度により、最大深肺沈着を示す単分散吸入粉末を含む空気力学的に軽い粒子の実際の直径dは：
によってエンベロープ球体直径、dに関係づけられる(Gonda,I. 「エーロゾル送達における物理−化学的原理(Physico-chemical principles in aerosol delivery) 」Topics in Pharmaceutical Sciences 1991(D.J.A.CrommelinおよびK.K.Midha 編)、pp.95〜117、Stuttgart:Medpharm Scientific Publishers、1992)）。ヒト肺の肺胞領域における単分散エーロゾル粒子の最大沈着（約60％）は、約daer＝3μmの空気力学的直径について起こる。Heyder,J. ら、J.Aerosol Sci.、17:811-825(1986)。その小さなエンベロープ質量密度により、最大深肺沈着を示す単分散吸入粉末を含む空気力学的に軽い粒子の実際の直径dは：
（式中、dは常に3μmより大きい）
である。例えば、エンベロープ質量密度、ρ＝0.1g/cm3を示す空気力学的に軽い粒子は、9.5 μmの大きさのエンベロープ直径を有する粒子について最大沈着を示す。粒子サイズが大きくなると、粒子間接着力が低下する。Visser,J.、Powder Technology、58:1-10。従って、大きな粒子サイズは、より低い食作用損失に寄与することに加えて、エンベロープ質量密度の低い粒子に関して深肺へのエーロゾル適用の効率を高める。
である。例えば、エンベロープ質量密度、ρ＝0.1g/cm3を示す空気力学的に軽い粒子は、9.5 μmの大きさのエンベロープ直径を有する粒子について最大沈着を示す。粒子サイズが大きくなると、粒子間接着力が低下する。Visser,J.、Powder Technology、58:1-10。従って、大きな粒子サイズは、より低い食作用損失に寄与することに加えて、エンベロープ質量密度の低い粒子に関して深肺へのエーロゾル適用の効率を高める。
空気力学的直径は、食作用を回避する大きい粒子の肺内での最大沈着を提供するように算出され得る。以前、食作用の回避は、幾何学的直径が約5ミクロン未満、好ましくは約1〜約3ミクロンの非常に小さな粒子の使用によって達成されていた。より大きな幾何学的直径またはMMDを有するが十分に軽い（すなわち「空気力学的に軽い」特徴）粒子を選択することは、肺への等しい送達をもたらすが、より大きなサイズの粒子は食作用を受けない。粗い、または不均質な表面を有する粒子を用いることで、滑らかな表面を有するものと比べて、改良された送達が達成され得る。
好適な粒子は、予め選択されたサイズ分布を有する粒子サンプルを与えるように、たとえば、濾過または遠心分離により製造または分離することができる。例えば、サンプル中の約30％、50％、70％または80％を超える粒子が少なくとも約5μmの選択された範囲内の直径を有し得る。所定のパーセンテージの粒子が分けられるべき選択された範囲は、例えば、約1〜約30μm、または約5〜約30μm、または約3〜約11μm、または約5〜約15μmであり得る。粒子の少なくとも一部は約1〜約12μm、または約3〜約7μm、または約4〜約7μm、または約4〜約9μm、または約5〜約9μm、または約5〜約11μm、または約7〜約11μmの直径を有する。粒子サンプルはまた、少なくとも約90％、または任意に約95％または約99％が選択された範囲内の直径を有するように、任意に製造し得る。空気力学的に軽く、より直径の大きい粒子が粒子サンプル中により高い割合で存在していると、そこに組み込まれている治療剤または診断剤の、深肺への送達が高められる。直径の大きい粒子は、一般に少なくとも約 5μmのメジアン幾何学的直径を有する粒子を意味する。
本発明はまた、成長ホルモン含有粒子の調製に関する。本発明のある態様において、上述の組成および特性を有する粒子は、噴霧乾燥によって調製される。
噴霧乾燥のための適切な装置の具体例は、以下の実施例の項目で述べる。当該分野で公知の他の装置を用い得る。
適切な噴霧乾燥技術は、例えばK. Masters「噴霧乾燥ハンドブック（Spray Drying Handbook）」、John Wiley & Sons、New York、1984 に記載されている。
乾燥粉末組成物を調製するための方法が提供される。この方法では、第1および第２の成分が調製され、その一方は活性剤を含有する。かかる方法において、第１の成分は水性溶媒に溶解した活性剤を含有し、第２の成分は有機溶媒に溶解した賦形剤を含有する。第１および第２の成分は、直接、またはスタティックミキサー（static mixer）を通してのいずれかによって配合され、配合物を形成する。第１および第２の成分は、それらを組み合わせることにより一方の成分が分解するようなものである。例えば、一方の成分中の活性剤はもう一方の成分と相容れない。この態様においては、相容れない活性剤（例えばhGH）は最後に添加される。配合物は、乾燥されて乾燥粒子を形成する小滴を作るために噴霧される。噴霧処置は、成分がスタティックミキサー中で配合された後直ちに行なわれる。
水性溶媒は、さらに炭酸水素アンモニウムを含有し得る。噴霧乾燥溶液に炭酸水素アンモニウムを用いることは、粒子の、細かい粒子画分を増加させると考えられている。噴霧乾燥されている水性溶媒中に存在している炭酸水素アンモニウムの量は、一般に約6g/Lより多い。例えば、水性溶媒中の炭酸水素アンモニウムの量は、約10g/Lより多く、例えば、約15g/Lより多く、または約20g/Lより多い。
次いで水性溶媒は有機溶媒と混合され、次いで噴霧乾燥器に送り込まれる。噴霧乾燥されている混合物中に存在し得る適切な有機溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。他の有機溶媒としては、ペルフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル等が挙げられるが、これらに限定されない。フィード混合物中に存在し得る水性溶媒には水および緩衝化溶液が含まれ得る。有機溶媒および水性溶媒は、いずれも噴霧乾燥器に送り込まれる噴霧乾燥混合物中に存在し得る。エタノール水溶媒は、約20：80〜約10：90の範囲のエタノール：水比を有することが好ましい。混合物は、酸性またはアルカリ性pHを有し得る。任意に、pHバッファーが含有され得る。pHは約3〜約10、または約6〜約8の範囲であり得る。
乾燥粉末組成物を調製するための方法が提供され、その第１の相はヒト成長ホルモンおよびリン酸ナトリウムを含有するように調製される。第１の相はまた、炭酸水素アンモニウムを含有し得る。第２の相はエタノールを含有するように調製される。第１および第２の相は配合されて配合物を形成する。配合物は噴霧され、乾燥されて乾燥粒子を形成する小滴を形成する。かかる方法の他のある側面として、第２の相はさらに1,2- ジパルミトイル-sn-グリセロ-3- ホスファチジルコリン（DPPC）を含有する。
乾燥粉末組成物を調製するための方法が開示される。かかる方法において、第１の相はヒト成長ホルモンおよびリン酸ナトリウムを含有するように調製される。第１の相はまた、炭酸水素アンモニウムを含有し得る。第２の相はエタノールを含有するように調製される。第１および第２の相は、スタティックミキサー内で配合されて配合物を形成する。配合物は噴霧され、乾燥されて乾燥粒子を形成する小滴を作る。かかる方法の他のある側面として、第２の相はさらに1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリン（DPPC）を含有する。
ある態様において、得られた乾燥粒子は、ヒト成長ホルモン約93 wt％およびリン酸ナトリウム約7 wt％、例えば、ヒト成長ホルモン93.5 wt％およびリン酸ナトリウム6.5 wt％からなる。他のある態様においては、第２の相にDPPCが添加される場合、得られた粒子はヒト成長ホルモン約79 wt％、リン酸ナトリウム約7 wt％およびDPPC約14 wt％からなる。
乾燥粉末組成物を調製するための装置が提供される。装置には、入口端および出口端を有するスタティックミキサー（例えば、本明細書中に参照により援用されている米国特許第4,511,258号に、より完全に述べられているようなスタティックミキサー、またはモデル1/4-21、Koflo Corporation製のような、しかしこれらに限定されない他の適切なスタティックミキサー）が含まれる。スタティックミキサーは、水性成分を有機成分と配合し、配合物を形成するように作動可能である。スタティックミキサーの入口端に水性成分および有機成分を輸送するための手段が提供される。アトマイザーは、配合物を小滴に細分化するために、流体によってスタティックミキサーの出口端と連絡されている。小滴は乾燥器中で乾燥され、乾燥粒子を形成する。アトマイザーは、ロータリーアトマイザーであり得る。かかるロータリーアトマイザーは羽根なしであり得、または複数の羽根を含み得る。あるいは、アトマイザーはまた二液ミキシングノズルであり得る。かかる二液ミキシングノズルは、内部ミキシングノズルまたは外部ミキシングノズルであり得、単口または六口二液ノズルであり得る。水性および有機成分を輸送するための手段は2つの分離したポンプであり得、または単一のポンプが用いられ得る。水性および有機成分は、実質的に同じ速度でスタティックミキサーに輸送され得る。この装置はまた、乾燥粒子の幾何学的直径を測定する幾何学的粒子寸法測定機および乾燥粒子の空気力学的直径を測定する空気力学的粒子寸法測定機を含み得る。
噴霧乾燥されている混合物中に用いられている溶媒の総量は、一般に98重量パーセントより多い。噴霧乾燥されている混合物中に存在する固体（例えば薬剤、リン脂質および他の成分）の量は、一般に約1 g/Lより多い。例えば、噴霧乾燥されている混合物中の固体の量は、約3 g/Lより多く、例えば少なくとも6 g/Lまたは少なくとも約12 g/L、または少なくとも約20 g/Lである。
他のある態様においては、噴霧乾燥されている混合物中に用いられている溶媒の総量は、一般に98重量パーセントより多い。噴霧乾燥されている混合物中に存在する固体（薬剤、リン脂質および他の成分）の量は一般に約2.0重量パーセント未満である。好ましくは、噴霧乾燥されている混合物中の固体の量は、約0.1重量％〜約2重量％の範囲にわたる。
直接、あるいはスタティックミキサーを通してのいずれかによって配合されたhGH溶液は、流速約5〜28 g/分（質量）および約6〜80 ml/分（体積測定による）で二液ノズルアトマイザーに移される。hGH溶液は、流速30 g/分および31 ml/分で噴霧乾燥器に移される。二液ノズルは液体溶液を分散させて細かい小滴のしぶきにし、これは以下の条件下で、加熱された乾燥空気または加熱された乾燥ガス（例えば窒素）に接触する：
ノズル内の圧力は約10 psi〜100 psi；加熱された空気またはガスの供給速度は約80〜110 kg/時であり、噴霧流速は約13〜67 g/分（質量）および液体フィード10〜50 ml/分（体積測定による）；ガス対液体比約1：2〜6：1；入口温度約90℃〜150℃；出口温度約40℃〜70℃；バグハウス出口温度約42℃〜55℃。例えば、ノズル内の圧力は75 psiに設定される；加熱されたガス供給速度は110 kg/時；かつアトマイザーガス流速46 g/分および液体供給速度25 ml/分；ガス対液体比2:1；入口温度121℃；出口温度71℃；およびバグハウス温度54℃。
加熱された窒素と液体小滴の間の接触によって、液体は蒸発し、多孔性粒子が結果として生じる。得られたガス-固体の流れは製品フィルターに送り込まれ、フィルターは細かい固体粒子を保持し、乾燥ガス、蒸発した水およびエタノールを含有する熱いガスの流れを通過させる。製剤化および噴霧乾燥パラメータが処理され、望ましい物理的および化学的特性を有する粒子を得る。他の噴霧乾燥技術は、当業者に周知である。二液噴霧を用いる適切な噴霧乾燥器の一例として、Niro, Denmarkにより製造されたモービル・マイナー（Mobile Minor）噴霧乾燥器が挙げられる。熱いガスは、例えば空気、窒素、二酸化炭素またはアルゴンであり得る。
一例として、本発明の粒子は以下の工程で作られる：
1. 容器番号1中で、hGH lyo-粉末を、1.7 mMのリン酸ナトリウムバッファー pH 7.4に溶解する。
2. 容器番号1の内容物を、流速100 ml/分で容器番号2に慎重に濾過する。
3. UV/VIS分光光度計を用いて、容器番号2中の溶液のhGH濃度を測定する。
4. 容器番号2内のhGHの総質量を、溶液中に必要とされる溶媒の合計、リン酸ナトリウムの合計および炭酸水素アンモニウムの合計を算出するための基準として用いる。最終的な溶液は84％/16％ WFI/エチルアルコール（重量基準）、93％/7％ hGH/リン酸ナトリウムからなる6 g/Lの固体、15 g/Lの炭酸水素アンモニウムからなる。
5. ステップ4の計算に基づき、番号3と呼ばれる新しい容器に水性の相に必要なWFIの残量を加える。
6. ステップ4の計算に基づき、WFIに必要なリン酸ナトリウムの残量を容器番号3に加え、1.0 Nの水酸化ナトリウムを用いてpHを7.4に調整する。
7. ステップ4の計算に基づき、必要な量の炭酸水素アンモニウムを容器番号3に加える。
8. 容器番号3の内容物を、流速100 ml/分で容器番号4に濾過する。
9. 容器番号4をやさしく攪拌しながら、内容物を流速100 ml/分で容器番号2から容器番号4に慎重に注入する。容器番号2の内容物を、容器番号4中で攪拌している溶媒の近くにくみ出すように努める。
10. ステップ4の計算に基づき、必要な量のエチルアルコールを、番号5と呼ばれる新しい容器に加える。
11. 容器番号5の内容物を容器番号6に濾過する。
12. 容器番号4中にある水性溶液および容器番号6中にある有機溶液を、それぞれ流速20 ml/分および5 ml/分で、スタティックミキサーを通し、噴霧乾燥チャンバー上に配置された二液ノズルに注入する。
13. 粉末はほぼ毎時間にバグハウスフィルターバッグから収集される。
1. 容器番号1中で、hGH lyo-粉末を、1.7 mMのリン酸ナトリウムバッファー pH 7.4に溶解する。
2. 容器番号1の内容物を、流速100 ml/分で容器番号2に慎重に濾過する。
3. UV/VIS分光光度計を用いて、容器番号2中の溶液のhGH濃度を測定する。
4. 容器番号2内のhGHの総質量を、溶液中に必要とされる溶媒の合計、リン酸ナトリウムの合計および炭酸水素アンモニウムの合計を算出するための基準として用いる。最終的な溶液は84％/16％ WFI/エチルアルコール（重量基準）、93％/7％ hGH/リン酸ナトリウムからなる6 g/Lの固体、15 g/Lの炭酸水素アンモニウムからなる。
5. ステップ4の計算に基づき、番号3と呼ばれる新しい容器に水性の相に必要なWFIの残量を加える。
6. ステップ4の計算に基づき、WFIに必要なリン酸ナトリウムの残量を容器番号3に加え、1.0 Nの水酸化ナトリウムを用いてpHを7.4に調整する。
7. ステップ4の計算に基づき、必要な量の炭酸水素アンモニウムを容器番号3に加える。
8. 容器番号3の内容物を、流速100 ml/分で容器番号4に濾過する。
9. 容器番号4をやさしく攪拌しながら、内容物を流速100 ml/分で容器番号2から容器番号4に慎重に注入する。容器番号2の内容物を、容器番号4中で攪拌している溶媒の近くにくみ出すように努める。
10. ステップ4の計算に基づき、必要な量のエチルアルコールを、番号5と呼ばれる新しい容器に加える。
11. 容器番号5の内容物を容器番号6に濾過する。
12. 容器番号4中にある水性溶液および容器番号6中にある有機溶液を、それぞれ流速20 ml/分および5 ml/分で、スタティックミキサーを通し、噴霧乾燥チャンバー上に配置された二液ノズルに注入する。
13. 粉末はほぼ毎時間にバグハウスフィルターバッグから収集される。
噴霧乾燥された粒子は、粒子の凝集塊および粉末の流動性を調節するために表面のきめを粗く製造され得る。噴霧乾燥された粒子は、乾燥粉末吸入装置によるエーロゾル化を高める特性を有するように製造され得、口、喉および吸入装置中のより下方での沈着をもたらす。
本発明の粒子の形成に適切な方法および装置は、2002年3月20日に、代理人整理番号第00166.0115-US00号の下で提出された「乾燥粒子製造の方法および装置（Method and Apparatus for Producing Dry Particles）」と題された、一部継続中の米国特許出願通し番号第10/101,563号である、代理人整理番号第00166.0115-US01号の下で、これとともに出願された「乾燥粒子製造の方法および装置（Method and Apparatus for Producing Dry Particles）」と題された米国特許出願に記載されている。本発明の粒子の形成に適切な方法および装置は、代理人整理番号第00166.0115-WO01号の下でこれとともに提出された「乾燥粒子製造の方法および装置（Method and Apparatus for Producing Dry Particles）」と題されたPCT特許出願に記載されている。これらの出願の内容全体は、本明細書中に参照として援用されている。
薬剤の溶解性は、吸収の速度および程度に関するバイオアベイラビリティに実質的な効果を有し得る。溶解性が低いと、薬剤の溶解速度が低下し、そのため薬剤の吸収の速度および程度が低下する。吸入によって送達されるペプチドおよびタンパク質の吸収効率に寄与する要因の理解は、未だ完全とは言い難い。吸収の程度は、極めて多様であり、投与された投与量の0〜95％にわたる。大きいタンパク質は一般に、より小さいペプチドよりもずっと低い速度で吸収されるが、吸収が不十分なタンパク質の中にはよく吸収されるものよりもずっと小さいものもあるので、分子の質量は明らかに、関与する唯一の要因ではない。大きいタンパク質、特に50〜150 kDの範囲のタンパク質はあまりにも吸収が不十分で、肺送達に適切なビヒクルを設計することが特有の課題となっている。さらに、表面の変性、剪断力、酸化および集合に対する多くのタンパク質の感受性は、小さい粒子エーロゾルによるそれらの送達を、より深く考えさせるものにしている。
さらに、気道で沈着した物質の除去は、吸収だけでなく、粘液性の除去によっても起こる。粘液性の除去による肺からの物質の減少の速度および全体の程度は、多数の変化するもの、最も重要なものでは、沈着の部位（粒子サイズおよび形態に影響される）に影響される。したがって、吸収を最適化することを目指す場合は、繊毛による除去が遅い、またはない肺の下部での沈着を最適化することが必要である。より大きい分子においては、肺の下部または深肺に留まる持続期間が増大すると、肺胞からの吸収の機会がより多くなるはずである。
バイオアベイラビリティは、曲線下部位（area under the curve: AUC）計算を行うことによって評価される。粒子中のhGHの重量パーセント構成を約50％から約93％に増加させ、かつFPF＜5.6 μmの粒子のパーセンテージを増加させることによって、出願人は、より多くのhGHを肺の下部まで送達し得、そのためhGHがより多く肺で吸収されることを可能にする粒子を製造した。本研究にかかる時間全体（16時間）にわたって、吸入された肺hGHの相対的なバイオアベイラビリティは、皮下に投与されたhGHに対して約6〜8％であった。
本発明の粒子は、肺系を通った薬剤送達に適切な組成物中で用いられる。例えば、かかる組成物には、患者への投与のため、好ましくは吸入による投与のための粒子および薬学上許容され得るキャリアが挙げられる。粒子は、質量メジアン直径が例えば約50μm〜約100μmの範囲の治療剤を含有しない、より大きいキャリア粒子と同時に送達され得る。粒子は単独で、あるいは液体、例えば生理食塩水または粉末のような、呼吸器系への投与に適切な、任意の薬学上許容され得るキャリアが投与され得る。
薬剤、例えば上に列挙される薬剤一つ以上を含有する粒子は、処置、予防または診断を必要とする患者の気道に投与される。呼吸器系への粒子の投与は、当該分野で公知のような手段によるものであり得る。例えば、粒子は吸入装置から送達される。好適な態様において、粒子は乾燥粉体吸入器（DPI）によって投与される。メーター用量吸入器（MDI）、霧化機（nebulizer）または点滴技術も用いられ得る。
本発明の方法はまた、被験者の気道への投与、容器に封入され得る粒子および／または本発明の粒子を含有する組成物にも関する。本明細書中に記載されているように、特定の態様においては、本発明は本発明の粒子の送達方法に関するが、他の態様においては、本発明は本発明の粒子を含有する呼吸に適した組成物の送達方法に関する。本明細書中で用いられる場合、「容器」という用語には、例えばカプセル、発疱剤、フィルムに覆われたコンテナウェル、ならびに粒子を貯蔵するチャンバーおよび他の適切な手段、粉末または当業者に公知の吸入装置中の呼吸に適した組成物が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物を含有する容器は、2〜8℃で保存される。
容器は、乾燥粉体吸入器において用いられ得る。本発明の方法で用いられ得る乾燥粉体吸入器の例としては、米国特許第4,995,385号および第4,069,819号に開示されている吸入器、スピンヘイラー（Spinhaler）（登録商標）（Fisons、Loughborough、U.K.）、ロタヘイラー（Rotahaler）（登録商標）（Glaxo-Wellcome、Research Triangle Technology Park、North Carolina）、フローキャップス（FlowCaps）（登録商標）（Hovione、Loures、Portugal）、Boehringer-Ingelheim、Germanyの吸入器およびエアロライザー（AerolizerTM）（Novartis、Switzerland）、ディスクヘイラー（Diskhaler）（登録商標）（Glaxo-Wellcome、RTP、NC）および当業者に公知の他のものが挙げられるが、これらに限定されない。ある態様においては、用いられる吸入器は、代理人整理番号第00166.0109.US00号の下に2001年4月16日に提出されたDavid A. Edwardsらによる「吸入装置および方法（Inhalation Device and Method）」と題された米国特許出願通し番号第09/835,302号および、2002年10月10日に提出された、David A. Edwardsらによる「吸入装置および方法（Inhalation Device and Method）」と題された米国特許出願通し番号第10/268,059号に記載されている。これらの出願の内容全体は、本明細書中に参照によって援用されている。
容器の容積は、少なくとも約0.37 cm3である。例えば、容器の容積は少なくとも約0.48 cm3、または少なくとも約0.67 cm3または0.95 cm3である。本発明はまた、カプセル、例えば2、1、0、00または000のような特定のカプセルサイズに設計されたカプセルである容器に関する。適切なカプセルは、例えばShionogi（Rockville、MD）から得ることができる。発疱剤は、例えばHueck Foils、（Wall、NJ）から得ることができる。本発明での使用に適切な他の容器およびそれらの他の容積は、当業者に公知である。
適切な医薬組成物は、活性剤の効率を維持するのに不可欠である。hGHを活性剤として含有する噴霧乾燥粒子の安定な組成物を調製した。安定性は、当業者に公知のテストによって、様々な時間枠において測定され得る。本発明の選択された態様の特に適切な測定は：冷凍での安定性が少なくとも3箇月から少なくとも2年以上までの範囲；および室温での安定性が少なくとも3箇月から少なくとも1年までの範囲である。
安定性の重要な点としては、(1)分解速度の一貫性がすべての製剤において同様である、(2)処理中の不純物の生産の最小化および(3)分解速度に影響する水含量の制御が挙げられる。
容器は、粒子および／または粒子を含有する呼吸に適した組成物を封入または貯蔵する。かかる粒子および／または粒子を含有する呼吸に適した組成物は、粉末の形状であり得る。容器は、当該分野で公知のように、粒子および／または粒子を含有する組成物で満たされる。例えば、真空充填（vacuum filling）またはタンピング技術（tamping technology）が用いられ得る。一般に、容器への粉末の充填は、当該分野で公知の方法によって実施され得る。容器に封入または貯蔵される粒子、粉末または呼吸に適した組成物は、少なくとも約1ミリグラムの質量を有する。例えば、容器に貯蔵または封入される粒子または呼吸に適した組成物の質量は、少なくとも約5ミリグラム、または少なくとも約10ミリグラム、または少なくとも約15ミリグラム、または少なくとも約20ミリグラム、または少なくとも約25ミリグラムである。容器および吸入器は、推奨温度5℃〜約40℃かつ相対湿度15〜95％で用いられる。
容器は、粒子の塊、特に本明細書中に記載されているような極めて分散し易い粒子の塊を封入する。粒子の塊は、通常の投与量の薬剤を含有する。本明細書中で用いられる場合、「正常な投与量」という言葉は、容器中の粒子の塊中に存在する薬剤の総質量を意味し、一回の呼吸での投与に利用可能な薬剤の最大量を表す。
粒子および／または粒子を含有する呼吸に適した組成物は、容器中に貯蔵または封入され、被験者の気道に投与される。本明細書中に用いられる場合、粒子および／または呼吸に適した組成物の「投与」またはそれらを「投与する」という用語は、粒子を被験者の気道に導入することをいう。以下の実施例部分でさらに述べられるように、複数の容器がキットにおいて提供され得る。
これらの粒子を用いた病気の処置方法および肺系を介した送達の方法もまた開示されている。かかる方法において、粒子は迅速な放出特性を有する。「迅速な放出」は、この用語が本明細書中で用いられる場合、投与後の最初の2時間、さらに好ましくは最初の1時間で典型的に見られる、増大した薬力学的応答をいう。迅速な放出はまた、活性剤、特に吸入されたhGHの放出をいい、有効なレベルの薬剤の放出期間は、活性剤、特にMet-hGHおよび通常の可溶性hGHの現在利用可能な皮下注射で見られるものと少なくとも同じであり、好ましくはこれより短い。
迅速に放出する粒子は、hGHおよびリン酸ナトリウム一水和物を用いて製剤化される。迅速に放出する粒子は、さらにリン脂質を含有し得る。迅速な放出は、より短い放出期間および放出される薬剤のより高いレベルの両方によって特徴付けられる。
あるいは、本発明の粒子は生物活性剤を持続様式で放出し得る。このように、粒子は徐放特性を有する。「徐放」は、本明細書中でこの用語が用いられる場合、投与後の最初の2時間、より好ましくは初期放出（initial release）と呼ばれる最初の1時間で典型的に見られる薬剤の放出の減少をいう。徐放は、より長い放出期間および減少した放出の両方によって特徴付けられる。例えば、hGHの徐放は、投与後少なくとも4時間、例えば約6時間以上まで高められたレベルを示す放出である。
ある薬剤は、効果的な投与量に必要な要求量と結合された活性剤の特性のために、特別な課題を生じる。本発明の粒子は、必要な用量が皮下注射で0.1 mg〜4.0 mgの範囲であり、高い場合、hGHの投与に特に有用である。驚くほど多量の薬剤を保有している乾燥粒子を含有する、本発明の方法に用いられる組成物はまた、呼吸器系の特定の領域、例えば上気道、中央気道および／または深肺を標的とすることができる。製剤、およびそれらを投与する方法はまた、2000年6月9日および2001年6月8日にそれぞれ提出された、米国出願第09/591,307号（「大きな治療用質量エーロゾルの高効率送達（High Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol）」）および第09/878,146号（「大きな治療用質量エーロゾルの高効率送達（High Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol）」）に記載されている。
粒子および／または被験者の気道に投与され得る本発明の粒子を含有する呼吸に適した組成物はまた、任意に、当該技術で公知のように薬学上許容され得るキャリアを含み得ることが理解される。「薬学上許容され得るキャリア」という用語は、本明細書中で用いられる場合、有意な、逆の毒物学的効果無しに患者の呼吸器系に投与され得るキャリアをいう。適切な、薬学上許容され得るキャリアとしては、吸入療法で典型的に用いられるもの（例えば、ラクトース）が挙げられ、液体状（例えば生理食塩水）または粉末状（例えば粒子状粉末）の薬学上許容され得るキャリアが挙げられる。ある態様においては、薬学上許容され得るキャリアは、約50 mm〜約200 μmの範囲の平均直径を有する粒子、および特にこの範囲のラクトース粒子を含有する。当業者は本発明の粒子の投与、添付およびまたは同時送達での使用に適切な薬学上許容され得るキャリアを容易に決定し得ることが理解される。
肺系への粒子の送達は、例えば2000年6 月9 日に提出された米国特許出願「大きな治療用質量エーロゾルの高効率送達（High Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol）」、出願第09/591,307号（それは、参照により全体として本明細書中に援用されている）に記載されているような、単回の呼吸活性ステップである。吸入容器に貯蔵された粒子の質量の少なくとも85％かつ5.6 μm未満のFPFを有する粒子の少なくとも55％が、単回の呼吸作動性ステップにおいて被験者の呼吸器系に送達される。あるいは、少なくとも1ミリグラム、または少なくとも10ミリグラム、または少なくとも25ミリグラムもの薬剤が、容器に封入された粒子を単回の呼吸で、被験者の気道へ投与することによって送達される。15、20、25、30、35、40および50ミリグラムの多さの量が送達され得る。
本明細書中で用いられる場合、「呼吸活性」および「呼吸作動」という用語は、相互に用いられる。本明細書中で用いる場合、「単回呼吸活性化ステップ」は、粒子が拡散し、単一のステップで吸入されることを意味する。例えば、単回の、呼吸活性吸入装置では、被験者の吸入のエネルギーは粒子を拡散し、かつそれらを口腔内または鼻腔内に引き入れる。本発明の方法で用いられ得る単回の、呼吸作動吸入器である適切な吸入器は、上に記載されている。
「単回の呼吸」投与としては、単回の、呼吸活性投与、および粒子、呼吸に適した組成物または粉末がまず分散し、その後に分散した粒子、呼吸に適した組成物または粉末の吸入または吸気がつづくような投与が挙げられる。後者の様式の投与では、被験者の吸入によって供給されるエネルギーよりさらなるエネルギーが粒子を分散させる。患者の吸入によって生み出されるエネルギー以外のエネルギーを用いる単回の呼吸吸入器の一例は、1999年12月7日にPattonらに発行された米国特許第5,997,848号に記された装置であり、この教示の全体は本明細書中に参照によって援用されている。
粒子、粒子を含有する呼吸に適した組成物または粉末を封入する容器は、単回呼吸活性化ステップで、または単回の吸入で空にされる。本明細書中で用いる場合、「空にされる」という用語は、容器に封入された粒子質量の少なくとも50％が、被験者の呼吸器系へ粒子を投与する間に吸入器から放出されることを意味する。例えば、容器に封入された粒子質量の少なくとも85％、かつ5.6 μm未満のFPFを有する粒子の少なくとも90％が、被験者の呼吸器系へ粒子を投与する間に吸入器から放出される。
気道に投与される粒子は、上気道（中咽頭および喉頭）、その後に気管支および細気管支への分岐点に続く気管を含む下気道を通過し、最終的な呼吸領域である肺胞または深肺へと至る呼吸細気管支に順に分かれる末端細気管支を通過する。本発明の粒子は、投与の際に、粒子が肺の特定の領域に送達されるように設計される。例えば、粒子の塊のほとんどは、深肺に沈着するか、または粒子は主に中央気道または上気道へ送達される。
単回の呼吸作動ステップでの肺系への粒子の送達は、例えば被験者の吸入によって典型的に供給されるような、比較的低いエネルギーで分散された粒子を用いることによって高められる。かかるエネルギーは、本明細書中で「低い」とされる。本明細書中で用いる場合は、「低エネルギー投与」は、粒子を分散および吸入するために用いられるエネルギーが、吸入中に被験者によって典型的に供給される範囲である投与をいう。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所望の治療または診断の効果または効力を達成するのに必要な量を意味する。薬物の実際の有効量は、利用される特定の薬物またはその組合せ、製剤される特定の組成物、投与の形態、患者の年齢、体重、状態、ならびに治療される症状または状態の重篤度により変化し得る。特定の患者に対する用量は、従来の考察を用いて（例えば、適切な従来の薬理学的プロトコルによる）当業者により決定され得る。
成長ホルモンの「投与量」という用語は、投与計画において治療の効果を提供する量をいう。投与量は、1つより多い作動によってなり得る。この製剤は、すぐに使用できる（ready-to-use）製剤によって計算された、hGHの量、例えば約0.1 mg〜約40 mg、または約0.1 mg〜約25 mg、または0.1 mg〜約5 mgに調整されるが、これらの量に限定されない。これらの組成物の、下垂体機能低下性小人症を患っているヒトへの投与での使用には、意図する処置のために現在熟慮されている投与量計画に一致して、例えば、これらの製剤は約0.1 mg〜約10 mg含む。濃度の範囲は、本発明にとって重要ではなく、投与を管理する医師によって異なり得る。
エーロゾル用量、製剤および送達系はまた、例えば、Gonda, I.「気道への治療剤および診断剤の送達のためのエーロゾル（Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tact）」Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、6: 273-313、1990；およびMoren「エーロゾル投薬形態および製剤（Aerosol dosage forms and formulations）」Aerosols in Medicine. Principles, Diagnosis and Therapy, Morenら編、Esevier、Amsterdam、1985に記載されているような、特定の治療適用に対して選択され得る。
本発明の粒子は、特定の薬物放出特性を有する。放出速度は、下記に記載され、Sujit Basuら、2000年8月23日に提出された「乾燥粉末製剤からの放出の調節（Modulation of Release From Dry Powder Formulations）」と題された米国出願第09/644,736号にさらに記載されるように制御され得、これは本明細書中に参照によって援用されている。
薬物放出速度は、製剤からの生物活性剤の放出の半減期に関して記載され得る。本明細書中で使用される場合、「半減期」という用語は、粒子に含まれる初期薬物荷重の50％を放出するのに必要とされる時間をいう。高速または迅速な薬物放出速度は、一般に30分未満であり、約1分〜約60分の範囲である。
薬物放出速度はまた放出定数で記載されうる。一次放出定数は以下の等式を用いて表現されうる：
式中、kは一次放出定数である。M(∞)は薬物送達系の薬物（例えば、乾燥粉末）の総質量であり、M(t)は、時間ｔにおける乾燥粉末から放出された薬物質量である。
等式(1)は、特定容積の放出媒体において放出された薬物の量（すなわち、質量）または放出された薬物の濃度のいずれで表現してもよい。
例えば、等式(1)は、以下のように表現され得る：
例えば、等式(1)は、以下のように表現され得る：
式中、kは一次放出定数である。C(∞)は放出媒体中の薬物の最大理論濃度であり、C(t)は、乾燥粉末から放出媒体に放出された薬物の、時間tにおける濃度である。
一次放出定数による薬物放出速度は、以下の等式：
を用いて算出され得る。
本明細書中で用いられる場合、用語「a」または「an」は、1つ以上のものをいう。
「正常な投薬量」という用語は、本明細書中で用いられる場合、投与の目的のための粒子の塊の中に存在する生物活性剤の総質量をいい、投与に利用可能な生物活性剤の最大量を表す。
本発明は、詳細に示され、好適な態様を参照することで述べられてきたが、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細の様々な変化がなされ得ることは、当業者に理解されよう。
実施例
粒子の調製および特性付けに使用した装置および材料を以下に列挙する。
(1) RODOS 乾燥粉体分散機 (Sympatec Inc., Princeton, N.J.)
(2) HELOS レーザー回折装置 (Sympatec Inc., N.J.)
(3) エアロディスパーサー（AeroDisperser） (TSI, Inc., Amherst, MA)
(4) エアロサイザー（Aerosizer） (TSI Inc., Amherst, MA)
(5) ブリスターパック装置、ファンタジー・ブリスター・マシーン（Fantasy Blister Machine）(Schaefer Tech, Inc., Indianapolis, IN)
(6) 崩壊(collapsed) アンダーセン・カスケード・インパクタ（Andersen Cascade Impactor）(製造業者により規定されたステージ０、２およびＦから構成される)およびフィルターステージ (Thermo Anderson Inst., Smyrna, GA)
(7) 多段液体インピンジャ（Impinger）(MSLI) (Erweka, USA, Milford, CT)
(8) 噴霧乾燥用の適当なスタティックミキサーおよび装置を上に記載する。
粒子の調製および特性付けに使用した装置および材料を以下に列挙する。
(1) RODOS 乾燥粉体分散機 (Sympatec Inc., Princeton, N.J.)
(2) HELOS レーザー回折装置 (Sympatec Inc., N.J.)
(3) エアロディスパーサー（AeroDisperser） (TSI, Inc., Amherst, MA)
(4) エアロサイザー（Aerosizer） (TSI Inc., Amherst, MA)
(5) ブリスターパック装置、ファンタジー・ブリスター・マシーン（Fantasy Blister Machine）(Schaefer Tech, Inc., Indianapolis, IN)
(6) 崩壊(collapsed) アンダーセン・カスケード・インパクタ（Andersen Cascade Impactor）(製造業者により規定されたステージ０、２およびＦから構成される)およびフィルターステージ (Thermo Anderson Inst., Smyrna, GA)
(7) 多段液体インピンジャ（Impinger）(MSLI) (Erweka, USA, Milford, CT)
(8) 噴霧乾燥用の適当なスタティックミキサーおよび装置を上に記載する。
試薬
ヒト成長ホルモン (Eli Lilly, Indianapolis, IN)
リン酸ナトリウム一水和物 (Spectrum Chemicals, NJ)
炭酸水素アンモニウム (Spectrum Chemicals, NJ)
エタノール
ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル (Shionogi, Japan)
ブリスターパック (Heuck Foils, Wall, N.J)
DPPC (Genzyme, Cambridge, MA)
ヒト成長ホルモン (Eli Lilly, Indianapolis, IN)
リン酸ナトリウム一水和物 (Spectrum Chemicals, NJ)
炭酸水素アンモニウム (Spectrum Chemicals, NJ)
エタノール
ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル (Shionogi, Japan)
ブリスターパック (Heuck Foils, Wall, N.J)
DPPC (Genzyme, Cambridge, MA)
質量メジアン空気力学的直径−MMAD（μm）
質量メジアン空気力学的直径は、エアロサイザー／エアロディスパーサー(Amherst Process Instrument, Amherst, MA)を用いて測定した。約２mgの粉体製剤をエアロディスパーサー内に導入し、飛行時間型測定により空気力学径を測定した。
質量メジアン空気力学的直径は、エアロサイザー／エアロディスパーサー(Amherst Process Instrument, Amherst, MA)を用いて測定した。約２mgの粉体製剤をエアロディスパーサー内に導入し、飛行時間型測定により空気力学径を測定した。
体積メジアン幾何学的直径−VMGD（μm）
体積メジアン幾何学的直径は、HELOSレーザー回折計(Sympatec)と共にRODOS乾燥粉体分散器(Sympatec, Princeton、NJ)を用いて測定した。粉体を、RODOSの供給口に導入し、２バールに調節した圧縮気流により生じる剪断力によってエアロゾル化した。続いて、エアロゾル雲をHELOSの測定ゾーン（ここでは、レーザービームからの光を散乱し、粒子サイズ分布を推測するため、およびメジアン値を測定するために使用されるフラウンホーファー回折パターンを生じる）内に吸引した。
体積メジアン幾何学的直径は、HELOSレーザー回折計(Sympatec)と共にRODOS乾燥粉体分散器(Sympatec, Princeton、NJ)を用いて測定した。粉体を、RODOSの供給口に導入し、２バールに調節した圧縮気流により生じる剪断力によってエアロゾル化した。続いて、エアロゾル雲をHELOSの測定ゾーン（ここでは、レーザービームからの光を散乱し、粒子サイズ分布を推測するため、およびメジアン値を測定するために使用されるフラウンホーファー回折パターンを生じる）内に吸引した。
エアロゾル性能
カスケードインパクタを用いる重量分析は、空気媒介性粒子の粒子サイズ分布を測定するための方法である。アンダーセン・カスケード・インパクタ(ACI)は、エアロゾルを、空気力学的サイズに基づいて９つの異なる画分に分離し得る８段インパクタである。本プロジェクトでは、２段崩壊ACI、３段ACI（湿式または乾式）および／または８段ACI（湿式または乾式）を使用し得る。
カスケードインパクタを用いる重量分析は、空気媒介性粒子の粒子サイズ分布を測定するための方法である。アンダーセン・カスケード・インパクタ(ACI)は、エアロゾルを、空気力学的サイズに基づいて９つの異なる画分に分離し得る８段インパクタである。本プロジェクトでは、２段崩壊ACI、３段ACI（湿式または乾式）および／または８段ACI（湿式または乾式）を使用し得る。
実施例１
Ａ． 93.5 wt% hGH/6.5 wt%リン酸ナトリウム
hGHおよびリン酸ナトリウムを含有する製剤を含む脂質無含有粒子を、以下のようにして調製した。水溶液を、pH7.4の100 mMのバルクリン酸ナトリウム溶液、および50 g/Lのバルク炭酸水素アンモニウム溶液を調製することにより調製した。pH7.4の100 mM リン酸ナトリウムバッファー52 mlを灌流用水268 mlに添加した。これに、200 mlの50 g/L 炭酸水素アンモニウム溶液および200 mlのエタノールを添加した。得られた溶液をスタティックミキサー中で、280 mLのバルクhGHを40 g/Lで含むpH=7.4の1.7 mMリン酸ナトリウムバッファーと合わせた。合わせた溶液中の溶質濃度は12 g/Lであった。合わせた溶液を以下の処理条件下で噴霧乾燥した。
供給口温度 約74℃
乾燥ドラムからの排出口温度 約40℃
窒素乾燥用ガス＝110 kg/時
窒素霧化用ガス＝64 g/分
２液内部混合ノズルアトマイザー
窒素霧化圧 約90 psi
液体供給速度＝25 ml/分
液体供給温度 約22℃
乾燥チャンバ内の圧力＝水中で-2.0
Ａ． 93.5 wt% hGH/6.5 wt%リン酸ナトリウム
hGHおよびリン酸ナトリウムを含有する製剤を含む脂質無含有粒子を、以下のようにして調製した。水溶液を、pH7.4の100 mMのバルクリン酸ナトリウム溶液、および50 g/Lのバルク炭酸水素アンモニウム溶液を調製することにより調製した。pH7.4の100 mM リン酸ナトリウムバッファー52 mlを灌流用水268 mlに添加した。これに、200 mlの50 g/L 炭酸水素アンモニウム溶液および200 mlのエタノールを添加した。得られた溶液をスタティックミキサー中で、280 mLのバルクhGHを40 g/Lで含むpH=7.4の1.7 mMリン酸ナトリウムバッファーと合わせた。合わせた溶液中の溶質濃度は12 g/Lであった。合わせた溶液を以下の処理条件下で噴霧乾燥した。
供給口温度 約74℃
乾燥ドラムからの排出口温度 約40℃
窒素乾燥用ガス＝110 kg/時
窒素霧化用ガス＝64 g/分
２液内部混合ノズルアトマイザー
窒素霧化圧 約90 psi
液体供給速度＝25 ml/分
液体供給温度 約22℃
乾燥チャンバ内の圧力＝水中で-2.0
得られた粒子は、75%のFPF (5.6)および70%のFPF (3.4)（ともに２段ACIを用いて測定）を有した。体積メジアン幾何学的直径(VMGD)は、1.0バールで８μmであった。得られた粒子は、1.2%の可溶性ダイマー率および97.5%の易抽出性hGH率を有した。
スタティックミキサーから流出している混合溶液を、２液ノズルアトマイザー内に送り込んだ。アトマイザーからの霧化液滴と加熱された窒素との接触によって液滴から液体を蒸発させ、乾燥多孔性粒子を得た。生じた気体-固体流を、得られた乾燥粒子を保持する生成物フィルターに送り込み、乾燥ガス（窒素）、蒸発水およびエタノールを含む高温ガス流を通過させた。乾燥粒子を生成物回収容器内に回収した。
特定の物理的特性および化学的特性を有する乾燥粒子を得るため、上記のように、完成品乾燥粒子に関してインビトロ特性付け試験を行ない、それに応じて処理パラメータを調整することができる。この方法を用いて作製した、93.5 wt% hGHおよび6.5 wt% リン酸ナトリウム含有粒子は、8.0μmのVMGD、75%のFPF (5.6)、97.5%の易抽出性hGH率および1.2%の可溶性ダイマー率を有した。
Ｂ． 93.5 wt% hGH/6.5 wt%リン酸ナトリウム
hGHおよびリン酸ナトリウムを含有する製剤を含む脂質無含有粒子を、以下のようにして調製した。水溶液を、0.78 gの二塩基性リン酸ナトリウムを500 mlの灌流用水(WFI)に溶解することにより調製した。これに、含水率4.4%のバルクhGH凍結真空乾燥粉体11.74 gを添加した。有機溶液を、30 gの炭酸水素アンモニウムを300 mlの灌流用水に溶解し、次いで、この炭酸水素アンモニウム溶液を200 mlのエタノールと合わせることにより調製した。噴霧乾燥機のノズルに導入する前に、約7.0のpHの水溶液と、有機溶液とをスタティックミキサー中で合わせた。合わせた溶液中の溶質濃度は12 g/Lであった。合わせた溶液を以下の処理条件下で噴霧乾燥した。
供給口温度 約74℃
乾燥ドラムからの排出口温度 約40℃
窒素乾燥用ガス＝110 kg/時
窒素霧化用ガス＝80 g/分
２液内部混合ノズルアトマイザー
窒素霧化背圧 約100 psi
液体供給速度＝25 ml/分
液体供給温度 約22℃
乾燥チャンバ内の圧力＝水中で-2.0
hGHおよびリン酸ナトリウムを含有する製剤を含む脂質無含有粒子を、以下のようにして調製した。水溶液を、0.78 gの二塩基性リン酸ナトリウムを500 mlの灌流用水(WFI)に溶解することにより調製した。これに、含水率4.4%のバルクhGH凍結真空乾燥粉体11.74 gを添加した。有機溶液を、30 gの炭酸水素アンモニウムを300 mlの灌流用水に溶解し、次いで、この炭酸水素アンモニウム溶液を200 mlのエタノールと合わせることにより調製した。噴霧乾燥機のノズルに導入する前に、約7.0のpHの水溶液と、有機溶液とをスタティックミキサー中で合わせた。合わせた溶液中の溶質濃度は12 g/Lであった。合わせた溶液を以下の処理条件下で噴霧乾燥した。
供給口温度 約74℃
乾燥ドラムからの排出口温度 約40℃
窒素乾燥用ガス＝110 kg/時
窒素霧化用ガス＝80 g/分
２液内部混合ノズルアトマイザー
窒素霧化背圧 約100 psi
液体供給速度＝25 ml/分
液体供給温度 約22℃
乾燥チャンバ内の圧力＝水中で-2.0
得られた粒子は、69%のFPF (3.3)（３段湿式スクリーンACIを用いて測定）を有した。VMGDは、1.0バールで7.0μmであった。得られた粒子は、1.5%の可溶性ダイマー率および96%の易抽出性hGH率を有した。
スタティックミキサーから流出している混合溶液を、２液ノズルアトマイザー内に送り込んだ。アトマイザーからの霧化液滴と加熱された窒素との接触によって液滴から液体を蒸発させ、乾燥多孔性粒子を得た。生じた気体-固体流を、得られた乾燥粒子を保持する生成物フィルターに送り込み、乾燥ガス（窒素）、蒸発水およびエタノールを含む高温ガス流を通過させた。乾燥粒子を生成物回収容器内に回収した。
特定の物理的特性および化学的特性を有する乾燥粒子を得るため、上記のように、完成品乾燥粒子に関してインビトロ特性付け試験を行ない、それに応じて処理パラメータを調整することができる。この方法を用いて作製した、93.5 wt% hGHおよび6.5 wt% リン酸ナトリウム含有粒子は、7.0μmのVMGD、69%のFPF (3.3)、96%の易抽出性hGH率および1.5%の可溶性ダイマー率を有した。
実施例２
93 wt% hGH/7 wt%リン酸ナトリウム
hGHおよびリン酸ナトリウムを含有する製剤を含む粒子を、以下のようにして調製した。14 g/LのバルクhGH/リン酸ナトリウム溶液を、hGHをpH 7.4の1.7 mM リン酸ナトリウムバッファーに溶解することにより調製した。pHは、1.0 N NaOHを添加することにより7.4に維持した。水溶液を、328 mgの一塩基性リン酸ナトリウムを400 mlの灌流用水に添加し、1.0 N NaOHを用いてpHを7.4に調整することにより調製した。これに、15 gの炭酸水素アンモニウム溶液および400 mlの14 g/L hGHバルク溶液を添加した。有機溶液は200 mlのエタノールから構成された。水溶液および有機溶液をスタティックミキサー中で合わせた。合わせた溶液中の溶質濃度は６ g/Lであった。合わせた溶液を以下の処理条件下で噴霧乾燥した。
供給口温度 約115℃
乾燥ドラムからの排出口温度 約70℃
窒素乾燥用ガス＝110 kg/時
窒素霧化用ガス＝46 g/分
２液内部混合ノズルアトマイザー
窒素霧化圧 約65 psi
液体供給速度＝25 ml/分
液体供給温度 約22℃
乾燥チャンバ内の圧力＝水中で-2.0
93 wt% hGH/7 wt%リン酸ナトリウム
hGHおよびリン酸ナトリウムを含有する製剤を含む粒子を、以下のようにして調製した。14 g/LのバルクhGH/リン酸ナトリウム溶液を、hGHをpH 7.4の1.7 mM リン酸ナトリウムバッファーに溶解することにより調製した。pHは、1.0 N NaOHを添加することにより7.4に維持した。水溶液を、328 mgの一塩基性リン酸ナトリウムを400 mlの灌流用水に添加し、1.0 N NaOHを用いてpHを7.4に調整することにより調製した。これに、15 gの炭酸水素アンモニウム溶液および400 mlの14 g/L hGHバルク溶液を添加した。有機溶液は200 mlのエタノールから構成された。水溶液および有機溶液をスタティックミキサー中で合わせた。合わせた溶液中の溶質濃度は６ g/Lであった。合わせた溶液を以下の処理条件下で噴霧乾燥した。
供給口温度 約115℃
乾燥ドラムからの排出口温度 約70℃
窒素乾燥用ガス＝110 kg/時
窒素霧化用ガス＝46 g/分
２液内部混合ノズルアトマイザー
窒素霧化圧 約65 psi
液体供給速度＝25 ml/分
液体供給温度 約22℃
乾燥チャンバ内の圧力＝水中で-2.0
得られた粒子は、84%のFPF (5.6)および77%のFPF (3.4)（ともに２段ACIを用いて測定）を有した。体積平均幾何学的直径は、1.0バールで9.6μmであった。得られた粒子は、4.0%の可溶性ダイマー率および97.7%の易抽出性hGH率を有した。
スタティックミキサーから流出している混合溶液を、２液ノズルアトマイザー内に送り込んだ。アトマイザーからの霧化液滴と加熱された窒素との接触によって液滴から液体を蒸発させ、乾燥多孔性粒子を得た。生じた気体-固体流を、得られた乾燥粒子を保持するバッグフィルターに送り込み、乾燥ガス（窒素）、蒸発水およびエタノールを含む高温ガス流を通過させた。乾燥粒子を生成物回収容器内に回収した。
特定の物理的特性および化学的特性を有する乾燥粒子を得るため、上記のように、完成品乾燥粒子に関してインビトロ特性付け試験を行ない、それに応じて処理パラメータを調整することができる。この方法を用いて作製した、93 wt% hGHおよび７ wt% リン酸ナトリウム含有粒子は、9.6μmのVMGD、84%のFPF (5.6)、97.7%の易抽出性hGH率および4.0%の可溶性ダイマー率を有した。
本発明の方法により、タンパク質凝集物の形成は最小限に抑制され得る。タンパク質凝集の低下は、スタティックミキサーの使用により、およびエタノール溶液中のエタノールレベルを制御することによりなされる。
実施例３
80 wt% hGH/14 wt% DPPC/6 wt%リン酸ナトリウム
hGH、DPPCおよびリン酸ナトリウムを含有する製剤を含む粒子を、以下のようにして調製した。14 g/LのバルクhGH/リン酸ナトリウム溶液を、hGHをpH 7.4の1.7 mM リン酸ナトリウムバッファーに添加することにより調製した。pHは、1.0 N NaOHを添加することにより7.4に維持した。水溶液を、280 mgの一塩基性リン酸ナトリウムを457mlの灌流用水に添加することにより調製した。これに、15gの炭酸水素アンモニウム溶液および343mlの14g/L hGHバルク溶液を添加した。有機溶液を、840mgのDPPCを200 mlのエタノールに添加することにより調製した。水溶液および有機溶液をスタティックミキサー中で合わせた。合わせた溶液中の溶質濃度は６ g/Lであった。合わせた溶液を以下の処理条件下で噴霧乾燥した。
供給口温度 約120℃
乾燥ドラムからの排出口温度 約70℃
窒素乾燥用ガス＝110 kg/時
窒素霧化用ガス＝40 g/分
２液内部混合ノズルアトマイザー
窒素霧化圧 約65 psi
液体供給速度＝30 ml/分
液体供給温度 約22℃
乾燥チャンバ内の圧力＝水中で-2.0
80 wt% hGH/14 wt% DPPC/6 wt%リン酸ナトリウム
hGH、DPPCおよびリン酸ナトリウムを含有する製剤を含む粒子を、以下のようにして調製した。14 g/LのバルクhGH/リン酸ナトリウム溶液を、hGHをpH 7.4の1.7 mM リン酸ナトリウムバッファーに添加することにより調製した。pHは、1.0 N NaOHを添加することにより7.4に維持した。水溶液を、280 mgの一塩基性リン酸ナトリウムを457mlの灌流用水に添加することにより調製した。これに、15gの炭酸水素アンモニウム溶液および343mlの14g/L hGHバルク溶液を添加した。有機溶液を、840mgのDPPCを200 mlのエタノールに添加することにより調製した。水溶液および有機溶液をスタティックミキサー中で合わせた。合わせた溶液中の溶質濃度は６ g/Lであった。合わせた溶液を以下の処理条件下で噴霧乾燥した。
供給口温度 約120℃
乾燥ドラムからの排出口温度 約70℃
窒素乾燥用ガス＝110 kg/時
窒素霧化用ガス＝40 g/分
２液内部混合ノズルアトマイザー
窒素霧化圧 約65 psi
液体供給速度＝30 ml/分
液体供給温度 約22℃
乾燥チャンバ内の圧力＝水中で-2.0
得られた粒子は、89%のFPF (5.6)および76%のFPF (3.4)（ともに２段ACIを用いて測定）を有した。体積平均幾何学的直径は、1.0バールで7.4μmであった。得られた粒子は、3.5%の可溶性ダイマー率および95.6%の易抽出性hGH率を有した。
スタティックミキサーから流出している混合溶液を、２液ノズルアトマイザー内に送り込んだ。アトマイザーからの霧化液滴と加熱された窒素との接触によって液滴から液体を蒸発させ、乾燥多孔性粒子を得た。生じた気体-固体流を、得られた乾燥粒子を保持するバッグフィルターに送り込み、乾燥ガス（窒素）、蒸発水およびエタノールを含む高温ガス流を通過させた。乾燥粒子を生成物回収容器内に回収した。
特定の物理的特性および化学的特性を有する乾燥粒子を得るため、上記のように、完成品乾燥粒子に関してインビトロ特性付け試験を行ない、それに応じて処理パラメータを調整することができる。この方法を用いて作製した、80 wt% hGH、14 wt% DPPCおよび6 wt%リン酸ナトリウム含有粒子は、7.4μmのVMGD、89%のFPF (5.6)、95.6%の易抽出性hGH率および3.5%の可溶性ダイマー率を有した。
本発明の方法により、タンパク質凝集物の形成は最小限に抑制され得る。タンパク質凝集の低下は、スタティックミキサーの使用により、およびエタノール溶液中のエタノールレベルを制御することによりなされる。
実施例４
成長ホルモン吸入粉体キットの検査
hGH Inhalation Powder Kitの臨床試験のために12名の個体を選択した。各個体に、吸入器、例えば、代理人整理番号00166.0109.US00で2001年4月16日にDavid A. Edwardsらにより提出された「吸入装置および方法(Inhalation Device and Method)」と題する米国特許出願第09/835,302号に記載のような吸入器を与えた。各個体に、以下のようにhGH製剤を吸入するよう指示した。
成長ホルモン吸入粉体キットの検査
hGH Inhalation Powder Kitの臨床試験のために12名の個体を選択した。各個体に、吸入器、例えば、代理人整理番号00166.0109.US00で2001年4月16日にDavid A. Edwardsらにより提出された「吸入装置および方法(Inhalation Device and Method)」と題する米国特許出願第09/835,302号に記載のような吸入器を与えた。各個体に、以下のようにhGH製剤を吸入するよう指示した。
準備
マウスピースを吸入器本体から取り外し、カプセルチャンバとの連絡を可能にした。投薬に必要な成長ホルモンカプセルの数をブリスターパッケージから取り出した。hGHカプセルは室温に少なくとも１時間であるが３時間を超えない間あった。成長ホルモンカプセル１つをカプセルチャンバに挿入した。マウスピースを、パチンと締まる音がして動かなくなるまで両ピースを互いにしっかりと押し付けることにより吸入器本体に再装着した。この行為によりカプセルに孔があき、使用可能状態となる。
マウスピースを吸入器本体から取り外し、カプセルチャンバとの連絡を可能にした。投薬に必要な成長ホルモンカプセルの数をブリスターパッケージから取り出した。hGHカプセルは室温に少なくとも１時間であるが３時間を超えない間あった。成長ホルモンカプセル１つをカプセルチャンバに挿入した。マウスピースを、パチンと締まる音がして動かなくなるまで両ピースを互いにしっかりと押し付けることにより吸入器本体に再装着した。この行為によりカプセルに孔があき、使用可能状態となる。
投与
開始前、被験体は口内に閉塞症の可能性がないことが確実である必要があった。個体には、背筋を伸ばして座り、リラックスし、少なくとも５回、自然に呼吸をした後、吸入器キャップを外すよう指示した。次いで、個体に、吸入器を口から離して支え、気持ち悪くならず、無理に吐き出さずに、できるだけ多く息を吐き出すよう指示した。次いで、マウスピースを口内に挿入し、吸入器が口から真っ直ぐ、かつ平行に保持されていることを確認した。次いで、肺がいっぱいになるまで口から大きく息を吸い込み、マウスピースを外し、５秒間息を止めた後、自然に吐き出させた。
開始前、被験体は口内に閉塞症の可能性がないことが確実である必要があった。個体には、背筋を伸ばして座り、リラックスし、少なくとも５回、自然に呼吸をした後、吸入器キャップを外すよう指示した。次いで、個体に、吸入器を口から離して支え、気持ち悪くならず、無理に吐き出さずに、できるだけ多く息を吐き出すよう指示した。次いで、マウスピースを口内に挿入し、吸入器が口から真っ直ぐ、かつ平行に保持されていることを確認した。次いで、肺がいっぱいになるまで口から大きく息を吸い込み、マウスピースを外し、５秒間息を止めた後、自然に吐き出させた。
カプセルの検査および廃棄
マウスピースを吸入器本体から取り外し、カプセルをチャンバから取り出した。カプセルを検査し、投薬量が投与されたことを確認した。一般に、カプセルは、ひとはけ(light dusting)の白色粉体を内部に、２つの穴を底部に有した。ひとはけを超える白色粉体がカプセル内に残留している場合は、カプセルをカプセルチャンバ内に再挿入し、すべての粉体（通常量を除く）が吸入されるまで投与を反復した。（カプセルの再挿入時、カプセルの２つの穴を有する端をまずチャンバ内に配置した。）
マウスピースを吸入器本体から取り外し、カプセルをチャンバから取り出した。カプセルを検査し、投薬量が投与されたことを確認した。一般に、カプセルは、ひとはけ(light dusting)の白色粉体を内部に、２つの穴を底部に有した。ひとはけを超える白色粉体がカプセル内に残留している場合は、カプセルをカプセルチャンバ内に再挿入し、すべての粉体（通常量を除く）が吸入されるまで投与を反復した。（カプセルの再挿入時、カプセルの２つの穴を有する端をまずチャンバ内に配置した。）
キットの保存
残留している内容物をそのケースに戻した。残留カプセルを入れたケースを、推奨保存条件（２℃/36°F〜８℃/46°F）で冷蔵庫に保存した。
残留している内容物をそのケースに戻した。残留カプセルを入れたケースを、推奨保存条件（２℃/36°F〜８℃/46°F）で冷蔵庫に保存した。
安全性結果
被験体を、肺投薬後の咳、咽頭反射および味覚異常について評価した。バイタルサインおよび肺機能は、投薬後12時間に及んだ。被験体を臨床的有意変化についてモニターした。有害事象(AE)を記録した。
被験体を、肺投薬後の咳、咽頭反射および味覚異常について評価した。バイタルサインおよび肺機能は、投薬後12時間に及んだ。被験体を臨床的有意変化についてモニターした。有害事象(AE)を記録した。
実施例５
本発明の粒子を実施例４のようにして投与した。次いで、12名の健常男性である12名の被験体の各々について、データを収集した。重量基準で93% hGHおよび7%リン酸ナトリウムを含有する肺疾患用製剤(F3)ならびに80% hGH、14% DPPCおよび6%リン酸ナトリウムを含有する肺疾患用製剤(F2)は、12名の被験体において十分許容された。皮下投与と比較した相対バイオアベイラビリティは、それぞれ、約６〜７％(F2)および７〜８％(F3)であった。F2 (74 mg)およびF3 (78.4 mg)の吸入投薬により、同様のピークhGH濃度および皮下４mg の全身性曝露が生じる。平均吸入流速は、0.84 L/秒 (0.64〜1.06 L/秒の範囲)とした。
本発明の粒子を実施例４のようにして投与した。次いで、12名の健常男性である12名の被験体の各々について、データを収集した。重量基準で93% hGHおよび7%リン酸ナトリウムを含有する肺疾患用製剤(F3)ならびに80% hGH、14% DPPCおよび6%リン酸ナトリウムを含有する肺疾患用製剤(F2)は、12名の被験体において十分許容された。皮下投与と比較した相対バイオアベイラビリティは、それぞれ、約６〜７％(F2)および７〜８％(F3)であった。F2 (74 mg)およびF3 (78.4 mg)の吸入投薬により、同様のピークhGH濃度および皮下４mg の全身性曝露が生じる。平均吸入流速は、0.84 L/秒 (0.64〜1.06 L/秒の範囲)とした。
記載のようにして、肺投与後の咳、咽頭反射および味覚異常について評価した。バイタルサインおよび肺機能は、投薬後12時間に及んだ。臨床的有意変化は認められなかった。有害事象(AE)に関するデータを収集した。10名の被験体によるAEが報告され、主として頭痛が５名、吐き気１名、体位性眩暈感(postural dizziness)２名であった。咳または味覚に関する問題は報告されなかった。
実施例６
ノズル
a) ２液ノズル−１穴
２液１穴ノズルは内部混合ノズルまたは外部混合ノズルのいずれかであり得る。ここで使用する２液１穴ノズルは内部混合ノズルである。２液霧化は、液体バルクの高速ガスとの衝突を伴う。高速ガスは、液体表面上に高摩擦力を生じ、噴霧液滴への液体崩壊を引き起こす。液体供給物は、開口部を通ってスロープ状チャンバ内にポンプ輸送され、ここで、霧化ガスと接触し、混合される。霧化ガスと供給物の混合物は、開口部を通って噴霧乾燥機内に押し込まれる。
ノズル
a) ２液ノズル−１穴
２液１穴ノズルは内部混合ノズルまたは外部混合ノズルのいずれかであり得る。ここで使用する２液１穴ノズルは内部混合ノズルである。２液霧化は、液体バルクの高速ガスとの衝突を伴う。高速ガスは、液体表面上に高摩擦力を生じ、噴霧液滴への液体崩壊を引き起こす。液体供給物は、開口部を通ってスロープ状チャンバ内にポンプ輸送され、ここで、霧化ガスと接触し、混合される。霧化ガスと供給物の混合物は、開口部を通って噴霧乾燥機内に押し込まれる。
Ｂ． ２液ノズル−６穴
２液６穴ノズルは、エアーキャップが６つの穴を有する以外は、１穴ノズルと同じ原理で作動する。６穴ノズルでは、通常、１穴ノズルで作製されるものより幾何学的サイズは大きく、密度は小さい粉体を作製する。また、６穴ノズルは、より高い固形分濃度を処理し得、これは、生産率を上げ、易抽出性値に役立つ。
２液６穴ノズルは、エアーキャップが６つの穴を有する以外は、１穴ノズルと同じ原理で作動する。６穴ノズルでは、通常、１穴ノズルで作製されるものより幾何学的サイズは大きく、密度は小さい粉体を作製する。また、６穴ノズルは、より高い固形分濃度を処理し得、これは、生産率を上げ、易抽出性値に役立つ。
処理条件の範囲を検討するため、６穴ノズル用いて２つの実験計画(DOE)を完成した。これらの実験計画の目的は、至適処理条件の範囲を狭めることであった。２つのDOEにおける各変量について、使用した範囲を表５に示す。第２の計画に対する範囲は、第１の実験群のデータ解析を基にした。SAS Institute, Cary, NCのJMP v.4ソフトウェアを用いてデータを解析した。両DOEの結果を表６に示す。これらの実験の主な結果は、霧化ガス速度がより高いと、したがって霧化ガス対液体供給速度比がより大きいと、より高いFPF値に寄与するということである。また、固形分濃度がより高いと、より高い易抽出性値に寄与する。より高い排出口温度により、標的の２%を超えるダイマー濃度を生じた。
実施例７
製剤溶液へのTweenの添加
hGH含有溶液に至適濃度で非イオン界面活性剤を添加することは、空気-液体界面への曝露の際に、不溶性凝集物の形成を有意に低減することが文献において示されている(Bamら, 1998; Pearlman および Bewley, 1993; Katakamら, 1995)。Tweenなどの非イオン界面活性剤は、優先的に空気-液体界面に吸着し、処理（濾過、噴霧乾燥、混合、再構成）中、タンパク質を凝集に対して安定化する。
製剤溶液へのTweenの添加
hGH含有溶液に至適濃度で非イオン界面活性剤を添加することは、空気-液体界面への曝露の際に、不溶性凝集物の形成を有意に低減することが文献において示されている(Bamら, 1998; Pearlman および Bewley, 1993; Katakamら, 1995)。Tweenなどの非イオン界面活性剤は、優先的に空気-液体界面に吸着し、処理（濾過、噴霧乾燥、混合、再構成）中、タンパク質を凝集に対して安定化する。
20%エタノールおよび8 g/L固形分を含有する噴霧乾燥溶液に添加されるTween-20および-80の量を、固形分の4.0重量%〜0.5重量%の間で検討した。凝集を誘導するために溶液を攪拌した。凝集の量を、攪拌の前後で評価した。結果を表7に示す。可溶性凝集物を減少させるために製剤に添加するTweenの至適パーセントは1.0〜0.5%であり、これは、0.008%〜0.004%の溶液濃度に換算され、これは、文献に報告されたものより低い。Tween濃度0.008%では、溶液は透明であり、これは、不溶性凝集物が存在しないことを示す。0.004%では、わずかに濁った溶液が観察され、これは、非常に低レベルの不溶性凝集物を示す。0.0008%および0.0002%の濃度では、溶液は有意により濁った状態となり、不溶性凝集物の増加を示した。
12 g/L固形分(93% hGH、7%リン酸ナトリウム)を、20 g/Lの揮発性炭酸水素アンモニウムを有する20%エタノール中に含有するさらなる溶液を噴霧乾燥した。この溶液は、０、2.8、5.6または11.2%(固形分のw/w)のTween-80を含んだ。表８は、2.8、5.6または11.2% のTween-80を製剤に添加したとき易抽出性hGHが有意に増加したことを示す。
実施例８
固形分濃度
固形分濃度は、製剤溶液に使用したhGHと不揮発性賦形剤の合計濃度である。固形分濃度は、噴霧乾燥粉体中のタンパク質凝集のレベルに対して決定的な影響を及ぼす。固形分またはhGHの濃度を増加させると、不溶性凝集物の有意な減少、易抽出性hGHの増加またはFPFの低下が達成される。易抽出性タンパク質の増加は、不溶性凝集物を引き起こすことが知られている空気／液体界面でのhGHの曝露のパーセントの低下によるものであると考えられる。特定の製剤または噴霧乾燥条件では、空気／液体界面で一定量の凝集があるため、総固形分の増加は、hGH不溶性凝集物のパーセントの低下を引き起こす。より高い固形分濃度の利点は、より効率的な粉体作製である。ここで使用した固形分濃度の範囲は、１穴ノズルでは6〜30 g/Lであり、６穴ノズルでは6〜60 g/Lであった。この実施例の代表的な結果を表９に示す。
固形分濃度
固形分濃度は、製剤溶液に使用したhGHと不揮発性賦形剤の合計濃度である。固形分濃度は、噴霧乾燥粉体中のタンパク質凝集のレベルに対して決定的な影響を及ぼす。固形分またはhGHの濃度を増加させると、不溶性凝集物の有意な減少、易抽出性hGHの増加またはFPFの低下が達成される。易抽出性タンパク質の増加は、不溶性凝集物を引き起こすことが知られている空気／液体界面でのhGHの曝露のパーセントの低下によるものであると考えられる。特定の製剤または噴霧乾燥条件では、空気／液体界面で一定量の凝集があるため、総固形分の増加は、hGH不溶性凝集物のパーセントの低下を引き起こす。より高い固形分濃度の利点は、より効率的な粉体作製である。ここで使用した固形分濃度の範囲は、１穴ノズルでは6〜30 g/Lであり、６穴ノズルでは6〜60 g/Lであった。この実施例の代表的な結果を表９に示す。
実施例９
炭酸水素アンモニウム濃度
最終粒子において所望の物理的特性を達成するのを補助するため、炭酸水素アンモニウムを揮発性固体として噴霧乾燥溶液に使用する。炭酸水素アンモニウムの濃度を増加させると、FPFおよび粉体分散性が向上する。しかしながら、塩が気泡を放出するにしたがって処理中液体表面積がさらに増大するため、揮発性塩は、hGHの化学的完全性に対する課題を示す。噴霧乾燥溶液から炭酸アンモニウムを除去すると、乾燥中、この急速な気体の揮発が解消され、後のhGH凝集物の形成が低減される。さらに、高レベルであるほどHMWPを増加させ、易抽出性タンパク質を減少させるようである。ここで使用した炭酸水素アンモニウム濃度の範囲は、１穴ノズルでは０〜30 g/Lであり、６穴ノズルでは０〜40 g/Lであった。この実施例の代表的な結果を表10に示す。
炭酸水素アンモニウム濃度
最終粒子において所望の物理的特性を達成するのを補助するため、炭酸水素アンモニウムを揮発性固体として噴霧乾燥溶液に使用する。炭酸水素アンモニウムの濃度を増加させると、FPFおよび粉体分散性が向上する。しかしながら、塩が気泡を放出するにしたがって処理中液体表面積がさらに増大するため、揮発性塩は、hGHの化学的完全性に対する課題を示す。噴霧乾燥溶液から炭酸アンモニウムを除去すると、乾燥中、この急速な気体の揮発が解消され、後のhGH凝集物の形成が低減される。さらに、高レベルであるほどHMWPを増加させ、易抽出性タンパク質を減少させるようである。ここで使用した炭酸水素アンモニウム濃度の範囲は、１穴ノズルでは０〜30 g/Lであり、６穴ノズルでは０〜40 g/Lであった。この実施例の代表的な結果を表10に示す。
実施例10
溶媒比
所望の物理的特定を達成するのを補助するため、補助溶媒としてアルコールを水相に含める。至適レベルのアルコールもまた、AIR噴霧乾燥工程中、空気／液体界面でのタンパク質凝集を低減し得るが、レベルが高すぎると、有害なタンパク質構造変化を引き起こし得る。おそらく、至適レベルのアルコールは、増加した量のタンパク質凝集を形成する原因であり得る疎水性相互作用を破壊することにより、タンパク質凝集を低減する。hGHに影響し得るアルコールレベルには２つ：溶媒系の全アルコール量および混合時にhGHが曝露されるアルコール量とがある。合わせた溶媒の全アルコール量は、予め決定された至適レベルである（データ示さず）20/80 (v/v %)エタノール／水で一定に保持した。hGHと高濃度エタノールとの接触は、エタノールを水で希釈することにより最小限に抑えられた。この方法では、エタノールを40 vol%まで希釈し、等量の100% hGH水溶液と混合して、最終供給溶液である20 wt%エタノールを作製する。混合前の有機相中のエタノールがさらに低い濃度で、最終粉体の化学的特性に有益な影響を及ぼし得るかどうかを調べるため、有機相のエタノール量を30 vol%まで低下させた後、hGH水相と、有機相：水相が2:1の比で混合した。40 vol%より低いエタノール濃度へのhGH溶液の曝露には、なんら利益は無いようである。この実施例の代表的な結果を表11に示す。
溶媒比
所望の物理的特定を達成するのを補助するため、補助溶媒としてアルコールを水相に含める。至適レベルのアルコールもまた、AIR噴霧乾燥工程中、空気／液体界面でのタンパク質凝集を低減し得るが、レベルが高すぎると、有害なタンパク質構造変化を引き起こし得る。おそらく、至適レベルのアルコールは、増加した量のタンパク質凝集を形成する原因であり得る疎水性相互作用を破壊することにより、タンパク質凝集を低減する。hGHに影響し得るアルコールレベルには２つ：溶媒系の全アルコール量および混合時にhGHが曝露されるアルコール量とがある。合わせた溶媒の全アルコール量は、予め決定された至適レベルである（データ示さず）20/80 (v/v %)エタノール／水で一定に保持した。hGHと高濃度エタノールとの接触は、エタノールを水で希釈することにより最小限に抑えられた。この方法では、エタノールを40 vol%まで希釈し、等量の100% hGH水溶液と混合して、最終供給溶液である20 wt%エタノールを作製する。混合前の有機相中のエタノールがさらに低い濃度で、最終粉体の化学的特性に有益な影響を及ぼし得るかどうかを調べるため、有機相のエタノール量を30 vol%まで低下させた後、hGH水相と、有機相：水相が2:1の比で混合した。40 vol%より低いエタノール濃度へのhGH溶液の曝露には、なんら利益は無いようである。この実施例の代表的な結果を表11に示す。
実施例11
バッチ／静的混合
噴霧乾燥溶液は、噴霧乾燥前に予備混合してもよく、あるいはアトマイザーに投入する直前にインラインで静的混合してもよい。バッチ混合の欠点は、長期間、炭酸水素アンモニウムに曝露された場合のhGHの化学的分解である。静的混合の利点は、何日かにわたるhGH安定性の延長であり、これは、長期噴霧乾燥の実行(run)および生産性の向上を可能にする。両方の混合方法を同一処理条件で作製した粉体は、バッチおよび静的混合で同等の粉体を生じた。この実施例の代表的な結果を表12に示す。
バッチ／静的混合
噴霧乾燥溶液は、噴霧乾燥前に予備混合してもよく、あるいはアトマイザーに投入する直前にインラインで静的混合してもよい。バッチ混合の欠点は、長期間、炭酸水素アンモニウムに曝露された場合のhGHの化学的分解である。静的混合の利点は、何日かにわたるhGH安定性の延長であり、これは、長期噴霧乾燥の実行(run)および生産性の向上を可能にする。両方の混合方法を同一処理条件で作製した粉体は、バッチおよび静的混合で同等の粉体を生じた。この実施例の代表的な結果を表12に示す。
実施例12
処理条件
Ａ． 噴霧乾燥機の作動圧力は、排気用送風機を用いて調節する。Size 1乾燥機にて研究室で行なわれたすべての作業は、わずかに減圧(-2" W.C)下で行なった。商業規模では、乾燥機は、わずかに加圧下で操作されることが期待される。
処理条件
Ａ． 噴霧乾燥機の作動圧力は、排気用送風機を用いて調節する。Size 1乾燥機にて研究室で行なわれたすべての作業は、わずかに減圧(-2" W.C)下で行なった。商業規模では、乾燥機は、わずかに加圧下で操作されることが期待される。
Ｂ． 噴霧乾燥機の排出口温度は、噴霧乾燥ドラムの排出口の温度であり、供給口温度を制御することにより維持される。排出口温度を上げると、HMWPおよびFPFが増加し、含水率が減少する。噴霧乾燥機の排出口温度の範囲は、１穴ノズルで35〜70℃とし、６穴ノズルでは35〜65℃とした。この実施例の代表的な結果を表13に示す。
Ｃ． 霧化ガス速度は、２液霧化で液体液滴を作製する高速ガスの速度である。ガス対液体質量比（霧化ガスの液体に対する供給速度）は、平均液滴サイズに影響する重要な変量である。この比の増加は液滴サイズを減少させ、これが、こんどはFPFを増加させるが、高すぎる比の値は、効果的ではない。したがって、霧化ガス速度を増大させると、FPFが増加するにつれてVMGDが減少傾向にある。霧化ガス速度の範囲は、１穴ノズルで38〜120 g/分、６穴ノズルでは50〜120 g/分であった。この実施例の代表的な結果を表14に示す。
Ｄ． 液体供給速度は、液体溶液がアトマイザーおよび噴霧乾燥機内にポンプ輸送されるときの速度である。液体供給速度を増大させると、ガス対液体比は減少し、したがって、FPFが減少するにつれてVMGDが増大する傾向にある。液体供給速度の範囲は、１穴ノズルで10〜75 mL/分、６穴ノズルでは10〜40 mL/分であった。この実施例の代表的な結果を表15に示す。
Ｅ． 乾燥ガス速度は、液滴を乾燥するために使用する加熱ガスの速度である。乾燥ガス速度はまた、乾燥機内の滞留時間を制御する。１穴ノズルについて検討した乾燥ガス速度の範囲は80〜125 kg/時であった。この実施例の代表的な結果を表16に示す。
Claims (44)
- ｈＧＨおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、本質的に約８０％〜約９０％のｈＧＨおよび約１０％〜約２０％のリン酸ナトリウムからなり、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する、生体適合性粒子群。
- 容器中にあり、約１．０ｍｇ〜約２５ｍｇのｈＧＨを含む、請求項１記載の粒子群。
- 容器中にあり、容器あたり約１．０ｍｇからのｈＧＨを含む、請求項２記載の粒子群。
- 容器中にあり、容器あたり約５ｍｇからのｈＧＨを含む、請求項２記載の粒子群。
- 容器中にあり、容器あたり約１０ｍｇからのｈＧＨを含む、請求項２記載の粒子群。
- 容器中にあり、容器あたり約１５ｍｇからのｈＧＨを含む、請求項２記載の粒子群。
- 容器中にあり、容器あたり約２０ｍｇからのｈＧＨを含む、請求項２記載の粒子群。
- 容器中にあり、容器あたり約２５ｍｇからのｈＧＨを含む、請求項２記載の粒子群。
- 約０．３ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する、請求項１記載の粒子群。
- 約０．２ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する、請求項１記載の粒子群。
- 約０．１ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する、請求項１記載の粒子群。
- 約１μｍ〜約３μｍの空気力学的直径を有する、請求項１記載の粒子群。
- 約３μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する、請求項１記載の粒子群。
- ＤＰＰＣをさらに含有する、請求項１記載の粒子群。
- ３．４未満のＦＰＦが約６５％を超える、請求項１記載の粒子群。
- ｈＧＨおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、約９０％〜約９５％のｈＧＨおよび約５％〜約１０％のリン酸ナトリウムを含み、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する、生体適合性粒子群。
- ｈＧＨおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、約９５％〜約１００％のｈＧＨおよび約０％〜約５％のリン酸ナトリウムを含み、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する、生体適合性粒子群。
- ｈＧＨおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、約９３％のｈＧＨおよび約７％のリン酸ナトリウムを含み、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する、生体適合性粒子群。
- ｈＧＨおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、約９３．５％のｈＧＨおよび約６．５％のリン酸ナトリウムを含み、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する、生体適合性粒子群。
- ｈＧＨ、ＤＰＰＣおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、約７５％〜約９０％のｈＧＨを含み、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する、ｈＧＨ、ＤＰＰＣおよびリン酸ナトリウムを含有してなる生体適合性粒子群。
- ｈＧＨ、ＤＰＰＣおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、本質的に約８０％のｈＧＨ、約１４％のＤＰＰＣおよび約６％のリン酸ナトリウムからなり、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する、生体適合性粒子群。
- ｈＧＨおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、約８０％〜約９０％のｈＧＨ、約１０％〜約２０％のリン酸ナトリウムを含み、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する粒子の有効量を、単回呼吸活性化ステップ(single, breath actuated step)で、処置を必要としている患者の気道に投与する工程を含む、ｈＧＨの必要なヒトの患者の処置方法。
- 粒子が約０．３ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する、請求項２２記載の方法。
- 粒子が約０．２ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する、請求項２２記載の方法。
- 粒子が約０．１ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する、請求項２２記載の方法。
- 粒子が約１μｍ〜約３μｍの空気力学的直径を有する、請求項２２記載の方法。
- 粒子が約３μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する、請求項２２記載の方法。
- 肺に粒子を投与する工程が、深肺への粒子の送達を含む、請求項２２記載の方法。
- 肺に粒子を投与する工程が、中央気道への粒子の送達を含む、請求項２２記載の方法。
- 肺に粒子を投与する工程が、上気道への粒子の送達を含む、請求項２２記載の方法。
- 粒子がＤＰＰＣをさらに含有する、請求項２２記載の方法。
- ３．４未満のＦＰＦが約６５％を超える、請求項２２記載の方法。
- ｈＧＨおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、約９０％〜約９５％のｈＧＨおよび約５％〜約１０％のリン酸ナトリウムを含み、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する粒子の有効量を、単回呼吸活性化ステップ(single, breath actuated step)で、処置を必要としている患者の気道に投与する工程を含む、ｈＧＨの必要なヒトの患者の処置方法。
- ｈＧＨおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、約９５％〜約１００％のｈＧＨおよび約０％〜約５％のリン酸ナトリウムを含み、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する粒子の有効量を、単回呼吸活性化ステップ(single, breath actuated step)で、処置を必要としている患者の気道に投与する工程を含む、ｈＧＨの必要なヒトの患者の処置方法。
- ｈＧＨおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、約９３％のｈＧＨおよび約７％のリン酸ナトリウムを含み、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する粒子の有効量を、単回呼吸活性化ステップ(single, breath actuated step)で、処置を必要としている患者の気道に投与する工程を含む、ｈＧＨの必要なヒトの患者の処置方法。
- ｈＧＨおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、約９３．５％のｈＧＨおよび約６．５％のリン酸ナトリウムを含み、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する粒子の有効量を、単回呼吸活性化ステップ(single, breath actuated step)で、処置を必要としている患者の気道に投与する工程を含む、ｈＧＨの必要なヒトの患者の処置方法。
- 約７５重量％〜約９０重量％のｈＧＨを含み、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する、ｈＧＨ、ＤＰＰＣおよびリン酸ナトリウムを含有してなる粒子の有効量を、単回呼吸活性化ステップ(single, breath actuated step)で、処置を必要としている患者の気道に投与する工程を含む、ｈＧＨの必要なヒトの患者の処置方法。
- ｈＧＨ、ＤＰＰＣおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、約８０％のｈＧＨ、約１４％のＤＰＰＣおよび約６％のリン酸ナトリウムを含み、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する粒子の有効量を、単回呼吸活性化ステップ(single, breath actuated step)で、処置を必要としている患者の気道に投与する工程を含む、ｈＧＨの必要なヒトの患者の処置方法。
- ａ）ｈＧＨおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、約９０％〜約９５％のｈＧＨおよび約５％〜約１０％のリン酸ナトリウムを含む粒子群を提供する工程；ならびに
ｂ）前記粒子群を有する容器から分散と吸入とを同時に経て、粒子をヒトの被験体の気道に投与する工程
を含み、前記粒子が約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する、肺系へのｈＧＨの有効量の送達方法。 - ａ）ｈＧＨおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、約９５％〜約１００％のｈＧＨおよび約０％〜約５％のリン酸ナトリウムを含む粒子群を提供する工程；ならびに
ｂ）前記粒子群を有する容器から分散と吸入とを同時に経て、粒子をヒトの被験体の気道に投与する工程
を含み、前記粒子が約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する、肺系へのｈＧＨの有効量の送達方法。 - ａ）ｈＧＨおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、約９３％のｈＧＨおよび約７％のリン酸ナトリウムを含む粒子群を提供する工程；ならびに
ｂ）前記粒子群を有する容器から分散と吸入とを同時に経て、粒子をヒトの被験体の気道に投与する工程
を含み、前記粒子が約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する、肺系へのｈＧＨの有効量の送達方法。 - ａ）ｈＧＨおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、約９３．５％のｈＧＨおよび約６．５％のリン酸ナトリウムを含む粒子群を提供する工程；ならびに
ｂ）前記粒子群を有する容器から分散と吸入とを同時に経て、粒子をヒトの被験体の気道に投与する工程
を含み、前記粒子が約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する、肺系へのｈＧＨの有効量の送達方法。 - ａ）ｈＧＨ、ＤＰＰＣおよびリン酸ナトリウムを含む粒子群を提供する工程；ならびに
ｂ）前記粒子群を有する容器から分散と吸入とを同時に経て、粒子をヒトの被験体の気道に投与する工程
を含み、前記粒子が約７５重量％〜約９０重量％のｈＧＨを含み、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する、肺系へのｈＧＨの有効量の送達方法。 - ａ）ｈＧＨ、ＤＰＰＣおよびリン酸ナトリウムの総重量に対して、約８０％のｈＧＨ、約１４％のＤＰＰＣおよび約６％のリン酸ナトリウムを含む粒子群を提供する工程；ならびに
ｂ）前記粒子群を有する容器から分散と吸入とを同時に経て、粒子をヒトの被験体の気道に投与する工程
を含み、前記粒子が約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５μｍ〜約１０μｍのメジアン幾何学的直径、および約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有する、肺系へのｈＧＨの有効量の送達方法。
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