JP2003513031A

JP2003513031A - 改良された分散性を有する乾燥粉末組成物

Info

Publication number: JP2003513031A
Application number: JP2001534349A
Authority: JP
Inventors: デイビッドレチュガバレステロス，; メイ−チャンクオ，
Original assignee: インヘールセラピューティックシステムズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1999-10-29
Filing date: 2000-04-12
Publication date: 2003-04-08
Anticipated expiration: 2020-04-12
Also published as: HUP0301851A3; HU229310B1; NO20021800D0; US6518239B1; US20050147567A1; ES2254164T3; ATE461692T1; NO332144B1; JP2011093922A; EP1223915B1; CA2389219A1; AU775565B2; CA2389219C; MXPA02004193A; KR100702878B1; DE60044070D1; ES2343124T3; CY1110136T1; US6835372B2; NZ518401A

Abstract

(57)【要約】本発明は、活性剤および少なくとも２個のロイシル残基を含むジペプチドまたはトリペプチドを含む、高度に分散可能な処方物を提供する。本発明の組成物は、優れたエアロゾル特性を有し、従って、肺にエアロゾル投与するのに好ましい。また、（ｉ）肺への投与のために活性剤含有処方物の分散性を増加させるため、および（ｉｉ）被験体の肺に組成物を送達するための方法を提供する。本発明は、特定のクラスの賦形剤の発見に基づき、これは、エアロゾル化および肺への送達のための乾燥粉末処方物に組み込まれた場合、この処方物に含有される活性剤のタイプに関係なく、この乾燥粉末の分散性およびエアロゾル化特性を著しく改良する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本願は、米国仮特許出願番号第６０／１６２，４５１号（１９９９年１０月２
９日出願）；第６０／１６４，２３６号（１９９９年１１月８日出願）；第６０
／１７２，７６９号（１９９９年１２月２０日出願）；第６０／１７８，３８３
号（２０００年１月２７日出願）；および第６０／１７８，４１５号（２０００
年１月２７日出願）の優先権を主張し、これらの全ては、本明細書中でその全体
が参考として援用される。

【０００２】（発明の分野）本発明は、高分散性乾燥粉末組成物に関し、より詳細には、肺へのエアロゾル
送達のための高分散性の吸入可能な乾燥粉末組成物に関する。本発明の乾燥粉末
は、活性剤、および少なくとも２つのロイシル残基を含むジペプチドもしくはト
リペプチドを含み、そして保存の際に物理的および化学的に安定である。本発明
の粉末はまた、優れたエアロゾル特性を示す。

【０００３】（発明の背景）従来的に、吸入治療は、より従来の薬物投与経路（例えば、経口および静脈内
）と比較した場合、生体治療薬または従来の薬剤の投与において比較的小さな役
割を果たしている。注射は、生体治療薬（例えば、ペプチド、タンパク質および
核酸）の送達の通常の経路であり、注射に関連する多くの欠点（例えば、不便さ
、不快さ、針ベースの送達方法に対する患者の嫌悪）に起因して、代替の投与経
路が必要とされる。

【０００４】肺送達は、皮下投与を越えるいくつかの利点を与え得るような代替の投与経路
の１つである。これらの利点としては、患者の自己投与の利便性、薬物副作用を
軽減する可能性、吸入による送達の容易さ、針の排除などが挙げられる。吸入さ
れたタンパク質、ペプチド、ＤＮＡおよび低分子を用いる多くの前臨床研究およ
び臨床研究は、肺内および全身の両方で効果が達成され得ることを示した。しか
し、このような結果にもかかわらず、吸入可能な薬物処方物の開発に対して特有
な問題に一部起因して、健康管理分野における吸入治療の役割は近年にわたって
期待されるようには伸びていない。乾燥粉末処方物は、扱いにくい液体投薬形態
および噴霧剤駆動処方物を越える特有の利点を提供するものの、乾燥粉末ベース
の吸入治療の効果をかなり減少する凝集および低い流動現象を生じる傾向がある
。

【０００５】粒子−粒子相互作用（例えば、疎水性相互作用、静電相互作用および毛細管相
互作用）によって生じる粒子の凝集は、効果的な吸入治療のための分散性粉末を
提供するために最小にされなければならない。最小の粒子凝集および良好なエア
ロゾル特性を有する乾燥粉末を調製する試みにおいて、様々なアプローチが使用
されている。これらのアプローチとしては、乾燥粉末粒子表面構成の改変（Ｇａ
ｎｄｅｒｔｏｎら、米国特許第５，３７６，３８６号）、効果的なエアロゾル化
を達成するための治療用エアロゾルと大きなキャリア粒子（薬物なし）との同時
送達、粒子コーティング（Ｈａｎｅｓ，同第５，６５５，９１３号；Ｒｕｅｌら
、同第５，６６３，１９８号）、空気力学的に軽い粒子（Ｅｄｗａｒｄｓら、同
第５，９８５，３０９号）、静電気防止剤の使用（Ｓｉｍｐｋｉｎら、同第５，
９０８，６３９号）、および特定の賦形剤（例えば、界面活性剤）の添加（Ｈａ
ｎｅｓ、同第５，８５５，９１３号；Ｅｄｗａｒｄｓ、同第５，９８５，３０９
号）が挙げられる。残念ながら、粒子凝集物の形成、ならびに乏しい流動特性お
よび低い分散性を有する粉末の生成は、吸入治療のためのエアロゾル化可能な乾
燥粉末を調製する開発努力を悩ませ続けている。従って、治療薬の肺送達のため
の改良された吸入可能なエアロゾル、特に、治療薬とは関係なく、良好なエアロ
ゾル特性および減少した粒子−粒子相互作用を有する乾燥粉末の必要性が存在す
る。

【０００６】（発明の要旨）本発明は、特定のクラスの賦形剤の発見に基づき、これは、エアロゾル化およ
び肺への送達のための乾燥粉末処方物に組み込まれた場合、この処方物に含有さ
れる活性剤のタイプに関係なく、この乾燥粉末の分散性およびエアロゾル化特性
を著しく改良する。より詳細には、本発明は、活性剤および少なくとも２つのロ
イシンを含むジペプチドまたはトリペプチドを含む乾燥粉末組成物を提供する。
好ましいジペプチドおよびトリペプチドは、界面活性なものである。

【０００７】本発明の乾燥粉末は、典型的に、約２重量％〜約９９重量％のジペプチドまた
はトリペプチドを含み、そして必要に応じてさらなる賦形剤またはキャリア（例
えば、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、有機酸塩および／またはポ
リマー）を含み得る。

【０００８】ジペプチドまたはトリペプチドの存在は、ジペプチドもトリペプチドも含まな
い粉末組成物の放出用量よりも、乾燥粉末の放出用量を著しく増加するのに有効
である。本発明の１つの特定の実施形態において、本発明の乾燥粉末は、少なく
とも約３０％の放出用量によって特徴付けられる。別の実施形態において、粒子
の表面上のジロイシルジペプチドまたはジロイシルトリペプチドの濃度は、バル
ク粉末における濃度よりも高い。

【０００９】本発明の乾燥粉末粒子のさらなる特徴としては、一実施形態において、約１０
ミクロン未満の質量中央直径（ｍａｓｓｍｅｄｉａｎｄｉａｍｅｔｅｒ）、
さらに別の実施形態においては、約１０ミクロン未満の質量中央空気力学直径が
挙げられる。さらに別の実施形態において、乾燥粉末は、０．１〜１０ｇ／ｃｍ ³ のかさ密度を有する粒子を含む。

【００１０】本発明の乾燥粉末は、一実施形態においては、周囲条件下で３ヶ月間保存した
場合、約１０％未満の放出用量の低下によって特徴付けられるように、保存の際
の物理的安定性および化学的安定性の両方によってさらに特徴付けられる。別の
実施形態において、この乾燥粉末の化学的安定性は、周囲条件下で３ヶ月間この
乾燥粉末組成物を保存した際、活性剤の約５重量％未満の分解によって特徴付け
られる。

【００１１】別の局面において、本発明は、乾燥粉末のエアロゾル特性を増大するための方
法を提供する。この方法において、ジペプチドまたはトリペプチドは、液体処方
物を含む活性剤に組み込まれる。得られた液体処方物は、活性剤およびジペプチ
ドおよび／またはトリペプチドを含有する乾燥粉末を生成するために乾燥され、
それにより、得られた乾燥粉末は、同じ成分を有するがジペプチドまたはトリペ
プチドを含まない乾燥粉末の放出用量より増加した放出用量を有する。

【００１２】この方法の一実施形態において、液体処方物は、水性処方物である。この方法
の別の特定の実施形態において、液体処方物は、乾燥粉末を生成するためにスプ
レー乾燥される。

【００１３】なおさらなる局面において、本発明は、肺に投与するために適切な処方物を含
む活性剤のエアロゾル特性を増加するための方法を提供する。この方法によると
、少なくとも２つのロイシンを含むジペプチドまたはトリペプチドは、活性剤を
含む処方物に組み込まれる。活性剤およびジペプチドまたはトリペプチドを含む
得られた組成物は、同じ成分を有するがジペプチドまたはペプチドを含まない組
成物の放出用量より増加した放出用量を有する。一実施形態において、この方法
は、肺へのエアロゾル投与のために適切な液体組成物を生じ、代替の実施形態に
おいて、この方法は、肺へのエアロゾル投与のために適切な乾燥粉末組成物を生
じる。

【００１４】本発明の別の局面は、上記のようなエアロゾル形態の本発明の組成物の吸入に
よる投与によって、哺乳動物被験体の肺に乾燥粉末組成物を送達するための方法
に関する。

【００１５】本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、以下の詳細な説明が、添付の図
面および実施例と共に読まれた場合により十分に明らかとなる。

【００１６】（発明の詳細な説明）（Ｉ．定義）以下の用語は、本明細書中で使用される場合、以下に示される意味をもつ。

【００１７】本明細書中で使用される場合、「活性剤」は、ある薬理的効果、しばしばイン
ビボまたなインビトロで示され得る有利な効果を提供する任意の薬剤、薬物、化
合物、物質の組成物、または混合物を含む。これには、食物、食物補充剤、栄養
剤、栄養補強剤、薬物、ワクチン、抗体、ビタミンおよび他の有利な薬剤が挙げ
られる。本明細書中で使用される場合、これらの用語は、患者の局所的効果また
は全身効果を生じる、任意の生理学的に活性な物質または薬理学的に活性な物質
をさらに含む。

【００１８】「アミノ酸」とは、アミノ基およびカルボン酸基の両方を含む任意の化合物を
いう。アミノ基は最も一般的には、カルボキシ官能基の隣接した位置で生じるが
、アミノ基はその分子内の任意の位置に位置し得る。アミノ酸はまた、アミノ、
チオ、カルボキシル、カルボキサミド、イミダゾールなどのようなさらなる官能
基を含み得る。アミノ酸は、合成または天然に存在し得、そしてラセミ活性また
は光学活性（Ｄ−またはＬ−）の形態のいずれかで使用され得る。

【００１９】単一のアミノ酸またはペプチドのアミノ酸成分として存在する、「ロイシン」
とは、アミノ酸のロイシンをいい、これは、ラセミ混合物、またはそのＤ体もし
くはＬ体のいずれか、ならびに改変された形態のロイシン（すなわち、ロイシン
の１つ以上の原子が別の原子または官能基で置換されている）であり得、ここで
、改変されたアミノ酸またはペプチドの分散増強効果は、改変されていない材料
の効果に対して実質的に変化することも改善することもない。

【００２０】「ジペプチド」（本明細書中でダイマーとも称される）とは、２個のアミノ酸
からなるペプチドをいう。

【００２１】「トリペプチド」（本明細書中でトリマーとも称される）とは、３個のアミノ
酸からなるペプチドをいう。

【００２２】「界面活性」材料とは、溶解される液体の表面張力を減少する能力によって特
徴付けられるような、界面活性（例えば、表面張力計によって特定される）を有
する物質である。表面張力（これは、液体と別の層との間の界面に関連する）は
、表面分子が内向きの引力を示すことによる液体の特徴である。

【００２３】典型的には、本発明の状況において、界面活性ジペプチドまたはトリペプチド
は、変動する濃度（約０．０１％ｗｔ／ｖｏｌ（０．１ｍｇ／ｍｌ）〜約２％
ｗｔ／ｖｏｌ（２０ｍｇ／ｍｌ））の目的のペプチドの水溶液を調製し、その
溶液の各々の表面張力を測定することによって同定される。界面活性ペプチドは
、溶液中に任意の濃度で存在するが、典型的には０．２５ｍｇ／ｍｌより高い濃
度で存在する場合、そのコントロール値から水の表面張力を低下するのに有効な
ペプチドである。別のペプチドより界面活性なペプチドは、同じ濃度で液体中に
存在し、そして同じセットの実験条件下で測定される場合、より大きな程度まで
水の表面張力を下げるペプチドである。

【００２４】「乾燥粉末」とは、典型的に、特定の処方物に基づいて、約２０％未満の水分
、好ましくは、１０％未満の水分、より好ましくは、約５〜６％未満の水分、そ
して最も好ましくは約３％未満の水分を含む粉末組成物をいう。

【００２５】「肺送達に適切な」乾燥粉末とは、（ｉ）吸入デバイスにおいて／吸入デバイ
スによって容易に分散され、そして（ｉｉ）その粒子の一部が肺に到達して、肺
胞への侵入を可能にするように、被験体によって吸入され得る固体（すなわち、
非液体）または部分的に固体の粒子を含む組成物をいう。このような粉末は、「
呼吸用」とみなされる。

【００２６】「エアロゾル化」または「エアロゾル化可能」粒子は、受動的または活性な吸
入デバイスによって気体流に分散された場合、この粒子の少なくとも一部が患者
によって吸入されるのに十分な時間、この気体に懸濁されたままであり、その結
果、この粒子の一部が肺に到達するような粒子である。

【００２７】「放出用量」または「ＥＤ」は、発射または分散現象の後の、適切な吸入器デ
バイスからの薬物処方物の送達の指標を提供する。より詳細には、乾燥粉末処方
物について、このＥＤは、単位用量パッケージから排出され、そして吸入デバイ
スのマウスピースから出る粉末の割合の測定値である。このＥＤは、名目用量に
対する、吸入デバイスによって送達される用量の比（すなわち、発射の前に適切
な吸入デバイスに入れられる単位用量あたりの粉末の質量）として定義される。
このＥＤは、実験的に決定されるパラメーターであり、そして典型的には、患者
の投薬を模倣するインビトロデバイスセットアップを使用して決定される。ＥＤ
値を決定するために、典型的に、単位用量形態である、乾燥粉末の名目用量は、
適切な乾燥粉末吸入器（例えば、ＩｎｈａｌｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＳｙ
ｓｔｅｍｓに譲渡された米国特許第５，７８５，０４９号に記載される吸入器）
に入れられ、次いで、作動され、この粉末を分散する。得られたエアロゾル雲は
、次いで、このデバイスを減圧することによって排出され、これはこのデバイス
のマウスピースに取り付けられたテアフィルター（ｔａｒｅｄｆｉｌｔｅｒ）
に捕獲される。フィルターに到達する粉末の量は、放出用量を構成する。例えば
、吸入デバイスに入れられた５ｍｇの乾燥粉末含有投薬形態について、この粉末
の分散が、上記のようなテアフィルターにおける４ｍｇの粉末の回収を生じる場
合、乾燥粉末組成物の放出用量は、４ｍｇ（送達された用量）／５ｍ（名目用量
）×１００＝８０％である。非同質粉末について、ＥＤ値は、乾燥粉末よりも、
発射後の吸入器デバイスからの薬物の送達の指標を提供し、そして全粉末重量よ
りも薬物の量に基づく。同様に、ＭＤＩおよびネブライザー投薬形態について、
ＥＤは、投薬形態から排出され、吸入器デバイスのマウスピースから出る薬物の
割合に相当する。

【００２８】「微粒子用量」または「ＦＰＤ」は、３．３μｍ未満の空気力学的直径を有す
る粉末粒子の質量パーセントとして定義され、典型的には、アンデルセンカスケ
ードインパクターの測定によって決定される。このパラメーターは、薬物物質の
全身取込みについて、患者の肺の深部に到達する可能性がより大きい粒子の割合
の指標を提供する。

【００２９】「分散可能な」または「分散性」の粉末は、少なくとも約３０％、より好まし
くは、４０〜５０％、さらにより好ましくは、少なくとも約５０〜６０％のＥＤ
値を有する粉末である。

【００３０】「質量中央直径」または「ＭＭＤ」は、平均粒径の測定値である。なぜなら、
本発明の粉末は、一般的に多分散性（すなわち、ある範囲の粒径からなる）であ
るからである。本明細書中で報告されるようなＭＭＤ値は、遠心沈降によって決
定されるが、任意の数の一般的に用いられる技術（例えば、電子顕微鏡、光散乱
、レーザー回折）が、平均粒径を測定するために使用され得る。

【００３１】「質量中央空気力学的直径」または「ＭＭＡＤ」は、分散した粒子の空気力学
的なサイズの測定値である。この空気力学的直径は、沈降挙動の点からエアロゾ
ル化粉末を記載するために使用され、そして、空気中で粒子と同じ沈降速度を有
する単位密度のスフェアの直径である。空気力学的直径は、粒子の形状、密度、
および粒子の物理的サイズを包含する。本明細書中で使用される場合、ＭＭＡＤ
とは、他に示されない限り、カスケードインパクターによって決定されるエアロ
ゾル化粉末の空気力学的粒径分布の中間点または中央値をいう。

【００３２】「薬学的に需要可能な塩」としては、無機酸を用いて調製される塩（例えば、
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、および硝酸塩）、また
は有機酸を用いて調製される塩（例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、酒石酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、
メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パラトルエンスルホン酸
塩、パルミチン酸塩、サリチル酸塩、およびステアリン酸塩）、ならびにエスト
レート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、グルセプテートおよびラクトビオネート（ｌａｃ
ｔｏｂｉｏｎａｔｅ）の塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、薬
学的に需要可能なカチオンを含む塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウム（アルキル置換アンモニウムを
含む）が挙げられるが、これらに限定されない。

【００３３】「薬学的に需要可能な賦形剤またはキャリア」とは、本発明の組成物に必要に
応じて含まれ、そして被験体（特に、被験体の肺）に対して有意な毒物学的悪影
響を与えることなく、肺に取り込まれる賦形剤をいう。

【００３４】「薬理学的吸有効量」または「生体活性剤の薬理学的有効量」は、このような
組成物が肺に投与された場合、予想される生理学的応答を与えるように処置され
る被験体の血流または作用の部位（例えば、肺）において、活性剤の所望のレベ
ルを提供するために必要な、本明細書中で記載されるようなエアロゾル化可能な
組成物中に存在する活性剤の量である。正確な量は、多数の因子（例えば、活性
剤、組成物の活性、用いられる送達デバイス、組成物の物理的特性、意図される
患者の使用（例えば、一日に投与される用量の回数）、患者の考慮など）に依存
し、そして本明細書中に提供される情報に基づいて、当業者によって容易に決定
され得る。

【００３５】「ポリマー」とは、小さな単一の化学単位の繰返しによって構築される高分子
量ポリマー化合物または巨大分子をいう。ポリマーは、生物学的ポリマー、すな
わち、当該分野で周知の、天然に存在するポリマー（例えば、タンパク質、炭水
化物、核酸）か、または非生物学的な合成的に生成されたポリマー（例えば、ポ
リエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、Ｆｉｃｏｌｌなど）であり得る
。

【００３６】（ＩＩ．組成物）本発明は、２つ以上のロイシン（これは、肺への投与のための処方物に取り込
まれる場合、得られる処方物に優れたエアロゾル特性を付与する）を含むジペプ
チドおよびトリペプチドの化合物のクラスの、本出願人の発見に基づく。さらに
、本出願人は、驚いたことに、これらのジペプチドおよびトリペプチドが、処方
物中に存在する活性剤の型とは無関係に、得られる処方物の分散性を有意に増大
するのに有効であることを発見した。従って、これらのジペプチドおよびトリペ
プチドは、広範な種々の処方物において、得られる組成物のエアロゾル性能を増
加するために、そしていくつかの場合において、エアロゾル化可能な処方物が以
前に未知であるかまたは達成できない状況でエアロゾル化可能な処方物を提供す
るために、使用され得る。本発明は、乾燥粉末処方物の点に関するが、同様に液
体処方物を包含することが意図される。本発明の処方物の成分は、ここで記載さ
れる。

【００３７】（Ａ．活性剤）本明細書中に記載される組成物に組み込まれるための活性剤は、以下において
作用する薬物を含むがこれらに限定されない無機または有機化合物であり得る：
末梢神経、アドレナリン作動性レセプター、コリン作用性レセプター、骨格筋、
心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シノプティック（ｓｙｎｏｐｔｉｃ）部位、
神経効果器接合部、内分泌およびホルモン系、免疫学的系、生殖系、骨格系、オ
ータコイド系、消化および排出系、ヒスタミン系、ならびに中枢神経系。適切な
薬剤は、例えば、以下から選択され得る：催眠剤および鎮静剤、精神賦活剤、ト
ランキライザー、呼吸剤、抗痙攣剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン剤（ドパミン
アンタゴニスト）、鎮痛剤、抗炎症剤、抗不安剤（不安緩解剤）、食欲抑制剤、
抗偏頭痛剤、筋肉収縮剤、抗感染剤（抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、ワク
チン）、抗関節炎剤、抗マラリア剤、制吐剤、抗癲癇剤（ａｎｅｐｉｌｅｐｔｉ
ｃ）、気管支拡張剤、サイトカイン、成長因子、抗癌剤、抗血栓剤、抗高血圧剤
、心臓血管剤、抗不整脈剤、抗酸化剤（ａｎｔｉｏｘｉｃａｎｔ）、抗喘息剤、
ホルモン剤（避妊薬、交換神経模倣剤、利尿剤、脂質制御剤、抗アンドロゲン剤
、駆虫剤、抗凝血剤、腫瘍剤、抗腫瘍剤、血糖降下剤、栄養剤および栄養補助食
品、成長補助剤、抗腸炎剤、ワクチン、抗体、診断剤、ならびに対照的な薬剤を
含む）。吸入によって投与される場合、この活性剤は、局所的または全身的に作
用し得る。

【００３８】この活性剤は、多くの構造クラスのうちの１つに分類され得、これらとしては
、低分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、多糖類、ステロイド、生理学
的な効果を誘発し得るタンパク質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌ
クレオチド、脂肪、電解質などが挙げられるがこれらに限定されない。

【００３９】本発明の使用に適切な活性剤の例として、以下が挙げられるがこれらに限定さ
れない。カルシトニン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ
因子、セレダーゼ（ｃｅｒｅｄａｓｅ）、セレザイム（ｃｅｒｅｚｙｍｅ）、シ
クロスポリン、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰ
Ｏ）、α１−プロテイナーゼ阻害因子、エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、成長ホルモン、ヒト成
長ホルモン（ＨＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、へパリン、低
分子量へパリン（ＬＭＷＨ）、インターフェロンα、インターフェロンβ、イン
ターフェロンγ、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキ
ン−６、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、第ＩＸ因子インスリン、プ
ロインスリン、インスリン類似物（例えば、米国特許第５，９２２，６７５号に
記載されるモノアシル化インスリン）、アミリン、Ｃ−ペプチド、ソマトスタチ
ン、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）を含むソマトスタチン類似体、バ
ソプレッシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）
、インスリントロピン、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、神経
成長因子（ＮＧＦ）、組織成長因子、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、グリ
ア成長因子（ＧＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、内皮成長因子、副甲状腺ホル
モン（ＰＴＨ）、グルカゴン様ペプチドサイモシンα１、ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害
剤、α１−抗トリプシン、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）化合物、ＶＬＡ−４
阻害剤、ビスホスポネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｏｎａｔｅｓ）、ＲＳウイルス抗
体、嚢胞性繊維症膜貫通調節タンパク質（ＣＦＴＲ）遺伝子、デオキシリボヌク
レアーゼ（Ｄｅｏｘｙｒｅｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ（Ｄｎａｓｅ））、殺菌性／
浸透性増加タンパク質（ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ／ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ
ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ（ＢＰＩ））、抗ＣＭＶ抗体、１３−
ｃｉｓ−レチノイン酸、マクロライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、
アレアンドマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロ
マイシン、ダベルシン（Ｄａｖｅｒｃｉｎ）、アジスロマイシン、フルリスロマ
イシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、スピロマイシン（Ｓｐｉｒｏｍｙ
ｃｉｎ）、ミデカマイシン、ロイコマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン
、アンダジスロマイシン（ａｎｄａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、およびスイノリ
ドＡ（ｓｗｉｎｏｌｉｄｅＡ））；フルオロキノロン類（例えば、シプロフロ
キサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、
トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ）、アラトロフロキサシン（
ａｌａｔｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘｉｃ
ｉｎ）、ノルフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン（ｇｒｅｐａｆ
ｌｏｘａｃｉｎ）、ガチフロキサシン（ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ロメフロ
キサシン（ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、スパルフロキサシン、テマフロキサシ
ン（ｔｅｍａｆｌｏｘａｃｉｎ）、ペフロキサシン（ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、
アミフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン（
ｐｒｕｌｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、イルロキサシン、パズフロキサシン（ｐａｚｕ
ｆｌｏｘａｃｉｎ）、クリナフロキサシン（ｃｌｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）、お
よびシタフロキサシン（ｓｉｔａｆｌｏｘａｃｉｎ））、アミノ酸配糖体（例え
ば、ゲンタマイシン、ネチルマイシン（ｎｅｔｉｌｍｉｃｉｎ）、パラメシン（
ｐａｒａｍｅｃｉｎ）、トブラマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイ
シン、およびストレプトマイシン、バンコマイシン、テイコプラニン、ランポラ
ニン、ミデプラニン（ｍｉｄｅｐｌａｎｉｎ）、コリスチン、ダプトマイシン、
グラミシジン、コリスチメテート、ポリミキシン（例えば、ポリミキシンＢ、カ
プレオマイシン、バシトラシン、ペネム）、ペニシリン類（ペニシリンＧ、ペニ
シリンＶのようなペニシリナーゼ感受性薬剤を含み、メチシリン、オキサシリン
、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、ナフシリンのようなペ
ニシリナーゼ耐性薬剤を含む）、グラム陰性微生物活性剤（例えば、アンピシリ
ン、アモキシリン、およびヘタシリン、シリン（ｃｉｌｌｉｎ）、およびガラン
ピシリン（ｇａｌａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ））、抗シュードモナスペニシリン類（
例えば、カルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン、および
ピペラシリン）、セファロスポリン（例えば、セフポドキシム、セフプロジル、
セフトブテン（ｃｅｆｔｏｂｕｔｅｎ）、セフチゾキシム、セフトリアゾン（ｃ
ｅｆｔｒｉｚｏｎｅ）、セファロチン、セファピリン、セファレキシン、セファ
ラドリン（ｃｅｐｈｒａｄｒｉｎｅ）、セフォキシチン、セファマンドール、セ
ファゾリン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファログ
リシン、セフロキシム、セフォラニド、セフォタキシム、セファトリジン、セフ
ァセトリル、セフェピム、セフェキシム（ｃｅｆｉｘｉｍｅ）、セフォニシド、
セフォペラゾン、セフォテタン、セフメタゾール、セフタジジム、ロラカルベフ
（ｌｏｒａｃａｒｂｅｆ）、およびモキサラクタム、アズトレオナムのようなモ
ノバクタム類）、およびカルバペネム類（例えば、イミペネム、メロペネム、ペ
ンタミジンイセチオネート、硫酸アルブテロール、リドカイン、硫酸メタプロテ
レノール、ジプロピオン酸（ｄｉｐｒｅｐｉｏｎａｔｅ）ベクロメタゾン、トリ
アムシノロンアセトアミド、ブデソニドアセトアニド、フルチカゾン、臭化イプ
ラトロピウム、フルニソリド、クロモリンナトリウム（ｃｒｏｍｏｌｙｎｓｏ
ｄｉｕｍ）、酒石酸エルゴタミン、およびそれらに適用可能な類似物、アゴニス
ト、アンタゴニスト、阻害剤、および薬学的に受容可能な上記物質の塩形態。ペ
プチドおよびタンパク質についての引用において、本発明は、合成形態、天然形
態、グリコシル化形態、非グリコシル化形態、ペグ化形態、ならびにその生物学
的に活性なフラグメントおよびアナログを含むことが意図される。

【００４０】本発明における使用のための活性剤として、さらに、アンチセンスを含む、細
胞のトランスフェクションまたは形質転換に適切な（すなわち、アンチセンスを
含む遺伝子治療に適切な）型の裸の核酸分子、ベクター、関連するウイルス粒子
、プラスミドＤＮＡまたはＲＮＡ、あるいは他の核酸構築物としての核酸を含む
。さらに、活性剤は、ワクチンとしての使用に適切な弱毒化された生きたウイル
スまたは死滅したウイルスを含み得る。他の有用な薬物としては、Ｐｈｙｓｉｃ
ｉａｎ’ｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（最新版）に列挙されるものが挙げ
られる。

【００４１】処方物における活性剤の量は、所望の結果を達成するために、単位用量当たり
治療有効量の活性剤を送達するのに必要な量である。詳細には、これは、特定の
薬剤、その活性、処置される状態の重症度、患者集団、投薬の必要性、および所
望の治療効果に依存して広範囲に変化する。この組成物は、一般に、約１重量％
〜約９９重量％の活性剤、代表的には約２重量％〜約９５重量％の活性剤、およ
びより代表的には、約５重量％〜８５重量％の活性剤を含み、そしてまた、この
組成物に含まれる添加剤の相対量に依存する。本発明の組成物は、特に、０．０
０１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の用量、好ましくは０．０１ｍｇ／日〜７５ｍｇ
／日の用量、そして最も好ましくは０．１０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の用量で送
達される活性剤として有用である。

【００４２】１より多くの活性剤が、本明細書中に記載される処方物中に組み込まれ得、そ
して用語「薬剤」の使用は、２つ以上のこのような薬剤の使用を決して排除しな
いことが理解されるべきである。

【００４３】（Ｂ．分散性増大ペプチド）本発明の組成物は、２つ以上のロイシン残基を含む１つ以上のジペプチドまた
はトリペプチドを含む。上記で議論されるように、本発明は、ジロイシル含有ジ
ペプチド（例えば、ジロイシン）およびトリペプチドが、粉末組成物の分散性を
増加するその能力において優れており、そして、実施例で実証されるように、エ
アロゾルの性能の改善においてロイシンよりも予想外により良いという本出願人
らの発見に基づく。

【００４４】本明細書中で使用するためのジロイシル含有トリペプチドは、Ｘ−Ｙ−Ｚの式
を有するトリペプチドであり、ここで、少なくともＸおよびＹ、またはＸおよび
Ｚはロイシル残基である（すなわち、ロイシル残基は、互いに隣接し得るか（１
位および２位で）、またはこのトリマーの末端を形成し得る（１位および３位を
占める）。このトリマーに含まれる残りのアミノ酸は、上記のＩ節で規定したア
ミノ酸であり得る。グリシン（ｇｌｙ）、アラニン、（ａｌａ）、バリン（ｖａ
ｌ）、ロイシン（ｌｅｕ）、イソロイシン（ｉｌｅ）、メチオニン（ｍｅｔ）、
プロリン（ｐｒｏ）、フェニルアラニン（ｐｈｅ）、トリプトファン（ｔｒｐ）
、セリン（ｓｅｒ）、スレオニン（ｔｈｒ）、システイン（ｃｙｓ）、チロシン
（ｔｙｒ）、アスパラギン（ａｓｐ）、グルタミンン酸（ｇｌｕ）、リジン（ｌ
ｙｓ）、アルギニン（ａｒｇ）、ヒスチジン（ｈｉｓ）、ノルロイシン（ｎｏｒ
）、およびその改変形態のようなアミノ酸が適切である。ジロイシル含有トリマ
ーについて、好ましくはこのトリマーの第三のアミノ酸成分は、以下のうちの１
つである：ロイシン（ｌｅｕ）、バリン（ｖａｌ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅ
ｕ）、トリプトファン（ｔｒｙ）、アラニン（ａｌａ）、メチオニン（ｍｅｔ）
、フェニルアラニン（ｐｈｅ）、チロシン（ｔｙｒ）、ヒスチジン（ｈｉｓ）、
およびプロリン（ｐｒｏ）。本発明における使用のための例示的トリマーとして
は、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ｌｅｕ−ｌｅｕ−ｇｌｙ、ｌｅ
ｕ−ｌｅｕ−ａｌａ、ｌｅｕ−ｌｅｕ−ｖａｌ、ｌｅｕ−ｌｅｕ−ｌｅｕ、ｌｅ
ｕ−ｌｅｕ−ｉｌｅ、ｌｅｕ−ｌｅｕ−ｍｅｔ、ｌｅｕ−ｌｅｕ−ｐｒｏ、ｌｅ
ｕ−ｌｅｕ−ｐｈｅ、ｌｅｕ−ｌｅｕ−ｔｒｐ、ｌｅｕ−ｌｅｕ−ｓｅｒ、ｌｅ
ｕ−ｌｅｕ−ｔｈｒ、ｌｅｕ−ｌｅｕ−ｃｙｓ、ｌｅｕ−ｌｅｕ−ｔｙｒ、ｌｅ
ｕ−ｌｅｕ−ａｓｐ、ｌｅｕ−ｌｅｕ−ｇｌｕ、ｌｅｕ−ｌｅｕ−ｌｙｓ、ｌｅ
ｕ−ｌｅｕ−ａｒｇ、ｌｅｕ−ｌｅｕ−ｈｉｓ、ｌｅｕ−ｌｅｕ−ｎｏｒ、ｌｅ
ｕ−ｇｌｙ−ｌｅｕ、ｌｅｕ−ａｌａ−ｌｅｕ、ｌｅｕ−ｖａｌ−ｌｅｕ、ｌｅ
ｕ−ｉｌｅ−ｌｅｕ、ｌｅｕ−ｍｅｔ−ｌｅｕ、ｌｅｕ−ｐｒｏ−ｌｅｕ、ｌｅ
ｕ−ｐｈｅ−ｌｅｕ、ｌｅｕ−ｔｒｐ−ｌｅｕ、ｌｅｕ−ｓｅｒ−ｌｅｕ、ｌｅ
ｕ−ｔｈｒ−ｌｅｕ、ｌｅｕ−ｃｙｓ−ｌｅｕ、ｌｅｕ−ｔｒｙ−ｌｅｕ、ｌｅ
ｕ−ａｓｐ−ｌｅｕ、ｌｅｕ−ｇｌｕ−ｌｅｕ、ｌｅｕ−ｌｙｓ−ｌｅｕ、ｌｅ
ｕ−ａｒｇ−ｌｅｕ、ｌｅｕ−ｈｉｓ−ｌｅｕ、およびｌｅｕ−ｎｏｒ−ｌｅｕ
。特に好ましいペプチドは、ジロイシンおよびトリロイシンである。

【００４５】水における制限された溶解度のために好ましさは低いが、本発明における使用
のためのさらなる分散性増大ペプチドは、２つ以上のロイシン残基を含む４マー
および５マーである。ロイシン残基は、このペプチド内の任意の位置を占め得、
そして残りの（すなわち、非ロイシル）アミノ酸位置は、上記の任意のアミノ酸
によって占められるが、ただし、得られる４マーまたは５マーは、少なくとも約
１ｍｇ／ｍｌの水の溶解度を有する。好ましくは、４マーまたは５マーにおける
非ロイシルアミノ酸は、リジンのような親水性アミノ酸であり、これによってこ
のペプチドの水における溶解度が増加する。

【００４６】約４０℃より高いガラス転移温度を有するジペプチドおよびトリペプチドもま
た好ましい。

【００４７】本発明における使用のための好ましいジペプチドおよびトリペプチドは、表面
活性なこれらのペプチドである。実施例１の表面張力データから見られ得るよう
に、ジロイシンおよびトリロイシンは、例え低濃度で存在する場合でも非常に効
果的であり、水の表面張力を有意に抑制する。さらに、表５（推定値）における
表面張力の結果の試験において、２つ以上のロイシンを含むジペプチドおよびト
リペプチドは、２つより少ないロイシル残基からなるジペプチドおよびトリペプ
チドよりも非常に高い表面活性を有することが見られ得る。その高い表面活性特
性に起因して、本発明のジペプチドおよびトリペプチドは、乾燥粉末組成物中に
含まれる場合、この粉末粒子の表面上に濃縮する傾向があり、これによって得ら
れる粒子に高い分散性を付与する。この粉末のこの特性（すなわち、ジペプチド
またはトリペプチドを用いて富化された表面）は、実施例９において提供される
ＥＳＣＡデータによって例示される。

【００４８】驚いたことに、代表的なトリペプチド（トリロイシン）のカルシトニン処方物
への添加は効果的であり、得られる粉末のＥＤ値はほぼ２倍であった（実施例４
）。この結果は、驚くべきことである。なぜなら、カルシトニン自体が表面活性
タンパク質だからである。したがって、トリロイシンのような別の表面活性物質
の組み込みは、この組成物の分散性を有意に改善することは予期されなかった。
この予想とは対照的に、結果は、表面活性単独では分散性を有意に増加するため
には十分でないことを示し、そしてさらに、特にエアロゾル性能の増大における
、本発明のロイシン含有ペプチドの独特かつ有益な特性を示した。

【００４９】一般に、本発明の組成物は、約１重量％〜約９９重量％のジペプチドまたはト
リペプチド、好ましくは約２重量％〜約７５重量％のジペプチドまたはトリペプ
チド、およびなおより好ましくは約５重量％〜約５０重量％のジペプチドまたは
トリペプチドを含む。代表的に、ジペプチドまたはトリペプチドの最適量は、実
験的に（すなわち、種々の量（低〜高の範囲）のジペプチドまたはトリペプチド
を含む組成物を調製し、得られる組成物の分散性を本明細書中に記載されるよう
に試験し、そしてさらに最適なエアロゾル性能が達成される範囲を調査すること
によって）決定される。このような方法は、実施例のいくつか（実施例３、実施
例４、実施例５、実施例６）において使用される。一般に、トリロイシン含有乾
燥粉末処方物について、トリロイシンの最適量は、約２２〜２５重量％のようで
ある。

【００５０】（Ｃ．さらなるキャリアおよび賦形剤）この活性剤およびジペプチドまたはトリペプチドに加えて、本発明の組成物は
、必要に応じて、肺投与に適切な１つ以上の薬学的賦形剤を含み得る。これらの
賦形剤は、存在する場合、一般に約０．０１重量％〜約９５重量％、好ましくは
約０．５％〜約８０％、そしてより好ましくは約１〜約６０重量％の範囲でこの
組成物中に存在する。好ましくは、このような賦形剤は、部分的に、例えば、よ
り効果的かつ再現可能な活性剤の送達を提供することによって、粉末の取り扱い
特性（例えば、流動性および一貫性）を改善することによって、および／または
単位剤形の製造および充填を容易にすることによって、この活性剤成分の特性を
さらに改善するために貢献する。特に、賦形剤物質は、しばしば、活性剤の物理
的および化学的安定性をさらに改善し、残余水分量の最小化および水分取りこみ
を妨害し、そして粒子サイズ、凝集の程度、粒子表面特性（すなわち、皺（ｒｕ
ｇｏｓｉｔｙ））、吸入の容易さ、ならびに肺への粒子のターゲティングを増大
するために、機能し得る。賦形剤はまた、処方物における活性剤の濃度の減少が
望まれる場合、単にバルキング剤としても役立ち得る。

【００５１】本発明の組成物において有用な薬学的賦形剤および添加物としては、アミノ酸
、ペプチド、タンパク質、非生物学的ポリマー、生物学的ポリマー、炭水化物（
例えば、糖、アルジトールのような誘導体化された糖、アルドン酸、エステル化
された糖、および糖ポリマー）（これらは、単体または組み合わせて存在し得る
）が挙げられるがこれらに限定されない。適切な賦形剤は、ＩｎｈａｌｅＴｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃＳｙｓｔｅｍｓの国際公開番号ＷＯ９６／３２０９６に
おいて提供される賦形剤である。約３５℃、好ましくは約４０℃、より好ましく
は４５℃、最も好ましくは約５５℃を超えるガラス転移温度（Ｔｇ）を有する賦
形剤もまた好ましい。

【００５２】例示的なタンパク質賦形剤としては、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミ
ン（ＨＳＡ）、組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ））、ゼラチン、カゼイン、ヘモ
グロビンなどが挙げられる。適切なアミノ酸（本発明のジロイシルペプチド以外
の）（これらはまた、緩衝能力において機能し得る）としては、アラニン、グリ
シン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、シ
ステイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルア
ラニン、アスパルテーム、チロシン、トリプトファンなどが挙げられる。分散剤
として機能するアミノ酸およびポリペプチドが好ましい。この範疇に入るアミノ
酸としては、疎水性アミノ酸（例えば、ロイシン、バリン、イソロイシン、トリ
プトファン、アラニン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン
、およびプロリン）が挙げられる。分散性増大ペプチド賦形剤としては、１つ以
上の疎水性アミノ酸成分（例えば、上記に記載されるもの）を含むダイマー、ト
リマー、テトラマーおよびペンタマーが挙げられる。

【００５３】本発明における使用に適切な炭水化物賦形剤としては、例えば、単糖類（例え
ば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、
ソルボースなど）；二糖類（例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、
セロビオースなど）；多糖類（例えば、ラフィノース、メレジトース、マルトデ
キストリン、デキストラン、デンプンなど）；ならびにアルジトール（例えば、
マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソル
ビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなど）
が挙げられる。

【００５４】この組成物はまた、緩衝液またはｐＨ調節剤（代表的には、有機酸または塩基
から調製される塩）を含み得る。代表的な緩衝液としては、クエン酸、アスコル
ビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、またはフタル酸の有機酸
塩、Ｔｒｉｓ、トロメタミン塩酸塩、またはリン酸緩衝液が挙げられる。

【００５５】本発明の組成物はまた、ポリマー賦形剤／添加物（例えば、ポリビニルピロリ
ドン、誘導体化されたセルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、Ｆｉ
ｃｏｌｌｓ（ポリマー糖）、ヒドロキシエチルデンプン、デキストレート（例え
ば、シクロデキストリン、（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）、ポリエチレ
ングリコール、およびペクチン））が挙げられ得る。

【００５６】この組成物は、さらに、矯味矯臭剤、食味マスキング剤、無機塩（例えば、塩
化ナトリウム）、抗菌剤（例えば、ベンズアルコニウムクロリド）、甘味料、抗
酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ２０」および「ＴＷ
ＥＥＮ８０」のようなポリソルベート）、ソルビタンエステル、脂質（例えば
、レシチンのようなリン脂質および他のホスファチジルコリン、ホスファチジル
エタノールアミン）、脂肪酸および脂肪エステル、ステロイド（例えば、コレス
テロール）、ならびにキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛および他のこのよう
な適切なカチオン）が挙げられ得る。本発明に従う組成物における使用のために
適切な他の薬学的賦形剤および／または添加剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈ
ｅＳｃｉｅｎｃｅ＆ＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ」，第１９版
，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、および「Ｐｈｙｓｉｃ
ｉａｎ’ｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ」，第５２版，ＭｅｄｉｃａｌＥ
ｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）に列挙される。

【００５７】（ＩＩＩ．処方型）本明細書中に記載される組成物は、粉末形態であっても、流動性液体であって
も良い。液体処方物は、好ましくは、活性薬物が溶媒（例えば、水、エタノール
、エタノール−水、生理食塩水）に溶解した溶液であり、そしてコロイド懸濁液
はあまり好ましくない。液体処方物はまた、低沸点噴霧体中の活性剤の溶液また
は懸濁液であり得る。

【００５８】開示されるジロイシル含有ペプチドを含む液体処方物はまた、高度に分散可能
であり、高ＥＤ値を有する。

【００５９】（ＩＶ．乾燥粉末の調製）乾燥粉末処方物は、好ましくは噴霧乾燥により調製される。処方物の噴霧乾燥
は、例えば、「ＳｐｒａｙＤｒｙｉｎｇＨａｎｄｂｏｏｋ」，第５版，Ｋ．
Ｍａｓｔｅｒｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１
９９１）、およびＰｌａｔｚ，Ｒ．ら，国際特許公開ＷＯ９７／４１８３３（
１９９７）（これらの内容は本明細書に参考として援用される）に一般的に記載
されるように行われる。

【００６０】少なくとも約０．１０ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する活性剤（例えば、ペプチド
、タンパク質、ヌクレオチドなど）は、水溶液から噴霧乾燥され得る。このアプ
ローチを使用して、活性剤は、最初に水（必要に応じて生理学的受容可能な緩衝
剤を含む）に溶解される。活性剤含有溶液のｐＨ範囲は、一般的に、約４と１１
との間であり、中性ｐＨに近い方が好ましい。なぜならば、このようなｐＨは、
粉末の肺内での溶解後に、粉末の生理学的適合性を維持する際に補助し得るから
である。水性処方物は、必要に応じてさらなる水混和性の溶媒（例えば、アセト
ン、アルコールなど）を含み得る。代表的なアルコールは、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノールなどのような低級アルコールである。予
め噴霧乾燥された溶液は、概して０．０１％（重量／容積）〜約２０％（重量／
容積）の濃度、通常０．１％〜３％（重量／容積）の濃度で溶解された固体を含
む。

【００６１】次いで溶液を、従来の噴霧乾燥機（例えば、ＮｉｒｏＡ／Ｓ（Ｄｅｎｍａｒ
ｋ）、Ｂｕｃｈｉ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）などのような販売元から入手可能
）で噴霧乾燥され、分散性乾燥粉末を生じる。この溶液を噴霧乾燥するために最
適な条件は、処方成分によって変化し、そして一般的には実験的に決定される。
材料を噴霧乾燥するために使用される気体は、典型的には空気であるが、窒素ま
たはアルゴンのような不活性気体もまた適切である。さらに、噴霧される材料を
乾燥するために使用される気体の入口および出口の両方の温度は、噴霧される材
料中の活性剤の分解を引き起こさないような温度である。このような温度は、代
表的には、実験的に決定されるが、一般的には、入口温度は、約５０℃〜約２０
０℃の範囲であり、一方出口温度は、約３０℃〜約１５０℃の範囲である。

【００６２】上記の変形は、活性剤が疎水性薬物である場合の処方物を噴霧乾燥するために
利用される。このようなプロセスの１つは、ＩｎｈａｌｅＴｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓＳｙｓｔｅｍｓに譲渡されたＧｏｒｄｏｎ，Ｍ．Ｓ．，Ｌｏｒｄ，Ｊ．
Ｄ．，米国特許第５，９８５，２４８号に記載される。この方法において、疎水
性薬物は、有機溶媒または共溶媒系に溶解され、そして親水性成分（例えば、ロ
イシル含有ペプチドおよび任意の他の賦形剤）は、少なくとも部分的に同じ有機
溶媒または共溶媒系に溶解される。次いで、生じた溶液を、噴霧乾燥して粒子を
形成する。代表的には、活性剤および親水性成分の溶解度は、有機溶媒系の選択
に支配される。有機溶媒は、親水性成分について、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、お
よび好ましくは少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解度、そして疎水性薬物については
少なくとも０．０１ｍｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも０．０５ｍｇ／ｍｌの溶
解度を与えるように選択される。

【００６３】あるいは、組成物は、ＩｎｈａｌｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＳｙｓｔｅ
ｍｓに譲渡されたＧｏｒｄｏｎ，Ｍ．Ｓ．米国特許第５，９７６，５７４号に記
載されるように、懸濁液を噴霧乾燥することにより調製され得る。この方法にお
いて、疎水性薬物は、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、アセトン、ヘプタン、ヘキサン、クロロホルム、エーテル）に溶解され
、次いで親水性賦形剤の懸濁液を有機溶媒に溶解して懸濁液を形成する。次いで
この懸濁液を噴霧乾燥して粒子を形成する。上記の噴霧乾燥方法の両方に好まし
い溶媒としては、アルコール、エーテル、ケトン、炭化水素、極性非プロトン性
溶媒、およびその混合物が挙げられる。

【００６４】本発明の乾燥粉末はまた、ＩｎｈａｌｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＳｙｓ
ｔｅｍｓに譲渡されたＧｏｒｄｏｎ，Ｍ．Ｓ．米国特許第６，００１，３３６号
に記載されるように、処方成分の水溶液または懸濁液を合わせ、そして噴霧乾燥
機で同時にそれらを噴霧乾燥することにより、調製され得る。あるいは、乾燥粉
末は、Ｇｏｒｄｏｎ，Ｍ．ら、国際公開番号ＷＯ９８／２９０９６に記載される
ように、親水性賦形剤または添加剤の水溶液を調製し、疎水性薬物の有機溶液を
調製し、そしてこの水溶液および有機溶液を同時にノズル（例えば、円錐ノズル
）を通して噴霧乾燥して、乾燥粉末を形成することにより、調製され得る。

【００６５】あるいは、粉末は、凍結乾燥、真空乾燥、噴霧凍結乾燥、超臨界流体処理、空
気乾燥、または蒸発乾燥の他の形態により調製され得る。いくつかの例において
、例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．ら，米国特許第５，６５４，００７号（１９９
７）（本明細書において参考として援用される）に記載されるように、微粒子凝
集体から構成される組成物（すなわち、上記の乾燥粉末の粒子の凝集体または集
塊であり、この場合この凝集体は、容易に崩壊して肺送達のための微粉末成分に
戻る）を調製することにより、改善された取り扱い／処理の特徴（例えば、減少
した静力学（ｓｔａｔｉｃ）、より良好な流動性、低いケーキングなど）を有す
る形態で乾燥粉末処方物を提供することが望ましくあり得る。

【００６６】別のアプローチにおいて、乾燥粉末は、Ａｈｌｎｅｃｋ，Ｃら、国際ＰＣＴ公
開番号ＷＯ９５／０９６１６号（１９９５）（本明細書中に参考として援用され
る）に記載されるように、粉末成分を集塊させること、材料をふるいにかけて集
塊物を得ること、球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｉｎｇ）してより球状の集塊物を
得ること、および分粒して均一なサイズの生成物を得ることにより調製され得る
。

【００６７】乾燥粉末はまた、乾燥粉末形態の処方成分をブレンディング、グラインディン
グ、篩い分け、またはジェットミリングすることにより調製され得る。

【００６８】一旦形成されると、乾燥粉末組成物は、好ましくは、製造、処理および貯蔵の
間、乾燥（比較的低い湿度）条件下に維持される。使用される乾燥プロセスに関
わらず、プロセスは、好ましくは、活性剤およびジロイシル含有二量体または三
量体を含む、呼吸に適する高度に分散性の粒子を生じる。

【００６９】（Ｖ．乾燥粉末処方物の特徴）本発明の粉末は、いくつかの特徴、最も顕著には：（ｉ）一貫して高い分散性
（これは、貯蔵の際でさえ維持される）（実施例８）、（ｉｉ）小さな空気力学
的な粒子の大きさ（ＭＭＡＤ）、（ｉｉｉ）改善された微粒子用量値（すなわち
、より高い割合の、３．３ミクロン未満のＭＭＡＤの大きさにされた粒子を有す
る粉末によりさらに特徴付けられ、これら全てが、局所的処置または全身的処置
のいずれかのために、低い呼吸性の管（すなわち、肺胞）の組織へ浸透する粉末
の改善された能力に寄与する。ジロイシルペプチド含有乾燥粉末のこれらの物理
的特徴（以下により十分に記載される）は、肺深部へのこのような粉末のエアロ
ゾル化送達の効率を最大にする際に重要である。

【００７０】本発明の乾燥粉末は、肺内への浸透に有効なエアロゾル化可能な粒子を含む。
本発明の粒子は、約２０μｍ未満、好ましくは約１０μｍ未満、より好ましくは
約７．５μｍ未満、そして最も好ましくは約４μｍ未満、そして通常０．１μｍ
〜５μｍの直径の範囲の質量中央直径（ｍａｓｓｍｅｄｉａｎｄｉａｍｅｔ
ｅｒ）（ＭＭＤ）を有する。好ましい粉末は、約０．２〜４．０μｍのＭＭＤを
有する粒子から構成される。いくつかの場合、粉末はまた、吸引不能（ｎｏｎ−
ｒｅｓｅｐｉｒａｂｌｅ）キャリア粒子（例えば、ラクトース）を含み、ここで
吸引不能粒子は、代表的には約４０ミクロンより大きなサイズである。

【００７１】本発明の粉末は、約１０μｍ未満、そして好ましくは４．０μｍ未満の中央空
力直径（ＭＭＡＤ）のエアロゾル粒子サイズ分布によりさらに特徴付けられる。
粉末の質量中央空力直径は、約０．１〜１０μｍ、好ましくは約０．２から５．
０μｍのＭＭＡＤ、より好ましくは約１．０〜４．０μｍのＭＭＡＤ、そしてな
おより好ましくは約１．５〜３．５μｍの範囲で特徴付けられる。代表的なジ−
ロイシル−ペプチド含有粉末組成物についての例示的なＭＭＡＤ値を、実施例２
、３、４、５および６に提供する。これらの実施例のいくつかは、エアロゾル粒
子径分布における改善が、ジ−ロイシルジペプチドまたはジ−ロイシルトリペプ
チドの処方物への組込みの際に達成されることを実証する。

【００７２】本発明の粉末は、その密度によりさらに特徴付けられ得る。粉末は、一般的に
約０．１〜１０ｇ／ｃｍ³、好ましくは約０．１〜２ｇ／ｃｍ³、そしてより好ま
しくは約０．１５〜１．５ｇ／ｃｍ³のかさ密度を有する。

【００７３】粉末は、一般的には約２０重量％未満、通常約１０重量％未満、そして好まし
くは約６％重量％未満の水分含量を有する。このような低水分含有固体は、パッ
ケージングおよび貯蔵の際により高い安定性を示す傾向がある。

【００７４】本発明の組成物の最も顕著な特徴の１つは、（ＥＤ値により示される場合の）
その分散性である。ジ−ロイシルペプチドの処方物中の存在は、有意に改善され
た分散性を有する処方物を提供するのに有効である。一般的には、これらの粉末
の放出用量（ＥＤ）は、３０％より多く、そして通常は４０％より多い。より好
ましくは、本発明の粉末のＥＤは、５０％より多く、そしてしばしば５５％より
多い。実際に、実施例を見ると、ジ−ロイシル−ペプチド含有粉末は、代表的に
は８０％以上程度の最適ＥＤ値を有する。さらに、実施例は、種々の活性剤処方
物へのジ−ロイシルジペプチドまたはジ−ロイシルトリペプチドの組込みが、全
ての場合において生じた組成物のＥＤ値を増加させるのに有効であることをさら
に示し、いくつかの例ではその値を２倍ほども増加させた。さらに、この効果は
、タンパク質活性剤粉末および低分子活性剤粉末の両方について観察された。

【００７５】乾燥粉末の全体のエアロゾル性能を特徴付けるためのさらなる基準は、微粒子
用量（ＦＰＤ）であり、これは、３．３ミクロン未満の空力直径を有する粉末の
割合を記載する。本発明の粉末は、肺送達に特によく適しており、そして約３５
％〜８５％の範囲のＦＰＦ値を有する。このような粉末は、少なくとも約３５％
の、約０．５μｍ〜３．３μｍのエアロゾル粒径を含み、従って、エアロゾル化
形態で送達されて肺の領域（肺胞を含む）に到達する場合に、非常に有効である
。

【００７６】本明細書中に記載される組成物はまた、化学的安定性および物理的安定性（す
なわち、エアロゾル性能）に関して、経時的に良好な安定性を有する（実施例８
）。一般的に、化学的安定性に関して、処方物に含まれる活性剤は、周囲条件下
での組成物の保存の際に、３ヶ月の時間経過で約１０％以下まで分解し、好まし
くは約７％以下であり、そしてより好ましくは５％以下までである。実施例８の
例示的ＰＴＨ処方物により例示されるように、促進安定性条件下（４０℃、周囲
湿度）での３ヶ月（１２週間）の期間にわたる貯蔵は、わずか２．３％のタンパ
ク質の分解（純度９７．１％の初期値から純度９４．８％への分解）を生じた。
促進温度は、反応速度の増加を生じるので、同じ組成物の周囲条件下での貯蔵は
、２．３％未満の分解速度を生じると結論し得、さらに本発明の組成物の化学的
安定性を指摘し得る。

【００７７】エアロゾル性能に関して、本発明の組成物は、概して、３ヶ月の期間周囲条件
下で貯蔵された場合に、約２０％以下、好ましくは約１５％以下、そしてより好
ましくは約１０％以下の放出用量の低下により特徴付けられる。実施例８の結果
を見ると、例示的なＰＴＨトリロイシン処方物は、促進安定性条件下（４０℃、
周囲湿度）での貯蔵の際に、実質的に変化せず、そして特に、エアロゾル特性（
ＭＭＡＤ、ＦＰＤ、ＥＤ）における減損を全く示さなかった。

【００７８】本発明の粒状組成物の別の好ましい特徴は、実施例９の結果に示されるように
、ジ−ロイシルジペプチドまたはジ−ロイシルトリペプチドの粒子表面上の富化
である。

【００７９】ジ−ロイシルジペプチド含有またはジ−ロイシルトリペプチド含有組成物につ
いて発見されたエアロゾル特性における改善（すなわち、高度に増強された分散
性、減少した微粒子用量値、小さい空力直径）は、以下のようないくつかの関連
する利点をもたらし得る：（ｉ）吸入デバイスへの高価な薬物損失の減少（なぜ
ならば、より多くの粉末がエアロゾル化され、それにより被験体による吸入に利
用可能であるからである）；（ｉｉ）高効率な粉末のエアロゾル化に起因する、
単位用量あたりに必要とされる乾燥粉末の量の減少、（ｉｉｉ）被験体の肺に到
達するエアロゾル化薬物の量の増加による、１日あたりの吸入回数の減少。

【００８０】（ＶＩ．組成物の投与）本明細書中に記載される処方物は、任意の適切な乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、
すなわち、患者の吸入呼気を、乾燥粉末薬物を肺に輸送するためのビヒクルとし
て利用する吸入デバイスを使用して送達され得る。Ｐａｔｔｏｎ，Ｊ．Ｓ．ら，
米国特許第５，４５８，１３５号（１９９５）Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｅ．ら，米国
特許第５，７４０，７９４号（１９９８）；およびＳｍｉｔｈ，Ａ．Ｅ．ら，米
国特許第５，７８５，０４９号（１９９８）（本明細書中に参考として援用され
る）に記載されるような、ＩｎｈａｌｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＳｙｓｔｅ
ｍｓの乾燥粉末吸入デバイスが好ましい。

【００８１】この型のデバイスを使用して投与される場合、粉末は、穿通可能な蓋または他
のアクセス表面を有する容器、好ましくはブリスターパッケージまたはカートリ
ッジに収容され、この場合、この容器は、一回の投薬単位または複数の投薬単位
を含み得る。多数の空洞（すなわち、単位用量パッケージ）を、計量した用量の
乾燥粉末医薬で充填するための都合の良い方法は、例えば、Ｐａｒｋｓ，Ｄ．Ｊ
．ら、ＷＯ９７／４１０３１（１９９７）（本明細書中に参考として援用される
）に記載される。

【００８２】例えば、Ｃｏｃｏｚｚａ，Ｓ．ら，米国特許第３，９０６，９５０号（１９７
４）、およびＣｏｃｏｚｚａ，Ｓ．ら、米国特許第４，０１３，０７５号（１９
９７）（本明細書中に参考として援用される）に記載される型の乾燥粉末吸入器
はまた、本明細書中に記載される粉末を送達するのに適切であり、ここで予め計
量された用量の被験体への送達用の乾燥粉末が、硬質ゼラチンカプセル内に含有
される。

【００８３】乾燥粉末を肺に投与するための他の粉末分散デバイスとしては、例えば、Ｎｅ
ｗｅｌｌ，Ｒ．Ｅ．ら、欧州特許第ＥＰ１２９９８５号（１９８８）；Ｈｏｄ
ｓｏｎ，Ｐ．Ｄ．ら，欧州特許第ＥＰ４７２５９８号（１９９６）；Ｃｏｃｏ
ｚｚａ，Ｓ．ら，欧州特許第ＥＰ４６７１７２号（１９９４）、およびＬｌｏ
ｙｄ，Ｌ．Ｊ．ら，米国特許第５，５２２，３８５号（１９９６）（本明細書中
に参考として援用される）に記載される分散デバイスが挙げられる。Ａｓｔｒａ
−Ｄｒａｃｏ「ＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ」のような吸入デバイスもまた、本発明の
乾燥粉末を送達するために適切である。この型のデバイスは、Ｖｉｒｔａｎｅｎ
，Ｒ．、米国特許第４，６６８，２８１号（１９８７）；Ｗｅｔｔｅｒｌｉｎ，
Ｋ．ら米国特許第４，６６７，６６８号（１９８７）；およびＷｅｔｔｅｒｌｉ
ｎ，Ｋ．ら米国特許第４，８０５，８１１号（１９８９）（これらは全て本明細
書中に参考として援用される）に詳細に記載される。他の適切なデバイスとして
は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ）、Ｄｉｓｃｕｓ（登録商標
）（Ｇｌａｘｏ）、Ｓｐｉｒｏｓ^TM吸入器（ＤｕｒａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌｓ）、およびＳｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｆｉｓｏｎｓ）のような
乾燥粉末吸入器が挙げられる。以下のいずれかのために空気を供給するピストン
の使用を採用するデバイスもまた適切である：粉末化医薬品を飛沫同伴すること
、空気をスクリーンを通過させることによりそのキャリアスクリーンから医薬品
を浮揚させること、または混合チャンバで粉末医薬品と空気とを混合し、続いて
この粉末をデバイスのマウスピース（例えば、本明細書中に参考として援用され
るＭｕｌｈａｕｓｅｒ，Ｐら、米国特許第５，３８８，５７２号（１９９７）に
記載されるデバイス）を通して患者に導入すること。

【００８４】乾燥粉末はまた、加圧した計量用量吸入器（ＭＤＩ）（例えば、Ｖｅｎｔｏｌ
ｉｎ（登録商標）計量用量吸入器）を使用して送達され得る。この吸入器は、Ｌ
ａｕｂｅら，米国特許第５，３２０，０９４号（１９９４）、およびＲｕｂｓａ
ｍｅｎ，Ｒ．Ｍ．ら、米国特許第５，６７２，５８１号（１９９４）（両方本明
細書中に参考として援用される）に記載されるように、薬学的に不活性な液体噴
霧体（例えば、クロロフルオロカーボンまたはフルオロカーボン）中の薬物の液
体または懸濁液を含む。あるいは、本明細書中に記載される粉末は、溶媒（例え
ば、水、エタノール、または生理食塩水）中に溶解されていても懸濁されていて
もよく、そして噴霧により投与される。エアロゾル化溶液を送達するための噴霧
器としては、ＡＥＲｘ^TM（Ａｒａｄｉｇｍ）、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ（登録商標）
（Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ）およびＡｃｏｒｎＩＩ（登録商標）（Ｍａｒｑｕ
ｅｓｔＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ）が挙げられる。

【００８５】使用の前に、乾燥粉末は、一般的に周囲条件下で貯蔵され、そして好ましくは
約２５℃以下の温度および約３０〜６０％の範囲の相対湿度（ＲＨ）で貯蔵され
る。より好ましい相対湿度条件（例えば、約３０％未満）は、投薬形態の二次パ
ッケージングでの乾燥剤の組込みにより達成され得る。

【００８６】（ＶＩＩ．有用性）本発明の組成物は、上記のＩＩ．Ａ節に記載されるような活性剤の投与に反応
する任意の状態を処置または予防するために、治療的有効量で哺乳動物被験体に
肺投与される場合に、有用である。

【００８７】以下の実施例は、本発明の例示であり、本発明の範囲の限定として解釈される
べきではない。この実施例の変形物および等価物は、本発明の開示、図面および
本明細書中の特許請求の範囲を考慮して当業者に明らかである。

【００８８】本明細書中で参照される全ての文献、書籍、特許およびその他の刊行物は、そ
の全体が本明細書に参考として援用される。

【００８９】（実施例）（材料および方法）（Ａ．材料）シプロフロキサシン塩酸塩（ＮｅｕｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉ
ｎｄｉａ）ゲンタマイシン硫酸塩（Ｈ＆Ａ（Ｃａｎａｄａ）Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ）ネチルマイシン硫酸塩（ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＡ
ｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）Ｌ−ロイシン（Ａｌｄｒｉｃｈ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ）塩酸（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、Ｎ．Ｊ．）水酸化ナトリウム０．１Ｎ容量溶液（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ
ｂｕｒｇ、Ｎ．Ｊ．）エタノール、２００プルーフ（ＵＳＰ／ＮＦ、ＳｐｅｃｔｒｕｍＣｈｅｍｉ
ｃａｌＭｆｇ．Ｃｏｒｐ．、ＮｅｗＢｒｕｎｓｗｉｃｋ、Ｎ．Ｊ．）メタノール（ＨＰＬＣグレード、ＥＭＩｎｄｕｓｔｉｒｉｅｓ、Ｇｉｂｂ
ｓｔｏｗｎ、Ｎ．Ｊ．）Ｓ．カルシトニン（ＢａｃｈｅｍＣａｌｉｆｏｒｎｉａＩｎｃ．ＵＳＡ
Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）トリロイシン（ＢａｃｈｅｍＣａｌｉｆｏｒｎｉａＩｎｃ．ＵＳＡＴｏ
ｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）表面張力実験に使用された他のアミノ酸配列、ＳｉｇｍａＳｔ．Ｌｏｕｉｓ
、ＭＯから得た。

【００９０】（Ｂ．方法）（粒子サイズ測定（Ｈｏｒｉｂａ））粒子の質量中央直径（ＭＭＤ）を、ＨｏｒｉｂａＣＡＰＡ−７００中止サイ
ズアナライザー（ＨｏｒｉｂａＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＩｎｃ．、Ｉｒｖｉ
ｎｅ、ＣＡ）を用いて測定した。測定は、懸濁溶媒中の分散した粒子の遠心分離
分割に基づいた。質量中央直径（これは、粒子のストークス直径に基づく）を、
粒子密度ならびに懸濁溶媒の密度および粘度を用いて計算した。

【００９１】粉末の密度は、全粉末に対して１．５ｇ／ｃｍ³と設定した。（この名目上の
値は、分析された全ての粉末について使用され、そしてスプレー乾燥された粉末
について典型的である範囲内にある）。粒子サイズ測定を、Ｓｅｄｉｓｐｅｒｓ
ｅＡ−１１（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｔｉｃｓ、Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧＡ）５ｍ
ｌに懸濁させた約５〜１０ｍｇの粉末を用いて行い、そして超音波処理によって
１０分間分散させた。粒子サイズデータを集めた範囲は０．４〜１０．０μｍで
あった。

【００９２】（空気力学的粒子サイズ測定）（アンダーセンカスケードインパクター）アンダーセンカスケードインパクター（粒子のサイズに従って、内部嵌入によ
ってプレート上に粒子を捕獲する一連の工程を有する、ふるい様装置）を用いて
、ＭＭＡＤおよび空気流中のエアロゾル化粉末処方物の粒子サイズ分布を決定し
た。このプレートを、試験の前および後に測量し、そして各工程のプレートに付
着した粉末の質量を決定した。他に示されない場合、研究は、８つの工程（上部
から底部工程まで（０〜７））を有する伝統的なアンダーセンカスケードインパ
クターを用いて行い、このカスケードインパクターは、９．０〜０．４μｍにわ
たるカットオフサイズ、および２８．３Ｌ／分の流速で操作される場合、＜０．
４μｍの粒子を捕捉する最終フィルター工程を有する。装置試験設定は、カスケ
ードインパクターおよびＵＳＰ（ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃ
ｏｐｉａ）のど（ＵＳＰ２３、チャプター＜６０１＞）がフィルターよりむしろ
吹出し口に取り付けられた点を除くと、ＥＤ試験と同様であった。複数回の分散
を、典型的に、各カスケード嵌入操作に対して行い、重量的に正確なデータを得
た。

【００９３】（アンダーセンショートスタック（ＳＳ）法）ＳＳ法において、工程が配置される順序を、上記の慣用的なアンダーセンカス
ケードインパクター設定から変化させた。上部から、インレットコーン取り付け
装置をのどに連結するために工程０を利用した。工程３を次に、工程０の下に、
配置し、続いてフィルター工程（工程Ｆ）を配置した。粉末を含む空気流は、工
程０および３のみを通り；空気（しかし、粉末ではない）は、工程Ｆの下に配置
され、他の工程を流れ、この他の工程は、アセンブリの残りの部分を適切な位置
に保持する。前もって測量されたフィルターを、工程Ｆに配置し、そして＜３．
３μｍの粒子を捕獲した。第２のフィルターを、工程３の下の反転したプレート
上に置き、そして＞３．３μｍの粒子を捕獲した。本明細書中に記載される研究
のために、２ｍｇの粉末組成物を含む１つのＢＰ（ブリスターパック）をエアロ
ゾル送達デバイスに分散させ、そしてバキュームをＵＳＰ方法論に従って２８．
３Ｌ／分で抜いた。次いで、このプロセスを、１操作当たり６ｍｇの標的質量に
対して２度繰り返した。次いで、フィルターを除去し、そして計量し、付着した
粉末の量を決定した。

【００９４】（実施例１）（ジペプチドおよびトリペプチドの表面活性）いくつかの代表的なジペプチド、トリペプチドおよびタンパク質の表面張力を
、２５℃および４５℃で測定し、これらの相対的表面活性の指標を提供した。表
面張力測定を、Ｗｉｌｈｅｌｍｙ法（プレート法）によってＫｒｕｓｓＰｒｏ
ｃｅｓｓｏｒＴｅｎｓｉｏｍｅｔｅｒ−Ｋ１２を用いて行った。

【００９５】０．０５％、０．２％または０．６％のペプチド／タンパク質（重量による）
のいずれかを、重量で適切な量のラフィノースと共に溶解させることによって溶
液を調製し、重量で１．０％の固体容積を有する最終溶液を提供した。次いで、
２５℃および４５℃での表面張力測定を、３つの異なる時間点（４９秒、１００
秒および１９４秒）で、試験溶液に対して得た。この結果を以下の表１〜５に示
す。

【００９６】高度に表面活性なペプチドおよびタンパク質は、そのコントロール値から水の
表面張力を低下させるのに有効なものである。表１〜４に示され得るように、ラ
フリノース（これは、総固体含量を１．０％にするために各溶液に添加された）
は、表面活性でなく、従って、各ペプチド／タンパク質について得られる表面張
力の結果に影響を与えない。

【００９７】以下の結果を見ると、高度に表面活性なペプチドとしては、ペプチド、ジロイ
シンおよびトリロイシンが挙げられることが理解される。これらのペプチドは、
水の表面張力を有意に低下させる点で、高度に表面活性なタンパク質、サケカル
シトニンと同じぐらい有効であった。トリロイシンは、より高い濃度でより大き
な程度、水の表面張力を低下させる点で有効であった（例えば、重量で０．０５
％、０．２％および０．６％のトリロイシンに対するデータを参照のこと）。ト
リロイシンおよびジロイシンと比較して、イソロイシンの二量体、ならびにバリンの二量体および三量体は、
水の表面張力を低下させる点で特に有効ではなかった。

【００９８】この方法を使用して、本発明の乾燥粉末における使用に適切な、さらなる表面
活性なジペプチドおよびトリペプチドを同定し得る。

【００９９】（表１．表面張力測定）

【０１００】

【表１】２５℃で行った測定。０．２％（ｗｔ／ｖｏｌ）溶液は、さらにラフィノースを含み、１％の総固体含量を有する溶液を形成する。

【０１０１】（表２．表面張力測定）

【０１０２】

【表２】２５℃で行った表面張力測定。溶液は、０．２０％（ｗｔ／ｖｏｌ）のジ−イソロイシン、ジ−バリン、または
トリ−バリンのいずれか１つ、および０．８％（ｗｔ／ｖｏｌ）のラフィノース
を含んだ。

【０１０３】（表３．表面張力測定）

【０１０４】

【表３】２５℃で測定した表面張力測定。トリロイシン処方物はまた、ラフィノースを含
み、１％（ｗｔ／ｖｏｌ）の総固体含量を有する溶液を提供する。

【０１０５】（表４．表面張力測定）

【０１０６】

【表４】４５℃で測定された表面張力測定。トリ−ロイシンを含む処方物はまた、ラフィ
ノースを含み、１％（ｗｔ／ｖｏｌ）の総固体含量を有する溶液を提供する。

【０１０７】さらなる表面張力測定が得られ、本発明における使用のための二量体および三
量体（すなわち、表面活性な二量体および三量体）を決定した。

【０１０８】（表５．代表的な二量体および三量体の表面張力）

【０１０９】

【表５】上から理解され得るように、表面活性な二量体および三量体は、水の表面張力
を低下させる点で、より高い濃度で存在する場合、より有効である。例として、
１．２０ｍｇ／ｍｌの濃度で、トリロイシンの存在は、水の表面張力を約７２ｍ
Ｎ／ｍから４２ｍＮ／ｓへと低下させるのに有効であり、一方、０．６８ｍｇ／
ｍｌの濃度で、トリロイシンは、水の表面張力を約５７ｍＮ／ｍに低下させるの
に有効であった。

【０１１０】濃度効果を正規化するために、表面張力の値を、２ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液に
対して推定した（表５、欄７および８）。まず二量体をみると、ジロイシンは水
の表面張力を低下させることについて試験したいずれの他の二量体より有効であ
った。三量体についてのデータをみると、ｌｅｕ−ｔｒｙ−ｌｅｕは、三量体の
中で最も表面活性である。２つのロイシル残基に加えて、疎水性のアミノ酸（例
えば、チロシン、フェニルアラニン、ロイシンまたはアラニン）を含む三量体は
、２より少ないロイシル残基を含む三量体より表面活性である。

【０１１１】要約すると、２以上のロイシンを含む二量体および三量体（例えば、ｌｅｕ−
ｔｒｙ−ａｌａ、ｌｅｕ−ｐｈｅ−ｌｅｕ，ｌｅｕ−ｌｅｕ−ｌｅｕ、ｌｅｕ−
ｌｅｕ−ａｌａなど）は、水の表面張力を有意に低下させる点で、有効であった
。そしてこれらは、本発明の組成物における使用のために好ましい。

【０１１２】（実施例２）（副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）−トリロイシン乾燥粉末のエアロゾル特性）ロイシンまたはトリ−ロイシンのいずれかと組み合わせて、例示的な活性タン
パク質である副甲状腺ホルモンを含む乾燥粉末を調製した。トリロイシンの添加
時における、エアロゾル特性における新規の改善を示すためにロイシンまたはト
リロイシンのいずれも含まない乾燥粉末もまた調整した。

【０１１３】以下のように、代表的なＰＴＨ粉末を調製した。

【０１１４】（Ａ．溶液処方物調製）水溶性処方溶液を、１％（ｗ／ｖ）の総固体含量で調製した。各溶液のｐＨを
決定し、次いで、溶液をスプレー乾燥した。表６は、前もってスプレー乾燥され
た全てのＰＴＨ溶液の組成物を列挙する。

【０１１５】（Ｂ．粉末加工：スプレー乾燥）粉末を、上のＡに記載されるように、カスタマイズされたノズル（Ｐｌａｔｚ
．Ｒ．ら、ＩｎｈａｌｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＳｙｓｔｅｍ国際特許公
開番号ＷＯ９７／４１８３３、１９９７年１１月１３日）およびサイクロンを装
備したＢｕｃｈｉ１９０ミニスプレードライヤー（ＢｕｃｈｉＬａｂｏｒｔｅ
ｃｈｎｉｋＡＧ、Ｍｅｉｅｒｓｅｇｇｓｔｒａｓｓｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎ
ｄ）を用いて、ＰＴＨの水溶液をスプレー乾燥することによって作製した。高い
回収効率（収率）（通常約５０〜８０％）が達成された。

【０１１６】（表６．ＰＴＨ乾燥粉末組成物）

【０１１７】

【表６】表６（および他の表）における結果をみると、トリロイシンの添加は、得られ
る粉末のエアロゾル特性を有意に改善するのに有効であることが理解され得る。
ＰＴＨ乾燥粉末のエアロゾル特性は、そのＥＤ値によって示されるように、処方
物へのトリ−ロイシンの添加によって、予想外に、５１〜６２％から８３％へと
増加した。これらのデータは、放出量におけるものすごい改善を示し、単に、例
示的な表面活性トリペプチドであるトリ−ロイシンの処方物への添加によって達
成された。驚くべきことに、トリロイシンに含まれるロイシンアミノ酸の数（ト
リロイシン１モルあたり３モルのｌｅｕ）に対するモルごとに補正する場合でさ
え、トリロイシンは、肺への送達のための乾燥粉末組成物の分散性を増加させる
点で、重量ごとに、ロイシンより有効である。

【０１１８】（実施例３）（アルブテロール−トリロイシン乾燥粉末のエアロゾル特性）低分子であるアルブテロールを含む乾燥粉末を調整し、非タンパク質の活性剤
を含む乾燥粉末の分散性／エアロゾル特性に対する、トリロイシンの効果を調べ
た。

【０１１９】（Ａ．溶液処方物調製）処方溶液を、１％（ｗ／ｖ）の総固体含量で調製した。固体をわずかに含む溶
液に対して、ラフィノースを添加し、総固体含量を上記の値にした。表７は、前
もってスプレー乾燥させた溶液全ての組成物を列挙する。（Ｂ．粉末加工：スプレー乾燥）粉末を、上の実施例２に記載されるように、Ｂｕｃｈｉ１９０ミニスプレード
ライヤー（ＢｕｃｈｉＬａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋＡＧ、Ｍｅｉｅｒｓｅｇｇ
ｓｔｒａｓｓｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、アルブテロール、表面活
性なジペプチドまたはトリペプチド、および／または他の賦形剤の水溶液をスプ
レー乾燥することによって作製した。得られた粉末の特徴を、以下の表７および
８に提供する。

【０１２０】（表７．アルブテロール乾燥粉末）

【０１２１】

【表７】（表８．アルブテロール乾燥粉末のさらなるエアロゾル特性）

【０１２２】

【表８】上に提供される結果から理解され得るように、トリロイシンの添加は、アルブ
テロール乾燥粉末の放出量を、約３０％から約８０％に増加させた−これは、分
散性において３倍に近い改善である。従って、活性な因子乾燥粉末への表面活性
なジペプチドまたはトリペプチドの添加は、粉末の分散性を大きく改善すること
によって、（ｉ）吸入デバイスに対する薬物損失をコスト的に減少し得、（ｉｉ
）患者の肺胞に届くエアロゾル化された薬物の量を増加させることによって、一
日当たり必要な吸入の回数を減らし得、（ｉｉｉ）乾燥粉末の高効率なエアロゾ
ル化に起因して、単位投与量当たりの乾燥粉末の量を減らし得、そして（ｉｖ）
粉末の増加した流動性に起因して、粉末化された薬物の単位投与量形態の製造の
容易さを増加させ得る。

【０１２３】さらに、重量で６０％のロイシンの添加が、重量で２０％のトリ−ロイシンの
添加によってのみ達成される分散性と同じレベルを達成するために必要であった
。従って、トリ−ロイシンは、乾燥粉末のエアロゾル特性を改善する際に、ロイ
シンよりはるかに有効である。さらに、エアロゾル特性の最大値は、約５〜２５
％（ｗｔ）のトリロイシンのみの添加によって典型的に達成され；それより多い
量は、典型的に、分散性において、ますます増加する改善のみを提供する。

【０１２４】トリ−ロイシンならびに他の表面活性なジペプチドおよびトリペプチドの分散
性増大効果は、一般的なようであり、そして本明細書中に提供される実施例に例
示されるように、タンパク質粉末のみでなく、幅広い種々の活性剤（例えば、低
分子、ホルモン、抗生物質など）の粉末化された処方物に対しても及ぶ。

【０１２５】（実施例４）（サケカルシトニン−トリロイシン乾燥粉末のエアロゾル特性）サケカルシトニン（約４５００ダルトンの分子量を有するホルモン）を含有す
る乾燥粉末のエアロゾル処方物に対するトリロイシンの効果を試験した。

【０１２６】サケカルシトニンは、非常に表面活性なタンパク質であるが、５％（ｗｔ）サ
ケカルシトニンおよび９５％（ｗｔ）ラフィノースを含有する噴霧乾燥した粉末
は、比較的低い放出用量値（約５０％の）を示した。それらの分散性を増加させ
るために、粉末処方物に、表面活性なジペプチドおよびトリペプチドを添加する
ことの広範な適用性をさらに探索するための努力において、トリロイシンを、サ
ケカルシトニン含有処方物へ添加して、得られた粉末に対するその影響を試験し
た。サケカルシトニン含有乾燥粉末の分散性を改良する、トリロイシンの能力を
、アミノ酸（ロイシン）と比較した。

【０１２７】以下の示される組成物を有する粉末を上記実施例２および３において記載した
ように調製した。

【０１２８】（表９．サケカルシトニン乾燥粉末）

【０１２９】

【表９】代表的な空気力学的質量中央径（ｍａｓｓｍｅｄｉａｎａｅｒｏｄｙｎａ
ｍｉｃｄｉａｍｅｔｅｒ）を、２つの処方物について試験した。

【０１３０】（表１０．カルシトニン粉末の空気力学的質量中央径）

【０１３１】

【表１０】上記データから、トリロイシンを使用して、肺へのエアロゾル化送達のために
広範囲の活性剤／医薬の乾燥粉末処方物のエアロゾル特性を改良し得ることが見
出され得る。

【０１３２】トリロイシンは、サケカルシトニンおよびラフィノースを含有するコントロー
ル粉末の放出用量におけるほぼ１００％の改良を提供し、これは、そのＥＤ値を
、４８％から８６％に倍増させた。さらに、トリロイシンは、ロイシンよりも粉
末分散性をより効果的に増強した。８０重量％のロイシンを含有する代表的な処
方物は、６４％のＥＤ値を示し、一方、６０〜８０重量％のトリロイシンを含む
処方物は、８４〜８６％のＥＤ値を有し、これはさらに、乾燥粉末のエアロゾル
性能を有意に増強するトリロイシンの優位性を示す。

【０１３３】（実施例５）（抗菌性トリロイシン乾燥粉末のエアロゾル特性）抗生物質含有乾燥粉末の分散性を改良する、トリロイシンの能力を、探索した
。

【０１３４】（Ａ．トリロイシンを含まない抗生物質制御粉末）（シプロフロキサシン粉末）表９に示した成分を含有する水溶液を１％（ｗ／
ｖ）の総固体含有量で調製した。各溶液のｐＨを決定し、次いで、溶液を実施例
に記載されるように噴霧乾燥して乾燥粉末を調製した。

【０１３５】（表１１．）

【０１３６】

【表１１】（ゲンタマイシン（Ｇｅｎｔｉｌｍｉｃｉｎ）、ネチルマイシン粉末）ゲンタマイシンまたはネチルマイシンを含有する乾燥粉末組成物を、溶液を形
成するために、硫酸ゲンタマイシンまたは硫酸ネチルマイシンおよび賦形剤（必
要な場合）を液体媒体と混合することにより調製した。溶液のｐＨを溶液中の成
分の可溶性および／または安定性を促進させるために適切であるように調整した
。量的な処方物を以下の表１２に同定した。次いで、上記実施例２に記載するよ
うにこの溶液を噴霧乾燥して乾燥粉末を得た。有機溶媒を使用する処方物につい
て、改良Ｂｕｃｈｉ１９０ＭｉｎｉＳｐｒａｙＤｒｙｅｒを使用した。こ
れは窒素を気体供給源として供給し、そして酸素センサーおよび爆発の可能性を
最小にする他の安全装置を備える。

【０１３７】（表１２．ゲンタマイシン／ネチルマイシン乾燥粉末）

【０１３８】

【表１２】 ¹カールフィッシャー試薬滴定法で決定² 熱重量分析で決定³ 相対標準偏差。

【０１３９】（Ｂ．トリロイシン含有抗生物質粉末）１％の総固体含有量で抗生物質およびトリロイシンを含有する水溶液（１００
ｍｌ総容積）を調製し、そしてこの溶液のｐＨをｐＨ４に調整した。次いで、得
られた溶液を、噴霧乾燥して、以下の表１３に示す相対量の抗生物質およびトリ
ロイシンを有する粉末を生成した。

【０１４０】（表１３．抗生物質−トリロイシン乾燥粉末）

【０１４１】

【表１３】表１３おける結果から理解されるように、トリロイシンの添加は、２つの異な
る抗生物質クラスからの３つの異なる抗生物質化合物（シプロフロキサシン（キ
ノロン）、ゲンタマイシンおよびネチルマイシン（アミノグリコシド））より調
整した粉末の分散性を著しく増強するに有効であった。シプロフキサシン粉末に
ついてＥＤ値は、３３〜５１％の範囲の値から７１〜８３％の範囲の値まで増加
した。同様の有利な結果を、ゲンタマイシン粉末について観察した。ゲンタマイ
シンのＥＤ値は、トリロイシンの添加により３７〜４５％から７６〜９４％まで
改良され、そしてネチマイシンについては、ネチマイシンのＥＤ値は、３９〜４
７％から８２〜９１％まで改良された。トリロイシンの最適な相対量を、各々の
３つの抗生物質粉末について決定し、そして約２５％であると決定した（すなわ
ち、最適なＥＤ値を、抗生物質に対して２５重量％のトリロイシンを含有する粉
末について観察した）。

【０１４２】（実施例６）（トリロイシンと組み合わせたインターフェロン−βを含有する粉末のエアロ
ゾル特性）粉末分散性を増加させるための表面活性ジペプチドまたはトリペプチドの使用
の広範な適用性を、さらにインターフェロン−β粉末において探索した。インタ
ーフェロン−β（Ｉ型インターフェロン）は、抗ウイルス性活性、抗増殖性活性
および免疫調節性活性を有するサイトカインである。

【０１４３】インターフェロン−βおよび必要に応じてトリロイシンおよび／または他の賦
形剤（ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）およびラフィノース）を含有する粉
末を上記のように調製した。ロット番号ＲＢ２７を除いて乾燥前の溶液の固体含
有量は１％であった。ロット番号ＲＢ２７は、０．５％の固体含有量を有した。
最終粉末の組成物を以下の表１４に与える。

【０１４４】

【表１４】 ^*低収率により試験を行なっていない。

【０１４５】他の活性剤含有粉末を用いた場合、インターフェロン−βからなる粉末へのト
リロイシンの添加は、得られた粉末の分散性および全体のエアロゾルの性質を増
加させるように作用した。この改良は、前述の実施例のいくつかでは顕著ではな
いが、トリロイシンの添加は、インターフェロン−β粉末のＥＤ値を６４％から
７４〜８７％まで増強させた。上記実施例におけるように、トリロイシンの最適
量は、ＩＦＮ−β粉末について約２２〜２５重量％あたりのようである。

【０１４６】（実施例７）（第ＩＸ因子乾燥粉末）第因子ＩＸ（モジュラードメイン構造および多数の翻訳後修飾を有する５５，
０００ダルトンの糖タンパク質であり、血友病Ｂの処置において有用である）お
よびトリロイシンならびに／または他の賦形剤を含有する粉末を調製して、異な
る医薬に対するトリロイシンならびに他の表面活性ジペプチドおよびトリペプチ
ドの分散性増強効果をさらに探索した。

【０１４７】第ＩＸ因子を含有する粉末（ロイシン、またはロイシン含有二量体もしくはロ
イシン含有三量体を有する粉末および有さない粉末の両方）を、上記記載するよ
うに調製した。噴霧乾燥前の溶液の固体含有量は、１重量％（ｗ／ｖ）であった
。噴霧乾燥粉末の収率は、４０〜６０％の範囲であった。乾燥粉末の処方物は、
以下の表１５に提供される。

【０１４８】（表１５．第ＩＸ因子粉末）

【０１４９】

【表１５】表１５における結果は、組成物中に含まれる活性剤に関係なく、乾燥粉末組成
物の分散性を有意に改良するトリロイシンの有効性をさらに支持する。さらに、
上記の実施例におけるように、トリロイシンは、組成物の分散性を有意に改良す
る点でロイシンよりも良好であり（５７％のＥＤから８９％のＥＤへ）、そして
これは、ロイシンよりも少量で使用する場合でも、そのような増強を達成し得る
。

【０１５０】（実施例８）（安定性研究）促進された安定性条件下でのパッケージングしたＰＴＨ粉末の化学的および物
理的な安定性を、開始時点と３ヶ月時点との間で測定した、タンパク質濃度およ
びエアロゾル特性における変化に基づいて評価した。ＰＴＨ−トリロイシン粉末
およびＰＴＨ−ロイシン粉末を、上記実施例２におけるように調製した。

【０１５１】粉末を、ブリスターパック（ＢＰ）中に手動で充填した。このブリスターパッ
クをペトリ皿中に置いた（２０〜６０ＢＰ／皿）。

【０１５２】（表１６．４０℃／外気相対湿度での促進された安定性研究）

【０１５３】

【表１６】 ^*８週間、４０℃／外気ＲＨサンプルの化学的安定性は、３０％ＰＴＨ／７０％
マンニトール処方物の、６ヶ月、４０℃／乾燥サンプル（ホイルされ包んだｗ／
乾燥剤）の安定性と類似した。

【０１５４】表１６における結果を参照すると、外気を超えて増加した温度であってさえも
、トリロイシン含有処方物が、貯蔵に際して化学的および物理的の両方で安定で
あることが見出され得る。具体的に、３０％ＰＴＨ／７０％トリロイシン粉末は
、３ヶ月のタイムコースにわたってタンパク質の最小の分解を示し、一方、粉末
のエアロゾル性能は品質的には変化しないままであった。

【０１５５】（実施例９）（粉末処方物のＸ線電子分光法（ＥＳＣＡ））ＥＳＣＡ分析を、特定の粉末処方物に対して行なって、粒中のジロイシルジペ
プチドまたはジロイシトリペプチドの表面濃縮を研究した。バルク粉末中の粉末
成分の相対濃度を、欄「処方物」に提供し、粒子の表面上の各成分の濃度（ＥＳ
ＣＡにより決定した場合）を、欄「ＥＳＣＡ結果」に提供する。

【０１５６】（表１７．サケカルシトニン／ラフィノース／Ｌｅｕ書法物ｐＨ１７）

【０１５７】

【表１７】（表１８．ロイシルペプチド／ラフィノース処方物）

【０１５８】

【表１８】（表１９．サケカルシトニン／ラフィノース／Ｌｅｕ−３処方物ｐＨ４）

【０１５９】

【表１９】上記結果は、表面活性材料を含む粉末が、表面において、表面活性材料の濃度
が濃縮されることを示す。ジロイシンまたはトリロイシンの表面濃縮を、表１８
における非活性剤含有粉末および表１９におけるサケカルシトニン粉末の両方に
ついて観察する。

【０１６０】カルシトニン粉末についてのＥＳＣＡ結果を、いくらかの可変性（これは、そ
れらの構造（すなわち、カルシトニン対トリロイシン）内の同じ原子を有す
る成分により表面濃度分布を分離する困難性に起因する）に供するが、この全体
的な傾向は、粉末の発見を支持し、ここでは、ジロイシルジペプチドおよびジロ
イシルトリペプチドの表面濃度は、バルク粉末における濃度より高い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/58 Ａ６１Ｋ 31/58 38/00 39/395 Ｄ 38/21 45/00 38/22 47/12 38/23 47/16 38/27 47/26 38/28 47/30 38/43 Ａ６１Ｐ 1/04 38/55 1/08 39/395 3/02 45/00 3/04 47/12 3/06 47/16 3/10 47/26 5/00 47/30 5/28 Ａ６１Ｐ 1/04 7/02 1/08 7/12 3/02 9/00 3/04 9/06 3/06 9/12 3/10 11/00 5/00 11/06 5/28 11/08 7/02 15/18 7/12 19/02 9/00 21/00 9/06 25/02 １０４ 9/12 25/06 11/00 25/08 11/06 25/16 11/08 25/18 15/18 25/20 19/02 25/22 21/00 25/26 25/02 １０４ 29/00 25/06 31/00 25/08 31/04 25/16 31/10 25/18 31/12 25/20 33/06 25/22 33/10 25/26 35/00 29/00 37/00 31/00 39/06 31/04 Ａ６１Ｋ 37/26 31/10 37/02 31/12 37/24 33/06 37/32 33/10 37/64 35/00 37/36 37/00 37/66 Ｈ 39/06 37/30 37/465 37/48 (31)優先権主張番号６０／１７２，７６９ (32)優先日平成11年12月20日(1999．12．20) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／１７８，３８３ (32)優先日平成12年１月27日(2000．1．27) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／１７８，４１５ (32)優先日平成12年１月27日(2000．1．27) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者クオ，メイ−チャンアメリカ合衆国カリフォルニア 94301，パロアルト，ミドルフィールドロード 1823 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA24 AA29 AA32 AA93 BB27 CC01 CC03 CC04 CC06 CC07 CC11 CC14 CC15 CC16 CC17 CC21 CC27 CC29 CC30 CC31 CC32 CC34 CC35 DD41 DD51 DD66 DD67 EE01 EE41 FF34 FF36 FF43 GG06 GG07 GG41 4C084 AA02 AA17 BA44 DA11 DA13 DA14 DA22 DA23 DA25 DA45 DA58 DB09 DB11 DB14 DB22 DB26 DB32 DB33 DB34 DB52 DB59 DC01 DC15 DC16 DC34 MA13 MA16 MA43 MA44 MA56 NA03 NA11 ZA05 ZA06 ZA08 ZA11 ZA12 ZA18 ZA25 ZA29 ZA36 ZA42 ZA54 ZA59 ZA61 ZA66 ZA71 ZA81 ZA83 ZA94 ZA96 ZB07 ZB11 ZB26 ZB32 ZB33 ZB35 ZB38 ZB39 ZC03 ZC10 ZC33 ZC35 4C085 AA13 BA51 BB01 CC04 CC08 EE01 GG10 4C086 AA01 AA02 DA12 MA02 MA05 MA13 MA17 MA43 MA44 NA03 NA11 ZA05 ZA06 ZA08 ZA11 ZA12 ZA18 ZA25 ZA29 ZA36 ZA42 ZA54 ZA59 ZA61 ZA66 ZA71 ZA81 ZA83 ZA94 ZA96 ZB07 ZB11 ZB26 ZB32 ZB33 ZB35 ZB38 ZB39 ZC03 ZC10 ZC33 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】活性剤および少なくとも２個のロイシンを含むジペプチドま
たはトリペプチドを含む、乾燥粉末組成物。
【請求項２】前記組成物が吸入によって肺にまたは肺の深部に送達するた
めに適切である、請求項１に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項３】乾燥粉末粒子を含む、請求項１に記載の組成物であって、該
粒子の表面上にある前記ジペプチドまたはトリペプチドの濃度が、バルク粉末中
での濃度よりも高い、組成物。
【請求項４】請求項１に記載の組成物であって、前記ジペプチドまたはト
リペプチドが、該ジペプチドまたはトリペプチドを含まない組成物の放出用量よ
りも該組成物の放出用量を増加させるのに有効な量で存在する、組成物。
【請求項５】約１重量％〜約９９重量％のジペプチドまたはトリペプチド
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】約５重量％〜約７５重量％のジペプチドまたはトリペプチド
を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】約５重量％〜約５０重量％のジペプチドまたはトリペプチド
を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアをさらに含む、請
求項１に記載の組成物。
【請求項９】請求項８に記載の組成物であって、前記賦形剤は、炭水化物
、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、有機酸塩、およびポリマーからなる群から
選択される、組成物。
【請求項１０】少なくとも約３０％の放出用量によって特徴付けられる、
請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】少なくとも約４５％の放出用量によって特徴付けられる、
請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】ジペプチドを含み、該ジペプチドが、ジロイシンである、
請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】トリペプチドを含む、請求項１に記載の組成物であって、
該トリペプチドが、２個のロイシン、ならびにロイシン（ｌｅｕ）、バリン（ｖ
ａｌ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕ）、トリプトファン（ｔｒｙ）、アラニン
（ａｌａ）、メチオニン（ｍｅｔ）、フェニルアラニン（ｐｈｅ）、チロシン（
ｔｙｒ）、ヒスチジン（ｈｉｓ）、およびプロリン（ｐｒｏ）からなる群から選
択されるアミノ酸を含む、組成物。
【請求項１４】前記トリペプチドがトリロイシンである、請求項１３に記
載の組成物。
【請求項１５】約１０ミクロン未満のＭＭＤを有する粒子を含む、請求項
１に記載の組成物。
【請求項１６】約４．０ミクロン未満のＭＭＤを有する粒子を含む、請求
項１に記載の組成物。
【請求項１７】約１０ミクロン未満のＭＭＡＤを有する粒子を含む、請求
項１に記載の組成物。
【請求項１８】約４ミクロン未満のＭＭＡＤを有する粒子を含む、請求項
１に記載の組成物。
【請求項１９】前記ジペプチドまたはトリペプチドが、約４０℃より高い
ガラス転移温度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】長期にわたって安定的な分散性を有する、請求項１に記載
の乾燥粉末組成物であって、該組成物が、３ヶ月の期間、周囲条件下で保管され
る場合、約１０％以下の放出用量の低下によって特徴付けられる、組成物。
【請求項２１】長期にわたって化学的安定性を有する、請求項１に記載の
乾燥粉末組成物であって、３ヶ月の期間、周囲条件下で該組成物を保管する場合
、前記活性剤の約５重量％以下の分解によって特徴付けられる、組成物。
【請求項２２】請求項１に記載の乾燥粉末組成物であって、前記活性剤が
、インスリン、シクロスポリン、副甲状腺ホルモン、卵胞刺激ホルモン、ＶＬＡ
−４インヒビター、インターロイキン−４Ｒ、トロンボポイエチン、ｃ−ペプチ
ド、アミリン、プロ−インスリン、インターロイキン−１、インターロイキン−
２、α−１−抗トリプシン、ブデソニド、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出
ホルモン、インターフェロンα、インターフェロンβ、増殖コロニー刺激因子、
ケラチノサイト増殖因子、グリア増殖因子、腫瘍壊死因子、黄体化ホルモンホル
モン、カルシトニン、低分子量ヘパリン、ソマトスタチン、ＲＳウイルス抗体、
エリトロポイエチン、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、セレダーゼ、セレザイムな
らびにそれらのアナログ、アゴニストおよびアンタゴニストからなる群から選択
される、組成物。
【請求項２３】０．１〜１０ｇ／ｃｍ³のかさ密度を有する粒子を含む、
請求項１に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項２４】０．５〜２．０ｇ／ｃｍ³のかさ密度を有する粒子を含む
、請求項２３に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項２５】乾燥粉末のエアロゾル特性を増強するための方法であって
、該方法は、以下：活性剤を含む液体処方物に、少なくとも２個のロイシンを含むジペプチドまた
はトリペプチドを取り込む工程、および該活性剤およびジペプチドまたはトリペプチドを含む乾燥粉末が生成されるよ
うに該液体処方物を乾燥する工程、を包含し、これにより、得られた乾燥粉末が、同一の成分を有するが該ジペプチドまたは
トリペプチドを有さない乾燥粉末の放出用量よりも増加した放出用量を有する、
方法。
【請求項２６】請求項２５に記載の方法であって、前記取り込む工程が、
ジペプチドを取り込む工程を包含し、該ジペプチドが、ジロイシンである、方法
。
【請求項２７】請求項２５に記載の方法であって、前記取り込む工程が、
トリペプチドを取り込む工程を包含し、該トリペプチドが、２個のロイシンなら
びにロイシン（ｌｅｕ）、バリン（ｖａｌ）、イソロイシン（ｉｓｏｌｅｕ）、
トリプトファン（ｔｒｙ）、アラニン（ａｌａ）、メチオニン（ｍｅｔ）、フェ
ニルアラニン（ｐｈｅ）、チロシン（ｔｙｒ）、ヒスチジン（ｈｉｓ）、および
プロリン（ｐｒｏ）からなる群から選択されるアミノ酸を含む、方法。
【請求項２８】前記液体処方物が水性処方物である、請求項２５に記載の
方法。
【請求項２９】薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアがまた、前記液
体処方物中に取りこまれる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】前記乾燥する工程が、スプレー乾燥、凍結乾燥、スプレー
−凍結乾燥からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】請求項２５に記載の方法であって、前記乾燥粉末の放出用
量が、同一成分を有するが、前記ジペプチドまたはトリペプチドを有さない乾燥
粉末より少なくとも約５％増加される、方法。
【請求項３２】請求項３１に記載の方法であって、前記乾燥粉末の放出用
量が、同一成分を有するが、前記ジペプチドまたはトリペプチドを有さない乾燥
粉末より少なくとも約１０％増加される、方法。
【請求項３３】前記乾燥粉末が、少なくとも約３０％の放出用量によって
特徴付けられる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】請求項２５に記載の方法であって、前記活性剤が、インス
リン、シクロスポリン、副甲状腺ホルモン、卵胞刺激ホルモン、ＶＬＡ−４イン
ヒビター、インターロイキン−４Ｒ、トロンボポイエチン、ｃ−ペプチド、アミ
リン、プロ−インスリン、インターロイキン−１、インターロイキン−２、α−
１−抗トリプシン、ブデソニド、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン
、インターフェロンα、インターフェロンβ、増殖コロニー刺激因子、ケラチノ
サイト増殖因子、グリア増殖因子、腫瘍壊死因子、黄体化ホルモン遊離促進ホル
モン、カルシトニン、低分子量ヘパリン、ソマトスタチン、ＲＳウイルス抗体、
エリトロポイエチン、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、セレダーゼ、セレザイムな
らびにそれらのアナログ、アゴニストおよびアンタゴニストからなる群から選択
される、組成物。
【請求項３５】肺に投与するのに適切な活性剤含有処方物のエアロゾル特
性を増加させるための方法であって、該方法は、以下：活性剤を含む液体処方物に、少なくとも２個のロイシンを含むジペプチドまた
はトリペプチドを取り込む工程であって、これにより、該活性剤およびジペプチ
ドまたはトリペプチドを含む組成物を形成する、工程、を包含し、これにより、該取り込む工程の結果として、該組成物の放出用量が、同一の成
分を有するが該ジペプチドまたはトリペプチドを有さない乾燥粉末の放出用量よ
りも増加される、方法。
【請求項３６】前記組成物が、肺にエアロゾル投与するのに適切な液体組
成物である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】前記組成物が、肺にエアロゾル投与するのに適切な乾燥組
成物である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】請求項３５に記載の方法であって、前記トリペプチドが、
２個のロイシン、ならびにロイシン（ｌｅｕ）、バリン（ｖａｌ）、イソロイシ
ン（ｉｓｏｌｅｕ）、トリプトファン（ｔｒｙ）、アラニン（ａｌａ）、メチオ
ニン（ｍｅｔ）、フェニルアラニン（ｐｈｅ）、チロシン（ｔｙｒ）、ヒスチジ
ン（ｈｉｓ）、およびプロリン（ｐｒｏ）からなる群から選択されるアミノ酸を
含む、方法。
【請求項３９】哺乳動物患者の肺に乾燥粉末組成物を送達するための方法
であって、該方法は、エアロゾル形態で、請求項１に記載の乾燥粉末組成物を吸
入することによって投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】哺乳動物患者の肺に活性剤含有処方物を送達するための方
法であって、該方法が、請求項３６の方法によって生成される液体組成物を吸入
することによって投与する工程を包含する、方法。