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PT1666028E - Composições de pós anidros com melhor dispersividade - Google Patents

Composições de pós anidros com melhor dispersividade Download PDF

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PT1666028E
PT1666028E PT05027610T PT05027610T PT1666028E PT 1666028 E PT1666028 E PT 1666028E PT 05027610 T PT05027610 T PT 05027610T PT 05027610 T PT05027610 T PT 05027610T PT 1666028 E PT1666028 E PT 1666028E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
leu
composition
tripeptide
particles
formulation
Prior art date
Application number
PT05027610T
Other languages
English (en)
Inventor
David Lechuga-Ballesteros
Mei-Chang Kuo
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PT1666028E publication Critical patent/PT1666028E/pt

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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES DE PÓS ANIDROS COM MELHOR DISPERSIVIDADE"
Este pedido reivindica o privilégio de prioridade dos pedidos de patentes de invenção provisórias norte-americanas seguintes: n° de série 60/162 451 depositado a 29 de Outubro de 1999; n° de série 60/164 236 depositado a 8 de Novembro de 1999, n° de série 60/172 769 depositado a 20 de Dezembro de 1999; n° de série 60/178 383 depositado a 27 de Janeiro de 2000; e n° de série 60/178 415 depositado a 27 de Janeiro de 2000. A presente invenção tem por objecto composições de pós anidros altamente dispersivas e, em particular, composições de pós anidros inaláveis para administração pulmonar, sob a forma de aerossóis. Os pós anidros da invenção são constituídos por um agente activo e um dipeptido ou tripeptido contendo pelo menos dois resíduos leucilo, sendo física e quimicamente estáveis durante a armazenagem. Os pós da invenção também proporcionam resultados superiores sob a forma de aerossóis
Tradicionalmente, a terapia por inalação tem desempenhado um papel relativamente secundário na administração de fármacos bioterapêuticos e de substâncias farmacêuticas convencionais, comparativamente com as vias mais tradicionais de administração de fármacos, por exemplo, as vias oral e intravenosa. A injecção é a via mais vulgar de administração de substâncias bioterapêuticas (v.g., péptidos, proteínas e ácidos nucleicos), sendo necessárias vias de administração alternativas devido aos diversos inconvenientes associados às injecções (v.g., inconveniência, desconforto, aversão dos pacientes aos métodos de administração por meio de agulhas). A administração pulmonar constitui uma dessas vias de administração alternativas que podem proporcionar diversas vantagens, comparativamente com a administração subcutânea. Estas vantagens compreendem a conveniência, sob o ponto de vista do 1 paciente, em termos de auto-administração, o potencial para que haja menos efeitos secundários provocados pelo fármaco, a facilidade de administração por inalação, a eliminação de agulhas e não só. Diversos estudos preclínicos e clínicos com proteínas, péptidos, moléculas de ADN e moléculas pequenas, administrados por inalação, demonstraram que é possível obter eficácia tanto nos pulmões como sistemicamente. No entanto, apesar de tais resultados, o papel da terapia por inalação, no domínio da prestação de cuidados de saúde, ainda não se desenvolveu suficientemente ao longo dos últimos anos, em parte devido a um conjunto de problemas estritamente associados ao desenvolvimento de formulações farmacológicas inaláveis. As formulações de pós anidros, apesar de proporcionarem vantagens únicas, comparativamente com as formas de dosagem líquidas volumosas e com as formulações veiculadas por agentes propulsores, têm propensão para agregação e manifestam reduzida fluidez, o que diminui consideravelmente a eficiência das terapias por inalação, à base de pós anidros. A agregação de partículas diminutas, causada por interacções de tipo partícula-partícula, tais como interacções hidrofóbicas, electrostáticas e capilares, têm de ser minimizadas para que seja possível obter pós dispersáveis para terapias eficazes por inalação. Foram já utilizadas diversas metodologias, com o intuito de se preparar pós anidros que manifestem uma agregação diminuta de partículas e que revelem boas propriedades em aerossol. Estas metodologias compreendem a modificação da textura superficial das partículas de pós anidros (Ganderton, et al., U.S. Pat. No. 5 376 386), a administração conjunta de grandes partículas transportadoras (sem fármaco) com aerossóis terapêuticos para se conseguir uma eficiente transformação em aerossóis, os revestimentos com partículas (Hanes, 5 855 913; Ruel, et al., 5 663 198), partículas com perfil aerodinâmico (Edwards, et al., 5 985 309), a utilização de agentes anti-estática 2 (Simpkin, et al., 5 908 639) e a adição de determinados excipientes, v.g., agentes tensioactivos (Hanes 5 855 913; Edwards, 5 985 309). Infelizmente, a formação de agregados de particulas diminutas e a produção de pós que apresentam propriedades de escoamento medíocres e fracas dispersividades continua a impedir o desenvolvimento de esforços para a preparação de pós anidros transformáveis em aerossóis para terapia por inalação. Assim sendo, é necessário que venha a haver melhores aerossóis inaláveis para administrar aos pulmões agentes terapêuticos e, em particular, é necessário que haja pós anidros que apresentem excelentes propriedades em aerossol e diminutas interacções de tipo partícula-partícula, independentemente do agente terapêutico. A introdução de um material antiaderente, em particular a leucina, nos pós para utilização em inaladores de pós anidros, está descrita no documento WO 97/03649.
De acordo com o documento WO 96/21461, tem sido utilizado um tripeptido que contém dois radicais leucina, designadamente Leu--His-Leu, para proporcionar formulações farmacêuticas estáveis que contêm uma hormona do crescimento. A presente invenção baseia-se no facto de se ter concluído que há uma classe particular de excipientes que ao serem incorporados em formulações de pós anidros para a produção de aerossóis e para a administração de fármacos, melhoram extraordinariamente a dispersividade e as propriedades de transformação em aerossóis dos referidos pós anidros, independentemente do tipo de agente activo contido na formulação. Mais particularmente, a invenção proporciona uma composição de pó anidro, tal como definida nas reivindicações anexas, que compreende um agente activo e um dipeptido ou tripeptido que possui pelo menos dois resíduos leucina. Os dipeptidos e tripeptidos preferenciais são do tipo tensioactivo.
Os pós anidros da presente invenção contêm, tipicamente, entre 2% em peso e 99% em peso de dipeptido ou de tripeptido e podem conter, facultativamente, outros excipientes ou veículos, 3 tais como hidratos de carbono, aminoácidos, péptidos, proteínas, sais de ácidos orgânicos e/ou polímeros. A presença do dipeptido ou do tripeptido é eficiente para aumentar extraordinariamente a dose emitida de pó anidro, comparativamente com a dose emitida da composição pulveriforme na ausência do dipeptido ou do tripeptido. De acordo com uma variante particular da invenção, o pó anidro da invenção caracteriza-se por uma dose emitida pelo menos igual a 30%. De acordo com uma outra variante, a concentração de dipeptido dileucílico ou de tripeptido dileucílico sobre a superfície das partículas é maior do gue no pó a granel.
Outras propriedades das partículas de pós anidros da presente invenção são, de acordo com uma variante, um diâmetro mediano de massa inferior a cerca de 10 ym e de acordo com uma outra variante, um diâmetro aerodinâmico mediano de massa inferior a cerca de 10 ym. Ainda de acordo com uma outra variante, o pó anidro é constituído por partículas gue possuem uma densidade aparente compreendida entre 0,1 e 10 g/cm3. O pó anidro da presente invenção caracteriza-se também pela sua estabilidade física e guímica durante a armazenagem, conforme confirmado, de acordo com uma variante, por uma diminuição da dose emitida não superior a 10% ao fim de um período de armazenagem, em condições ambientais, igual a 3 meses. De acordo com uma outra variante, a estabilidade guímica do pó anidro caracteriza-se pela degradação de menos de 5% em peso do agente activo ao fim de um período de armazenagem da composição de pó anidro, em condições ambientais, igual a três meses.
Ainda de acordo com um outro aspecto, a invenção proporciona um processo para aumentar os resultados conseguidos com uma formulação contendo um agente activo, conforme definida nas reivindicações anexas, adeguada para administração aos pulmões.
De acordo com o referido processo, o dipeptido ou o tripeptido 4 que compreende pelo menos dois resíduos leucina é incorporado numa formulação que incorpora um agente activo. A composição resultante, que contém o agente activo e o dipeptido ou o tripeptido, permite obter uma dose emitida que é superior à dose emitida de uma composição que incorpora os mesmos componentes, mas que não contém nem o dipeptido nem o tripeptido. De acordo com uma variante, o referido processo tem como resultado uma composição líquida adequada para ser transformada em aerossol para administração aos pulmões; de acordo com uma variante alternativa, o referido processo permite obter uma composição pulveriforme anidra adequada para ser transformada em aerossol para administração pulmonar.
Ainda de acordo com um outro aspecto da invenção, esta proporciona a utilização de uma formulação líquida, produzida em conformidade com o processo supramencionado, para a preparação de um medicamento para administrar uma composição de pós anidros aos pulmões de um mamífero, administrando-lhe por inalação a composição da invenção, tal como anteriormente descrita, sob a forma de aerossol.
Estes e outros objectivos e particularidades das invenção tornar-se-ão mais compreensíveis e evidentes após a leitura da memória descritiva minuciosa subsequente, em conjunto com as figuras anexas e os exemplos adiante descritos.
Descrição minuciosa da invenção I. Definições
Os termos seguintes, tal como aqui utilizados, têm os significados indicados. 0 termo "agente activo", conforme aqui descrito, diz respeito a todos os agentes, fármacos, compostos, composições de substâncias ou misturas que tenham algum efeito farmacológico, normalmente 5 benéfico, que possa ser demonstrado in vivo ou in vitro. Este termo abrange alimentos, suplementos alimentares, nutrientes, nutricêuticos, fármacos, vacinas, anticorpos, vitaminas e outros agentes benéficos. Tal como aqui utilizados, estes termos compreendem também todas as substâncias fisiológica ou farmacologicamente activas que produzam um efeito localizado ou sistémico num paciente. 0 termo "aminoácido" designa todos os compostos que contenham simultaneamente um grupo amino e um grupo ácido carboxilico. Embora o grupo amino ocorra mais vulgarmente na posição adjacente à função carboxi, pode todavia esse grupo amino estar situado em qualquer local dentro da molécula. 0 aminoácido também pode conter outros grupos funcionais, tais como os grupos amino, tio, carboxilo, carboxamida, imidazol, etc.. Um aminoácido pode ser obtido por síntese ou ocorrer naturalmente e pode ser utilizado nas suas formas racémicas ou opticamente activas (D ou L). 0 termo "leucina", quer designe um aminoácido singular quer designe um componente aminoácido de um péptido, designa o aminoácido leucina que pode estar sob a forma de uma mistura racémica ou em qualquer das suas formas D ou L, e também as formas modificadas da leucina (isto é, aquelas em que um ou vários átomos da leucina foram substituídos por outros átomos ou grupos funcionais) em que o efeito intensificador da dispersividade do aminoácido ou péptido não modificado se mantém praticamente inalterado ou sem nenhuma vantagem comparativamente com o material não modificado. 0 termo "dipeptido", também aqui designado por dímero, designa um péptido constituído por aminoácidos. 0 termo "tripeptido", também aqui designado por trímero, designa um péptido constituído por três aminoácidos.
Um material "tensioactivo" é um material que possui actividade superficial (medida, v.g., por tensiometria superficial), 6 caracterizando-se pela sua aptidão para reduzir a tensão superficial do líquido em que esse material se encontra dissolvido. A tensão superficial, que está associada à superfície interface entre um líquido e uma outra fase, é a propriedade de um líquido segundo a qual as moléculas expostas à superfície manifestam uma atracção para o interior do líquido.
De uma forma típica, no contexto da presente invenção, identifica-se um dipeptido ou um tripeptido tensioactivo preparando soluções, em concentrações variáveis (desde aproximadamente 0,01% p/v (0,1 mg/mL) até aproximadamente 2% p/v (20 mg/mL) ) do péptido em questão dissolvido em água e medindo a tensão superficial de cada uma dessas soluções. Um péptido tensioactivo é um péptido que é eficaz quando se encontrar presente com uma concentração qualquer em solução, embora se encontre tipicamente presente numa concentração superior a 0,25 mg/mL, para reduzir a tensão superficial da água para valores abaixo do seu valor normal. Um péptido mais tensioactivo do que um outro péptido é aquele que reduz a tensão superficial da água com uma maior intensidade quando presente no líquido com a mesma concentração e para medições efectuadas nas mesmas condições experimentais.
Um "pó anidro" é uma composição pulveriforme que contém, tipicamente, menos de cerca de 20% de humidade, de preferência menos de 10% de humidade, mais preferencialmente contém menos de cerca de 5-6% de humidade e muito mais preferencialmente contém menos de cerca de 3% de humidade, dependendo isso da formulação particular.
Um pó anidro considerado "conveniente para administração pulmonar" refere-se a uma composição constituída por partículas sólidas (isto é, que não estão no estado liquido) ou parcialmente sólidas que podem ser (i) facilmente dispersadas por um dispositivo de inalação ou por um dispositivo de inalação e (ii) inaladas por um paciente, de tal modo que haja uma porção dessas partículas que alcance os pulmões para permitir a sua 7 penetração nos alvéolos. Um pó deste tipo é considerado como sendo um pó "respirável".
As partículas "em aerossol" ou "transformáveis em aerossol" são partículas que ao serem introduzidas numa corrente de um gás, por um dispositivo de inalação passiva ou activa, se mantêm em suspensão no gás durante um período suficiente para que pelo menos uma parte dessas partículas seja inalada pelo paciente, por forma a que uma parte das partículas alcance os pulmões. 0 termo "dose emitida" ou "DE" constitui um indicador da administração de uma formulação farmacológica proveniente de um dispositivo inalador adequado, após uma actuação de disparo ou de dispersão. Mais concretamente, no caso das formulações de pós anidros, a DE é uma medida da percentagem de pó emitida por uma embalagem de dose unitária e que vai sair pela boquilha de um dispositivo inalador. Define-se a DE como sendo a razão entre a dose administrada por um dispositivo inalador e a dose nominal (isto é, a massa de pó por dose unitária colocada num dispositivo inalador adequado, antes do disparo). A DE é um parâmetro determinado experimentalmente e o seu valor é obtido, tipicamente, utilizando um esquema de montagem de dispositivos in vitro para simular a administração de doses a um paciente. Para se determinar um valor de DE, coloca-se uma dose nominal de pó anidro, tipicamente na forma de uma dose unitária, num inalador adequado de pós anidros (tal como o descrito na patente de invenção norte-americana n° 5 785 049, pertencente a 'Inhale Therapeutic Systems'), que é então activado, dispersando o pó. A aspersão de aerossol resultante é depois aspirada para longe do dispositivo por meio de uma pressão hipobárica, sendo capturada sobre um filtro calibrado montado na boquilha do dispositivo. A quantidade de pó que alcança o filtro constitui a dose emitida. Por exemplo, para uma forma de dosagem contendo 5 mg de pó anidro, colocada num dispositivo de inalação, se da dispersão do pó resultar uma recuperação de 4 mg desse pó sobre o filtro calibrado, conforme descrito anteriormente, então a dose emitida para essa composição de pó anidro é; 4 mg (dose administrada) /5 mg (dose nominal) x 100 = 80%. Para os pós não homogéneos, os valores de DE constituem um indicador que traduz a administração do fármaco a partir de um dispositivo inalador, após um disparo de nebulização, em vez de ser um indicador para o pó seco, tomando ainda por base uma quantidade de fármaco, em vez de se considerar o peso total do pó. De igual modo, para as formas de dosagem dos inaladores de doses calibradas (IDC) e dos nebulizadores, o valor de DE corresponde à percentagem de fármaco obtida a partir de uma forma de dosagem, que saia pela boquilha de um dispositivo inalador.
Define-se a "dose de partículas finas" ou "DPF" como sendo o valor percentual da massa de partículas de pó que possuem um diâmetro aerodinâmico inferior a 3,3 ym, determinado tipicamente por medição com um dispositivo de medição de impactos em cascata de Andersen. Este parâmetro constitui uma indicação da percentagem de partículas que têm o maior potencial para alcançarem o pulmão profundo de um paciente, para incorporação sistémica de uma substância farmacêutica.
Um pó "dispersável" ou "dispersivo" é um pó que possui um valor de DE pelo menos igual a cerca de 30%, mais preferencialmente entre 40-50% e ainda muito mais preferencialmente pelo menos cerca de 50-60%. A grandeza "diâmetro mediano de massa" ou "DMM" é uma medida do tamanho médio das partículas, uma vez que os pós da invenção são geralmente polidispersos (isto é, são constituidor por partículas com tamanhos distribuídos num determinado intervalo). Os valores dos DMM, tal como aqui explicitados, são determinados por sedimentação centrífuga, embora seja possível utilizar diversas técnicas vulgarmente praticadas para a medição de tamanhos médios de partículas (v.g., microscopia electrónica, dispersão de luz, difracção de raios laser). 9 A grandeza "diâmetro aerodinâmico mediano de massa" ou "DAMM" é uma medida do tamanho aerodinâmico de uma partícula dispersada. Utiliza-se o diâmetro aerodinâmico para descrever um pó sob a forma de aerossol, em termos do seu comportamento de sedimentação, sendo tal grandeza o diâmetro de uma esfera de densidade unitária que tem a mesma velocidade de sedimentação, ao ar, observada para a partícula. 0 diâmetro aerodinâmico é uma função da forma, da densidade e das dimensões físicas de uma partícula. Tal como aqui utilizada, a abreviatura "DAMM" designa o ponto médio ou a mediana da distribuição aerodinâmica dos tamanhos das partículas de um pó em forma de aerossol, conforme determinado pelos impactos em cascata, salvo quando especificado de outro modo. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" compreende, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os sais preparados com ácido inorgânicos, tais como os sais cloreto, sulfato, fosfato, difosfato, bromidrato e nitrato, ou os sais preparados com um ácido orgânico, tais como os sais malato, maleato, fumarato, tartarato, succinato, etilsuccinato, citrato, acetato, lactato, metano-sulfonato, benzoato, ascorbato, paratolueno-sulfonato, palmoato, salicilato e estearato, e também os sais estolato, gluceptato e lactobionato. De igual modo, também são adequados os sais que contenham catiões farmaceuticamente aceitáveis, entre os quais se refere, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio e amónio (incluindo os sais de amónio substituído por grupos alquilo) . 0 termo "veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável" designa um excipiente que possa ser facultativamente integrado nas composições da invenção e que possa ser levado para os pulmões sem provocar nenhuns efeitos toxicológicos adversos significativos ao paciente, em particular aos pulmões do paciente. 10 0 termo "quantidade farmacologicamente eficaz" ou "quantidade fisiologicamente eficaz de um agente bioactivo" é a quantidade de um agente activo presente numa composição transformável em aerossol, conforme aqui descrito, considerada necessária para permitir obter o nível desejado de agente activo na corrente sanguínea ou no local de acção desejado (v.g., os pulmões) de um paciente que se pretenda tratar, para determinar uma resposta fisiológica antecipada quando tal composição vier a ser administrada por via pulmonar. A quantidade exacta irá depender de diversos factores, v.g., do agente activo, da actividade da composição, do dispositivo de administração utilizado, das características físicas da composição, da posologia prescrita ao paciente (isto é, o número de doses administradas diariamente), do estado particular de saúde do paciente e não só, e pode ser facilmente determinada por um especialista na matéria, tomando por base a informação aqui apresentada. 0 termo "polímero" designa um composto polimérico de elevado peso molecular, ou macromolécula, obtido por repetição de pequenas unidades químicas singulares. Um polímero pode ser um polímero biológico, isto é, que ocorra naturalmente (v.g., proteínas, hidratos de carbono, ácidos nucleicos) ou um polímero não biológico produzido por via sintética (v.g., polietileno-glicóis, polivinil-pirrolidonas, compostos 'Ficol' e outros que tais), perfeitamente conhecidos na especialidade. II. A composição A presente invenção baseia-se nos resultados a que a requerente chegou, ao concluir que há uma classe de compostos, dipeptidos e tripeptidos, que contêm duas ou mais leucinas, que ao serem incorporados em formulações, para administração pulmonar, conferem a essas formulações propriedades superiores de transformação em aerossol. Mais ainda, a requerente concluiu, 11

Claims (35)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição de pó anidro constituída por partículas que possuem um diâmetro mediano de massa (DMM) inferior a 20 ym, a qual compreende um agente activo e um dipeptido ou tripeptido seleccionado entre dileucina, leu-leu-gly, leu-leu-ala, leu-leu--val, leu-leu-leu, leu-leu-ile, leu-leu-met, leu-leu-pro, leu--leu-phe, leu-leu-trp, leu-leu-ser, leu-leu-thr, leu-leu-cys, leu-leu-tyr, leu-leu-asp, leu-leu-glu, leu-leu-lys, leu-leu-arg, leu-leu-his, leu-leu-nor, leu-gly-leu, leu-ala-leu, leu-val-leu, leu-ile-leu, leu-met-leu, leu-pro-leu, leu-phe-leu, leu-trp-leu, leu-ser-leu, leu-thr-leu, leu-cys-leu, leu-tyr-leu, leu-asp-leu, leu-glu-leu, leu-lys-leu, leu-arg-leu e leu-nor-leu.
  2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição é adequada para ser administrada ao pulmão, ou ao pulmão profundo, por inalação.
  3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição pulverfiorme é constituída por partículas de pó anidro, em que a concentração do tripeptido sobre a superfície das partículas é maior do que no pó a granel.
  4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o tripeptido se encontra presente numa quantidade eficaz para aumentar a dose emitida da composição relativamente à dose emitida da composição na ausência do tripeptido.
  5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o tripeptido se encontra presente numa quantidade compreendida entre 1% em peso e 99% em peso. 1
  6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 5, em que o tripeptido se encontra presente numa quantidade compreendida entre 5% em peso e 75% em peso.
  7. 7. Composição de acordo com a reivindicação 6, em que o tripeptido se encontra presente numa quantidade compreendida entre 5% em peso e 50% em peso.
  8. 8. Composição de acordo com a reivindicação 1, a qual compreende também um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o excipiente é seleccionado entre hidratos de carbono, aminoácidos, péptidos, proteínas, sais de ácios orgânicos e polímeros.
  10. 10. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição tem uma dose emitida pelo menos igual a 30%.
  11. 11. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição tem uma dose emitida pelo menos igual a 45%.
  12. 12. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o tripeptido é constituído por dois resíduos leucina e por um aminoácido seleccionado entre leucina (leu), valina (vai), isoleucina (ile), triptofano (trp) alanina (ala), metionina (met), fenilalanina (phe), tirosina (tyr), histidina (his) e prolina (pro).
  13. 13. Composição de acordo com a reivindicação 12, em que o tripeptido é trileucina. 2
  14. 14. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agente activo é a insulina e o tripeptido é a trileucina.
  15. 15. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição possui partículas que possuem um valor de DMM inferior a 10 ym.
  16. 16. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição possui partículas que possuem um valor de DMM inferior a 4,0 ym.
  17. 17. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição possui partículas com um valor de DAMM inferior a 10 ym.
  18. 18. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição possui partículas com um valor de DAMM inferior a 4 ym.
  19. 19. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o tripeptido tem uma temperatura de transição para o estado vítreo superior a 40°C.
  20. 20. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição possui uma dispersividade estável ao longo do tempo, conforme caracterizado por uma diminuição da dose emitida não superior a 10% quando a composição é guardada em condições ambientais durante um período de 3 meses.
  21. 21. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição possui estabilidade química ao longo do tempo, conforme caracterizado pelo facto de a degradação ser inferior a 5% do agente activo após armazenagem da 3 composição em condições ambientais durante um período de três meses.
  22. 22. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agente activo é seleccionado entre insulina, ciclosporina, paratormona, hormona estimuladora de folículos, inibidores VLA-4, interleucina 4R, trombopoietina, péptido C, amilina, pró-insulina, interleucina-1, interleucina-2, antitripsina a-1, budesonida, hormona do crescimento humano, hormona libertadora da hormona do crescimento, interferão a, interferão β, factor estimulador do crescimento de colónias, factor do crescimento de ceratinócitos, factor do crescimento glial, factor da necrose tumoral, hormona libertadora da hormona de leutinização, calcitonina, heparina de baixo peso molecular, somatostatina, anticorpos contra os vírus sinciciais respiratórios, eritropoietina, factor VIII, factor IX, ceredase, cerezima e análogos, agonistas e seus antagonistas.
  23. 23. Composição de acordo com a reivindicação 1, a qual é constituída por partículas com uma densidade aparente compreendida entre 0,1 g/cm3 e 10 g/cm3.
  24. 24. Composição de pó anidro de acordo com a reivindicação 23, em que as partículas possuem uma densidade aparente compreendida entre 0,5 g/cm3 e 2,0 g/cm3.
  25. 25. Processo para aumentar o comportamento em aerossol de uma formulação contendo um agente activo, adequado para administração pulmonar, compreendendo o referido processo os passos seguintes: 4 incorporar um dipeptido ou tripeptido que possua pelo menos dois residuos leucina numa formulação que contenha um agente activo para assim se obter uma composição constituída por partículas com um diâmetro mediano de massa (DMM) inferior a 20 ym, constituídas pelo agente activo e pelo dipeptido ou tripeptido, pelo que a dose emitida de composição, devido a essa incorporação, é aumentada comparativamente com a dose emitida de uma composição que tenha os mesmos componentes mas que não contenha o referido dipeptido ou tripeptido.
  26. 26. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que a incorporação consiste em incorporar um dipeptido, em que esse dipeptido é a dileucina.
  27. 27. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que a incorporação consiste em incorporar um tripeptido constituído por dois resíduos leucina e por um aminoácido seleccionado entre leucina (leu), valina (vai), isoleucina (ile), triptofano (trp), alanina (ala), metionina (met), fenilalanina (phe), tirosina (tyr), histidina (his) e prolina (pro).
  28. 28. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que também se incorpora na formulação um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  29. 29. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que a dose emitida da formulação é aumentada pelo menos 5% relativamente à da formulação que contém os mesmos componentes mas não contém o dipeptido ou tripeptido. 5
  30. 30. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que a dose emitida da formulação é aumentada pelo menos 10% relativamente à da formulação que contém os mesmos componentes mas não contém o dipeptido ou tripeptido.
  31. 31. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que a formulação tem uma dose emitida pelo menos igual a 30%.
  32. 32. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que o agente activo é seleccionado entre insulina, ciclosporina, paratormona, hormona estimuladora de foliculos, inibidores VLA-4, interleucina 4R, trombopoietina, péptido C, amilina, pró-insulina, interleucina-1, interleucina-2, antitripsina a-1, budesonida, hormona do crescimento humano, hormona libertadora da hormona do crescimento, interferão a, interferão β, factor estimulador do crescimento de colónias, factor do crescimento de ceratinócitos, factor do crescimento glial, factor da necrose tumoral, hormona libertadora da hormona de leutinização, calcitonina, heparina de baixo peso molecular, somatostatina, anticorpos contra os vírus sinciciais respiratórios, eritropoietina, factor VIII, factor IX, ceredase, cerezima e análogos, agonistas e seus antagonistas.
  33. 33. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que a formulação é uma composição líquida adequada para administração pulmonar em aerossol.
  34. 34. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que a formulação é uma composição anidra para administração pulmonar em aerossol. 6
  35. 35. Utilização de uma formulação liquida produzida pelo processo da reivindicação 33, para a preparação de um medicamento que irá ser administrado aos pulmões de um mamífero, em que a administração se faz por inalação da composição líquida. Lisboa, 07 de Junho de 2010 7
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