JP2003507410A - 乾燥粉末製剤からの放出調節 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 生物作用物質を含む粒子を、所望のマトリックス転移温度を有するように調製する。肺系を介する該粒子の送達は、該粒子からの薬物放出の調節をもたらす。薬物の放出維持は、高いマトリックス転移温度を有する粒子を形成することにより得ることができる一方、低いマトリックス転移温度を有する粒子を形成することにより速い放出を得ることができる。好適な粒子は１以上のリン脂質を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 関連出願 本願は、１９９９年８月２５日提出の米国仮出願第６０／１５０，７４２号（
その教示全体が、本明細書中に参照により組み込まれる）の利益を主張する。

【０００２】 発明の背景 肺系を介した送達は、自己投与することができ、痛みを伴う注射ならびに胃腸
合併症または経口治療に関連する不快な臭いまたは味が回避される。

【０００３】 現在、吸入に適切ないくつかの組成物が利用可能である。例えば、吸入用の脂
質含有リポソーム、前リポソーム粉末、および脱水リポソームは、再水和すると
自発的にリポソームを形成する脂質を含むバルク（bulk）粉末と説明されている
。しかし、リポソーム製剤（formulations）は、しばしば不安定である。さらに
、リポソーム、脱水リポソーム、ならびに前リポソーム組成物は、一般に、特別
な製造工程または成分を必要とする。約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有
する肺系を介する送達に適切な粒子もまた記載されている。

【０００４】 薬物の局所および／または全身循環への放出速度プロフィールは、重要な治療
検討材料である。当該分野で公知のように、いくつかの適応症には薬物の放出維
持が必要である。吸入に適切で徐放性も有するいくつかの製剤が記載されている
。１つの例では、徐放性および約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有する粒
子には、生体適合性（好ましくは生分解性）ポリマーが含まれる。徐放性を有す
るリポソーム組成物もまた公知である。

【０００５】 肺系を介する治療薬の送達を、全身治療プロトコルおよび局所肺障害治療（喘
息または嚢胞性線維症など）にも使用することができる。例えば、硫酸アルブテ
ロールは、喘息症状の防止に使用することができるβ₂ アゴニストである。ヒト
患者への硫酸アルブテロール使用におけるさらなるデータおよび医学的技術が蓄
積されている。しかし、硫酸アルブテロールは、半減期が約４時間しかなく、現
在、喘息の長期治療にはより寿命の長いβ₂ アゴニストが推奨されている。

【０００６】 したがって、薬物を肺系に送達することができる組成物の開発が必要とされて
いる。所望の放出速度で薬物を放出することができる組成物の開発がさらに必要
である。現在利用可能な組成物のいくつかに関連する不利益を軽減または除外す
る組成物の開発も必要である。例えば、硫酸アルブテロールなどの薬物による保
護を拡大する製剤もまた必要である。

【０００７】 発明の要旨 本発明は、一般に、生物作用物質（bioactive agent）の肺への送達に関する
。特に、本発明は、所望するか標的化された薬物放出速度で生物作用物質を放出
する肺系粒子を介した送達に関する。低いマトリックス（matrix) 転移温度を有
する粒子の形成によって放出が早くなる一方で、高いマトリックス転移温度を有
する粒子の送達により生物作用物質の徐放性が増す。中間の薬物放出速度が得ら
れる中間のマトリックス転移温度を有する粒子もまた調製することができる。

【０００８】 本発明の１つの実施形態では、粒子には、所望の相転移温度を有するように選
択された１つまたは複数のリン脂質が含まれる。本発明の別の実施形態では、粒
子は、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満、好ましくは約０．１ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密
度を有する。

【０００９】 粒子を、噴霧乾燥法によって調製することができる。粒子を、例えば乾燥粉末
吸入器を使用して被験体の肺系に投与する。

【００１０】 本発明は、多数の利点を有する。例えば、所望の放出速度を有する粒子を調製
して肺系に送達させることができる。本発明の粒子を、速い、中間、または遅い
薬物放出速度を有するように設計して、選択された肺系の部位に好ましく送達さ
せることができる。粒子には、肺の内側の表面と同一または類似し得る材料が含
まれ、粒子を使用して疎水性薬物と同様に親水性薬物も肺系を介して送達させる
ことができる。本発明の粒子はそのマトリックス転移温度によって特徴づけられ
、マトリックス転移温度を使用して所望の薬物放出プロフィールを有する粒子製
剤を設計または至適化することができる。

【００１１】 さらに、本発明の粒子はそれ自体がリポソームではなく、その作用のために肺
中でリポソームを形成することも必要でない。本発明の粒子は、リポソームまた
はリポソーム形成組成物の加工に一般に必要な条件以外の処理条件下で形成する
ことができる。

【００１２】 発明の説明 本発明は、肺系を介する生物作用物質の送達に関する。特に本発明は、生物作
用物質を含み、所望の薬物放出速度を有する粒子に関する。本発明の１つの態様
においては、本明細書で粉末ともいう粒子は吸入に適した乾燥粉末の形態である
。

【００１３】 本発明の好ましい態様では、生物作用物質は硫酸アルブテロールである。本明
細書で「生物作用物質」、「医薬」または「薬物」ともいう、他の治療薬、予防
薬もしくは診断薬、またはそれらの組合せを使用しうる。親水性ならびに疎水性
の薬物を使用しうる。

【００１４】 好適な生物作用物質には、局所的におよび全身で作用性の両方の薬物が含まれ
る。例としては、それらに限定されるものではないが、治療、予防または診断作
用を持つ、合成無機および有機化合物、タンパク質およびペプチド、多糖類およ
び他の糖類、脂質、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡ核酸配列などが挙げられる。核
酸配列としては、遺伝子、たとえば、相補的ＤＮＡに結合して転写を阻害しうる
アンチセンス分子、およびリボザイムなどが挙げられる。該薬剤は、血管作用性
薬剤、神経作用性薬剤、ホルモン、抗凝固薬、免疫調節薬、細胞毒性薬剤、予防
薬、抗生物質、抗ウイルス薬、アンチセンス、抗原、抗新生物薬および抗体など
の種々の生物活性を有しうる。一部の場合には、タンパク質は、さもなければ適
切な応答を誘発するために注入によって投与しなければならないであろう抗体ま
たは抗原であってもよい。幅広い分子量を有する化合物、たとえば、１モル当り
１００〜５００，０００グラムまたはそれ以上の化合物を使用しうる。

【００１５】 タンパク質とは１００以上のアミノ酸残基からなるものとして定義する；ペプ
チドとは１００未満のアミノ酸残基である。断らないかぎり、タンパク質の語は
タンパク質とペプチドの両方をいう。例としてはインスリンおよび他のホルモン
が挙げられる。ヘパリン等の多糖類も投与されうる。

【００１６】 前記粒子は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、または嚢胞性線維
症の治療のための薬剤などの肺の内部への局所送達のための生物作用物質、また
は全身治療のための生物作用物質を含みうる。たとえば、嚢胞性線維症などの疾
患の治療のための遺伝子を、喘息のためのβ作用物質ステロイド、抗コリン作動
性薬剤、およびロイコトリエン修飾因子と同じように、投与することができる。
他の特異的治療薬としては、限定されないが、インスリン、カルシトニン、黄体
ホルモン放出ホルモン（leuteinizing hormone releasing hormone）〔もしくは
、ゴナドトロピン放出ホルモン（「ＬＨＲＨ」）〕、顆粒球コロニー刺激因子（
「Ｇ−ＣＳＦ」）、上皮小体ホルモン関連ペプチド、ソマトスタチン、テストス
テロン、プロゲステロン、エストラジオール、ニコチン、フェンタニール、ノル
エチステロン、クロニジン、スコポラミン、サリチル酸塩、クロモリンナトリウ
ム、サルメテロール、ホルメテロール、硫酸エステロン、およびバリウム（ｖａ
ｌｉｕｍ）が挙げられる。

【００１７】 インスリンを含む、ほとんどのタンパク質等の、荷電したこれらの治療薬は、
荷電した治療薬と反対荷電の分子との間の複合体として投与されうる。好ましは
、反対荷電の分子は荷電した脂質または反対に荷電したタンパク質である。

【００１８】 前記粒子は、患者へ投与された後に薬剤を局所的にまたは全身に送達するため
に任意の種々の診断薬を含みうる。生体適合性または薬理学的に許容されるガス
を、当業者に既知の技術を用いて粒子内に取り込むか、もしくは粒子の孔に閉じ
込めることができる。ガスという語は、画像化が実施される温度でガスであるか
またはガスを生成することができる任意の化合物を指す。１つの実施態様では、
粒子のまわりにガス不透過性バリアを形成することによって粒子中のガスの貯留
を改善する。そのようなバリアは当業者には周知である。

【００１９】 利用されうる他の画像化剤としては、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）、コン
ピュータ連動断層撮影法（ＣＡＴ）、シングルフォトンエミッションコンピュー
タ断層撮影法、Ｘ線、蛍光透視法、および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）において使
用される市販の薬剤が挙げられる。

【００２０】 ＭＲＩにおける造影剤として使用するための適当な物質の例としては、ジエチ
レントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）およびガドペントテートジメグルミン(g
adopentotate dimeglumin) のような現在市販されているガドリニウムキレート
、ならびに鉄、マグネシウム、マンガン、銅およびクロムが挙げられる。

【００２１】 ＣＡＴおよびＸ線のために有用な材料の例としては、ジアトリゾエートおよび
イオタラメートに代表されるイオン性モノマー、イオパミドール、イソヘキソー
ル(isohexol)、およびイオベルソル(ioversol)のような非イオン性モノマー、イ
オトロール(iotrol)およびイオジキサノール(iodixanol) のような非イオン性ダ
イマー、およびイオン性ダイマー、たとえばイオキサガルト（ioxagalte）など
の、静脈内投与のためのヨウ素ベースの材料が挙げられる。

【００２２】 診断薬は、当分野で利用可能な標準技術および市販の装置を用いて検出されう
る。

【００２３】 前記粒子中に存在する治療薬、予防薬または診断薬の量は、約０．１重量％か
ら約９５重量％の範囲でありうる。生物作用物質の組合せも使用されうる。全体
に薬物が分布する粒子が好ましい。

【００２４】 本発明の粒子は特定の薬物放出特性を有する。薬物放出速度は、製剤からの生
物作用物質の放出の半期（half-time）で記載されうる。本明細書で使用する「
半期」の語は、粒子に含まれる初期薬物含有量の５０％の放出に必要とされる時
間をいう。速い薬物放出速度は一般に３０分未満であり、約１分から約６０分の
範囲である。制御された放出速度は一般に２時間より長く、約１時間から約数日
の範囲でありうる。

【００２５】 薬物放出速度はまた放出定数で記載されうる。一次放出定数は以下の等式の１
つを用いて表現されうる： または、 式中、ｋは一次放出定数である。 は、薬物送達システム、たとえば、乾燥粉末中の薬物の全部であり、またＭ_{pw(t )} は、時間ｔにおける乾燥粉末中に残存する薬物部分である。Ｍ_(t) は、時間ｔ
における乾燥粉末から放出された薬物部分の量である。かかる関係は以下のよう
に表現されうる： 等式（１）、（２）および（３）は、特定量の放出媒体において放出された薬物
の量（すなわち、部分）または放出された薬物の濃度で表現してもよい。 たとえば、等式（２）は以下のように表現されうる： 式中、ｋは一次放出定数である。 は、放出媒体における薬物の最大理論濃度であり、またＣ_(t) は、時間ｔにおけ
る乾燥粉末から放出媒体へ放出された薬物の濃度である。

【００２６】 一次放出速度についての「半期」またはｔ_50% は、周知の等式、 により与えられる。一次放出定数およびｔ_50% での薬物放出速度は以下の等式を
用いて計算されうる： または、

【００２７】 粒子からの薬物の放出速度は、該粒子の温度特性または物理的状態を調節する
ことにより制御または至適化される。本発明の粒子はそれらのマトリックス転移
温度を特徴とする。本明細書で使用する「マトリックス転移温度」の語とは、粒
子が低い分子移動性のガラス相または固体相から、より非晶質、ゴムもしくはモ
ルテン状態または流体様相に転換する温度をいう。本明細書で使用する「マトリ
ックス転移温度」の語は、粒子の構造的完全性が、該粒子からの薬物のより速い
放出が可能となる様式で消失する温度である。マトリックス転移温度を超えたと
ころで、粒子構造は変化し、薬物分子の移動性が増加して、より速い放出をもた
らす。対照的に、マトリックス転移温度以下では、薬物粒子の移動性は限られて
おり、より遅い放出となる。「マトリックス転移温度」は、異なる相転移温度、
たとえば、固体内で配列および／または分子移動性の変化を示す、融解温度（Ｔ _m ）、結晶化温度（Ｔ_c ）およびガラス転移温度（Ｔ_g ）に関連しうる。本明細
書で使用する「マトリックス転移温度」の語は、それを超えた場合、それ以下よ
り薬物の放出が速い、粒子マトリックスの複合温度または主転移温度をいう。

【００２８】 実験的に、マトリックス転移温度は当分野で公知の方法により、特に示差走査
熱量計（ＤＳＣ）により測定することができる。粒子または乾燥粉末のマトリッ
クス転移挙動を特徴付けるための他の技術としては、シンクロトロンＸ線回折お
よび凍結破砕電子顕微鏡が挙げられる。

【００２９】 マトリックス転移温度を用いて、所望の薬物放出速度を有する粒子を構築し、
また、所望の薬物放出速度のために粒子製剤を最適化することができる。特定の
マトリックス転移温度を有する粒子を調製し、インビトロもしくはインビボ放出
アッセイ、薬物動態学研究および当分野で公知の他の技術により薬物放出特性に
ついて試験することができる。マトリックス転移温度と薬物放出速度との関係が
一旦確立すれば、対応するマトリックス転移温度を有する粒子を形成し、送達す
ることにより、所望の、もしくは標的化された放出速度が得られうる。薬物放出
速度は、投与される粒子のマトリックス転移温度を調節することにより修飾また
は至適化されうる。

【００３０】 本発明の粒子は、所望のもしくは標的化された薬物放出速度を生ずるマトリッ
クス転移温度を、単独でもしくは組合せで粒子に対し促進するかまたは与える１
以上の材料を含む。好適な材料またはその組合せの特性および例をさらに以下に
記載する。たとえば、薬物の迅速な放出を得るためには、組み合わせた時、低い
マトリックス転移温度をもたらす材料が好ましい。本明細書で使用する「低い転
移温度」とは、被験体の生理学的温度以下もしくはおよそその温度であるマトリ
ックス転移温度を有する粒子をいう。低い転移温度を有する粒子は限られた構造
完全性を有し、より非晶質性、ゴム状、モルテン状態、または流体様である傾向
がある。

【００３１】 作用機構のいずれの特定の解釈にも縛られることを意図せず、低いマトリック
ス転移温度を有する粒子については、粒子マトリックスの完全性は、体温（典型
的には、約３７℃）および高湿度（肺で１００％に達する）に曝された場合、短
時間で転移し、また、これらの粒子の成分は薬物を早急に放出させ、かつ取込み
に利用可能である高い分子移動性を有する傾向にあると考えられる。

【００３２】 対照的に、薬物の放出維持については、組み合わされた場合、高いマトリック
ス転移温度をもたらす材料が好ましい。本明細書で使用する「高い転移温度」と
は、被験体の生理学的温度より高いマトリックス転移温度を有する粒子をいう。
高い転移温度を有する粒子はより構造完全性を有するであろう。

【００３３】 作用機構のいずれの特定の解釈にも縛られることを意図せず、高いマトリック
ス転移温度を有する粒子については、粒子マトリックスの完全性が体温および高
湿度におけるより長い期間維持されえ、より緩慢な粒子融解、溶解または腐食、
より低い分子移動性、ならびに粒子からのより低い薬物放出、および続くより長
い薬物取込みおよび／または作用をもたらすと考えられる。

【００３４】 高い相転移温度と低い相転移温度を有する材料を混合して粒子を設計および構
築し、得られる粒子および所定の薬物についての対応する放出プロフィールのマ
トリックス転移温度を調節または調整することができる。

【００３５】 所望の転移温度を有する粒子を製造するための適当な量の材料の組合せは、実
験的に、たとえば、種々の割合で所望の材料を含む粒子を形成し、その混合物の
マトリックス転移温度を（たとえば、ＤＳＣにより）測定し、所望のマトリック
ス転移温度を有する組合せを選択し、また、任意に、使用した材料の割合をさら
に至適化することにより決定しうる。

【００３６】 材料相互の混和性も考慮されうる。相互に混和可能な材料は、その他全ての事
柄が同じであるならば、中間の全てのマトリックス転移温度をもたらす傾向があ
る。一方、相互に混和不可能な材料は、１つの成分が優勢に支配するか、または
二相の放出特性をもたらしうる全てのマトリックス転移温度をもたらす傾向があ
る。

【００３７】 好ましい態様では、粒子は１以上のリン脂質を含む。リン脂質またはリン脂質
の組合せは、特定の薬物放出特性を粒子に与えるように選択される。ヒト被験体
に対する肺送達に適したリン脂質が好ましい。１つの態様では、リン脂質は肺に
対し内因性である。他の態様では、リン脂質は肺に対し非内因性である。

【００３８】 リン脂質は粒子中に約１から約９９重量％の範囲の量で存在しうる。好ましく
は、粒子中に約１０から約８０重量％の範囲の量で存在しうる。

【００３９】 リン脂質の例としては、限定されるものではないが、ホスファチジン酸、ホス
ファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロ
ール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールまたはそれらの組合
せが挙げられる。修飾されたリン脂質、たとえば、それらの末端基（head group
）修飾、たとえば、アルキル化またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾を
有するリン脂質も使用しうる。

【００４０】 好ましい態様では、粒子のマトリックス転移温度は、粒子形成に使用されたリ
ン脂質またはリン脂質の組合せの融解温度（Ｔ_m ）、結晶化温度（Ｔ_c ）および
ガラス転移温度（Ｔ_g ）により規定される相転移温度に関連する。Ｔ_m 、Ｔ_c お
よびＴ_g の語は当分野で既知である。たとえば、これらの語はリン脂質ハンドブ
ック（Gregor Cevc 編、1993）Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．で論じら
れている。

【００４１】 リン脂質またはその組合せの相転移温度は文献から入手可能である。リン脂質
の相転移温度を列挙した取得源としては、たとえば、アヴァンティ（Avanti）極
性脂質（Alabaster,AL）カタログまたはリン脂質ハンドブック（Gregor Cevc 編
、1993）Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．がある。それらに列挙された転
移温度値における小さな差は水分含量等の実験条件の結果であると推定される。

【００４２】 実験的に、相転移温度は、当分野で既知の方法、特に示差走査熱量計により測
定可能である。リン脂質またはその組合せの相挙動を特徴付けるための他の技術
としてはシンクロンＸ線回折および凍結破砕電子顕微鏡法が挙げられる。

【００４３】 所望の相転移温度を有する組合せを形成するための２以上のリン脂質の適当な
量の組合せは、たとえば、リン脂質ハンドブック（Gregor Cevc 編、1993）Ｍａ
ｒｃｅｌｌ−Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．に記載されている。特定の例としてはまた
、実施例３として以下に示す。リン脂質相互の混和性はアヴァンティ（Avanti）
極性脂質（Alabaster,AL）カタログに認められるかもしれない。

【００４４】 所望のまたは標的化されたマトリックス転移温度を有する粒子を形成するため
に使用されるべきリン脂質の量は、実験的に、たとえば、対象リン脂質の種々の
割合の混合物を形成し、各混合物について転移温度を測定し、および標的化され
た転移温度を有する混合物を選択することにより決定することができる。リン脂
質混合物のマトリックス転移温度に対するリン脂質混和性の影響は、第１のリン
脂質と、該第１のリン脂質と種々の混和性を有する他のリン脂質とを合わせ、そ
の組合せの転移温度を測定することにより決定しうる。

【００４５】 １以上のリン脂質と他の材料との組合せはまた、所望のマトリックス転移温度
を達成するのに使用することができる。例としては、ポリマー、および、たとえ
ば、脂質、スフィンゴ脂質、コレステロール、界面活性剤、ポリアミノ酸、多糖
類、タンパク質、塩およびその他のような他の生物材料が挙げられる。所望のま
たは標的化されたマトリックス転移温度を得るために選択された量および混和性
のパラメータは上記のようにして決定されうる。

【００４６】 一般に、およそ患者の生理学的体温以下のマトリックス転移温度をもたらす、
リン脂質、リン脂質の組合せ、ならびにリン脂質と他の材料との組合せは速い薬
物放出特性を有する粒子を製造するのに好ましい。そのようなリン脂質またはリ
ン脂質の組合せは、本明細書で低い転移温度を有するという。好適な低い転移温
度のリン脂質の例を表１に列挙する。示された転移温度はアヴァンティ（Avanti
）極性脂質（Alabaster,AL）カタログから入手したものである。

【００４７】

【表１】

【００４８】 肺で内因的に認められるものから選択された末端基を有するリン脂質、たとえ
ば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジル
グリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールまたはそれ
らの組合せが好ましい。

【００４９】 上記材料は単独でもしくは組み合わせて使用することができる。患者の体温以
下の相転移温度を有する他のリン脂質も単独でまたは他のリン脂質もしくは材料
と組み合わせて使用することができる。

【００５０】 一般に、およそ患者の生理学的体温を超える相転移温度を有する、リン脂質、
リン脂質の組合せ、ならびにリン脂質と他の材料との組合せは、緩慢な放出粒子
を形成するのに好ましい。そのようなリン脂質またはリン脂質の組合せは、本明
細書で高い転移温度を有するという。

【００５１】 好適な高い転移温度のリン脂質の例を表２に示す。示された転移温度はアヴァ
ンティ（Avanti）極性脂質（Alabaster,AL）カタログから入手したものである。

【００５２】

【表２】

【００５３】 肺で内因的に認められるものから選択された末端基を有するリン脂質、たとえ
ば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジル
グリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールまたはそれ
らの組合せが好ましい。

【００５４】 上記材料は単独でもしくは組み合わせて使用することができる。患者の体温を
超える相転移温度を有する他のリン脂質も単独でまたは他のリン脂質もしくは材
料と組み合わせて使用することができる。

【００５５】 生物学的に活性な薬剤の標的化された、もしくは所望の放出速度、たとえば、
中間の薬物放出速度を得るために、低い転移温度を有する少なくとも１つのリン
脂質と高い転移温度を有する少なくとも１つのリン脂質とを合わせることにより
粒子を製造することもできる。

【００５６】 リン脂質を含む粒子を調製し、投与する適当な方法は、Ｈａｎｅｓらに１９９
９年１月５日に発行された米国特許第５，８５５，９１３号およびＥｄｗａｒｄ
ｓらに１９９９年１１月１６日に発行された米国特許第５，９８５，３０９号に
述べられている。両特許の教示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる
。

【００５７】 粒子は１以上の付加的な材料を含むことができる。任意に該１以上の付加的な
材料の少なくとも１つがまた、上述のリン脂質とのその組合せにより、標的化さ
れた、もしくは所望の薬物放出速度をもたらすマトリックス転移温度を有する粒
子が生ずるような方法で選択される。

【００５８】 本発明の１つの態様では、粒子はポリマーをさらに含む。生体適合性または生
分解性のポリマーが好ましい。そのようなポリマーは、たとえば、Ｅｄｗａｒｄ
ｓらに１９９９年２月２３日に発行された米国特許第５，８７４，０６４号に述
べられている。その教示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【００５９】 他の態様では、粒子は、上記のリン脂質のいずれか以外の界面活性剤を含む。
本明細書で使用する「界面活性剤」の語は、水と有機ポリマー液の間の界面、水
／空気界面または有機溶媒／空気界面のような２つの不混和相の間の界面に選択
的に吸着する(absorbs) いずれの薬剤をも指す。界面活性剤は一般に親水性部分
と親油性部分を持つので、ミクロ粒子に吸着(absorbing) したとき、同様に被覆
した粒子を誘引しない外部環境に対してそれらの部分を提示する傾向があり、そ
れによって粒子の凝集を低下させる。界面活性剤はまた、治療薬または診断薬の
吸収を促進し、薬剤のバイオアベイラビリティーを高めることができる。

【００６０】 本発明の粒子の製造に使用されうる好適な界面活性剤としては、限定されるも
のではないが、ヘキサデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の脂肪
アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸または
オレイン酸等の表面活性脂肪酸；グリココレート；サーファクチン；ポロキソマ
ー；ソルビタントリオレイン酸エステル（Ｓｐａｎ８５）等のソルビタン脂肪酸
エステル；およびチロキサポールが挙げられる。

【００６１】 界面活性剤は約０から約６０重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。好まし
くは、約５から約５０重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。

【００６２】 本発明のさらに他の態様では、粒子はまたアミノ酸を含む。好適なアミノ酸と
しては天然および非天然の疎水性アミノ酸が挙げられる。好適な天然疎水性アミ
ノ酸としては、限定されるものではないが、ロイシン、イソロイシン、アラニン
、バリン、フェニルアラニン、グリシンおよびトリプトファンが挙げられる。疎
水性アミノ酸の組合せも使用されうる。非天然アミノ酸としては、たとえば、β
−アミノ酸が挙げられる。疎水性アミノ酸のＤ、Ｌ立体配置およびラセミ混合物
が使用されうる。また、好適な疎水性アミノ酸としては、アミノ酸誘導体または
類似体が挙げられる。本明細書で使用するとき、アミノ酸類似体としては、下記
式：−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯ−、（式中、Ｒは、脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジ
ル基、置換ベンジル基、芳香族基または置換芳香族基であり、Ｒは、天然に生じ
るアミノ酸の側鎖に対応しない）を有するＤまたはＬ立体配置のアミノ酸が挙げ
られる。本明細書で使用するとき、脂肪族基としては、完全に飽和しており、窒
素、酸素または硫黄などの１つまたは２つのヘテロ原子を含む；および／または
１以上の不飽和単位を含むものである、直鎖、分岐または環状Ｃ１−Ｃ８炭化水
素が挙げられる。芳香族基としては、フェニルおよびナフチルなどの炭素環式芳
香族基、ならびにイミダゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジル、
ピラニル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソ
キノリニルおよびアクリジンチルなどの複素環式芳香族基が挙げられる。

【００６３】 脂肪族基、芳香族基またはベンジル基上の好適な置換基としては、−ＯＨ、ハ
ロゲン（−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉおよび−Ｆ）、−Ｏ（脂肪族基、置換脂肪族基、
ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）、−ＣＮ、−
ＮＯ₂ 、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基
、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）、−Ｎ（脂肪族基、置換
脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）₂ 、−ＣＯＯ（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール
基または置換アリール基）、−ＣＯＮＨ₂ 、−ＣＯＮＨ（脂肪族基、置換脂肪族
基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）、−ＳＨ
、−Ｓ（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基また
は置換芳香族基）および−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂ が挙げられる。また、置
換ベンジル基または芳香族基は、脂肪族基または置換脂肪族基を置換基として有
しうる。また、置換脂肪族基は、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基また
は置換アリール基を置換基として有しうる。置換脂肪族基、置換芳香族基または
置換ベンジル基は、１以上の置換基を有しうる。アミノ酸置換基を修飾すること
は、たとえば、親水性である天然アミノ酸の脂質親和性または疎水性を高めるこ
とができる。

【００６４】 多くの好適なアミノ酸、アミノ酸類似体およびそれらの塩が商業的に入手され
うる。その他のものは、当該技術分野において公知の方法によって合成されうる
。合成手法は、たとえば、ＧｒｅｅｎとＷｕｔｓ、「有機合成における保護基（
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，第５および７章、１９９
１に述べられている。

【００６５】 疎水性は、一般に、非極性溶媒と水との間でのアミノ酸の分配に関して定義さ
れる。疎水性アミノ酸は、非極性溶媒に選択性を示す酸である。アミノ酸の相対
的疎水性は、疎水性スケールで表わすことができ、グリシンは、０．５の値を持
つ。かかるスケールでは、水に選択性を有するアミノ酸は、０．５以下の値を有
し、非極性溶媒に選択性を有するアミノ酸は、０．５より大きい値を有する。本
明細書で使用するとき、疎水性アミノ酸の語は、疎水性スケールで０．５以上の
値を有する、すなわち、少なくともグリシンに等しい、非極性酸中に分配する傾
向を持つアミノ酸を指す。

【００６６】 使用できるアミノ酸の例としては、限定されないが、グリシン、プロリン、ア
ラニン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、チロシン、イソロイシン
、フェニルアラニン、トリプトファンが挙げられる。好ましい疎水性アミノ酸と
しては、ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、フェニルアラニン、グリ
シンおよびトリプトファンが挙げられる。疎水性アミノ酸の組合せも使用されう
る。さらに、疎水性と親水性（水に選択的に分配する）アミノ酸の組合せも、全
体としての組合せが疎水性である場合には、使用されうる。１以上のアミノ酸と
１以上のリン脂質または界面活性剤の組合せも使用することができる。

【００６７】 アミノ酸は、少なくとも６０重量％の量で本発明の粒子中に存在しうる。好ま
しくは、アミノ酸は、約５から約３０重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。
疎水性アミノ酸の塩は、少なくとも６０重量％の量で本発明の粒子中に存在しう
る。好ましくは、アミノ酸の塩は、約５から約３０重量％の範囲の量で粒子中に
存在する。アミノ酸を含む粒子の形成方法および送達方法は、噴霧乾燥時に多孔
性粒子を形成するための単純アミノ酸の使用と題する、１９９９年８月２５日に
提出された米国特許出願第０９／３８２，９５９号、および多孔性粒子を形成す
るための単純アミノ酸の使用と題する、代理人ドケット番号２６８５．１００４
−００１の下に本願と同時に提出された米国特許願の中に述べられており、両特
許願の内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【００６８】 本発明のさらなる態様では、粒子はカルボキシレート部分と多価金属塩をも含
む。そのような組成物は、噴霧乾燥による巨大多孔性粒子の形成と題する、１９
９９年８月２５日に提出された米国仮特許出願第６０／１５０，６６２号、およ
び噴霧乾燥による巨大多孔性粒子の形成と題する、代理人ドケット番号２６８５
．２０１０−００１の下に本願と同時に提出された米国特許願の中に述べられて
おり、それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。好ましい
態様では、粒子はクエン酸ナトリウムおよび塩化カルシウムを含む。

【００６９】 粒子はまた、たとえば、緩衝塩、デキストラン、多糖類、ラクトース、トレハ
ロース、シクロデキストリン、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、脂肪酸、
脂肪酸エステル、無機化合物、リン酸塩等の他の材料を含みうる。

【００７０】 好ましい態様では、本発明の粒子は約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を持
つ。本明細書で使用する「空気力学的に軽い粒子」とは、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未
満のタップ密度を持つ粒子を指す。約０．１ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を持つ
粒子がより好ましい。タップ密度は、デュアルプラットホームマイクロプロセッ
サ制御タップ密度テスター（Ｄｕａｌ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃ
ｅｓｓｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔａｐ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｔｅｓｔｅｒ）
（Ｖａｎｋｅｌ，ＮＣ）またはＧｅｏＰｙｃ^TM装置（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ ３００９３）
のような当業者に既知の装置を用いて測定することができる。タップ密度はエン
ベロープ質量密度（envelope mass density）の標準測定値である。タップ密度
は、「ＵＳＰかさ密度およびタップ密度」、米国薬局方協約、Ｒｏｃｋｖｉｌｌ
ｅ，ＭＤ，第１０版補遺、４９５０〜４９５１、１９９９の方法を用いて測定で
きる。低いタップ密度に寄与することができる特徴には不規則な表面テクスチャ
ーと多孔性構造が含まれる。

【００７１】 等方性粒子のエンベロープ質量密度は、それを中に包み込むことができる最小
球体エンベロープ体積で割った粒子の質量と定義される。本発明の１つの態様で
は、粒子は約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のエンベロープ質量密度を有する。

【００７２】 空気力学的に軽い粒子は好ましいサイズ、たとえば、少なくとも約５ミクロン
（μｍ）の体積メジアン幾何学直径（ＶＭＧＤ）を持つ。１つの実施態様では、
ＶＭＧＤは約５μｍから約３０μｍである。本発明のもう１つの実施態様では、
粒子は約９μｍから約３０μｍの範囲のＶＭＧＤを持つ。他の実施態様では、粒
子は少なくとも５μｍ、たとえば、約５μｍから約３０μｍのメジアン直径、質
量メジアン直径（ＭＭＤ）、質量メジアンエンベロープ直径（ＭＭＥＤ）または
質量メジアン幾何学直径（ＭＭＧＤ）を持つ。

【００７３】 粒子の直径、たとえば、それらのＶＭＧＤは、マルチサイザー（Ｍｕｌｔｉｓ
ｉｚｅｒ）ＩＩｅ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ，Ｌｕｔｏｎ，Ｂｅ
ｄｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ）のような電気的ゾーンセンシング装置またはレーザー回
折装置（たとえば、Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪによって製造
されているＨｅｌｏｓ）を用いて測定できる。粒子直径を測定するための他の装
置は当該技術分野において周知である。サンプル中の粒子の直径は、粒子組成物
および合成の方法などの因子に依存して変化するであろう。サンプル中の粒子の
サイズ分布は、気道内の標的部位における至適沈着を可能にするように選択でき
る。

【００７４】 空気力学的に軽い粒子は、好ましくは約１μｍから約５μｍの、本明細書では
「空気力学的直径」とも称される「質量メジアン空気力学的直径」（ＭＭＡＤ）
を持つ。本発明の１つの実施態様では、ＭＭＡＤは約１μｍから約３μｍである
。もう１つの実施態様では、ＭＭＡＤは約３μｍから約５μｍである。

【００７５】 実験的には、空気力学的直径は重力沈降法を用いて測定することができ、かか
る方法により、粒子全体が一定の距離を沈降するのに要する時間を使用して、直
接粒子の空気力学的直径を推定する。質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）
を測定するための間接的方法は多段液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）である。

【００７６】 空気力学的直径、ｄ_aer は、以下の等式から算出することができる： 式中、ｄ_g は幾何学直径、たとえば、ＭＭＧＤであり、ρは粉末密度である。

【００７７】 約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度、少なくとも約５μｍのメジアン直径、
および約１μｍから約５μｍ、好ましくは約１μｍから約３μｍの空気力学的直
径を有する粒子は、口腔咽頭領域における慣性および重力沈着をより多く免れる
ことができ、気道または深肺に標的化される。より大きな、より多孔性の粒子は
、吸入治療のために現在使用されているもののようなより小さく密なエーロゾル
粒子よりも効率的にエーロゾル適用することができるので、それらの使用は好都
合である。

【００７８】 より小さな粒子に比べて、好ましくは少なくとも約５μｍのＶＭＧＤを持つ、
より大きな空気力学的に軽い粒子はまた、食細胞の細胞質ゾル空隙からの粒子の
サイズ排除により、潜在的に肺胞マクロファージによる食作用吸収と肺からのク
リアランスをより成功裡に回避することができる。肺胞マクロファージによる粒
子の食作用は、粒子直径が約３μｍを超えると急激に低下する。Ｋａｗａｇｕｃ
ｈｉ，Ｈ．ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ７：６１〜６６（１９８６）；Ｋｒ
ｅｎｉｓ，Ｌ．Ｊ．とＳｔｒａｕｓｓ，Ｂ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅ
ｄ．，１０７：７４８〜７５０（１９６１）；およびＲｕｄｔ，Ｓ．とＭｕｌｌ
ｅｒ，Ｒ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．，２２：２６３〜２７２（１９９２
）。粗表面を持つ球体のような統計的に等方性の形態の粒子に関しては、粒子エ
ンベロープ体積は、完全な粒子食作用のためにマクロファージ内で必要とされる
細胞質ゾル空隙の容積とほぼ等しい。

【００７９】 当該粒子は、深肺または上気道または中心気道のような気道の選択された領域
への局所送達のために、適切な材料、表面粗度、直径およびタップ密度で製造す
ることができる。たとえば、上気道送達のためにはより高密度またはより大きな
粒子が使用でき、あるいは同じまたは異なる治療薬を１回の投与で肺の異なる領
域を標的とするように投与しうることを条件として、サンプル中における異なる
サイズの粒子の混合物が使用できる。約３から約５μｍの範囲の空気力学的直径
を持つ粒子が中心気道および上気道への送達にとって好ましい。深肺への送達の
ためには約１から約３μｍの範囲の空気力学的直径を持つ粒子が好ましい。

【００８０】 エーロゾルの慣性嵌入と重力沈降が通常の呼吸条件での気道および肺細葉にお
ける主要な沈着機序である。Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ
Ｓｃｉ．，２６：２９３〜３１７（１９９５）。２つの沈着機序の重要性は、粒
子（またはエンベロープ）体積ではなくエーロゾルの質量に比例して上昇する。
肺におけるエーロゾル沈着部位はエーロゾルの質量によって決定されるので（少
なくとも平均空気力学的直径が約１μｍをこえる粒子については）、粒子表面の
不規則性と粒子の多孔性を高めることによってタップ密度を低下させることによ
り、他の物理的パラメータがすべて等しければ、より大きな粒子エンベロープ体
積を肺に送達することができる。

【００８１】 タップ密度が低い粒子は、実際のエンベロープ球体直径に比べて小さな空気力
学的直径を持つ。空気力学的直径、ｄ_aer は、式： （式中、エンベロープ質量ρはｇ／ｃｍ³ の単位である） によってエンベロープ球体直径、ｄに関係づけられる（Ｇｏｎｄａ，Ｉ．「エー
ロゾル送達における物理−化学的原理（Ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐ
ｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ ａｅｒｏｓｏｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」Ｔｏｐｉｃ
ｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１より（
Ｄ．Ｊ．Ａ．ＣｒｏｍｍｅｌｉｎとＫ．Ｋ．Ｍｉｄｈａ編集）、ｐ．９５〜１１
７，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｍｅｄｐｈａｒｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｅｒｓ，１９９２）。ヒト肺の肺胞領域における単分散エーロゾル粒子の
最大沈着（〜６０％）は、約ｄ_aer ＝３μｍの空気力学的直径について起こる。
Ｈｅｙｄｅｒ，Ｊ．ら、Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ．，１７：８１１〜８２５
（１９８６）。その小さなエンベロープ質量密度により、最大深肺沈着を示すで
あろう単分散吸入粉末を含む空気力学的に軽い粒子の実際の直径ｄは： （式中、ｄは常に３μｍより大きい） である。たとえば、エンベロープ質量密度、ρ＝０．１ｇ／ｃｍ³ を示す空気力
学的に軽い粒子は、９．５μｍの大きさのエンベロープ直径を持つ粒子について
最大沈着を示すであろう。粒子サイズが大きくなると粒子間接着力が低下する。
Ｖｉｓｓｅｒ，Ｊ．，Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，５８：１〜１０。
従って、大きな粒子サイズは、より低い食作用損失に寄与することに加えて、エ
ンベロープ質量密度の低い粒子に関して深肺へのエーロゾル適用の効率を高める
。

【００８２】 空気力学的直径は、以前に直径約５ミクロン未満、好ましくは約１から約３ミ
クロンの非常に小さな粒子の使用によって達成された肺内での最大沈着を提供す
るように算出される。当該粒子は次いで食作用に供される。より大きな直径を持
つが十分に軽い（すなわち「空気力学的に軽い」特徴の）粒子を選択することは
、肺への等しい送達をもたらすが、より大きなサイズの粒子は食作用を受けない
。なめらかな表面を持つものに比べて粗いまたは不均質な表面を持つ粒子を使用
することによって送達が改善されうる。

【００８３】 本発明のもう１つの実施態様では、粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満の、本明
細書において「質量密度」ともいうエンベロープ質量密度を有する。約５μｍか
ら約３０μｍの平均直径をも持つ粒子が好ましい。質量密度、ならびに質量密度
、平均直径および空気力学的直径の間の関係については、その全体が参照により
本明細書に組み込まれる、１９９６年５月２４日に提出された米国出願第０８／
６５５，５７０号の中で論じられている。好ましい実施態様では、約０．４ｇ／
ｃｍ³ 未満の質量密度と約５μｍから約３０μｍの平均直径を持つ粒子の空気力
学的直径は約１μｍから約５μｍである。

【００８４】 好適な粒子は、予め選択されたサイズ分布を有する粒子サンプルを与えるよう
に、たとえば、濾過または遠心分離により製造または分離することができる。た
とえば、サンプル中、約３０％、５０％、７０％、または８０％を超える粒子が
少なくとも約５μｍの選択された範囲内の直径を有しうる。所定の割合の粒子が
分けられるべき選択された範囲は、たとえば、約５から約３０μｍの間、または
任意に約５から約１５μｍの間であってよい。１つの好ましい態様では、少なく
とも粒子の一部は約９から約１１μｍの間の直径を有する。また、少なくとも約
９０％、または任意に約９５％もしくは約９９％が選択された範囲内の直径を有
するように、任意に粒子サンプルを製造することができる。粒子サンプル中の空
気力学的に軽い、より大きな直径の粒子のより高い割合での存在は、かかる粒子
に組り込まれた治療薬または診断薬の深肺への送達を高める。大きな直径の粒子
は、一般に少なくとも約５μｍのメジアン幾何学直径を有する粒子を意味する。

【００８５】 好ましい態様では、粒子を噴霧乾燥により調製する。たとえば、生物作用物質
と、所望のまたは標的化された放出速度を与えるように選択された１以上のリン
脂質とを含む、本明細書で「原料液」または「原料混合物」ともいう噴霧乾燥す
る混合物を噴霧乾燥機に供給する。

【００８６】 噴霧乾燥される混合物中に存在しうる適当な有機溶媒としては、限定されない
が、たとえば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール等のようなアルコールが挙げられる。他の有機溶媒としては、限定され
ないが、パーフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢
酸エチル、メチル tert-ブチルエーテル等が挙げられる。原料混合物中に存在し
うる水性溶媒としては、水および緩衝液が挙げられる。有機溶媒および水性溶媒
の両方が噴霧乾燥機に供給される噴霧乾燥する混合物中に存在しうる。１つの実
施態様では、約５０：５０から約９０：１０の範囲のエタノール：水比率を有す
るエタノール水溶媒が好ましい。混合物は中性、酸性またはアルカリ性ｐＨを有
しうる。任意に、ｐＨ緩衝液を含みうる。好ましくは、ｐＨは約３から約１０の
範囲をとりうる。

【００８７】 噴霧乾燥される混合物中で使用された１つまたは複数の溶媒の全量は一般に９
９重量％を超える。噴霧乾燥される混合物中に存在する固体（薬物、リン脂質お
よび他の成分）の量は一般に約１．０重量％未満である。好ましくは、噴霧乾燥
される混合物中の固体の量は約０．０５重量％から約０．５重量％の範囲である
。

【００８８】 噴霧乾燥工程で有機溶媒と水性溶媒とを含む混合物を使用することにより、親
水性成分と疎水性成分（すなわち、リン脂質）との組合せが可能となるが、粒子
内でそのような成分の組合せの溶解を易化するためのリポソームまたは他の構造
もしくは複合体の形成を必要としない。

【００８９】 適当な噴霧乾燥手法は、たとえば、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ「噴霧乾燥ハンドブッ
ク（Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８４の中に述べられている。一般に、噴
霧乾燥の間、加熱空気または窒素のような高温ガスからの熱を使用して、継続的
な液体供給を噴霧することによって形成される小滴から溶媒を蒸発させる。他の
噴霧乾燥手法は当業者に周知である。好ましい実施態様では、回転噴霧器を使用
する。回転噴霧化を使用する適当な噴霧乾燥器の例としては、Ｎｉｒｏ，Ｄｅｎ
ｍａｒｋによって製造されるモバイルマイナー（Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ）噴
霧乾燥器が挙げられる。高温ガスは、たとえば、空気、窒素またはアルゴンであ
りうる。

【００９０】 好ましくは、本発明の粒子は、約１００℃から約４００℃の入口温度と約５０
℃から約１３０℃の出口温度を使用する噴霧乾燥によって得られる。

【００９１】 噴霧乾燥された粒子は、粒子の凝集を低減し、粉末の流動性を改善するために
粗い表面テクスチャーを持つように製造することができる。噴霧乾燥した粒子は
、乾燥粉末吸入装置を介してのエーロゾル適用を高め、口腔、咽喉および吸入装
置内でのより低い沈着を導く特徴を備えて製造することができる。

【００９２】 本発明の粒子は、肺系を介する薬物送達に適する組成物に使用することができ
る。たとえば、かかる組成物は、前記粒子、および患者への投与、好ましくは吸
入を介する投与のための製薬学的に許容されうる担体を含みうる。該粒子は、治
療薬を含まない、たとえば、約５０μｍから約１００μｍの範囲の質量メジアン
直径を有するより大きな担体粒子と共に同時送達することができる。該粒子は、
呼吸器系への投与のために、単独で、または、液体、たとえば、食塩水、もしく
は粉末等の製薬学的に許容されうる任意の適当な担体中で投与されうる。

【００９３】 医薬、たとえば、前に列挙した１以上の薬物を含む粒子を、治療、予防または
診断の必要のある患者の気道に投与する。呼吸器系への粒子の投与は当分野で既
知の手段により成されうる。たとえば、粒子は吸入装置から送達される。好まし
い態様では、粒子は乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を介して投与される。定量吸入器 （ＭＤＩ）、ネブライザまたは点滴注入手法も使用できる。

【００９４】 患者の気道に粒子を投与するために使用されうる、種々の好適な吸入装置およ
び吸入方法が当分野において知られている。たとえば、好適な吸入器が、Ｖａｌ
ｅｎｔｉｎｉらに対して１９７６年８月５日に発行された米国特許第４，０６９
，８１９号、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉらに対して１９９１年２月２６日に発行された
米国特許第４，９９５，３８５号、およびＰａｔｔｏｎらに１９９９年１２月７
日に発行された米国特許第５，９９７，８４８号に述べられている。粒子を患者
の気道に投与するために使用できる様々な他の好適な吸入装置および吸入方法が
当該技術分野において既知である。たとえば、好適な吸入器が、Ｖａｌｅｎｔｉ
ｎｉらに対して発行された米国特許第４，９９５，３８５号、および第４，０６
９，８１９号、Ｐａｔｔｏｎに対して発行された米国特許第５，９９７，８４８
号に述べられている。他の例としては、限定されないが、スピンヘイラー（Ｓｐ
ｉｎｈａｌｅｒ）（登録商標）（Ｆｉｓｏｎｓ，Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ，Ｕ
．Ｋ．）、ロタヘイラー（Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）（登録商標）（Ｇｌａｘｏ−Ｗ
ｅｌｌｃｏｍｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）、フローキャップス（ＦｌｏｗＣ
ａｐｓ）（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ，Ｌｏｕｒｅｓ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ）、
インハレーター（Ｉｎｈａｌａｔｏｒ）（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−
Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、およびエアロライザー（Ａｅｒｏｌｉ
ｚｅｒ）（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ディス
クヘイラー（ｄｉｓｋｈａｌｅｒ）（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，ＲＴＰ，
ＮＣ）、および当業者に既知であるようなその他のものが挙げられる。好ましく
は、乾燥粉末吸入器を介して乾燥粉末として粒子を投与する。

【００９５】 好ましくは、気道に投与された粒子は、上気道（中咽頭および咽頭）、気管支
と細気管支への分岐点が続く気管を含む下気道を通じて、ならびに次いで最終の
呼吸域、肺胞または深肺へ至る、順に呼吸細気管支へ分かれる終末細気管支を通
じて移動する。本発明の好ましい態様では、粒子の大部分は深肺に沈着する。本
発明の他の態様では、送達は主に中心気道になされる。上気道への送達もなされ
うる。

【００９６】 本発明の１つの実施態様では、粒子の肺系への送達は、その全体が参照により
本明細書に組み込まれる、代理人ドケット番号２６８５．２００１−０００の２
０００年６月９日に提出された米国特許出願、「大きな治療用マスエーロゾルの
高効率送達（Ｈｉｇｈ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｌ
ａｒｇｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｍａｓｓ Ａｅｒｏｓｏｌ）」、出願番号
第０９／５９１，３０７号の中で述べられているような、単一の呼吸作動ステッ
プ（breath-actuated step）である。本発明のもう１つの実施態様では、吸入器
の容器に貯蔵されている粒子部分（mass）の少なくとも５０％が１回の呼吸活性
化ステップ（breath-activated step）で被験体の呼吸器系に送達される。さら
なる実施態様では、少なくとも５ｍｇ、好ましくは少なくとも１０ｍｇの医薬が
、容器に封入された粒子を１回の呼吸で被験体の気道に投与することによって送
達される。１５、２０、２５、３０、３５、４０および５０ｍｇの量が送達でき
る。

【００９７】 本明細書で使用する「有効量」の語は、所望の治療もしくは診断作用または効
果を達成するために必要な量を意味する。薬物の実際の有効量は、利用される特
定の薬物またはその組合せ、処方される特定の組成物、投与形態、および患者の
年齢、体重、状態、ならびに治療される症状または状態の重篤度に応じて変化し
うる。特定の患者への投与量は、従来の考察を用いて（たとえば、適当な従来の
薬理学的プロトコルにより）当業者が決定しうる。たとえば、硫酸アルブテロー
ルの有効量は約１００マイクログラム（μｇ）から約１０ミリグラム（ｍｇ）の
範囲である。

【００９８】 エーロゾルの用量、製剤および送達システムはまた、たとえば、Ｇｏｎｄａ，
Ｉ．「治療薬および診断薬の気道への送達のためのエーロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌ
ｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｄ ｄｉ
ａｇｎｏｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔ
ｒａｃｔ）」Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，６：２７３〜３１３，１９９
０より；Ｍｏｒｅｎ、「エーロゾルの投与形態と製剤（Ａｅｒｏｓｏｌ ｄｏｓ
ａｇｅ ｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）」Ａｅｒｏｓｏｌｓ
ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅより、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｍｏｒｅｎら編集、Ｅｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄ
ａｍ，１９８５の中で述べられているように、個々の治療適用に合わせて選択し
うる。

【００９９】 本発明の粒子は、リポソームまたはリポソーム形成特性というよりむしろ、粒
子全体に薬物が均一分散したものである。本発明の機構のいずれの特定の解釈に
も縛られることを意図せず、肺への薬物の送達を意図する、本明細書で空気力学
的に軽い粒子ともいわれる大きな多孔性粒子は、それらの寿命の間に種々の異な
る環境条件（すなわち、温度および湿度）に遭遇すると考えられる。一旦、噴霧
乾燥されると、これらの粒子は一般に包装され、室温で保管される。ヒトへの送
達の際は、粒子は肺の深部への途中で種々の条件に遭遇する。気管支を通じての
移動の際には、粒子は、急速に体温まで温められ、水で飽和する（３７℃で約１
００％湿度）吹き込まれた空気中で運ばれる。一旦、肺胞領域に入ると、粒子は
、肺の界面活性剤により覆われた、（ａ）水の薄層（１ミクロン未満）および（
ｂ）水の深い貯蔵部（pools）（深さが１ミクロンを超える）を有する領域に遭
遇するであろう。肺胞領域はまた、異物粒子を包み込み、除去しようとするマク
ロファージを含む。粒子完全性（integrity）および粒子の放出維持（sustained
release）能は部分的にこれらの種々の環境条件に遭遇した際に無傷のまま維持
される粒子の能力に依存する。

【０１００】 使用される脂質の性質は、粒子の物理的完全性に主要な役割を果たすものと考
えられる。たとえば、水和したバルク状態では、ＤＰＰＣは、約４１℃の液晶転
移温度（Ｔ_c ）へのゲルを有する。この温度以下では、水和したバルクのＤＰＰ
Ｃ分子は、秩序だった状態で共に密に束ねられた炭化水素鎖を持つ、結晶または
堅いゲル状で存在する。この温度を超えると、ＤＰＰＣの炭化水素鎖は伸び、無
秩序となり、より容易に崩壊するようになる。飽和ホスファチジルコリンの炭化
水素鎖の長さの２単位ごとの増加により、この転移温度が増加する。たとえば、
ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）は約５５℃のＴ_c を有してお
り、ＤＰＰＣと比較して１４℃上昇している。さらに、異なる末端基を有する、
他の型のリン脂質は、同じ炭化水素鎖の長さのホスファチジルコリンよりも高い
転移温度を有しうる；たとえば、ジパルミトイル−ホスファチジルエタノールア
ミン（ＤＰＰＥ）は約６３℃のＴ_c を有しており、ＤＰＰＣと比較して２２℃上
昇している。これらのようなリン脂質は、所定の温度において、ＤＰＰＣと比較
して、バルク状でより強固な形態で存在する傾向にあるだろう。結果として、肺
薬物送達のための大きな多孔性粒子の脂質組成は、粒子の物理的完全性およびそ
れらの放出維持特性に重要となりうるであろう粒子マトリックス転移に対し、潜
在的に顕著な影響を有する。

【０１０１】 本発明は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに理解される。

【０１０２】 実施例 幾何学サイズ分布を、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ ＩＩを使用し
て同定した。約５〜１０ｍｇの粉末を、粒子が５〜８％になるまで５０ｍＬのア
イソトーン（ｉｓｏｔｏｎ）ＩＩ溶液に添加した。各バッチについて５００，０
００個を超える粒子が計数された。

【０１０３】 空気力学的サイズ分布を、Ａｅｒｓｉｚｅｒ／Ａｅｒｏｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（
Ａｍｈｅｒｓｔ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ａｍｈｅｒｓｔ、
Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使用して求めた。約２ｍｇの粉末をＡｅｒｏｄ
ｉｓｐｅｒｓｅｒに導入し、空気力学的サイズを飛行時間の測定によって求めた
。

【０１０４】実施例１Ａ ： 粒子マトリックスの転移温度に対する薬物放出の依存性を試験するために、リ
ン脂質および小さな親水性薬物である硫酸アルブテロールを含む粉末を噴霧乾燥
した。７０％無水エタノールおよび３０％蒸留水の溶媒を使用した。表３は、粒
子の組成を示す。

【０１０５】

【表３】

【０１０６】 溶解溶媒としてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；１０ｍＭ、ｐＨ７．４）を使
用してインビトロ放出実験を行った。非製剤化硫酸アルブテロールまたは硫酸ア
ルブテロール乾燥粉末製剤をフィルターホルダーおよび６０Ｌ／分に操作した真
空ポンプを使用してフィルター膜上に沈着させた。本研究では、ポリビニリデン
フルオライド（ＰＶＤＦ）膜フィルター（空隙率０．４５μｍ）を使用した。全
ての溶解実験を、溶解装置による流動を使用して３７℃で行った。この装置を使
用して、溶解溶媒を、フィルターを１０ｍｌ／分の流速で通過するペリスタポン
プによって循環させた。予め決定した測定点でサンプルを溶解溶媒リザーバから
取り出した。溶媒リザーバ中に新たな同体積の緩衝液を添加することによって、
取り出したサンプル体積を補充した。サンプルを２８０ｎｍにおけるＵＶ吸収の
モニターによって分析した。溶解した硫酸アルブテロールの蓄積量を、フィルタ
ー上に沈着した初期の全硫酸アルブテロールの百分率として示し、時間に対して
プロットした。溶解プロフィールを以下の一次放出式に当てはめた： （式中、ｋは一次放出定数であり、Ｃ_(t) は、時間ｔ（分）での硫酸アルブテロ
ール濃度であり、Ｃ_(inf) は溶解溶媒中の最大理論硫酸アルブテロール濃度であ
る）。

【０１０７】 図１は、３つの異なる製剤（Ａ、Ｂ、およびＣ）の一次放出定数を示す。放出
速度は、高い転移温度のリン脂質（ＤＳＰＣ；５５℃の理論上の転移）を含む乾
燥粉末製剤Ｃで最も遅く、低い転移温度のリン脂質（ＤＰＰＣ；４１℃の理論上
の転移）を含む乾燥粉末製剤Ａで最も速かった。ＤＰＰＣおよびＤＳＰＣの組み
合わせを含む乾燥粉末製剤Ｂは、中間の放出速度を示した。

【０１０８】 製剤Ａ、Ｂ、およびＣの示差走査熱量（ＤＳＣ）測定（加熱速度１℃／分）を
行った。温度記録図を図２に示す。これらの実験結果により、最も高いマトリッ
クス転移温度を有する製剤の放出速度が最も遅く、その逆も言えることが示され
た。マトリックス転移温度と一次放出定数の逆の関係を図３に示す。

【０１０９】実施例１Ｂ ： 高転移温度および低転移温度粉末を有する賦形剤とタンパク質とを処方するこ
とができるかどうかを試験するために、モデルタンパク質（ヒト血清アルブミン
（ＨＳＡ））を７０％無水エタノールおよび３０％蒸留水の溶媒を使用して噴霧
乾燥した。粒子の組成を表４に示す。

【０１１０】

【表４】

【０１１１】 ＤＳＣ実験による温度記録図を図４に示す。ＤＰＰＣ（製剤Ｉ）で処方した粒
子についての最大転移温度は、ＤＳＰＣ（製剤ＩＩ）で処方した粒子のそれより
も低かった。結果は、粒子のマトリックス転移温度を高分子（例えば適切な成分
の選択によるヒト血清アルブミン）を含む粒子について制御することもできるこ
とを示した。これらの結果はまた、異なるマトリックス転移温度を有する粒子に
おいてペプチド／タンパク質と同様に小分子を使用することができることを示し
た。

【０１１２】実施例２ ： 硫酸アルブテロールを含む粒子を上記で既に説明されているように調製した。
噴霧乾燥パラメータは、入口の温度が１４３℃、供給速度が１００ｍｌ／分、噴
霧速度が４７０００ＲＰＭ、および処理空気が９２ｋｇ／時であった。

【０１１３】 表５は、粒子のいくつかのバッチの組成、タップ密度、質量メジアン幾何学直
径（ＭＭＧＤ）、および質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を示す。

【０１１４】 結果は、粒子が肺系、特に深肺への送達に適切であることを示す。

【０１１５】

【表５】

【０１１６】実施例３ ： 硫酸アルブテロールを含む粒子を上記のように調製した。製剤（７６％リン脂
質、２０％ロイシン、および４％硫酸アルブテロール）を７０／３０エタノール
／水溶媒（ｖ／ｖ）から噴霧乾燥した。上記のようにインビトロ放出およびＤＳ
Ｃを行った。異なる製剤についての組成および結果を表６に示す。図５は、異な
る硫酸アルブテロール乾燥粉末製剤についての一次放出定数とマトリックス転移
温度との間の相関関係を示すプロットである。

【０１１７】

【表６】

【０１１８】 実施例４ この研究の目的は、完全な水和条件下での粒子の物理的完全性に対する粒子作
製に使用した材料の転移温度の影響を決定することであった。インビトロ環境条
件下での大きな多孔性空（blank）粒子（例えば、生物作用物質を含まない粒子
）の完全性を評価するように本研究を設計した。本研究を実行して、大量の水環
境における粒子の完全性を求めた。Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒを使
用して、２５℃および３７℃の生理食塩水溶液中の幾何学粒子サイズの変化を時
間の関数としてモニターした。Ｃｏｕｌｔｅｒｒ Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒの測定
値と併せて光学顕微鏡を使用して、粒子の形態を時間の関数として試験した。

【０１１９】 大量の水環境における粒子の完全性に対する末端基またはアシル鎖のいずれか
によるＤＰＰＣよりも高い鎖融解転移温度のリン脂質の使用効果を試験するため
に使用した製剤を表７に示す。

【０１２０】

【表７】

【０１２１】 大量の水の添加の際の粒子の形態の変化を、光学顕微鏡によって試験した。最
初に、粒子を乾燥した顕微鏡スライドに分散させ、その後乾燥状態で画像化した
。次に、２５℃の１滴の水をスライド上に置き、水滴に懸濁した粒子の形態を記
録した。水滴が完全に蒸発するまで（典型的には、約１０分後に蒸発する）画像
を取った。

【０１２２】 粒子製剤のサイズおよび形態を、以下の手順にて２５℃および３７℃での時間
の関数としてモニターした。 ｉ．約２ｍｇの粒子を２５℃または３７℃で維持した１５ｍｌのアイソトーン
（isotone）（濾過した緩衝生理食塩水からなる生理学ベースの媒体）に入れ、
ゆっくり撹拌した。 ｉｉ．選択した測定点で、２００μｌの工程（ｉ）由来の懸濁液を２０ｍｌの
アイソトーンにいれ、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒを使用して粒子サ
イズ含有量を分析した。 ｉｉｉ．工程（ｉｉ）と同時に、１滴の工程（ｉ）由来の溶液を顕微鏡スライ
ド上に置き、水滴中に懸濁した粒子を光学顕微鏡を用いて画像化した。

【０１２３】 結果は、ＤＰＰＣを含む粒子は２５℃の大量の水中でその物理的完全性を維持
するが（表８）、３７℃では比較的大きな幾何学粒子直径を喪失し始める（表８
）ことを示す。それに対して、ＤＳＰＣおよびＤＰＰＥなどのリン脂質を含む粒
子は３７℃の大量の水中でその物理的完全性を維持するようであった（図９）。
これらの結果は、ＤＳＰＣおよびＤＰＰＥを含む製剤は完全な水和条件下でその
物理的完全性を維持するようであるので、肺に送達する場合の薬物分子の放出維
持に使用される潜在性を有することを示した。

【０１２４】 得られた結果は、空粒子の脂質組成は大きく影響し、大量の水の条件下での粒
子の物理的完全性および溶解を制御するために使用することができることを示し
ていた。

【０１２５】

【表８】

【０１２６】

【表９】

【０１２７】 ３７℃での粒子溶解対時間。 ＊一次粒子ピークの喪失。 −検出可能な粒子ピークの吸収。 ＮＤ：未検。

【０１２８】実施例５ ７６％ＤＳＰＣ、２０％ロイシン、および４％硫酸アルブテロール（製剤Ａ）
または６０％ＤＰＰＣ、３６％ロイシン、および４％硫酸アルブテロール（製剤
Ｂ）の組成の硫酸アルブテロールを含む粒子を上記のように調製した。これらの
性質を表１０に示す。

【０１２９】

【表１０】

【０１３０】 雄ハートレイモルモットを、Ｈｉｌｌｔｏｐ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌｓ（Ｓｃ
ｏｔｔｓｄａｌｅ、ＰＡ）から得た。使用時に、この動物は３８９から７０３ｇ
の体重であり、約６０〜９０日齢であった。動物は到着時に良好な健康状態で、
使用までそれを維持しており、臨床的な疾患徴候はいかなる時にも認められなか
った。小部屋（各小部屋は２５個までのケージを収容できる）に置かれたＡＡＡ
ＬＡＣ承認の標準的なプラスチック製ケージの１つに１匹の動物を収容した。各
小部屋中少なくとも１匹の監視モルモットを維持した。ケージ中で使用された床
敷きは、Ａｌｐｈａｃｈｉｐ熱処理パイン針葉樹実験用床敷き（Ｎｏｒｔｈｅａ
ｓｔｅｒｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ．、Ｗａｒｒｅｎｓｂｕｒｇ、ＮＹ）
であった。動物を個別に収容したので、ケージカードに動物番号を付すことによ
って動物を識別した。使用する少なくとも１週間前に、動物を周囲の環境に順応
させた。動物を使用前に１ヶ月だけ収容した。明／暗周期は１２／１２時間であ
った。動物の部屋の温度は約７０゜Ｆの周囲室温であった。動物には飼料および
水を自由に利用させた。飼料はＬａｂ Ｄｉｅｔ−Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇ＃５０
２５（ＰＭＩ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．、
Ｂｒｅｎｔｗｏｏｄ、ＭＯ）であった。水は、清潔な水道水であった。

【０１３１】 ５ｍｇ用量の粉末（２００μｇの硫酸アルブテロールを送達させるのに必要な
粉末量）を強制吸入によって投与した。各用量を１００ｍＬのピペットチップ中
で秤量した。簡単に述べれば、先のとがったピペットチップの末端をパラフィル
ムでシールし、適量の粉末をピペットチップに入れて秤量した。適量の粉末をピ
ペットチップに入れた後、広い方のピペットチップの末端をパラフィルムでシー
ルした。用量をシンチレーションバイアル中で垂直（小さいチップを下にする）
に保存後、乾燥剤を含むプラスチック製の箱に入れて室温で保存した。秤量前に
大量の粉末を温度および湿度を制御した乾燥室で保存した。用量は、％ｗ／ｗに
基づいた。全研究で使用した薬物の用量は、２００μｇの硫酸アルブテロールで
あった。各粉末は４％ｗ／ｗの硫酸アルブテロールを使用したので、用量あたり
の投与された全粉末重量は５ｍｇであった。重量に基づく用量の変更は行わなか
った。動物を６０ｍｇ／ｋｇのケタミンで麻酔し、２ｍｇ／ｋｇのキシラジンを
腹腔内（ｉ．ｐ）で送達させた。次いで、モルモットを小さな硬いチップのカニ
ューレを用いて気管を切開した。４ｍｌの気積（air volume）および６０回の呼
吸／分の頻度に設定した人工呼吸器によって粉末を送達させた。粉末送達後、モ
ルモットの喉を創傷クリップで閉じた。次いで、モルモットを肺耐性を評価する
までケージに戻した。強制吸入技術の詳細については、Ｂｅｎ−Ｊｅｂｒｉａ
Ａら、Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ １９９９、１６（４）；５５５〜６１を参照のこと
。用量を各動物に１回だけ投与した。

【０１３２】 本研究の終点は、薬力学であった。公知の気管支収縮剤カルバコールの負荷前
の所与の時間に硫酸アルブテロールを投与した。肺耐性の同定に使用した装置は
、Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ製である。Ｂｕｘｃｏシステムは、気流
に対する肺耐性の決定にプレチスモグラフ内の圧力および流動の変化を使用する
。ベースライン耐性のばらつきを補正するために、肺耐性（ΔＲＬ）の変化を報
告する。したがって、肺耐性の増加の変化として、動物は漸増的に気管支が収縮
する。各モルモットを６０ｍｇ／ｋｇのケタミンで麻酔し、２ｍｇ／ｋｇのキシ
ラジンを腹腔内で送達させた。気管カニューレを気管に挿入し、縫合糸を使用し
て所定位置にしっかりと結びつけた。次いで、動物をプレチスモグラフに置き、
気管カニューレを変換器に接続したポートに取り付けた。スクシニルコリン（５
ｍｇ／ｋｇ）を腹腔注射で投与して、自発的呼吸を排除する。一旦自発的呼吸が
停止すると、動物を残りの実験のために人工呼吸（４ｍｌ、６０回の呼吸／分）
した。次いで、Ｂｕｘｃｏプログラムを開始した。安定してから７分後に、プレ
チスモグラフを開け、カルバコール（１３０μｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。デ
ータ収集時間は合計で６０分であった。０〜２分、１０〜１５分、３０〜３５分
、および５５〜６０分についての平均肺耐性（ＲＬ）を同定した。ＲＬの変化を
、最も高い平均ＲＬ（通常５５〜６０分）から最も低い平均ＲＬ（通常、０〜２
または１０〜１５分）を差引くことによって求める。さらなる情報については、
Ｂｅｎ−Ｊｅｂｒｉａ Ａら、Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ １９９９、１６（４）；５
５５〜６１を参照のこと。

【０１３３】 動物を以下の３つの治療群の１つに割り当てた：製剤Ａ、製剤Ｂ、および偽薬
。各群について１５〜１６時間の全データを収集後、動物に投与し、この順序で
以下の測定点でデータを収集した：投与後２４時間、３０〜６０分、および２０
〜２１時間。

【０１３４】 強制吸入を使用した製剤Ａの気管内投与により、カルバコールの肺耐性の増大
を誘導する能力が低下した。製剤Ａの保護効果は３０〜６０分で明らかであり、
２０〜２１時間持続した（図７）。さらに、投与から１５〜１６時間後の製剤Ａ
およびＢの薬力学的効果の比較を表１１に示す。これらのデータは、硫酸アルブ
テロール製剤の薬力学的効果は、より高いマトリックス転移を有する粒子（例え
ば、ＤＳＰＣ；製剤Ａ）により、より低いマトリックス転移（例えば、ＤＰＰＣ
、製剤Ｂ）を有する粒子と比較してカルバコールからの保護が延長されるという
点で賦形剤に依存することを示していた。

【０１３５】

【表１１】

【０１３６】 §ΔＲＬ（肺耐性の変化）値を、投与から１５〜１６時間後に求めた。

【０１３７】 本発明は、特にその好ましい実施形態を参照して示しかつ記載しているが、添
付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく形態および詳
細の種々の変更を行うことができることが当業者に理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、硫酸アルブテロール製剤および非製剤化硫酸アルブテロールを含む本
発明の粒子の一次放出定数を示すプロットである。

【図２】 図２は、硫酸アルブテロールの３つの製剤の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度
記録図を示す。

【図３】 図３は、異なる硫酸アルブテロール製剤についての一次定数とマトリックス転
移温度との間の相関関係を示すプロットである。

【図４】 図４は、ヒト血清アルブミンの２つの製剤の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度
記録図を示す。

【図５】 図５は、異なる硫酸アルブテロール製剤についての一次放出定数とマトリック
ス転移温度との間の相関関係を示す図である。

【図６】 図６は、約３７℃未満のマトリックス転移温度を有する粒子および約３７℃を
超えるマトリックス転移温度を有する粒子の粒子挙動の略図である。

【図７】 図７は、モルモットにおけるカルバコール誘導肺耐性についての２つの硫酸ア
ルブテロール製剤の比較を示すプロットである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１０月１９日（２００１．１０．１９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項２８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項３６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項３８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項３９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項４０

【補正方法】変更

【補正の内容】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/14 47/14 47/18 47/18 47/24 47/24 47/28 47/28 47/30 47/30 47/36 47/36 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 11/08 11/08 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ルカシュ，ジェフリー，エス． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02139 ケンブリッジ，ケンブリッジ テ ラス 24 (72)発明者 カポネッティ，ジョバンニ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02143 サマヴィル，サマヴィル アベニ ュー 807 (72)発明者 リップ，マイケル，エム． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02169 クインシー，ナンバー 302，サザ ン アートリー 1015 (72)発明者 エルバート，カタリーナ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02138 ケンブリッジ，ナンバー 101，コ ンコード アベニュー 29 (72)発明者 リー，ウェン−イー アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02420 レキシントン，ジェームズ スト リート 32 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA32 BB27 CC15 DD41 DD44 DD51 DD63M DD66 DD70 EE01 EE30 EE41 FF01 FF31 4C084 AA02 AA03 BA44 MA05 MA41 MA55 NA12 NA13 ZA591 ZA592 4C086 AA01 AA02 DA09 MA02 MA03 MA05 MA41 MA43 MA55 NA12 NA13 ZA59 ZA61 4C206 AA01 AA02 FA14 MA02 MA03 MA05 MA61 MA63 MA75 NA12 NA13 ZA59 ZA61

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）生物作用物質；ならびに （ｂ）リン脂質またはリン脂質の組合せ、前記リン脂質またはリン脂質の組合せ
   、を含んでなる薬物放出調節用粒子であって、該粒子からの生物学的に活性な薬
   剤の標的放出速度に対応したマトリックス転移温度、ならびに約０．４ｇ／ｃｍ ³ 未満のタップ密度を有する粒子。
2. 【請求項２】 約０．１ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有する請求項１記載
   の粒子。
3. 【請求項３】 約５ミクロンから約３０ミクロンの平均幾何学直径を有する
   請求項１記載の粒子。
4. 【請求項４】 約９ミクロンから３０ミクロンの平均幾何学直径を有する請
   求項３記載の粒子。
5. 【請求項５】 約１ミクロンから約５ミクロンの空気力学的直径を有する請
   求項１記載の粒子。
6. 【請求項６】 約１ミクロンから３ミクロンの空気力学的直径を有する請求
   項５記載の粒子。
7. 【請求項７】 約３ミクロンから５ミクロンの空気力学的直径を有する請求
   項５記載の粒子。
8. 【請求項８】 多糖類、糖類、アミノ酸、ポリマー、タンパク質、脂質、界
   面活性剤、コレステロール、脂肪酸、脂肪酸エステルおよびそれらの任意の組合
   せからなる群より選ばれる化合物をさらに含んでなる請求項１記載の粒子。
9. 【請求項９】 生物作用物質が粒子中に少なくとも０．１重量％の量で存在
   する請求項１記載の粒子。
10. 【請求項１０】 生物作用物質が硫酸アルブテロールまたは硫酸エストロン
    である請求項１記載の粒子。
11. 【請求項１１】 生物作用物質がタンパク質またはペプチドである請求項１
    記載の粒子。
12. 【請求項１２】 生物作用物質が親水性である請求項１記載の粒子。
13. 【請求項１３】 生物作用物質が疎水性である請求項１記載の粒子。
14. 【請求項１４】 リン脂質またはリン脂質の組合せが粒子中に約５から約９
    ９重量％の量で存在する請求項１記載の粒子。
15. 【請求項１５】 マトリックス転移温度が被験体の生理学的温度以下である
    請求項１記載の粒子。
16. 【請求項１６】 転移温度が被験体の生理学的温度より高い請求項１記載の
    粒子。
17. 【請求項１７】 治療、予防または診断の必要のある患者の肺系を介して請
    求項１に記載の粒子の有効量を送達する工程を含む方法。
18. 【請求項１８】 治療、予防または診断の必要のある患者の気道に生物作用
    物質の所定の放出速度を有する粒子の有効量を投与する工程を含む、肺系を介す
    る送達方法であって、該粒子が： （ａ）生物作用物質；ならびに （ｂ）リン脂質またはリン脂質の組合せ、前記リン脂質またはリン脂質の組合せ
    ； を含んでなり、該粒子からの治療薬、予防薬または診断薬の標的放出速度に対応
    したマトリックス転移温度、ならびに約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有
    するものである、送達方法。
19. 【請求項１９】 粒子が約０．１ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有するもの
    である請求項１８記載の方法。
20. 【請求項２０】 粒子が約５ミクロンから約３０ミクロンの平均幾何学直径
    を有するものである請求項１８記載の方法。
21. 【請求項２１】 粒子が約１０ミクロンから３０ミクロンの平均幾何学直径
    を有するものである請求項１８記載の方法。
22. 【請求項２２】 粒子が約１から５ミクロンの空気力学的直径を有するもの
    である請求項１８記載の方法。
23. 【請求項２３】 粒子が約１ミクロンから約３ミクロンの空気力学的直径を
    有するものである請求項２２記載の方法。
24. 【請求項２４】 粒子が約３ミクロンから約５ミクロンの空気力学的直径を
    有するものである請求項２２記載の方法。
25. 【請求項２５】 送達が主として深肺へのものである請求項１８記載の方法
    。
26. 【請求項２６】 送達が主として中心気道へのものである請求項１８記載の
    方法。
27. 【請求項２７】 送達が主として上気道へのものである請求項１８記載の方
    法。
28. 【請求項２８】 粒子が、多糖類、糖類、アミノ酸、ポリマー、脂質、界面
    活性剤、コレステロール、脂肪酸、脂肪酸エステル、タンパク質、ペプチド シ
    クロデキストリン、界面活性剤およびおよびそれらの任意の組合せからなる群よ
    り選ばれる化合物をさらに含んでなるものである、請求項１８記載の方法。
29. 【請求項２９】 生物作用物質が粒子中に少なくとも０．１重量％の量で存
    在する請求項１８記載の方法。
30. 【請求項３０】 生物作用物質が硫酸アルブテロールまたは硫酸エストロン
    からなる群より選ばれるものである請求項１８記載の方法。
31. 【請求項３１】 生物作用物質がタンパク質またはペプチドである請求項１
    ８記載の方法。
32. 【請求項３２】 生物作用物質が親水性である請求項１８記載の方法。
33. 【請求項３３】 生物作用物質が疎水性である請求項１８記載の方法。
34. 【請求項３４】 リン脂質またはリン脂質の組合せが粒子中に約５から約９
    ９重量％の量で存在する請求項１８記載の方法。
35. 【請求項３５】 マトリックス転移温度が被験体の生理学的温度以下である
    請求項１８記載の方法。
36. 【請求項３６】 転移温度が被験体の生理学的温度より高い請求項１８記載
    の方法。
37. 【請求項３７】 投与が乾燥粉末吸入器を介するものである請求項１８記載
    の方法。
38. 【請求項３８】 粒子からの治療薬、予防薬または診断薬の放出速度を有す
    る粒子の肺系を介する送達方法であって： （ａ）治療薬、予防薬または診断薬、あるいはそれらの組合せ；ならびに （ｂ）粒子が該放出速度を有するようなマトリックス転移温度をもたらすリン脂
    質またはリン脂質の組合せ； を含んでなる約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有する粒子の有効量を、治
    療、予防または診断の必要のある患者の呼吸器系に投与する工程を含む方法。
39. 【請求項３９】 （ａ）治療薬、予防薬または診断薬；ならびに （ｂ）リン脂質またはリン脂質の組合せ、前記リン脂質またはリン脂質の組合せ
    ； を含んでなる、患者の生理学的温度より高い転移温度、ならびに約０．４ｇ／ｃ
    ｍ³ 未満のタップ密度を有する粒子の有効量を、治療、予防または診断の必要の
    ある患者に投与する工程を含む、治療薬、予防薬または診断薬の放出時間の増大
    方法。
40. 【請求項４０】 （ａ）治療薬、予防薬または診断薬；ならびに （ｂ）ヒトまたは家畜被験体の体温より高い転移温度を有するリン脂質またはリ
    ン脂質の組合せ、 を含んでなる約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有する、薬物放出調節用粒
    子。