RS49848B - Oslobadjanje aerosoliziranog aktivnog agensa modulisane otpornosti protoka - Google Patents

Abstract

Uređaj za oslobađanje aerosoliziranog aktivng agensa u pluća ljudskog pacijenta, gde je pomenuti uređaj naznačen time što sadrži modulator otpornosti protoka koji moduliše otpornost protoka aerosolizirane formulacije aktivnog agensa radi proizvodnje početne ciljne brzine protoka aerosolizirane formulacije aktivnog agensa na način koji je nezavistan od monitorisanja brzine protoka i instrukcije pacijenta.

Description

Oblast tehnike

Pronalazak spada u oblast primenjenih medicinskih uređaja.

Tehnički problem

Ovaj pronalazak se odnosi na plućno oslobađanje formulacije aktivnog agensa. Određenije, to je postupak i uređaj za oslobađanje formulacije aktivnog agensa radi povećane sistemske bioraspoloživosti aktivnog agensa preko apsoprcije u dubini pluća. Bioraspoloživost je povećana sa modulisanjem brzine protoka aerosolnog aktivnog agensa na način koji je nezavistan od instrukcije pacijenta i monitorisanja brzine protoka.

Stanje tehnike

Efikasno oslobađanje u pacijenta je kritični aspekt bilo koje uspešne terapije leka. Postoje različiti putevi oslobađanja i svaki ima svoje sopstvene prednosti i nedostatke. Oralno oslobađanje leka pilula, kapsula, eliksira i slično je možda najpodesniji postupak, ali mnogi lekovi se razlažu u probavnom traktu pre nego što mogu da se apsorbuju. Potkožna inekđja je često efikasan put za sistemsko oslobađanje leka, uključujući oslobađanje proteina, ali uživa malo prihvatanje pacijenta. Kako inekcija lekova, takvih kao insuiin, jednom ili više puta na dan može često da bude izvor lošeg udovoljenja pacijentu, takođe je razvijeno mnoštvo alternativnih puteva unošenja, uključujući transdermalni, intranosni, intrarektalni, intravaginalni, i plućno oslobađanje.

Od posebnog interesa, plućno oslobađanje leka bazira se na inhalaciji formulacije aktivnog sastojka od pacijenta tako da aktivni lek unutar disperzije može da dostigne distalne (alveolarne) oblasti pluća. Ovo može da se postigne korišćenjem od pacijenta pogonjenog uređaja gde je protok udisanja taj koji aerosolizuje formulaciju aktivnog agensa ili koristi disperziju leka ili je aerosolni uređaj taj koji koristi komprimovan gas ili pokretnu silu za aerosolizovanje i oslobađanje formulacije aktivnog sastojka.

Nađeno je da se neki lekovi lako apsorbuju preko alveolarne oblasi direktno u cirkulaciju krvi. Plućno oslobađanje je naročito obećavajuće za oslobađanje proteina i polipeptida koji su teški za oslobažanje sa drugim putevima unošenja. Takvo plućno oslobađanje je efikasno i za sistemsko oslobađanje i za lokalizovano oslobađanje za tretiranje obolenja pluća.

EIliot et al, Aust. Paediatr. J. (1987) 23:293-297 opisuje nebulizirano oslobađanje polu-sintetičkog ljudskog insulina u respiratornim traktima čestoro dece sa dijabetesom i određeno je daje bilo moguće da se kontroliše dijabetes kod ove dece, mada je efikasnost apsorpcije bila mala (20-25%) kada se poredi sa potkožnim oslobađanjem. Laube et al., SAD patent br. 5,320,094, koji pominje Elliot-a i više drugih studija, istakao je da mada je insuiin bio oslobođen u pluća, ni jedan od pacijenata nije odgovorio na plućnu terapiju insulina dovoljno za snižavanje nivoa glukoze krvi unutar normalnog opsega. Laube et al. je dao hipotezu daje ovaj problem nastao zbog gubitka leka u sistemu za oslobađanje i/ili u orofarinksu kao rezultat postupka oslobađanja i da maksimizacija taloženja unutar pluća treba da poboljša kontrolu glukoze u krvi. Da bi se postigao maksimum oslobađanja, Laube et al. je kontrolisao brzinu protoka udisanja sa vremenom inhalacije aerosola sa brzinama protoka manjim od 30 litara/minut i, poželjno oko 17 litara/minut. Sistem oslobađanja je sadržavao komoru leka za prijem insulina, izlazni otvor kroz koji je izvučen insuiin, i otvor ograničavanja brzine protoka za kontrolu brizine protoka udisaja.

Često navođena SAD patentna prijava 60/078,212 testirala je gornju hipotezu a nije primetila da je plućno oslobođenje insulina manje od 17 litara u minutu obezbeđeno za povećane nivoe krvi insulina u kraćem vremenskom periodu od većih brzina protoka udisanja.

Rubsamen et al, SAD patent br. 5,364,838 i 5,672,581 opisuju, oslobođenje izmerene količine aerosolizovanog insulina. Insuiin se automatski oslobađa u putanji protoka udisanja u odgovoru na informaciju dobijenu od određivanja brzine protoka udisanja i zapremine udisanja pacijenta. Uređaj za monitorisanje kontinualno šalje informaciju u mikroprocesor, a kada mikroprocesor odredi da je dostignuta optimalna tačka u respiratornom ciklusu, mikroprocesor pokreće otvaranje ventila koji dozvoljava oslobađanje insulina. Brzina protoka udisanja je u opsegu od oko 0.1 do 2.0 litara-sekunda a zaprernina je u opsegu od oko 0.1 do 0.8 litara.

WO 97/40819 opisuje spore brzine protoka udisanja kao ključ za povećanje oslobađanja leka i taloženja oslobođenog leka preko plućnog puta. Da bi sed obile ciljne brzine protoka (15-60 litara u minutu), dizajnirano je da otpornost uređaja bude unutar 0.12 do 0.21 (cm H2O). EPO 692990 BI opisuje deaglomeratore za inhalatore suvog praha i primećuje daje poželjno da se redukuje zavisnost brzine protoka vazduha od oslobođene doze i/ili respiratorne frakcije inhaliranog praška aerosola. Deaglomeratori odgovaraju na povećanje brzina protoka radi promene geometrije kanala kroz koji utovaren prah prolazi što rezultira u manjem pritisku kapu nego što bi bio viđen u odsustvu promenljive geometrije i tako obezbeđuju efikasniju deaglomeraciju u opsegu brzina protoka.

Mi smo sada odredili da je poželjno, u cilju efikasnog oslobađanja aktivnog agensa preko plućnog puta na komforan i reproduktivan način, da se održava mala početna brzina protoka praćena sa periodom većeg protoka.

Opis rešenja tehničkog problema

Sledstveno, u jednom aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na uređaj za oslobađanje formulacije agensa u pluća ljudskog pacijenta. Uređaj sadrži modulator otpornosti protoka koji moduliše otpornost na protok aerosolizirane formulacije aktivnog agensa radi proizvodnje početne ciljne brzine protoka aerosolizirane formulacije aktivnog agensa. Modulator otpornosti protoka moduliše otpornost na način da je nezavisno monitorisanje brzine protoka i instrukcije pacijenta.

U drugom aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na postupak za oslobađanje formulacije aktivnog agensa u pluća ljudskog pacijenta. Postupak obuhvata obezbeđenje aerosolizirane formulacije aktivnog agensa sa većom otpornošću protoka tokom početnog perioda praćenog sa periodom manje otpornosti protoka.

Opis slika

Slika 1 je Šematski izgled realizacije uređaja oslobađanja formulacije suvog praha aktivnog agensa iz pronalaska.

Slika 2 je graf koncentracije aerosola oslobođenog iz uređaja sa slike 1.

Slika 3 je graf otpornosti modulatora otpornosti protoka od uređaja sa slike 1 kao funkcija vremena.

Slika 4 je graf otpornosti brzine protoka koja odgovara otpornosti pokazanoj na slici 3.

Slika 5 su dodani grafovi modulatora protoka iz pronalaska i odgovarajuće brzine protoka udruženog uređaja.

Slika 6 je graf brzina inhalacije pacijenata koji koriste uređaj sa slike 1 sa promenljivim otpornostima protoka koriscenjem maksimalne snage inhalacije.

Slika 7 je graf zapremina inhalacije pacijenata koji koriste uređaj sa slike 1 sa promenljivim otpornostima protoka korišćenjem maksimalne snage inhalacije.

Slika 8 je graf prijatnih brzina inhalacije pacijenata koji koriste uređaj sa slike 1 sa promenljivim brzinama protoka.

Slika 9 je graf zapremina inhalacije pacijenta koji koristi uređaj sa slike 1 sa promenljivim otpornostima protoka sa prijatnom brzinom inhalacije.

Detaljan opis pronalaska

Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak i uređaj za plućno oslobađanje formulacije aktivnog agensa gđe je otpornost protoka formulacije aktivnog agensa promenljiva sa vremenom. Pronalazak je iznenađujući u tome što on obezbeđuje povećane nivoe aktivnog agensa u krvi na prijatan i reproduktivan način.

Definicije

"Aktivni agens" kako je opisano ovde uključuje agens, lek, jedinjenje, preparat supstance ili smesa koji obezbeđuje neki farmakološki, šesto koristan, efekat. Ovo uključuje hranu, dodatke hrane, hranljive stvari, lekove, vakcine, vitamine, i druge korisne agense. Kako je ovde korišćeno, termini uključuju bilo koju fiziološki ili farmakološki aktivnu supstancu koja proizvodi lokalizovan ili sistemski efekat kod pacijenta. Aktivni agens koji može da se oslobodi uključuje antibiotike, antivirusne efekte, anepileptike, analgetike, anti-zapa!jive agente i bronhodilatore, i koji mogu da budu neorganska i Organska jedinjenja, uključujući, bez ograničavanja, lekove koji deluju na periferne nerve, adrenergijske receptore, holnergijske receptore, skeletne mišiće, kardiovaskularni sistem, glatke mišiće, krvni cirkularni sistem, sinoptička mesta, neuroefektor spoj na mesta, endokrine i hormonske sisteme, imunološki sistem, reproduktivni sistem, skeletni sistem, autakoidne sisteme, sisteme za ishranu i lučenje, histaminski sistem centralnog nervnog sistema. Podesni agensi mogu da budu odabrani od, na primer, polisaharide, steroid, hipnotike i sedative, psihičke energizere, sredstva za umirenje, antikonvulsante, mišićne relaksante, antiparkinson agense, analgetike, antizapaljiva sredstva, mišićne kontraktante, antimikrobiale, antimalariale, hormonalne agense uklkjučujući kontraceptive, simpatomimetike, polipeptide, i proteine sposobne za izazivanje fizioloških efekata, diuretike, agense regulisanja lipida, antiandrogenske agense, antiparazitike, neoplastike, hipoglikemike, hranljive agense i dodatke, dodatke razvoja, masti, agense antienteritisa, elektrolite, vakcine i dijagnostičke agense.

Primeri aktivnih agenasa korisnih u ovom pronalasku uključuju ali nisu ograničene na insuiin, kalcitonin, eritropoietin (EPO), Factor VIII, Factor IX, ceredasu, cerezim, faktor stimulacije kolonije granulocita (GCSF), alfa-linhibitor proteinaze, elkatonin, faktor stimulacije kolonije granulocita makrofaga (GMCSF), hormon razvoja, hormon razvoja čoveka (HGH), hormon oslobađanja hormona razvoja (GHRH), heparin ciklosporin, heparin male mlekulske težine (LMWH), interferon alfa, interferon beta, interferon gama, interleukin-2, hormon oslobađanja hormona leutiniziranja (LHRH), somatostatin, somatostin analoge uključujući ostreotid, vasopresin analog, hormon stimulisanja folikla (FSH), tjaktor razvoja sličan-insulinu, insulintropin, interleukin-1 receptor antagonist, interleukin-3, interleukin-4, interleukin-6, interleukin-10, faktor stimulacije kolonije makrofaga (M-CSF), faktor razvoja nerva, paratiroidni hormon (PTH), timosin alfa 1, Ilb/IIIa inhibitor, alfa-1 antitripsin, respiratomo sincitialno virusno telo, gen regulatora cistične fibroze (CFTR), deoksireibonukleazu (Dnase), protein povećanja baktericidalne/propustljivosti (BPI), anti-CMV antitelo, interleukin-1 receptor, 13-cis retinsku kiselinu, pentamidin isetiouat, albuterol sulfat, metaproterenol sulfat, beklometason diprepionat, triamcinolon acetamid, budesonid acetonid, ipratropium bromid, flunisolid, kromolin natrijum, ergotamin tartrat i analoge, agoniste i antagoniste od gornjih. Aktivni agensi mogu dalje da sadrže nukieinske kiseline, prisutne kao prazni molekuli nukeinske kiseline, virusne vektore, udružene virusne čestice, nukieinske kiseline udružene ili uključene unutar lipida ili materijala koji sadrži lipid, plazmid DNA ili RNA ili drugu konstrukciju nukieinske kiseline podesnog tipa za transfekciju ili transformaciju ćelija, naročito ćelija iz alveolarnih oblasti pluća. Aktivni agensi mogu da budu u različitim oblicima, takvim kao rastvorljivi i nerastvorljivi šaržirani ili nešaržirani molekuli, komponente molekulskih kompleksa ili farmakološki prihvatljive soli. Aktivni agensi mogu da budu molekuli koji da se prirodno javljaju ili oni se mogu rekombinantno proizvoditi, ili oni mogu da budu analozi aktivnih agenasa koji se prirodno javljaju ili se rekombinantno proizvode sa jednom ili više dodanih ili poništenih amino kiselina. Dalje, aktivni agens može da sadrži žive oslabljene ili ubijene viruse podesne za korišćenje kao vakcine.

"Aerosolizirana formulacija aktivnog agensa" označava aktivni agens kako je definisano gore u formulaciji koja je podesna za plućno oslobađanje. Aerosolizirana formulacija aktivnog agensa može da bude u obliku suvog praha, ona može da bude rastvor, suspenzija ili suspenzija koju treba nebulizirati, ili ona može da bude u smeši sa podesnim visoko isparljivim pogonskim sredstvom, niske tačke ključanja. Treba da se razume da jedan aktivni agens može da bude uključen u aerosoliziranu formulaciju aktivnog agensa i da korišćenje termina "agens" ni na koji način ne isključuje korišćenje dva ili više takvih agenasa.

"Brzina protoka udisanja" je brzina protoka sa kojom se aerosolizirana formulacija aktivnog agensa oslobađa.

Količina aktivnog agensa u aerosoliziranoj formulaciji aktivnog agensa će biti količina potrebna da se oslobodi terapeutski efikasna količina aktivnog agensa da se postigne željeni rezultat. U praksi, ovo će varirati široko zavisno od određenog agensa, ozbiljnosti stanja, i željenog terapeutskog efekta. Međutim, uređaj je generalno koristan za aktivne agense koji moraju da se oslobode u dozama od 0.001 mg/dan do L00 mg/dan, poželjno 0.01 mg/dan do 50 mg/dan.

Ovaj pronalazak je baziran bar delimičmo na neočekivanom zapažanju da kada se aktivni agens oslobodi u pacijentu sa početnom malom brzinom protoka udisanja, bioraspoloživost aktivnog agensa se povećava suprotno tome kada je aktivna supstanca oslobođena sa konstantnom ali većom brzinom protoka udisanja.

Formulacije aktivnog agensa podesne za korišćenje u ovom pronalasku uključuju suve praškove, rastvora, suspenzije ili suspenzije za nebuliziranje i čestice suspendovane ili rastvorene unutar pogonskog sredstva. Suvi praškovi podesni za korišćenje u ovom pronalasku uključuju amorfne aktivne agense, kristalne aktivne agense i smeše oba amorfnih i kristalnih aktivnih agenasa. Aktivni agensi suvog praha imaju veličinu čestica odabranu tako da se dozvoli prodiranje u alveole i pluća, što znači, poželjno 10 um srednjeg prečnika mase (MMD) ili manje, poželjno manje od 7.5 um, i najpoželjnije (imanje od 5 um, a obično je u opsegu od 0.1 um do 5 (im prečnika. Efikasnost oslobođene doze (DDE) ovih praškova je

>30%, obično >40%, poželjno 50% i često >60% a raspodela veličine aerosolne čestice je oko 1.0 - 5.0 um srednjeg aerodinamičkog prečnika mase (MMAD), obično 1.5 - 4.5 um MMAD i poželjno 1.5-4.0 um MMAD. Ovi aktivni agensi suvog praha imaju konstantan sadržaj vlage ispod oko 10% težinskih, obično ispod oko 5% težinskih, i poželjno ispod 3% težinskih. Takvi praškovi aktivnog agensa opisani su u WO 95/24183 i WO 96/32149, koji su uključeni ovde kao referenca. Međutim, može da bude moguće da se oslobode čestice veće veličine, takve kao sa MMD između 10 i 30 um tako duge kao MMAD od čestica ispod 5.0 um. Takve čestice su opisane, na primer, u PCT publikacijama WO 97/44013 i WO 98/31346 čiji su opisi uključeni ovde kao referenca.

Formulacije suvog praha aktivnog agensa poželjno su dobijene sa sušenjem spreja pod uslovima što rezultira u suštinski amorfni prah. Masovni aktivni agens, obično u kristalnom obliku, rastvoren je u fiziološki prihvatljivom vodenom puferu, tipično je citrat pufer koji ima pH u opsegu od oko 2 do 9. Aktivni agens je rastvoren u koncentraciji od 0.01% težinskih sa 1% težinskih, obično od 0.1% do 0.2%. Rastvori mogu da budu sprej psošeni u konvencionalnom sprej sušaču raspoloživom od komercijalnih snabdevača takvih kao NiroA/S(Danska), Buchi (Svajcarska) i slično, što rezultira u suštinski amorfni prah. Ovi amorfni praškovi mogu takođe da se dobiju sa liofilizovanjem, vakumskim sušenjem, ili isparavanjem sušenjem podesnog rastvora aktivnog agensa pod uslovima da se proizvede amorfna struktura. Amorfna formulacija aktivnog agensa tako proizvedena može se grundirati ili samleti radi proizvodnje čestica unutar željenog opsega veličina. Suvi prah aktivnih agenasa može da bude u kristalnom obliku. Kristalni suvi praškovi mogu da se dobiju sa mrvljenjem ili mlevenjem sa mlazom mase kristalnog aktivnog agensa.

Praškovi aktivnog agensa iz ovog pronalaska mogu se opcionalno kombinovati sa farmaceutskim nosačima ili rastvornim sredstvima koji su podesni za respiratorno i plućno unošenje. Takvi nosači mogu da služe jednostavno kao masovni agensi kada je poželjno da se redukuje koncentracija aktivnog agensa u prahu koji se oslobađa u pacijentu, ali može takođe da služi da se poboljša mogućnost raspršivanja praha unutar uređaja za raspršivanje praha da se poboljša efikasnije i reproduktivnije oslobađanje aktivnog agensa i da se poboljša karakteristika rukovanja aktivnim agensom takva kao mogućnost protoka i doslednost da se olakša proizvodnja i punjenje praha. Takva rastvorna sredstva uključuju ali nisu ograničeni na ugljene hidrate, n.p., monosaharide takve kao fruktoza, galaktoza, glukoza, D-manoza, sorboza, i slično; disaharide, takve kao laktoza, trehaloza, celobioza, i slično; ciklodekstrine, takve kao 2-hidroksipropil-p-ciklodekstrin; i polisaharide, takve kao rafinoza, maltodekstrani, i slično; (b) amino kiseline, takve kao glicin, arginin, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, cistein, lizin, i slično; (c) organske soli dobijene od organskih kiselina i baza, takvih kao natrijum citrat, natrijum askorbat, magnezijum glukonat, natrijum glukonat, trometamin hidrohlorid, i slično; (d) peptide i proteine takve kao aspartam, ljudski serum albumin, želatin, i slično; i (e) alditole, takve kao manitol, ksiiitol, i slično. Poželjna grupa nosača uključuje laktozu, trehalozu, rafmozu, maltodekstrine, glicin, natrijum citrat, ljudski serum albumin i manitol.

Formulacije suvog praha aktivnog agensa mogu se osloboditi korišćenjem Inhale Therapeutic Svstems inhalatora suvog praha kako je opisano u WO 96/09085 koji je ovde uključen kao referenca, ali adaptiranom radi kontrole otpornosti protoka kako je niže opisano. Suvi praškovi mogu se takođe osloboditi korišćenjem inhalatora sa izmerenom dozom kako je opisano od Laube et al u SAD patentu br. 5,320,094, koji je uključen ovde kao referenca ili uređaja pogonjenog od pacijenta takvom kako je opisano u SAD patentu 4,338,931 koji je uključen ovde kao referenca.

Nebulizovani rastvori mogu se dobiti sa aerosoliziranjem komercijalno raspoloživih rastvora formulacije aktivnog agensa. Ovi rastvori mogu da se oslobode sa dozimetrom, koji je nebulizer koji oslobađa aerosol u kontrolisanoj, dozi velike pipule, takvoj kao kišna kap, koji proizvodi Puntan Bennet, čije korišćenje je opisao Laube et al. Drugi postupci za oslobađanje rastvora, ili suspenzija opisani su od Rubsamen et al, SAD patent br. 5,672,581. Uređaj koji koristi vibracije, piezoelektrični uređaj opisan je u Ivri et al, SAD patentu br. 5,586,550 koji je uključen kao referenca ovde. Pogonski sistemi mogu da uključe aktivni sastojak rastvorenu pogonskom sredstvu ili čestice suspendovane u pogonskom sredtvu. Oba ova tipa formulacija opisani su u Rubsamen et al, SAD patentu br. 5,672,581, koji je uključen ovde kao referenca.

Da se dobiju povećane bioraspoloživosti aktivnog agensa, uređaji gore opisani moraju da budu modifikovani da se ograniči početna brzina protoka udisanja formulacije aktivnog agensa. Mi smo našli da jednom kada je uspostavljen početni period male brzine protoka udisanja, ograničavanje može da se postigne i moguće su veće brzine protoka. Ako veća brzina protoka nije uspostavljena, pacijent će postati frustriran i prestaće da se inhalira.

U skladu sa pronalaskom, brzina protoka manja od oko 15 litara u minutu, poželjno manja od 10 litara u minutu i često između oko 5 i 10 litara u minutu će biti uspostavljena tokom perioda manjeg od oko 10 sekundi, poželjno manjeg od 5 sekundi i često između oko 3 i 5 sekundi. Prateći ovaj početni period ograničene brzine protoka, ograničenje brzine protoka će biti ukinuto i brzina protoka će biti normalna brzina protoka udisanja pacijenta. Ova brzina protoka je između oko 15 i 80 litara u minutu, obično između oko 15 i 60 litara minutu i često između oko 15 i 30 litara u minutu. Da bi se ovo postiglo, modulator otpornosti protoka će biti uključen u uređaj. Senzor pritiska u uređaju će odrediti setovanje inhalacije. Modulator otpornosti protoka že biti postavljen na visoku otpornost, između oko 0.4 i 2 (cm H20)1/2/SLM (gde SLM je litara u minutu na standardnoj temperaturi i pritisku), obično između oko 0.4 i 1.5 (cm H20)<l/2>/SLM i često između oko 0.5 i 1.0 (cm H20),</2>/SLM radi dobijanja gore opisane brzine protoka. Jednom kada je prošao početni period ograničenog protoka, kako je određeno sa senzorom pritiska i vremenski period prethodnog uspostavljanja, modulator otpornosti protoka će biti resetovan tako da će on obezbediti malu ako je potrebna bilo kakva otpornost protoku. Ova otpornost će biti između oko 0 i 0.3 (cm H20)l/2/SLM obično između 0 i 0.25 (cm H20)to/SLM i često između 0 i 0.2 (cm H20)1/2/SLM. Sledstveno, uspotaviće se prijatna brzina protoka udisanja. Primeni sistem za modulaciju brzine protoka pokazan je na slici 1. U ovom sistemu, modulator brzine protoka je ventil

(100) postavljen na uređaju za prijem vazduha (102) u uređaj (104) za kontrolu brzine protoka prijema vazduha. Merač protoka (106) i računar (108) koriste se samo da se prati ponašanje pacijenta u odgovoru na ograničenje protoka radi istraživačkih potreba.Senzor pritiska (110) meri setovanje inhalacije i trigeruje otvaranje ventila (100). Mada je pokazano u ovom slučaju daje modulator brzine protoka ventil pogonjen sa mikroprocesorom, takođe se mogu koristiti jednostavni mehanički sistemi ventila. Dalje, za detekciju setovanja inhalacije, mogao bi se koristiti senzor protoka ili senzor pritiska.

U skladu sa daljom karakteristikom ovog pronalaska, je daje nađeno daje udaranje u grlo sa česticama proporcionalno sa brzinom protoka i kvadratom aerođinamičkog prečnika u skladu sa sledećom jednačinom:

I = kd<2>Q

I=broj čestica koje udaraju u grlo

k = konstanta proporcionalnosti

d = MMAD od čestica

Q = brzina protoka

U skladu sa gornjom jednačinom, moguće je osloboditi veće čestice korišćenjem malih početnih brzina protoka iz ovog pronalaska bez povećanja broja Čestica koje udaraju u grlo sa obezbeđenjem da je većina aktivnog agensa oslobođena tokom perioda male brzine protoka. Početno, tada, kada je mala brzina protoka a koncentracija aerosola je visoka, što znači daje broj čestica u aerosolu na svom maksimumu, čestice će radije da se oslobode u dubinu pluća nego da budu udarene u grlo i bioraspoloživost aktivnog sastojka će biti povećana.

Koncentracija aerosola koja izlazi iz uređaja sa slike 1 pokazana je na slici 2. Za 0.5 litra aerosola, graf pokazuje daje koncentracija od prvo 0.1 do 0.2 litara najveća i da posle toga koncentracija opada. Zato je važno da se oslobodi početni deo aerosola sa malim protokom da se izbegne i da se poveća bioraspoloživost Profil otpornosti modulatora brzine protoka da se ovo postigne pokazan je na slici 3. Otpornost je visoka (0.65) (cm H20)<1Q>/SLM tokom početnog perioda od 3 sekundi, ventil je zatim otvoren i otpornost prelazi na normalnu otpornost uređaja (u ovom slučaju 0.15 (cm HiO)1 "/SLM). Kako može da se vidi iz brzina protoka sa slike 4, brzina protoka udisanja u početnom periodu je oko 10 SLM a zatim prelazi na oko 25-30 SLM. Profil otpornosti sledećeg modulatora brzine protoka iz pronalaska i njegov združeni profil brzine protoka pokazan je na slici 5. Otpornost prelazi od velike na malu (0.9 do 0.20 (cm H20)' 7SLM) tokom početnog perioda vremena od 5 sekundi. Kako može da se vidi iz brzina protoka sa slike 5, brzina protoka udisanja u početnom periodu vremena od 3 sekundi je manja od 20 SLM a zatim prelazi na oko 30 SLM. U oba od ovih slučajeva, kako je koncentracija aerosola u prva 0.1 do 0.2 litra najveća, većina aktivnog agensa se oslobodi u početnom periodu vremena od 3 sekundi. Ovo povećava oslobađanje u dubinu pluća i tako raspoloživost aktivnog agensa.

Sledeći primeri su ilustrativni za ovaj pronalazak. Oni nisu konstruisani kao ograničenje predmeta pronalaska. Varijacije i ekvivalenti primera će biti jasni stručnjacima u svetlu ovog opisa, crteža i patentnih zahteva.

Primeri

Primer l

Da bi se odredio odnos između otpornosti protoka, ispitivano je 10 dobrovoljaca, 5 muškaraca (M) i 5 žena (F) na disanje protiv 3 različite otpornosti i obučeni su da se inhaliraju maksimalno i sa prijatnom brzinom. Rezultati su pokazani an slikama 6-9. Slike 6 i 7 su brzine protoka za maksimalne i prijante brzine inhalacije za muškarce i žene. Slike 8 i 9 pokazuju zapreminc aerosola inhaliranog sa maksimalnim i prijatnim brzinama inhalacije a otpornosti su opisane gore.

Otpornostzaprijatno održavanje od 10 litara u minutu brzine protoka je oko 0.3 (cm HjO)<ia>/SLM. Dalje, zapremina udisanja oslobođenog aerosola na većim otpornostima

protoka pada zato Što udisanje postae sve više težeimanje prijatno kako se povećava

otpornost. Ustvari, ako se otpornost smanji posle početnog perioda oslobađanja aerosola velike otpornosti, zapremina udisanja se neće smanjiti značajno u odnosu na oslobođenu zapreminu sa konstantnom brzinom oslobađanja otpornosti malog protoka.

Primer 2

Materijali i postupci

Kristalni ljudski cink insuiin, 26.3 U/mg je dobijen od EU Lilly and Companv, Indianapolis,

IN i nađeno je da je >99% čistoće kada se meri sa HPLC povratne faze. USP manitol je

dobijen od Roquette Corporation (Gumee, IL). Glicin je isporučen od Sigma Chemical Companv (St. Louis, Missouri). Natrijum citrat dihidrat. USP je dobijen od J.T. Baker (Phillipsburg, NJ).

Proizvodnja praha

Praškovi insulina su napravljeni sa rastvaranjem mase kristalnog insulina u natrijum citrat putem koji sadrži manitol i glicin radi dobijanju finalne koncentracije čvrste supslaneo od 7.5 mg ml i pit 6.7±0.3. SuSaC spreja je radio sa ulu/nom temperaturom između 110"(' i I20"(<*>i brzinom snabdevanja tečnosti od 5 ml/minut, Što jc rezultiralo u i/.la/.noj temperaturi između 70'C i 80<n>C. Rastvori su zatim filtrirani preko filtera od 0.22 um i sprej je osušen u Buchi Sprav Drver radi formiranja finog belog amorfnog praha. Rezultujući praškovi su skladišteni u nepropusno zatvorenim kontejnerima u suvom abijentu (<10% RH).

Analiza praha

Raspodela veličine čestica praškova je merena sa tečnom centrifugalnom sedimentacijom u {(oriba CAPA-700 Particle Siže Analvzer praćenjem disperzije praškova u Sedispersc A-l 1 iMicrometrics. Norcross. GA). Sadržaj vlage praškova meren je sa Karl Fisher tehnikom korišćenjem Mitsubishi CA-06 Moisture Meter. Raspodela veličine čestice aerosola merena je korišćenjem kaskadnog udaraca (Graseby Andersen. Smvrna. GA). Efikasnost oslobođene doze (DDE) procenjenaje korišćenjem Inhale 'fherapeutic Svstems aerosolnih uređaja, sličnih onim opisanim u WO96/09085. DDE jc definisan kao procenat nominalne doze sadržane unutar mehumog pakovanja koji izlazi iz piska aerosolnog uređaja a uhvaćen je na filteru od staklenog vlakna (Gelman, 47 mm prečnik) kroz koji je izvučen vakum (30 l/minut) tokom 2.5 sekundi praćenjem pokretanja uređaja. DDE je izračunat sa delenjem mase praha sakupljene na filteru sa masom praha u mehurnom pakovanju.

Integritet insulina pre i posle obrade praha meren je prema standardnoj referenci ljudskog insulina sa ponovnim rastvaranjem izmerenih delova praha u rastvorenoj vodi i uporedivanjem ponovo rastvorenog rastvora sa originalnim rastvorom slavljenim u sušac spreja. Vreme zadržavanja i vršno područje sa HPLC su korišceni da se odredi da li je molekul insulina hemijski modifikovan ili razložen u postupku. UV absorbansa je korišćenu da se odredi koncentracija insulina (na 278 nm) i prisustvo ili odsustvo rastvorljivih skupina tna 400 nm). Dodatno, mereni su pH polaznih i rckonstituisanih rastvora. Amorfna priroda insuiin praha je potvrđena sa mikroskopijom polarizovanc svctlosti.

Testiranje in vivo

Da se ispita efekat izmena u brzini inhalacije na bioraspolivost inhaliranog insulina. 24 pojedinca su dozirana sa 2 mg insulina korišćenjem sistema pokazanog na slici 1. Svaki tretman će sadržavati dve ihalacije od 1 mg svaki. Inhalatori su Inhale Therapeutic Svstems Inhalers (San Carlos, CA) kako je opisano u SAD patentu br. 5.740,794, koji je uključen ovde kao referenca. Tretmani su: A. Inhalacija unošenja insulina sa veličinom čestica od 3.6 u MMAD (veliki PSD), korišćenjem standardnog manevra udisaja i inhalatora (nema rampe).

B. Inhalacija unošenja insulina sa veličinom čestica od 3.6 u MMAD (veliki PSD), sa ograničenom brzinom inhalacije na približno 10 litara u minutu sa sistemom pokazanim na slici I (rampa).

(.'. Inhalacija unošenja insulina sa veličinom česticu od 2.6 u MMAD (mali PSD), sa ograničenom brzinom inhalacije na približno 10 litara u minutu sa sistemom pokazanim na slici 1 (rampa).

Formulacije suvog praha insulina imaju srednju veličinu čestica od manje od 5 mikrona. Inhalator nisprSuje pruškove i proizvodi acrosolne oblake (putove) lečenja koji sc div.e u/apremini od 240 ml u komori za držanje, /.apremiua komore /.a držanje je manji deo od dubokog grudnog udisaja (> litra). Komora je dizajnirana tako daje za vreme inhalacije puta, vazduh iz ambijenta uvučen u komoru čime sc gura acrosol iz komore i duboko u pluća.

Krv dovoljna da se obezbedi minimalno 1 ml plazme sakupljen je od 24 subjekata u heparini/.ovanim ccvima na 30 i 15 minula prc doziranja insulina i 0 (upravo pre doziranja insulina), 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 i 360 360 minuta posle početka inhalacije. Bioraspoloživosti insulina za uzorke uzete na 360 minuta pokazane su u tabeli 1 kao uli min/ml (mikrojedinice insulina po mililitru krvne plazme). Ove slike pokazuju daje mala početna brzina protoka praćena sa većom brzinom protoka obezbedila veću raspoloživost insulina od konstantne veće brzine protoka (srednja vrednost od 11% povećanja za stanje iz slučaja B kako je poređeno sa slučajem A). Kombinacija male početne brzine protoka i male veličine Čestica dalje jc povećala bioraspoloživost (srednja vrednost od 242% povećanja za slučaj C kako je poređeno sa slučajem Đ).

Opis svake publikacije, patenta ili patentne prijave pomenut u ovoj specifikaciji uključen ji ovde kao referenca u istom iznosu kao Sto su svaka pojedinačna publikacija, patent il patentna prijava bili specifični i individualno naznačeni da budu uključeni kao referenca.

Claims (20)

1. I redaj/a oslobađanje acrosoliziranog aktivnog agensa u pluća ljudskog pacijenta, gde je pomenuti uređaj naznačen time Sto sadrži modulator otpornosti protoka koji moduliše otpornost protoka aerosolizirane formulacije aktivnog agensa radi proizvodnje početne ciljne brzine protoka aerosolizirane formulacije aktivnog agensa na način koji je nezavistan od monitorisanja brzine protoka i instrukcije pacijenta.

2. I'redaj iz zahteva 1, naznačen time što modulator otpornosti protoka moduliše protok aerosolizirane formulacije aktivnog agensa sa vremenom.

3. Uređaj iz zahteva I, naznačen time što modulator otpornosti protoka početno proizvodi početnu ciljnu brzinu protoka manju od 15 litara u minutu.

4. Uređaj iz zahteva 3. naznačen time što početna ciljna br/.ina protoka je manja od 10 litara u minutu.

5. Uređaj iz zahteva 1. naznačen time što početna ciljna brzina protoka je održavana tokom manje od 10 sekundi.

6. Uređaj iz zahteva 1. naznačen time što aerosolizirana formulacija aktivnog agensa sadrži formulaciju suvog praha aktivnog agensa.

7. Uređaj iz zahteva 1. naznačen time što aerosolizirana formulacija aktivnog agensa sadrži aktivni agens oslobođen u velikoj piluli u nebuliziranom obliku.

8. Uređaj iz zahteva 1, naznačen time Sto aerosolizirana formulacija aktivnog agensa sadrži aktivni agens u smesi sa pogonskim sredstvom.

9. Uređaj iz zahteva 1, naznačen time što aerosolizirana formulacija aktivnog agensa sadrži rastvor aktivnog agensa.

10. Uređaj iz zahteva 1, naznačen time Što aerosolizirana formulacija aktivnog agensa sadrži suspenziju aktivnog agensa.

11. Uređaj iz zahteva 1, naznačen time Sto aerosolizirana formulacija aktivnog agensa sadrži suspenziju čvrstih čestica aktivnog sastojka u tečnosli.

12. Uređaj iz zahteva I. naznačen time što uređaj je uređaj pogonjen od pacijenta.

13. I'redaj iz zahteva 1. naznačen lime što aktivni sastojak jc odabran iz grupe koja sadrži insuiin. ciklosporin. naraliroidni hormon, hormon stimulisanja folikla. alfa-l-antilripsin. budesonid. hormon razvoja čovekn. hormon oslobađanja hormona razvoja, interferon alfa. interferon heta, faktor stimulacije kolonije razvoja, hormon oslobađanja hormona Icutinizininja. kaleitonin. heparin male molekulske težine, somutosuitin. respiratornu sineitialno virusno antitelo, erilropoietin. faktor VIII. faktor IX. eeredazu i njihove analoge. iiiioniste i antagoniste.

14. Postupak za oslobađanje aerosoliziranog aktivnog agensa u pluća ljudskog pacijenta, naznačen time Sto obuhvata oslobađanje aerosolizirane formulacije aktivnog agensa sa velikom otpornošcu protoka tokom početnog perioda vremena.

13. Postupak iz zahteva 13 naznačen time Sto velika otpornost protoka je otpornost između 0.4 i 2 (cm H20)|</2>/SLM.

16. Postupak iz zahteva 13 naznačen time Sto mala otpornost protoka je otpornost između 0 i 3 (cm H20),f2/SLM.

17. Postupak iz zahteva 13 naznačen time Sto velika otpornost protoka odgovara brzini protoka od 1S litara u minutu ili manje.

18. Postupak iz zahteva 13 naznačen time Sto mala otpornost protoka odgovara brzini protoka od 15-80 litara u minutu.

19. Postupak iz zahteva 13 naznačen time Što početni period vremena je manji od 10 sekundi.

20. Postupak iz zahteva 19 naznačen time Sto početni period vremena je manji od 5 sekundi.