RS56600B1 - 6-o-supstituisana jedinjenja benzoksazola i benzotiazola i postupci inhibicije csf-1r signalinga - Google Patents
6-o-supstituisana jedinjenja benzoksazola i benzotiazola i postupci inhibicije csf-1r signalingaInfo
- Publication number
- RS56600B1 RS56600B1 RS20171176A RSP20171176A RS56600B1 RS 56600 B1 RS56600 B1 RS 56600B1 RS 20171176 A RS20171176 A RS 20171176A RS P20171176 A RSP20171176 A RS P20171176A RS 56600 B1 RS56600 B1 RS 56600B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- active agent
- per minute
- insulin
- liters per
- flow
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Primena aerosolidiziranog aktivnog agensa
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na pulmonarnu primenu formulacije aktivnog sastojka. Još specifičnije, odnosi se na postupak i pribor za pulmonarnu primenu formulacije aktivnog agensa za povećanu sistemsku bioraspoloživost aktivnog agensa preko absorpcije u dubini pluća. Prosečni udisajni tokovi od ispod 17 litara po minuti formulacije aktivnog agensa moraju da budu održani u cilju postizanja povećane bioraspoloživosti.
Stanje tehnike
Efikasno oslobađanje aktivnog agensa kod pacijenta je kritički aspekt svake uspešne terapije sa lekom. Postoje razni načini primene i svaki ima svoje sopstvene prednosti i'nedostatke. Oralna primena pilula, kapsula, eliksira i slično je možda najpodesniji metod, ali mnogi lekovi se razgrađuju u digestivnom traktu pre nego što bivaju absorbovani. Podkožna injekcija je često efikasan način za sistemsko oslobađanje leka, koja uključuje primenu proteina ali je praćena sa niskom prihvatljivošću od strane pacijenata. Pošto injektiranje lekova, takvih kao što je insulin, jednom ili više puta na dan može često da bude izvor lošeg pridržavanja režima medikacije od strane pacijenta, razni alternativni načini primene su takođe bili razvijeni koji uključuju transdermalnu, intranazalnu, intrarektalnu i pulmonarno oslobađanje.
Insulin je polipeptidni hormon od 50 amino kiselina koji ima molekulsku masu od oko 6000 daltona i koji se proizvodi u pankreatičnim /3-ćelijama normalnih (ne-dijabetičnih) individua. Insulin je potreban za regulisanje metabolizma ugljenih hidrata pomoću snižavanja glukoznih nivoa u krvi. Kada se naruši telesna sposobnost za regulisanje nivoa glukoze u krvi, nastaje dijabetis. Postoje dva glavna tipa dijabetisa. UtipuI dijabtisa, ćelije pankreasa koje luče insulin su razorene. Proizvodnja insulina je stoga potpuno izostavljena. Utipu II,organizam proizvodi inslulin, ali u količinama koje nisu dovoljne za regulisanje nivoa šećera u krvi u normalnoj oblasti ili insulinski receptori nisu sposobni da adekvatno tretiraju insulin u krvi. Preživljavanje pacijetana sa tipom I dijabetisa zavisi od česte i dugo-trajuće primene insulina radi održavanja prihvatljivih nivoa glukoze u krvi. Dijabetis tipa II može da zahteva primenu insulina, ali dijeta, fizičke vežbe ili oralne medikacije se često koriste radi izbegavai'fja potrebe za dnevnim injekcijama insulina.
Insulin se najčešće primenjuje pomoću podkožne injekcije, obično u abdomen ili gornji butni deo. U cilju održavanja prihvatljivih nivoa glukoze u krvi, često je potrebno da se injektira bazalni insulin bar jednom ili dva puta na dan, sa dodatnim injekcijama brzo-delujućeg insulina koje se primenjuju kada je to potrebno, obično pre obroka. Nivoi glukoze u krvi treba obično da budu između 50 mg/dl i 300 mg/dl, poželjno između oko 80 mg/dl i 120 mg/dl sa ciljanim nivoom glukoze u krvi od 100 mg/dl. Agresivni tretman dijabetisa može da zahteva čak i još češća injektiranja zavisno od preciznog praćenja nivoa glukoze u krvi od strane pacijenata uz korišćenje pribora za dijagnoziranje kod kuće.
Primena insulina pomoću injekcije je nepoželjna u brojnim aspektima. Prvo, mnogi pacijenti nalaze da je teško i tegobno da ga sami injektiraju toliko često koliko je to potrebno za ordžavanje prihvatljivih nivoa glukoze u krvi. Takva odvratnost može da dovede do ne-slaganja sa preporučenim terapeutskim režimima, što u najvećem broju ozbiljnih slučajeva može da bude životno-opasno. Čak šta više, sistemska absorpcija insulina iz podkožne injekcije je relativno spora kada se uporedi sa normalnim oslobađanjem inslulina pomoću pankreasa, pošto često zahteva od '45 do 90 minuta, čak i kada se koriste formulacije sa brzim dejstvom insulina. Tako, već dugo postoji potreba za obezbeđivanjem alternativnih insulinskih formulacija i načina primene koji bi izbegli potrebu za fizičkim invazivnim injekcijama i koji mogu da obezbede brzo sistemske nivoe insulina u krvi koji su jednaki sa onima koji su opaženi kod normalnih subjekata.
Elliot et al.,Aust. Paediatr. J.(1987) 23: 293-297 su opisali nebulizidnu primenu polu-sintetičkog humanog insulina u respiratorne traktove šestoro dece sa dijabetisom i odredili su da je moguće da kontrolišu dijabetis kod ove dece. mada efikasnost absrorpcije je bila mala (20-25%)u odnosu na podkožnu primenu.
Laube et al., US patent br. 5 320 094, beleže da Elliot-ova ali i brojna druga proučavanja, ističu da mada insulin je bio primenjen u pluća, ni kod jednog od pacijenata nije pokazano da pulmonarna insulinska terapija je bila dovoljna za snižavanje nivoa glukoze u krvi u normalnu oblast. Laube et al. su predpostavili da ovaj problem je nastao usled gubitka leka u sistemu za oslobađanje i/ili orofarinksu kao posledica metode primene i da maksmiziranje depozicije u plućima treba da poboljša kontrolu glukoze u krvi. U cilju postizanja maksimalne primene, Laube et al. su kontrolisali udisajni protok u vreme inhaliranja aerosola na protoke od ispod 30 litara na minut, i poželjno na oko 17 litara na minut. Sistem za primenu je uključivao medikacioni odeljak za prihvatanje insulina, izlazni otvor kroz koji je insulin izvlačen i otvor za ograničavanje protoka radi kontrole brzine udisajnog toka.
Rubsamen et al. US patenti br. 5 364 838 i 5 672 581 opisuju primenu odmerene količine aerosolidiziranog insulina. Insulin se automatski oslobađa u udisajni tok kao odgovor na inforaciju koja je dobijena iz određivača brzine udisajnog toka i udisaj ne zapremine kod pacijenta. Pribor sa praćenje neprekidno šalje informaciju u mikroprocesor, i kada mikroprocesor odredi da optimalna tačka u respiratornom ciklusu je dostignuta, mikroprocesor aktvira otvaranje ventila koji dozvoljava oslobađanje insulina. Brzina udisajnog toka je u oblasti od oko 0,1 do 2,0 litara na sekund a zapremina je u oblasti od oko 0,1 do 0.8 litara.
Čak sa začajnim radom koji je bio utrošen za optimizaciju primene inhaliranog insulina, za sada nema sistema i postupka primene koji bi obezbedio zadovoljavajuću primenu insulina u plućima radi održavanja ciljanih nivoa glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetisom. Takav sistem i postupak za primenu treba da bude primenljiv i za oslobađanje mnogih drugih aktivnih agenasa takođe,.
Stoga, u jednom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na postupak za primenu formulacije aktivnog sastojka u pluća humanih pacijenata, t.j. pomenuti postupak koji obuhvata obezbeđivanje formulacije aktivnog agensa pri brzini udisajnog toku od ispod 17 litara na minut. Formulacija aktivnog agensa može da bude obezbeđena u obliku suvog praha ili u nebuliziranom obliku ili može da bude u obliku aerosolidiziranih čestica u smeši sa propelantom.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na postupak za primenu inslulina u pluća humanog pacijenta, pomenuti postupak obuhvata obezbeđivanje insulina pri brzini udisajnog toka od ispod 17 litara na minut. Ovaj se poželjno obezbeđuje u obliku suvog praha ali može takođe da bude i u nebuliziranom obliku, ili može da bude u obliku aerosolidiziranih čestica u smeši sa propelantom.
U još daljem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na pribor za povećanje bioraspoloživosti aerosolidiziranog aktivnog agensa, "pomenuti pribor obuhvata ograničavač protoka za ograničavanje toka aerosolidizirane formulacije aktivnog agensa na ispod 17 litara po minuti. Ograničavač protoka može da bude u obliku prostog otvora, ventila koji je obezbeđen za poveđanje rezistentnosti sa povećanjem protoka, ventila koji je obezbeđen za smanjenje rezistentnosti sa povećanjem protoka, ili ventila koji je obezbeđen za visoku rezistentnost pri svim protocima izuzev pri željenom protoku.
U daljem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na pribor za primenu aktivnog agensa u pluća humanog pacijenta, gde pribor oslobađa formulaciju aerosoliziranog aktivnog agensa pri brzini udisajnog toka koja je manji od 17 litara u minuti.
Predmetni pronalazak je takođe usmeren na pribor za primenu -insulina u pluća humanog pacijenta, gde pribor oslobađa formulaciju aeroslizirani insulina pri brzini udisajnog toka koja je manja od 17 litara po minuti.
Opis slika
Slika 1A je perspektivni izgled a slika 1B je izgled odozgo realizacije pribora za primenu formulacije suvog praha aktivnog agensa pronalaska.
Slika 2A je izgled poprečnog preseka a slika 2B je izgled odozgo realizacije pribora za primenu formulacije nebuliziranog aktivnog agensa pronalaska.
Slika 3A je perspektivni izgled a slika 3B je izgled odozgo realizacije pribora za primenu formulacije aktivnog agensa koji je nošen sa propelantom pronalaska.
Slika 4A je perspektivni izgled prostog otvora a slika 4B je grafik koji pokazuje tip rezistentnosti koji je dobijen sa ovim.
Slika 5A je perspektivni izgled ventila koji je obezbeđen za povećanje rezistentnosti sa povećanjem protoka a slika 5B'je grafik koji pokazuje tip rezistentnosti koji je dobijen sa ovim.
Slika 6A je perspektivni izgled ventila koji je obezbeđen za smanjenje rezistentnosti sa povećanjem protoka a slika 6B je grafik koji pokazuje tip rezistentnosti koji je dobijen sa ovim.
Slika 7A je perspektivni izgled ventila koji je obezbeđen za visoku rezistentnost pri svim protocima toka izuzev pri željenom protoku a slika 7B je grafik koji pokazuje tip rezistentnosti koji je dobijen sa ovim.
Detaljan opis pronalaska
Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak i pribor za pulmonarnu primenu formulacije aktivnog agensa gde brzina udisajnog toka formulacije aktivnog agensa je manja od 17 litara u minuti. Pronalazak je neočekivan u tome što obezbeđuje povišine nivoe u krvi aktivnog agensa u odnosu na one koji su opaženi da slede više brzine udisajnih tokova.
Definicije
" Aktivni agens"kako je opisano ovde uključuje agens, lek, jedinjenje, smešu materije ili smešu koji obezbeđuje neki farmakološki često blagotvoran efekat. Ovo uključuje hranu, hranljive dodatke, nutriente, lekove, vakcine i druge blagotvorne agense. Kako je korišćeno ovde, termini dalje uključuju neku fiziološki ili farmakološki aktivnu supstancu koja proizvodi lokalizovan ili sistemski efekat kod pacijenta. Aktivni agens koji može da bude primenjen uključuje antibiotike, anti-vurusne agense, anepileptike, analgetike, anti-inflamatorne agense i bronhodilatore i može da bude neorgansko i organsko jedinjenje koje uključuje bez ograničavanja, lekove koji deluju na periferne nerve, adrenergične receptore, holinergične receptore, skeletne mišiće, kardiovaskularni sistem, glatke mišiće, sistem krvnog toka, sinoptička mesta, neuroefektorska spojna mesta, endokrini i hormonski sistem, imunološki sistem, reproduktivni sistem, skeletni sistem, autokoidne sisteme, alimentarni i ekskretorni sistem, histaminski sistem, ventralni nervni sistem. Podesni agensi mogu da budu izabrani između, na primer, polisaharida, steroida. hipnotika i sedativa, psihičkih energizera, trahilizera, anti-konvulzanata, mišićnih relaksanata, anti-parkinsonskih agenasa, analgetika, anti-inflamatornih agenasa, mišićnih kontraktanata, anti-mikrobiotskih, antimalarialnih i nominalnih agenasa uključujući kontraceptive, simpatomimetike, polipeptide i proteine koji su sposobni za razvijanje fizioloških efekata, diuretike, agense za regulisanje lipida, anti-androgene agense, anti-parazitike, neoplastike, anti-neoplastike, hipoglikemike, nutricionalne agense i dodatke, dodatke za rast, masti, anti-enteritične agense, elektrolite, vakcine i dijagnostičke agense.
Primeri aktivnih agenasa koji su primenljivi u ovom pronalasku uključuju ali nisu ograničeni na ove, insulin, kalcitonin, eritroprotein (EPO), Faktor VIII, Faktor IX, ceredazu, cerezim, ciklosporin, stimulišući faktor granulocitne kolonije (GCSF),a- \proteinazni inhibitor, elkatonin, stimulišući faktor granulocitne makrofagne kolonije (GMCSF). hormon rasta, humani hormon rasta (HGH), hormon koji oslobađa hormon rasta (GHRH), heparin, heparin male molekulske mase <'LMWH), inteferon alfa, inteferon beta, inteferon gama. interleukin-2, hormon koji oslobađa luteinizirajući hormon (LHRH), somatostatin, analoge somatostatina koji uključuju oktreotid. vasopresinski analog, hormon koji stimuliše folikl (FSH), faktor rasta sličan insulinu. inteiieukin-1 receptorski antagonist, inteiieukin-3, interleukin-4, interleukin-6, faktor koji stimuliše makrofagnu koloniju (M-CSF), faktor nervnog rasta, paratiroidni hormon (PTH), timosin alfa 1. Ilb/IIIa inhibitor, alfa-1 antitripsin, respiratorno sincitialno virusno antitelo, cistični transmembranski regulatorski (CFTR) gen. deoksireibonukleazu (Denase), baktericidni/protein koji povećava propustljivost (BPI), anti-CM V antitelo, interleukin-1 receptor, 13-cis retinoinsku kiselinu, pentamidin izetiouat, albuterol sulfat, metaproterenol sulfat, beklometason diprepionat. triamcinolon acetamid, budesonid acetonid, ipratropium bromid, flunisolid. flutikason, kromolin natrijum, ergotaminski tartarat i analozi, agonisti i antagonisti napred nabrojanog. Aktivni agensi mogu dalje da obuhvate nukleinske kiseline, prisutne kao goli molekuli nukleinske kiseline, virusne vektore, vezane virusne čestice, nukleinske kiseline vezane ili ugrađene u lipide ili materiju koja sadrži lipid, plazmid DNA ili RNA ili drugu konstrukciju nukleinske kiseline tipa koji je podesan za transfekciju ili transformaciju ćelija, naročito ćelija alveolarnih regiona pluća. Aktivni agensi mogu da budu u raznim oblicima, takvim kao što su solubilni i nesolubilni šaržirani ili nešaržirani molekuli, komponente molekularnih kompleksa ili farmakološki prihvatljive soli. Aktivni agnesi mogu da budu materijali koji su prirodno zastupljeni ili mogu da budu rekombinantno proizvedeni, ili mogu da budu analozi prirodno zastupljenih ili rekombinantno proizvedenih aktivnih agenasa sa jednom ili više dodatih ili izbrisanih amino kiselina. Dalje, aktivni agens može da obuhvati žive razređene ili ubijene viruse koji su podesni za primenu kao vakcine. Kada aktivni agens je insulin, termin uključuje prirodno ekstrahovan humani insulin, rekombinantno proizveden humani insulin, insulin koji je ekstrahovan iz goveđih i/ili svinjskih izvora, rekombinatno proizveden svinjski ili goveđi insulin i smeše nekog od napred navedenih. Insulin može da bude čist. to jest u svom uglavnom prečišćenom obliku, ali takođe može da obuhvati i ekscipijente kao komercijalno formulisan. Takođe utermin " insulin"su uključeni analozi insulina gde jedna ili amino kiselina prirodno zastupljenog ili rekombinantno proizvedenog insulina su izbrisane ili dodate.
" Aerosolidizirana formulacija aktivnog agensa"označava aktivni agens kao što je definisan napred u formulaciji koja je .podesna za pulmonarnu primenu. Aerosolidizirana formulacija aktivnog agensa može da bude u obliku suvog praha, može da bude rastvor, suspenzija ili suspenzija može da bude nebulizirana, ili može da bude u smeši sa podesno niske tačke ključanja, veoma isparljivim propelantom. Treba takođe shvatiti da više od jednog aktivnog agensa može da bude ugrađeno u formulaciju aerosolidiziranog aktivnog agensa i da primena termina "agens" ni na koji način ne uključuje prirnenu dva ili više takva agensa.
Termini" brižna udisajnog toka"ili" prosečna brzina udisajnog toka"se koriste međusobno izmenjivo radi označavanja brzine toka pri kome aerosolidizirana formulacija aktivnog agensa se primenjuje. Za neprekidni nebulizer, ovo je brzina toka tokom celokupnog disanja. Za pribor koji daje aerosolni bolus, takav kao što je inhaler suvog praha ili MDI, ovo je prosečna brzina toka tokom perioda u kojem aerosolni bolus se oslobađa plus vreme koje je potrebno đa aerosol prođe anatomski mrtav prostor, t.j. od usana do posle građenja 6 ili 8 vazdušnih tokova (približno 150 ml).
Količina aktivnog agensa u formulaciji aerosolidiziranog aktivnog agensa će da bude ona količina koja je potreona za oslobađanje terapeutski efikasne količine aktivnog agensa radi postizanja željenog rezultata. U praksi, ovo će široko da varira zavisno od određenog agensa, ozbiljnosti stanja i željenog terapeutskog efekta. Čak šta više, pribor je uopšteno primenljiv za aktivne agense koji moraju da budu oslobođeni u dozama od 0,001 mg/dan do 100 mg/dan. poželjno 0,01 mg/dan do 50 mg/dan.
Predmetni pronalazak je baziran bar delimično na neočekivanom opažanju da kada se aktivni agens primeni kod pacijenta pri brzini udisajnog toka od ispod 17 litara po minuti ili poželjno ispod 12 litara po minuti i još poželjnije 10 minuta po minuti ili manje i obično između 5 i 10 litara na minut, depzocija u plućima i tako bioraspoloživost aktivog agensa rastu u odnosu na one kada se aktivni agens primeni pri brzini udisajnog toka od 17 litara po minuti ili više. Iznenađujuće je da niža brzina toka može da dovede do više bioraspoloživosti pošto Laube et al (US patent br. 5 320 094) su odredili da optimalna bzrina toka aerosolidiziranog insulina treba da bude 17 litara po minuti i da do 30 litara po minuti je poželjna brzina toka.
Formulacije aktivnog agensa koje su podesne za primenu u predmetnom pronalasku uključuju suve prahove, rastvore, suspenzije ili suspenzije za nebulizaciju i čestice koje su suspendovane ili rastvorene u propelantu. Suvi prahovi koji su podesni za primenu u predmetnom pronalasku uključuju amorfne aktivne agense, kristalne aktivne agense i smeše oba, odnosno smeše amorfnih i kristalnih aktivnih agenasa. Suvi prah aktivnih agenasa ima veličinu čestica tako odabranu da ova dozvoljava prodiranje u alveole pluća, to jest, poželjno su. prosečnog prečnika (MMD) od 10 pm. poželjno ispod 7,5 pm, i najčešće ispod 5 pm i obično su u oblasti od 0,1 pm do 5 pm u prečniku. Efikasnost primenjne doze (DDE) ovih prahova je >30%, obično >40%, poželjno >50% i često >60% a distribucija veličina aerosolnih čestica je oko 1,0-5,0 pm kao maseni srednji aerodinamički prečnik (MMAD), obično je 1,5-4,5 pm MMAD i poželjno 1,5-4,0 pm MMAD. Ovi suvi prahovi aktivnih agenasa imaju sadržaj vlage ispod od oko 10% mase, obično ispod oko 5 % mase, i poželjno ispod oko 3% mase. Takvi prahovi aktivnih agenasa su opisani u prijavama WO 95/24183 i WO 96/32149, koje su ubačeni ovde pomoću reference.
Formulacije suvog praha aktivnih agenasa se požljno dobijaju pomoću sprejnog sušenja pod uslovima koji daju uglavnom amorfni prah. Masovno aktivni agens, obično u kristalnom obliku, se rastvara u fiziološki prihvatljivom vodenom puferu, obično u citratnom puferu koji ima pH u oblasti od oko 2 do 9. Aktivni agens se rastvara pri koncentraciji od 0,01 mas. %, obično od 0,1 % do 0,2 %. Rastvori mogu da budu tada sprejno osušeni u uobičajenoj sprejnoj sušnici koja je dostupna iz komercijalnih izvora takvih kao što suMro A/ S(Danska),Buchi(Švajcarska) i slično, radi dobijanja uglavnom amorfnog praha. Amorfni prahovi mogu takođe da budu dobijeni pomoću liofilizacije, vakuumskog sušenja ili uparavajućeg sušenja podesnog rastvora aktivnog sastojka pod uslovima za dobijanje amorfne strukture. Formulacija aktivnog agensa tako dobijena može da bude samlevena ili isitnjena radi dobijanja čestica u željenoj oblasti veličina. Suvi prah aktivnog sastojka može takođe da bude u kristalnom obliku. Kristalni suvi prahovi mogu da budu dobijeni pomoću sitnjenja ili pogonskog mlevenja masivnog kristalnog aktivnog agensa.
Prahovi aktivnog agensa predmetnog pronalaska mogu po izboru da budu sjedinjeni sa farmaceutskim nosačima ili ekscipijentima koji su podesni za respiratornu i pulmonarnu primenu. Takvi nosači mogu da služe prosto kao agensi za masu kada se želi redukovanje koncentracije aktivnog agensa u prahu koji se daje pacijentu, ali takođe mogu da služe za poboljšanje disperzibilnosti praha u priboru za dispergovanje praha u cilju obezbeđivanja efikasnije i reproduktivnije primene aktivnog agensa i radi poboljšanja karakteristika rukovanja sa aktivnim agensom, takvih kao što su tečljivost i konzistentnost radi olakšavanja proizvodnje i unošenja praha u posude. Takvi ekscipijenti uključuju ali nisu ograničeni na (a) ugljene hidrate. na primer, monosaharidi takvi kao što su fruktoza, galaktoza, glukoza, D-manoza, sorboza i slično; disaharidi, takvi kao što su laktoza, trehaloza, celobioza i slično; ciklodekstrine, takve kao 2-hidroksipropil-/3-ciklodekstrin i polisaharide, takve kao što su rafinoza, maltodekstrini. dekstrini i slično; (b) amino kiseline, takve kao što su glicin, arginin, aspartinska kiselina, glutaminska kiselina, cistein, lizin i slično; (c) organske soli koje su dobijene iz organskih kiselina i baza, takve kao što su natrijum citrat, natrijum askorbat, magnezijum glukonat, natrijum glukonat, trometamin hidrohlorid i slično; (d) peptide i proteine, takve kao što su aspartam, humani seruinski albumin, želatin i slično; i (e) alditole, takve kao što su manitol, ksilitol i slično. Poželjna grupa nosača uključuje laktozu, trehalozu, rafinozu, maltodekstrine, glicin, natrijum citrat, humani serumski albumin i manitol.
Formulacije suvog praha aktivnog agensa mogu da budu primenjene uz korišćenje inhalera inhalacionih terapeutskih sistema suvog praha kao što je opisano u WO 96/09085 koja je ubačena ovde pomoću reference ali je podešen na kontrolu brzine toka od 17 litara po minuti ili na manje kao što je opisano ovde niže. Suvi prahovi mogu da budu takođe primenjeni uz korišćenje inhalera sa odmeravajućom dozom kao što su opisali Laube et al u US patentu br. 5 320 094, koji je ugrađen ovde pomoću reference.
Nebulizirani rastvori mogu da budu dobijeni pomoću aerosoliziranja komercijalno dostupnih formulacionih rastvora aktivnog agensa. Ovi rastvori mogu da budu primenjeni pomoću mlaznog nebulizera, takvog kao što jeRaindrop,koji proizvodiPuritan Bennett,čije korišćenje su opisali Laube et al. Drugi postupci za primenu rastvora i suspenzija su opisali Rubsamen et al. u US patent br. 5 672 581. Pribor koji koristi vibriranje piezoelektričnog članka su opisali I vri et al., u US patentu br. 5 586 550, koji je ugrađen ovde pomoću reference.
Sistemi propelanta mogu da uključe aktivni agens koji je rastvoren u propelantu ili čestice koje su suspendovane u propelantu. Oba ova tipa formulacija su opisali Rubsamen et al., u US Patentu br. 5 672 581, koji je ugrađen ovde pomoću reference.
U cilju dobivanja povećanih bioraspoloživosti ativnog agensa, pribori koji su opisani ovde napred moraju da budu modifikovani u cilju ograničavanja brzine udisajnog toka formulacije aktivnog agensa na 10 litara po minuti ili manje. Slike 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A i 4B pokazuju ovo ograničavanje koje je postignuto pomoću pribora uz korišćenje prostog otvora. Slike 5A, 5B, 6A, 6B, 7A i 7B pokazuju alternativne metode kontrole toka koje su primenljive u primerima na Slici 1A, 2A ili 3A. Sa obzirom na pribore za primenu formulacije praha aktivnog agensa kako je prikazano na Slikama 1A i 1B, pribor 100 sadrži ograničavač 102 sa otvorima 103 koji ogran'čavaju brzinu udisajnog toka na 10 litara po minuti ili manje prema ovom pronalasku. Slika 1A pokazuje šemtaski prikaz pribora koji je opisan u WO 96/09085, pacijent ubacuje blister pakovanje aktivnog agensa u bazu 106 pribora. Ručka 108 se podiže radi kompresije vazduha radi dispergovanja aktivnog agensa. Poluga 110 se obori radi dizanja kapi 104 na mesto. Dugme 116 se pritisne radi proboja blistera 104 i oslobađanja aktivnog agensa sa kompresovanim vazduhom u odeljak za prihvatanje 112. Pacijent stavlja svoja usta preko piska 114 i aerosolidizirana formulacija aktivnog agensa se izvlači kroz ograničavač protoka 102 pri brzini od 10 litara na minut ili manjoj.
Slike 2A i 2B pokazujufigidan prostor 200 koji je podesan za ograničavanje udisajne brzine koja se primenjuje pomoću nebulizera prema pronalasku. Kao što je opisano kod Laube et al., rigidni prostor 200 je obezbeđen tako da ima bliži kraj 202, udaljeniji kraj 204 i glavno telo 206. Bliži kraj 202 ima otvor 208 koji je dimenzioniran tako da prihvata standardne raspoložive piske za primenu sa bolničkim nebulizerima. Telo pribora 206 ima otvor 210 dimenzioniran podesno za kuplovanje na spoljašnji izvor aerosolidiziranog aktivnog agensa. Aerosolidizirana formulacija aktivnog agensa se primenjuje u prostor 200 preko otvora 210. Otvor 210 se tada prekriva tako da aerosolidiziran aktivni agens je sadržan u prostoru 200. Udaljeniji kraj 204 sadrži ograničivač toka 212, u ovom slučaju serije otvora 214 takve da kada pacijent inhalira formulaciju aktivnog agensa preko piska koji je spojen na otvor 208, brzina udisajnog toka formulacije aktivnog agensa se održava na ili ispod 10 litara po minuti.
U cilju ograničavanja brzine udisajnog toka na sistem koji je nošen pomoću propelantnog sistema, inhaler sa odmeravajućom dozom (MDI) 300 može da bude obezbeđen sa ograničivačem protoka 302 kao što je prikazano na slikama 3A i 3B i dalje opisano kod Laube et al. MDI 300 je prikazan sa piskom 304 i rigidnim prostorom 306. Bliži kraj 308 piska 304 je adaptiran da bude stavljen u usta pacijenta. Dalji kraj 310 piska 304 je rigidno pričvršćen na bliži kraj 312 prostora 306. MDI je pripojen tako da kada radi, doza aerosolidizirane formulacije aktivnog agensa se oslobađa u prostor 306. Dalji kraj 314 prostora 306 sadrži ograničivač toka 302, u ovom slučaju serije otvora 318 takvih kao što je prikazano na slici 3B, tako da kada pacijent inhalira formulaciju aktivnog agensa kroz bliži kraj 308 piska 304, udisni protok formulacije aktivnog agensa se održava na ili ispod 10 litara na minut.
Pribori sa slika 1-3 koriste prosti otvor kao što je prikazano na slici 4A radi postizanja željene brzine udisajnog toka. Brzina toka kroz otvor je proporcionalna kvadratnom korenu pada pritiska kroz ovaj, i u slučaju rezistentnosti (R) je konstantna kao što je prikazano na slici 4B. U cilju dobivanja protoka od 10 litara u minuti, zahtevana rezistentnost je približno 1 cm H:0<1/2>/L min"<1>. Ovo se izvodi pomoću uključivanja ograničivača protoka sa ukupnim područjem otvora od približno 2 do 4 mnr. U realizaciji koja je prikazana na slikama 1-3, postoji 8-12 otvora prečnika od 0,5-0,9 mm koji će da budu obezbeđeni za ovaj tip protoka.
Slika 5A pokazuje aražman ventila gde rezistenost raste sa porastom brzine toka. Proporcionalnost rezistentnosti prema brzini toka je prikazana na slici 5B. Takav aranžman obezbeđuje udobno inhaliranje pri željenoj brzini toka. Kao sa aranžmanom sa slike 4A. rezistenost pri brzini toka od 10 litara na minut treba da bude približno 1 cm H20'</2>/L min"'.
Slika 6A pokazuje aražman ventila gde rezistenost opada sa porastom brzine toka. Ovaj aranžman je primenljiv tamo gde aerosolni bolus može da bude primenjen dovoljno lagano da osigura da ovaj ulazi u niži vazdušni tok pre nego što brzini toka bude dozvoljeno da poraste iznad 10 litara na minut. Proporcionalnost rezistentnosti prema brzini toka je prikazana na slici 6B.
Slika 7A pokazuje aražman ventila gde rezistenost je visoka pri svim brzinama toka izuzev za željenu brzinu toka. Proporcionalnost rezistentnosti prema brzini toka je prikazana na slici 7B. Rezistenost pri brzini toka od 10 litara na minut treba da bude približno 0,25 cm H20<1/2>/L min"<1>i veća od 1 cm H20<1/:>/L min 1 pri drugim izuzev za željenu brzinu toka.
Takođe je moguće, ali nešto je manje poželjno da se obezbedi treniranje pacijenta koji koristi pribor koji nije ograničen tako da pacijent uči da udiše pri brzini toka na ili ispod 10 litara na minut.
Sledeći pribori su ilustrativni za predmetni pronalazak. Ovi nisu dati radi ograničavanja obima pronalaska. Varijacije i ekvivalenti ovog primera će da budu jasni stručnjaku u ovoj oblasti tehnike u svetlu predemtenog otkrića, dijagrama i zahteva kako je đato ovde.
Primeri
Materijalii metode
Materijali
Kristalni humani cink insulin, 26,3 U/mg je dobijen odEli Lilly and Coinpany,Indiapolis, IN i nađeno je da je čistoće iznad 99 % kako je izmereno pomoću rpHPLC.
Humani kalcitonin je dobijen odCiba- Geigy.
Heparinska natrijumova so niske molekulske mase (prosečne molekulske mase od približno 6000) je dobijena odSigma Chemical,St. Louis, MO.
Ciklosporin A, BMP kvaliteta je dobijen u obliku praha iz acetona (tačka topljenja 148-150°C) odPoli Industria Chemica, S. p. A.
Humani serumski albumin (HSA) (Tente.\ Fr V, Lovv Endotoxin, slobodna masna kiselina) je dobijen odMi les Inc.(Kankakee, IL).
Albuterol sulfat je dobijen odProfarmaco(Milano, Italy).
USP manitol je dobijen odRoquette Corporation(Gurnee, IL).
USP lflktozaje dobijena odSpectrum(New Brunsvvick, NJ).
Glicin je nabavljen odSigma Chemical^ Company(St. Louis, Missouri).
Natrijum citrat dihidrat, USP je dobijen od J. T. Baker (Phillipsorg, NJ).
Etanol (200 stepeni, USP, NF kvalitet) je dobijen odSpectrum(New Brunsvvick, NJ).
Proizvodnja praha
Prahovi insulina su dobijeni pomoću rastvaranja masivnog kristalnog insulina u natrijum citratnom puferu koji sadrži manitol i glicin radi dobijanja konačne koncentracije čvrste supstance od 7,5 mg/ml i pH od 6,7.+0,3. Sprejna sušilica je radila sa unutrašnjom temperaturom između 110°C i 120°C i pri brzini šaržiranja tečnosti od 5 ml/min što je obezbeđivalo izlaznu temperaturu između 70°C i 80°C. Rastvori su tada filtrirani kroz 0,22 pm filter i sprejno sušeni uBuchi Spray Dryer- uradi dobijanja finog belog amorfnog praha. Dobijeni prahovi su odloženi u dobro zatvorene kontejnere u suvoj okolini (< 10% RH).
Prahovi koji sadrže 26,7% humanog kalcitonina su dobijeni pomoću sprejnog sušenja vodene smeše koja sadrži humani kalcitonin. Smeša je dobijena pomoću sjedinjavanja 1,9 mg humanog kalcitonina po 1,0 ml dejonizovane vode sa 4,3 mg/ml manitola i 0,9 mg/ml citratnog pufera na pH 3,85. Smeša je sprejno osušena uBuchi Spray Dryer- ukoji je radio sa ulaznom temperaturom između 110°C i 120°C i pri brzini šaržiranja tečnosti od 5,5-ml/min, što dovodi do izlazne temperature između 70°C i 80°C. Pošto je jednom potrošena vodena.smeša, izlazna temperatura je održavana na 80°C tokom približno 10 minuta pomoću laganog smanjenja ulazne temperature radi obezbeđivanje sekundarnog sušenja. Dobijeni prahovi su odloženi u dobro zatvorene kontejnere u suvoj okolini (< 10% RH).
Prahovi koji sadrže 93% praha heparina niske molekulske mase (lmw) su dobijeni pomoću sprejnog sušenja vodene smeše koja sadrži lmw heparin. Smeša je dobijena pomoću sjedinjavanja 6,9 mg lmvv heparina po 1,0 ml dejonizovane vode sa 0,5 mg/ml HSA pH 6,9. Smeša je sprejno osušena uBuchi Spray Diyer- ukoji je radio sa ulaznom temperaturom od 140°C i pri brzini šaržiranja tečnosti od 3,8 ml/min, što dovodi do izlazne temperature 85°C. Pošto je jednom potrošena vodena smeša, izlazna temperatura je održavana na 80°C tokom približno 10 minuta pomoću laganog smanjenja ulazne temperature radi obezbeđivanje sekundarnog sušenja. Dobijeni prahovi su odloženi u dobro zatvorene kontejnere u suvoj okolini (< 10% RH).
Prahovi koji sadrže ciklosporin su dobijeni pomoću sprejnog sušenja organskog rastvora koji sadrži 1,5 g ciklosporina A i 50 ml etanola. Rastvor je sprejno osušen uBuchi Spray Dryer- uuz korišćenje atmosfere azota koja sadrži manje od 5% kiseonika (sa N2atm <5% 02) koji je radio sa ulaznom temperaturom od 100°C i pri brzini šaržiranja tečnosti od 5 ml/min, što dovodi do izlazne temperature 7085"C. Dobijeni prahovi su odloženi u dobro zatvorene kontejnere u suvoj okolini (< 10% RH).
Prahovi koji sadrže 2,3% albucerol sulfata su dobijeni pomoću sprejnog sušenja vodene smeše koja sadrži albuterol sulfat. Smeša je dobijena pomoću sjedinjavanja 0,60 mg albuterol sulfata i 25,68 laktoze po 1,0 ml dejonizovane vode na pH 4,6. Smeša je sprejno osušena uNiro Sprav Dtyer- ukoji je radio sa ulaznom temperaturom od 120°C i pri brzini šaržiranja tečnosti od 50 ml/min, što dovodi do izlazne temperature između 64,7°C i 67,2°C. Dobijeni prahovi su odloženi u dobro zatvorene kontejnere u suvoj okolini (< 10% RH).
Analiza praha
Distribucija čestica praha je merena pomoću tečne centrifugalne sedimentacijc uHoriba CAPA-700analizatoru veličina čestica posle čega je vršeno dispergovanje praha uSedisprerse A- 11.
( Micrometrics,Norcross, GA). Sadržaj vlage praha je izmeren pomoćuKarl Fischer- ovetehnike uz korišćenjeMitsubishiCA-06 merača vlage. Aerosolna distribucija veličine čestica je merena uz korišćenje kaskadnog impaktora( Graseby Andersen,Smvrna, GA). Efikasnost odmerene doze (DDE) je procenjivana uz korišćenje Inhalatorskih terapeutskih sistema aerosolnih pribora, koji su slični sa onima koji su opisani u W0796/09085. DDE je defenisano kao procenat nominalne doze koja je sadržana u blister pakovanju koja prolazi kroz pisak aerosolnog pribora i koja je uhvaćena na filteru od staklenih vlakana( Gelman,47 mm prečnik) kroz koji se vakuumski izvlači (30 L/min) tokom 2,5 sekunde posle primene pribora. DDE je izračunata pomoću deljenja mase praha koji je prikupljen na filteru sa masom praha u blister pakovanju.
U slučaju insulina, integritet insulina pre i posle dobijanja praha je meren u odnosu na referentni standard humanog insulina pomoću ponovnog rastvaranja odmerenih porcija praha u destilovanoj vodi i upoređivanja ponovnog rastvorenog rastvora sa originalnim rastvorom koji je stavljen u sprejni sušač. Retenciono vreme i površina pika rpHPLC su korišćeni za određivanje da li je insulinski molekul bio hemijski modifikovan ili razoren u procesu dobijanja. UV absorbanca je korišćena radi određivanja koncentracije insulina (na 278 nm) i prisustva odsustva nesolubilnih agregata (na 400 nm). Dodatno, pH polaznih i obnovljenih rastvora su mereni. Amorfna priroda insulinskog praha je potvrđena pomoću mikroskopije polarizovane svetlosti.
Testiranjein vivo
U cilju ispitivanja efekta promena u brzini inhalacije na bioraspoloživost inhaliranog aktivnog agensa, 12 individua je dozirano sa insulinom posle neprekidnog toka prema sekvenci slučajnog redosleda:
10 L/min _+ 5 L/min
25 E/min _+ 5 L/min
35 L/min ili više.
Inhalatorski terapeutski sistemi (San Carlos, CA) inhalatora suvog praha su korišćeni radi primene aerosolidiziranog praha aktivnog agensa. U slučaju insulina, 3 mg praha amorfnog insulina koji je opisan ovde napred je uneto u blister paketiće i ubačeno u inhalator. Inhalator disperguje prah i proizvodi aerosolni oblak medikacije koji se drži u zapremini od približno 240 ml u odeljku za držanje. Zapremina odeljka za držanje je minorna frakcija dubokog udisajnog daha 6> 2 litra). Odeljak je nagrađen tako da tokom inhalacije aerosolnog oblaka, vazduh okoline se povlači u prostor tako da gura aerosolni oblak izvan prostora i duboko u pluća. Svaka doza od 3 mg suvog praha sadržala je 82,5 U insulina.
Subjekti su trenirani u manevarskom disanju za inhalaciju aktivnog agensa. Stupnjevi su bili: (1) Subjekt je izdahnuo radi funkcionanog rezidualnog kapaciteta i obavio usne oko piska inhalatora; (2) Oblak aerosolidiziranog aktivnog agensa je dispergovan iz blister paketa u prostor za zadržavanje inhalatora; (3) Subjekt je inhalirao pri određenoj brzini dok nije postignut potpun plućni kapacitet (ovo treba da ukloni sav aerosol iz odeljka); (4) Subjekt je pomerio usta od inhalatora i zadržao udisaj tokom 5 sekundi; i (5) Subjekat je izdahnjivao lagano do normalnog ekspiratorskog nivoa i uspostavljanja normalnog disanja.
Svi subjekti su bili na dijeti poslednjih osam (8) časova pre doziranja sa insulinom i zahtevano je da se uzdržvaju od ležanja, jela ili uzimanja kafeinskih napitaka tokom prvih šest (6) časova posle doziranja u cilju standardizacije eksperimentalnih uslova. Krv je prikupljana na 30 i 15 minuta pre doziranja sa insulinom; i 0 (neposredno pre insulinskog doziranja), 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 i 360 minuta posle početka inhaliranja.
Spirometrija je vršena na svakom subjektu pre doziranja radi određivanja njegove pulmonarnc funkcije. FEV je bio bar 70% predviđenih normalnih vrednosti. Radi određivanja da li inhalacija praha aktivnog agensa je izazvala bronhokonstrikciju ili drugu promenu u pulmonarnoj funkciji, spirometrija je takođe vršena pre i 30, 60 i 360 minuta posle početka svake primene aktivnog agensa. U svakoj tačci vremena, svaki subjekt je vršio tri forsirana testiranja ekspiratorske zapremine.
U cilju dobivanja odgovarajućih brzina inhaliranog toka, subjekti su bili u mogućnosti da vide izlaz iz pribora inhalacionog merenja i dato im je upustvo da pokušaju da podese svoju inhalacionu brzinu radi postizanja željene brzine na izlazu iz pribora. Za dozu od 10 L/min, inhalacija je trajala približno 15 sekundi. Za dozu od 25 L/min, inhalacija je zahtevala približno 6 sekundi. Za dozu iznad 25 L/min, subjekti su upućivani na inhaliranje najvećom brzinom koja je moguća.
Primer 1Insulinski prah
Insulinski prahovi su dobijeni kao što je opisano ovde napred i primenjeni su kod pacijenata takođe kao što je opisano ovde napred. Bioraspoloživosti, koncentracije pika insulina i vreine koncentracije pika insulina su prikazani u Tabeli I ovde niže. Cifre pokazuju, iznenađujuće, đa brzine udisajnog toka od .10 litara po minuti ili manje su obezbeđile više bioarspoloživosti insulina (AUC), i više koncentracije pika insulina (Cmax) od onih pri brzinama udisajnog toka od 17,0 litara po minuti ili višim. Dalje, kontrola glukoznog nivoa u krvi (AUC) je bila veća za brzinu udisajnog toka od 9,1 litara po minuti od one za više brzina toka, a maksimalna koncentracija (Cmax) je bila niža za niže brzine toka. Stoga, brzina toka ispod 1? litara po minuti, poželjno 10 litara na minut ili manja je optimalna za primenu insulina i kontrolu glukoznog nivoa u krvi.
Primer2Prah humanog kalcitonina
Prah humanog kalcitonina se dobija kao što je opisano ovde napred. Posle primene kod pacijenata, brzina toka od ispod 17 litara po minuti će da dovede do viših bioraspoloživosti i nižih vremena do dostizanja pika koncentracije od onih za brzine tokova veće od 17 litara po minuti.
Primer 3Prah heparina
Prah heparina niske molekulske mase se dobija kao što je opisano ovde napred. Posle primene kod pacijenata, brzina toka od ispod 17 litara po minuti će da dovede do viših bioraspoloživosti i nižih vremena do dostizanja pika koncentracije od onih za brzine tokova veće od 17 litara po minuti.
Primer 4Prah ciklosporina
Prah ciklosporina A se dobija kao što je opisano ovde napred. Posle primene kod pacijenata, brzina toka od ispod 17 litara po minuti će da dovede do veće depozicije u plućima i tako do povećanog terapeutskog efekta u odnosu na brzine tokova veće od 17 litara po minuti.
Primer 5Prah albuterol sulfata
Prah albuterol sulfata se dobija kao što je opisano ovde napred. Pošle primene kod pacijenata, brzina toka od ispod 17 litara po minuti će da dovede do veće depozicije u plućima i tako do povećanog terapeutskog efekta u odnosu na brzine tokova veće od 17 litara po minuti.
Opis svake publikacije, patenta ili patentne prijave koji je pomenut u ovoj specifikaciji je ugrađen pomoću reference ovde u istom obimu ako je za svaku individualnu publikaciju, patent ili patentnu prijavu specifično i individualno naznačeno da je ugrađena pomoću refrence.
Claims (18)
1 Uređaj za raznošenje aktivnog agensa u pluća pacijenta, naznačen time, što se sastoji od regulatora za protok, tako da se arosolizirani preparat aktivnog agensa može raznositi brzinom inhaliranja manjom od 17 litara u min.
2. Uređaj prema Zahtevu 1, naznačen time, što je brzina inhaliranja manja ili jednaka 10 litara u minuti.
3. Uređaj prema Zahtevu 1, naznačen time, što je aktivni agens u obliku suvog praha.
4 Uređaj prema Zahtevu 1, naznačen time, što je aktivni agens u nebuliziranom obliku
5 Uređaj prema Zahtevu 1, naznačen time, što je aktivni agens u smeši sa propelantom.
6 Uređaj prema Zahtevu 1, naznačen time, stoje aktivni agens u rastvoru.
7. Uređaj prema Zahtevu 1, naznačen time, što je aktivni agens u vidu suspenzije.
8. Uređaj prema Zahtevu 1, naznačen time, stoje aktivni agens u vidu gustog rastvora.
9. Uređaj prema zahtevu 1, naznačen time, što je aktivni agens odabran iz grupe koja se sastoji od ciklosporina, paratioridnog hormona, folikul stilmulišućeg honnona, alfa-lantitripsina, budesonida, humanog hormona rasta, hormona koji oslobađa hormon rasta, interferona alfa, interferona beta, faktor za stimulaciju rasta kolonije, hormona koji oslobađa leutinizirajući hormon, kalcitonina, heparina male molekulske mase, somatostatina, respiratomo sincitijalnog virusnog antitela, eritropoteina, Faktora VIII, Faktor FX, ceredaze, cerezima i njihovih analoga, agonista i antagonista.
10. Uređaj za raznošenje insulina u pluća pacijenta, naznačen time, što se sastoji od regulatora za protok, tako da se arosolizirani preparat insulina može raznositi brzinom inhaliranja manjom od 17 litara u min.
11. Uređaj za povećanje bioraspoloživosti aktivnog agensa, nazanačen time, što se sastoji od regulatora za protok ograničavanje protoka aerosliranog preparata aktivnog agensa u pacijentu na manje od 17 litara u min.
12. Uređaj prema zahtevu 11, naznačen time, što je ograničavač toka, otvor.
13. Uređaj prema zahtevu 12, naznačen time, što ograničavač toka, otvor prečnika od 0.5 do 0.9mm
14. Uređaj prema zahtevu 11, naznačen time, što je ograničavač toka, ventil za povećanje rezistentnost sa povećanjem brzine toka.
15. Ureda] prema zahtevu 11, naznačen time, što je ograničavač toka, ventil za smanjenje rezistentnost sa porastom brzine toka.
16. Uređaj prema zahtevu 11, naznačen time, što je ograničavač toka, ventil za visoku rezistentnost pri svim brzinama osim za željenu brzinu toka.
17. Uređaj za raznošenje aktivnog agensa u pluća pacijenta, naznačen time, što raznosi aerosoliran preparat insulina pri brzini udisanja manjoj od 17 litara u min uti.
18. Uređaj prema zahtevu 2 1, naznačen time, što je brzina inhaliranja 1 0 litara u minuti ili manje.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79351706P | 2006-04-19 | 2006-04-19 | |
| US89385707P | 2007-03-08 | 2007-03-08 | |
| PCT/US2007/066898 WO2007121484A2 (en) | 2006-04-19 | 2007-04-18 | 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling |
| EP07797244.6A EP2010528B1 (en) | 2006-04-19 | 2007-04-18 | 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS56600B1 true RS56600B1 (sr) | 2018-02-28 |
Family
ID=38610468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20171176A RS56600B1 (sr) | 2006-04-19 | 2007-04-18 | 6-o-supstituisana jedinjenja benzoksazola i benzotiazola i postupci inhibicije csf-1r signalinga |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7553854B2 (sr) |
| EP (1) | EP2010528B1 (sr) |
| JP (1) | JP5328640B2 (sr) |
| KR (1) | KR101464385B1 (sr) |
| AR (1) | AR060545A1 (sr) |
| AU (1) | AU2007237904B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0710540B1 (sr) |
| CA (1) | CA2649288C (sr) |
| CR (1) | CR10365A (sr) |
| CY (1) | CY1119679T1 (sr) |
| DK (1) | DK2010528T3 (sr) |
| EA (1) | EA018917B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP088830A (sr) |
| ES (1) | ES2654847T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20171924T1 (sr) |
| HU (1) | HUE035654T2 (sr) |
| IL (1) | IL194662A0 (sr) |
| LT (1) | LT2010528T (sr) |
| MA (1) | MA30407B1 (sr) |
| MX (1) | MX2008013427A (sr) |
| NO (1) | NO20084800L (sr) |
| PE (1) | PE20080359A1 (sr) |
| PL (1) | PL2010528T3 (sr) |
| PT (1) | PT2010528T (sr) |
| RS (1) | RS56600B1 (sr) |
| SI (1) | SI2010528T1 (sr) |
| SM (1) | SMP200800063B (sr) |
| TN (1) | TNSN08406A1 (sr) |
| TW (1) | TW200813039A (sr) |
| WO (1) | WO2007121484A2 (sr) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4628678B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2011-02-09 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | 置換ベンズアゾールおよびＲａｆキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用 |
| PE20080359A1 (es) * | 2006-04-19 | 2008-06-06 | Novartis Ag | Compuestos de benzoxazol y benzotiazol 6-0-sustituidos y metodos de inhibicion de la senalizacion de csf-1r |
| EP2120958B8 (en) * | 2006-12-06 | 2013-05-15 | University of Central Florida Research Foundation, Inc. | Stat3 inhibitor having anti-cancer activity and associated methods |
| CA2685967A1 (en) * | 2007-05-21 | 2008-11-21 | Novartis Ag | Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use |
| AR066845A1 (es) | 2007-06-05 | 2009-09-16 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de triazolopiridina e imidazopiridina una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento del cancer |
| EP2181987B9 (en) | 2007-08-23 | 2014-09-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 2-Carbonylaminobenzothiazoles and their use for the prophylaxis and treatment of cancer |
| WO2009050228A2 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Novartis Ag | Csf-1r inhibitors for treatment of cancer and bone diseases |
| US20110009421A1 (en) * | 2008-02-27 | 2011-01-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compound having 6-membered aromatic ring |
| WO2010064611A1 (ja) | 2008-12-01 | 2010-06-10 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
| JO3101B1 (ar) | 2008-12-02 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان |
| US8815592B2 (en) | 2010-04-21 | 2014-08-26 | Research Development Foundation | Methods and compositions related to dopaminergic neuronal cells |
| AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| WO2011133920A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| EP2661434A4 (en) * | 2011-01-06 | 2014-07-09 | Beta Pharma Canada Inc | NEW URGES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CANCER |
| US8759380B2 (en) | 2011-04-22 | 2014-06-24 | Cytokinetics, Inc. | Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use |
| CA2834696C (en) | 2011-05-05 | 2019-07-23 | Novartis Ag | Csf-1r inhibitors for treatment of brain tumors |
| WO2012151541A1 (en) * | 2011-05-05 | 2012-11-08 | Novartis Ag | Csf-1r inhibitors for treatment of brain tumors |
| MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
| MX389663B (es) | 2014-10-14 | 2025-03-20 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas. |
| WO2016090038A1 (en) * | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Genentech, Inc. | Anti-staphylococcus aureus antibody rifamycin conjugates and uses thereof |
| CN107257806B (zh) | 2014-12-22 | 2021-08-10 | 戊瑞治疗有限公司 | 用于治疗pvns的抗csf1r抗体 |
| US10654808B2 (en) * | 2015-04-07 | 2020-05-19 | Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. | Tyrosine kinase inhibitor and pharmaceutical composition comprising same |
| EP3294417B1 (en) | 2015-05-08 | 2021-10-13 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Compositions and methods for treatment of glioma |
| US20180222982A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-08-09 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
| DK3317301T3 (da) | 2015-07-29 | 2021-06-28 | Immutep Sas | Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3 |
| EP3878465A1 (en) | 2015-07-29 | 2021-09-15 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
| EP3389712B1 (en) | 2015-12-17 | 2024-04-10 | Novartis AG | Antibody molecules to pd-1 and uses thereof |
| EP3414242A1 (en) | 2016-02-11 | 2018-12-19 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Cellular signalling inhibitors, their formulations and methods thereof |
| WO2017172596A1 (en) | 2016-03-28 | 2017-10-05 | Incyte Corporation | Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors |
| WO2018071348A1 (en) * | 2016-10-10 | 2018-04-19 | Development Center For Biotechnology | Quinoxaline compounds as type iii receptor tyrosine kinase inhibitors |
| AU2017342239B2 (en) | 2016-10-14 | 2020-05-28 | Novartis Ag | Crystalline forms of 4-(2-((1R,2R)-2-hydroxycyclohexylamino) benzothiazol-6-yloxy)-N-methylpicolinamide |
| EP3525819A1 (en) * | 2016-10-14 | 2019-08-21 | Novartis AG | Methods for treating ocular disease using inhibitors of csf-1r |
| JP7096817B2 (ja) | 2016-11-04 | 2022-07-06 | オークランド ユニサービシーズ リミティド | 三環式複素環式誘導体及びその使用 |
| TW201829402A (zh) * | 2016-12-23 | 2018-08-16 | 美商提薩羅有限公司 | 群落刺激因子1受體 (csf-1r)之小分子抑制劑及其用途 |
| WO2018146641A1 (en) * | 2017-02-11 | 2018-08-16 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Novel inhibitors of cellular signalling |
| US20200093801A1 (en) | 2017-03-28 | 2020-03-26 | Novartis Ag | New methods for the treatment of multiple sclerosis |
| UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
| WO2018237173A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| EP3641812A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| CA3077308A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-04 | Incyte Corporation | Salts of pyrrolotriazine derivatives useful as tam inhibitors |
| AU2018368731A1 (en) | 2017-11-16 | 2020-05-14 | Novartis Ag | Combination therapies |
| CN112040947A (zh) * | 2017-12-07 | 2020-12-04 | 密歇根大学董事会 | Nsd家族抑制剂及用其进行治疗的方法 |
| TWI869346B (zh) | 2018-05-30 | 2025-01-11 | 瑞士商諾華公司 | Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
| US20210214459A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| PL3813800T3 (pl) | 2018-06-29 | 2025-08-18 | Incyte Corporation | Formulacje inhibitora axl/mer |
| AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
| WO2020097398A1 (en) | 2018-11-07 | 2020-05-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Benzothiazole derivatives and 7-aza-benzothiazole derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof |
| WO2020128972A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
| EP3897613A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | Novartis AG | Use of il-1beta binding antibodies |
| BR112021011894A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-09-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Composição farmacêutica |
| EP3898674A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | Novartis AG | Use of il-1beta binding antibodies |
| WO2020128637A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer |
| ES3032659T3 (en) | 2019-02-15 | 2025-07-23 | Novartis Ag | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| ES2982474T3 (es) | 2019-02-15 | 2024-10-16 | Novartis Ag | Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-1,6-diona sustituidos y usos de estos |
| US20220213064A1 (en) * | 2019-04-12 | 2022-07-07 | National Health Research Institutes | Heterocyclic compounds as kinase inhibitors for therapeutic uses |
| US20220348651A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-11-03 | Novartis Ag | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
| MX2022007759A (es) | 2019-12-20 | 2022-07-19 | Novartis Ag | Combinacion del anticuerpo anti tim-3 mbg453 y anticuerpo anti tgf-beta nis793, con o sin decitabina o el anticuerpo anti pd-1 spartalizumab, para el tratamiento de mielofibrosis y sindrome mielodisplasico. |
| AU2021230385A1 (en) | 2020-03-06 | 2022-09-22 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors |
| IL296226A (en) | 2020-04-21 | 2022-11-01 | Novartis Ag | Dosing regimen for treating a disease modulated by csf-1r |
| CA3181537A1 (en) | 2020-05-06 | 2021-11-11 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
| MX2022015852A (es) | 2020-06-23 | 2023-01-24 | Novartis Ag | Regimen de dosificacion que comprende derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona. |
| EP4188549A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Novartis AG | Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| WO2022140527A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
| TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
| AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
| WO2023009712A1 (en) * | 2021-07-29 | 2023-02-02 | Ajax Therapeutics, Inc. | Heteroaryloxy thiazolo azines as jak2 inhibitors |
| TW202325289A (zh) | 2021-11-09 | 2023-07-01 | 美商雅捷可斯治療公司 | Ｊａｋ２抑制劑之形式及組合物 |
| CA3234638A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
| WO2024095118A1 (en) | 2022-10-31 | 2024-05-10 | Novartis Ag | Dosing regimen of a csf-1r inhibitor for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
| TW202535870A (zh) * | 2023-10-26 | 2025-09-16 | 日商大塚製藥股份有限公司 | 作為csf1r抑制劑之化合物 |
| WO2025103436A2 (en) * | 2023-11-17 | 2025-05-22 | Fujian Haixi Pharmaceuticals Co., Ltd. | Sarcoma treatments using csf-1r/pdgfr multi-target inhibitors |
| WO2025194063A1 (en) * | 2024-03-15 | 2025-09-18 | Board Of Trustees Of Northern Illinois University | Benzothiazole derivatives for treating diseases |
| WO2025219395A1 (en) | 2024-04-16 | 2025-10-23 | Chu D'angers | Treatment of cancers |
Family Cites Families (155)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US4319039A (en) | 1979-06-15 | 1982-03-09 | Merck & Co., Inc. | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product |
| US4294926A (en) | 1979-06-15 | 1981-10-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| JPS5889191A (ja) | 1981-11-20 | 1983-05-27 | Sankyo Co Ltd | ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法 |
| US5354772A (en) | 1982-11-22 | 1994-10-11 | Sandoz Pharm. Corp. | Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| WO1984002131A1 (fr) | 1982-11-22 | 1984-06-07 | Sandoz Ag | Produits analogues de mevalolactone et leurs derives, leurs procedes de production, compositions pharmaceutiques les contenant ainsi que leur utilisation en tant que produits pharmaceutiques |
| US4911165A (en) | 1983-01-12 | 1990-03-27 | Ethicon, Inc. | Pliabilized polypropylene surgical filaments |
| US4873346A (en) | 1985-09-20 | 1989-10-10 | The Upjohn Company | Substituted benzothiazoles, benzimidazoles, and benzoxazoles |
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| EP0261459A3 (de) | 1986-09-09 | 1988-05-11 | Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. | Neue N-Benzothiazolylamide |
| US4782084A (en) | 1987-06-29 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
| US4885314A (en) | 1987-06-29 | 1989-12-05 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4820850A (en) | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
| US5180589A (en) | 1988-03-31 | 1993-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability |
| US5030447A (en) | 1988-03-31 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions having good stability |
| US4916239A (en) | 1988-07-19 | 1990-04-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof |
| US5118853A (en) | 1988-10-13 | 1992-06-02 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-disubstituted aminoacroleins |
| US5290946A (en) | 1988-10-13 | 1994-03-01 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes |
| US4929437A (en) | 1989-02-02 | 1990-05-29 | Merck & Co., Inc. | Coenzyme Q10 with HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5189164A (en) | 1989-05-22 | 1993-02-23 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of syn-(E)-3,5-dihydroxy-7-substituted hept-6-enoic and heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| PH27357A (en) | 1989-09-22 | 1993-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US5420245A (en) | 1990-04-18 | 1995-05-30 | Board Of Regents, The University Of Texas | Tetrapeptide-based inhibitors of farnesyl transferase |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| HU9203780D0 (en) | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
| KR100291620B1 (ko) | 1992-09-29 | 2001-10-24 | 추후제출 | 부갑상선호르몬의활성단편의폐를통한전달방법 |
| US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
| CA2111902A1 (en) | 1992-12-21 | 1994-06-22 | Jack Beuford Campbell | Antitumor compositions and methods of treatment |
| CA2152792C (en) | 1993-01-15 | 2000-02-15 | Stephen R. Bertenshaw | Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
| WO1994019357A1 (en) | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Farnesyl:protein transferase inhibitors as anticancer agents |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
| CA2118985A1 (en) | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Dinesh V. Patel | Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase |
| WO1994026723A2 (en) | 1993-05-14 | 1994-11-24 | Genentech, Inc. | ras FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS |
| US5602098A (en) | 1993-05-18 | 1997-02-11 | University Of Pittsburgh | Inhibition of farnesyltransferase |
| US5380738A (en) | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
| GB9602877D0 (en) | 1996-02-13 | 1996-04-10 | Merck Frosst Canada Inc | 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors |
| US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
| WO1995008542A1 (en) | 1993-09-22 | 1995-03-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Farnesyltransferase inhibitor |
| US5719148A (en) | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5661152A (en) | 1993-10-15 | 1997-08-26 | Schering Corporation | Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| IL111235A (en) | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
| US5721236A (en) | 1993-10-15 | 1998-02-24 | Schering Corporation | Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| ES2164717T3 (es) | 1993-10-15 | 2002-03-01 | Schering Corp | Compuestos triciclicos de sulfonamida utiles para inhibir la funcion de la proteina-g y para el tratamiento de enfermedades proliferativas. |
| ATE210652T1 (de) | 1993-10-15 | 2001-12-15 | Schering Corp | Tricyclische carbamat-derivate zur inhibierung der g-protein funktion und für die behandlung von proliferativen erkrankungen |
| KR100378615B1 (ko) | 1993-10-25 | 2003-10-10 | 파크데이비스앤드캄파니 | 단백질:파르네실트랜스퍼라제의치환된테트라및펜타펩티드억제제 |
| US5344991A (en) | 1993-10-29 | 1994-09-06 | G.D. Searle & Co. | 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation |
| WO1995012572A1 (en) | 1993-11-04 | 1995-05-11 | Abbott Laboratories | Cyclobutane derivatives as inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase |
| US5783593A (en) | 1993-11-04 | 1998-07-21 | Abbott Laboratories | Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase |
| KR100362338B1 (ko) | 1993-11-05 | 2003-04-08 | 워너-램버트 캄파니 | 단백질:파르네실트랜스퍼라아제의치환디-및트리펩티드억제제 |
| US5466823A (en) | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
| US5484799A (en) | 1993-12-09 | 1996-01-16 | Abbott Laboratories | Antifungal dorrigocin derivatives |
| US5393790A (en) | 1994-02-10 | 1995-02-28 | G.D. Searle & Co. | Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation |
| WO1995024612A1 (de) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | International Business Machines Corporation | Verfahren und vorrichtung zur schnellen interpolation von zwischenwerten aus periodischen phasenverschobenen signalen und zur erkennung von defekten in einem drehkörper |
| FI963597L (fi) | 1994-03-15 | 1996-11-14 | Eisai Co Ltd | Isoprenyylitransferaasi-inhibiittoreita |
| HUT72440A (en) | 1994-03-31 | 1996-04-29 | Bristol Myers Squibb Co | Imidazole-containing inhibitors of farnesyl protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
| US5523430A (en) | 1994-04-14 | 1996-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Protein farnesyl transferase inhibitors |
| US5510510A (en) | 1994-05-10 | 1996-04-23 | Bristol-Meyers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| US5563255A (en) | 1994-05-31 | 1996-10-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression |
| CN1150419A (zh) | 1994-06-10 | 1997-05-21 | 罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司 | 新的法呢基转移酶抑制剂、其制法及其药物组合物 |
| US5571792A (en) | 1994-06-30 | 1996-11-05 | Warner-Lambert Company | Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase |
| WO1996005529A1 (en) | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Micron Optics, Inc. | Temperature compensated fiber fabry-perot filters |
| WO1996005168A1 (en) | 1994-08-11 | 1996-02-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted amide derivative |
| CA2155448A1 (en) | 1994-08-11 | 1996-02-12 | Katerina Leftheris | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| WO1996005169A1 (en) | 1994-08-12 | 1996-02-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | N,n-disubstituted amic acid derivative |
| DE4429506B4 (de) | 1994-08-19 | 2007-09-13 | Degussa Gmbh | Verfahren zur Extraktion natürlicher Carotinoid-Farbstoffe |
| DE4429653C2 (de) | 1994-08-20 | 1997-04-03 | Anton Dr More | Konverter und Verfahren zum Frischen von Metallschmelzen insbesondere von Roheisen zu Stahl |
| WO1996016443A1 (en) | 1994-11-22 | 1996-05-30 | Philips Electronics N.V. | Semiconductor device with a carrier body on which a substrate with a semiconductor element is fastened by means of a glue layer and on which a pattern of conductor tracks is fastened |
| CA2204144A1 (en) | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Francis J. Tinney | Substituted tetra- and pentapeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase |
| WO1996021701A2 (en) | 1995-01-09 | 1996-07-18 | Magla International Ltd. | Wear resistant image printing on latex surfaces |
| AU4915796A (en) | 1995-01-12 | 1996-07-31 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of prenyl transferases |
| FR2729390A1 (fr) | 1995-01-18 | 1996-07-19 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2730492B1 (fr) | 1995-02-09 | 1997-03-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2730491B1 (fr) | 1995-02-09 | 1997-03-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5633272A (en) | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
| US5700806A (en) | 1995-03-24 | 1997-12-23 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5684013A (en) | 1995-03-24 | 1997-11-04 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
| IL117798A (en) | 1995-04-07 | 2001-11-25 | Schering Plough Corp | Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them |
| CA2217351C (en) | 1995-04-07 | 2003-03-18 | Schering Corporation | Carbonyl-piperazinyl and piperidinyl compounds which inhibit farnesyl protein transferase |
| US5891872A (en) | 1995-04-07 | 1999-04-06 | Schering Corporation | Tricyclic compounds |
| US5712280A (en) | 1995-04-07 | 1998-01-27 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5831115A (en) | 1995-04-21 | 1998-11-03 | Abbott Laboratories | Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase |
| IL118101A0 (en) | 1995-05-03 | 1996-09-12 | Abbott Lab | Inhibitors of farnesyltransferase |
| WO1997000252A1 (en) | 1995-06-16 | 1997-01-03 | Warner-Lambert Company | Tricyclic inhibitors of protein farnesyltransferase |
| FR2736641B1 (fr) | 1995-07-10 | 1997-08-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AT402617B (de) | 1995-07-11 | 1997-07-25 | Datacon Schweitzer & Zeindl Gm | Anlage zum automatisierten, hermetischen anlage zum automatisierten, hermetischen verschliessen von gehäusen verschliessen von gehäusen |
| FR2736638B1 (fr) | 1995-07-12 | 1997-08-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CH690163A5 (fr) | 1995-07-28 | 2000-05-31 | Symphar Sa | Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers. |
| US6020343A (en) | 1995-10-13 | 2000-02-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors |
| CA2235986C (en) | 1995-11-06 | 2006-09-12 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of protein isoprenyl transferases |
| US6288237B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-09-11 | Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) | Epothilons C and D, preparation and compositions |
| EP0862435A4 (en) | 1995-11-22 | 1999-02-03 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| EE03484B1 (et) | 1995-12-08 | 2001-08-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesüülproteiintransferaasi inhibeerivad (5-imidasolüül)metüül-2-kinolinooni derivaadid ja nende kasutamine |
| EP1380581A1 (en) | 1995-12-22 | 2004-01-14 | Schering Corporation | Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| WO1997026246A1 (en) | 1996-01-16 | 1997-07-24 | Warner-Lambert Company | Substituted histidine inhibitors of protein farnesyltransferase |
| US6673927B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-01-06 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Farnesyl transferase inhibitors |
| CA2249601A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-23 | Thorsten E. Fisher | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| BR9708574A (pt) | 1996-04-12 | 1999-08-03 | Searle & Co | Derivados benzeno sulfonamida substituídos como pródrogas de inibidores cox-2 |
| EP0938494A1 (en) | 1996-05-22 | 1999-09-01 | Warner-Lambert Company | Inhibitors of protein farnesyl transferase |
| EP0918771A4 (en) | 1996-07-15 | 2001-02-07 | Bristol Myers Squibb Co | THIADIOXOBENZODIAZEPINES FOR USE AS FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS |
| US5861419A (en) | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
| US6242469B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-06-05 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| JP2002511054A (ja) | 1996-12-30 | 2002-04-09 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬 |
| CA2276150A1 (en) | 1996-12-30 | 1998-07-09 | Steven D. Young | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| RU2196141C2 (ru) | 1997-10-08 | 2003-01-10 | Санкио Компани, Лимитед | Замещенное конденсированное гетероциклическое соединение, способ фармакологического воздействия, способ ингибирования 5-липоксигеназы, ингибирования продукции липидных пероксидов или снижения уровня сахара в крови |
| NZ505844A (en) | 1997-12-22 | 2003-10-31 | Bayer Ag | Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas |
| CA2361553A1 (en) | 1999-01-29 | 2000-08-03 | Zhenping Zhu | Antibodies specific to kdr and uses thereof |
| GB9904387D0 (en) | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
| JP4169450B2 (ja) | 1999-04-07 | 2008-10-22 | 第一三共株式会社 | インスリン抵抗性改善剤 |
| AU4972900A (en) | 1999-04-08 | 2000-11-14 | Arch Development Corporation | Use of anti-vegf antibody to enhance radiation in cancer therapy |
| NZ514602A (en) * | 1999-04-12 | 2003-06-30 | Aventis Pharma Ltd | Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonists |
| EP1196167B1 (en) | 1999-07-02 | 2006-04-19 | Stuart A. Lipton | Use of p38 MAPK inhibitors in the treatment of ophthalmic conditions |
| EP1686120A3 (en) | 1999-10-27 | 2007-05-30 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| US6545004B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| EP1341771A2 (en) | 2000-11-29 | 2003-09-10 | Glaxo Group Limited | Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors |
| AUPR213700A0 (en) * | 2000-12-18 | 2001-01-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| WO2002083139A1 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
| ATE400274T1 (de) | 2001-04-10 | 2008-07-15 | Merck & Co Inc | Hemmstoffe der akt aktivität |
| WO2002083064A2 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
| WO2002083140A1 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
| NZ529043A (en) * | 2001-04-16 | 2006-11-30 | Tanabe Seiyaku Co | Large conductance calcium-activated K channel opener |
| US7642278B2 (en) * | 2001-07-03 | 2010-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Indazole benzimidazole compounds |
| WO2003013526A1 (en) | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Merck & Co. Inc. | Anticoagulant compounds |
| US7060705B2 (en) | 2001-11-07 | 2006-06-13 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| EP1481077B1 (en) | 2001-12-06 | 2009-11-04 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| CA2467916A1 (en) | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| US7244723B2 (en) | 2001-12-06 | 2007-07-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted furopyrimidinones as a mitotic kinesin inhibitors |
| JP4391825B2 (ja) | 2001-12-06 | 2009-12-24 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 有糸分裂キネシン阻害剤 |
| US7378411B2 (en) | 2001-12-06 | 2008-05-27 | Merck & Co., Inc. | Substituted thienopyrimidinones as a mitotic kinesin inhibitor |
| CA2478068C (en) | 2002-03-08 | 2011-02-08 | Merck & Co., Inc. | Dihydropyrazole compounds useful for treating or preventing cancer |
| JP4628678B2 (ja) | 2002-03-29 | 2011-02-09 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | 置換ベンズアゾールおよびＲａｆキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用 |
| US8299108B2 (en) | 2002-03-29 | 2012-10-30 | Novartis Ag | Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase |
| US7598258B2 (en) * | 2002-05-01 | 2009-10-06 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor |
| AU2003231799A1 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-12 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| CA2485343A1 (en) | 2002-05-23 | 2004-05-13 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| JP4463679B2 (ja) | 2002-06-14 | 2010-05-19 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 有糸分裂キネシン阻害剤 |
| JP4377323B2 (ja) | 2002-06-14 | 2009-12-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 有糸分裂キネシン阻害剤 |
| JP4555082B2 (ja) | 2002-08-08 | 2010-09-29 | アムジエン・インコーポレーテツド | バニロイド受容体リガンドおよびそれの治療での使用 |
| US7342115B2 (en) | 2002-11-08 | 2008-03-11 | Neurogen Corporation | 3-substituted-6-aryl pyridines |
| DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7531553B2 (en) * | 2003-03-21 | 2009-05-12 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use |
| WO2005030140A2 (en) | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
| CA2542653A1 (en) | 2003-10-16 | 2005-04-28 | Chiron Corporation | Substituted benzazoles and use thereof as inhibitors of raf kinase |
| KR20060105872A (ko) | 2003-12-29 | 2006-10-11 | 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 신규한 2-헤테로아릴 치환된 벤즈이미다졸 유도체 |
| JP2007518823A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-07-12 | アムゲン インコーポレイテッド | キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途 |
| CN101010315A (zh) | 2004-04-30 | 2007-08-01 | 拜耳制药公司 | 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物 |
| US20060074102A1 (en) | 2004-05-14 | 2006-04-06 | Kevin Cusack | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
| CA2567832A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases |
| US7576221B2 (en) | 2004-06-18 | 2009-08-18 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Substituted imidazole derivatives |
| PE20080359A1 (es) * | 2006-04-19 | 2008-06-06 | Novartis Ag | Compuestos de benzoxazol y benzotiazol 6-0-sustituidos y metodos de inhibicion de la senalizacion de csf-1r |
-
2007
- 2007-04-18 PE PE2007000472A patent/PE20080359A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-04-18 JP JP2009506754A patent/JP5328640B2/ja active Active
- 2007-04-18 HU HUE07797244A patent/HUE035654T2/en unknown
- 2007-04-18 BR BRPI0710540-1A patent/BRPI0710540B1/pt active IP Right Grant
- 2007-04-18 KR KR1020087028138A patent/KR101464385B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-18 SM SM200800063T patent/SMP200800063B/it unknown
- 2007-04-18 LT LTEP07797244.6T patent/LT2010528T/lt unknown
- 2007-04-18 HR HRP20171924TT patent/HRP20171924T1/hr unknown
- 2007-04-18 US US11/737,069 patent/US7553854B2/en active Active
- 2007-04-18 SI SI200731995T patent/SI2010528T1/en unknown
- 2007-04-18 WO PCT/US2007/066898 patent/WO2007121484A2/en not_active Ceased
- 2007-04-18 EA EA200802129A patent/EA018917B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-04-18 PL PL07797244T patent/PL2010528T3/pl unknown
- 2007-04-18 DK DK07797244.6T patent/DK2010528T3/en active
- 2007-04-18 EP EP07797244.6A patent/EP2010528B1/en active Active
- 2007-04-18 PT PT77972446T patent/PT2010528T/pt unknown
- 2007-04-18 CA CA2649288A patent/CA2649288C/en active Active
- 2007-04-18 AU AU2007237904A patent/AU2007237904B2/en not_active Ceased
- 2007-04-18 ES ES07797244.6T patent/ES2654847T3/es active Active
- 2007-04-18 RS RS20171176A patent/RS56600B1/sr unknown
- 2007-04-18 TW TW096113570A patent/TW200813039A/zh unknown
- 2007-04-18 MX MX2008013427A patent/MX2008013427A/es active IP Right Grant
- 2007-04-19 AR ARP070101682A patent/AR060545A1/es unknown
-
2008
- 2008-10-07 IL IL194662A patent/IL194662A0/en unknown
- 2008-10-15 CR CR10365A patent/CR10365A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-10-17 TN TNP2008000406A patent/TNSN08406A1/en unknown
- 2008-10-17 EC EC2008008830A patent/ECSP088830A/es unknown
- 2008-11-10 MA MA31372A patent/MA30407B1/fr unknown
- 2008-11-13 NO NO20084800A patent/NO20084800L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-08 US US12/387,946 patent/US8173689B2/en active Active
-
2012
- 2012-04-23 US US13/453,202 patent/US8710048B2/en active Active
-
2017
- 2017-12-15 CY CY20171101315T patent/CY1119679T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS56600B1 (sr) | 6-o-supstituisana jedinjenja benzoksazola i benzotiazola i postupci inhibicije csf-1r signalinga | |
| US6655379B2 (en) | Aerosolized active agent delivery | |
| KR100652532B1 (ko) | 유동 저항이 조절된 에어로졸화 활성 약물의 송달 | |
| AU2006201914B2 (en) | Aerosolized active agent delivery | |
| CZ20003075A3 (cs) | Způsob podávání aktivního činidla, způsob podávání inzulínu, zařízení pro zvýšení biologické dostupnosti aktivního činidla a zařízení pro podávání inzulínu | |
| MXPA00008994A (en) | Aerosolized active agent delivery | |
| HK1033438A (en) | Aerosolized active agent delivery | |
| MXPA01003614A (en) | Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery |