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KR20060120121A - 아미노 크로토닐 화합물의 제조방법 - Google Patents

아미노 크로토닐 화합물의 제조방법 Download PDF

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KR20060120121A
KR20060120121A KR1020067009605A KR20067009605A KR20060120121A KR 20060120121 A KR20060120121 A KR 20060120121A KR 1020067009605 A KR1020067009605 A KR 1020067009605A KR 20067009605 A KR20067009605 A KR 20067009605A KR 20060120121 A KR20060120121 A KR 20060120121A
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라이너 조이카
크리스티안 쿨린나
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 및 관련 아미노크로토닐 화합물 및 약제학적 활성 물질로서 사용하기 위한 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린의 적합한 염의 제조방법에 관한 것이다.
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 디말레에이트, 아미노크로토닐 화합물, 위장관, 담관, 담낭 질환, 기도 및 폐 질환

Description

아미노 크로토닐 화합물의 제조방법{Method for the production of amino crotonyl compounds}
본 발명은 4-[(3-아미노-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)퀴나졸린 등의 아미노크로토닐 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염의 개선된 제조방법, 특히 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 디말레에이트 뿐만 아니라 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 디말레에이트 및 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린의 구조는 다음과 같으며, 국제 공개공보 제WO 02/50043호에는, 특히 티로신키나제에 의해 매개된 신호 전달에 대한 억제 효과와 에피더말 성장 인자 수용체(EGF-R)에 의해 매개된 신호 전달에 대한 억제 효과를 포함하는 유용한 약리학적 특성을 갖는 화합물로서 이미 공지되어 있다.
Figure 112006034425086-PCT00001
따라서, 이러한 유형의 화합물은 질병의 치료, 특히 종양 질환, 폐 및 기도 질환과 위장관, 담관 및 담낭 질환의 치료에 적합하다.
국제 공개공보 제WO 02/50043호에는, 아미노크로토닐 화합물(IV), 예를 들면, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린이 상응하는 아닐린 성분(II), 브로모크로톤산(III), 옥살릴 클로라이드 및 2급 아민(반응식 1 참조)로부터 원-포트 반응에서 제조된다.
Figure 112006034425086-PCT00002
당해 공정에서, 수율은 최대 50%였다. 또한, 정제는 일반적으로 칼럼 크로마토그라피에 의해 수행된다. 따라서, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린은 공업용으로 적합하지 않다. 게다가, 당해 방법은 브로모크로톤산이 대량으로 시판되지 않으며, 또한 상응하는 메틸 브로모크로토네이트가 대략 80%의 순도로만 이용된다는 단점이 있다. 이러한 상황은 또한 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린의 공업적 제조를 위한 이러한 방법의 적합성에 불리하게 작용한다.
이와 같은 공지된 제조방법의 단점의 측면에서, 본 발명의 목적은 아미노크로토닐아릴아미드, 특히 기술 비용이 많이 들지 않으며 용이하게 이용되는 고순도 출발 물질을 사용하여 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-5 메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 목적은 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 및 기타 아미노크로토닐 화합물을 제조하기 위한 발명에 따르는 방법에 의해 성취된다. 본 발명에 따르는 합성방법은 고수율로 공업적으로 실시되는 외에도 화학적 순도가 매우 우수하고 시스 함량이 0.1% 이하로 낮다는 장점이 있다.
본 발명에 따르는 공정에서, 반응식 2에 따르면, 상응하는 아미노아릴 화합 물(V)은 상응하는 활성화 후, 적합한 용매 속에서 디-(C1-4-알킬)-포스포노아세트산, 바람직하게는 디에틸포스포노아세트산, 바람직하게는 1,1-카보닐디이미다졸, 1,1-카보닐디트리아졸 또는 프로판포스폰산 무수물, 특히 바람직하게는 1,1-카보닐디이미다졸과 반응시킨다. 사용되는 용매는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란(THE), 디메틸포름아미드(DMF) 또는 에틸 아세테이트일 수 있다.
활성화는, 예를 들면, 1,1-카보닐디이미다졸, 1,1-카보닐디트리아졸, DCC(N,N-디사이클로헥실카보디이미드), EDC[N'-(디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드], TBTU[O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트], 티아졸리딘-2-티온과의 임의의 가능한 아미드 결합방법에 의해 수행될 수 있거나, 가능하게는 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시킴으로써 수행될 수 있다. 경우에 따라, 활성화는 DMAP(디메틸아미노피리딘)을 추가로 첨가하면서 유기 염기, 예를 들면, 티에닐아민 또는 피리딘을 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 용매는 DMF, THF, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 염소화 탄화수소 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
다음 반응식 2에서,
X는 메틸렌 그룹 또는 질소 원자이고,
Ra는 벤질, 1-페닐에틸 또는 3-클로로-4-플루오로페닐 그룹이고,
R1은 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹이다.
당해 공정은 바람직하게는 X가 질소 원자이고, Ra가 3-클로로-4-플루오로페닐 그룹이고, R1이 에틸 그룹인 화합물에 사용된다.
Figure 112006034425086-PCT00003
(a) di-(C1-4-알킬)-포스포노아세트산, 활성화제
이렇게 하여 고수율 및 고순도로 수득한 아릴아미드(Vl)는 비티히-호르너-엠몬스 반응(Wittig-Horner-Emmons reaction; 반응식 3)에 따라 적합한 유기 또는 무기 염기를 사용하여 상응하는 2-아미노아세트알데히드와 반응시킨다. 이 반응은 직접 수행하거나, 예를 들면, 침전에 의해, 예를 들면, 3급 부틸메틸 에테르를 첨가하여 화합물(Vl)을 분리시킨 후에 수행할 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들면, DBU(1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔), 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 포함하며, 이 중에서 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 바람직하고, 수산화칼륨이 특히 바람직하다. 알데히드 대신에, 상응하는 등가물, 예를 들면, 수화물 또는 아세탈이 사용될 수 있으며, 이로부터 아세탈이 방출된다(이전에 또는 동일 반응계 내에서).
Figure 112006034425086-PCT00004
(b) 알데히드, 염기, THF/물
사용되는 아세탈은, 예를 들면, 화학식
Figure 112006034425086-PCT00005
의 화합물(여기서, R2 내지 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹을 나타낸다)일 수 있다. 바람직하게는, R3 및 R4는 각각 메틸 그룹이고, R2 및 R5는 각각 에틸 그룹이다.
이렇게 하여 수득한 화학식 VII의 아미노크로토닐아릴아미드, 예를 들면, 화학식 I의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린은 그 자체로 공지된 방법에 의해 이의 염, 특히 이의 약리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 화학식 Ia의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린의 디말레에이트 및 반응식 4에서 나타낸 바와 같이 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드 로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린의 이의 디말레에이트로의 전환이 특히 바람직하다. 이를 수행하기 위해, 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 에탄올, 바람직하게는 에탄올 속에서, 임의로 물을 첨가하여 용해시키고, 가열하면서 결정성 마레산 또는 말레선 용액과 혼합시킨다. 에탄올이 용매로서 사용되는 경우, 바람직하게는 에탄올성 말레산 용액을 사용하여 60 내지 75℃의 온도에서 수행한다. 반응 조건은 바람직하게는 목적하는 염이 가능한 한 빨리 결정화되도록 선택된다. 바람직하게는, 약 2당량의 말레산이 사용된다. 결정화물을 세팅한 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 교반한 다음, 화합물 Ia로 이루어진 결정을 분리시켜 제거한다.
Figure 112006034425086-PCT00006
(c) 말레산, 에탄올
화학식 V의 출발 화합물은, 예를 들면, 문헌으로부터 공지된 방법에 따라 다음과 같이 제조할 수 있다.
X가 CH인 화학식 V의 퀴놀린 화합물은 알킬화하여 상업적으로 구입할 수 있는 3-플루오로-6-니트로페놀(XIV)로부터 출발하고, 불소 원자를 아미노 그룹으로 교환한 다음, 에톡시아크릴산 에스테르, 에톡시메틸렌-시아노아세트산 에스테르 또 는 에톡시메틸렌-말론산 에스테르와 반응시켜 수득할 수 있다(반응식 5a).
이렇게 하여 수득한 화학식 XVII의 화합물을 퀴나졸린 동족체에 대해 반응식 6에서 기재한 바와 같이 화학식 XVIII의 화합물로 전환시킨다.
Figure 112006034425086-PCT00007
X가 N인 화학식 V의 화합물을 제조하기 위해, 다음 과정을 사용한다:
상업적으로 구입할 수 있는, X가 Cl인 화학식 VIII의 4-클로로-안트라닐산으로부터 출발하여, 화학식 IX의 퀴나졸리논을 포름아미딘-아세테이트와 반응시켜 수득한 다음, 황산 및 진한 질산을 사용하여 질소화한다(반응식 5b).
대안으로, 4-플루오로-안트라닐산을 출발 물질로서 사용할 수도 있다.
Figure 112006034425086-PCT00008
a: X□가 Cl이고,
b: X□가 F이고,
d) 포름아미딘-아세테이트
e) H2SO4, 진한 NO3.
이렇게 하여 수득한 질소화 생성물의 목적하는 위치이성체(X)를 염소화하고, 염소화 생성물(XI)을 동일 반응계 내에서 상응하는 아민과 반응시킨다(반응식 6).
Figure 112006034425086-PCT00009
f) SOCl2, 아세토니트릴
g) RaNH2
이렇게 하여 수득한 화학식 XII의 화합물을 (S)-(+)-3-하이드록시테트라하이드로푸란과 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득한다. 이어서, 반응식 5a로부터의 화학식 XIII의 화합물 또는 화학식 XVIII의 화합물을 수소화하여 화학식 V의 출발 화합물을 수득한다(반응식 7).
Figure 112006034425086-PCT00010
h) (S)-(+)-3-하이드록시-테트라하이드로푸란
i) H2
본 발명은 또한 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 디말레에이트에 관한 것이다. 이 염은 하나의 결정성 개질물에만 존재하므로 약제학적 용도에 특히 적합하며, 이는 게다가 무수의 매우 안정한 물질이다.
약제학적 용도의 경우, 활성 물질은 목적하는 활성을 나타내야할 뿐만 아니라, 약제학적 조성물로서 사용되도록 하기 위해 추가의 요건에 충족되어야 한다. 이러한 변수는 활성 물질의 물리화학적 특성과 크게 연관되어 있다.
이로써 제한되지는 않지만, 이러한 변수의 예는 다양한 환경적인 조건하에 출발물질의 효과의 안정성, 약제학적 형성의 제조 동안에의 안정성 및 최종 의약 조성물에서의 안정성이다. 따라서, 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 약제학적 활성 물질은 다양한 환경적인 조건하에서도 보장되어야 하는 높은 안정성을 갖는다. 이는 실제의 활성 물질 이외에, 예를 들면, 이의 파괴 생성물을 포함하는 약 제학적 조성물의 사용을 방지하는 데 절대적으로 필수적이다. 이러한 경우, 약제학적 제형에서 활성 물질의 함량은 상술한 것보다 적을 수 있다.
수분의 흡수능은 물의 흡수에 의해 야기되는 중량 증가로 인해 약제학적 활성 물질의 함량을 감소시킨다. 수분을 흡수하는 경향을 갖는 약제학적 조성물은, 예를 들면, 적합한 건조제를 첨가하거나, 내습 환경에서 약제를 저장함으로써 저장 동안에 습기로부터 보호되어야 한다. 또한, 수분 섭취는 약제가 임의의 방식으로 습기로부터 보호되지 않고 환경에 노출되는 경우, 제조 동안에 약제학적으로 허용되는 물질의 함량을 감소시킨다.
활성 물질의 결정 개질이 제제의 재생 가능한 활성 물질 함량에 중요하므로, 결정성 형태로 존재하는 활성 물질의 임의의 존재하는 다형태를 가능한 한 많이 정화시킬 필요가 있다. 활성 물질의 상이한 다형성 개질이 존재하는 경우, 물질의 결정성 개질이 이로부터 제조된 이후의 약제학적 제제에서 변하지 않도록 보장하기 위해 주의해야 한다. 달리, 이는 약제의 재생 가능한 효능에 유해한 효과를 가질 수 있다. 이러한 배경과는 반대로, 약간의 다형태만을 특징으로 하는 활성 물질이 바람직하다.
제형의 선택 또는 제조방법의 선택에 따라 특정한 상황하에 예외적인 중요성이 있을 수 있는 또 다른 기준은 활성 물질의 용해능이다. 예를 들면, 약제학적 용액이 제조되는 경우, 활성 물질이 약리학적으로 허용되는 용매 속에서 충분히 가용성이어야 한다는 것은 필수적이다. 이는 또한 활성 물질이 충분히 가용성이어야 한다는 것은 경구 투여되는 약제에 매우 중요하다.
본 발명의 문제점은 약리학적 효능이 높음을 특징으로 할 뿐만 아니라 가능한 한 많이 위에서 언급한 물리화학적 요건을 만족시키는 약제학적 활성 물질을 제공하는 것이다.
이러한 문제점은 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 디말레에이트에 의해 해결된다.
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 디말레에이트의 융점은 178℃이다(도 2에서 나타낸 열분석을 참조한다). 결정성 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1 -옥소-2-부텐-1 -일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 디말레에이트는 X선 분말 회절에 의해 추가로 연구되었다. 수득한 반응식은 도 1에 도시한다. 다음 표는 이 분석에서 수득한 데이타를 열거한다:
Figure 112006034425086-PCT00011
Figure 112006034425086-PCT00012
위의 표 1에서, 값 "2
Figure 112006034425086-PCT00013
[°]"은 회절각의 정도를 나타내며, 값 "Dhkl[Å]"은 격자판 사이에 Å의 상술한 거리를 나타낸다.
X선 분말 반응식은 본 발명의 범주내에서 PSD 검출기로 고정된 브루커 D8 고급 회절계(Brucker D8 Advanced diffractometer) 및 X선 공급원으로서의 Cu 애노드(CuKα1 반경, λ= 1.5418Å, 40kv, 40mA)를 사용하여 기록한다.
다음 예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이다.
실시예:
실시예 1
디에틸 {[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린-6-일카바모일]-메틸}-포스포네이트
Figure 112006034425086-PCT00014
1,1-카보닐디이미다졸(22.16mol) 3.58kg를 테트라하이드로푸란 12.8ℓ에 놓고, 테트라하이드로푸란 6.5ℓ에 용해된 디에틸포스포노아세트산 4.52kg(22.16mol)과 40℃에서 합한다. 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반한다. 생성된 용액은 용액 A라고 한다.
N4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민 6.39kg(17.05mol)을 테트라하이드로푸란 26.5ℓ에 놓고, 용액 A와 합한 다음, 30℃에서 2시간 동안 교반한다. 3급 부틸메틸에테르 64ℓ를 현탁액에 가하고, 20℃로 냉각시킨 후, 침전물을 원심분리하여 제거한다. 이를 테트라하이드로푸란 16ℓ와 3급 부틸메틸에테르 16ℓ와의 혼합물로 세정한 다음, 물 32ℓ로 세정하고, 50℃에서 건조시킨다.
수율: 백색 결정 6.58kg(69.8%), 함량: HPLC 99.1 Fl%
실시예 2
(E)-4-디메틸아미노-부트-2-에노산-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-((S )-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린-6일]-아미드
Figure 112006034425086-PCT00015
30% 염산(53.17mol) 5.6ℓ를 물 4.4ℓ에 가한다. 이어서, 95% (디메틸아미노)-아세트알데히드-디에틸아세탈(26.59mol) 4.28kg을 30℃에서 20분내에 적가한다. 반응 용액을 35℃에서 8시간 동안 교반하고, 5℃로 냉각시킨 다음, 아르곤하에 저장한다. 당해 용액을 용액 B라고 한다.
수산화칼륨 4.55kg(68.06mol)을 물 23.5ℓ에 용해시키고, -5℃로 냉각시킨다. 당해 용액을 용액 C라고 한다.
디에틸 ((4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(테트라하이드로푸란- 3-일옥시)-퀴나졸린-6-일카바모일)-메틸)-포스포네이트 5.88kg(10.63mol) 및 염화리튬 0.45kg(10.63mol)을 테트라하이드로푸란 23.5ℓ에 넣고, -7℃로 냉각시킨다. 냉각 용액 C를 10분내에 가한다. 이어서, 용액 B를 1시간내에 -7℃에서 가한다. -5℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20℃로 가열하고, 물 15ℓ와 합한다. 3℃로 냉각시킨 후, 현탁액을 흡인 여과하고, 침전물을 물로 세척한 다음, 건조시킨다.
수율: 조생성물 5.21kg, 100%, 수분 함량: 6.7%
조생성물의 결정화는 부틸 아세테이트/메틸사이클로헥산을 사용하여 수행한다.
수율: 78% 순도 HPLC 99.4 Fl%, 수분 함량: 5.4%
실시예 3
(E)-4-디메틸아미노-부트-2-에노산-(4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린-6일)-아미드 디말레에이트
(E)-4-디메틸아미노-부트-2-에노산-(4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린-6-일)-아미드 6.0kg(12.35mol)를 에탄올 84ℓ에 넣고, 70℃로 가열한 다음, 에탄올 36ℓ 중의 말레산 2.94kg(25.31mol)의 용액과 합한다. 결정화를 수행한 후, 제1 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인여과하고, 에탄올 19ℓ로 세척한 다음, 40℃에서 진공하에 건조시킨다.
수율: 8.11kg(91.5%)
융점: 178℃
1H-NMR (CD3OD): δ = 2.47 + 2.27 (m+m, 2H), 2.96 (s, 6H), 4.03 (m, 2H), 4.07 + 3.92 (m+m, 2H), 4.18 + 4.03 (m+m, 2H), 5.32 (m,1H), 6.26 (s,4H), 6.80 (m,1H), 6.99 (m, 1 H), 7.27(s,1 H), 7.30 (t,1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.96 (dd,1 H), 8.62 (s,1 H), 9.07 (s,1 H) ppm

Claims (11)

  1. 화학식 V의 화합물을 상응하는 활성화 후에 적합한 용매 속에서 디-(C1-4-알킬)-포스포노아세트산과 반응시키는 단계(a) 및
    생성된 화학식 VI의 화합물을 화학식
    Figure 112006034425086-PCT00016
    의 알데히드(여기서, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬 그룹이다)와 반응시키거나, 적합한 유기 또는 무기 염기를 사용하여 상응하는 알데히드 등가물과 반응시키는 단계(b)를 포함하는, 화학식 VII의 화합물의 제조방법.
    화학식 V
    Figure 112006034425086-PCT00017
    화학식 VI
    Figure 112006034425086-PCT00018
    화학식 VII
    Figure 112006034425086-PCT00019
    위의 화학식 V, 화학식 VI 및 화학식 VII에서,
    X는 메틸렌 그룹 또는 질소 원자이고,
    Ra는 벤질, 1-페닐에틸 또는 3-클로로-4-플루오로페닐 그룹이고,
    R1, R2 및 R4는 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬 그룹이고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
  2. N4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민을 상응하는 활성화 후에 적합한 용매 속에서 디-(C1-4-알킬)-포스포노아세트산과 반응시키는 단계(a) 및
    생성된 디알킬에스테르 {[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린-6-일카바모일]-메틸}-포스포네이트를 적합한 유기 또는 무기 염기를 사용하여 상응하는 (디메틸아미노)-아세트알데히드-디알킬아세탈로부터 동일 반응계 내에서 제조된 알데히드와 반응시키는 단계(b)를 포함하는, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부 텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 단계(a)에서와 같이, 디에틸포스포노아세트산이 반응물로서 사용되는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(b)에서, DBU(1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔), 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 염기로서 사용되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 단계(b)에서, 수산화칼륨이 염기로서 사용되는 방법.
  6. 제1항에 따르는 단계(a) 및 단계(b)와 함께, 생성된 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린을 가열하면서 적합한 용매 속에서 말레산과 반응시킴으로써 디말레에이트로 전환시키는 단계(c)를 포함하는, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 에탄올 또는 이소프로판올이, 임의로 물을 첨가하여, 용매로서 사용되는 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 적어도 2당량의 말레산이 사용되는 방법.
  9. 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 디말레에이트.
  10. 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 디말레에이트를 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 양성 또는 악성 종양의 치료 및 위장관, 담관 및 담낭 질환의 치료 뿐만 아니라, 기도 및 폐 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 디말레에이트의 용도.
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