CN103242303B

CN103242303B - 阿法替尼的制备方法

Info

Publication number: CN103242303B
Application number: CN201310182778.4A
Authority: CN
Inventors: 许学农
Original assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Current assignee: Liang Chaoqi
Priority date: 2013-05-16
Filing date: 2013-05-16
Publication date: 2015-03-25
Anticipated expiration: 2033-05-16
Also published as: CN103242303A

Abstract

本发明揭示了一种阿法替尼(Afatinib，I)的制备方法，包括如下步骤：4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃发生醚化反应生成4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(III)，该化合物(III)与4-(N,N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯进行酰化反应生成4-氯-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(IV)，化合物(IV)与4-氟-3-氯苯胺进行缩合反应制得阿法替尼(I)。该制备方法工艺简洁、经济和环保，适合工业化放大的要求。

Description

阿法替尼的制备方法

本发明专利可参考本申请人同日递交的另外两件发明专利申请，其名称分别为“4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉的制备方法”以及“一种4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉的制备方法”。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿法替尼的制备方法。

背景技术

阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点小分子药物，属于表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，也是首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。临床上可用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。该药在2008年2月15日通过美国食品药品管理局(FDA)的快速审批通道，商品名为Tovok。

阿法替尼(Afatinib，I)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉。

勃林格殷格翰公司原研的世界专利第WO0250043A1号和WO03094921A2号报道了阿法替尼的制备方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(V)为起始原料，在叔丁醇钾催化下与S-3-羟基-四氢呋喃发生取代反应，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(VI)；该中间体(VI)经过6-位的硝基还原，得到相应的氨基化合物(VII)；化合物(VII)与溴代巴豆酸酰氯发生酰胺化反应得到中间体(VIII)，该中间体(VIII)经过与二甲胺的胺化反应，得到阿法替尼(I)。

由此看出，阿法替尼制备技术的关键是喹唑啉母核的结构设计和成环时机的选择。目前阿法替尼的制备方法，是通过4-位官能团化的喹唑啉母核(V)依次进行7-和6-位的官能团修饰。该方法步骤较多，原料不易获得，总收率较低，且多数步骤需要通过柱层析来分离和纯化，因而不适合产业化的要求。

发明内容

本发明的目的在于按照绿色化学的原子经济性合成理念，提供一种新的阿法替尼的制备方法，该制备方法的原料易得，工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种阿法替尼的制备方法，所述阿法替尼的化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(I)，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃发生醚化反应生成4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(III)，所述4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(III)与4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯进行酰化反应生成4-氯-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(IV)，所述4-氯-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(IV)与4-氟-3-氯苯胺发生缩合反应制得所述阿法替尼(I)。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述醚化反应的原料4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃的投料摩尔比为1∶1-3，优选1∶1.5-2.5。

所述醚化反应的促进剂可为偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二丙酯(DPAD)、偶氮二羧酸二甲酯(DMAD)、偶氮二羧酸二对氯苄基(DCAD)、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酰胺(TMAD)、N，N，N′，N′-四异丙基偶氮二羧酰胺(TIPA)或偶氮二甲酰二哌啶(ADDP)，优选偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)。

所述醚化反应的促进剂也可为三苯基膦(TPP)、三丁基膦(TBP)、三甲基膦(TMA)或氰基亚甲基三丁基正膦(CMBP)，优选三苯基膦(TPP)或三丁基膦(TBP)。

所述醚化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃，优选二氯甲烷或四氢呋喃。

所述酰化反应的原料4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(III)与4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.3。

所述酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，优选三乙胺或碳酸钾。

所述缩合反应的原料4-氯-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(IV)与4-氟-3-氯苯胺的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.3。

所述缩合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，优选三乙胺或吡啶。

所述缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2，-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚，优选异丙醇或甲苯。

相比于现有技术，本发明所涉及的阿法替尼的制备方法，其通过反应原料4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃发生醚化反应生成4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(III)、然后化合物(III)再进行酰化以及缩合反应即可制得所述阿法替尼(I)，因而该制备方法的优点主要是原料易得，工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。侧链(S)-3-羟基四氢呋喃和4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯可参见世界专利第WO0250043A1号和第WO03094921A2号对同类化合物制备方法的描述。

实施例一：

室温下，于100mL三口瓶中加入偶氮二羧酸二异丙酯(3mL，15mmol)和四氢呋喃5mL，室温下滴加三苯基膦(4.0g，15mmol)的四氢呋喃25mL溶液，保持室温反应2小时。在氮气保护下，将(S)-3-羟基四氢呋喃(0.3g，3.4mmol)的四氢呋喃5mL溶液逐滴加入到上述反应体系中，滴加完备后，加入4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)(0.59g，3.0mmol)，室温搅拌反应4小时。滴加(S)-3-羟基四氢呋喃(0.23g，2.6mmol)的四氢呋喃5mL溶液，继续室温反应2小时，TLC监测反应结束。减压蒸馏回收溶剂，残余物用稀盐酸调pH＝5-6，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸钠调pH＝10-11。分出水相，冷冻真空干燥，得类白色固体4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(III)0.69g，收率为86.8％。

实施例二：

于100mL三口瓶中加入4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(III)(0.66g，2.5mmol)、三乙胺(0.25g，2.5mmol)和二氯甲烷20mL，升温至40-45℃，搅拌至体系溶解均一。降至10℃以下，缓慢滴加4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯(0.42g，2.8mmol)的二氯甲烷10mL溶液，滴完后室温继续反应6小时，TLC检测反应结束。反应液分别用10％碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体4-氯-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(IV)0.84g，收率89.4％。

实施例三：

于100mL三口瓶中加入4-氯-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(IV)(1.13g，3.0mmol)、三乙胺(0.45g，4.5mmol)和异丙醇30mL，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加4-氟-3-氯苯胺(0.48g，3.3mmol)的异丙醇20mL溶液，滴完后室温继续反应12小时，TLC检测反应结束。反应液倒入100mL冰水中，过滤。滤饼干燥后，用无水乙醇重结晶，得到白色固体阿法替尼(I)1.15g，收率79.0％。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种阿法替尼的制备方法，所述阿法替尼的化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉和(S)-3-羟基四氢呋喃发生醚化反应生成4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，所述4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉与4-(N,N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯进行酰化反应生成4-氯-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，所述4-氯-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉与4-氟-3-氯苯胺发生缩合反应制得所述阿法替尼。

2.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述醚化反应的促进剂为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二丙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二对氯苄基、N,N,N',N'-四甲基偶氮二羧酰胺、N,N,N',N'-四异丙基偶氮二羧酰胺或偶氮二甲酰二哌啶。

3.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述醚化反应的促进剂为三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦或氰基亚甲基三丁基正膦。

4.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述酰化反应的原料，4-氯-6-氨基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉与4-(N,N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯的投料摩尔比为1:1-2。

5.根据权利要求4所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。

6.根据权利要求1所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料4-氯-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉与4-氟-3-氯苯胺的投料摩尔比为1:1-2。

7.根据权利要求6所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。

8.根据权利要求6所述阿法替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2,-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚。