[go: up one dir, main page]

RS56682B1 - Postupci primene egfr inhibitora - Google Patents

Postupci primene egfr inhibitora

Info

Publication number
RS56682B1
RS56682B1 RS20171343A RSP20171343A RS56682B1 RS 56682 B1 RS56682 B1 RS 56682B1 RS 20171343 A RS20171343 A RS 20171343A RS P20171343 A RSP20171343 A RS P20171343A RS 56682 B1 RS56682 B1 RS 56682B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
bibw
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
inhibitor
patient
Prior art date
Application number
RS20171343A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Michael Lorence
Mehdi Shahidi
Peter Stopfer
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44583460&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56682(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS56682B1 publication Critical patent/RS56682B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/475—Assays involving growth factors
    • G01N2333/485—Epidermal growth factor [EGF] (urogastrone)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Description

OBLAST TEHNIKE
Pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže BIBW 29992 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku leþenja pacijenta koji ima ne male üelije raka pluüa gde postoji korak izbegavanja ili modifikacije istovremene primene BIBW 2992 sa P-glikoproteinskim (P-gp) inhibitorima.
Takoÿe, pronalazak se odnosi na BIBW 2992 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku za optimizovanje terapeutske efikasnosti leþenja NSCLC kod ljudskih pacijenata gde postoji korak redukcije doze ili dozne uþestalosti P-gp inhibitora ili izbegavanje kompletne primene P-gp inhibitora pre poþetka primene BIBW 2992 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
STANJE TEHNIKE
Inhibitori epidermalnog receptora faktora rasta (EGFR) tirozin kinaze su analizirani klinliþki kako bi se pokazala efikasnost u leþenju odreÿenih rakova. Jedinjenja koja inhibiraju signalnu transdukciju sa tirozin kinazama, na primer humani EGF receptor, su pokazala da su korisna za leþenje patofizioloških postupaka izazvani hiperfunkcijom tirozin kinaza. David W. Fry, Pharmacol. Ther. Vol.82, Br.2–3, str.207–218, 1999. Nekoliko ireverzibilnih inhibitora su prikazani da imaju terapetuske prednosti kao što je produžena supresija tumora kada se poredi sa reverzibilnim inhibitorima kao što je gefitinib. DeBono & Rowinsky, Br. Med. Bull.64:227-254 (2002). Jedinjenja su otkrivena u WO 02/50043, WO 2004/074263 i WO 2005/037824 kao dualni inhibitori erbb1 receptora (EGFR) i erbB2 (Her2/neu) receptor tirozin kinaza, pogodni za leþenje npr. benignih ili malignih tumora, prvenstveno tumora epitelnog i neuroepitelnog porekla, metastaze i abnormalne proliferacije vaskularnih endotelijalnih üelija (neoangiogeneza), za leþenje oboljenja disajnih puteva i pluüa koji su praüeni sa poveüanom ili izmenjenom proizvodnjom sluzi izazvane stimulacijom od strane tirozin kinaze, kao i za leþenje oboljenja gastrointestinalnog trakta i žuþnog kanala i žuþne kese koji su povezani sa poremeüenom aktivnosti tirozin kinaza.
BIBW 2992 je visoko selektivan, snažan, ireverzibilni inhibitor tirozin kinaze EGFR i HER2 sa obeüavajuüim efikasnostima koji su viÿeni kod pacijenta sa ne malim üelijama raka pluüa (NSCLC). Drugs of the Future 2008, 33(8): 649-654; Li, D. et al, Oncogene (2008) 27, 4702–4711. BIBW 2992 farmakokinetiþke karakteristike (PK) posle pojedinaþnih i višestrukih doza otkrivaju umereno brzu apsorpciju British Journal of Cancer (2008) 98, 80–85. BIBW 2992 pokazuju više od dozno proporcijonalnog poveüanja u izlaganju kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa kancerom.
Toksiþnost kože i dijareja su najþešüi neželjeni dogaÿaji u preliminarnim rezultatima kliniþkog testiranja Faze II kod pacijenata sa adenokarcinomom pluüa i aktiviranim EGFR mutacijama. Mukherji, D., et al, Expert Opin. Investig. Drugs (2009) 18(3), 293-300.
P-gp je transmembranski protein efluks pumpe i izgleda da je važna komponenta barijere koja štiti tkiva od potencijalno štetnih supstanci njihovim pumpanjem iz üelija. Standardni režimi hemoterapeutskog leþenja za kancer obiþno obuhvata jako visoka toksiþna jedinjenja koji su konstruisani da ubiju üelije tumora. U otpornosti na više lekova (MDR), tumorne üelije üe korsititi P-gp da ispumpa terapeutski lek pre nego što može prodreti u tumor i efikasno eliminisati kancer. Juranka PF et al., FASEB J.1989 Dec;3(14):2583-92. Dok je ovo vodilo do razvoja agenasa koji inhibiraju aktivnost P-gp, ovaj pristup je bio nepredviÿen pošto mnogo nasumiþnih kontrolisanih proba koji procenjuju P-gp supstratne lekove koji se koriste u kombinaciji sa ili bez P-gp modulatora, nije pokazalo znaþajna poboljšanja u ishodu. Ferry DR et al., Eur J Cancer.1996 Jun;32A(6):1070-81. Stoga mogu postojati i drugi faktori koji ograniþavaju efikasnost P-gp inhibitora in vivo. Jedna studija je pokazala da efikasnosti P-gp inhibitora variraju prema üelijskoj distanci od krvnih sudova: P-gp koji prekomerno izražava tumore ima poveüano uþešüe doksorubicina u proksimalnim üelijama, minimalan ili bez ikakvog uticaja na uzimanje leka na srednjim rastojanjima od krvnih sudova, ali smanjeno uzimanje leka u višim distalnim üelijama. Patel, Krupa J. et al., BMC Cancer 2009; 9: 356. Do sada uraÿen rad na P-gp modulatorima koji je korišüen da poveüa efikasnost hemoterapeutskih lekova je pokazao ograniþenja i nepredviÿenost takvih P-gp modulatora i sugerišu važnost razmatranja distribucije leka u dizajniranju i razvoju novih strategija leþenja.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
Rad koji je gore naveden podržava princip da leþenje pacijenta koji ima ne male üelije raka pluüa (NSCLC) sa EGFR inhibitorom BIBW 2992 zahteva aktivni korak izbegavanja ili modifikacije istovremene primene takvih lekova sa P-gp inhibitorima.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Predmetni pronalazak otkriva po prvi put da uzimanje oba leka zajedno, P-gp inhibitora i EGFR inhibitora rezultuje u poveüanju izlaganju lekom navedneog EGFR inhibitora. Istovremena primena P-gp inhibitora zajedno sa EGFR inhibitorom bi trebala da se izbegne i/ili modifikuje ili se doza EGFR inhibitora treba modifikovati.
Alternativno, primena snažnog P-gp inhibitora najmanje 6 sati posle primene EGRF inhibitora može minimizovati DDI (interakcija lek lek) koja je uoþena tokom istovremenog uzimanja EGFR inhibitora zajedno sa P-gp inhibitorom.
Prema tome, pronalazak obezbeÿuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži BIBW 2992 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u postupku leþenja NSCLC pacijenta, postupak obuhvata
(a) identifikovanje pacijenta kome je neophodno leþenje sa BIBW 2992 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli;
(b) utvrÿivanje da pacijent prima terapiju sa P-gp inhibitorom odabranim izmeÿu alfentanil, amiloride, amiodaron, amitriptilin, astemizole, atovakuon, atorvastatin, azelastin, azidopin, azitromicin, bepridil, birikodar, bromokriptin, karbamazepine, carvedilol, hlorohin, hlorpromazin, klaritromicin, ciklosporin, ciproheptadin, darunavir, desetilamiodaron, desipramin, deksniguldipin, deksrazoksan, diltiazem, dipiridamol, disulfiram, doksazosin, elacridar, emetin, eritromicin, felodipin, fenofibrate, fentanil, flavonoids, fluoksetin, flufenazin, fluvoksamin, fucidin, galopamil, gliburid, gramicidin D, grapefruit sok, beli luk, zeleni þaj, haloperidol, hidrokortizon, hiroksizin, josamicin, ketoconazol, imipramin, itraconazol, ivermectin, ketoconazol, lanikuidar, lansoprazol, levotiroksin, lidokain, loperamide, lopinavir, loratadin, lovastatin, maprotilin, meflohin, metadon, mibefradil, midazolam, mitomicin C, nefazodon, nelfinavir, nikardipin, nitrendipin, nobiletin, norverapamil, omeprazol, sok narandže, ofloksacin, paroksetin, pantoprazol, fenotiazini, fenobarbital, piperin, pimozid, probenecid, progesteron, prometazin, propafenon, propranolol, quercetin, hinacrin, hinidin, hinin, reserpin, ritonavir, sahinavir, sertralin, simvastatin, spironolakton, sufentanil, takrolimus, tamoksifen, tarihidar, telitromicin, terfenadin, testosteron, tetrabenazin, tioridazin, trifluoperazin, trifluopromazin, trimipramin, valinomicin, vanadat, venlafaksin, verapamil, vinblastin, FK506, RU486(mifepriston), valspodar PSC 833, zosuhidar i 2n-propilhinolin ili njihove kombinacije;
(c) prouzrokovanje terapije pacijenta sa P-gp inhibitorom da se zaustavi pre leþenja sa BIBW 2992 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli;
(d) primenu BIBW 2992 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na pacijenta; (e) nastavljanje terapije sa P-gp inhibitorom ne ranije pre 6 sati posle primene BIBW 2992 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Pronalazak dalje obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja sadrži BIBW 2992 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u leþenju NSCLC pacijenta postupkom koji obuhvata
(a) utvrÿivanje da pacijent prima terapiju sa P-gp inhibitorom odabranim izmeÿu alfentanil, amilorid, amiodaron, amitriptilin, astemizol, atovahon, atorvastatin, azelastin, azidopin, azitromicin, bepridil, birikodar, bromokriptin, karbamazepin, carvedilol, hlorohin, hlorpromazin, klaritromicin, ciklosporin, ciproheptadin, darunavir, desetlamiodaron, desipramin, deksaniguldipin, deksrazoksan, diltiazem, dipiridamol, disulfiram, doksazosin, elacridar, emetin, eritromicin, felodipin, fenofibrate, fentanil, flavonoids, fluoksetin, flufenazin, fluvoksamin, fucidin, galopamil, gliburid, gramicidin D, grapefruit sok, beli luk, zeleni þaj, haloperidol, hidrokortizon, hiroksizin, josamicin, ketoconazol, imipramin, itraconazol, ivermectin, ketoconazol, lanihidar, lansoprazol, levotiroksin, lidokain, loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, maprotilin, meflohin, metadon, mibefradil, midazolam, mitomicin C, nefazodon, nelfinavir, nikardipin, nitrendipin, nobiletin, norverapamil, omeprazole, sok narandže, ofloksacin, paroksetin, pantoprazol, fenotiazini, fenobarbital, piperin, pimozid, probenecid, progesterone, prometazin, propafenon, propranolol, hercetin, hinacrin, hinidin, hinin, reserpin, ritonavir, sahinavir, sertralin, simvastatin, spironolakton, sufentanil, tacrolimus, tamoksifen, tarihidar, telitromicin, terfenadin, testosteron, tetrabenazin, tioridazin, trifluoperazin, trifluopromazin, trimipramin, valinomicin, vanadat, venlafaksin, verapamil, vinblastin, FK506, RU486 (mifepriston), valspodar PSC 833, zosuhidar i 2npropilhinolin ili njihove kombinacije;
(b) smanjenje doza ili dozne uþestalosti navedenog P-gp inhibitora pre poþetka primene BIBW 2992 ili njegove farmaceutske prihvatljive soli; i
(c) primena BIBW 2992 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na pacijenta.
U drugom aspektu pronalaska obezbeÿen je BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u postupku optimizacije terapeutske efikasnosti leþenja NSCLC kod ljudskog pacijenta, koji obuhvata:
(a) utvrÿivanje da se na pacijenta primenjuje inhibitor P-glikoprotein (P-gp) odabran izmeÿu alfentanil, amilorid, amiodaron, amitriptilin, astemizol, atovahon, atorvastatin, azelastin, azidopin, azitromicin, bepridil, birikodar, bromokriptin, karbamazepin, karvedilol, hlorohin, hlorpromazin, klaritromicin, ciklosporin, ciproheptadin, darunavir, desetilamiodaron, desipramin, deksniguldipin, deksrazoksan, diltiazem, dipiridamol, disulfiram, doksazosin, elacridar, emetin, eritromicin, felodipin, fenofibrate, fentanil, flavonoids, fluoksetin, flufenazin, fluvoksamin, fucidin, galopamil, gliburid, gramicidin D, sok grejpfruta, beli luk, zeleni þaj, haloperidol, hidrokortizon, hiroksizin, josamicin, ketoconazol, imipramin, itraconazol, ivermectin, ketokonazol, lanihidar, lansoprazol, levotiroksin, lidokain, loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, maprotilin, meflohin, metadon, mibefradil, midazolam, mitomicin C, nefazodon, nelfinavir, nikardipin, nitrendipin, nobiletin, norverapamil, omeprazole, sok narandže, ofloksacin, paroksetin, pantoprazol, fenotiazini, fenobarbital, piperin, pimozid, probenecid, progesteron, prometazin, propafenon, propranolol, hercetin, hinacrin, hinidin, hinin, reserpin, ritonavir, sahinavir, sertralin, simvastatin, spironolacton, sufentanil, takrolimus, tamoksifen, tarihidar, telitromicin, terfenadin, testosteron, tetrabenazin, tioridazin, trifluoperazin, trifluopromazin, trimipramin, valinomicin, vanadat, venlafaksin, verapamil, vinblastin, FK506, RU486(mifepriston), valspodar PSC 833, zosuhidar i 2n-propilhinolin ili njihove kombinacije;
(b) smanenje doze ili uþestalosti doze navedenog P-gp inhibitora ili izbegavanje potpune primene navedenog P-gp inhibitora pre zapoþinjanja sa primenom BIBW 2992 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i
(c) primena BIBW 2992 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na subjekat koji ima NSCLC.
U drugom rešenju obezbeÿena je BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od prethodnih rešenja, gde navedeni BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje u dozi od oko 10 do 50 mg/danu, poželjno oko 20 do 50 mg/danu, prevenstveno 40 mg/danu, poželjno u obliku tablete, koja se uzima jednom dnevno.
U drugom rešenju obezbeÿen je BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od prethodnih rešenja, gde BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje bez hrane što znaþi da se uzima najmanje jedan sat pre obroka do najmanje 3 sata posle obroka.
U drugom rešenju obezbeÿen je BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od prethodnih rešenja, gde BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je formulisana kao disperzibilna tableta/granule/pelate/prah.
U drugom rešenju obezbeÿen je BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od prethodnih rešenja, gde disperzibilna tableta/granule/pelate/prah je disperzibilna u vodenom rastvaraþu, poželjno vodi.
U drugom rešenju obezbeÿen je BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od prethodnih rešenja, gde BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je formulisan za oralnu primenu posle dispergovanja ili rastvaranja navedenog inhibitora, poželjno uz mešanje, najmanje 5, poželjno najmanje 10, þak više poželjno najmanje 5 min u vodenom rastvaraþu, poželjno vodi.
U drugom rešenju obezbeÿen je BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od prethodnih rešenja, gde BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je formulisan za primenu putem nazo-gastriþne cevi.
U drugom aspektu pronalaska obezbeÿen je BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u leþenju NSCLC uz dozni režim koji je podešen prema neželjenim dogaÿajima navedenog EGFR inhibitornog leþenja, istovremeno sa P-gp modulatornim leþenjem, gde navedeni neželjeni dogaÿaj se nadgleda u vremenskoj taþki nakon što je pacijent zapoþeo leþenje sa EGFR inhibitorom merenjem koliþine i težine neželjenih dogaÿaja kao što je odreÿeno, na primer, sa CTCAE verzijom 3.0 ocenjivanja
(http://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic applications/docs/ctcaev3.pdf).
U drugom aspektu pronalaska obezbeÿen je BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od prethodnih rešenja, za primenu u leþenju NSCLC gde BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je þvrsti aktivni anti-kancerni sastojak.
Definicije
Svi izrazi koji se ovde koriste u ovom opisu, osim ako nije drugaþije naznaþeno, treba razumeti u svom uobiþajenom znaþenju kao što je poznato u tehnici. Druge mnogo specifiþnije definicije su kao što sledi:
Izrazi "ErbB1", "receptor epidermalnog faktora rasta" i "EGFR" koriste se ovde naizmeniþno i odnose se na prirodnu sekvencu EGFR kao što je prikazano, na primer, u Carpenter et al. Ann. Rev. Biochem.56:881-914 (1987), ukljuþujuüi njihove varijante (npr. izbrisani mutant EGFR kao u Humphrey et al. PNAS (USA) 87:4207-4211 (1990)). erbB 1 se odnosi na kodiranje gena EGFR proteinskog proizvoda. Kao što je korišüeno ovde, EGFR protein je opisan kao GenBank pristupni br.. NP.sub.--005219 koji je kodiran sa erbB1 genom, GenBank pristupni br. NM.sub.—005228. Videti takoÿe W. J. Gullick et al., 1986, Cancer Res., 46:285-292;S. Cohen et al., 1980, J. Biol. Chem., 255:4834-4842; A. B. Schreiber et al., 1983, J. Biol. Chem., 258:846-853).
EGFR inhibitor obuhvata reverzibilne ili ireverzibilne EGFR inhibitore.
“Reverzibilni EGFR” inhibitori obuhvataju: strukturne klase 4-anilinohinazolina, 4-[aralkilamino] piridopirimidina, i 4-fenilaminopirolo-pirimidina. Videti David W. Fry, Pharmacol. Ther. Vol.82, Br.2–3, str.209–211, 1999. Specifiþni primeri obuhvataju Gefitinib (jedinjenje ZD1839 "IRESSA"), Erlotinib (jedinjenje OSI-774, "TARCEVA"), Lapatinib, konvencionalno leþenje kancera sa oba IRESSA i TARCEVA obuhvataju dnevnu, oralnu primenu ne više od 500 mg odgovarajuüih jedinjenja.
“Ireverzibilni EGFR inhibitor” obuhvata bilo koje jedinjenje koje se vezuje ireverzibilno za EGFR, poželjno za cistein 773 EGFR. Neograniþavajuüi primeri obuhvataju jedinjenja opisana u U.S. Pat. Br.6,002,008, US 7,019,012, US 6,251,912, WO 02/50043, WO 2004/074263, WO 2005/037824, BIBW2992, EKB-569, HKI-272, HKI-357, Cl-1033, Icotinib ili PF-00299804, koji obuhvata njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjni BIBW 2992 dimaleat: 2-Butenamid, N-[4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-7-[[(3S)-tetrahidro-3-furanil]oksi]-6-hinazolinil]-4-(dimetilamino)-, (2E)-, (2Z)-2-butendioat (1:2)
P-gp, je P-glikoprotein je kodiran sa ABCB1 genom (Ueda K, Clark DP, Chen CJ, Roninson IB, Gottesman MM, Pastan I (January 1987). "Humani gen otporan na više üelija (mdr1). cDNK koja klonira i inicira transkripciju ". J. Biol. Chem.262 (2): 505–8. PMID 3027054).
P-gp modulatori obuhvataju inhibitore kao što je ovde definisano, poželjno kao jedinjenja koja su snažni inhibitor P-gp.
Snažni P-gp inhibitori obuhvataju bilo koji agens sposoban da poželjno snažno inhibira P-gp. Neograniþavajuüi primeri obuhvataju alfentanil, amilorid, amiodaron, amitripilin, astemizol, atovahon, atorvastatin, azelastin, azidopin, azitromicin, bepidil, birikodar, bromokriptin, karbamazepin, carvedilol, hlorohin, hlorpromazin, klaritromicin, ciklosporin, ciproheptadin, darunavir, desetilamiodaron, desipramin, deksniguldipin, deksrazoksan, diltiazem, dipiridamol, disulfiram, doksazosin, elicridar, emetin, eritromicin, felodipin, fenofibrat, fentanil, flavonoids, fluoksetin, flufenazin, fluvoksamin, fucidin, galpamil, gliburide, gramicidin D, sok grejpfruta, beli luk, zeleni þaj, haloperidol, hidrokortison, hiroksizin, josamicin, ketoconazol, imipramin, itraconazol, ivermectin, ketokonazol, lanihidar, lansoprazol, levotiroksin, lidokain, loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, maprotilin, mefloquin, methadon, mibefradil, midazolam, mitomicin C, nefazodon, nelfinavir, nikardipin, nitrendipin, nobilitin, norverapamil, omeprazol, sok narandže, ofloksacin, paroksetin, pantoprazol, fenotiazini, fenobarbital, piperin, pimozid, probenecid, progesterone, prometazin, propafenon, propranolol, hercetin, hinacrin, hinidin, hinin, reserpin, ritonavir, sahinavir, sertralin, simvastatin, spironolakton, sufentanil, takrolimus, tamoksifen, tarihidar, telitromicin, terfenadin, testosteron, tetrabenzin, tioridazin, trifluoperazin, trifluopromazin, trimipramin, valinomicin, vanadat, venlafaksin, verapamil, vinblastin, FK506, RU486(mifepriston), valspodar PSC 833, zosuhidar i 2n-propilhinolin i njihove kombinacije. Poželjno Ciklosporin, Eritromicin, Ketoconazol, Itraconazol, Hinidin, Fenobarbital so sa Hinidin, Ritonavir, Valspodar ili Verapamil.
“Modifikovanje” primene navedenih P-gp modulatora üe se shvatiti tako da oznaþava smanjenje doze ili dozne uþestalosti navedenih P-gp modulatora.
“Izbegavanje” potpune primene navedenih P-gp modulatora üe se razumeti da oznaþava ili a) ne zapoþinjanje primene navedenih P-gp modulatora ili b) zaustavljenje primene navedenog P-gp modulatora i da ne poþinje ponovnu primenu navedenog P-gp modulatora.
Leþenje može takoÿe ukljuþiti kombinaciju leþenja, ukljuþujuüi, ali ne ograniþavajuüi se na inhibitor tirozin kinaze u kombinaciji sa drugim inhibitorima tirozin kinaze, hemoterapijom, zraþenjem itd. U ovom pogledu se može uputiti referenca na EP 09160202.9, PCT/EP/2010050338, WO 2008/121467, US 2009-0306101, US 2006-0058311, US 2005-0043233, US 2003-0225079 i US 2009-0318480.
Istovremena upotreba P-gp modulatora u leþenju pacijenta sa prvim lekom kao što je EGFR inhibitor znaþi da se P-gp modulator primenjuje na pacijenta u skladu sa režimom leþenja koji se karakteriše ponovnim davanjem dozne jedinice u odreÿenim vremenskim intervalima, npr. jednom, dvaput ili tri puta dnevno, pored paralelnog, ali nezavisnog režima leþenja koji se karakteriše ponovljenom primenom dozne jedinice prvog leka. Pored toga, istovremena upotreba P-gp modulatora zajedno sa EGFR inhibitorom znaþi da üe se oba leka primenjivati paralelno (istovremeno) ili maksimalno u vremenskom okviru od 1 sata izmeÿu obe upotrebe lekova.
Otkriüa WO 02/50043, WO 2004/074263 i WO 2005/037824 obuhvataju pripremu kao i farmaceutske formulacije jedinjenja. Pored toga, poznato je za leþenje tumorskih oboljenja da se jedinjenja mogu koristiti u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim antitumorskim terapeutskim agensima, na primer u kombinaciji sa inhibitorima topoizomeraze (npr. Etopozidom), inhibitorima mitoze (npr. Vinblastin), jedinjenja koja meÿusobno reaguju sa nukleinskim kiselinama (npr. cisplatin, ciklofosfamid, adriamicin), antagonisti hormona (npr. tamoksifen), inhibitori metaboliþkih procesa (npr.
5-FU itd.), citokini (npr. interferoni) ili antitela.
Izraz "pacijent" se odnosi na ljudski pacijent koji pati od karcinoma i zbog toga je potreban takav tretman. Osim toga, treba se shvatiti da izraz "pacijent" ukljuþuje takve pacijente sa karcinomom koji nose tumore sa EGF receptorom divljeg tipa, kao i unapred odabrani pacijenti kancera sa tumorima koji imaju aktivirane mutacije EGFR. Ovo može da bude locirano u domenu tirozin kinaze EGF receptora kao što je na primer L858R ili L861 ciljane mutacije u aktivacionoj vezi (ekson 21), ili mutacije ubrzanja/ubacivanja u ELREA sekvenci (ekson 19), ili supstitucija u G719 koji se nalazi u nukleotidnoj vezi (ekson 18). U ekstracelularnom domenu EGF receptora prijavljene su dodatne aktivne mutacije u razliþitim indikacijama (npr. EGFR vIII koji prikazuje ekson 2-7 brisanje). Druge mutacije kao što je T790M ciljana mutacija u eksonu 20 kao i odreÿeno ubacivanje iz eksona 20 (npr. D770_N771insNPG) koji pružaju otpor odreÿenim lekovima takoÿe treba da budu obuhvaüeni, kao i dvostruke mutante kao što je kombinovana L858R / T790M mutacija ili ekson-19-del/T790M.
Izraz "pacijent" treba shvatiti tako da ukljuþuje i pacijente sa karcinomom koji nose tumore sa HER2 receptorom divljeg tipa, kao i unapred odabrane kancer pacijente sa tumorima koji imaju aktivaciju HER2 mutacija, npr. M774_A775insAYVM.
Najveüa doza BIBW 2992, je 160 mg jednom dnevno za 3 dana ili, alternativno 100 mg jednom dnevno za 2 nedelje.
Prisustvo odreÿenih gain-of-function mutacija unutar domena tirozin kinaze EGF receptora u podgrupi pacijenata sa NSCLC-om je povezano sa poveüanom osetljivošüu na terapiju sa gefitinibom i erlotinibom (Lynch, New England Journal Medicine 350, 2129 (2004); Paez, Science 304, 1497 (2004); Pao, Proceedings of the National Academy of Science of the United States 101, 13306 (2004)). Leþenje sa EGFR inhibitorima može biti leþenje prvog reda, ili leþenja sledeüih linija, kao što su kanceri na poþetku dijagnostikovani kao osetljivi na gefitinib / erlotinib ili predviÿeni da budu osetljivi na gefitinib / erlotinib pomoüu ovih metoda. Konkretno, L858R taþka mutacija (ekson 21), kao i mutacija brisanja/ubacivanja u ELREA sekvenci (ekson 19), predstavlja veüinu gefitiniba odgovora. Sekundarna taþka mutacije na eksonu 20, T790M, je povezana sa steþenom otpornosti na gefitinib ili erlotinib. Ove mutacije su analogne za T315I mutacije identifikovane kod CML pacijenata koji se ponavljaju pod imatinib leþenju (imatinib otporni pacijenti). Metode otkrivanja mutacija u domenu tirozin kinaze receptora EGF-a su poznati u tehnici, nekoliko odgovarajuüih dijagnostiþkih alata odobrenih od strane FDA i komercijalno dostupnih, npr. test za otkrivanje mutacija receptora epidermalnog faktora rasta kod pacijenata sa ne-malim üelijskim karcinomom pluüa (Genzyme Corp.; videti takoÿe Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 24, Br 18S (June 20 Supplement), 2006: Abstrakt 10060).
Ireverzibilni inhibitori nasuprot reverzibilnim inhibitorima (npr., gefitinib), su u moguünosti da inhibiraju proliferaciju i EGF-indukovanu EGFR fosforilaciju u üelijskim linijama koji iskazuju dvostruke mutant EGF receptore (Kwak, Proceedings of the National Academy of Science of the United States 102, 7665 (2005) i Kobayashi, New England Journal Medicine 352, 786 (2005)).
Svaki aspekt predmetnog pronalaska stoga obuhvata opciono prethodno izabrane NSCLC pacijene za EGFR mutaciju u domenu tirozin kinaze receptora EGF-a, kao i prethodno odabrane NSCLC pacijente za HER2 mutaciju. EGFR mutacije koje su poželjno relevantne u ovom kontekstu su izabrane iz grupe koja se sastoji od L858R i L861 ciljanih mutacija u aktivacionoj petlji (ekson 21), okvirne mutacije brisanja/ ubacivanja u ELREA sekvenci (ekson 19), supstitucije u G719 smeštene u nukleotidnoj veznoj petlji (ekson 18), aktiviranje mutacija u ekstracelularnom domenu EGF receptora kao što je EGFR vIII koji pokazuje ekson 2-7 brisanje, T790M ciljana mutacija u eksonu 20, ekson 20 ubacivanje kao što je D770_N771insNPG, i dvostruki mutant kao što je kombinovana L858R / T790M mutacija i ekson-19-del/T790M. HER2 mutacije poželjno relevantna u ovom kontekstu jeste M774_A775insAYVM mutacija.
Korišüenje u postupku leþenja:
Postupak leþenja NSCLC üe obuhvatati prethodni odabir NSCLC pacijenata za EGFR i/ili HER2 mutacije i primenu terapeutski efiksne koliþine BIBW 2992 ne prethodno odabranog NSCLC pacijenta koji pokazuje da nosi EGFR mutaciju u domenu tirozin kinaze EGF receptora i/ili sa tumorom koji zadržava aktivaciju HER2 mutacije, opciono u kombinaciji sa hemoterapijom, biološkom terapijom koja obuhvata terapeutska antitela, ciljanom terapijom koja obuhvata mTOR inhibitore, zraþenjem, radioimunoterapijom i/ili resekcija tumora operacijom. Postupak dalje obuhvata modifikaciju ili izbegavanje potpune primene navedenih P-gp inhibitora ili induktora pre zapoþinjanja sa primenom BIBW 2992 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Drugi postupak leþenja NSCLC kod NSCLC pacijenta primenom terapeutski efikasne koliþine BIBW 2992 na navedenog NSCLC pacijenta, opciono u kombinaciji sa hemoterapijom, biološkom terapijom koja obuhvata terapeutska antitela, ciljanom terapijom koja obuhvata mTOR inhibitore, zraþenjem, radio-imunoterapijom i/ili resekcija tumora operacijom, gde navedeni NSCLC pacijent je prethodno odabran na osnovu toga što a) ima najmanje 12 nedelja leþenja sa reverzibilnim EGFR inhibitorom i b) ima neuspelo leþenje sa navedenim reverzibilnim EGFR inhibitorom. Postupak dalje obuhvata modifikovanje ili potpuno izbegavanje primene navedenih P-gp inhibitora ili induktora pre zapoþinjanja sa primenom EGFR inhibitora.
BIBW 2992 može da bude opciono u obliku njegovih tautomera, racemata, enantiomera, dijasteromera i njihovih smeša i opciono u obliku njegovih farmakološki prihvatljivih kiselinskih soli, solvata, hidrata, polimera ili fiziološki funkcionalnih derivata.
BIBW 2992 se primenjuje oralno, enteriþno, transdermalno, intravenozno, peritonealno ili injekcijom, poželjno oralno. U bilo kom sluþaju, P-gp inhibitor/induktor treba da bude izbegnut i/ili modifikovan.
Doziranje:
BIBW 2992 se može primenjivati na ljudskog pacijenta u dnevnoj dozi od 0.01-4 mg/kg telesne težine (bw), poželjno 0.1-2 mg/kg, naroþito poželjno u dozi od 0.2-1.3 mg/kg tt. Za orlano leþenje BIBW 2992 se može primenjivati dnevno u ukupnoj dozi od 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 100, 200, ili 300 mg, opciono podeljen u više doza, npr.1 do 3 doze da se primenjuju tokom dana. Poželjno oralna dnevna doza se primenjuje samo jednom dnevno. Naroþito, polazna doza za BIBW 2992 je 40 mg, poželjno u obliku tablete, jednom dnevno. Za pacijente, koji tolerišu 40 mg polazne doze, doza od 50 mg može se uzeti u razmatranje. Za pacijente, koji veü imaju TKI (inhibitor tirozin kinaze) leþenje, polazna doza je 50 mg, poželjno u obliku tablete, jednom dnevno. Naroþito za periode leþenja sa veüim dozama treba da se zamenjuju sa periodima oporavka, bez primene BIBW 2992. Na primer, leþenje može da prati “7 dana sa - 7 dana bez”, "14 dana sa - 14 dana bez", “21 dan sa - 7 dana bez” ili kontinuirani dozni raspored. Vremenski period "sa-bez" se može izabrati kratko, naroþito ako se primenjuju veüe doze, ili pojedinaþno prilagoÿene potrebama pacijenta. Poželjna doza BIBW 2992 je 20, 30, 40, 50 mg, najpoželjnia 40 mg jednom dnevno.
Doza za intravenoznu primenu npr. BIBW2992MA2 može biti 1 - 1000 mg, poželjno 5 -300 mg, naroþito poželjno 10 – 100 mg (doziranje se odnosi na bazni oblik BIBW2992), ili date kao bolus ili, naroþito ako se veüe doze primenjuju, kao spora intravenozna infuzija tokom nekoliko sati, npr. tokom oko 1, 2, 4, 6, 10, 12 ili 24 sata.
U jednom rešenju pronalazak se odnosi na postupak leþenja kao što je prethodno opisano, naznaþen time što se BIBW 2992, ili njegov polimorf, metabolt, hidrat, rastvaraþ, pojedinaþni optiþki izomer, smeša njegovih pojedinaþnih enantiomera ili racemata, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje naizmeniþno ili u dnevnoj dozi tako da nivo plazme aktivne supstance poželjno leži izmeÿu 10 i 5000 nM za najmanje 12 sati doznog intervala.
Meÿutim, opciono može biti potrebno da se odstupi od navedenih koliþina, u zavisnosti od telesne težine ili postupka primene, pojedinaþnog odgovora na lek, prirode formulacije koja se koristi i vremena i intervala tokom kojeg se primenjuje. Stoga, u nekim sliþajevima, može biti dovoljno da se koristi manje od minimalne koliþine koja prethodno naznaþena, dok u drugim sluþajevima gornja granica koja je navedena üe morati da se poveüa. Kada se primenjuje veþa koliþina može biti preporuþljivo da se rasporedi tokom dana u veüi broj pojedinaþnih doza.
Štaviše, preporuþeni unos za EGFR inhibitor, poželjno BIBW 2992, je bez hrane i najmanje jedan sat pre obroka ili najmanje 3 sata posle obroka.
BIBW 2992, njegovi tautomeri, racemati, enantiomeri, dijastereomeri i njegove smeše, i opciono njegove farmakološki prihvatljive kiselinske soli, solvati, hidrati, polimorfi, fiziološki funkcionalni derivati ili prolekovi, mogu se koristiti u pojedinaþnoj terapiji ili kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama prema pronalasku, opciono takoÿe u vezi sa drugim farmakološkim aktivnim supstancama.
Farmaceutske formulacije:
Pogodni farmaceutski preparati za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom ukljuþuju, na primer, tablete, kapsule, supozitorije, rastvore, a naroþito rastvore za ubrizgavanje (s.c., i.v., i.m.) i infuzije, sirupe, emulzije ili disperzibilne praškove. Koliþina farmaceutski aktivnog jedinjenja u svakom sluþaju treba da bude u opsegu od 0.1 - 90 tež.%, poželjno 0.5 - 50 tež.% ukupne kompozicije, odn. u koliþinama koje su dovoljne da se postigne dozni opseg koji je dat u nastavku. Navedene doze se mogu, ako je potrebno, davati nekoliko puta dnevno.
Pogodne tablete se mogu dobiti, na primer, mešanjem aktivne(ih) supstance(i) sa poznatim ekscipijensima, na primer inertnim razblaživaþima kao što je kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili laktoza, dezintegrantima kao što je kukuruzni skrob ili algininska kiselina, vezivnim supstancama kao što je skrob ili želatin, lubrikantima kao što je magnezijum stearat ili talk i/ili agensima za odloženo otpuštanje, kao što je karboksimetil celuloza, celuloza acetat ftalat, ili polivinil acetat. Tablete takoÿe mogu da sadrže nekoliko slojeva.
Presvuþene tablete mogu biti pripremljene u skladu sa naþinom nanošenja slojeva proizvedenih analogno tabletama sa supstancama koje se obiþno koriste za premaze tableta, na primer kolidon ili šalak, gumi arabik, talk, titanium dioksid ili šeüer. Da bi se postiglo odloženo puštanje ili spreþila nekompatibilnost, jezgro se može sastojati i od više slojeva. Sliþno tome, premazivanje tablete se može sastojati od više slojeva kako bi se postiglo odloženo oslobaÿanje, moguüe korišüenjem ekscipijenasa navedenih gore za tablete.
Sirupi ili eliksiri koji sadrže aktivne supstance ili njihove kombinacije mogu dodatno da sadrže zaslaÿivaþe kao što su saharin, ciklamat, glicerol ili šeüer i poboljšaþ arome, npr. aroma kao što je vanilia ili ekstrakt narandže. Oni takoÿe mogu sadržati sredstva za suspenziju ili sredstva za zgušnjavanje kao što su natrijum karboksimetil celuloza, agense za vlaženje kao što su, na primer, proizvodi kondenzacije masnih alkohola sa etilen oksidom, ili konzervanse kao što su p hidroksbenzoati.
Rastvori za injekcije i infuziju pripremaju se na uobiþajeni naþin, npr. sa dodatkom konzervanasa kao što su p hidroksibenzoati ili stabilizatori kao što su soli alkalnih metala etilendiamin tetrasirüetne kiseline, opciono koristeüi emulzifikatore i/ili disperzante, dok ako se voda koristi kao razblaživaþ organski rastvaraþi mogu opciono da se koriste kao solubilizatori ili pomoüni rastvaraþi, i prebacuju u injekcione boþice ili ampule ili infuzione boþice.
Kapsule koje sadrže jednu ili više aktivnih supstanci ili kombinacije aktivnih supstanci mogu se, na primer, pripremiti mešanjem aktivnih supstanci sa inertnim nosaþima kao što su laktoza ili sorbitol i pakovati u želatinske kapsule.
Pogodni supozitoriji se mogu dobiti na primer mešanjem sa nosaþima koji su predviÿeni za ovu svrhu, kao što su neutralne masti ili polietilenglikol ili njihovi derivati.
Pogodni ekscipijensi mogu biti, na primer, voda, farmaceutski prihvatljivi organski rastvaraþi, kao što su parafini (npr. frakcije nafte), ulja biljnog porekla (npr. orašasto ulje ili ulja susama), mono- ili polifunkcionalni alkoholi (npr. etanol ili glicerol), nosaþi kao npr. prirodni mineralni praškovi (npr. kaolin, glina, talk, kreda), sintetiþki mineralni praškovi (npr. visoko dispergovani silicijum dioksid i silikati), šeüer (npr. glukoza, laktoza i dekstroza), emulgatori (npr. lignin, istrošena sulfitna teþnost, metilceluloza, skrob i polivinilpirolidon ) i lubrikanti (npr. magnezijum stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum laurilsulfat).
Preparati se primenjuju na uobiþajeni naþin, poželjno oralnim ili transdermalnim putem, posebno poželjno oralno. Kada se primenjuju oralno, tablete mogu, naravno, sadržati aditive, kao npr. natrijum citrat, kalcijum karbonat i dikalcijum fosfat, zajedno sa razliþitim aditivima, kao što je skrob, poželjno krompirov skrob, želatin i sliþno, u odnosu na gore pomenute nosaþe. Za oblikovanje tableta mogu se takoÿe koristiti lubrikanti kao što su magnezijum stearat, natrijum laurilsulfat i talk. U sluþaju vodenih suspenzija, aktivne supstance mogu biti kombinovane sa razliþitim poboljšivaþima arome ili bojama, pored pomenutih ekscipijenasa.
Za parenteralnu upotrebu, rastvori aktivnih supstanci mogu biti pripremljeni korišüenjem odgovarajuüih teþnih noseþih materijala.
Poželjne formulacije i oblici leka za BIBW 2992 su otkriveni u WO2005/037824 WO2009147238 i WO2011003853.
Primeri:
Sledeüi primeri nisu namenjeni, niti se oni tumaþe, kao ogranþenja pronalaska.
Primer 1. Postupak dobijanja EGFR inhibitora.
Postupci dobijanja BIBW 2992 se mogu pronaüi u US 7,019,012, WO 2005/037824 i WO 2007/085638.
Primer 2. Prekliniþki podaci koji ukazuju da BIBW2992 je suprstrat P-glikoproteina (P-gp)
Pasivna propusnost kroz CaCo-2 üelijske lavere i P-gp profil transporta:
Eksperimenti su izvedeni kako bi se procenila njegova pasivna propustljivost i potencijalni transport sa P-glikoproteinom (a.k.a. MDR1, ABCB1) i potencijalna inhibicija P-gp sa BIBW 2992.
BlBW 2992 iskazuje visoku pasivnu permeabilnost i supstrat je P-gp (procenjena Km 10-30 uM) kao i inhibitor P-gp sa procenjenim Kiod 3.4 µM (srednja vrednost dva nezavinsna eksperimenta).
Primer 3. Kliniþki podaci koji ukazuju da BIBW2992 je supstrat P-glikoproteina (P-gp)
Pošto je BIBW 2992 je pronaÿen da je P-gp supstrat in vitro (videti gore), istraživaþi su sproveli fazu I analize kod zdravih dobrovoljaca kako bi procenili efekte snažnog P-gp inhibitora ritonavira na farmakokinetike (PK) BIBW 2992 (P-gp supstrat). U ovom otvorenom, nasumiþnom, dvosmernom unakrsnom ispitivanju, relativna izloženost nakon jedne oralne doze BlBW 2992 (20 mg), istovremeno primenjen sa višestrukim oralnim dozama ritonavira (200 mg bid za 3 dana), je uporeÿena sa izlaganje posle jedne oralne doze BIBW 2992 (20 mg) same kod zdravog muškog dobrovoljca. Studija je osmišljena tako da se odredi maksimalni efekat P-gp inhibitiona na PK BIBW 2992.
Kada je BIBW 299220 mg davano jednom dnevno u kombinaciji sa ritonavirom 200 mg dva puta dnevno, AUC0- BIBW 2992 poveüan je za 47.6% (90% CI 133.7%, 162.9%), AUC0-tzpoveüan za 49.0% (90% CI 134.5%, 165.1%), i Cmaxpoveüan za 38.5% (90% CI 120.6%, 158.9%) u poreÿenju sa BIBW 2992 kada se daje sam. Ovo je iznenaÿujuüi rezultat. Usled ove relativno visoke koncentracije u mikromolarnom opsegu u koleraciji sa proseþnim maksimalnim BlBW 2992 plazma koncentracijama u mirnom stanju (I/Ki<0.1), interakcije lek-lek zasnovane na inhibiciji P-gp sa BIBW 2992 smatraju se manje verovatnim. Srednje tmaxBIBW 2992 iznosi 4.00 sata sa i bez ritonavira. Distribucione i eliminacione faze BIBW 2992 izgleda da nije pogoÿen sa istovremenim leþenjem sa ritonavirom. Takoÿe, terminalno poluvreme BIBW 2992 je ostalo nepromenjeno.
Kako su prethodne studije otkrile da metaboliþke reakcije katalizirane sa enzimom CIP3A4 igraju podreÿenu ulogu za metabolizam BIBW 2992 in vivo, a N-demetilacija CIP3A4-N-demetilacije BIBV 2992 je preniska da bi se kvantitativno detektovala kod zdravih dobrovoljaca, poveüanje izloženosti BIBW 2992 u prisustvu ritonavira najverovatnije se pripisuje inhibiciji transportnih procesa posredovanih sa P-gp tokom faze apsorpcije BIBW 2992.
Zbog ovih rezultata primenjene su sledeüe mere za kliniþka ispitivanja BIBW 2992 kao amandman na protokol koji optužuje da:
Upotreba snažnih inhibitora P-gp (ukljuþujuüi i Ciklosporin, Eritromicin, Ketokonazol, Itrakonazol, Hinidin, Fenobarbitalnu so sa Hinidinom, Ritonavir, Valspodar, Verapamil) i snažnim induktorima P-gp (ukljuþujuüi poželjno St John's šupljinu, Rifampicin) mora biti izbegnuta tokom leþenja sa BIBW 2992.
Primer 4. Leþenje pacijenata koji boluju oraka pluüa korišüenjem BIBW 2992 nakon neuspeha sa reverzibilnim EGFR inhibitorom
Pacijenti sa adenokarcinomom pluüa kod kojih je ranije propao reverzibilni EGFR inhibitor (npr. Gefitinib ili erlotinib) i koji su imali najmanje 12 nedelja terapije sa pomenutim reverzibilnim inhibitorima, identifikovani su kao kandidati za leþenje sa BIBW 2992. Meÿutim, pre leþenja sa BIBW 2992, utvrÿeno je da neki pacijenti uzimaju snažni inhibitor P-gp. Pre poþetka leþenja sa BIBW 2992, leþenje sa snažnim inhibitorom P-gp je zaustavljeno. Nakon ovog prekida leþenja inhibitorom P-gp, leþenje sa BIBW 2992 je potom zapoþeto pri dozi od 50 mg dnevno.
Primer 5. BIBW 2992 leþenje pacijenata koji boluju od raka pluüa koji imaju tumore sa EGFR maticijama.
Pacijenti sa adenokarcinomom pluüa koji imaju EGFR mutacije (ukljuþujuüi, ali bez ograniþenja na mutacije-19 mutacije, druge mutacije u eksonu 19, mutacije L858R, druge mutacije u eksonu 21, mutacije kod eksona 18 i mutacije kod eksona 20) su identifikovani kao kandidati za leþenje sa BIBW 2992. Meÿutim, pre leþenja sa BIBW 2992, utvrÿeno je da neki pacijenti uzimaju snažni inhibitor P-gp. Pre poþetka leþenja sa BIBW 2992, leþenje sa snažnim inhibitorom P-gp je zaustavljeno. Nakon ovog prekida leþenja inhibitorom P-gp, leþenje sa BIBW 2992 je potom zapoþeto pri dozi od 50 mg dnevno.

Claims (7)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži BIBW 2992 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u postupku leþenja pacijenta sa ne malim üelijam raka pluüa (NSCLC) postupkom koji obuhvata
(a) identifikovanje pacijenta kome je potrebno leþenje sa BIBW 2992 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli;
(b) utvrÿivanje da pacijent prima terapiju sa P-gp inhibitorom odabranim izmeÿu alfentanil, amiloride, amiodarone, amitriptilin, astemizol, atovahon, atorvastatin, azelastin, azidopin, azitromicin, bepridil, birikodar, bromokriptin, karbamazepin, karvedilol, hlorohin, hlorpromazin, klaritromicin, ciklosporin, ciproheptadin, darunavir, desetilamiodaron, desipramin, deksniguldipin, deksrazoksan, diltiazem, dipiridamol, disulfiram, doksazosin, elacridar, emetin, eritromicin, felodipin, fenofibrat, fentanil, flavonoids, fluoksetin, flufenazin, fluvoksamin, fucidin, galopamil, gliburid, gramicidin D, sok grejpfruta, beli luk, zeleni þaj, haloperidol, hidrokortizon, hiroksizin, josamicin, ketokonazol, imipramin, itrakonazol, ivermectin, ketokonazol, lanihidar, lansoprazol, levotiroksin, lidokain, loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, maprotilin, meflohin, metadon, mibefradil, midazolam, mitomicin C, nefazodon, nelfinavir, nikardipin, nitrendipin, nobiletin, norverapamil, omeprazol, sok narandže, ofloksacin, paroksetin, pantoprazol, fenotiazini, fenobarbital, piperin, pimozid, probenecid, progesteron, prometazin, propafenon, propranolol, hercetin, hinacrin, hinidin, hinin, reserpin, ritonavir, sahinavir, sertralin, simvastatin, spironolakton, sufentanil, takrolimus, tamoksifen, tarihidar, telitromicin, terfenadin, testosteron, tetrabenazin, tioridazin, trifluoperazin, trifluopromazin, trimipramin, valinomicin, vanadat, venlafaksin, verapamil, vinblastin, FK506, RU486(mifepriston), valspodar PSC 833, zosuhidar i 2npropilhinolin ili njihove kombinacije;
(c) prouzrokovanje terapije pacijenta sa P-gp inhibitorom da se zaustavi pre leþenja sa BIBW 2992 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli;
(d) primenu BIBW 2992 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na pacijenta;
(e) nastavljanje leþenja sa P-gp inhibitorom ne ranije od 6 sati posle primene BIBW 2992 ili njegove famraceutski prihvatljive soli.
2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži BIBW 2992 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u postupku leþenja pacijenta sa ne malim üelijm raka pluüa (NSCLC) postupkom koji obuhvata
(a) utvrÿivanje da pacijent prima terapiju sa P-gp inhibitorom odabranim izmeÿu alfentanil, amiloride, amiodarone, amitriptilin, astemizol, atovahon, atorvastatin, azelastin, azidopin, azitromicin, bepridil, birikodar, bromokriptin, karbamazepin, karvedilol, hlorohin, hlorpromazin, klaritromicin, ciklosporin, ciproheptadin, darunavir, desetilamiodaron, desipramin, deksniguldipin, deksrazoksan, diltiazem, dipiridamol, disulfiram, doksazosin, elacridar, emetin, eritromicin, felodipin, fenofibrat, fentanil, flavonoids, fluoksetin, flufenazin, fluvoksamin, fucidin, galopamil, gliburid, gramicidin D, sok grejpfruta, beli luk, zeleni þaj, haloperidol, hidrokortizon, hiroksizin, josamicin, ketokonazol, imipramin, itrakonazol, ivermectin, ketokonazol, lanihidar, lansoprazol, levotiroksin, lidokain, loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, maprotilin, meflohin, metadon, mibefradil, midazolam, mitomicin C, nefazodon, nelfinavir, nikardipin, nitrendipin, nobiletin, norverapamil, omeprazol, sok narandže, ofloksacin, paroksetin, pantoprazol, fenotiazini, fenobarbital, piperin, pimozid, probenecid, progesteron, prometazin, propafenon, propranolol, hercetin, hinacrin, hinidin, hinin, reserpin, ritonavir, sahinavir, sertralin, simvastatin, spironolakton, sufentanil, takrolimus, tamoksifen, tarihidar, telitromicin, terfenadin, testosteron, tetrabenazin, tioridazin, trifluoperazin, trifluopromazin, trimipramin, valinomicin, vanadat, venlafaksin, verapamil, vinblastin, FK506, RU486(mifepriston), valspodar PSC 833, zosuhidar i 2npropilhinolin ili njihove kombinacije;
(b) smanjenje doze ili dozne uþestalosti navedenog P-gp inhibitora pre poþinjanja primene BIBW 2992 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i
(c) primenu BIBW 2992 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na pacijenta.
3. Farmaceutska kompozicija za primenu u postupku prema zahtevu 1 ili 2, gde je P-gp inhibitor odabran izmeÿu ciklosporina, eritromicina, ketokonazola, itrakonazola, hinidina, fenobarbitalne soli sa hinidinom, ritonavira, valspodara i verapamila.
4. Farmaceutska kompozicija za primenu u postupku prema zahtevu 1, 2 ili 3, gde BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje bez hrane koja podrazumeva uzimanje najmanje jedan sat pre obroka sve do najmanje 3 sata nakon obroka.
5. BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u postupku za optimizaciju terapeutske efikasnosti leþenja NSCLC kod ljudskog pacijenta, koji obuhvata:
(a) utvrÿivanje da pacijent prima inhibitor P-glikoprotein (P-gp) odabran izmeÿu alfentanil, amiloride, amiodarone, amitriptilin, astemizol, atovahon, atorvastatin, azelastin, azidopin, azitromicin, bepridil, birikodar, bromokriptin, karbamazepin, karvedilol, hlorohin, hlorpromazin, klaritromicin, ciklosporin, ciproheptadin, darunavir, desetilamiodaron, desipramin, deksniguldipin, deksrazoksan, diltiazem, dipiridamol, disulfiram, doksazosin, elacridar, emetin, eritromicin, felodipin, fenofibrat, fentanil, flavonoids, fluoksetin, flufenazin, fluvoksamin, fucidin, galopamil, gliburid, gramicidin D, sok grejpfruta, beli luk, zeleni þaj, haloperidol, hidrokortizon, hiroksizin, josamicin, ketokonazol, imipramin, itrakonazol, ivermectin, ketokonazol, lanihidar, lansoprazol, levotiroksin, lidokain, loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, maprotilin, meflohin, metadon, mibefradil, midazolam, mitomicin C, nefazodon, nelfinavir, nikardipin, nitrendipin, nobiletin, norverapamil, omeprazol, sok narandže, ofloksacin, paroksetin, pantoprazol, fenotiazini, fenobarbital, piperin, pimozid, probenecid, progesteron, prometazin, propafenon, propranolol, hercetin, hinacrin, hinidin, hinin, reserpin, ritonavir, sahinavir, sertralin, simvastatin, spironolakton, sufentanil, tacrolimus, tamoksifen, tarihidar, telitromicin, terfenadin, testosteron, tetrabenazin, tioridazin, trifluoperazin, trifluopromazin, trimipramin, valinomicin, vanadat, venlafaksin, verapamil, vinblastin, FK506, RU486(mifepriston), valspodar PSC 833, zosuhidar i 2npropilhinolin ili njihove kombinacije;
(b) smanjenje doze ili dozne uþestalosti navedenog P-gp inhibitora ili izbegavanje upotpunosti primene navedenog P-gp inhibitora pre poþinjanja primene BIBW 2992 ili nejgove farmaceutski prihvatljive soli, i
(c) primenu BIBW 2992 ili njegove farmaceutske prihvatljive soli, na subjekta koji ima navedeni kancer.
6. BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u postupku prema zahtevu 5, gde je P-gp inhibitor izabran izmeÿu ciklosporina, eritromicina, ketokonazola, itrakonazola, hinidina, fenobarbitalnu so sa hinidinom, ritonavir, valspodar i verapamil.
7. BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u postupku prema zahtevu 5 ili 6, gde BIBW 2992 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje bez hrane koja podrazumeva uzimanje najmanje jedan sat pre obroka sve do najmanje 3 sata nakon obroka.
RS20171343A 2010-08-26 2011-08-24 Postupci primene egfr inhibitora RS56682B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37717710P 2010-08-26 2010-08-26
EP11752700.2A EP2608792B1 (en) 2010-08-26 2011-08-24 Methods of administering an egfr inhibitor
PCT/US2011/048922 WO2012027445A1 (en) 2010-08-26 2011-08-24 Methods of administering an egfr inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56682B1 true RS56682B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=44583460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171343A RS56682B1 (sr) 2010-08-26 2011-08-24 Postupci primene egfr inhibitora

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20130289056A1 (sr)
EP (1) EP2608792B1 (sr)
JP (3) JP2013536244A (sr)
CY (1) CY1119898T1 (sr)
DK (1) DK2608792T3 (sr)
EC (1) ECSP13012523A (sr)
ES (1) ES2655115T3 (sr)
HR (1) HRP20180016T1 (sr)
HU (1) HUE038049T2 (sr)
LT (1) LT2608792T (sr)
NO (1) NO2608792T3 (sr)
PL (1) PL2608792T3 (sr)
PT (1) PT2608792T (sr)
RS (1) RS56682B1 (sr)
SI (1) SI2608792T1 (sr)
WO (1) WO2012027445A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3628319B1 (en) 2008-10-02 2024-02-14 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Treatment of hepatic encephalopathy using rifaximin
DK2608792T3 (en) 2010-08-26 2018-01-15 Boehringer Ingelheim Int PROCEDURES FOR SUBMITTING AN EGFR INHIBITOR.
CA3121235A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Compositions and methods for reducing major thrombotic events in cancer patients
CA3219671A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 Thomas Christian Lines Quercetin-containing compositions for use in treating amyotrophic lateral sclerosis
US12403123B2 (en) 2021-07-16 2025-09-02 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Method for treating sickle cell disease using quercetin-containing compositions

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2445967A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Abbott Laboratories Compositions comprising lopinavir and methods for enhancing the bioavailability of pharmaceutical agents
US20030225079A1 (en) 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
DE10307165A1 (de) 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US20070009533A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of cancer patients exhibiting activation of the P-glycoprotein efflux pump mechanism
JP5688877B2 (ja) * 2005-11-11 2015-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体
SI1948180T1 (sl) 2005-11-11 2013-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kombinacijsko zdravljenje raka, ki obsega EGFR/HER2 inhibitorje
DK1981863T3 (da) 2006-01-26 2013-01-02 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til fremstilling af aminocrotonylaminosubtituerede quinazolinderivater
SI2068880T1 (sl) 2006-09-18 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Postopek za zdravljenje raka, ki vsebuje mutacije EGFR
WO2008121467A2 (en) 2007-02-28 2008-10-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for treating cancer
PE20100252A1 (es) 2008-06-06 2010-04-12 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
JP5963672B2 (ja) 2009-07-06 2016-08-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｉｂｗ２９９２、その塩及びこの活性成分を含む固体医薬製剤の乾燥方法
DK2608792T3 (en) 2010-08-26 2018-01-15 Boehringer Ingelheim Int PROCEDURES FOR SUBMITTING AN EGFR INHIBITOR.

Also Published As

Publication number Publication date
DK2608792T3 (en) 2018-01-15
US20160287591A1 (en) 2016-10-06
EP2608792A1 (en) 2013-07-03
US20130289056A1 (en) 2013-10-31
HRP20180016T1 (hr) 2018-02-09
HUE038049T2 (hu) 2018-09-28
ES2655115T3 (es) 2018-02-16
EP2608792B1 (en) 2017-10-11
ECSP13012523A (es) 2013-05-31
PT2608792T (pt) 2018-01-15
WO2012027445A1 (en) 2012-03-01
JP2017081966A (ja) 2017-05-18
LT2608792T (lt) 2018-01-10
CY1119898T1 (el) 2018-06-27
NO2608792T3 (sr) 2018-03-10
JP6541637B2 (ja) 2019-07-10
JP2013536244A (ja) 2013-09-19
JP2019147814A (ja) 2019-09-05
SI2608792T1 (en) 2018-02-28
PL2608792T3 (pl) 2018-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2068880B1 (en) Method for treating cancer harboring egfr mutations
CN113750091B (zh) 用于治疗癌症的方法
PT1948180E (pt) Tratamento de combinação de cancro compreendendo inibidores de egfr/her2
JP2013512882A (ja) トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するｂｉｂｗ２９９２
JP2019147814A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤の投与方法
AU2010315362B2 (en) Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
AU2024227536A1 (en) Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
US20250041303A1 (en) Combination therapy for cancer treatment
KR20170036010A (ko) 조합 요법
TW202245768A (zh) 用於治療小細胞肺癌之氧雜雙環庚烷
US20090259054A1 (en) Methods and Compositions for the Treatment of Angiogenesis and Macular Degeneration
WO2007001839A2 (en) 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of cancer
JP2024523861A (ja) がんを処置するための併用療法におけるｅｇｆｒ阻害剤およびｐｅｒｋ活性化剤、ならびにこれらの使用
EP2654754B1 (en) Combination for treating osteosarcoma, rhabdomyosarcoma and neuroblastoma
Medová Tepotinib. Selective MET receptor tyrosine kinase inhibitor, Treatment of lung and liver cancers
EA045102B1 (ru) Применение 1-[4-бром-5-[1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил]-2-фторфенил]-3-фенилмочевины и аналогов для лечения видов рака, связанных с генетическими нарушениями в рецепторе альфа тромбоцитарного фактора роста