[go: up one dir, main page]

RS20060260A - Postupak za dobijanje amino krotonilnih jedinjenja - Google Patents

Postupak za dobijanje amino krotonilnih jedinjenja

Info

Publication number
RS20060260A
RS20060260A YUP-2006/0260A YUP20060260A RS20060260A RS 20060260 A RS20060260 A RS 20060260A YU P20060260 A YUP20060260 A YU P20060260A RS 20060260 A RS20060260 A RS 20060260A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
chloro
tetrahydrofuran
yloxy
fluorophenyl
Prior art date
Application number
YUP-2006/0260A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Rall
Rainer Soyka
Christian Kulinna
Peter Sieger
Juergen Schnaubelt
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34428508&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20060260(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh., filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh.,
Publication of RS20060260A publication Critical patent/RS20060260A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na poboljšani postupak pripreme 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6{[ 4-(N,N-dimetilamino )-1-okso-2-buten-1-il]amino }-7 -((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)hinazolina i pogodne soli 4-[ (3-hloro-4- fluorofenil)amino] -6- {[ 4-(N ,N-dimetilamino )-1okso-2-buten-1-il]amino }-7 -((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina za primenu u vidu farmaceutske aktivne supstance.

Description

Postupak za dobijanje amino krotonilnih jedinjenja
Pronalazak se odnosi na poboljšani postupak pripreme aminokrotonilnih jedinjenja kao što je na primer 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin i njegove farmakološki prihvatljive soli, pogotovo 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il] amino }-7-((1S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleat, kao i 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino] -6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -il] amino} -7-((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleat i na njihovu primenu za pripremanje farmaceutskih kompozicija.
4- [(3 -hloro-4-fluorofenil)amino] -6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -il] amino } -7-((<S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin ima sledeću strukturu:
i već je poznata iz WO 02/50043, koja opisuje jedinjenja sa vrednim farmakološkim osobinama, uključujući naročito inhibicioni efekat na signalnoj transdukciji posredstvom tirozinkinaze i inhibicioni efekat na signalnoj transdukciji posredstvom receptora Epidermalnog Faktora Rasta (EGF-R, eng. epidermal growth factor receptor). Stoga, jedinjenja ovoga tipa su pogodna za lečenje obolenja, pogotovo za lečenje tumornih obolenja, obolenja pluća i respiratornog trakta i obolenja gastrointestinalnog trakta i žučnog kanala i žučne bešike.
WO 02/50043 opisuje metod pripremanja gde su aminokrotonilna jedinjenja (IV), kao što je 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -il]-amino}-7-((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin, dobijena u jednom reakcionom sudu iz odgovarajuće komponente anilina (II), bromokrotonske kiseline (III), oksalilne kiseline i sekundarnog amina (vidi Dijagram 1).
U ovom postupku prinos je iznosio najviše 50 %. U dodatku, prečišćavanje je uopšteno
vršeno kolonskom hromatografijom. Stoga, metod pripreme na industrijskom nivou 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino] -6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -il] amino} -7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina nije pogodan. Osim toga, metod je imao nedostatak u tome što veća količina bromokrotonske kiseline nije komercijalno dostupna, a takođe odgovarajući metil bromokrotonat je dostupan samo sa čistoćom od približno 80 %. Ovi uslovi takođe škode prilagođavanju ovog postupka industrijskoj proizvodnji 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino] -6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -il] amino} -7-((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina.
U shvatanju gore navedenog nedostatka poznate metode proizvodnje, cilj navedenog pronalaska jeste da obezbedi postupak koji dozvoljava proizvodnju aminokrotonilarilamida, pogotovo 4- [(3 -hloro-4-fluorofenil)amino] -6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -il] amino} -7-((5)-tetrahidrofuran-3 -iloksi)-hinazolina, primenom polaznih materijala visoke čistoće koja su lako dostupna i bez većeg tehničkog troška. Ovaj novi postupak bi stoga takođe trebao biti pogodan za sintezu na industrijskom nivou za komercijalnu primenu.
Ovaj cilj je postignut postupkom, prema pronalasku, za pripremanje 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino] -6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -il] amino} -7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina i drugih aminokrotonilnih jedinjenja. U dodatku da bude industrijski praktičan sa visokim prinosom, metod sinteze prema pronalasku takođe ima prednost veoma dobre hemijske čistoće i niskog sadržaja cis-, manjeg od 0.1%.
U postupku prema pornalasku odgovarajuće jedinjenje aminoarila (V) reaguje sa di-(Ci-4-alkil)-fosfonosirćetnom kiselinom, poželjno sa dietilfosfonosirćetnom kiselinom, u pogodnom rastvaraču, posle dogovarajuće aktivacije, poželjno sa 1,1-karbonildiimidazolom, 1,1-karbonilditriazolom ili propanfosfonskim anhidridom, pogotovo poželjno sa 1,1-karbonildiimidazolom, prema Dijagramu 2. Rastvarač koji je upotrebljen može biti na primer, tetrahidrofuran (THF), dimetilformamid (DMF) ili etil acetat.
Aktivacija se može izvoditi bilo kojim mogućim metodama vezivanja amida, odn. na primer sa 1,1-karbonildiimidazolom, ,1-karbonilditriazolom, DCC (N,N-dicikloheksilkarbodiimid), EDC (N'-(dimetilaminopropil)-N-etilkarbodiimid), TBTU (O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat), tiazolidin-2-tionom ili prevođenjem u odgovarajuće kiselinske hloride, moguće primenom tionil hlorida. Ako se želi, aktivacija se može izvoditi primenom organske baze kao što je trietilamin ili piridin, dok DMAP (dimetilaminopiridin) može biti dodatno dodat. Pogodni rastvarači uključuju DMF, THF, etil acetat, toluen, hlorisane ugljovodonike ili njihove smeše.
U formuli koja sledi
X označava metin grupu ili atom azota,
Raoznačava benzil, 1 -feniletil ili 3-hloro-4-fluorofenil grupu i
R<1>označava ravno-lančanu ili razgranatu Ci_4-alkil grupu.
Postupak je poželjno upotrebljen za jedinjenja u kojima
X označava atom azota,
Raoznačava 3-hloro-4-fluorofenil grupu i
R<1>označava etil grupu.
a) di-(Ci-4-alkil)-fosfonosirćetna kiselina, aktivni agens
Prema tome arilamid (VI) dobij en u visokom prinosu i sa visokom čistoćom reaguje sa
odgovarajućim 2-aminoacetaldehidom primenom odgovarajuće organske ili neorganske baze u smislu Wittig-Horner-Emmons-ove reakcije (Dijagram 3). Ova reakcija se može
izvoditi direktno ili posle izdvajanja jedinjenja (VI), na primer taloženjem, dodatkom terc-butilmetil etra, na primer. Pogodne baze uključuju na primer DBU (l,5-diazabiciklo[4.3.0] non-5-en), natrijum hidroksid i kalijum hidroksid, od kojih su natrijum hidroksid i kalijum hidroksid poželjniji, a kalijum hidroksid je naročito poželjan. Umesto aldehida
odgovarajući ekvivalent, npr. hidrat ili acetat, može biti upotrebljen, iz kojeg je otpušten aldehid (ranije iliin situ).
b) aldehid, baza, THF/voda
Upotrebljeni acetali mogu biti na primer jedinjenja sledećeg opšteg tipa:
u kojima R<2>i R<5>u svakom slučaju predstavljaju ravno-lančanu ili razgranatu Ci-C4-alkil grupu, pri čemu grupe mogu biti identične ili različite.
Poželjno
R<3>i R<4>u svakom slučaju predstavljaju metil grupu i
R<2>i R<5>u svakom slučaju<p>redstavljaju etil grupu.
Prema tome, dobijeni aminokrotonilarilamid formule (VII), na primer 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin formule (I), može potom biti preveden u njegove soli, pogotovo njegove fiziološke prihvatljive soli, metodamapoznate per se(same po sebi). Poželjno su prevedena u fumarate, tartrate ili maleate. Naročito su poželjni dimaleat 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino] -6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -il] amino} -7-((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin strukturne formule (Ia) i prevođenje 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino] -6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -il] amino} -7-((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina u njegov dimaleat kao što je prikazano u Dijagramu 4. Kako bi se ovo postiglo jedinjenje (I) je rastvoreno u pogodnom rastvaraču, kao što je na primer metanol, izopropanol, n-butanol ili etanol, opciono sa dodatkom vode, poželjno etanolu, i kombinovano sa kristalisanom maleinskom kiselinom ili rastvorom maleinske kiseline, uz zagrevanje. Kada je etanol upotrebljen kao rastvarač, postupak se poželjno izvodi na temperaturi između 60 i 75°C primenom etanskog rastvora maleinske kiseline. Uslovi reakcije su poželjno izabrani tako da željena so kristališe što je moguće brže. Poželjno oko 2 ekvivalenta maleinske kiseline je upotrebljeno. Posle kristalizacije, smeša je ohlađena do temperature okoline, mešana i kristali koji sadrže jedinjenje (Ia) su odvojeni.
c) maleinska kiselina, etanol
Polazno jedinjenje formule (V) se može na primer dobiti kao što je pokazano u saglasnosti
sa metodama poznatim iz literature.
Komponente hinolina jedinjenja formule (V), u kojoj X = CH, se mogu dobiti polazeći od komercijalno dobijenog 3-fluoro-6-nitrofenola (XIV) alkilacijom, menjanjem atoma fluora sa amino grupom i reakcijom sa estrima etoksiakrilne kiseline, estrima etoksimetilen-cijanosirćetne kiseline ili estrima etoksimetilen-malonske kiseline (Dijagram 5a). Prema tome dobij eno jedinjenje (XVII) je potom prevedeno ujedinjenje (XVIII) kao što je opisano u Dijagramu 6 za analogni hinazolin
Za dobijanje jedinjenja (V) u kome X = N, sledeći postupak je primenjen:
Polazeći od komercijalno dobijene 4-hloro-antranilne kiseline (VII; X= Cl) hinazolinon (IX) je dobijen reakcijom sa formamidin-acetatom, a potom je nitrovan primenom sumporne kiseline i koncentrovane azotne kiseline (Dijagram 5b).
Alternativno, 4-fiuoro-antranilna kiselina se takođe može upotrebiti kao polazni materijal.
d) formamidin-acetat e) H2S04, HNO3konc. Željeni regioizomer (X) dobijen nitrogenovanjem je potom hlorisan, i hlorisani proizvod (XI) reagujein situsa odgovarajućim aminom (Dijagram 6).
f) SOCl2, acetonitril
g) RaNH2
Dobij eno jedinjenje formule (XII) reaguje sa (S)-(+)-3-hidroksitetrahidrofuranom kako bi
obrazovalo jedinjenje (XII). Hidrogenizacijom jedinjenja (XIII) ili jedinjenja (XVIII) iz Dijagrama 5a dobija se odgovarajući prinos polaznog jedinjenja (V) (dijagram 7).
h) (S)-(+)-3-hidroksi-tetrahidrofuran
i) H2
Pronalazak se takođe odnosi na 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -il] amino } -7-((S)-tetrahidrofuran-3 -iloksi)-hinazolin dimaleat. Ova so je naročito pogodna za farmaceutsku primenu kao da postoji u samo jednoj kristalnoj modifikaciji, koja je osim toga anhidrovana i veoma stabilna.
Za farmaceutsku primenu aktivna supstanca ne samo što treba da pokazuje željenu aktivnost, već takođe treba da se prilagodi dodatnim potrebama u cilju da dozvoli da se primenjuje kao farmaceutska kompozicija. Ovi parametri su u velikom opsegu povezani sa fizikohemijskom prirodom aktivne supstance.
Bez ograničenja, primeri ovih parametara su stabilnost efekta polaznog materijala pod raznim uslovima okoline, stabilnost tokom proizvodnje farmeceutske formulacije i stabilnost finalnih lekovitih kompozicija. Farmaceutska aktivna supstanca koja se koristi za dobijanje farmaceutskih kompozicija bi trebala da ima visoku stabilnost koja mora biti garantovana čak i pod raznim uslovima okoline. Ovo je naročito bitno kako bi se sprečila primena farmaceutskih kompozicija koje sadrže, u dodatku na stvarnu aktivnost supstance, njihove probojne proizvode, na primer. U takvom slučaju sadržaj aktivne supstance u farmaceutskim formulacijama bi mogao biti manji nego stoje navedeno.
Apsorpcija vlage redukuje sadržaj farmaceutske aktivne supstance na račun dobijanja težine koja je izazvana povećanjem sadržaja vode. Farmaceutske kompozicije sa tendencijom da apsorbuju vlagu moraju da se zaštite od vlage tokom skladištenja, npr. dodatkom pogodnih suvih agenasa ili skladištenjem lekova u sredini koja je zaštićena od vlage. Pored toga, povećanje sadržaja vlage može da redukuje sadržaj farmaceutske aktivne supstance tokom proizvodnje ukoliko je lek izložen sredini koja nije zaštićena od vlage na bilo koji način. Poželjno, farmaceutska aktivna supstanca bi stoga trebala da ima samo ograničenu higroskopnost.
Postoje kristalna modifikacija aktivne supstance važna za sadržaj reprodukcione aktivne supstance, postoji potreba da se razjasni što je više moguće bilo koji postojeći polimorfizam aktivne supstance koji je prisutan u kristalnom obliku. Ukoliko postoje različite polimorfne modifikacije aktivne supstance, čuvanje mora da osigura da se kristalna modifikaciona supstanca ne menja u toku kasnije farmaceutske priprema koja se dobija iz nje. Inače, ovo može da ima štetan efekat na reprodukcioni potencijal leka. Protiv ovoga, poželjne su aktivne supstance koje su okarakterisane samo sa lakim polimorfizmom.
Drugi kriterij um koji može biti od izuzetne važnosti pod izvesnim uslovima koji zavisi od izbora formulacije ili izbora postupka proizvodnje jeste rastvorljivost aktivne supstance. Ako se na primer farmaceutski rastvori pripremaju (npr. za infuziju) bitno je da aktivna supstanca bude dovoljno rastvorljiva u fiziološkom prihvatljivom rastvaraču. Takođe je za lekove koji se uzimaju oralno jako bitno da aktivna supstanca bude dovoljno rastvorljiva.
Problem navedenog pronalaska jeste da obezbedi farmaceutsku aktivnu supstancu koja ne samo daje okarakterisana visokom farmakološkom zaštitom već takođe zadovoljava stoje više moguće gore navedene fizikohemijske potrebe.
Ovaj problem je rešen sa 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il] amino }-7-((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleatom.
4- [(3 -hloro-4-fluorofenil)amino] -6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -il] amino} -7-((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleat ima tačku topljenja na 178°C (cf. termoanaliza prikazana na Slici 2). Kristalni 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il] amino }-7-((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleat je dalje ispitan sa difrakcijom X-zraka na uzorcima praška. Dobijeni dijagram je prikazan na Slici 1.
Sledeća Tabela prikazuje podatke dobijene u ovoj analizi:
U prethodnoj Tabeli vrednost "2 0 [°]" označava ugao difrakcije u stepenima, a vrednost "dhki[A]" označava specifikovanu razdaljinu u A između ravni rešetke.
Dijagrami X-zraka na uzorcima praška su snimljeni, unutar obima navedenog pronalska, primenom Bruker D8 Advanced difraktometra koji je snabdeven sa PSD detektorom i Cu anodom kao izvorom x-zraka (CuKairadijacija, X = 1.5418 A, 40 kV, 40 mA).
Sledeći Primeri ilustruju pronalazak:
Primeri:
Primer 1
Dietil {[4-(3-hloro-4-lfuoro-fenilamino^
ilkarbamoil] - metil I - fosfonat
3.58 kg 1,1-karbonildiimidazola (22.16 mola) je dodato u 12.8 litara tetrahidrofurana i na 40 °C je kombinovano sa 4.52 kg (22.16 mola) dietilfosfonosirćetnom kiselinom koja je rastvorena u 6.5 litara tetrahidrofurana. Smeša je mešana 30 minuta na 40 °C. Rezultujući rastvor se odnosi na rastvor A.
6.39 kg (17.05 mol) N<4->(3-hloro-4-fluoro-fenil)-7-(tetrahidrofuran-3-iloksi)hinazolin-4,6-diamina je dodato u 26.5 litara tetrahidrofurana i na 40°C kombinovan sa rastvorom A i mešan 2 sata na 30°C. Suspenziji je dodato 64 litre terc-butilmetiletra i posle hlađenja do 20 °C talog je uklonjen centrifugiranjem. Ispran je sa smešom od 16 litara tetrahidrofurana i 16 litara terc-butilmetiletra i potom sa 32 litre vode i osušen na 50 °C.
Prinos: 6.58 kg (69.8%) belog kristala, sadržaj: HPLC 99.1 FI%
Primer 2
(E)-4-dimetilamino-but-2-enoična kiselina- [4-(3 -hloro-4-fluoro-fenilamino)-7-((S)- tetrahidrofuran- 3- iloksi)- hinazolin- 6- il]- amid
U 4.4 litre vode je dodato 5.6 litara 30 % hlorovodonićne kiseline (53.17 mola). Potom je u kapima dodato 4.28 kg 95 % (dimetilamino)-acetaldehid-dietilacetala (26.59 mola) u toku 20 minuta na 30°C. Reakcioni rastvor je mešan 8 sati na 35°C, ohlađen do 5°C i skladišten pod argonom. Ovaj rastvor se odnosi na rastvor B.
4.55 kg (68.06 mola) kalijum hidroksida je rastvoreno u 23.5 litara vode i ohlađen na -5°C. Ovaj rastvor se odnosi na rastvor C.
5.88 kg (10.63 mola) dietil ((4-(3-hloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin-6-ilkarbamoil)-metil)-fosfonata i 0.45 kg litijum hlorida (10.63 mola) je dodato u 23.5 litre tetrahidrofurana i ohlađeno do -7 °C. Hladan rastvor C je dodat u toku 10 minuta. Zati je dodat rastvor B na -7°C u toku 1 sata. Posle mešanja narednih sat na -5 °C reakciona smeša je zagrevana na 20°C i kombinovana sa 15 litara vode. Posle hlađenja do 3°C suspanzija je filtrirana usisavanjem, talog je ispran sa vodom i osušen. Prinos: 5.21 kg sirovog proizvoda, 100 %, sadržaj vode: 6.7 %
Kristalizacija sirovog proizvoda je izvedena sa butil acetatom / metilcikloheksanom Prinos: 78 % čistoće HPLC 99.4 FI%, sadržaj vode 5.4 %
Primer 3
(E)-4-dimetilamino-but-2-enoična kiselina-(4-(3-hloro-4-fluoro-fenilamino)-7-((S)4etra- hidrofuran- 3 - iloksi)- hinazolin- 6- il)- amid dimaleat
6.0 kg (12.35 mola) (E)-4-dimetilamino-but-2-enoične kiseline-(4-(3-hloro-4-fluoro-fenil-amino)-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin-6-il)-amida je dodato u 84 litre etanola i zagrevano do 70°C i kombinovano sa rastvorom od 2.94 kg (25.31 mola) maleinske
kiseline u 36 litara etanola. Posle kristalizacije, prvo je smeša ohlađena do 20 °C i mešana 2 sata, potom 3 sata na 0°C. Talog je filtriran usisavanjem, ispran sa 19 litara etanola i osušen u vakuumu na 40°C .
Prinos: 8.11 kg ( 91.5%)
Tačka topljenja: 178 °C
'H-NMR (CD3OD): 5 = 2.47 + 2.27 (m+m, 2H), 2.96 (s, 6H), 4.03 (m, 2H), 4.07 + 3.92 (m+m, 2H), 4.18 + 4.03 (m+m, 2H), 5.32 (m, IH), 6.26 (s, 4H), 6.80 (m, IH), 6.99 (m, IH), 7.27(s, IH), 7.30 (t, IH), 7.66 (m, IH), 7.96 (dd, IH), 8.62 (s, IH), 9.07 (s, IH) ppm

Claims (11)

1. Postupak za pripremanje jedinjenja opšte formule (VII) u kojoj X označava metin grupu ili atom azota, Raoznačava benzil, 1 -feniletil ili 3-hloro-4-fluorofenil grupu i R<3>i R<4>označava ravno-lančanu ili razgranatu Ci-4-alkil grupu, koji obuhvata sledeće korake sinteze: a) reakciju jedinjenja opšte formule (V) u kojoj X označava metin grupu ili atom azota i Raoznačava benzil, 1-feniletil ili 3-hloro-4-fluorofenil grupu, u pogodnom rastvaraču posle odgovarajuće aktivacije sa di-(Ci.4-alkil)-fosfonosirćetnom kiselinom i b) reakcij u rezultuj ućeg j edinj enj a opšte formule (VI) u kojoj X označava metin grupu ili atom azota, Raoznačava benzil, 1-feniletil ili 3-hloro-4-fluorofenil grupu, i R<1>označava ravno-lančanu ili razgranatu Ci-4-alkil grupu, sa aldehidom formule u kojoj R<3>i R<4>u svakom slučaju predstavljaju ravno-lančanu ili razgranatu C1-C4-alkil grupu, dok grupe mogu biti identične ili različite, ili odgovarajućim aldehidnim ekvivalentom, primenom pogodne organske ili neorganske baze.
2. Postupak za pripremanje 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina, koji obuhvata sledeće korake sinteze: a) reakciju N4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-7-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin-4,6-diamina u pogodnom rastvaraču posle odgovarajuće aktivacije sa di-(Ci.4-alkil)-fosfonosirćetnom kiselinom i b) reakciju rezultujućeg dialkilestra {[4-(3-hloro-4-fluoro-fenilamino)-7-((>S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin-6-ilkarbamoil] -metil }-fosfonata sa aldehidom pripremljenimin situiz odgovarajućeg (dimetilamino)-acetaldehid-dialkilacetala primenom pogodne organske ili neorganske baze.
3. Postupak, prema zahtevu 2, gde je u koraku a) dietilfosfonosirćetna kiselina upotrebljena kao reagens.
4. Postupak, prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što je u koraku b) DBU (1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-en), natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid upotrebljen kao baza.
5. Postupak, prema zahtevu 4, naznačen time, što je u koraku b) kalijum hidroksid upotrebljen kao baza.
6. Postupak za pripremanje dimaleata 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-1 -il] amino} -7-((5)-tetrahidrofuran-3 -iloksi)-hinazolina, koj i obuhvata korake a i b, prema zahtevu 1, kao i sledeći korak c): c) prevođenje rezultujućeg 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -okso-2-buten-l -il] amino }-7-((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina u dimaleat reakcijom sa maleinskom kiselinom u pogodnom rastvaraču, uz zagrevanje.
7. Postupak, prema zahtevu 6, naznačen time, što je etanol ili izopropanol upotrebljen kao rastvarač, opciono uz dodatak vode.
8. Postupak, prema zahtevu 6 ili 7, naznačen time, što je bar 2 ekvivalenta maleinske kiseline upotrebljeno.
9. 4-[(3-Hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]-amino}-7-((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleat.
10. Farmaceutske komozicije koje sadrže 4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il] amino }-7-((iS)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleat opciono zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razblaživača.
11. Primena4-[(3-hloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin dimaleata za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je pogodna za lečenje benignih ili malignih tumora, za prevenciju i lečenje obolenja respiratornog trakta kao i za lečenje obolenja gastrointestinalnog trakta i žučnog kanala i žučne bešike.
YUP-2006/0260A 2003-10-17 2004-10-12 Postupak za dobijanje amino krotonilnih jedinjenja RS20060260A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10349113A DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2003-10-17 Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
PCT/EP2004/011378 WO2005037824A2 (de) 2003-10-17 2004-10-12 Verfahren zur herstellung von aminocrotonylverbindungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060260A true RS20060260A (sr) 2008-06-05

Family

ID=34428508

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0260A RS20060260A (sr) 2003-10-17 2004-10-12 Postupak za dobijanje amino krotonilnih jedinjenja
RS20060260A RS53398B (sr) 2003-10-17 2004-10-12 Postupak za dobijanje amino krotonilnih jedinjenja
RS20130524A RS60563B1 (sr) 2003-10-17 2004-10-12 Postupak za dobijanje dimaleatne soli amino krotonilnih jedinjenja

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20060260A RS53398B (sr) 2003-10-17 2004-10-12 Postupak za dobijanje amino krotonilnih jedinjenja
RS20130524A RS60563B1 (sr) 2003-10-17 2004-10-12 Postupak za dobijanje dimaleatne soli amino krotonilnih jedinjenja

Country Status (34)

Country Link
US (2) US20050085495A1 (sr)
EP (2) EP2508521B2 (sr)
JP (2) JP4594317B2 (sr)
KR (2) KR101282812B1 (sr)
CN (2) CN1867564B (sr)
AR (1) AR046118A1 (sr)
AU (2) AU2004281938B2 (sr)
BR (2) BRPI0415424B8 (sr)
CA (2) CA2759063C (sr)
CY (2) CY1114866T1 (sr)
DE (1) DE10349113A1 (sr)
DK (2) DK1678165T3 (sr)
EA (1) EA016624B1 (sr)
EC (1) ECSP066509A (sr)
ES (2) ES2440466T3 (sr)
HR (2) HRP20160246T4 (sr)
HU (1) HUE028254T2 (sr)
IL (2) IL174951A (sr)
ME (1) ME00341B (sr)
MX (2) MXPA06004076A (sr)
MY (2) MY149921A (sr)
NO (2) NO333971B1 (sr)
NZ (2) NZ547154A (sr)
PE (2) PE20050965A1 (sr)
PL (2) PL1678165T3 (sr)
PT (2) PT1678165E (sr)
RS (3) RS20060260A (sr)
SG (1) SG139743A1 (sr)
SI (2) SI2508521T2 (sr)
TW (2) TWI373470B (sr)
UA (2) UA91006C2 (sr)
UY (2) UY28559A1 (sr)
WO (1) WO2005037824A2 (sr)
ZA (1) ZA200602234B (sr)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK287010B6 (sk) 1999-06-21 2009-09-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
KR100832593B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
SI1948180T1 (sl) 2005-11-11 2013-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kombinacijsko zdravljenje raka, ki obsega EGFR/HER2 inhibitorje
CA2833852C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
US7960546B2 (en) * 2006-01-26 2011-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
JP2010503717A (ja) * 2006-09-18 2010-02-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｅｇｆｒ変異を有する腫瘍を治療するための方法
UY31867A (es) * 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
JP2012515184A (ja) 2009-01-14 2012-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 大腸がんの治療方法
BRPI1011505A2 (pt) 2009-03-11 2016-03-22 Auckland Uniservices Ltd formas de pró-drogas de inibidores de quinase e sua aplicação em terapia
WO2010130757A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
JP5721709B2 (ja) 2009-07-02 2015-05-20 ニューゲン セラピューティクス， インコーポレイテッド リンを含むキナゾリン化合物および使用方法
WO2011003853A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
JP2013512882A (ja) 2009-12-07 2013-04-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するｂｉｂｗ２９９２
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
ES2655115T3 (es) 2010-08-26 2018-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Procedimientos de administración de un inhibidor de EGFR
CN103476770B (zh) * 2010-11-25 2017-02-15 拉蒂欧制药有限责任公司 阿法替尼盐和多晶型物
BR112013022552B1 (pt) 2011-03-04 2021-11-23 Newgen Therapeutics, Inc Compostos de quinazolina substituídos com alcino, seu uso, composição farmacêutica, e kit
CN102731485B (zh) * 2011-04-02 2016-06-15 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
WO2012155339A1 (zh) * 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102838590B (zh) * 2011-06-21 2014-07-09 苏州迈泰生物技术有限公司 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
US20170079444A1 (en) * 2011-09-22 2017-03-23 Future Foam, Inc. Enhanced washable mattress topper
US20150232457A1 (en) 2011-10-06 2015-08-20 Ratiopharm Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate
CN103073539B (zh) * 2011-10-26 2016-05-11 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
JP2015524400A (ja) 2012-07-19 2015-08-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製
US20150368230A1 (en) 2013-02-01 2015-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Radiolabeled quinazoline derivatives
CN103254156B (zh) * 2013-05-10 2015-08-26 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼中间体的制备方法
WO2014180271A1 (zh) * 2013-05-10 2014-11-13 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼及其中间体的制备方法
CN103242303B (zh) * 2013-05-16 2015-03-25 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼的制备方法
CN103288808B (zh) * 2013-05-16 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 一种阿法替尼的制备方法
WO2015007206A1 (zh) * 2013-07-16 2015-01-22 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物
CN104513229A (zh) * 2013-09-28 2015-04-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN104710413B (zh) * 2013-12-16 2019-05-03 江苏豪森药业集团有限公司 二马来酸阿法替尼的制备方法
CN104744445A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 广东东阳光药业有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
EP3089976B1 (en) * 2014-01-02 2019-08-14 Teva Pharmaceuticals International GmbH Crystalline forms of afatinib dimaleate
CN104803992A (zh) * 2014-01-25 2015-07-29 广东东阳光药业有限公司 阿法替尼盐的晶型
WO2016001844A1 (en) * 2014-06-30 2016-01-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Amorphous form of afatinib dimaleate
CN105315263B (zh) * 2014-07-30 2018-11-27 正大天晴药业集团股份有限公司 阿法替尼中间体的合成方法
WO2016027243A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Novel solid state forms of afatinib dimaleate
US10011591B2 (en) * 2014-10-01 2018-07-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form of afatinib dimaleate
CN105534920B (zh) * 2014-10-29 2020-07-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种药物组合物及其制备方法
CN104402872B (zh) * 2014-11-14 2016-08-24 广东东阳光药业有限公司 一种结晶除杂方法
CN104447713B (zh) * 2014-11-18 2019-03-29 江苏奥赛康药业股份有限公司 阿法替尼化合物的制备方法
EP3023421A1 (en) 2014-11-21 2016-05-25 Sandoz Ag Crystalline forms of afatinib dimaleate
CN104529800B (zh) * 2014-12-08 2017-01-25 重庆威鹏药业有限公司 反式‑4‑二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法
CN105801567A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 徐州万邦金桥制药有限公司 一种双马来酸阿法替尼的纯化方法
CN105801568B (zh) * 2015-01-15 2019-07-30 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
CN107406430B (zh) 2015-03-20 2019-04-26 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物的盐及其制备方法
US10329281B2 (en) 2015-04-17 2019-06-25 Hetero Labs Ltd Polymorphs and process for the preparation of quinazolinyl derivatives
CN105859641B (zh) * 2015-05-05 2018-11-16 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 喹唑啉巴豆基化合物二马来酸盐的晶体及其制备方法和用途
CN104892584B (zh) * 2015-05-27 2018-03-23 重庆泰濠制药有限公司 一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂
WO2016199076A2 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Polymorphic forms of afatinib free base and afatinib dimaleate
CN104926800A (zh) * 2015-06-26 2015-09-23 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼二马来酸盐的结晶形式及其制备方法
CN105175331B (zh) * 2015-08-14 2019-04-26 江苏苏中药业集团股份有限公司 一种egfr类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法
US10525059B2 (en) 2015-08-21 2020-01-07 Fresenius Kabi Oncology, Ltd. Pharmaceutical compositions comprising Afatinib
WO2017093789A1 (en) * 2015-12-03 2017-06-08 Mylan Laboratories Ltd. Polymorphic forms of afatinib dimaleate
CN106831733B (zh) * 2015-12-07 2021-05-11 海南先声药业有限公司 阿法替尼顺式异构体的制备方法与应用
CN106866641A (zh) * 2015-12-11 2017-06-20 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼的精制方法
EP3395811B1 (en) * 2015-12-25 2020-05-13 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Crystals of quinazoline derivative and preparation method therefor
CN106916147A (zh) * 2015-12-25 2017-07-04 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 化合物及其制备方法和用途
CN105669658B (zh) * 2016-04-05 2018-06-29 北京民康百草医药科技有限公司 一种阿法替尼的精制方法
CN107488153B (zh) * 2016-06-10 2020-06-23 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体化合物
CN107488171B (zh) * 2016-06-10 2020-08-28 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼制备方法
CN107488194B (zh) * 2016-06-10 2021-07-30 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体及其制备方法
CN107488172B (zh) * 2016-06-10 2020-06-12 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼的制备方法
CN106243092B (zh) * 2016-07-28 2019-02-15 南京臣功制药股份有限公司 一种高选择性制备马来酸阿法替尼的方法
CA3044432A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds with anti-tumor activity against cancer cells bearing egfr or her2 exon 20 mutations
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
JP2020513006A (ja) 2017-04-06 2020-04-30 ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニーＪｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｐｕｂｌｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｏｍｐａｎｙ アファチニブジマレアートの新規形態
CN108358900A (zh) * 2018-03-30 2018-08-03 东北制药集团股份有限公司 一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法
KR20190141607A (ko) 2018-06-14 2019-12-24 주식회사 에이티파머 알로페론을 포함하는 췌장암 치료용 조성물 및 치료 보조제
KR102257913B1 (ko) 2018-07-17 2021-05-28 주식회사 에이티파머 알로페론을 포함하는 폐섬유증 치료용 조성물
CN109824657A (zh) * 2019-03-26 2019-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种二马来酸阿法替尼新晶型及其制备方法和应用
CN110563710B (zh) * 2019-09-21 2020-05-19 广东安诺药业股份有限公司 一种马来酸阿法替尼的制备方法
CN110590754A (zh) * 2019-09-21 2019-12-20 广东安诺药业股份有限公司 一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法
CN113121512B (zh) * 2019-12-30 2022-11-04 江苏晶立信医药科技有限公司 一种喹唑啉基丁烯酰胺类化合物的制备方法
KR20210106158A (ko) 2020-02-20 2021-08-30 서울대학교산학협력단 알로페론을 포함하는 항암 치료 보조제
KR20210106157A (ko) 2020-02-20 2021-08-30 서울대학교산학협력단 알로페론을 포함하는 난소암 치료용 조성물 및 치료 보조제
CN114315808A (zh) * 2020-10-10 2022-04-12 西安新通药物研究有限公司 一种高收率马来酸阿法替尼的制备方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8618846D0 (en) 1986-08-01 1986-09-10 Smithkline Beckman Corp Chemical process
JPS6442472A (en) 1987-08-10 1989-02-14 Kanebo Ltd Quinazoline derivative, production thereof and brain function disorder improving agent containing said derivative as active ingredient
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
RU2043352C1 (ru) * 1991-07-01 1995-09-10 Пермский фармацевтический институт 2-пропил-3- (5-нитрофурфулиден)амино- 4(3н)-хиназолинон, проявляющий противостафилококковую и анальгетическую активность
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
EP3103799B1 (en) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PL188959B1 (pl) 1995-07-06 2005-05-31 Novartis Ag Pirolopirymidyny i sposoby ich wytwarzania
PL190489B1 (pl) 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
DE19911366A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3751201B2 (ja) * 1999-02-27 2006-03-01 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有する４−アミノ−キナゾリン誘導体及びキノリン誘導体
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
SK287010B6 (sk) 1999-06-21 2009-09-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
US20030225079A1 (en) 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
PE20040945A1 (es) 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
CA2833852C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
SI1948180T1 (sl) 2005-11-11 2013-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kombinacijsko zdravljenje raka, ki obsega EGFR/HER2 inhibitorje
US7960546B2 (en) 2006-01-26 2011-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
JP2010503717A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｅｇｆｒ変異を有する腫瘍を治療するための方法
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
JP2012515184A (ja) 2009-01-14 2012-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 大腸がんの治療方法
WO2011003853A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
JP2013512882A (ja) 2009-12-07 2013-04-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するｂｉｂｗ２９９２
CN103476770B (zh) 2010-11-25 2017-02-15 拉蒂欧制药有限责任公司 阿法替尼盐和多晶型物
US20150232457A1 (en) 2011-10-06 2015-08-20 Ratiopharm Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate
WO2015007206A1 (zh) 2013-07-16 2015-01-22 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物
WO2016027243A1 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Novel solid state forms of afatinib dimaleate
CN104892584B (zh) 2015-05-27 2018-03-23 重庆泰濠制药有限公司 一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂
CN104926800A (zh) 2015-06-26 2015-09-23 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼二马来酸盐的结晶形式及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE10349113A1 (de) 2005-05-12
UY28559A1 (es) 2005-05-31
CN1867564B (zh) 2011-06-08
EA016624B1 (ru) 2012-06-29
EP2508521A2 (de) 2012-10-10
NZ583049A (en) 2011-08-26
HK1095817A1 (en) 2007-05-18
TWI348468B (en) 2011-09-11
RS20130524A3 (en) 2015-08-31
RS53398B (sr) 2014-10-31
KR20120037987A (ko) 2012-04-20
ES2440466T3 (es) 2014-01-29
KR101282812B1 (ko) 2013-07-05
HRP20160246T1 (hr) 2016-04-08
NZ547154A (en) 2010-02-26
BRPI0415424B1 (pt) 2019-01-22
CA2759063A1 (en) 2005-04-28
CN101402631A (zh) 2009-04-08
MY155425A (en) 2015-10-15
TW201118086A (en) 2011-06-01
NO20130663L (no) 2006-05-15
AR046118A1 (es) 2005-11-23
EP2508521B2 (de) 2022-09-07
IL216249A0 (en) 2011-12-29
EP2508521A3 (de) 2013-01-23
AU2011201171A1 (en) 2011-04-07
US20070027170A1 (en) 2007-02-01
EP2508521B1 (de) 2015-12-30
ZA200602234B (en) 2007-09-26
PL2508521T3 (pl) 2016-06-30
NO333971B1 (no) 2013-11-04
UA91006C2 (ru) 2010-06-25
BR122013033343B8 (pt) 2021-05-25
SI2508521T2 (sl) 2022-11-30
PE20050965A1 (es) 2005-12-19
JP5264830B2 (ja) 2013-08-14
JP4594317B2 (ja) 2010-12-08
IL174951A (en) 2012-03-29
ECSP066509A (es) 2006-10-10
IL174951A0 (en) 2006-08-20
CA2541928C (en) 2012-12-11
ES2563211T5 (es) 2022-12-27
BRPI0415424B8 (pt) 2021-05-25
NO20062181L (no) 2006-05-15
HRP20131214T1 (hr) 2014-01-31
DK2508521T4 (da) 2022-10-03
EA200600604A1 (ru) 2006-10-27
DK2508521T3 (en) 2016-03-29
EP1678165B1 (de) 2013-09-25
TWI373470B (en) 2012-10-01
JP2007510624A (ja) 2007-04-26
AU2004281938A1 (en) 2005-04-28
ME00341B (me) 2011-05-10
UA91401C2 (en) 2010-07-26
PT1678165E (pt) 2013-11-07
WO2005037824A2 (de) 2005-04-28
JP2010202668A (ja) 2010-09-16
MX338920B (es) 2016-05-06
KR20060120121A (ko) 2006-11-24
CY1114866T1 (el) 2016-12-14
SG139743A1 (en) 2008-02-29
HRP20160246T4 (hr) 2022-11-11
MXPA06004076A (es) 2006-06-27
US8426586B2 (en) 2013-04-23
PL1678165T3 (pl) 2014-03-31
KR101180752B1 (ko) 2012-09-10
AU2011201171B2 (en) 2012-02-09
RS60563B1 (sr) 2020-08-31
AU2004281938B2 (en) 2011-04-14
SI2508521T1 (sl) 2016-03-31
ES2563211T3 (es) 2016-03-11
PE20100267A1 (es) 2010-04-21
PT2508521E (pt) 2016-03-31
EP1678165A2 (de) 2006-07-12
CA2759063C (en) 2012-04-17
US20050085495A1 (en) 2005-04-21
MEP50808A (en) 2011-02-10
IL216249A (en) 2015-05-31
SI1678165T1 (sl) 2013-12-31
RS20130524A2 (sr) 2014-06-30
DK1678165T3 (da) 2013-12-09
UY35979A (es) 2016-09-30
TW200526644A (en) 2005-08-16
CY1117279T1 (el) 2017-04-26
BRPI0415424A (pt) 2006-12-05
NO335103B1 (no) 2014-09-15
WO2005037824A3 (de) 2005-07-21
CA2541928A1 (en) 2005-04-28
CN1867564A (zh) 2006-11-22
HUE028254T2 (en) 2016-12-28
MY149921A (en) 2013-10-31
BR122013033343B1 (pt) 2020-10-13
PL2508521T5 (pl) 2023-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20060260A (sr) Postupak za dobijanje amino krotonilnih jedinjenja
KR102711647B1 (ko) 신규한 tnf 활성 억제제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염
US20140336217A1 (en) Crystalline Forms Of Prasugrel Salts
WO2018067945A1 (en) Solid state forms of valbenazine
CA3024727A1 (en) Pharmaceutically acceptable salt as renal outer medullary potassium channel inhibitor
IL197962A (en) Crystalline form of –3– (1 h– indole – 3 – yl) –4– [2– (4 – methyl – piperazine – 1 – yl) –quinazoline – 4 – yl] –pyrol – 2,5 – deion acetate, preparation A medical containing it, a process for its preparation and its use in the preparation of pharmacological material
HK1095817B (en) Method for the production of amino crotonyl compounds