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KR20060060704A - 염증성 기도 질환의 치료를 위한 포스파티딜이노시톨 3키나제 효소 (ρι3)의 억제제로서의5-페닐-4-메틸-티아졸-2-일-아민 유도체 - Google Patents

염증성 기도 질환의 치료를 위한 포스파티딜이노시톨 3키나제 효소 (ρι3)의 억제제로서의5-페닐-4-메틸-티아졸-2-일-아민 유도체 Download PDF

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KR20060060704A
KR20060060704A KR1020067004006A KR20067004006A KR20060060704A KR 20060060704 A KR20060060704 A KR 20060060704A KR 1020067004006 A KR1020067004006 A KR 1020067004006A KR 20067004006 A KR20067004006 A KR 20067004006A KR 20060060704 A KR20060060704 A KR 20060060704A
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이안 브루스
주디 폭스 헤일러
까뜨린느 르블랑
데런 마크 르 그랜드
클리브 맥카티
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노파르티스 아게
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Abstract

유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 포스파티딜이노시톨 3-키나제에 의해 매개되는 상태를 치료하는데 유용하다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법이 또한 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112006014155927-PCT00072
Ra, Rb, R2, R3, R4 및 R5가 명세서에 나타낸 바와 같은 의미를 갖는다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제, 염증 상태, 알레르기 상태, 5-페닐-4-메틸-티아졸-2-일-아민 유도체

Description

염증성 기도 질환의 치료를 위한 포스파티딜이노시톨 3 키나제 효소 (ΡΙ3)의 억제제로서의 5-페닐-4-메틸-티아졸-2-일-아민 유도체 {5-PHENYL-4-METHYL-THIAZOL-2-YL-AMINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PHOSPHATIDYLINOSITOL 3 KINASE ENZYMES (PI3) FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY AIRWAY DISEASES}
본 발명은 유기 화합물, 이의 제조법 및 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
제1 국면에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112006014155927-PCT00001
상기 식에서,
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 피리딜로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로 또는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 히드록시 또는 니트릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 수소 또는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 니트릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 플루오로이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 플루오로이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 -O-C1-C8-알킬-OH로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로 또는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 -CH(CH3)-CH2-OH이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 피롤리디닐로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 옥사졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 니트릴 또는 이미다졸릴이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 이미다졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 벤조이미다졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 이속사졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 피롤릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 피라졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 -CO-O-CH3, -CO-O-부틸, -CO-디(C1-C8-알킬)아미노, -CO-NH2, -NH-CO-C1-C8-알킬, -SO2-C1-C8-알킬, -CO-NH-Rc (여기서, Rc는 나프틸임), 또는 디(C1-C8-알킬)-아미노로 임의로 치환된 -CO-NH-C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 -CH(CH3)-CO-NH-C1-C8-알킬 또는 -CH(CH3)-CO-O-C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 -CH(OH)-CH2-OH로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 C1-C8-알콕시 또는 -S-C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 옥소로 치환됨)로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 C1-C8-알킬, -C1-C8-알킬-디(C1-C8-알킬)아미노, 또는 C3-C8-시클로알킬로 치환됨)로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 C3-C8-알킬로 치환된 옥사졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 히드록시 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 이미다졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 -CO-Het (여기서, Het는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 옥소로 임의로 치환됨)이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일 고리이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra 및 Rb는 함께 C1-C8-알콕시카르보닐 또는 니트릴로 치환된 아제티딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra 및 Rb는 함께 -CO-NH2 또는 니트릴로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra 및 Rb는 함께 이미다조-피리딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이 고;
R2는 C1-C4-알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, 할로겐 또는 C1-C8-알킬이고;
R6은 할로, -SO2-CH3, -SO2-CF3, 카르복시, -CO-NH2, -CO-디(C1-C8-알킬)아미노, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 니트로, C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시, 또는 히드록시, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)이고;
R7은 수소, 할로, -SO2-CH3, 니트릴, C1-C8-할로알킬, 이미다졸릴, C1-C8-알킬, -NR8R9, 또는 -SO2-NR8R9이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
또는 R8 및 R9는 함께 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하 나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 니트로, C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시, 또는 히드록시, C1-C8-알콕시, C1-C8 -알킬아미노 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)를 형성한다.
본 명세서에 사용되는 용어는 하기의 의미를 갖는다:
본원에 사용되는 "치환된"은 언급한 기가 하나 이상의 위치에서 하기에 기재된 라디칼 중 어느 하나 또는 임의의 조합으로 치환됨을 의미한다.
본원에 사용되는 "임의로 치환된"은 언급한 기가 하나 이상의 위치에서 하기에 기재된 라디칼 중 어느 하나 또는 임의의 조합으로 치환될 수 있음을 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는, 할로겐 또는 할로는 불소 또는 염소이다.
"C1-C8-알킬"은 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬은 C1-C4-알킬이다.
"C1-C8-알콕시"는 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
"C3-C8-시클로알킬"은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 예를 들어 모노시클릭기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시 클로헵틸 또는 시클로옥틸 (이들은 1개 이상, 일반적으로 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있음), 또는 비시클릭기, 예컨대 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸을 나타낸다. 바람직하게는, "C3-C8-시클로알킬"은 C3-C5-시클로알킬, 특히 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
"C1-C8-할로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의한 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-할로알킬은 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자로 치환된 C1-C4-할로알킬, 특히 -CF3이다.
본원에 사용되는 "아미노카르보닐"은 질소 원자를 통해 카르보닐기에 부착된 아미노를 나타낸다.
"C1-C8-알킬카르보닐" 및 "C1-C8-알콕시카르보닐"은 각각 카르보닐기의 탄소 원자에 부착된 상기 정의한 바와 같은 C1-C8-알킬 및 C1-C8-알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬카르보닐 및 C1-C8-알콕시카르보닐은 각각 C1-C4-알킬카르보닐 및 C1-C4-알콕시카르보닐이다.
본원에 사용되는 "C1-C8-알킬아미노" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노"는 각각 동일하거나 상이할 수 있는 상기 정의한 바와 같은 1개 또는 2개의 C1-C8-알킬기로 치환된 아미노를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노는 각각 C1-C4-알킬아미노 및 디(C1-C4-알킬)아미노이다.
본원에 사용되는 "질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리"는, 예를 들어 푸란, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴리노, 트리아진, 옥사진 또는 티아졸일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭 고리는 피페라진, 모르폴리노, 이미다졸, 이소트리아졸, 피라졸, 피리딘, 푸란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸 및 아제티딘을 포함한다. 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 니트로, C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시, 및 히드록시, C1-C8-알콕시 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬을 포함한다. 특히 바람직한 치환체는 할로, 옥소, C3-C5-시클로알킬, 및 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C8-알킬아미노 또는 디(C1-C4-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 포함한다.
본원에 사용되는 "산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭기"는, 예를 들어 모르폴리노, 피페라지닐 및 이미다졸릴일 수 있다. 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 니트로, C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시, 및 히드록시, C1-C8-알콕시, C1-C8 -알킬아미노 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬을 포함한다. 특히 바람직한 치환체는 C1-C4-알킬을 포함한다.
달리 명시하지 않을 경우, 본 명세서 및 하기의 청구항 전반에서, 단어 "포함하다", 또는 그 변형, 예컨대 "포함하는" 또는 "포함한"은, 언급한 정수나 단계 또는 정수들이나 단계들의 군의 포괄을 의미하나 임의의 다른 정수나 단계 또는 정수들이나 단계들의 군의 배제는 의미하지 않는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은
Ra는 수소이고, Rb는 피리딜로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로 또는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 히드록시 또는 니트릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 수소 또는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 니트릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 플루오로이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 플루오로이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 -O-C1-C8-알킬-OH로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로 또는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 -CH(CH3)-CH2-OH이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 피롤리디닐로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 옥사졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 니트릴 또는 이미다졸릴이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 이미다졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 벤조이미다졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 이속사졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 피롤릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 피라졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 -CO-O-CH3, -CO-O-부틸, -CO-디(C1-C8-알킬)아미노, -CO-NH2, -NH-CO-C1-C8-알킬, -SO2-C1-C8-알킬, -CO-NH-Rc (여기서, Rc는 나프틸임), 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 -CO-NH-C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 -CH(CH3)-CO-NH-C1-C8-알킬 또는 -CH(CH3)-CO-O-C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 -CH(OH)-CH2-OH로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 C1-C8-알콕시 또는 -S-C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C8-알킬 (여기서, 고리는 옥소로 치환됨)이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C8-알킬 고리 (여기서, 고리는 임의로 C1-C8-알킬, -C1-C8-알킬-디(C1-C8-알킬)아미노 또는 C3-C8-시클로알킬로 치환됨)이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 C3-C8-알킬로 치환된 옥사졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 히드록시 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 이미다졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 -CO-Het (여기서, Het는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 옥소로 치환됨)이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일 고리이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra 및 Rb는 함께 C1-C8-알콕시카르보닐 또는 니트릴로 치환된 아제티딘 고리 를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra 및 Rb는 함께 -CO-NH2 또는 니트릴로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra 및 Rb는 함께 이미다조-피리딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이고;
R2는 C1-C4-알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소이고;
R6은 할로 또는 -SO2-CH3이고;
R7은 수소, 할로, -SO2-CH3, 니트릴, C1-C8-할로알킬 또는 이미다졸릴인 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은
Ra는 수소이고, Rb는 피리딜로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로 또는 C1-C4-할로알킬이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 히드록시 또는 니트릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6 이고, R4는 수소 또는 C1-C4-할로알킬이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 니트릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 플루오로이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 히드록시로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 플루오로이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 디(C1-C4-알킬)아미노로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 C1-C4-할로알킬이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 -O-C1-C4-알킬-OH로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로 또는 C1-C4-할로알킬이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 -CH(CH3)-CH2-OH이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 C1-C4-알킬로 치환된 피롤리디닐로 치환된 C1-C4-알킬이 고, R3은 R6이고, R4는 C1-C4-할로알킬이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 C1-C4-알킬로 치환된 옥사졸릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 니트릴 또는 이미다졸릴이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 이미다졸릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 벤조이미다졸릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 C1-C4-알킬로 치환된 이속사졸릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 C1-C4-알킬로 치환된 피롤릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 C1-C4-알킬로 치환된 피라졸릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 -CO-O-CH3, -CO-O-부틸, -CO-디(C1-C4-알킬)아미노, -CO-NH2, -NH-CO-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬, -CO-NH-Rc (여기서, Rc는 나프틸임), 또는 디(C1-C4-알킬)아미노로 임의로 치환된 -CO-NH-C1-C4-알킬로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 -CH(CH3)-CO-NH-C1-C4-알킬 또는 -CH(CH3)-CO-O-C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 -CH(OH)-CH2-OH로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 C1-C8-알콕시, 또는 -S-C1-C4-알킬로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C4-알킬 (여기서, 고리는 옥소로 치환됨)이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 셋 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C4-알킬 (여기서, 고리는 임의로 C1-C8-알킬, -C1-C8-알킬-디(C1-C4-알킬)-아미노, 또는 C3-C5-시클로알킬로 치환됨)이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 C3-C5-알킬로 치환된 옥사졸릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 히드록시 또는 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된 C1-C4-알킬로 치환된 이미다졸릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 -CO-Het (여기서, Het는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 임의로 C1-C4-알킬로 치환됨)로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리 는 옥소로 치환됨)이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra는 수소이고, Rb는 C1-C4-알킬로 임의로 치환된 아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일 고리이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra 및 Rb는 함께 C1-C4-알콕시카르보닐 또는 니트릴로 치환된 아제티딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra 및 Rb는 함께 -CO-NH2 또는 니트릴로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
Ra 및 Rb는 함께 이미다조-피리딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이고;
R2는 C1-C4-알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소이고;
R6은 할로 또는 -SO2-CH3이고;
R7은 수소, 할로, -SO2-CH3, 니트릴, C1-C4-할로알킬 또는 이미다졸릴인 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 I로 나타낸 다수의 화합물은 산부가 염, 특히 제약상 허용되는 산부가 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 지방족 히드록시산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 디카르복실산, 예컨대 말레산 또는 숙신산, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산, 방향족 히드록시산, 예컨대 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산을 포함한다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
산성, 예를 들어 카르복실기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기, 특히 제약상 허용되는 염기, 예컨대 당업계에 널리 공지된 염기와 염을 형성할 수 있으며, 적합한 상기 염은 금속염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염, 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과 같은 헤테로시클릭 염기와의 염을 포함한다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
특정의 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기의 실시예에 기재되어 있다.
제2 국면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, R2, R3, R4, R5, Ra 및 Rb가 상기 정의한 바와 같은 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
(i) (A) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키거나;
Figure 112006014155927-PCT00002
(여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, T는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리임)
Figure 112006014155927-PCT00003
(여기서, Ra 및 Rb는 상기 정의한 바와 같음);
(B) 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물 (여기서, Ra 및 Rb는 상기 정의한 바와 같음)과 반응시키거나;
Figure 112006014155927-PCT00004
(여기서, R2, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 상기 정의한 바와 같음);
(C) Ra가 수소이고, R2, R3, R4, R5 및 Rb가 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키거나;
Figure 112006014155927-PCT00005
(여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)
Figure 112006014155927-PCT00006
(여기서, Rb는 상기 정의한 바와 같음);
(D) Ra가 수소이고, Rb가 히드록시 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1-C8- 알킬로 치환된 이미다졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R2, R3, R4 및 R5가 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 V의 화합물 (여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계; 및
Figure 112006014155927-PCT00007
(여기서, Q는 히드록시 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬임);
(ii) 생성된 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계.
변형 방법 (A)는 카르보닐 디-헤테로시클릭 중간체 (예를 들어, T가 이미다졸인 경우 아실이미다졸리드)와 아민과의 반응으로 우레아를 형성하기 위한 공지된 절차를 이용하거나, 또는, 예를 들어 이하 실시예에 기재된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 상기 반응은 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 수소화나트륨의 존재 또는 부재하에 유기 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디옥산 중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 약 10 ℃ 내지 약 100 ℃, 편리하게는 실온일 수 있다.
변형 방법 (B)는 이소시아네이트를 아민과 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용하거나, 또는, 예를 들어 이하 실시예에 기재된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 상기 반응은 유기 용매, 예를 들어 디옥산 또는 DMF 중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 승온, 예를 들어 50 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃일 수 있다.
변형 방법 (C)는 이소시아네이트를 아민과 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용하거나, 또는 예를 들어 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 상기 반응은 유기 용매, 예를 들어 디옥산 또는 DMF 중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 승온, 예를 들어 50 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃일 수 있다.
변형 방법 (D)는 2-알킬-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-c]피리미딘-2-윰 화합물을 2-아미노-5-페닐-티아졸과 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용하거나, 또는, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 수행할 수 있다. 상기 반응은 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에, 유기 용매, 예를 들어 DMF 중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 100-170 ℃, 편리하게는 약 120 ℃일 수 있다.
화학식 II 또는 화학식 IV의 화합물은 공지된 절차를 이용하여 화학식 V의 화합물 (여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키거나, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있다.
Figure 112006014155927-PCT00008
(여기서, T는 동일하거나 상이할 수 있고, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리임). 화학식 VIII의 화합물은 바람직하게는 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)이다. 상기 반응은 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄 (DCM) 중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 20 ℃ 내지 용매의 환류 온도, 편리하게는 약 40 ℃일 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 또한 공지된 절차를 이용하여 화학식 V의 화합물 (여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)을 포스겐과 반응시키거나, 또는 예를 들어 실시예에 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 시판되고 있거나, 공지된 절차, 또는, 예를 들어 실시예에 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 아미노티아졸을 제조하기 위한 공지된 절차를 유사하게 사용하여 화학식 IX의 화합물을 티오우레아와 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112006014155927-PCT00009
(여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같고 X는 할로겐임). 예를 들어, 이는 하기 실시예에 기재되어 있거나 또는 유럽 특허 제EP 117082 A호에 기재되어 있다. 반응은 유기 용매, 예를 들어 알코올, 예컨대 에탄올 중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 환류 온도, 편리하게는 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃일 수 있다.
화학식 V의 화합물 (여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)은, 또한 50 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수산화나트륨 또는 염산 수용액을 사용하여 화학식 X의 화합물을 가수분해하여 제조될 수 있다.
Figure 112006014155927-PCT00010
(여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음). 공-용매, 바람직하게는 에탄올을 첨가하여 출발 물질의 용해도를 높일 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 시판되고 있거나, 또는 공지된 방법, 또는, 예를 들어 실시예에 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [R. Jain and L.A. Cohen, Tetrahedron (1996), 52, p5363-5370]에 기재된 것과 같이 제조될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 시판되고 있거나, 또는 공지된 방법, 예를 들어 실시예에 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 시판되고 있거나, 또는 화학식 XI의 화합물을 할로겐 화제, 예를 들어 브롬과 반응시키거나, 예를 들어 실시예에 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있다.
Figure 112006014155927-PCT00011
(여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)
화학식 X의 화합물 (여기서, R3은 -SO2CH3이고, R4는 NR8R9이고, R2 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)은 전자 끄는 기에 대해 오르토인 아릴 할라이드를 1차 또는 2차 아민과 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용하거나, 또는 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같은 것과 유사하게 화학식 IX의 화합물 (여기서, R3은 SO2CH3이고, R4는 할로겐, 바람직하게는 불소이고, R2 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 순수하게 또는 유기 용매, 예를 들어 디메틸술폭시드 중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 100 ℃ 내지 170 ℃, 편리하게는 약 120 ℃ 내지 140 ℃일 수 있다.
화학식 X의 화합물 (여기서, R3은 -SO2CH3이고, R2, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)은 화학식 X의 화합물 (여기서, R3은 -SO2Cl이고, R2, R4 및 R5는 상기 정 의한 바와 같음)로부터, 술포닐 할라이드를 술폰으로 전환시키기 위해 문헌 [R. W. Brown, J. Org. Chem., (1991), 56, 4974]에 공지된 절차를 사용하거나, 또는, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있다. 상기 절차는 20 ℃ 내지 100 ℃, 편리하게는 약 75 ℃의 온도에서 물 중 알칼리 금속 아황산염, 예를 들어 아황산나트륨, 및 알칼리 금속 중탄산염, 예를 들어 중탄산나트륨을 사용하여 수행될 수 있다. 브로모아세트산과의 반응은 50 ℃ 내지 150 ℃, 편리하게는 약 100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 알킬 할라이드, 예를 들어 요오도메탄이 브로모아세트산 대신 사용될 수 있다.
화학식 X의 화합물 (여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)은 화학식 IX의 화합물 (여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)로부터, 티오우레아 대신 N-아세틸 티오우레아를 사용하는 것을 제외하고는 화학식 V의 화합물 (여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)의 제조에 대해 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 X의 화합물 (여기서, R3은 -SO2-Cl이고, R2, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)은 화학식 X의 화합물 (여기서, R3은 -NH2이고, R2, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)을 아질산과 반응시켜 디아조 화합물을 수득한 다음, 예를 들어 문헌 [E. E. Gilbert, Synthesis (1969), 1-10]에 기재된 방법에 의해 염화구리의 존재 하에, 이산화황과 반응시켜 상응하는 술포닐 클로라이드를 수득하여 제조될 수 있다.
화학식 X의 화합물 (여기서, R3은 -NH2이고, R2, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)은 화학식 X의 화합물 (여기서, R3은 -NO2이고, R2, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)을 방향족 니트로 화합물을 아닐린으로 환원시키기 위한 공지된 표준 기술, 예를 들어 수소 분위기하에 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 중 전이 금속 촉매, 바람직하게는 탄소상 팔라듐을 사용하는 촉매성 가수분해를 이용하여 환원시켜 제조될 수 있다.
화학식 X의 화합물 (여기서, R3은 -NO2이고, R2, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)은 공지된 절차, 예를 들어 문헌 [J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, (1985), 4, 414-417]에 기재된 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 시판되고 있거나, 또는 화학식 XII의 화합물로부터 문헌 [R.V. Heinzelman, Org. Synth. (1963), IV, 573]에 기재된 방법을 사용하여, 또는 예를 들어 실시예에 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있다.
Figure 112006014155927-PCT00012
(여기서, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)
화학식 XI의 화합물 (여기서, R3은 할로이고, R4는 -SO2CH3이고, R2 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)은 화학식 XI의 화합물 (여기서, R3은 할로이고, R4는 수소이고, R2 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)로부터, 술포닐 할라이드를 술폰으로 전환시키기 위해 문헌 [R. W. Brown, J. Org. Chem., (1991), 56, 4974]에 공지된 절차를 사용하여, 표준 절차, 예를 들어 클로로술폰산으로 처리한 다음 아황산나트륨으로 환원시키는 것에 의해, 또는 실시예에 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있다. 20 ℃ 내지 100 ℃, 편리하게는 약 75 ℃의 온도에서 물 중 알칼리 금속 아황산염, 예를 들어 아황산나트륨, 및 알칼리 금속 중탄산염, 예를 들어 중탄산나트륨으로 환원시킨 다음, 메틸 요오다이드로 알킬화할 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 시판되고 있거나, 또는 공지된 절차, 또는, 예를 들어 실시예에 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 XII의 화합물 (여기서, R3은 -SO2CH3이고, R4 및 R5는 상기 정의한 바 와 같음)은 화학식 XII의 화합물 (여기서, R3은 할로이고, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)로부터, 예를 들어 문헌 [A. Ulman and E. Urankar in J. Org. Chem., (1989), 54, p 4691-4692]에 기재된 방법으로, 또는 예를 들어 실시예에 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상의 방식으로 염 형태, 및 역으로 전환될 수 있다. 유리 또는 염 형태의 화합물은 수화물 또는 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 용매화물의 형태로 함유될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되고 통상의 방식으로 정제될 수 있다. 이성질체, 예컨대 거울상이성질체는 통상의 방식으로, 예를 들어 상응하게 비대칭으로 치환된, 예를 들어 광학 활성인 출발 물질로부터 분획 결정화 또는 비대칭 합성으로 수득될 수 있다.
다르게는 본 발명의 작용제로서 하기에 언급된 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염은 의약으로서 유용하다. 특히, 이들은 인산화 신호 생성물의 발생을 초래하는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (Pi3 키나제) 효소, 특히 감마 이소형 (p110γ)의 억제를 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 억제 특성은 하기의 시험 절차로 설명될 수 있다:
GST에 융합된 PI3Kγ의 상이한 분획을 발현하는 바큘로바이러스는 문헌 [Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g:　structure-activity　 analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489]에 이전에 기재되어 있다. 인간 PI3Kγ의 잔기 38-1102를 전달 벡터 pAcG2T (파민겐)(Pharmingen)의 BamH1 및 EcoR1 부위로 서브클로닝하여 PI3Kγ의 처음 37개 잔기가 없는 GST-PI3Kγ를 생성한다. 재조합 단백질을 발현하기 위해, Sf9 (스포돕테라 프루기페르다 9)(Spodoptera frugiperda) 9) 곤충 세포를 혈청 함유 TNMFH 배지 (시그마)에서 3 X 105 및 3 X 106 세포/ml 사이의 밀도로 일정하게 유지시켰다. 2 X 106 밀도의 Sf9 세포를 감염 다중도 (m.o.i.) 1로 72시간 동안 인간 GST-PI3KγΔ34 바큘로바이러스로 감염시켰다. 감염된 세포를 4 ℃에서 4분 동안 1400 g에서 원심분리하여 수거하고, 세포 펠렛을 -80 ℃에서 냉동시켰다. Sf9 및 Sf21 세포는 둘 다 동일하게 잘 기능하였다. Sf9 세포 (1X109)를 냉 (4 ℃) 용해 완충액 (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1% 트리톤 X-100, 150 mM NaCl, 1 mM NaF, 2 mM DTT 및 프로테아제 억제제) 100 ml 중에 재현탁시켰다. 세포를 30분 동안 얼음에서 인큐베이션한 다음, 4 ℃에서 20분 동안 15000 g에서 원심분리하였다. 상청액 샘플을, 글루타티온에 커플링된 SEPHAROSE(상표명) 아가로스 겔 비드 (아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech)사)를 사용하는 친화성 크로마토그래피로 4 ℃에서 정제한다. 50:1의 세포 용해물/GST 수지 비율을 사용한다. GST 수지를 먼저 예비-세정하여 에탄올 방부제를 제거한 다음, 용해 완충액으로 평형화시켰다. 세포 용해물 (상청액)을 첨가하고 (일반적으로 50 ml 용해물로서 50 ml 튜브 중 GST 수지 1 ml에), 4 ℃에서 2-3시간 동안 믹서에서 부드럽게 회전시켰다. 샘플을 통해 결합하지 않은 유동물은 DENLEY (상표명) 원심분리기를 사용하여 4 ℃에서 5분 동안 1000 g에서 원심분리하여 수집하였다. 결합된 물질을 함유하는 GST 수지 1 ml를 후속 세척 및 용리 단계를 위해 15 ml FALCON (상표명) 원심분리 튜브로 이송시켰다. 먼저 연속 3주기의 세척 (부드럽게 역혼합)을 4 ℃에서 5분 동안 1000 g에서 원심분리로 산재시킨 빙냉 세척 완충액 A (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1% 트리톤 X-100, 2 mM DTT) 15 ml로 수행하였다. 최종 단일 세척 단계는 빙냉 세척 완충액 B (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 2 mM DTT) 15 ml로 수행하고, 이어서 4 ℃에서 5분 동안 1000 g에서 원심분리하였다. 마지막으로 세척된 GST 수지를 4 ℃에서 5분 동안 1000 g에서 원심분리하여 산재시킨 빙냉 용리 완충액 (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 환원된 글루타티온 10 mM, 2 mM DTT, 150 mM NaCl, 1 mM NaF, 50% 에틸렌 글리콜 및 프로테아제 억제제) 1 ml 4주기로 용리시켰다. 샘플을 분취하고 -20 ℃에서 저장하였다.
아데노신 트리포스페이트의 말단 포스페이트를 포스파티딜이노시톨로 전달하는 것을 측정하는 시험관 내 키나제 분석을 수행하였다. 키나제 반응은 신틸레이션 프록시머티 분석(Scintillation Proximity Assay)으로서 백색 96 웰 미세역가 플레이트 상에서 수행하였다. 각 웰은 5% 디메틸술폭시드 및 20 ㎕ 분석 혼합물 (40 mM 트리스, 200 mM NaCl, 2 mM 에틸렌글리콜-아미노에틸-테트라아세트산 (EGTA), 15 μg/ml 포스파티딜이노시톨, 12.5 μM 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 25 mM MgCl2 , 0.1 μCi [33P]ATP) 중 10 ㎕ 시험 화합물을 함유한다. 효소 혼합물 (40 mM 트리스, 200 mM NaCl, 재조합 GST-p110γ를 함유하는 2 mM EGTA) 20 ㎕를 첨가하여 상기 반응을 시작하였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 각 웰에 WGA-비드 정지 용액 (40 mM 트리스, 200 mM NaCl, 2 mM EGTA, 1.3 mM 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA), 2.6 μM ATP 및 밀 배아 아글루티닌-SPA 비드 (아머샴 바이오사이언시즈 )(Amersham Biosciences) 0.5 mg) 150 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시킨다. 플레이트를 밀봉시키고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 1200 rpm에서 원심분리한 다음 신틸레이션 카운터를 사용하여 1분 동안 계수하였다. 5% 디메틸술폭시드 (DMSO) 10 ㎕를 첨가하여 총 활성을 측정하고 시험 화합물 대신에 50 mM EDTA 10 ㎕를 첨가하여 비-특이적 활성을 측정하였다.
본원의 하기 실시예의 화합물은 상기 분석에서 0.5 μM 미만의 IC50 (γ) 값을 갖고, 상응하는 분석에서 측정한 바와 같이, γ, α, δ 또는 β 이소형에 대한 선택도를 나타낸다. 예를 들어, 실시예 11, 19, 29, 40, 66, 75, 89, 96, 98 및 116의 화합물은 각각 (0.016,3.018,0.626), (0.012,0.009,0.028), (0.047,0.035,0.180), (0.213,2.059,2.616), (0.177,0.218,0.637), (0.195,0.190,-), (0.074,0.839,3.792), (0.038,0.934,2.150), (0.044,1.500,0.420) 및 (0.032,0.156,0.170)의 IC50 (γ,α,δ) μM 값을 갖고, 실시예 121, 124, 131, 138, 145 및 150의 화합물은 각각 0.019, 0.007, 0.017, 0.018, 0.017 및 0.056의 IC50 (γ) μM 값을 갖는다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 효소의 억제에 관하여, 이후 다르게는 "본 발명의 작용제"로서 언급된, 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합 물은 Pi3 키나제 효소의 활성화에 의해 매개된 상태, 특히 염증성 또는 알레르기 상태의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적 또는 예방적일 수 있다.
따라서, 본 발명의 작용제는, 예를 들어 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민반응, 리모델링 또는 질환 진행으로 발생된 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명을 적용시킬 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등증 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유도 천식, 직업성 천식 및 세균 감염에 따라 유도된 천식을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 천식을 포함한다. 천식의 치료는 또한, 예를 들어 숨소리가 헐떡이는 징후 및 "숨소리가 헐떡이는 유아"로서 진단 또는 진단가능한 4 또는 5 살 미만의, 주요 의학적 관심과 현재 종종 초기 또는 조기 천식성으로 확인되는 환자의 치료를 포함하는 것으로 이해된다 (편의를 위해, 이러한 특별한 천식성 상태는 "숨소리가 헐떡이는 유아 증후군"으로 나타냄).
천식의 치료에서 예방적 효능은 대증 발작, 예를 들어 급성 천식성 또는 기관지수축제 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐기능 증진 또는 개선된 기도 과민반응으로서 입증될 것이다. 이는 또한 대증 요법, 즉, 이를 위한 요법, 예를 들어 항-염증성 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제의 필요를 감소시키거나, 발작이 일어날 경우 대증 발작을 제한하거나 억제시킴으로서 입증할 수 있다. 천식에서 예방적 이점은 특히 "오전에 악화"되는 경향이 있는 환자에게 분명히 이로울 수 있다. "오전에 악화"는, 상당한 비율의 천식 환자에서 통상적인 인지된 천식 증상이며, 예를 들어 오전 4시에서 6시 사이, 즉 이전에 투여받은 대증 천식 요법과 상당히 떨어진 시간에서의 일반적으로 높은 비율로 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명을 적용시킬 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태는 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법의 결과로 생기는 기도 과민반응의 악화와 더불어, 이와 관련된 만성 기관지염, 또는 호흡곤란, 폐기종을 비롯한 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄 폐병, 기도 또는 폐질환 (COPD, COAD 또는 COLD)을 포함한다. 본 발명은 또한 모든 유형 또는 발생의 기관지염, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크룹, 만성 또는 프티노이드 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 또한 본 발명을 적용시킬 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 예를 들어, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 구리침착증, 낭성 섬유증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배중독증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 발생의 진폐증 (만성 또는 급성의 기도 폐쇄에 자주 수반되고 반복적으로 먼지를 흡입하는 직업에 자주 수반되는 염증성, 보통 직업성 폐질환)을 포함한다.
이의 항염증 활성, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련하여, 본 발명의 작용제는 또한, 예를 들어 뢰플러 증후군에 결과적인 또는 수반되는 기도의 호산구-관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절다발 동맥염 (척-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군 포함), 호산구성 육아종 및 약물-반응에 의해 초래된 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애와 더불어, 기도 및(또는) 폐에 영향을 미치는 과다-호산구증가증을 비롯한 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들어, 폐 조직의 병적 호산구성 침윤 포함)의 치료에 유용하다.
본 발명의 작용제는 또한 피부의 염증 또는 알레르기 상태, 예를 들어 건선, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다발성 홍반, 포진 피부염, 공피증, 백반증, 과민반응 맥관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 표피 수포증, 및 피부의 다른 염증 또는 알레르기 상태의 치료에 유용하다.
본 발명의 작용제는 또한 다른 질환 또는 상태, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 상태, 예를 들어 눈의 질환 및 상태, 예컨대 결막염, 건조각막 결막염, 및 춘계 결막염, 알레르기성 비염을 비롯한 코에 영향을 미치는 질환, 및 자가면역 반응이 포함되거나 또는 자가면역 혈액작용 장애 (예를 들어, 용혈 빈혈, 재생불량성 빈혈, 적혈구계 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증)를 비롯한 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 전신 홍반성 루푸스, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종, 피부근육염, 만성 활성 간염, 중증근육 무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 안구병증, 그레이브병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민반응 폐렴, 다발성 경화증, 일차 담관성 간경화증, 포도막염 (전방 및 후방), 건성 각막결막염 및 춘계 각막결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (신증후군의 존재 및 부재시, 예를 들어 특발성 신증후군 또는 미세 변화 신장병증 포함)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 작용제와 함께 치료될 수 있는 기타 질환 또는 상태는 패혈성 쇼크, 류마티스성 관절염, 골관절염, 증식성 질환, 예컨대 암, 죽상동맥경화증, 이식 후 동종이식 거부반응, 뇌졸중, 비만, 재협착, 당뇨병, 예를 들어 제I형 당뇨병 (연소성 당뇨병) 및 제II형 당뇨병, 설사 질환, 허혈/재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨성 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증, 및 증강된 안구내압 또는 안구 수액의 분비를 특징으로 하는 상태, 예컨대 녹내장을 포함한다.
염증 상태, 예를 들어 염증성 기도 질환을 억제하는 본 발명의 작용제의 효과는 동물 모델, 예를 들어 마우스 또는 래트 모델에서 기도 염증 또는 기타 염증 상태, 예를 들어 문헌 [Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57], [Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939], [Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931] 및 [Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell mol. Biol. 20:1-8]에 기재된 바와 같이 설명될 수 있다.
본 발명의 작용제는 또한 특히, 예컨대 상기 언급한 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서, 예를 들어 보강제로서 또는 상기 약물의 투여량 잠재적 부작용을 줄이는 수단으로서 다른 약물 물질, 예컨대, 항염증성, 기관지확장성 또는 항히스타민 약물 물질과 조합하여 사용하기 위한 공동치료제로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 다른 약물 물질의 투여 전, 동시 또는 후에 고정된 제약 조성물 중에서 하나 이상의 다른 약물 물질과 혼합물로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 따라서 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 작용제와 항염증성, 기관지확장, 항히스타민, 또는 진해성 약물 물질과의 조합물을 포함하여, 본 발명의 상기 작용제 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 제약 조성물 내에 있다.
적합한 항염증성 약물은 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨 대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트 또는 문헌 [WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592]에 기재된 스테로이드, 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 문헌 [WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229]에 기재된 것; LTB4 길항제, 예컨대 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 및 문헌 [US 5451700]에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로 (Ariflo)(등록상표)글라소스미쓰클라인), 로플루밀라스트 (Byk Gulden), V-11294A (나프)(Napp), BAY19-8004 (바이엘), SCH-351591 (쉐링-플러그), 아로필린 (Arofylline) (알미랄 프로데스파마)(Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (파케-데이비스)(Parke-Davis), AWD-12-281 (아스타 메디카), CDC-801 (셀진), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스), T-440 (타나베), KW-4490 (쿄와 하꼬 코교), 및 문헌 [WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805]에 기재된 것, A2a 효능제, 예컨대 문헌 [EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083]에 기재된 것; A2b 길항제, 예컨대 문헌 [WO 02/42298]에 기재된 것; 및 베타-2 아드레노신 수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 터부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히, 포르모테롤 및 이의 제약상 허용되는 염, 및 문헌 [WO 0075114](참고문헌으로 혼입됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 이의 실시예의 화합물, 특히 하기 화학식의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염, 및 문헌 [WO 04/16601]의 하기 화학식의 화합물, 및 또한 문헌 [WO 04/033412]의 화합물을 포함한다.
Figure 112006014155927-PCT00013
적합한 기관지확장성 약물은 항콜린성 또는 항무스카린성 제제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (치에시)(Chiesi), 및 글리코피롤레이트, 또한 문헌 [WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 및 WO 04/018422]에 기재된 것들을 포함한다.
적합한 항히스타민 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘 및 문헌 [WO 03/099807, WO 04/026841 및 JP 2004107299]에 기재된 것을 포함한다.
본 발명의 작용제와 항염증성 약물과의 기타 유용한 조합물은 케모카인 수용체의 길항제, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플러그 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 타케다 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 문헌 [US 6166037 (특히, 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히, 청구항 8), WO 00/66559 (특히, 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873]에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합물이다.
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로; 비경구, 예를 들어, 정맥 내; 예를 들어 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서 흡입에 의해; 예를 들어 알레르기성 관절염의 치료에서 비강 내; 예를 들어 아토피성 피부염의 치료에서 피부에 국소적으로; 또는, 예를 들어 염증성 장 질환의 치료에서 직장 내로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 이의 담체와 함께, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 상기 기재한 바와 같이 공동치료제, 예컨대 항염증성, 기관지확장성 또는 항히스타민 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 갈레노스 업계에 공지된 통상의 희석제 또는 부형제 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서 경구 투여 형태는 정제 및 캡슐제를 포함할 수 있다. 국소 투여를 위한 제형은 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태일 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무 가능한 제형 또는 건조 분말 제형을 포함할 수 있다.
상기 조성물이 에어로졸 제형을 포함할 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어, 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제, 예컨대 HFA134a 또는 HFA227 또는 이의 혼합물을 함유하고, 당업계에 공지된 하나 이상의 공-용매, 예컨대 에탄올 (20 중량% 이하), 및/또는 하나 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 하나 이상의 벌킹제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 상기 조성물이 건조 분말 제형을 포함할 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어, 임의로 바람직한 입자 크기 분포의 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스와 함께, 예를 들어 10 마이크론 이하의 입자 직경을 갖는 화학식 I의 화합물 및 수분으로 인한 제조 성능 저하에 대한 보호를 돕는 화합물, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 함유한 다. 상기 조성물이 분무화 제형을 포함할 경우, 이는 바람직하게는, 물, 공-용매, 예컨대 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 및 안정화제 (계면활성제일 수 있음)를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명은 또한 (A) 흡입 가능한 형태, 예를 들어 에어로졸 또는 기타 분무화 조성물 또는 흡입 가능한 입자, 예를 들어 미세화된 형태의 본 발명의 작용제; (B) 흡입 가능한 형태의 본 발명의 작용제를 포함하는 흡입 가능한 의약; (C) 흡입 장치와 결합된 흡입 가능한 형태의 본 발명의 작용제를 포함하는 의약품; 및 (D) 흡입 가능한 형태의 본 발명의 작용제를 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
본 발명을 실행함에 있어서 사용되는 본 발명의 작용제의 투여량은 물론, 예를 들어 치료될 특정 상태, 바람직한 효과 및 투여의 방식에 따라 다양해질 것이다. 일반적으로, 적합한 일일 경구 투여량은 0.1 내지 10 mg/kg이다.
사용되는 약어는 다음과 같다: CDI는 1,1'-카르보닐디이미다졸이고, DCM은 디클로로메탄이고, DIPEA는 디이소프로필에틸아민이고, DMF는 디메틸포름아미드이고, THF는 테트라히드로푸란이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고, DMF-DMA는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈이고, DMSO는 디메틸 술폭시드이고, HCl은 염산이고, TFA는 트리플루오로아세트산이다. HOBT는 히드록시 벤조트리아졸이고, HOAt는 히드록시 아자벤조트리아졸이다.
중간체 제조
하기 화학식 A의 아미노티아졸 중간체를 하기 표 1에 나타내었고, 이들의 제 조 방법은 하기에 기재하였다.
Figure 112006014155927-PCT00014
Figure 112006014155927-PCT00015
표 4 & 5에서 실시예의 최종 화합물을 제조하는데 사용되는 아민은 시판되고 있거나, 또는 표준 방법으로 제조된다. 표 3에서 예시되고 표 6에서 실시예의 최종 화합물을 제조하는데 사용되는 아민은 용이하게 상업적으로 입수가능하지 않아 제조 방법을 하기에 기재하였다.
중간체 AA
5-(3- 플루오로 -4- 메탄술포닐 - 페닐 )-4- 메틸 -티아졸-2- 일아민
AA1) 3-플루오로-4-메탄술포닐-벤즈알데히드:
메탄 술핀산 나트륨염 (20.1 g, 200 mmol)을 75 ℃에서 무수 DMSO (200 ml) 중 3,4-디플루오로벤즈알데히드 (22.5 g, 158 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, 상기 반응물을 빙수 (200 ml)에 부었다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 클로로포름 (400 ml) 중에 용해시켰다. 유기 추출물을 물 (2 x 200 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
AA2) 2-플루오로-1-메탄술포닐-4-(2-니트로-프로페닐)-벤젠:
3-플루오로-4-메탄술포닐-벤즈알데히드 (실시예 AA1) (24 g, 0.119 mol), 니트로에탄 (70 ml, 0.97 mol) 및 암모늄 아세테이트 (2.75 g, 35 mmol)의 교반된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 오일을 수득하고 이를 클로로포름 (200 ml) 중에 용해시키고 물 (2 x 200 ml) 이어서 염수 (100 ml)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 제거하여 오렌지색 오일로서 생성물을 수득하였다. 이것을 다음 단계에 바로 사용하였다.
AA3) 1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온:
철 분말 (25 g, 0.45 mol)을 새롭게 제조된 THF (50 ml) 중 2-플루오로-1-메탄술포닐-4-(2-니트로-프로페닐)-벤젠 (실시예 AA2) (29 g, 0.112 mol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 물 (110 ml)을 첨가하고 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 농축된 염산 (50 ml)을 60-90 ℃에서 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이어서 상기 반응물을 100 ℃에서 20시간 동안 교반한 다음 냉수 (500 ml)로 희석하고 클로로포름 (500 ml)으로 세척한 셀라이트(Celite: 상표명) 필터재를 통해 여과하였다. 유기 추출물을 물 (200 ml) 이어서 염수 (200 ml)로 세척하였다. 혼합물을 건조시킨 후에 (MgSO4), 실리카 상에서 흡착시키고 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
AA4) 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민:
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온 (AA3) (1.0 g, 4.34 mmol)을 디옥산 (35 ml) 중에 용해시키고, 용액을 혼합물이 반냉동되는 온도인 10 ℃로 냉각시켰다. 브롬 (0.201 ml, 3.6 mmol, 0.8 당량)을 천천히 첨가하고 혼합물을 반냉동 상태에서 추가 15분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 가온하고 용매를 제거하여 출발 물질 및 1-브로모-1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온을 함유하는 갈색 오일을 수득하였다. 이 물질을 에탄올 (30 ml) 중에 용해시키고 티오우레아 (0.236 g, 3.1 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 생성물이 결정화될 때까지 냉각시켰다. 여과시켜 백색 고형물로서 생성물의 브롬화수소산 염을 수득하였다. 희석된 염산 수용액 중에 브롬화수소산 염을 용해시키고 염기성이 될 때까지 수산화나트륨 용액을 첨가하여 유리 염기를 제조하였다. 표제 화합물을 유리 염기로서 침전시켰다.
중간체 AB
5-(4-메탄 술포닐 -3-트리플 루오로메틸 -페닐)-4-메틸-티아졸-2- 일아민
AB1) N-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
3,4-디플루오로벤즈알데히드 (단계 AA1)를 4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드로, 및 티오우레아 (단계 AA4)를 N-아세틸티오우레아로 대체하여 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 AA)에 대해 유사한 방법을 통해 표제 화합물을 제조하였다.
AB2) 5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민:
N-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (AB1) (0.115 g, 0.3 mmol)를 에탄올 (5 ml) 중에 현탁시켰다. 염산 (1.58 ml, 6 N HCl)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 잔류물을 물 중에 현탁시키고, pH가 13-14로 조정될 때까지 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 황색 침전물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음 여과하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 AC
5-(3- 클로로 -4- 메탄술포닐 - 페닐 )-4- 메틸 -티아졸-2- 일아민
이 물질은 실험 AA에 요약된 방법대로 제1 단계 (AA1)의 3,4-디플루오로벤즈알데히드를 3,4-디클로로-벤즈알데히드로 대체하여 제조하였다.
중간체 AD
5-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5- 일 )-2-메탄 술포닐 -벤조 니트릴
이 물질은 실험 AA에 요약된 방법대로 제1 단계 (AA1)의 3,4-디플루오로벤즈알데히드를 2-플루오로-5-포르밀-벤조니트릴로 대체하여 제조하였다.
중간체 AE
5-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-4- 메틸 -티아졸-2- 일아민
AE1) N-[5-(4-아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
N-[4-메틸-5-(4-니트로-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드 (문헌 [J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, (4), p 414]) (10.0 g, 3.6 mmol)를 에틸 아세테이트 / THF (5/1, 600 ml) 중에 용해시키고 실온에서 아르곤 분위기하에 교반하였다. 이어서 용액을 탄소 상 10% 팔라듐 (10 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고 수소 분위기하에 밤새 두었다. 이어서 혼합물을 셀라이트(상표명) 필터재를 통해 여과하고 촉매를 테트라히드로푸란 (600 ml)으로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 회백색 고형물로서 N-[5-(4-아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드를 수득하였다.
AE2) 4-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤젠술포닐 클로라이드:
빙초산 (250 ml)의 현탁액 중 N-[5-(4-아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (AE1) (7.9 g, 31.9 mmol)를 32% HCl 수용액 (40 ml)으로 처리하였다. 이어서 생성된 용액을 약 10 ℃로 냉각시키고 물 (2 ml) 중 아질산나트륨 (2.2 g, 31.9 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 10분 후에, 반응 혼합물을 SO2/AcOH/CuCl2/H2O (200 ml) (시약의 제조는 하기에 기재되어 있음)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 (1000 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 300 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 250 ml) 이어서 염수 (200 ml)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
시약 SO2/AcOH/CuCl2/H2O의 제조:
보고된 절차 (문헌 [E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p6])에 따라, 실온에서 격렬하게 교반한 빙초산 (100 ml)을 SO2 기체의 버블링에 의해 처리하였다. 포화 용액을 달성한 후에 (대략 100 ml 당 10 g), 상기 용액을 물 (5 ml) 중 염화구리 (II) (4 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 침강시켜 녹색 용액을 수득하였다.
AE3) 5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민:
디옥산 (2 ml) 중 4-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤젠술포닐 클로라이드 (AE2) (0.5 g, 1.5 mmol)를 75 ℃에서 물 중 아황산나트륨 (0.378 g, 3.0 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.252 g, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 1시간 후에, 75 ℃에서 브로모아세트산 (0.417 g, 3.0 mmol)을 첨가하고, 100 ℃에서 1시간 동안 계속해서 가열하였다. 이어서 물 (0.25 ml) 중 수산화나트륨 (0.24 g, 6.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 ml)로 희석하고 디클로로메탄 (3 x 75 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (75 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 AF
5-(3-이미다졸-1- 일 -4-메탄 술포닐 -페닐)-4-메틸-티아졸-2- 일아민
AF1) N-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
단계 (AA4)에 요약된 절차에 따라, 티오우레아를 N-아세틸티오우레아로 대체하여, 1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온 (AA3)으로부터 이 물질을 제조하였다. 표제 화합물을 반응 혼합물로부터 결정화하였다.
AF2) N-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
무수 NMP (30 ml) 중 N-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (AF1) (5.0 g, 15 mmol), 이미다졸 (2.07 g, 30 mmol) 및 탄산세슘 (9.93 g, 30 mmol)의 교반된 혼합물을 135 ℃에서 18시간 동안 아르곤 하에 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 표제 생성물이 침전될 때까지 물 (50 ml)에 붓고, 에탄올-물로부터 재결정화하였다.
AF3) 5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민:
N-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (AF2) (5.0 g, 13 mmol)를 7 M HCl (50 ml) 중에 용해시키고, 용액을 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킬 때 수성 NaOH를 첨가하여 상기 용액의 pH가 8이 되게 하고 표제 생성물을 침전시켰다. 이것을 에탄올 이어서 EtOAc, Et2O로 세척하고 건조시켰다.
중간체 AG
5-(4- 플루오로 -3- 메탄술포닐 - 페닐 )-4- 메틸 -티아졸-2- 일아민
AG1) 2-플루오로-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술포닐 클로라이드:
-10 ℃로 냉각시킨 클로로술폰산 (344 g, 2.96 mol)의 교반된 플라스크에 1-(4-플루오로-페닐)-프로판-2-온 (10 g, 65 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 얼음에 조심스럽게 부었다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 합하고 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
AG2) 2-플루오로-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술핀산 나트륨 염:
디옥산 (200 ml) 중 2-플루오로-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술포닐 클로라이드 (AG1) (16.25 g, 86.36 mmol)의 교반된 용액에 물 (200 ml) 중 아황산나트륨 (16.38 g, 130 mmol) 및 탄산수소나트륨 (10.92 g, 130 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 20분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 생성된 잔류물을 다음 단계에서 조 물질로 사용하였다.
AG3) 1-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온:
DMF (300 ml) 중 2-플루오로-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술핀산 나트륨 염 (AG2) (15.43 g, 64.83 mmol)을 포함하는 용액을 메틸 요오다이드 (18.45 g, 130 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피 (4:1 헥산-에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
AG4) 5-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민:
단계 AA4의 1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온 (AA3)을 1-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온 (AG3)으로 대체하여 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (중간체 AA)에 대해 유사한 방법을 통해 표제 화합물을 제조하였다.
하기 화학식 B의 이미다졸-우레아 중간체를 아래 표 2에 나타내었고, 제조 방법은 하기에 기재하였다.
Figure 112006014155927-PCT00016
Figure 112006014155927-PCT00017
방법 ( Ba )
CH2Cl2 (100 ml) 중 아미노티아졸 (17.5 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (4.26 g, 26.3 mmol, 1.5 당량)의 현탁액을 HPLC 및 NMR로 측정하여 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 (30분에서 5시간) 아르곤 하에 40 ℃-환류 온도에서 가열하였다. 냉각시킬 때 고형 침전물을 여과하여 분리하였다. 이 고형 침전물은 상기 반응 조건 하에 이미다졸의 가역성 열 제거로부터 생성된 다양한 양의 상응하는 이소시아네이트 및 이미다졸과 함께 이미다졸-우레아 중간체 (B)로 이루어졌다. 이미다졸-우레아 중간체 및 이소시아네이트 중간체는 우레아에 대한 전구물질로서 동일하게 적합하기 때문에 후속 단계에 이 고형물을 사용하였다.
하기의 중간체: 즉, 이미다졸-1-카르복실산 [5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (BA), 이미다졸-1-카르복실산 [5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (BB), 이미다졸-1-카르복실산 [5-(3-클로로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (BC), 이미다졸-1-카르복실산 [5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (BE) 및 이미다졸-1-카르복실산 [5-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (BG)는 이 방법으로 제조하였다:
방법 (Bb)
트리에틸아민 또는 수소화나트륨 (1.25 당량)을 DMF 몇 방울을 함유하는 무수 CH2Cl2 (40 ml) 중 아미노티아졸 (7.5 mmol) 및 카르보닐디이미다졸 (1.3 g, 8.2 mmol, 1.1 당량)의 교반된 현탁액에 첨가하여 용해도를 높였다. HPLC 및 NMR로 측정하여 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 (18시간) 반응물을 아르곤 하에 환류 온도로 가열하였다. 냉각시킬 때, 고형 침전물을 여과로 분리하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 이 고형물은 상기 반응 조건 하에 이미다졸의 열 제거로부터 생성된 다양한 양의 상응하는 이소시아네이트 및 이미다졸과 함께 카르보닐 디이미다졸 중간체 (B)로 이루어졌다. CDI 중간체 (B) 및 이소시아네이트 중간체는 우레아에 대한 전구물질로서 동일하게 적합하기 때문에, 이 고형물을 후속 단계에 사용하였다.
하기의 중간체: 이미다졸-1-카르복실산 [5-(3-시아노-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (BD) 및 이미다졸-1-카르복실산 [5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (BF)는 이 방법으로 제조하였다.
하기 화학식 C의 아민 중간체를 아래 표 3에 나타내었고, 제조 방법은 하기에 기재하였다.
Figure 112006014155927-PCT00018
여기서, Het는
Figure 112006014155927-PCT00019
이다.
Figure 112006014155927-PCT00020
중간체 CA1
2-(5-에틸- 옥사졸 -2-일)- 에틸아민
단계 1: [2-(2-히드록시-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르:
DCM (150 ml) 중 Z-베타-Ala-OH (9.0 g, 40.3 mmol), EDCI.HCl (10.0 g, 52.4 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (5.45 g, 40.3 mmol), 트리에틸아민 (7.3 ml, 52.4 mmol)을 포함하는 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 1-아미노-2-부탄올 (4.2 ml, 44.3 mmol)을 한꺼번에 첨가하고 1시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 ml)로 희석하고 디클로로메탄 (2 x 150 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 조 백색 고형물을 수득하였다. 생성물을 에탄올-에틸 아세테이트 (1:10)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: [2-(2-옥소-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르:
무수 DCM 중 옥살릴 클로라이드 (DCM 중 2 M) (13.35 ml, 26.5 mmol)의 교반된 용액에 DMSO (2.5 ml, 35.4 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 무수 DCM (40 ml) 중 [2-(2-히드록시-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (단계 1) (6.5 g, 22.1 mol)의 용액으로 처리하였다. 1시간 후에, 트리에틸아민 (13 ml)을 첨가하고, -78 ℃에서 90분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 DCM (100 ml)으로 희석하고, HCl (1 M, 200 ml), 포화 중탄산나트륨 용액 (200 ml), 물 (200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: [2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르:
DCM (250 ml) 중 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (19.6 g, 58.9 mmol)의 교반된 현탁액에 요오드 (14.95 g, 58.9 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 혼합물을 트리에틸아민 (16.4 ml, 117.5 mmol) 이어서 DCM (50 ml) 중 [2-(2-옥소-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (단계 2) (6.88 g, 23.5 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 셀라이트(상표명) 필터재를 통해 여과하고, DCM (500 ml)으로 세척하고 용매를 진공하에 제거하여 갈색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민:
암모늄 포르메이트 (0.316 g, 5 mmol)를 메탄올 (15 ml) 중 [2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (단계 3) (1.66 mmol)의 용액에 첨가하고, 10% 탄소상 Pd (125 mg)를 불활성 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하여 용해되지 않은 고형물을 분리하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 수용액 (5 ml)으로 처리하였다. 유기 추출물을 분리시키고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 / 디클로로메탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 CA2
2-(5- 메틸 - 옥사졸 -2-일)- 에틸아민
1-아미노-2-부탄올 (CA1, 단계 1)을 1-아미노-프로판-2-올로 대체하여 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 (CA1)에 대해 유사한 절차로 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 CA3
2-(5- tert -부틸- 옥사졸 -2- 일 )-에틸아민
단계 1: 1-아지도-3,3-디메틸-부탄-2-올:
나트륨 아지드 (10 g, 154 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (3.7 g, 0.70 mmol)를 메탄올:물 (8:1, 315 ml) 중 3,3-디메틸-1,2-에폭시부탄 (4.26 ml, 35 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 7시간 동안 가열하였다. 반응물을 얼음/물 (400 ml)에 붓고 디클로로메탄 (3 x 200 ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜 투명한 오일 (4.7 g, 94%)을 수득하였다.
단계 2: 1-아미노-3,3-디메틸-부탄-2-올:
에탄올 (200 ml) 중 1-아지도-3,3-디메틸-부탄-2-올 (4.7 g, 33 mmol)을 10% 탄소상 팔라듐의 존재 하에 36시간 동안 수소첨가하면서 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고 여액을 증발시켜 무색의 결정성 고형물로서 표제 화합물 (2.7g, 69%)을 수득하였다. 이어서 1-아미노-2-부탄올 (CA1, 단계 1)을 1-아미노-3,3-디메틸-부탄-2-올로 대체하여 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 (CA1)에 대해 유사한 절차로 최종 화합물 (CA3)을 제조하였다.
중간체 CB1 & CB2
이들 화합물, 즉 2-(4-메틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 (CB1) 및 2-(4-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 (CB2)은 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 (CA1)에 대해 동일한 절차에서 1-아미노-2-부탄올 (CA1, 단계 1)을 각각 2-아미노-1-부탄올 (CB1의 경우) 및 2-아미노-1-프로판올 (CB2의 경우)로 대체하여 상기 절차로 제조하였다.
중간체 CC1 - CC7
이들 화합물, 즉, 2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸아민 (CC1), 2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸아민 (CC2), 2-(3-프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸아민 (CC3), 2-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸아민 (CC4), 2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸아민 (CC5), 2-(3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸아민 (CC6) 및 2-(3-디메틸아미노메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸아민 (CC7)을 적합한 니트릴에서 출발하여 동일한 절차로 제조하였다. 이것은 중간체 CC3의 제조에 의해 예시되었다. 중간체 CC7에 사용되는 니트릴의 제조는 문헌 [C. S. Hollander; R. A. Yoncoskie & P. L. deBenneville, J. Org. Chem., (1958) 23, 112-215]에 기재되어 있다.
중간체 CC3
2-(3- 프로필 -[1,2,4]옥사디아졸-5- 일 )-에틸아민
단계 1: N-히드록시-부티르아미딘:
에탄올 (80 ml) 이어서 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.0 g, 57 mmol)를 물 (25 ml) 중 K2CO3 (7.9 g, 57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서 부티로니트릴 (5.0 ml, 57 mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하고 에탄올을 첨가하여 생성물을 용해시켰다. 용액을 임의의 용해되지 않은 고형물로부터 분리시키고 용매를 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: [2-(3-프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
DMF (2 ml) 중 N-히드록시-부티르아미딘 (0.425 g, 4.16 mmol)을 분자체 (0.4 g)의 존재하에 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액 0.183 g, 4.58 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이어서 반응 플라스크를 50 ℃에서 예열된 오일조에 담그고 5분 동안 계속해서 교반하였다. DMF (2 ml) 중 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 에틸 에스테르 (0.904 g, 4.16 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 추가 DMF (2 ml)를 첨가하였다. 50 ℃에서 3시간 동안 방치한 후에, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 물 (3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 셀라이트(상표명) 필터재를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 용매를 제거하였다. DCM:MeOH (95:5에서 85:15로 증가)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 2-(3-프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸아민:
TFA (6 ml)를 DCM (10 ml) 중 [2-(3-프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.67 g, 2.62 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 CD1
2-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아디아졸 -5-일)- 에틸아민
단계 1: [2-(1-디메틸아미노-에틸리덴티오카르바모일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 (1.56 g, 11.7 mmol)을 DCM (50 ml) 중 (2-티오카르바모일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 4.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르 (1:1)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-에틸아민:
메탄올 (5 ml) 중 히드록실아민-O-술폰산 (0.68 g, 6.0 mmol)을 에탄올 (25 ml) 중 [2-(1-디메틸아미노-에틸리덴티오카르바모일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.43 g, 5.0 mmol) 및 피리딘 (0.83 ml, 10 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물은 물 및 DCM에 분배하였다. 유기 추출물을 분리시키고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하여 무색의 오일을 수득하고, 이를 에탄올 (20 ml) 중에 용해시켰다. 수성 HCl (2 M, 10 ml)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후에, 용매를 제거하였다. 생성물을 수성 NaHCO3 중에 용해시키고 유리 염기를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 CE1
2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2- 일 )-에틸아민
단계 1: [3-(N'-아세틸-히드라지노)-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
EDCI.HCl (3.05 g, 15.95 mmol), HOBt (1.66 g, 12.27 mmol) 및 트리에틸아민 (2.22 ml, 15.95 mmol)을 DCM (60 ml) 중 BOC-β-Ala-OH (2.32 g, 12.27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후에, 아세트산 히드라지드 (1.0 g, 13.5 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 DCM으로 여러 번 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. EtOAc:EtOH 10:1로 증가하는 EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: [2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
요오드 (0.261 g, 1.028 mmol)를 DCM (10 ml) 중 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 0.34 g, 1.03 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 트리에틸아민 (0.287 ml, 2.06 mmol) 및 [3-(N'-아세틸-히드라지노)-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.126 g, 0.514 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 셀라이트(상표명) 필터재 플러그를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸아민:
TFA (1 ml)를 DCM (5 ml) 중 [2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.077 g, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 4 M NaOH 수용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 분리시키고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 CE2 - CE7
단계 1에서의 적합한 히드라지드를 사용하여 이들 화합물, 즉 2-(5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸아민 (CE2), 2-(5-프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸아민 (CE3), 2-(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸아민 (CE4), 2-(5-시클로프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸아민 (CE5), 2-(5-시클로부틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-에틸아민 (CE6) 및 2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸아민 (CE7)을 중간체 CE1과 유사한 절차로 제조하였다.
중간체 CF1 & CG1
2-(1-에틸-1H-이미다졸-4- 일 )-에틸아민 & 2-(3-에틸-3H-이미다졸-4- 일 )-에틸아민
단계 1: 2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온:
N-카르브에톡시 프탈리미드 (2.45 g, 11 mmol)를 물 (22 ml) 중 히스타민 (1.13 g, 1.0 mmol) 및 Na2CO3 (1.19 g, 1.1 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 백색 현탁액을 여과하여 제거하고, 에탄올로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온 & 2-[2-(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온:
DMF (41.5 ml) 중 2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온 (5.0 g, 20.7 mmol)의 현탁액을 0 ℃에서 NaH (광유 중 60% 분산액 0.83 g, 21 mmol)의 교반된 현탁액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반한 다음 실온으로 45분에 걸쳐 가온하고, 이어서 0 ℃로 다시 냉각시켰다. DMF (10 ml) 중 브로모에탄 (1.54 ml, 20.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 5 ℃에서 30분 동안 이어서 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 DCM 및 MeOH (1%에서 3%로 증가)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온 및 위치이성질체인 2-[2-(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온의 혼합물을 수득하였다.
단계 3: 2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민 & 2-(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸아민:
히드라진 수화물 (0.18 ml, 3.71 mmol)을 무수 EtOH (7.4 ml) 중에 현탁된 2-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온 및 2-[2-(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온 (1.0 g, 3.71 mmol)의 교반된 70:30 혼합물에 첨가하고 혼합물을 95 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고 용매를 여액으로부터 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다.
중간체 CH1 & CH2
이들 화합물, 즉 2-(2-tert-부틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸아민 (CH1) 및 2-(2-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-에틸아민 (CH2)은 문헌 [R. Jain, L.A. Cohen, N.A. El-Kadi and M.M. King, Tetrahedron (1997), 53, pages 2365-2370]에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
중간체 CI1
2-(1H-테트라졸-5- 일 )-에틸아민
이 물질은 문헌 N. A. Delaney, G. C. Rovnyak 및 M. Loots의 유럽 특허 제EP 449523호에 요약된 프로토콜에 따라 제조하였다.
중간체 CI2
2-(1-에틸-1H- 테트라졸 -5-일)- 에틸아민
단계 1: [2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
무수 THF (20 ml) 중 [2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (EP 449523) (1.0 g, 4.69 mmol)의 용액을 광유 (0.19 g, 4.69 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액으로 처리하고 주변 온도에서 10분 동안 교반하였다. 에틸요오다이드 (0.375 ml, 4.69 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 7시간 동안 환류 온도에서 가열한 다음, 에틸아세테이트로 희석하고 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용리액 3:2 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 [2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 먼저 용리하고 표제 화합물인, [2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 나중에 용리하였다.
단계 2: 2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸아민:
[2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.33 g, 1.36 mmol)를 디클로로메탄 (3 ml) 중에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (1 ml)으로 처리하고 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 CJ1
2-(1-에틸-1H-테트라졸-5- 일 )-에틸아민
[2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 CI2, 단계 1)의 합성에서 제2 생성물로서 수득한 [2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸아민 (CI2, 단계 2)에 대해 기재한 바와 같은 TFA로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
하기 화학식 C의 부가적인 아민 중간체를 아래 표 3a에 나타내었고, 제조 방법은 하기에 기재하였다.
<화학식 C>
Figure 112006014155927-PCT00021
여기서, Het는
Figure 112006014155927-PCT00022
이다.
Figure 112006014155927-PCT00023
중간체 CE8
2-[5-(2-아미노-에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2- 일 ]-2-메틸- 프로판 -1- 올
이 물질은 단계 1에서의 적합한 히드라지드를 사용하여 중간체 CE1과 유사한 절차로 제조하였다.
중간체 CF2 - CF6
이들 화합물, 즉 2-[1-(2-플루오로-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아민 (CF2), 2-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아민 (CF3), 4-[4-(2-아미노-에틸)-이미다졸-1-일]-부탄-2-올 (CF4), (S)-3-[4-(2-아미노-에틸)-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-올 (CF5) 및 2-[1-(2-클로로-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아민은 단계 2에서의 적합한 할로 부가물을 사용하여 중간체 CF1과 유사한 절차로 제조하였다.
중간체 CI3
3-[5-(2-아미노-에틸)-테트라졸-1- 일 ]- 프로판 -1- 올
이 물질은 단계 1에서의 에틸요오다이드를 3-브로모-1-프로판올로 대체하여 중간체 CI2와 유사한 절차로 제조하였다.
중간체 CJ2
2-[2-(2- 플루오로 -에틸)-2H- 테트라졸 -5-일]- 에틸아민
단계 1: {2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
DMF (5 ml) 중 [2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (EP 449523) (0.125 g, 0.586 mmol)를 포함하는 용액에 탄산세슘 (0.23 g, 0.703 mmol) 이어서 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.174 ml, 2.344 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (3:2에서 1:4로 증가하는 헥산/에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 표제 화합물 및 {2-[1-(2-플루오로-에틸)-1H-테트라졸-5-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2: 2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸아민:
DCM (3 ml) 중 {2-[2-(2-플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 1) (0.025 g, 0.0964 mmol)의 용액을 염산 (1 ml, 디옥산 중 4 M)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 CJ3 및 CJ4
이들 화합물, 즉 2-[5-(2-아미노-에틸)-테트라졸-2-일]-에탄올 및 3-[5-(2-아미노-에틸)-테트라졸-2-일]-프로판-1-올은 단계 1에서의 에틸요오다이드를 적합한 할로알코올로 대체하고, 트리플루오로아세트산 (단계 2) 대신에 4 M HCl을 갖는 생성물로 처리하여 중간체 CI2와 유사하게 제조하였다.
중간체 CJ5
2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5- 일 )-에틸아민
이 화합물은 단계 1에서의 에틸요오다이드를 적합한 할로알칸으로 대체하여 중간체 CI2와 유사한 절차로 제조하였다.
중간체 CK1
2-(5-메틸-테트라졸-2- 일 )-에틸아민
이 화합물은 단계 1에서의 [2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 5-메틸-2H-테트라졸로 대체하고, 에틸요오다이드를 (2-브로모-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하여 중간체 CI2와 유사한 절차로 제조하였다.
중간체 CK2
2-(5-시클로 프로필 -테트라졸-2- 일 )-에틸아민
이 화합물은 단계 1에서의 5-메틸-2H-테트라졸을 5-시클로프로필-2H-테트라졸로 대체하여 중간체 CK1과 유사한 절차로 제조하였다.
중간체 CL1
2- 이미다졸 -1-일- 에틸아민
2-클로로에틸아민 히드로클로라이드 (3.00 g, 25.86 mmol), 이미다졸 (1.63 g, 23.94 mmol), 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 (0.3 g, 촉매), NaOH (3.45 g, 86.18 mmol) 및 아세토니트릴 (75 ml)을 포함하는 혼합물을 불활성 분위기하에서 20시간 동안 환류 온도 (81 ℃)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 현탁액을 여과하고 용매를 진공하에 농축시켜 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 CM1
2- 피라졸 -1- 일 -에틸아민
이 화합물은 문헌 [A.M. Cuadro, M.P. Matia, J.L. Garcia, J.J. Vaquero, J. Alvarez-Bailla, Synth . Commun. 1991, 21, p535]에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
중간체 CM2
2-(4-메틸- 피라졸 -1- 일 )-에틸아민
이 화합물은 1H-피라졸을 4-메틸-1H-피라졸로 대체하여 중간체 CM1과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 121의 화합물을 제조하는데 사용되는 아민 중간체 (C)는 시판되고 있거나, 또는 실시예 121에 기재된 바와 유사한 절차로 제조하였다.
하기 화학식 D의 우레아 중간체를 아래 표 4에 나타내었고, 제조 방법은 하기에 기재하였다.
Figure 112006014155927-PCT00024
Figure 112006014155927-PCT00025
중간체 DA-DG
표 4에 나타낸 화합물, 즉: 5-옥소-2-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-c]피리미딘-2-윰 브로마이드 (DA), 2-부틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-c]피리미딘-2-윰 브로마이드 (DB), 2-이소프로필-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-c]피리미딘-2-윰 (DC), 2-이소부틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-c]피리미딘-2-윰 브로마이드 (DD), 2-(2-히드록시-에틸)-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-c]피리미딘-2-윰 브로마이드 (DE), 2-(2-메톡시-에틸)-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-c]피리미딘-2-윰 브로마이드 (DF) 및 2-(3-히드록시-프로필)-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-c]피리미딘-2-윰 (DG)은 문헌 [R. Jain and L. A. Cohen, Tetrahedron, (1996), 52, 5363-5370]에 기재된 하기의 방법에 따라 적합한 알킬 브로마이드로 7,8-디히드로-6H-이미다조[1,5-c]피리미딘-5-온을 알킬화하여 제조하였다.
최종 화합물의 제조
또한 하기 화학식 XIII인 화학식 I의 화합물을 표 5에 나타내었고, 제조 방법은 하기에 기재하였다.
Figure 112006014155927-PCT00026
표는 또한 질량 분광계 데이타를 나타낸다. 실시예는 유리 형태이다.
Figure 112006014155927-PCT00027
Figure 112006014155927-PCT00028
Figure 112006014155927-PCT00029
Figure 112006014155927-PCT00030
Figure 112006014155927-PCT00031
Figure 112006014155927-PCT00032
또한 하기 화학식 XIV인 화학식 I의 화합물을 하기 표 6에 나타내었고, 제조 방법은 하기에 기재하였다. 표는 또한 질량 분광계를 나타낸다. 실시예는 유리 형태이다.
Figure 112006014155927-PCT00033
Figure 112006014155927-PCT00034
또한 하기 화학식 XV인 화학식 I의 화합물을 표 7에 나타내었고, 제조 방법은 하기에 기재하였다. 표는 또한 질량 분광계를 나타낸다. 실시예는 유리 형태이다.
Figure 112006014155927-PCT00035
Figure 112006014155927-PCT00036
Figure 112006014155927-PCT00037
Figure 112006014155927-PCT00038
Figure 112006014155927-PCT00039
특정 실시예의 제조:
표 5 및 6에 나열된 실시예의 화합물을 제조하는데 사용되는 아민은 시판되고 있거나, 또는 표준 방법으로 제조된다. 표 3에 예시되고 표 7에 나열된 실시예의 화합물을 제조하는데 사용되는 일부 아민은 시판되지 않으며, 제조 방법은 상기에 기재하였다. 표 7의 여러 실시예는 표 4에 나열된 중간체로부터 제조하였다.
이미다졸 - 우레아 중간체 (B) 및 아민 (C)으로부터 우레아 예의 제조에 대한 일반적인 절차:
무수 DMF (0.12 mmol) 중 아민 (0.12 mmol)을 DMF (1.0 ml) 중 이미다졸 우레아 중간체 (0.11 mmol)의 용액/현탁액에 첨가하였다. 특히 출발 물질 중 하나 또는 둘 다가 염 (염 1 당량 당 Et3N 1.1 당량)으로서 존재할 경우, 트리에틸아민을 첨가하여 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 필요할 경우, 투명한 용액이 수득될 때까지 반응 혼합물을 초음파처리하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 (30분에서 24시간), 반응을 실온과 70 ℃ 사이에서 진행시켰다. 완료되면, 혼합물을 진공하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성물을 THF (2 ml) 중 조 잔류물을 용해시켜 편리하게 정제하고 이것을 THF (2 ml) 중에 미리 용해된, 중합체 지지된 이소시아네이트 (아르고나우트 테크놀로지스 (Argonaut Technologies), 0.5 g, 1.10 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 중력하에 수지를 통해 적하시키고 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 별법으로, 생성물을 표준 절차, 예를 들어 결정화, 크로마토그래피 또는 HPLC로 정제하였다.
전형적인 실시예는 다음과 같다:
실시예 114
1-[5-(3- 시아노 -4- 메탄술포닐 - 페닐 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]-3-[2-(5-에틸- 옥사졸 -2-일)-에틸]-우레아
DMF (1.5 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(3-시아노-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (중간체 BD) (0.05 g, 1.29 mmol)의 교반된 용액에 불활성 분위기하에 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 (아민) (0.018 g, 1.29 mmol) 이어서 트리에틸아민 (0.02 ml, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 2.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 두었다. 용매를 진공하에 제거하고 생성된 조 잔류물을 THF 중에 용해시키고, 중합체 지지된 이소시아네이트 수지 (THF로 미리 세척함) 0.5 g을 통과시켰다. 용액을 진공하에 농축시키고 조 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 다시 농축시켰다. 에테르로 연마처리하여 황색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 97-103의 화합물을 중간체 DA-DG (표 3)로부터 제조하였다. 전형적인 실시예는 다음과 같다:
실시예 97
1-[5-(3- 플루오로 -4- 메탄술포닐 - 페닐 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]-3-[2-(1-프로필-1H- 이미다졸 -4-일)-에틸]-우레아
5-옥소-2-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-c]피리미딘-2-윰 브로마이드 (중간체 DA) (0.214 g, 0.83 mmol) 및 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (중간체 AA) (0.15 g, 0.55 mmol) 및 Et3N (0.48 ml, 3.3 mmol)의 교반된 혼합물을 120 ℃에서 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc (50 ml)로 희석하고 물 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하여 고형물을 수득하였다. DCM:MeOH (95:5)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.06 g, 25 %)을 수득하였다.
실시예 120을 비롯하여 모든 다른 실시예의 화합물을 유사하게 제조하였다. 이들 화합물, 즉 표 5의 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-피리딘-4-일메틸-우레아 (실시예 1), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-메톡시-에틸)-우레아 (실시예 2), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3-메톡시-프로필)-우레아 (실시예 3), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-우레아 (실시예 4), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-우레아 (실시예 5), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-메틸술파닐-에틸)-우레아 (실시예 6), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-우레아 (실시예 7), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-우레아 (실시예 8), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)-우레아 (실시예 9), 3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 (실시예 10), 3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (실시예 11), 1-(2-에톡시-에틸)-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 12), {3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (실시예 13), 1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-3-[5-(3-플루오로-4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 14), (S)-2-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N-메틸-프로피온아미드 (실시예 15), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-우레아 (실시예 16), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-우레아 (실시예 17), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-프로폭시-에틸)-우레아 (실시예 18), 2-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N,N-디메틸-아세트아미드 (실시예 19), 3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N,N-디메틸-프로피온아미드 (실시예 20), N-에틸-3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온아미드 (실시예 21), 3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-2,2-디메틸-프로피온아미드 (실시예 22), 3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온-아미드 (실시예 23), 3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-2-메틸-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (실시예 24), 1-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-피리딘-2-일메틸-우레아 (실시예 25), N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-{3-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온-아미드 (실시예 26), 1-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-피리딘-3-일메틸-우레아 (실시예 27), 1-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-메톡시-에틸)-우레아 (실시예 28), 1-(2-히드록시-에틸)-3-[5-(4-메탄-술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 29), 1-(4-히드록시-부틸)-3-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 30), 1-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3-메톡시-프로필)-우레아 (실시예 31), 1-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-우레아 (실시예 32), 1-(2-디에틸아미노-에틸)-3-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 33), 1-[5-(4-메탄술포닐-3-트리-플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3-메틸술파닐-프로필)-우레아 (실시예 34), 1-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-우레아 (실시예 35), 1-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-우레아 (실시예 36), 1-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-3-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 37), 1-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)-우레아 (실시예 38), 1-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-우레아 (실시예 39), 3-{3-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로-메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (실시예 40), 1-(2-에톡시-에틸)-3-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 41), 1-(2-시아노-에틸)-3-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 41), 1-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-우레아 (실시예 43), N-(4-{3-[5-(4-메탄-술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-부틸)-아세트아미드 (실시예 44), (R)-2-{3-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 45), (S)-2-{3-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 46), {3-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (실시예 47),
1-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-우레아 (실시예 48), (S)-2-{3-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N-메틸-프로피온아미드 (실시예 49), (S)-2-{3-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 50), (S)-2-{3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 51), 1-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-우레아 (실시예 52), {3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (실시예 53), 1-(3-히드록시-프로필)-3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 54), 1-(2-히드록시-에틸)-3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 55), 1-(4-히드록시-부틸)-3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 56), 1-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-우레아 (실시예 58), 3-{3-[5-(4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 (실시예 58), 3-{3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (실시예 59), 1-(2-시아노-에틸)-3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 60), 3-{3-[5-(3-시아노-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (실시예 61), 3-{3-[5-(3-시아노-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N,N-디메틸-프로피온아미드 (실시예 62), 2-{3-[5-(3-시아노-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N,N-디메틸-아세트아미드 (실시예 63), 1-(2-시아노-에틸)-3-[5-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 64), 3-{3-[5-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온아미드 (실시예 65), 1-[5-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-메탄술포닐-에틸)-우레아 (실시예 66), {3-[5-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (실시예 67), 1-[5-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-히드록시-에틸)-우레아 (실시예 68), 1-[5-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)-우레아 (실시예 69), 1-[5-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-우레아 (실시예 70), 3-{3-[5-(3-클로로-4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (실시예 71), 및 1-(2,3-디히드록시-프로필)-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 71a); 표 6의 피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(3-플루오로-4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드} (실시예 72), 1,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]-피리딘-5-카르복실산 [5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (실시예 73), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일카르바모일]-아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 74), 3-시아노-아제티딘-1-카르복실산 [5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (실시예 75), 피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드} (실시예 76), 1-(2-히드록시-에틸)-3-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-1-메틸-우레아 (실시예 77), 2-시아노-피롤리딘-1-카르복실산 [5-(4-메탄-술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (실시예 78) 및 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드} (실시예 78a); 및 표 7의 1-[2-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 79), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-우레아 (실시예 80), 1-[2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 81), 1-[2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 82), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-우레아 (실시예 83), 1-[2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 84), 1-[2-(3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 85), 1-[2-(3-디메틸아미노메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 86), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(3-메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-에틸]-우레아 (실시예 87), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-우레아 (실시예 88), 1-[2-(5-에틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 89), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-우레아 (실시예 90), 1-[2-(5-시클로프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 91), 1-[2-(5-시클로-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 92), 1-[2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사-디아졸-2-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 93), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아 (실시예 94), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아 (실시예 95), 1-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 96), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아 (실시예 97), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아 (실시예 98), 1-[2-(1-부틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 99), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아 (실시예 100), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-{2-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-에틸}-우레아 (실시예 101), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-{2-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-에틸}-우레아 (실시예 102), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-{2-[1-(3-히드록시-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-에틸}-우레아 (실시예 103), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아 (실시예 104), 1-[2-(3-에틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 105), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(2-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아 (실시예 105a), 1-[2-(2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 106), 1-[2-(1H-벤조-이미다졸-2-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 107), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아 (실시예 108), 1-[2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 109), 1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 110), 1-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로-메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 111), 1-[5-(3-클로로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-우레아 (실시예 112), 1-[5-(3-클로로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아 (실시예 113), 1-[5-(3-시아노-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아 (실시예 114), 1-[2-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(3-시아노-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 115), 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 116), 1-[2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-3-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 117), 1-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 118), 1-[5-(3-시아노-4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아 (실시예 119), 및 1-[5-(4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아 (실시예 120)이다.
또한 하기 화학식 XVI인 화학식 I의 화합물을 표 8에 나타내었고, 제조 방법은 하기에 기재하였다. 또한 표는 질량 분광계 데이터를 나타낸다. 실시예는 유리 형태이다.
Figure 112006014155927-PCT00040
Figure 112006014155927-PCT00041
Figure 112006014155927-PCT00042
Figure 112006014155927-PCT00043
Figure 112006014155927-PCT00044
실시예 121
N- tert -부틸-3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄 술포닐 -페닐)-4-메틸-티아졸-2- 일 ]-우레이도}-프로피온아미드
단계1 : (2-tert-부틸카르바모일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
DCM (5 ml) 중 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (0.5 g, 2.64 mmol)의 용액을 불활성 분위기하에 1-히드록시-7-아자벤자트리아졸 (0.108 g, 0.79 mmol) 이어서 수용성 카르보디이미드 (0.491 g, 3.17 mmol) 및 tert-부틸아민 (0.305 ml, 2.91 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 시트르산 (10 ml, 0.5 M)을 상기 용액에 첨가하고 DCM (2 x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 3-아미노-N-tert-부틸-프로피온아미드:
(2-tert-부틸카르바모일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.65 g, 2.64 mmol)를 트리플루오로아세트산 (3.5 ml) 중에 용해시키고 불활성 분위기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 조 물질로 사용하였다.
단계 3: N-tert-부틸-3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온아미드:
DMF (2 ml) 중 3-아미노-N-tert-부틸-프로피온아미드 (0.075 g, 0.29 mmol) (단계 2)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.092 ml, 0.66 mmol) 이어서 이미다졸-1-카르복실산 [5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (0.1 g, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 ml) 중에 용해시켰다. 이 유기 분획을 물 (2 x 10 ml), 염수 (1 x 10 ml)로 세척하였다. 건조시킨 후에 (MgSO4), 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고 에틸 아세테이트로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 122 내지 154의 화합물은 상기 자세히 기재된 이미다졸-우레아 중간체 (B) 및 아민 (C)으로부터 우레아 예의 제조에 대한 일반적인 절차를 사용하여 유사하게 제조하였다.
실시예 122 내지 154의 화합물은, 즉 1-(4,4-디에톡시-부틸)-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 122), 1-(4,4-디메톡시-부틸)-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 123), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-우레아 (실시예 124), N-(2,2-디메틸-프로필)-3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온아미드 (실시예 125), 3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N-메틸-프로피온아미드 (실시예 126), 3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N-이소부틸-N-메틸-프로피온아미드 (실시예 127), 3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N-이소프로필-N-메틸-프로피온아미드 (실시예 128), N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온아미드 (실시예 129), N-tert-부틸-2-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-아세트아미드 (실시예 130), 1-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일메틸)-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 131), 1-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 132), N-(1,1-디메틸-프로필)-2-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-아세트아미드 (실시예 133), 2-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N-메틸-N-프로필-아세트아미드 (실시예 134), 2-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N-프로필-아세트아미드 (실시예 135), N-(2,2-디메틸-프로필)-2-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-아세트아미드 (실시예 136), N-tert-부틸-2-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N-메틸-아세트아미드 (실시예 137), 2-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드 (실시예 138), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-우레아 (실시예 139), N-에틸-2-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N-메틸-아세트아미드 (실시예 140), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-우레아 (실시예 141), N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-아세트아미드 (실시예 142), 2-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N-이소부틸-N-메틸-아세트아미드 (실시예 143), 1-(5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 144), N-(1,1-디메틸-프로필)-3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온아미드 (실시예 145), N-(2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온아미드 (실시예 146), 1-[3-(4,4-디메틸-옥사졸리딘-3-일)-3-옥소-프로필]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 147), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(5-메틸-테트라졸-2-일)-에틸]-우레아 (실시예 148), 1-[2-(5-시클로프로필-테트라졸-2-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 149), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아 (실시예 150), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-이미다졸-1-일-에틸)-우레아 (실시예 151), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-{2-[1-((S)-3-히드록시-2-메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-에틸}-우레아 (실시예 152), 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-{2-[1-(3-히드록시-부틸)-1H-이미다졸-4-일]-에틸}-우레아 (실시예 153), 및 1-[5-(3-플루오로-4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(4-메틸-피라졸-1-일)-에틸]-우레아 (실시예 154)이다.

Claims (13)

  1. 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006014155927-PCT00045
    상기 식에서,
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 피리딜로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로 또는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 히드록시 또는 니트릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 수소 또는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 니트릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 플루오로이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3 은 플루오로이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 -O-C1-C8-알킬-OH로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로 또는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 -CH(CH3)-CH2-OH이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 피롤리디닐로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 옥사졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 니트릴 또는 이미다졸릴이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 이미다졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 벤조이미다졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 이속사졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 피롤릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 피라졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 -CO-O-CH3, -CO-O-부틸, -CO-디(C1-C8-알킬)아미노, -CO-NH2, -NH-CO-C1-C8-알킬, -SO2-C1-C8-알킬, -CO-NH-Rc (여기서, Rc는 나프틸임), 또는 디(C1-C8-알킬)-아미노로 임의로 치환된 -CO-NH-C1-C8-알킬로 치 환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 -CH(CH3)-CO-NH-C1-C8-알킬 또는 -CH(CH3)-CO-O-C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 -CH(OH)-CH2-OH로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 C1-C8-알콕시 또는 -S-C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 옥소로 치환됨)로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 C1-C8-알킬, -C1-C8-알킬-디(C1-C8-알킬)아미노, 또는 C3-C8-시클로알킬로 치환됨)로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 C3-C8-알킬로 치환된 옥사졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 히드록시 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 이미다졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 -CO-Het (여기서, Het는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 옥소로 임의로 치환됨)이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, Rb는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일 고리이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 함께 C1-C8-알콕시카르보닐 또는 니트릴로 치환된 아제티딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 함께 -CO-NH2 또는 니트릴로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 함께 이미다조-피리딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이고;
    R2는 C1-C4-알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 수소, 할로겐 또는 C1-C8-알킬이고;
    R6은 할로, -SO2-CH3, -SO2-CF3, 카르복시, -CO-NH2, -CO-디(C1-C8-알킬)아미노, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 니트로, C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시, 또는 히드록시, C1-C8-알콕시, C1-C8 -알킬아미노 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)이고;
    R7은 수소, 할로, -SO2-CH3, 니트릴, C1-C8-할로알킬, 이미다졸릴, C1-C8-알킬, -NR8R9, 또는 -SO2-NR8R9이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    또는 R8 및 R9는 함께 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 니트로, C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시, 또는 히드록시, C1-C8-알콕시, C1-C8 -알킬아미노 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ra는 수소이고, Rb는 피리딜로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로 또는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 히드록시 또는 니트릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 수소 또는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 니트릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 플루오로이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 플루오로이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 -O-C1-C8-알킬-OH로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로 또는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 -CH(CH3)-CH2-OH이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 피롤리디닐로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 C1-C8-할로알킬이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 옥사졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 니트릴 또는 이미다졸릴이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 이미다졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 벤조이미다졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 이속사졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 피롤릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 C1-C8-알킬로 치환된 피라졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 -CO-O-CH3, -CO-O-부틸, -CO-디(C1-C8-알킬)아미노, -CO-NH2, -NH-CO-C1-C8-알킬, -SO2-C1-C8-알킬, -CO-NH-Rc (여기서, Rc는 나프틸임), 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 -CO-NH-C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 -CH(CH3)-CO-NH-C1-C8-알킬 또는 -CH(CH3)-CO-O-C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 -CH(OH)-CH2-OH로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 C1-C8-알콕시 또는 -S-C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C8-알킬 (여기서, 고리는 옥소로 치환됨)이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C8-알킬 고리 (여기서, 고리는 임의로 C1-C8-알킬, -C1-C8-알킬-디(C1-C8-알킬)아미노 또는 C3-C8-시클로알킬로 치환됨)이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 C3-C8-알킬로 치환된 옥사졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 히드록시 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 이미다졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 -CO-Het (여기서, Het는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)로 치환된 C1-C8-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 옥소로 치환됨)이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일 고리이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 함께 C1-C8-알콕시카르보닐 또는 니트릴로 치환된 아제티딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 함께 -CO-NH2 또는 니트릴로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 함께 이미다조-피리딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이고;
    R2는 C1-C4-알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 수소이고;
    R6은 할로 또는 -SO2-CH3이고;
    R7은 수소, 할로, -SO2-CH3, 니트릴, C1-C8-할로알킬 또는 이미다졸릴인 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Ra는 수소이고, Rb는 피리딜로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로 또는 C1-C4-할로알킬이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 히드록시 또는 니트릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 수소 또는 C1-C4-할로알킬이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 니트릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 플루오로이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 히드록시로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 플루오로이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 디(C1-C4-알킬)아미노로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6 이고, R4는 C1-C4-할로알킬이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 -O-C1-C4-알킬-OH로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로 또는 C1-C4-할로알킬이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 -CH(CH3)-CH2-OH이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 C1-C4-알킬로 치환된 피롤리디닐로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 C1-C4-할로알킬이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 C1-C4-알킬로 치환된 옥사졸릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 니트릴 또는 이미다졸릴이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 이미다졸릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 벤조이미다졸릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 플루오로이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 C1-C4-알킬로 치환된 이속사졸릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 C1-C4-알킬로 치환된 피롤릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 C1-C4-알킬로 치환된 피라졸릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 -CO-O-CH3, -CO-O-부틸, -CO-디(C1-C4-알킬)아미노, -CO-NH2, -NH-CO-C1-C4-알킬, -SO2-C1-C4-알킬, -CO-NH-Rc (여기서, Rc는 나프틸임), 또는 디(C1-C4-알킬)아미노로 임의로 치환된 -CO-NH-C1-C4-알킬로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 -CH(CH3)-CO-NH-C1-C4-알킬 또는 -CH(CH3)-CO-O-C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 -CH(OH)-CH2-OH로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 C1-C8-알콕시, 또는 -S-C1-C4-알킬로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C4-알킬 (여기서, 고리는 옥소로 치환됨)이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 셋 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C4-알킬 (여기서, 고리는 임의로 C1-C8-알킬, -C1-C8-알킬-디(C1-C4-알킬)-아미노, 또는 C3-C5-시클로알킬로 치환됨)이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 C3-C5-알킬로 치환된 옥사졸릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 히드록시 또는 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된 C1-C4-알킬 로 치환된 이미다졸릴로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 -CO-Het (여기서, Het는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 임의로 C1-C4-알킬로 치환됨)로 치환된 C1-C4-알킬이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 옥소로 치환됨)이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra는 수소이고, Rb는 C1-C4-알킬로 임의로 치환된 아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일 고리이고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 함께 C1-C4-알콕시카르보닐 또는 니트릴로 치환된 아제티딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 함께 -CO-NH2 또는 니트릴로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 함께 이미다조-피리딘 고리를 형성하고, R3은 R6이고, R4는 R7이고;
    R2는 C1-C4-알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 수소이고;
    R6은 할로 또는 -SO2-CH3이고;
    R7은 수소, 할로, -SO2-CH3, 니트릴, C1-C4-할로알킬 또는 이미다졸릴인 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 하기 화학식 XIII인 화학식 I의 화합물.
    <화학식 XIII>
    Figure 112006014155927-PCT00046
    여기서, R3, R4 및 Rb는 하기 표에 나타낸 바와 같다:
    Figure 112006014155927-PCT00047
    Figure 112006014155927-PCT00048
    Figure 112006014155927-PCT00049
    Figure 112006014155927-PCT00050
    Figure 112006014155927-PCT00051
    Figure 112006014155927-PCT00052
  5. 하기 화학식 XIV인 화학식 I의 화합물.
    <화학식 XIV>
    Figure 112006014155927-PCT00053
    여기서, R4 및 -NRaRb는 하기 표에 나타낸 바와 같다:
    Figure 112006014155927-PCT00054
    Figure 112006014155927-PCT00055
  6. 하기 화학식 XV인 화학식 I의 화합물.
    <화학식 XV>
    Figure 112006014155927-PCT00056
    여기서, R4 및 -Het는 하기 표에 나타낸 바와 같다:
    Figure 112006014155927-PCT00057
    Figure 112006014155927-PCT00058
    Figure 112006014155927-PCT00059
    Figure 112006014155927-PCT00060
  7. 하기 화학식 XVI인 화학식 I의 화합물.
    <화학식 XVI>
    Figure 112006014155927-PCT00061
    여기서, Rb는 하기 표에 나타낸 바와 같다:
    Figure 112006014155927-PCT00062
    Figure 112006014155927-PCT00063
    Figure 112006014155927-PCT00064
    Figure 112006014155927-PCT00065
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민 또는 진해성 약물 물질과 조합된 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  11. 포스파티딜이노시톨 3-키나제에 의해 매개되는 질환 치료용 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스성 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈성 쇼크, 증식성 장애, 예컨대 암, 죽상동맥경화증, 이식에 따른 동종이식 거부반응, 당뇨병, 뇌졸중, 비만 또는 재협착의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. (i) (A) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키거나;
    <화학식 II>
    Figure 112006014155927-PCT00066
    (여기서, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고, T는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또 는 6-원 헤테로시클릭 고리임)
    <화학식 III>
    Figure 112006014155927-PCT00067
    (여기서, Ra 및 Rb는 제1항에서 정의한 바와 같음);
    (B) 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물 (여기서, Ra 및 Rb는 제1항에서 정의한 바와 같음)과 반응시키거나;
    <화학식 IV>
    Figure 112006014155927-PCT00068
    (여기서, R2, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 제1항에서 정의한 바와 같음);
    (C) Ra가 수소이고, R2, R3, R4, R5 및 Rb가 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키거나;
    <화학식 V>
    Figure 112006014155927-PCT00069
    (여기서, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같음)
    <화학식 VI>
    Figure 112006014155927-PCT00070
    (여기서, Rb는 제1항에서 정의한 바와 같음);
    (D) Ra가 수소이고, Rb가 히드록시 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 이미다졸릴로 치환된 C1-C8-알킬이고, R2, R3, R4 및 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 V의 화합물 (여기서, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같음)을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계; 및
    <화학식 VII>
    Figure 112006014155927-PCT00071
    (여기서, Q는 히드록시 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬임);
    (ii) 생성된 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 유리 또는 염 형태의 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.
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