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KR100725885B1 - 포스파티딜이노시톨 3-키나제의 억제제 - Google Patents

포스파티딜이노시톨 3-키나제의 억제제 Download PDF

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KR100725885B1
KR100725885B1 KR1020057020734A KR20057020734A KR100725885B1 KR 100725885 B1 KR100725885 B1 KR 100725885B1 KR 1020057020734 A KR1020057020734 A KR 1020057020734A KR 20057020734 A KR20057020734 A KR 20057020734A KR 100725885 B1 KR100725885 B1 KR 100725885B1
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amino
nitrogen
ring
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이안 브루스
베르나드 쿠에누드
토마스 휴고 켈러
게이너 엘리자베스 필그림
니콜라 프레스
대런 마크 르 그랑
캐이시 릿치
바바라 발라드
주디 헤일러
엠마 버드
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노파르티스 아게
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Abstract

R1, R2, R3 및 R4가 명세서에 명시된 의미를 가지는, 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 포스파티딜이노시톨 3-키나제에 의해 매개되는 증상의 치료에 유용하다. 본 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 본 화합물의 제조 방법 또한 기술된다.
<화학식 I>
Figure 112005062807877-pct00090
포스파티딜이노시톨 3-키나제, 항염증제, 기관지 확장제, 항히스타민제

Description

포스파티딜이노시톨 3-키나제의 억제제{INHIBITORS OF PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 제약 용도에 관한 것이다.
첫번째 관점에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112005062807877-pct00001
상기 식에서,
R1은 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나;
R1은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이거나;
R1은 C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나;
R1은 -CO-NRxRy이며, 여기서 Rx 및 Ry는 그들이 부착된 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 내지 12-원 N-헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
R1은 각 경우 알킬기에서 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 히드록시-치환 C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이거나;
R1은 각 경우 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이거나;
R1은 수소이며;
R2는 C1-C3-알킬이고;
Y는 탄소 또는 질소이며;
R1이 비치환된 C1-C8-알킬카르보닐이고 Y가 탄소이면
R3은 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, -SO2NH2, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노-C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알콕시, 아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C8-알킬, 카르복시-C1-C8-알콕시, C3-C15-탄소환, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이고,
R4는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, -SO2NH2, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노-C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알콕시, 아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C8-알킬, 카르복시-C1-C8-알콕시, C3-C15-탄소환, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이며,
그렇지 않다면, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬술파닐, C1-C8-알킬술피닐, C1-C8-알킬술포닐, -SO2NH2, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노-C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알콕시, C1-C8-아실아미노, 아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C8-알킬, 카르복시-C1-C8-알콕시, C3-C15-탄소환, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자 를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 각각 아미노, 히드록시, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노 또는 디(C1-C8-알킬)아미노, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시이다.
본 명세서에 사용되는 용어는 다음의 의미를 가진다.
본원에서 사용되는 "임의로 치환된"은 그 앞에 나열되는 라디칼의 하나 또는 임의의 조합에 의해 하나 이상의 위치가 치환될 수 있는 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 "아미노카르보닐"은 질소 원자를 통해 카르보닐 기에 부착된 아미노를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
본원에서 사용되는 "C1-C8-알킬"은 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 바람직하게는 C1-C8-알킬은 C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용되는 "C3-C15-카르보시클릭 기"는 고리 탄소수 3 내지 15개의 카르보시클릭 기, 예를 들면, 모노시클릭 기, 예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 등의 C3-C8-시클로알킬 등 지방족고리, 또는 페닐, 또는 비시클로옥틸, 인다닐 및 인데닐을 포함하는 비시클로노닐 및 나프틸을 포함하는 비시클로데실 등의 비시클릭 기 등 방향족고리를 나타낸다. 바람직하게는 C3-C15-카르보시클릭 기는 C3-C10-카르보시클릭 기, 예를 들면 시클로프로필, 페닐, 또는 나프틸이다. C3-C15-카르보시클릭 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 할로, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알킬술포닐, -SO2NH2, C3-C15-카르보시클릭 기 및 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 내지 12-원 헤테로시클릭 기이다.
본원에서 사용되는 "C3-C8-시클로알킬"은 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 등의 모노시클릭 기이며, 이들 중 어느 것도 하나 이상, 보통은 하나 또는 둘의 C1-C4-알킬기, 또는 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸 등의 비시클릭 기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, "C3-C8-시클로알킬"은 C3-C5-시클로알킬, 즉 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.
본원에서 사용되는 "C1-C8-알킬술파닐" (또는 "C1-C8-알킬티오")는, -S-에 연결되는 위에서 정의한 C1-C8-알킬이다. 바람직하게는 C1-C8-알킬술파닐은 C1-C4-알킬술파닐, 특별하게는 메틸술파닐이다.
본원에서 사용되는 "C1-C8-알킬술피닐"은, -S(=O)-에 연결되는 위에서 정의한 C1-C8-알킬이다. 바람직하게는 C1-C8-알킬술피닐은 C1-C4-알킬술피닐, 특별하게는 메틸술피닐이다.
본원에서 사용되는 "C1-C8-알킬술포닐"은, -SO2-에 연결되는 위에서 정의한 C1-C8-알킬이다. 바람직하게는 C1-C8-알킬술포닐은 C1-C4-알킬술포닐, 특별하게는 메틸술포닐이다.
본원에서 사용되는 "C1-C8-알콕시"는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
본원에서 사용되는 "C1-C8-할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소 원자로 치환된 위에서 정의한 C1-C8-알킬이다. 바람직하게는, C1-C8-할로알킬은 하나, 둘 또는 세 개의 불소 또는 염소 원자로 치환된 C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용되는 "아미노-C1-C8-알킬" 및 "아미노-C1-C8-알콕시"는 각각 위에서 정의된 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시에 질소 원자에 의해 부착된 아미노를 나타낸다. 바람직하게는, 아미노-C1-C8-알킬 및 아미노-C1-C8-알콕시는 각각 아미노-C1-C4-알킬 및 아미노-C1-C4-알콕시이다.
본원에서 사용되는 "카르복시-C1-C8-알킬" 및 "카르복시-C1-C8-알콕시"는 각각 위에서 정의된 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시에 탄소 원자에 의해 부착된 카르복시를 나타낸다. 바람직하게는, 카르복시-C1-C8-알킬 및 카르복시-C1-C8-알콕시는 각각 카르복시-C1-C4-알킬 및 카르복시-C1-C4-알콕시이다.
본원에서 사용되는 "C1-C8-알킬카르보닐", "C1-C8-알콕시카르보닐" 및 "C1-C8-할로알킬카르보닐"은 탄소 원자에 의해 카르보닐 기에 부착된, 각각 위에서 정의된 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-할로알킬이다. 바람직하게는, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐 및 C1-C8-할로알킬카르보닐은 각각 C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐 및 C1-C4-할로알킬-카르보닐이다.
본원에서 사용되는 "C1-C8-알킬아미노", "디(C1-C8-알킬)아미노" 및 "C3-C8-시클로알킬아미노"는 탄소 원자에 의해 아미노 기에 부착된, 각각 위에서 정의된 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 및 C3-C8-시클로알킬을 나타낸다. 디(C1-C8-알킬)-아미노 내의 C1-C8-알킬기는 동일하거나 다를 수 있다. 바람직하게는, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노 및 C3-C8-시클로알킬아미노는 각각 C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노 및 C3-C5-시클로알킬아미노이다.
본원에서 사용되는 "C1-C8-알킬아미노카르보닐", "디(C1-C8-알킬)아미노카르 보닐" 및 "C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐"은 질소 원자에 의해 카르보닐 기의 탄소 원자에 부착된, 각각 위에서 정의된 C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노 및 C3-C8 시클로알킬아미노를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)-아미노카르보닐 및 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐은 각각 C1-C4-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C4-알킬)-아미노카르보닐 및 C3-C5-시클로알킬아미노카르보닐이다.
본원에서 사용되는 "디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알콕시"는 질소 원자에 의해 각각 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시기의 탄소 원자에 부착된, 위에서 정의된 디(C1-C8-알킬)아미노를 나타낸다. 바람직하게는, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬 및 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알콕시는 각각 디(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬 및 디(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알콕시이다.
본원에서 사용되는 "C1-C8-아실아미노"는 위에서 정의한 C1-C8-알킬카르보닐로 치환된 아미노를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-아실아미노는 C1-C4-아실아미노, 특별하게는 아세틸아미노이다.
본원에서 사용되는 "질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리"는 예를 들면, 퓨란, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 트리아진, 옥사진, 또는 티아졸일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭 고리는 피페라진, 피롤리딘, 모르폴리노, 이미다졸, 이소트리아졸, 피라졸, 테트라졸, 티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 퓨란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸 및 아제티딘을 포함한다. 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 비치환 또는 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐 및, 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시를 포함한다. 특히 바람직한 치환체는 할로, 옥소, 히드록시, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬카르보닐 및 아미노카르보닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 "산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 내지 12-원 N-헤테로시클릭 고리"는 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴리노 또는 테트라히드로-이미다조-피리딘일 수 있다. 5- 내지 12-원 N-헤테로시클릭 고리는 바람직하게는 5- 내지 9-원 N-헤테로시클릭 고리이다. 바람직한 5- 내지 12-원 N-헤테로시클릭 고리는 피롤리딘, 모르폴리노 및 테트라히드로-이미다조-피리딘을 포함한다. 5- 내지 12-원 N-헤테로시클릭 고리는 비치환 또는 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬카르보닐, -SO2-CH3, 및 각 경우 카르복시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시, 아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 또는 각 경우 히드록시로 임의로 치환된 C1-C5-알킬아미노카르보닐 또는 디(C1-C4-알킬)아미노카르보닐을 포함한다. 특히 바람직한 치환체는 히드록시, -SO2-CH3 및 아미노카르보닐을 포함한다.
본 명세서 및 그에 따른 청구항 전체를 통틀어, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함한다(comprise)" 또는 이의 변형 형태, 예컨대 "포함한다(comprises)" 또는 "포함하는" 등은, 기술된 정수, 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하는 것임을 암시하며, 어떠한 다른 정수, 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군도 제외하는 것이 아님을 암시하는 것으로 이해될 것이다.
두번째 관점에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 유리 또는 염 형태로 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112005062807877-pct00002
상기 식에서,
R1은 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
R1은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이거나,
R1은 C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나,
R1은 각 경우 알킬기에서 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이며,
R2는 C1-C3-알킬이며,
Y는 탄소 또는 질소이고;
R1이 비치환된 C1-C8-알킬카르보닐이고 Y가 탄소이면
R3은 [수소가 아니며] 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, -SO2NH2, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노-C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알콕시, 아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C8-알킬, 카르복시-C1-C8-알콕시, C3-C15-탄소환, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이며,
R4는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, -SO2NH2, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노-C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알콕시, 아미노카르보닐, C1-C8- 알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C8-알킬, 카르복시-C1-C8-알콕시, C3-C15-탄소환, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬아미노이고,
그렇지 않다면, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, -SO2NH2, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노-C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알콕시, 아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C8-알킬, 카르복시-C1-C8-알콕시, C3-C15-탄소환, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물이며, 여기서 R1은 디(C1-C8-알킬)아미노, C1-C8-알킬카르보닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
R1은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지 는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이거나,
R1은 -CO-NRxRy이며, 여기서 Rx 및 Ry는 그들이 부착된 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 내지 12-원 N-헤테로시클릭 고리를 형성하거나,
R1은 알킬기에서 히드록시, C1-C8-알콕시, 히드록시-치환 C1-C8-알콕시, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 수소이고;
R2는 C1-C3-알킬이고;
Y는 탄소 또는 질소이며;
R1이 비치환된 C1-C8-알킬카르보닐이고 Y가 탄소이면,
R3는 할로, C1-C8-알킬 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고,
R4는 수소 또는 C1-C8-알킬이며,
그렇지 않으면, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로, 시아노, C1-C8-알킬술파닐, C1-C8-알킬술피닐, C1-C8-알킬술포닐, C1-C8-알킬, C1-C8-아실아미노, C3-C15-탄소환, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 각각 아미노, 히드록시, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노 또는 디(C1-C8-알킬)아미노, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 또한 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하며, 여기서
R1은 C1-C8-알킬카르보닐 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이거나,
R1은 알킬기에서 C1-C8-알콕시카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R2는 C1-C3-알킬이며,
Y는 탄소 또는 질소이고,
R1이 비치환된 C1-C8-알킬카르보닐이고 Y가 탄소이면,
R3은 할로, C1-C8-알킬 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고,
R4는 수소 또는 C1-C8-알킬이며,
그렇지 않으면, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하며, 여기서
R1은 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬카르보닐 또는 C1-C4-알콕시카르보닐로 임의로 치환된 C1-C4-알킬카르보닐이거나,
R1은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이거나,
R1은 -CO-NRxRy이며, 여기서 Rx 및 Ry는 그들이 부착된 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 내지 9-원 N-헤테로시클릭 고리를 형성하거나,
R1은 알킬기에서 히드록시, C1-C4-알콕시, 히드록시-치환 C1-C4-알콕시, 디(C1-C4-알킬)아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시 또는 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고 리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 수소이며;
R2는 C1-C3-알킬이며;
Y는 탄소 또는 질소이고;
R1이 비치환된 C1-C4-알킬카르보닐이고 Y가 탄소이면
R3은 할로, C1-C4-알킬 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이며,
R4는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
그렇지 않으면 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-C4-알킬술파닐, C1-C4-알킬술피닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬, C1-C4-아실아미노, C3-C10-탄소환, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 각각 아미노, 히드록시, 디(C1-C4-알킬)아미노, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C4-알킬아미노 또는 디(C1-C4-알킬)아미노, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C4-알콕시이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 또한 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하며, 여기서
R1은 C1-C4-알킬카르보닐 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 N-헤테로시클릭 고리이거나,
R1은 알킬기에서 C1-C4-알콕시카르보닐, 디(C1-C4-알킬)아미노카르보닐로 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 N-헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐이거나,
R2는 C1-C3-알킬이고;
Y는 탄소 또는 질소이며;
R1이 비치환된 C1-C4-알킬카르보닐이고 Y가 탄소이면
R3은 할로, C1-C4-알킬 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 N-헤테로시클릭 고리이며,
R4는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
그렇지 않으면 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-C4-알킬, C3-C5-시클로알킬, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 N-헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시 또는 디(C1-C4-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노이다.
화학식 I로 대표되는 많은 화합물들이 산 첨가 염, 특별하게는 제약학적으로 허용가능한 산 첨가 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 산 첨가 염은 무기산, 예를 들면 플루오르산, 염산, 브롬산 또는 요오드산 등의 히드로할로겐산, 질산, 황산 및 인산; 및 유기산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산 등의 지방족 모노카르복실산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산 등의 지방족 히드록시산, 말레산 또는 숙신산 등의 디카르복실산, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산 등의 방향족 카르복실산, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 등의 방향족 히드록시산, 및 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산 등의 술폰산을 포함한다. 이들 염은 화학식 I의 화합물로부터 공지된 염-형성 절차에 의해 제조될 수 있다.
산성, 예를 들면 카르복실 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기와, 특히 당업계에 잘 알려진 제약학적으로 허용가능한 염기 등과 염을 형성할 수 있다. 이러한 적절한 염은 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 제약학적으로 허용가능한 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기, 예컨대 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과의 염을 포함한다. 이러한 염은 화학식 I의 화합물로부터 공지된 염-형성 절차에 의해 제조될 수 있다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 이후의 실시예에서 기술된다.
본 발명은, 또 다른 관점에서, 다음의 단계를 포함하는, 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
(i) (A) 화학식 II의 화합물을
Figure 112005062807877-pct00003
(상기 식에서, R2, R3, R4 및 Y는 위에서 정의한 대로이며, X는 할로겐임),
화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112005062807877-pct00004
(상기 식에서, R1은 위에서 정의한 대로임);
(B) R3가 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 N-헤테로시클릭 고리인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R1, R2, R4 및 Y가 위에서 정의한 대로이며 R3이 클로로 또는 브로모인 화학식 I의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112005062807877-pct00005
(상기 식에서, R5 및 R6은 함께 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 N-헤테로시클릭 고리를 형성함);
(C) R3이 히드록시 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R1, R2, R4 및 Y가 위에서 정의된 대로이 며 R3이 클로로 또는 브로모인 화학식 I의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112005062807877-pct00006
(상기 식에서, R7은 히드록시 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬임);
(D) R1이 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)-아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 VI의 화합물을
Figure 112005062807877-pct00007
(여기서 R2, R3, R4는 Y가 위에서 정의된 대로임),
화학식 VII의 화합물 또는 그의 아미드-형성 유도체, 예컨대 산 할로겐화물 또는 무수물과 반응시키는 단계
Figure 112005062807877-pct00008
(상기 식에서, R1은 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)-아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐임);
(E) R1이 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 히드록시-치환 C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환으로, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐인 화학식 I의 화 합물의 제조를 위해, R2, R3, R4 및 Y가 위에서 정의한 대로인 화학식 VI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112005062807877-pct00009
(상기 식에서, R8은 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 히드록시-치환 C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬임);
(F) R1이 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 히드록시-치환 C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐인 화학식 I 의 화합물의 제조를 위해, 화학식 IX의 화합물을
Figure 112005062807877-pct00010
(상기 식에서, R2, R3, R4 및 Y는 위에서 정의한 대로이고, T1은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리임),
화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112005062807877-pct00011
(상기 식에서, R9는 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 히드록시-치환 C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬임);
(G) R3가 C1-C8-알킬술피닐 또는 C1-C8-알킬술포닐인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 상응하는 C1-C8-알킬술파닐 또는 C1-C8-알킬술피닐을 각각 산화시키는 단계;
(H) R3이 아미노, 히드록시, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 디(C1-C8-알킬)아미노인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R3이 C1-C8-알킬술피닐 또는 C1-C8-알킬술포닐인 상응하는 화합물을 화학식 Xa의 화합물 또는 그의 보호된 형태와 반응시키는 단계
Figure 112005062807877-pct00012
(상기 식에서, Rm 및 Rn은 독립적으로 아미노, 히드록시, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알킬임);
(I) R3이 C1-C8-알콕시인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R3이 C1-C8-알킬 술피닐인 상응하는 화합물을 알칼리 금속 C1-C8-알콕시드와 반응시키는 단계;
(J) R3이 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C8-알콕시인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, R3이 C1-C8-알킬술피닐인 상응하는 화합물을 화학식 Xb의 화합물과 반응시키는 단계
Figure 112005062807877-pct00013
(상기 식에서, V는 C1-C8-알킬이고, T2는 염기 존재 하에 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리임); 또는
(K) R3이 시아노인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R3이 C1-C8-알킬술포닐인 상응하는 화합물을 알칼리 금속 시아니드로 환원시키는 단계; 및
(ii) 임의의 보호기를 제거하고 화학식 I의 생성 화합물을 유리 또는 염 형태로 회수하는 단계.
방법 변이형 (A)은, 아미노티아졸을 제조하기 위한 공지 단계를 사용하여 또는 예컨대 이후 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 유사하게 수행될 수 있다. 할 로겐 X은 바람직하게는 브롬이다. 반응은 예컨대 에탄올과 같은 알코올 등의 유기 용매에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 환류온도일 수 있으나, 편리하게는 약 50℃ 내지 약 70℃이다.
방법 변이형 (B)은, 할라이드를 친핵성 N-헤테로시클릭 고리과 반응시키기 위한 공지 단계를 사용하여 또는 예컨대 이후 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 유사하게 수행될 수 있다. 반응은 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 유기 용매에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 환류온도일 수 있으나, 편리하게는 약 80℃ 내지 약 150℃이다. 상기 온도는 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사에 의해 달성될 수 있다.
방법 변이형 (C)은, 헤테로시클릭 할라이드를 아민과 반응시키기 위한 공지 단계를 사용하여 또는 예컨대 이후 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 유사하게 수행될 수 있다. 반응은 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 유기 용매에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 환류온도일 수 있으나, 편리하게는 약 80℃ 내지 약 150℃이다. 상기 온도는 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사에 의해 달성될 수 있다.
방법 변이형 (D)은, 아민을 카르복실산 또는 산할로겐화물 또는 무수물과 같은 이들의 아미드-형성 유도체와 반응시키기 위한 공지 단계를 사용하여 또는 예컨대 이후 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 유사하게 수행될 수 있다. 반응은 예컨대 디클로로메탄 (DCM)와 같은 유기 용매에서 수행될 수 있다. 이는, 바람직하게는 예컨대 디이소프로필에틸아민(DIPEA)와 같은 염기의 존재하에서 수행된다. 아민이 카르복실산과 반응할 때, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 펩티드 커플링화제의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 환류온도일 수 있으나, 편리하게는 약 60℃ 내지 약 80℃이다.
방법 변이형 (E)은, 아민을 이소시아네이트와 반응시키기 위한 공지 단계를 사용하여 또는 예컨대 이후 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 유사하게 수행될 수 있다. 반응은 예컨대 DCM 또는 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 유기 용매에서, 바람직하게는 예컨대 디이소프로필에틸아민(DIPEA)와 같은 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 환류온도일 수 있으나, 편리하게는 약 50℃ 내지 약 70℃이다.
방법 변이형 (F)은, 카르보닐 디헤테로시클릭 중간체 (예컨대, T가 이미다졸인 경우 아실이미다졸리드)를 아민과 반응시키켜 우레아를 형성하기 위한 공지 단계를 사용하여 또는 예컨대 이후 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 유사하게 수행될 수 있다. 반응은 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 유기 용매에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 약 10℃ 내지 약 50℃일 수 있으나, 편리하게는 실온이다.
방법 변이형 (G)은, 술파닐기를 산화시켜 술피닐기를 형성하거나 또는 술피닐기를 산화시켜 술포닐기를 형성하기 위한 공지 단계를 사용하여 또는 예컨대 이후 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 유사하게 수행될 수 있다. 사용된 산화제는 바람직하게는, 퍼벤조산, 특히 메타-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA)이다. 반응은 편리하게는 예컨대 디클로로메탄 (DCM)와 같은 유기 용매에서 수행된다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 30℃일 수 있으나, 바람직하게는 실온이다.
방법 변이형 (H)은, 술피닐기 또는 술포닐기를 2차 아민과 반응시켜 디(알킬)아민을 형성하기 위한 공지 단계를 사용하여 또는 예컨대 이후 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 유사하게 수행될 수 있다. 반응은 편리하게는 예컨대 DMF와 같은 유기 용매에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 약 60℃ 내지 약 100℃일 수 있으나, 바람직하게는 70 내지 90 ℃이다.
방법 변이형 (I)은, 알킬술피닐기를 알칼리 금속 알콕사이드와 반응시켜 알콕시기를 형성하기 위한 공지 단계를 사용하여 또는 예컨대 이후 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 유사하게 수행될 수 있다. 알칼리 금속 알콕사이드는 바람직하게는 나트륨 알콕사이드이다. 반응은 편리하게는 예컨대 메탄올과 같은 유기 용매에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃일 수 있으나, 바람직하게는 실온이다.
방법 변이형 (J)은, 알킬술피닐기를 치환된 1차 알코올과 반응시켜 치환된 알콕시기를 형성하기 위한 공지 단계를 사용하여 또는 예컨대 이후 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 유사하게 수행될 수 있다. 상기 염기는 바람직하게는 나트륨 히드라이드와 같은 강염기이다. 반응은 편리하게는 예컨대 DCM과 같은 유기 용매에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 약 60℃ 내지 약 80℃일 수 있으나, 바람직하게는 70℃이다.
방법 변이형 (K)은, 알킬술포닐기를 환원시켜 시아노기를 형성하기 위한 공지 단계를 사용하여 또는 예컨대 이후 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 유사하게 수행될 수 있다. 상기 알칼리 금속 시아나이드는 바람직하게는 나트륨 시아나이드 이다. 반응은 편리하게는 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 유기 용매에서 수행된다. 반응 온도는 40℃ 내지 60℃일 수 있으나, 바람직하게는 약 50℃이다.
유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 반응 혼합물로부터 회수되고 정제될 수 있다. 이성질체 혼합물은 통상적인 방식, 예컨대 분획 결정화에 의해 개별적인 이성질체, 예컨대 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 XI의 화합물을 예컨대 브롬과 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써, 또는 예컨대 실시예에 기재되어 있는 바와 유사하게 제조될 수 있다.
Figure 112005062807877-pct00014
상기 식에서, R2, R3, R4 및 Y는 이전에 정의된 바와 같다. 반응은 디옥산과 같은 유기 용매에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 10℃일 수 있다.
화학식 III, IV 및 V의 화합물은 시판중이거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Y가 탄소 또는 질소인 화학식 VI의 화합물은 화학식 II의 화합물 (R2, R3, R4 및 X는 이전에 정의되고 Y는 탄소 또는 질소)을 티오우레아와 반응시키거나 또는 실시예에 기재된 바와 같이 또는 EP 117082 A의 명세서에 기재된 바와 유사하게 제조될 수 있다. 반응은, 예컨대 에탄올과 같은 알코올과 같은 유기 용매에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 환류온도일 수 있으나, 편리하게는 약 50℃ 내지 약 70℃이다.
화학식 VI (Y는 질소)의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 반응시키거나 또는 예컨대 실시예에 기재된 바와 유사하게 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 극성 용매, 예컨대 물에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 약 0 내지 100 ℃일 수 있으나, 바람직하게는 약 75 ℃이다.
Figure 112005062807877-pct00015
(상기 식에서, R2, R3, 및 R4는 이전에 정의된 바와 같음)
화학식 VII의 화합물은 시판 중이거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 시판 중이거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 화학식 VI의 화합물 (R2, R3, R4 및 Y는 이전에 정의된 바와 같음)을 화학식 XIII의 화합물과 반응시킴으로써 또는 실시예에 기재된 바와 유사하게 제조될 수 있다. 화학식 XIII의 화합물은 바람직하게는 카르보닐 디이미다졸 (CDI)이다. 반응은, 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM)에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 20℃ 내지 약 60℃일 수 있으나, 편리하게는 약 40℃이다.
Figure 112005062807877-pct00016
(상기 식에서, 동일 또는 상이할 수 있는 각각의 T1은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리)
화학식 X, Xa 또는 Xb의 화합물은 시판 중이거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 시판 중이거나 화학식 XIV의 화합물을 염기, 예컨대 부틸리튬 (n-BuLi) 또는 리튬 디이소프로필 아미드 (LDA)와 반응시킨 후 화학식 XV의 화합물(와인렙(Weinreb) 아미드)을 첨가하고 알킬-치환된 방향족 화합물을 와인렙 아미드와 반응시키기 위한 공지된 단계를 사용하여 또는 예컨대 실시예에 기재된 바와 유사하게 제조될 수 있다. 반응은 테트라히드로퓨란 (THF)와 같은 유기 용매에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 약 10℃일 수 있으나, 편리하게는 약 0℃이다.
Figure 112005062807877-pct00017
(상기 식에서, R3, R4 및 Y가 이전에 정의된 바와 같음)
Figure 112005062807877-pct00018
(상기 식에서 R2는 이전에 정의된 바와 같음)
다르게는, 화학식 XI의 화합물 (R3, R4 및 Y은 이전에 정의된 바와 같으며, R2는 메틸임)은 화학식 XIII의 화합물 (R3, R4 및 Y은 이전에 정의된 바와 같음)을 염기, 예컨대 부틸리튬 (n-BuLi) 또는 리튬 디이소프로필 아미드 (LDA)와 반응시킨 후 알킬-치환된 방향족 화합물을 에스테르와 반응시키기 위한 공지된 방법을 사용하여 에틸 아세테이트를 첨가하여 또는 예컨대 실시예에 기재된 바와 유사하게 제조될 수 있다. 반응은 예컨대 테트라히드로퓨란 (THF)과 같은 유기 용매에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 -10℃ 내지 약 10℃일 수 있으나, 편리하게는 약 0℃이다.
화학식 XII의 화합물은 화학식 XVI의 화합물을 화학식 XVII의 화합물과 국제 특허 출원 공개 WO 01/72745의 명세서에 기재된 단계를 사용하여 제조되거나 또는 예컨대 실시예에 기재된 바와 유사하게 제조될 수 있다.
Figure 112005062807877-pct00019
(상기 식에서, R2 및 R4는 이전에 정의된 바와 같음)
Figure 112005062807877-pct00020
(상기 식에서, R3는 이전에 정의된 바와 같음)
화학식 XIII, XIV 및 XV의 화합물은 시판 중이거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XVI의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XIX의 화합물과 국제 특허 출원 공개 WO 01/72745의 명세서에 기재된 단계를 사용하여 제조되거나 또는 예컨대 실시예에 기재된 바와 유사하게 제조될 수 있다.
Figure 112005062807877-pct00021
(상기 식에서, R2는 이전에 정의된 바와 같음)
Figure 112005062807877-pct00022
(상기 식에서, R4는 이전에 정의된 바와 같음)
화학식 XVII의 화합물은 시판중이거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물은 국제 특허 출원 공개 WO 01/72745의 명세서에 기재된 바와 같이 화학식 XX의 화합물을 2-티오우레아 또는 그의 보호 형태 (예컨대 1-(4-메톡시벤질)-2-티오우레아)와 메탄올 중 피리딘의 존재하에서 반응시켜 제조되거나 또는 예컨대 실시예에 기재된 바와 유사하게 제조될 수 있다.
Figure 112005062807877-pct00023
(상기 식에서, R2는 이전에 정의된 바와 같음)
화학식 XIX 및 XX의 화합물은 시판중이거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 보호된 관능기 또는 보호기라 지칭되는 경우, 상기 보호기들은 예 컨대 수소에 의한 보호기의 치환에 적절한 단계를 또한 기재하고 있는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999]에 기재된 바와 같이 관능기의 특성에 따라 선택될 수 있다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태 및 또는 그 역으로 전환될 수 있다. 유리 또는 염 형태의 화합물은 수화물 또는 결정화에 사용된 용매를 함유하는 용매화물의 형태로 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 반응 혼합물로부터 회수되고 정제될 수 있다. 이성질체, 예컨대 거울상 이성질체는 통상적인 방식, 예컨대 분획 결정화 또는 광학 활성과 같은 대응하는 비대칭 치환된 출발 물질로부터의 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 제제로서 별도로 지칭되는, 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염은 제약으로서 유용하다. 특히, 이들은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (Pi3 키나제) 효소, 특히 포스포릴화 신호 산물의 발생 원인이 되는 이들의 감마 이소형(P110γ)의 억제를 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 상기 억제 특성은 다음 테스트 단계에서 입증될 수 있다:
GST에 융합된 PI3Kγ의 상이한 단편을 발현하는 바쿨로바이러스는 이전에 문헌 [Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled PI3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489]에 기재되었다. 인간 PI3Kγ의 잔기 38- 1102는 전달 벡터 pAcG2T (Pharmingen)의 BamH1 및 EcoR1 사이트로 부차클론되어 PI3Kγ의 첫번째 37 잔기가 없는 GST-PI3Kγ를 생성한다. 재조합 단백질을 발현시키기 위해, Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) 곤충 세포를, 혈청 함유 TNMFM 매질 (Sigma)에 통상적으로 3 x 105 및 3 x 106 세포/mL사이의 밀도로 유지하였다. Sf9 세포는 2 X 106의 밀도에서 72 시간동안 1의 감염다중도 (m.o.i.)에서 인간 GST-PI3KγΔ34 바쿨로바이러스로 감염된다. 감염된 세포는 4 ℃에서 4분동안 1400 g에서 원심분리하여 수집되고, 상기 세포 펠렛을 -80 ℃에서 동결하였다. Sf9 및 Sf21 세포 모두는 동일하게 잘 작동한다. Sf9 세포 (1 X 109)는 100 ml의 찬 (4 ℃) 용해 버퍼 (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1% 트리톤 X-100, 150 mM NaCl, 1 mM NaF, 2 mM DTT 및 프로테아제 억제제)에 재현탁된다. 세포는 30분동안 얼음 상에서 배양된 후 4 ℃에서 20분동안 15000 g에서 원심분리된다. 상청액 시료의 정제는 4 ℃에서 글루타티온 (Amersham Pharmacia Biotech 제조)에 커플된 SEPHAROSE™ 아가로오스 겔 비드를 사용한 친화성 크로마토그래피에 의해 수행된다. 50:1의 세포 용해질/GST 수지의 비가 사용된다. 상기 GST 수지는 우선 에탄올 보존제를 제거하기 위해 예비 헹구어지고 그리고나서 용해 버퍼로 평형화된다. 세포 용해질 (상청액)이 첨가되고 (통상적으로 50 mL 튜브에서 1 mL GST 수지에 50 mL 용해질로서), 2 내지 3 시간동안 4 ℃에서 믹서상에서 온화하게 회전된다. 시료를 거친 결합되지 않은 유체는 DENLEY™ 원심분리기를 사용하여 4 ℃에서 5분동안 1000g에서 원심분리하여 수집된다. 결합된 물질을 함유하는 상기 1 mL GST 수지는 이후의 세 척 및 용출 단계를 위해 15 ml FALCON™ 원심분리 튜브에 이송된다. 우선, 일련의 3 사이클의 세척 (온화한 역전에 의해 혼합)을 15mL의 얼음 냉각된 세척 버퍼 A (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1% 트리톤 X-100, 2 mM DTT)로 수행하고, 이때 4 ℃에서 5분동안 1000 g로 원심분리를 간헐적으로 수행한다. 최종 단일 세척 단계를 15 ml 얼음 냉각된 세척 버퍼 B (50mM 트리스-HCl pH 7.5, 2 mM DTT)로 수행하고, 이어서 4 ℃에서 5분동안 1000 g로 원심분리를 행한다. 상기 세척된 GST 수지를 최종적으로 4 사이클의 1mL 얼음 냉각된 용출 버퍼(50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 10 mM 환원된 글루타티온, 2 mM DTT, 150 mM NaCl, 1 mM NaF, 50% 에틸렌 글리콜 및 프로테아제 억제제)로 용출하고, 이때 4 ℃에서 5분동안 1000 g로 원심분리를 간헐적으로 수행한다. 시료를 분취하고 -20 ℃에서 저장한다.
아데노신 트리포스페이트의 말단 포스페이트의 포스파티딜이노시톨로의 전이를 측정하는 시험관내 키나제 검정을 수행한다. 키나제 반응은 섬광 근접성 검정으로서 백색 96 웰 마이크로적정 판에서 수행된다. 각 웰은 5% 디메틸술폭시드 중 10 ㎕ 테스트 화합물 및 20 ㎕ 검정 믹스 (40 mM 트리스, 200 mM NaCl, 2 mM 에틸렌글리콜-아미노에틸-테트라아세트산 (EGTA), 15 ㎍/ml 포스파티딜이노시톨, 12.5 μM 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 25 mM MgCl2 , 0.1 μCi [33P]ATP)을 함유한다. 상기 반응은 20 ㎕ 의 효소 믹스 (40 mM 트리스, 200 mM NaCl, 2 mM EGTA 함유 재조합 GST-p110γ)의 첨가에 의해 개시된다. 상기 판은 60 분동안 실온에서 배양되고, 상기 반응은 WGA-비드 중단 용액 150 ㎕ (40 mM 트리스, 200 mM NaCl, 2 mM EGTA, 1.3 mM 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA), 2.6 μM ATP 및 0.5 mg의 휘트 점 아글루티닌-SPA 비드 (Amersham Biosciences))를 각 웰에 첨가함으로써 종결된다. 상기 판을 밀봉하고, 60분동안 실온에서 배양하고 1200 rpm에서 원심분리하고, 이어서 섬광계수기를 사용하여 1분동안 계수한다. 총 활성을 5% 디메틸술폭시드 (DMSO) 10 ㎕를 첨가하여 측정하고, 비특정 활성을 테스트 화합물 대신에 10 ㎕ 50 mM EDTA를 첨가하여 측정한다.
후술하는 실시예의 화합물은 상기 검정에서 0.5 μM미만의 IC50 값을 갖는다. 예컨대, 실시예 1, 6, 11, 17, 22, 27, 33, 56, 67, 82, 91, 108, 120 및 133의 화합물은 각각 0.075, 0.165, 0.093, 0.106, 0.050, 0.017, 0.073, 0.127, 0.016, 0.164, 0.025, 0.005, 0.008 및 0.057의 IC50값을 갖는다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 효소의 억제에 대해서는, 유리 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 이후로는 "본원의 제제"로서 다르게 지칭되기도 하는, Pi3 키나제 효소의 활성화에 의해 매개되는 증상, 특히 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적 또는 예방적일 수 있다.
따라서, 본 발명의 제제는, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하며, 그 결과의 예로는 조직손상, 기도 염증, 기관지 과다반응, 재형성 또는 질환 진행의 감소이다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는, 내인성 (비알레르기성) 천식, 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등 천 식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동-유도형 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염에 수반하여 유도된 천식을 포함하는 모든 타입 또는 기전의 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한 예컨대 쌕쌕거림 증상을 나타내고 "쌕쌕거리는 유아" (주요 의학적 관심의 확립된 환자 카테고리이며 현재 개시 또는 초기 천식으로 빈번히 확인됨)로서 진단되거나 진단될 수 있는 4 또는 5살 미만의 대상자의 치료를 포함하는 것으로 이해된다(편의를 위해, 이 특정 천식 증상을 "쌕쌕거림-유아 증후군"이라 지칭함).
천식의 치료에서의 예방 효능은, 예컨대 급성 천식성 또는 기관지 수축 발작과 같은 발작 증상의 감소된 빈도 또는 경중도, 폐기능의 개선 또는 기도 과다반응의 개선에 의해 입증될 것이다. 또한, 기타 대증 치료 요법, 즉 발생할 때 발작 증상을 제한 또는 중지시키기 위한 또는 의도된 요법, 예컨대 항염증제 (예컨대, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장제에 요건을 감소시킴으로써 입증될 수 있을 것이다. 천식에서의 예방에서의 장점은 특히 "아침 액침"하는 경향이 있는 대상자에 있어 명확할 것이다. "아침 액침"은 인지된 천식 증상으로서, 상당한 비율의 천식에 일반적이며, 약 4 내지 6 am 사이의 시간, 즉 이전에 투여된 대증 천식 요법에서 실질적으로 오랜 시간이 경과한 때에 천식 발작하는 것을 특징으로 한다.
본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 증상으로는, 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡곤란증후군 (ARDS), 이와 관련된 만성기관지염 또는 호흡곤란, 폐기종, 다른 약제 요법 (특히, 다른 흡입형 의약 요법)에 수반한 기도 과민반응의 악화를 포함하는 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD)이 포함된다. 본 발명은 급성-, 아라키드-, 카타르-, 크룹-, 만성 또는 프티노이드 기관지염을 포함하는 모든 타입 또는 기전의 기관지염의 치료에도 적용할 수 있다. 또한, 본 발명이 적용할 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 구리침착증, 속눈썹빠짐, 철침착증, 규폐증, 활석증 (tabacosis) 및 면폐증을 포함하는 모든 타입 또는 기전의 진폐증 (염증성, 보통 직업병적인, 폐질환으로 빈번히 만성 또는 급성의 기도 폐쇄를 수반하며, 먼지의 반복된 흡입이 원인임)이 포함된다.
이들의 항염증성 활성, 특히 호산구 활성화의 억제에 대해서는, 본 발명의 제제는, 그것이 기도 및(또는) 폐에 영향을 줄 수 있기 때문에 또한 호산구 관련 장애, 예컨대 호산구증가증, 특히 과다호산구 증가증을 포함하는 기도의 호산구 관련 장애 (예컨대 폐조직의 병적 호산구성 침투 포함)의 치료, 로플러 증후군의 결과 또는 수반하는 기도의 호산구 관련 장애의 치료, 호산구 폐렴, 기생충 감염 (특히 후생동물 감염) (열대성 호산구증가증 포함), 기관지 폐국균, 결절다발동맥염 (처그-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종 및 의약-반응이 원인이 되는 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 제제는 또한, 피부의 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료에도 유용하며, 그 예로는 건선, 접촉피부염, 아토피피부염, 원형탈모증, 다형홍반, 포진피부염, 공피증, 백반증, 과민맥관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 전신홍반 루푸스, 천포창, 후천성 표피 수포증, 및 기타 피부의 염증성 또는 알레르기성 증상이 포함된다. 본 발명에 따른 치료는 대증적 또는 예방적일 수 있다.
본 발명의 제제는 또한, 기타 질환 또는 증상, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 증상의 치료에 유용하며, 예컨대 결막염, 건조각막결막염, 및 봄철 결막염과 같은 눈의 질환 및 증상의 치료, 알레르기성 비염을 포함하는 코에 영향을 주는 질환, 및 자가면역 반응이 관련되거나 자가 면역 성분 또는 병인론을 갖는 염증성 질환 (자가면역 혈액학적장애 (예컨대 용혈성 빈혈, 재생불량 빈혈, 진정적혈구계 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증) 포함), 전신홍반 루푸스, 다발연골염, 부종성경화(sclerodoma), 베게너육아종증, 피부근육염, 만성 활성 간염, 중증근육무력증, 스티븐스-존슨증후군, 특발 스푸르, 자가면역 염증성 창자 질환 (예컨대 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 안병증, 그레이브 질환, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발경화증, 원발쓸개관간경화, 포도막염 (전부 및 후부), 건조각막결막염 및 봄철 각막결막염, 간질 폐섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염 (신장 증후군을 동반하거나 동반하지 않으며, 예컨대 특발성 신장 증후군 또는 미날 변화 (minal change) 신장병증이 포함됨)의 치료에 유용하다.
본 발명의 제제로 치료될 수 있는 기타 질환 또는 증상으로는, 패혈성 쇼크, 류머티스성 관절염, 골관절염, 암과 같은 증식성 질환, 죽상동맥경화증, 이식에 수반하는 동종이식거부, 뇌졸중, 비만증, 재협착, 당뇨병, 예컨대 당뇨병 멜리투스형 I (소아당뇨병) 및 당뇨병 멜리투스형 II, 설사 질환, 허혈/재관류 손상, 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유도형 망막병증과 같은 망막병증, 및 녹내장과 같은 안압 상승 또는 눈방수의 분비를 특징으로 하는 증상이 포함된다.
예컨대 염증성 기도 질환에 있어 염증성 증상을 억제하는데 본 발명의 제제 의 효과는 동물 모형, 예컨대 기도 염증 또는 기타 염증성 증상을 갖는 쥐 또는 래트 모형에서 입증될 수 있으며, 이는 문헌들 [Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; 및 Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8]에 기재되어 있다.
본 발명의 제제는 포스파티딜이노시톨 3-키나제에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 유용하다. 더 구체적으로, 본 발명의 제제는 호흡성 질환, 알레르기, 류머티스성 관절염, 골관절염, 류머티스 장애, 건선, 궤양성 대장염, 크론 병, 패혈성 쇼크, 암과 같은 증식성 장애, 죽상동맥경화증, 이식에 수반하는 동종이식거부, 당뇨병, 뇌졸중, 비만증 또는 재협착의 치료를 위한 약물의 제조에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적 또는 예방적일 수 있다.
본 발명의 제제는 또한, 특히 이전에 언급한 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서 항염증제, 기관지확장제 또는 항히스타민 의약 물질과 같은 다른 의약 물질과 조합하여 사용하기 위한 치료 보조제제로서도, 예컨대 그러한 의약의 치료 활성의 강화제 또는 그러한 의약의 잠재적 부작용 또는 요구된 투약량을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 제제는 고정된 제약학적 조성물에서 기타 의약 물질과 혼합되거나 또는 다른 의약 물질의 투여 전, 동시에 또는 후에 별도로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이전에 기재한 바와 같이 본 발명의 제제와 함염증성, 기관지 확장제, 항히스타민 또는 기침약 물질과의 조합을 포함하고, 여기서 본 발명의 제제와 상기 의약 물질은 동일 또는 상이한 제약학적 조성물에 있 다.
그러한 항염증성 의약으로는, 스테로이드, 특히 부데소나이드와 같은 글루코코르티코스테로이드, 베클로메타손(beclamethasone) 디프로피오네이트, 플루티카손(fluticasone) 프로피오네이트, 시클레소나이드(ciclesonide) 또는 모메타손 (mometasone) 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101에 기재된 것들), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592에 기재된 스테로이드, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229에 기재된 것들과 같은 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작용제; US 5451700에 기재된 것들과 같은 LTB4 길항제; 몬텔루카스트 및 자피르루카스트와 같은 LTD4 길항제; 실로밀라스트 (Ariflo® GlaxoSmithKline), 로플루닐라스트 (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID™ CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 및 WO 04005258 (Merck), 및 WO 98/18796 및 WO 03/39544에 기재된 것들과 같은 PDE4 억제제; EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, 및 WO 03/086408에 기재된 것들과 같은 A2a 작용제; WO 02/42298에 기재된 것들과 같은 A2b 길항제; 및 알부테롤 (salbutamol)과 같은 베타-2 아드레날린수용체 작용제, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히, 이들의 포르모테롤 및 제약학적으로 허용 가능한 염, 및 본원에 참조로 포함된 WO 00/75114의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 다음 화학식의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 염, 및 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태)이 포함된다.
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그러한 기관지확장제 의약으로는 항콜린작용약물 또는 항무스카린 제제, 특히, 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (Chiesi), 및 WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357 및 WO 03/33495에 기재된 것들이 포함된다.
그러한 보조치료 항히스타민 의약 물질로는, 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜 히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드가 포함된다.
본 발명의 제제 및 스테로이드, 베타-2 작용제, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제의 조합이, 예컨대 COPD의 치료 또는, 특히 천식의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 제제와, 항콜린작용약물 또는 항무스카린 제제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 작용제 또는 LTB4 길항제와의 조합이 예컨대 천식, 특히 COPD의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 제제와 항염증성 의약의 기타 유용한 조합은, 케모카인 수용체의 길항제, 예컨대 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 세링-플로우 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D와 같은 CCR-5 길항제, N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770)와 같은 다께다 길항제, 및 US 6166037 (특히 청구항 18 및 19), WO 0066558 (특히 청구항 8) 및 WO 0066559 (특히 청구항 9)에 기재된 CCR-5 길항제와의 것들이다.
본 발명의 제제는 적절한 경로, 예컨대 경구식으로 예컨대 정제 또는 캡슐형태로; 비경구적으로, 예컨대 정맥내로; 예컨대 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서 흡입에 의해; 예컨대 알레르기성 비염의 치료에서 비강내로; 예컨대 아토피피부염의 치료에서 피부에 국소적으로; 또는 예컨대 염증성 창자 질환의 치료에서 직장식과 같은 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 유리 형태 또는 제약학적으로 허용 가능한 염의 형태에 있는 화학식 I의 화합물을, 임의로 그에 대한 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 전술한 바와 같이 항염증제, 기관지확장제 또는 항히스타민 의약과 같은 치료 보조제제를 함유할 수 있다. 그러한 조성물은 생약 업계에 공지된 통상적인 희석제 또는 부형제 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구식 투약 형태로는 정제 및 캡슐이 포함될 수 있다. 국소 투여를 위한 조제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예컨대 피치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 기타 분무가능한 조제 또는 건조 분말 조제를 포함할 수 있다.
상기 조성물이 에어로졸 조제를 포함할 때, 이는 바람직하게는, 예컨대 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물과 같은 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제를 함유할 수 있으며, 에탄올 (20 중량% 이하)와 같은 당업계에 공지된 하나 이상의 조용매를 함유할 수 있고(거나), 올레산 또는 소르비탄 트리올레이트와 같은 하나 이상의 계면활성제 및(또는) 락토오스와 같은 하나 이상의 장확장성약물을 함유할 수 있다. 상기 조성물이 건조 분말 조제를 포함할 때, 이는 바람직하게는 예컨대 10 미크론 이하의 입경을 갖는 화학식 I의 화합물을, 임의로 원하는 입자크기 분포를 가지고 습기로 인한 제품 성능 열화를 방지하도록 돕는 화합물인 락토오스와 같은 희석제 또는 캐리어와 함께 함유한다. 상기 조성물이 분무형 조제를 포함할 때, 이는 바람직하게는 예컨대 물을 함유하는 비히클, 조용매 (예컨대, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜) 및 안정화제 (계면활성제일 수 있음)에서 용해 또는 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명은 (A) 흡입 형태, 예컨대 에어로졸 또는 기타 분무가능한 조성물 또는 흡입형 입자, 예컨대 미분화 형태의 본 발명의 제제, (B) 흡입 형태의 본 발명의 제제를 포함하는 흡입 약물; (C) 흡입 장치와 동반된 흡입 형태의 본 발명의 제제를 포함하는 제약학적 제품; 및 (D) 흡입 형태의 본 발명의 제제를 함유하는 흡입 장치를 포함한다. 본 발명을 실시하는데 사용된 본 발명의 제제의 투약량은 물론 예컨대, 치료될 특정 조건, 원하는 효과 및 투여 모드에 따라 변화할 것이다. 일반적으로, 경구 투여를 위한 적절한 매일의 투약량은 0.1 내지 10 mg/kg 정도이다. .
화학식 I의 특히 바람직한 화합물로는 화학식 XXI의 화합물을 포함한다.
Figure 112005062807877-pct00025
상기 식에서, R1, Y, Ra 및 Rb은 이하의 표 1에 나타낸 바와 같으며, 제조 방법은 그 이후에 기재되어 있다. 상기 표는 또한 매스 스펙트러미터 데이터를 나타낸다. 실시예들은 유리 형태이다.
Figure 112005062807877-pct00026
Figure 112005062807877-pct00027
Figure 112005062807877-pct00028
Figure 112005062807877-pct00029
특정한 출발 물질의 제조
2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민)
a) [2-(2-히드록시-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르:
DCM (150 ml) 중 Z-베타-Ala-OH (9.0 g, 40.3 mmol), EDCI.HCl (10.0 g, 52.4 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (5.45 g, 40.3 mmol), 트리에틸아민 (7.3 ml, 52.4 mmol)을 포함하는 혼합물을 30 분동안 0 ℃에서 교반하였다. 1-아미노-2-부탄올 (4.2 ml, 44.3 mmol)을 한번에 첨가하고, 1시간동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (150 ml)로 희석시키고, 디클로로메탄 (2 x 150 ml)으로 2회 추출하였다. 상기 유기 층을 결합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 미정제 백색 고체를 얻었다. 상기 생성물을 에탄올-에틸 아세테이트 (1:10)로 용출하는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
b) [2-(2-옥소-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르:
건조 DCM 중 옥살릴 클로라이드 (2M/DCM) (13.35 ml, 26.5 mmol)의 교반된 용액에, -78℃에서 DMSO (2.5 ml, 35.4 mmol)를 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 건조 DCM (40 ml) 중 [2-(2-히드록시-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (단계 1) (6.5 g, 22.1 mol) 용액으로 처리하였다. 트리에틸아민 (13 ml)을 1시간 후에 첨가하고, 90 분동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온될 때까지 두었다. 반응물을 DCM (100 ml)으로 희석시키고 HCl (1 M, 200 ml), 포화 중탄산나트륨 용액 (200 ml), 물 (200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
c) [2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르:
DCM (250 ml) 중 중합체 지지된 트리페닐포스펜 (19.6g, 58.9 mmol)의 교반된 현탁액에, 요오드 (14.95 g, 58.9 mmol)를 첨가하였다. 10분동안 실온에서 교반한 후, 상기 혼합물을 트리에틸아민 (16.4 ml, 117.5 mmol)으로 처리하고, 이어서 DCM (50 ml) 중 [2-(2-옥소-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (단계 2) (6.88 g, 23.5 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 Celite™ 필터 물질을 통해 여과하고, DCM (500 ml)으로 세척하고 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다.
d) 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 (히드로클로라이드 염):
에탄올 (40 ml) 중 [2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (단계 3) (0.41 g, 1.49 mmol), 2M HCl (0.75 ml) 용액을 10% Pd/탄소 (0.041 g) 의 존재하에서 수소하에서 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물이 여과되고, 진공하에서 농축시켜 표제화합물을 얻었다. 이는 트리에틸아민을 사용하여 중화되어 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민을 생성하였다.
3-아미노-N,N-디메틸-프로피온아미드
a) 3-아미노-N,N-디메틸-프로피온아미드
(2-디메틸카르바모일-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르:
디옥산 (20 ml) 중 Z-베타-Ala-OH (1.784 g, 8.0 mmol)의 교반되고 냉각된 (0 ℃) 용액에 EDCI.HCl (2.145 g, 11.2 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (1.08 g, 8.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.56 ml, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 30분동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 디메틸아민 (0.397 g, 8.8 mmol)을 첨가하고, 추가 1시간동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 놓아두고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 잔류물의 초기 정제는 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 결합된 유기 분획을 물 (3 x 20 ml), 염수 (1 x 50 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 얻었다.
b) 3-아미노-N,N-디메틸-프로피온아미드:
에탄올 (35 ml) 중 (2-디메틸카르바모일-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (0.9 g, 3.6 mmol)의 용액에 10 % Pd/탄소 (0.09 g)를 첨가하였다. 상기 용액을 수소의 일정한 흐름의 존재[수산화나트륨 (4N) 스크럽에 연결]하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다.
특정 실시예의 제조
실시예 1
(4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-피라진-2-일-아민
1a) 피라진-2-일-티오우레아:
아미노피라진 (2 g, 21.03 mmol)을 에탄올 (20 ml)에 용해시키고, 벤조일이소티오시아네이트 (2.82 ml)를 적가하였다. 상기 혼합물을 80℃로 가열하고 10분동안 교반한 후 이어서 실온으로 냉각시켰다. 상기 용매를 진공하에서 제거하고 얻어진 고체를 1M 수산화나트륨 (30 ml)에 용해시키고, 1시간동안 환류하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 고체를 물 및 약간의 냉각된 메탄올로 세척하였다. 고체를 진공하에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다. m.p. 239-239.5℃, MH+ (AP+): 138 (M+-NH3). 다른 사용된 티오우레아는 시판중이거나 적절한 출발 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
1b) (4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-피라진-2-일-아민:
디옥산 (7 ml) 중의 1-피리딘-4-일-프로판-2-온 (0.1 g, 0.812 mmol)의 교반된 용액에 브롬 (0.029 ml, 0.569 mmol)을 적가하였다. 45 분후에, 용매를 진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 에탄올 (15 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 피라진-2-일-티오우레아 (0.125 g, 0.812 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 3시간동안 60℃로 가열하였다. 상기 용매를 진공하에서 제거하고, 에틸아세테이트-메탄올로 용출하는 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2
[5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-피라진-2-일-아민
2a) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-2-온:
-78 ℃로 냉각된 디이소프로필아민 (14.22 ml, 101.43 mmol)의 교반된 용액에 부틸리튬 (60 ml)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 15분에 걸쳐 0 ℃로 가온되도록 한 후, 2-클로로-4-메틸피리딘을 상기 교반된 용액에 첨가하였다. 1시간후, 에틸 아세테이트 (18.88 ml) 및 THF (78 ml)를 45분에 걸쳐 첨가한 후, 아세트산 (11.4 ml, 193.2 mmol)을 첨가하고 20분동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 미정제 생성물을 물 (200 ml)에 용해시켰다. 수성층을 클로로포름 (3 x 300 ml)으로 추출하고, 결합된 유기 부분을 물 (200 ml), 염수 (200 ml)로 세척하고, MgSO4로 전조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 생성물을 갈색 오일로서 얻었다. 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하는 실리카상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
2b) [5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-피라진-2-일-아민:
표제 화합물을 (4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-피라진-2-일-아민 (실시예 1)과 비슷한 단계를 사용하여, 1-피리딘-4-일-프로판-2-온 (1b)을 본 단계에서는 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-2-온으로 치환하여 제조하였다.
실시예 3
3-{4-[4-메틸-2-(피라진-2-일아미노)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일아미노}-프로판-1-올
[5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-피라진-2-일-아민 (실시예 2b, 0.077 g, 0.254 mmol)을 3-아미노-프로판올 (3 ml)에 현탁하고, 마이크로파 히팅 (Prolabo synthewave™ s402 마이크로파 오븐)을 사용하여 150℃로 가열하였다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 물 (50 ml)로 희석시켰다. 상기 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 추출물을 (MgSO4)로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 얻은 후, 이를 여과 및 디클로로메탄에서의 재결정에 의해 정제하였다.
실시예 4
N,N-디에틸-N'-{4-[4-메틸-2-(피라진-2-일아미노)-티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-프로판-1,3-디아민
표제 화합물을 실시예 3과 동일한 경로를 따라 제조하였으며, 단 3-아미노-프로판올을 N,N-디에틸프로필아민으로 치환하였다.
실시예 5
[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-피라진-2-일-아민
표제 화합물을 실시예 3과 동일한 경로를 따라 제조하였으며, 단 3-아미노-프로판올을 모르폴린으로 치환하였다.
실시예 6
[5-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-피라진-2-일-아민
DMSO (10 ml) 중의 [5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-피라진-2-일-아민 (실시예 2b, 0.4 g, 1.32 mmol) 교반된 용액을 이미다졸 (0.18 g, 2.64 mmol)로 처리하고, 세슘 카르보네이트 (0.86 g, 2.64 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 48 시간동안 140℃로 가열한 후, 실온으로 냉각되도록 두었다. 상기 혼합물을 물 (100 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 100 ml)로 추출하였다. 상기 유기층을 결합하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 생성물을 황색 오일로서 얻었다. 에틸 아세테이트-메탄올 (9:1)로 용출하는 실리카상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 7 내지 9
이들 화합물, 이른바 각각 [5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-피리딘-3-일-아민, [5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 N-[5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드는 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-2-온 및 적절한 티오우레아로부터 실시예 2의 단계를 사용하여 제조하였다.
실시예 10
[5-(2-이미다졸-1-일-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
이 화합물은 실시예 6과 동일한 경로를 따라 제조하였으며, 단 [5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-피라진-2-일-아민 (실시예 2)을 [5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민 (실시예 8)으로 치환하였다.
실시예 11
[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
이 화합물은 실시예 5과 동일한 경로를 따라 제조하였으며, 단 [5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-피라진-2-일-아민 (실시예 2)을 [5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민 (실시예 8)으로 치환하였다.
실시예 12
[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-피리딘-3-일-아민
이 화합물은 실시예 5과 동일한 경로를 따라 제조하였으며, 단 [5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-피라진-2-일-아민 (실시예 2)을 [5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-피리딘-3-일-아민 (실시예 7)로 치환하였다.
실시예 13
N-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드
13a) 1-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-프로판-2-온:
모르폴린 중 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-2-온 (1.6 g, 9.47 mmol)의 교반된 용액을 3일 동안 105 ℃로 가열하였다. 모르폴린을 진공하에서 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 1:1 에틸아세테이트-헥산으로 용출하는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
13b) 4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-티아졸-2-일아민 히드로브로마이드:
표제 화합물을 (4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-피라진-2-일-아민 (실시예 1)에 대한 유사한 단계를 사용하여 제조하였으며, 단 1-피리딘-4-일-프로판-2-온 (1b)을 1-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-프로판-2-온 (13a)으로 치환하고, 피라진-2-일-티오우레아 (1a)를 N-아세틸티오우레아로 치환하였다.
13c) N-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드:
아세트산 무수물 (2 ml) 중 4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-티아졸-2-일아민 히드로브로마이드 (13b) (0.035 g, 0.098 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (0.034 ml, 0.196 mmol)의 교반된 현탁액을 2시간동안 75 ℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 백색 고체 부생성물을 여과제거하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 14
3-{3-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르
DCM (3 ml) 중 4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-티아졸-2-일아민 히드로브로마이드 (13b) (0.04 g, 0.112 mmol)의 교반된 현탁액에 에틸디이소프로필아민 (0.039 ml, 0.224 mmol)을 첨가하여 용액을 얻었다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 3-이소시아네이토프로피오네이트 (0.015 ml, 0.112 mmol)으로 처리하고 밀봉된 반응 용기에서 5시간동안 교반하면서 60 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 DCM 및 염산 (30 ml, 1N HCl)으로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 수성층을 pH 8/9로 조절하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, (MgSO4)로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 투명한 오일을 얻었다. 에테르로 트리튜레이션하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 15
4-{3-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-우레이도}-부티르산 에틸 에스테르
표제 화합물을 3-{3-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 14)와 유사한 단계에 의해 제조하였고, 단 에틸 3-이소시아네이토프로피오네이트를 4-이소시아네이토-부티르산 에틸 에스테르로 치환하였다.
실시예 16
[3-(4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-우레이도]-아세트산 에틸 에스테르
DMF (5 ml) 중 4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일아민 (EP 117082 A2의 명세서에 기재된 방법에 따라 제조됨) (0.068 g, 3.56 mmol)의 교반된 용액을 에틸 이소시아네이토아세테이트 (0.043 ml, 3.916 mmol)로 처리하고, 상기 용액을 밤새 교반하였다. 상기 용매를 진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (50 ml) 사이에 분배시켰다. 상기 층들을 분리하고, 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 상기 결합된 유기 부분을 물로 세척하고, (MgSO4)로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트로 트리튜레이션하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17
3-[3-(4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-우레이도]-프로피온산 에틸 에스테르
이 화합물은 3-{3-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 14)에서와 유사한 단계를 사용하여 제조하였고, 단 4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-티아졸-2-일아민 히드로브로마이드 (13b)을 4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일아민 (실시예 16 참조)으로 치환하였다.
실시예 18
1-메틸-3-(4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-우레아
18a) 이미다졸-1-카르복실산 (4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아미드:
DCM (150 ml) 중 카르보닐디이미다졸 (3.91 g, 24.2 mmol)의 교반된 용액에 4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일아민 (EP 117082 A2에 기재된 방법에 따라 제조됨) (3.08 g, 16.1 mmol)을 한번에 첨가하였다. 상기 현탁액을 2.5 시간동안 40 ℃에서 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하여 표제화합물을 고체로 얻었다.
18b) 1-메틸-3-(4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-우레아:
메틸아민 (0.030 ml, 40 %w/w/ 수용액, 0.351 mmol)을 DMF (3 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 (4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아미드 (18a) (0.1 g, 0.351 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 THF/DMF (10:1, 3 ml)에 용해시키고, 및 중합체 지지된 이소시아네이트 수지 (0.9 g, 1.1 mmol/g 로딩)를 통과시키고, THF로 세척하였다. 상기 용액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 19
N-[5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
표제 화합물을 (4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-피라진-2-일-아민 (실시예 1)에서와 유사한 단계를 사용하여 제조하였고, 단 상기 단계에서 1-피리딘-4-일-프로판-2-온 (1b)을 1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-프로판-2-온으로 치환하고, 피라진-2-일-티오우레아 (1a)를 N-아세틸티오우레아로 치환하였다. 1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-프로판-2-온을 문헌[Tetrahedron Letters, Vol.25, No.5, pp 515-518, 1984. (Authors: Claude Erre et al.)]에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 20
1-[5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아
20a) 5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민 히드로브로마이드:
5-10 ℃로 냉각된 디옥산 (20 ml) 중 1-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-프로판-2-온 (0.8 g, 4.9 mmol)의 교반된 용액에, DCM (1 ml) 중 브롬 (0.25 ml, 4.9 mmol)을 적가하였다. 적가가 완료한 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 미정제물을 에탄올 (20 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 티오우레아 (0.373 g, 0.4.9 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 30 분동안 60℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 황색 침전을 에탄올, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
20b) 5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민:
메탄올 (30 ml) 중의 5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민 히드로브로미드 (3.29 g, 11 mmol)의 교반된 용액에 소듐 메톡시드 (메탄올 중의 30% 용액 2 ml, 11 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 (CeliteTM) 필터 물질을 통과시키고, 진공 중에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
20c) 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드:
표제 화합물을 4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일아민을 5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민으로 치환하여 이미다졸-1-카르복실산 (4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아미드 (실시예 18a)과 유사한 방법으로 제조하였다.
20d) 1-[5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아
표제 화합물을 이미다졸-1-카르복실산 (4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아미드 (실시예 18a)을 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드로 치환하고, 메틸아민을 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민으로 치환하여 1-메틸-3-(4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-우레아 (실시예 18b)과 유사한 방법으로 제조하였다. 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민의 제조는 앞서 기재하였다.
실시예 21 내지 23
이들 화합물, 즉 1-(4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-3-(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)-우레아, 3-[3-(4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-우레이도]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 및 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-(4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-우레아는 본 실시예의 메틸아민 (부분 18b)을 적절한 아민으로 치환하여 실시예 18과 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 24
N,N-디메틸-3-[3-(4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-우레이도]-프로피온아미드
디옥산 (10 ml) 중의 이미다졸-1-카르복실산 (4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아미드 (실시예 18a) (0.15 g, 0.526 mmol)의 교반된 현탁액에 1부의 3-아미노-N,N-디메틸-프로피온아미드 (0.046 g, 0.526 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 에테르/에틸 아세테이트로 분쇄하여 엷은 황색 고체로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 25
N-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드
a) 1-[2-(4-메톡시-벤질아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-에탄온:
메탄올 (10 ml) 중의 3-클로로-2,4-펜탄디온 (1.0 g, 7.43 mmol) 및 1-(4-메톡시 벤질)-2-티오우레아 (1.46 g, 7.43 mmol)의 교반된 현탁액을 피리딘 (0.6 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 조잔류물을 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
b) (E)-3-디메틸아미노-1-[2-(4-메톡시-벤질아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-프로펜온:
DMF:DMA (10 ml) 중의 1-[2-(4-메톡시-벤질아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-에탄온 (25a) (1.0 g, 3.62 mmol)의 교반된 현탁액을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여 갈색 오일을 얻고, 이어서 에틸 아세테이트로 분쇄하여 오렌지색 고체로 표제 화합물을 얻었다.
c) (4-메톡시-벤질)-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아민:
2-메톡시에탄올 (10 ml) 중의 (E)-3-디메틸아미노-1-[2-(4-메톡시-벤질아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-프로펜온 (25b) (0.585 g, 1.77 mmol) 및 모르폴리노포름아미딘 히드로브로미드 (0.557 g, 2.65 mmol)의 교반된 현탁액에 수산화나트륨 (0.142 g, 3.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 115℃로 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 에틸 아세테이트로 분쇄하여 엷은 오렌지색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)으로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의하여 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
d) 4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일아민:
트리플루오로아세트산:물 (95:5) (10 ml) 중의 (4-메톡시-벤질)-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아민 (25c) (0.45 g, 1.13 mmol)을 포함하는 용액을 75℃에서 수일동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 조잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하였다. pH를 2N 수산화나트륨을 사용하여 pH 12로 맞추고, 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하였다. 유기 부분을 조합하고, 염수 (50 ml)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
e) N-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드:
무수 아세트산 (3 ml)을 4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일아민 (25d) (0.045 g, 0.162 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 조잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (50 ml)에 용해하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 조잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (3:2)로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 26
1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-우레아
a) 이미다졸-1-카르복실산 [4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드:
표제 화합물을 4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일아민 (실시예 16 참고)을 4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일아민 (25d)으로 치환하여 이미다졸-1-카르복실산 (4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아미드 (실시예 18a)와 유사한 방법으로 제조하였다.
b) 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-우레아:
표제 화합물을 이미다졸-1-카르복실산 (4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-아미드 (실시예 18a)를 이미다졸-1-카르복실산 [4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드 (26a)로 치환하고, 메틸아민을 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민으로 치환하여 1-메틸-3-(4-메틸-5-피리딘-4-일-티아졸-2-일)-우레아 (실시예 18b)와 유사한 방법으로 제조하였다. 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민의 제조는 실시예 20d, 단계 1-4에서 기재하였다.
실시예 27
N-[5-(2-시클로프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
표제 화합물을 모르폴리노포름아미딘 히드로브로미드 (부분 25c)을 시클로프로판카르복스아미딘 히드로클로리드로 치환하여 N-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드 (25e)와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 28
N-[5-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
표제 화합물을 모르폴리노포름아미딘 히드로브로미드 (부분 25c)를 이소부티르아미딘 히드로클로리드로 치환하여 N-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드 (25e)와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 29
N-[4-메틸-5-(2-메틸-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드
표제 화합물을 모르폴리노포름아미딘 히드로브로미드 (부분 25c)를 아세트아미드 히드로클로리드로 치환하여 N-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드 (25e)와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 30
N-[4-메틸-5-(2-피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드
표제 화합물을 모르폴리노포름아미딘 히드로브로미드 (부분 25c)를 니코틴아미딘 히드로클로리드로 치환하여 N-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드 (25e)와 유사한 방법으로 제조하였다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 또한 화학식 XXI의 화합물을 포함하는데, 여기서 R1, Y, Ra 및 Rb는 하기 표 2에서 나타내었고, 제조 방법은 이하에서 기재하였다. 표는 또한 질량 분광 데이타를 나타낸다. 하기 표는 유리 형태이다.
Figure 112005062807877-pct00030
Figure 112005062807877-pct00031
Figure 112005062807877-pct00032
Figure 112005062807877-pct00033
Figure 112005062807877-pct00034
Figure 112005062807877-pct00035
Figure 112005062807877-pct00036
Figure 112005062807877-pct00037
Figure 112005062807877-pct00038
Figure 112005062807877-pct00039
Figure 112005062807877-pct00040
Figure 112005062807877-pct00041
특정 출발 물질의 제조
사용되는 약자는 다음과 같다: CDI는 1,1'-카르보닐디이미다졸, DCM은 디클로로메탄, DIPEA는 디이소프로필에틸아민, DMF는 디메틸포름아미드, THF는 테트라히드로퓨란, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피, DMF-DMA는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈, DMSO는 디메틸 술폭시드, NMP는 1-메틸-2-피롤리딘, HCl은 염산, TFA는 트리플루오로아세트산, m-CPBA는 메타-클로로퍼벤조산이다.
(a) 아미노티아졸 중간체
하기 화학식 A의 아미노티아졸 중간체를 이하의 표 3에서 나타내었고, 그 제조 방법을 이하에서 나타내었다.
Figure 112005062807877-pct00042
Figure 112005062807877-pct00043
중간체 AA
5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민
이는 실시예 20 (b)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 AB
5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민
AB1) 1-브로모-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-2-온:
브롬 (1.36 ml, 26 mmol)을 디옥산 (150 ml) 중의 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-2-온 (실시예 2a, 5.0 g, 29.5 mmol)의 교반된 용액에 45 분에 걸쳐서 5-10℃에서 적가하였다. 실온에서 20분 후에 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
AB2) 5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민:
티오우레아 (1.8 g, 29.4 mmol)를 에탄올 (150 ml) 중의 1-브로모-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-2-온 (7.3 g, 29.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 18 시간 동안 정치하였다. 표제 화합물의 브롬화수소산염을 이 시간 동안에 침전시키고, 여과에 의하여 제거하고 디에틸 에테르로 세척하였다.
중간체 AC
4-메틸-5-(6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일아민
AC1) 4,6-디메틸-2-메틸술파닐-피리미딘:
4,6-디메틸-피리미딘-2-티올 (20 g, 142 mmol)을 에탄올 (120 ml)과 물 (60 ml) 중의 수산화나트륨 (6.3 g, 156 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 메틸 요오다이드 (9.8 ml, 156 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (200 ml)와 물 (200 ml) 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
AC2) 1-(6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-프로판-2-온:
n-부틸리튬 (1.6 M (헥산), 67 ml, 107 mmol)을 건조 THF (90 ml) 중의 디이소프로필아민 (15 ml, 107 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에서 -78℃에서 적가하였다. 15 분 후에, -78℃ 내지 50℃에서 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 건조 THF (45 ml) 중의 4,6-디메틸-2-메틸술파닐-피리미딘 (15 g, 97.4 mmol) 용액을 적가하였다. 반응을 2.5 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (10.4 ml, 97.4 mmol)를 적가하였다. 반응을 1 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축하여 대부분의 THF를 제거한 후, 물 (200 ml)과 DCM (200 ml) 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다. 물질은 1H nmr (CDCl3)로 관찰한 바 케토와 엔올 형태의 혼합물이다.
AC3) 1-브로모-1-(6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-프로판-2-온:
브롬 (1.46 ml, 28.5 mmol)을 디옥산 (100 ml) 중의 1-(6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-프로판-2-온 (7.0 g, 35 mmol)의 신속하게 교반하며 냉각된 (5-10℃) 용액에 30 분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 표제 화합물을 얻고, 이를 즉시 다음 단계에서 사용하였다.
AC4) 4-메틸-5-(6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일아민:
티오우레아 (2.7 g, 35 mmol)를 60℃에서 에탄올 (100 ml) 중의 1-브로모-1-(6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-프로판-2-온 (AC3)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30 분 후에 반응을 실온으로 냉각하였다. 18시간 동안 정치시킨 후에, 표제 화합물의 브롬화수소산염을 여과에 의하여 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성물을 물에 용해시키고, 2M 수산화나트륨을 첨가하여 유기 염기로서 표제 화합물을 침전시켰다.
중간체 AD
5-(2-메탄술피닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민
m-CPBA (57-86% 순도, 6.0 g, 20-30 mmol)을 0℃에서 건조 디클로로메탄 (200 ml) 중의 4-메틸-5-(6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일아민 (6.0 g, 23.8 mmol)의 신속하게 교반하는 용액/현탁액에 여러번에 나누어 첨가하였다. 첨가 후에 (15분), 반응을 실온으로 천천히 가온하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 (300 ml)에 조심스럽게 첨가하고, 교반하고, 유기 추출물을 분리하고, 건조시켰다 (MgS04). 이 제1 추출물은 술폭시드와 술폰의 1:1 혼합물을 함유한다. 그후, 수상을 클로로포름으로 분배하여 표제 화합물을 황색 고체로서 추출하였다.
중간체 AE
4-메틸-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일아민
이 물질을 제1 단계 (AC 1)에서 4,6-디메틸-피리미딘-2-티올을 4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘으로 치환하여 중간체 AC에 있어서 약술한 방법에 따라서 제조하였다.
중간체 AF
5-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민
AF1) 2,4,6-트리메틸-피리미딘:
이 물질을 문헌[Helvetica Chimica Acta, Vol. 64, No.1, pp113-152, 1981. (Authors: K. Burdeska, H. Fuhrer, G. Kabas and A. E. Siegrist)]에서 기재한 프로토콜에 따라서 제조하였다.
AF2) 1-브로모-1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-프로판-2-온:
이 물질을 4,6-디메틸-2-메틸술파닐-피리미딘 (AC1)으로부터 1-브로모-1-(6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-프로판-2-온 (AC3)을 제조하는 데 사용되는 2-단계 프로토콜에 따라서 2,4,6-트리메틸-피리미딘으로부터 제조하였다.
AF3) 5-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민:
이 물질을 중간체 AC4에서 기재한 방법에 따라서 1-브로모-1-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-프로판-2-온과 티오우레아의 반응에 의하여 제조하였다.
중간체 AG
5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민
이 화합물을 2종의 다른 방법에 의하여 제조하였다:
방법 a:
표제 화합물을 모르폴리노포름아미딘 히드로브로미드 (부분 25c)를 tert-부틸카르브아미드 히드로클로리드로 치환하여 N-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드 (25e)와 유사한 방법으로 제조하였다.
방법 b:
AG1) 2-tert-부틸-4-메틸-피리미딘:
이하는 문헌[Helvetica Chimica Acta, Vol. 64, No.1, pp 113-152, 1981 (Authors: K. Burdeska, H. Fuhrer, G. Kabas and A. E. Siegrist)]에 기재된 프로토콜에 따라서, 메탄올 중의 tert-부틸카르브아미드 히드로클로리드 (10 g, 73 mmol) 및 아세틸아세트알데히드 디메틸 아세탈 (10.75 ml, 80 mmol)의 교반된 용액에 60℃에서 2 시간에 걸쳐서 적가하였다. 50℃에서 추가의 6 시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물 (500 ml)로 희석하였다. 용액을 6M HCl를 첨가하여 pH 7.0으로 하고, 디클로로메탄 (3 x 300 ml)으로 추출하였다. 건조 (MgS04) 후에, 용매를 제거하여 오일로서 생성물을 얻었다.
AG2) 1-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-프로판-2-온:
이 물질을 중간체 AC2에 대하여 약술한 프로토콜에 따라서 2-tert-부틸-4-메틸-피리미딘으로부터 제조하였다.
AG3) 1-브로모-1-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-프로판-2-온:
클로로포름 (20 ml) 중의 브롬 (3.25 g, 20.7 mmol)을 10-15℃에서 유지시킨 디옥산 (300 ml) 중의 1-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-프로판-2-온 (4.0 g, 20.7 mmol)의 교반된 용액에 5 시간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가가 완결되면, 용매를 진공 중에서 제거하여 브롬화수소산염으로서 표제 화합물을 얻었다.
AG4) 5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민:
1-브로모-1-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-프로판-2-온 (1 g, 37 mmol)을 70℃에서 에탄올 (40 ml) 중에서 교반하였다. 티오우레아 (280 mg, 37 mmol)를 첨가하고, 1 시간 동안 70℃에서 교반을 계속하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 여과하여 브롬화수소산염으로서 표제 화합물을 얻었다. 필요한 경우, 생성물을 1M 수성 염산 중에 용해하고, 용액을 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 8로 하고 침전시켜 유리 염기로서 표제 화합물을 얻었다.
(b) 이미다졸-우레아 중간체
하기 화학식 B의 이미다졸-우레아 중간체를 이하의 표 4에서 나타내었고, 그 제조 방법을 이하에서 나타내었다.
Figure 112005062807877-pct00044
Figure 112005062807877-pct00045
방법 (Ba)
CH2Cl2 (75 ml) 중의 아미노티아졸 (13.4 mmol)과 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.4 g, 14.7 mmol, 1.1 당량)의 현탁액을 HPLC와 NMR로 출발 물질이 남아 있지 않다는 것을 확인할 때까지 (30 분 내지 5 시간) 아르곤 하에서 40℃에서 가열 환류하였다. 냉각시에, 고체 침전물을 여과에 의하여 제거하였다. 이 고체는 상응하는 이소시아네이트 및 이미다졸의 다양한 양과 함께 이미다졸-우레아 중간체 (B)로 이루어져 있다. 이 고체는 이미다졸-우레아 중간체 및 이소시아네이트 중간체가 우레아의 전구체로서 동등하게 적합하기 때문에 후속 단계에서 사용하였다.
하기 중간체들은 이 방법으로 제조하였다: 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (BA), 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (BG), 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (BF).
방법 (Bb)
트리에틸아민 또는 수소화나트륨 (7.17 mmol, 1.1 당량)을 필요한 경우 용해성을 보조하기 위하여 DMF의 몇 방울을 함유하는 건조 CH2Cl2 (40 ml) 중의 아미노티아졸 (유리 염기 또는 브롬화수소산염, 6.53 mmol) 및 카르보닐디이미다졸 (1-2 당량)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. HPLC 및 NMR로 출발 물질이 남아있지 않다는 것을 확인할 때까지 (18 시간), 반응을 아르곤 하에서 가열 환류하였다. 냉각시, 고체 침전물을 여과에 의하여 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이 고체는 상응하는 이소시아네이트 및 이미다졸의 다양한 양과 함께 이미다졸-우레아 중간체 (B)로 이루어져 있다. 이 고체를 이미다졸-우레아 중간체 및 이소시아네이트 중간체가 우레아의 전구체로서 동등하게 적합하기 때문에 후속 단계에서 사용하였다.
하기 중간체를 이 방법으로 제조하였다: 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (BB), 이미다졸-1-카르복실산 [4-메틸-5-(6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드 (BC), 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-메탄술피닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (BD) 및 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-메탄술피닐-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (BE).
(c) 아민 중간체
표 2의 실시예의 최종 화합물을 제조하는데 사용되는 많은 아민 중간체 (C)는 시판되거나 표준 방법으로 제조된다. 상업적으로 용이하게 이용가능하지 않은 임의의 아민 중간체의 제조 방법은 하기와 같다. 이들은 하기 화학식 C의 아민 중합체이며, 하기 표 5에서 나타내었다.
Figure 112005062807877-pct00046
여기서, 하기 Het는 다음과 같다.
Figure 112005062807877-pct00047
Figure 112005062807877-pct00048
Figure 112005062807877-pct00049
Figure 112005062807877-pct00050
Figure 112005062807877-pct00051
중간체 CA
2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 (앞서 제조한 바와 같음)
단계 1) [2-(2-히드록시-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르:
DCM (150 ml) 중의 Z-Beta-Ala-OH (9.0 g, 40.3mmol), EDCI.HCl (10.0 g, 52.4 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (5.45 g, 40.3mmol), 트리에틸아민 (7.3 ml, 52.4 mmol)을 포함하는 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 1-아미노-2-부탄올 (4.2 ml, 44.3 mmol)을 한번에 첨가하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (150 ml)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 150ml)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 백색 조 고체를 얻었다. 생성물을 에탄올-에틸 아세테이트 (1:10)로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2) [2-(2-옥소-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르:
건조 DCM 중의 옥살릴 클로리드 (DCM 중의 2 M) (13.35 ml, 26.5 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 DMSO (2.5 ml, 35.4 mmol)를 적가하였다. 15 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 건조 DCM (40 ml) 중의 [2-(2-히드록시-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (단계 1) (6.5 g, 22.1 mol) 용액을 처리하였다. 트리에틸아민 (13 ml)을 1 시간 후에 첨가하였고, -78℃에서 90 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응을 DCM (100 ml)로 희석하고, HCl (1M, 200 ml), 포화 탄산수소나트륨 용액 (200 ml), 물 (200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하였다. 유기 부분을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 3) [2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르:
DCM (250 ml) 중의 중합체 지지된 트리페닐포스펜 (19.6 g, 58.9 mmol)의 교반된 현탁액에 요오드 (14.95 g, 58.9 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10 분 도안 교반한 후에, 혼합물을 트리에틸아민 (16.4 ml, 117.5 mmol)으로 처리하고, 이어서 DCM (50 ml) 중의 [2-(2-옥소-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (단계 2) (6.88 g, 23.5 mmol) 용액을 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 셀라이트 (CeliteTM) 필터 물질을 통하여 여과하고, DCM (500 ml)로 세척하고, 진공 중에서 용매를 제거하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 4) 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민:
암모늄 포르메이트 (0.316 g, 5 mmol)를 메탄올 (15 ml) 중의 [2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (단계 3) (1.66 mmol) 용액에 첨가하고, 탄소 (125 mg) 중의 10% Pd를 불활성 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의하여 제거하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 용해되지 않은 고체를 여과하여 제거하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에서 용해시키고, 1M 수성 수산화나트륨 용액 (5 ml)을 처리하였다. 유기 추출물을 분리하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 CB
2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸아민
단계 1) N-히드록시-프로피온아미딘:
에탄올 (100 ml)에 이어서 히드록실아민 히드로클로리드 (5.0 g, 72 mmol)를 물 (25 ml) 중의 K2CO3 (9.93 g, 72 mmol) 용액에 첨가하였다. 그후, 프로피오니트릴 (5.13 ml, 72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 후에, 용매를 진공 중에서 제거하고, 에탄올을 첨가하여 생성물을 용해시켰다. 용액을 용해되지 않은 고체로부터 분리하고, 용매를 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물이 남도록 하였다.
단계 2) [2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
DMF (2 ml) 중의 N-히드록시-프로피온아미딘 (0.10 g, 1.15 mmol)을 분자체 (0.1 g)의 존재시에 DMF (20 ml) 중의 수소화나트륨 (오일 중의 0.05 g의 60% 분산액, 1.26 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 그후 반응 플라스크를 500℃에서 미리 가열한 오일 배쓰에 침지하고, 5 분 동안 교반을 계속하였다. DMF (2 ml) 중의 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 에틸 에스테르 (0.25 g, 1.15 mmol)를 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 50℃에서 3 시간 후에, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물 (3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 셀라이트 (CeliteTM) 물질을 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하고, 헥산:에틸 아세테이트(3:1)로 용리하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3) 2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸아민:
TFA (0.5 ml)를 DCM (1 ml) 중의 [2-(3-프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.093 g, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1 시간 후에, 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 CC1, CC2, CC3
이들 화합물, 즉 2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민 (CC1), 2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민 (CC2) 및 2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민 (CC3)을 7,8-디히드로-6H-이미다조[1,5-c]피리미딘-5-온을 적절한 알킬 브로미드로 알킬화한 후, 문헌[R. Jain and L. A. Cohen, Tetrahedron, (1996), 52, 5363-5370]에 기재된 바와 같이 가수분해하였다.
중간체 CD
2-(2-에틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸아민
단계 1) [2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
건조 THF (20 ml) 중의 [2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (문헌[N. A. Delaney, G.C. Rovnyak and M. Loots] 및 유럽 특허 명세서 EP 449523호에 약술된 프로토콜에 따라서 제조됨) 용액을 광유 (0.19 g, 4.69 mmol) 중의 수소화나트륨 60% 분산액으로 처리하고, 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 에틸요오다이드 (0.375 ml, 4.69 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 7 시간 동안 가열 환류한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용리 3:2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물로, 첫째로 용리된 [2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻고, 둘째로 용리된 [2-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
단계 2) 2-(2-에틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸아민:
[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.33 g, 1.36 mmol)를 디클로로메탄 (3 ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 ml)를 처리하고, 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 얻었다.
(d) 티오우레아 중간체
하기 화학식 D의 티오우레아 중간체를 이하에서 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure 112005062807877-pct00052
여기서, Het은 다음과 같다.
Figure 112005062807877-pct00053
Figure 112005062807877-pct00054
Figure 112005062807877-pct00055
Figure 112005062807877-pct00056
Figure 112005062807877-pct00057
Figure 112005062807877-pct00058
중간체 DA
피라진-2-일-티오우레아
이 물질의 제조는 앞서 기재하였다 (실시예 1a).
중간체 DB 및 DC
말하자면, (6-메틸-피리딘-3-일)-티오우레아 (DB) 및 (5-브로모-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-티오우레아 (DC)를 실시예 1a의 아미노피라진을 적절한 헤테로시클릭 아민으로 치환하여 피라진-2-일-티오우레아 (DA)과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 DD
(3-티오우레이도-피라졸-1-일)-아세트산
단계 1) 2-(1H-피라졸-3-일)-이소인돌-1,3-디온:
1H-피라졸-3-일아민 (2 g, 24 mmol) 및 1,3-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (5.3 g, 24 mmol)를 THF (70 ml) 중에서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 절반의 부피로 농축시키고, 여과하여 표제 화합물을 얻고, 이를 메탄올에 이어서 디에틸 에테르로 세척하였다.
단계 2) [3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피라졸-1-일]-아세트 산 tert-부틸 에스테르:
수소화나트륨 (오일 중 60%, 0.538 g, 13.4 mmol)을 건조 DMF (25 ml) 중의 2-(1H-피라졸-3-일)-이소인돌-1,3-디온 (2.39 g, 11.2 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 10 분 후, tert-부틸 브로모아세테이트 (1.81 ml, 11.2 mmol)를 첨가하고, 반응을 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (1 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하고, 유기상을 물 (3x100 ml)에 이어서, 염수 (1 x 100 ml)로 세척하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (구배 용리: 에틸 아세테이트-헥산) 로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3) (3-아미노-피라졸-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르:
히드라진 수화물 (0.27 ml, 6.69 mmol)을 에탄올 (12 ml) 중의 [3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피라졸-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.18 g, 6.69 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응을 90℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 냉각시에, 반응을 에탄올 (50 ml)로 희석하고, 백색 침전물을 여과에 의하여 제거하고, 추가의 에탄올 (250 ml)로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 증발 건조시키고, 디클로로메탄 (100 ml)을 첨가하였다. 다시 여과한 후에, 여과물을 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 4) [3-(3-벤조일-티오우레이도)-피라졸-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르:
(3-아미노-피라졸-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.O5 g, 5.33 mmol)을 아르곤 하에서 벤조일 이소티오시아네이트의 교반된 용액 (0.754 ml, 5.4 mmol) 에 적가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 붓고, 황색 침전물인 표제 화합물을 합치고 건조시켰다.
단계 5) (3-티오우레이도-피라졸-1-일)-아세트산:
2M NaOH (2 ml) 중의 [3-(3-벤조일-티오우레이도)-피라졸-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.823 g, 2.28 mmol)의 교반된 현탁액을 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시, 혼합물을 1M HCl로 pH 3으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 증발 건조시켜 염화나트륨과 혼합된 염산염으로서 표제 화합물을 얻었다.
중간체 DE
3-(3-티오우레이도-피라졸-1-일)-프로피온산
이 물질을 단계 2의 tert-부틸 브로모아세테이트를 3-브로모-프로피온산 tert-부틸 에스테르로 치환하여 (3-티오우레이도-피라졸-1-일)-아세트산 (중간체 DD)와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체DF
3-(5-티오우레이도-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-프로피온산
단계1) 3-(5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르:
3-클로로카르보닐-프로피온산 메틸 에스테르 (4.4 g, 29 mmol)를 THF (25 ml) 중의 세미카르바지드 (4.0 g, 44 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하여 백색 고체를 얻었다. 톨루엔 (30 ml)을 첨가한 후, 메탄 술폰산 (3.37 ml, 52 mmol)을 적가하고, 반응을 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 메탄올 (30 ml)을 첨가하였다. 그후, 염기성 혼합물이 얻어질 때까지 교반하면서 수성 암모니아를 첨가하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름:메탄올 (10:1)로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2) 카르브에톡시-3-(5-티오우레이도-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르:
건조 디클로로메탄 (10 ml) 중의 카르브에톡시이소시아네이트 (0.49 ml, 3.73 mmol)를 DCM (20 ml) 중의 3-(5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.666 g, 3.56 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 아르곤 하에서 교반하고, 그후 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3) 3-(5-티오우레이도-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-프로피온산:
카르브에톡시-3-(5-티오우레이도-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (0.675 g, 2.91 mmol)를 2M NaOH (8 ml) 중에서 현탁하고, 반응을 3.5 시간 동안 환류하면서 교반하였다. 냉각시, 용매를 6M HCl로 pH 3으로 산성화하고, 표제 화합물을 여과에 의하여 제거하고, 건조시켰다.
특정 실시예의 제조
화학식 B의 이미다졸-우레아 중간체와 화학식 C의 아민 중간체를 반응시킴으로써 우레아를 제조하기 위한 일반 과정 A:
아민 (0.12 mmol)을 DMF (1.0 ml) 중의 이미다졸 우레아 중간체 (0.11 mmol) 의 용액/현탁액에 첨가하였다. 특히 출발 물질 중 하나 또는 둘 모두가 염 (염 당량 당 1.1 당량 Et3N)으로 존재하는 경우, 트리에틸아민을 반응 속도를 증가시키기 위하여 첨가할 수 있다. 필요하다면 투명한 용액이 얻어질 때까지 반응 혼합물을 음파 파쇄하였다. 출발 물질이 소비될 때까지 (30 분 내지 24 시간), 실온 내지 70℃에서 반응을 진행하였다. 완결될 때, 혼합물을 진공 중에서 농축하여 용매를 제거하였다. 생성물을 THF (2 ml) 중의 조잔류물을 용해하여 용이하게 정제하고, 이를 THF (2 ml)로 예비-팽창된 중합체 지지된 이소시아네이트 (아르고나트 테크놀로지스 (Argonaut Technologies), 0.5 g, 1.10 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 중력 하에서 수지를 통하여 점적하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 표제 화합물을 얻었다. 다르게는, 생성물을 예를 들어 결정화, 크로마토그래피 또는 HPLC와 같은 표준 과정으로 정제하였다.
실시예 31
3-{3-[5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N,N-디메틸-프로피온아미드
불활성 대기 하에서 DMF (1.5 ml) 중의 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-4-메틸티아졸-2-일]-아미드 (중간체 BA) (0.05 g, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 3-아미노-N,N-디메틸-프로피온아미드 (아민) (0.018 g, 0.16 mmol)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제 거하고, 얻어진 조잔류물을 THF에 용해시키고, 중합체 지지된 이소시아네이트 수지의 플러그 (0.5 g, THF로 예비-세척됨)를 통하여 통과시켰다. 용액을 진공 중에서 농축하고, 조잔류물을 에테르-에틸 아세테이트로 분쇄하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 32-38
이들 화합물, 즉 2-{3-[5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N,N-디메틸-아세트아미드, 1-[5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아, 1-[5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아, 1-[5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아, 1-[5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아, 1-[5-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아 및 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[4-메틸-5-(6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-우레아를 적절한 이미다졸 우레아 중간체 (B) 및 아민 (C)을 이용한 일반 과정 A로 제조하였다.
실시예 39
N-(5-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드
단계 1) N-[4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-6-메틸-피리미딘-2-일]-N,N',N'-트리메틸에탄-1,2-디아민:
N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민 (0.62 g, 6.16 mmol)을 NMP (15 ml) 중의 5-(2-메탄술피닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (중간체 AD, 0.33 g, 1.23 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응을 70℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (C18 존스 플래쉬마스터 (C18 Jone FlashmasterTM) 크로마토그래피 시스템, MeCN/H2O 구배 용리 조건)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2) N-(5-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드:
무수 아세트산 (1 ml) 중의 N-[4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-6-메틸-피리미딘-2-일]-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민 (0.020 g, 0.065 mmol)을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 ml)와 물 (30 ml) 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 제거하고, 건조하고 (MgSO4), 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 40
1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(2-메탄술피닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아
이 화합물을 5-(2-메탄술피닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (중간체 AD)을 제조하는데 사용된 프로토콜에 따라서 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[4-메틸-5-(6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-우레아 를 m-CPBA (메타-클로로퍼옥시-벤조산)로 산화하여 제조하였다.
실시예 41
1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(2-메탄술포닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아
메타-클로로퍼옥시벤조산 또는 m-CPBA (57-86% 순도, 0.438 g, 1.8 mmol)를 실온에서 건조 디클로로메탄 (5 ml) 중의 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(2-메탄-술피닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (0.31 g, 0.74 mmol)의 신속하게 교반하는 용액에 실온에서 여러번에 나누어 첨가하였다. 2 시간 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 수성 소듐 티오술파이트 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. EtOAc,MeOH (97: 3)로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 42
1-[5-(2-디메틸아미노-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아
DMF (1 ml) 중의 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(2-메탄술포닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (0.22 g, 0.049 mmol) 및 디메틸아민 (2 M (THF), 0.073 ml, 0.15 mmol) 용액을 70℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래 피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 43
1-(5-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아
DMF (3 ml) 중의 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(2-메탄술피닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 40) (0.25 g, 0.58 mmol) 및 N,N,N-트리메틸-에틸렌디아민 (0.368 ml, 2.9 mmol) 용액을 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트-메탄올 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 44-54
이들 화합물, 즉 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아, 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-{4-메틸-5-[6-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-우레아, 1-(5-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아, 1-(5-{2-[(2-디에틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아, 1-{5-[2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아, 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-{5-[2-(3-이미다졸-1-일-프로필-아미 노)-6-메틸-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-우레아, 1-(5-{2-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아, 1-{5-[2-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아, 1-(5-{2-[(3-아미노-프로필)-메틸-아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아, 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-(4-메틸-5-{6-메틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-피리미딘-4-일}-티아졸-2-일)-우레아, 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-(4-메틸-5-{6-메틸-2-[메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-티아졸-2-일)-우레아를 적절한 아민을 이용하여 실시예 43과 유사한 방법으로 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(2-메탄술피닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 40)로부터 제조하였다.
실시예 55
1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-(4-메틸-5-{6-메틸-2-[(피롤리딘-2-일메틸)-아미노]피리미딘-4-일}-티아졸-2-일)-우레아
단계 1) 2-{[4-(2-{3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일)-6-메틸-피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
이 물질은 DMF를 디옥산으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 42와 유사한 방법으로 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(2-메탄술피닐-6-메틸-피리미딘-4- 일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 40) 및 2-아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
단계 2) 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-(4-메틸-5-{6-메틸-2-[(피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-티아졸-2-일)-우레아:
2-아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.299 mmol)를 실온에서 TFA (2.5 ml) 중에 용해시켰다. 18 시간 후에, 혼합물을 수성 NaOH로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 56
1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(2-메톡시-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아
소듐 메톡시드 (MeOH 중의 2M, 0.115 ml, 0.23 mmol)를 실온에서 메탄올 (3 ml) 중의 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(2-메탄술피닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 40) (0.050 g, 0.115 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 18 시간 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 생성물을 1M HCl로 추출하고, 수성 추출물을 DCM으로 세척하였다. 그후, 수상을 수성 NaOH로 염기성화하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 건조시킨 후 (MgS04), 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 57
1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-{4-메틸-5-[6-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-우레아
수소화나트륨 (0.020 mg, 0.50 mmol)을 2-모르폴린-4-일-에탄올 (0.084 ml, 0.69 mmol) 및 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(2-메탄술피닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 40) (0.10 g, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응을 70℃에서 8 시간 동안 가열한 후, 냉각하고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 DCM (50 ml)에 용해시키고, 물 (3 x 50 ml)로 세척하였다. 생성물을 1M HCl로 추출하고, 수상을 DCM으로 세척하였다. 그후, 수상을 수성 NaOH로 염기성화하고, 생성물을 DCM으로 재추출하였다. 건조시킨 후 (MgS04), 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 58
1-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[5-(2-메탄술피닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아
이 화합물을 일반 과정 A를 사용하여 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-메탄술피닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (이미다졸-우레아 중간체 BD) 및 2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민 (티오우레아 중간체 CC1)로부터 제조하였다.
실시예 59
1-(5-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-4-메 틸-티아졸-2-일)-3-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아
이 물질을 DMF를 디옥산으로 치환한 것을 제외하고는 실시예 42에서 기재한 프로토콜을 이용하여 1-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[5-(2-메탄술피닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 및 N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민으로부터 제조하였다.
실시예 60 & 61
이들 화합물, 즉 1-(5-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-3-[2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아 및 1-(5-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-3-[2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아를 적절한 출발 물질을 이용하여 1-(5-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-3-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아 (실시예 59)과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 62
1-[(2-시아노-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아
단계 1) 1-[2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[4-메틸-5-(6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-우레아:
이 물질을 일반 과정 A를 이용하여 이미다졸-1-카르복실산 [4-메틸-5-(6-메틸-2-메틸-술파닐-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드 (이미다졸-우레아 중간체 BC) 및 2-(1-이소-프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민 (티오우레아 중간체 CC3)로부터 제조하였다.
단계 2) 1-[2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[5-(2-메탄술포닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아:
이 물질을 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(2-메탄술포닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 41)에 기재된 것과 동일한 프로토콜로 1-[2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[4-메틸-5-(6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-우레아로부터 제조하였다.
단계 3) 1-[5-(2-시아노-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아:
소듐 시아니드 (0.069 g, 1.4 mmol)를 건조 DMSO (10 ml) 중의 1-[2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[5-(2-메탄술포닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (0.21 g, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응을 50℃에서 아르곤 하에서 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgS04), 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 63-72
이들 화합물, 즉 1-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-3-[5-(2-메탄술피닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아, 1-[5-(2-디메틸아미노-6-메 틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아, 1-(5-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-3-[2-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-우레아, N,N-디메틸-2-{3-[4-메틸-5-(6-메틸-2-메틸-술파닐-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-우레이도}-아세트아미드, 2-{3-[5-(2-메탄술피닐-6-메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N,N-디메틸-아세트아미드, 2-[3-(5-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-우레이도]-N,N-디메틸-아세트아미드, 1-(5-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아, 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-{5-[2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-우레아, 1-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-[5-(2-메탄술피닐-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 및 1-(5-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-3-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아를 유사한 화합물에 대하여 앞서 기재한 방법을 이용하여 적절한 중간체 (A, B 및 C)로부터 제조하였다.
실시예 73-81
이들 화합물, 즉 N-[5-(2-아세틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드, N-[4-메틸-5-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드, N-[5-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드, N-{4-메틸-5-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아세트아미드, N-[4-메틸-5-(2-페닐-피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-아세트아미드, N-[5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드, N-[5-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드, N-[4-메틸-5-(2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드 및 N-[4-메틸-5-(2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드를 모르폴리노포름아미딘 히드로브로미드 (부분 25c)를 적절한 아미딘으로 치환하여 N-[4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 25)와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 82-86
이들 화합물, 즉 3-{3-[5-(2-시클로프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 tert-부틸 에스테르, 1-[5-(2-시클로프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아, 3-{3-[5-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 tert-부틸 에스테르, 1-[5-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아, 1-[5-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-우레아를 아미노티아졸 5-(2-시클로프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민 및 [4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-피리미딘-2-일]-디메틸-아민 (이는 이 과정의 모르폴리노포름아미딘 히드로브로미드를 적절한 아미딘으로 치환하여 실시예 25d, 4-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일아민에 기재된 방법에 의하여 제조함)를 1,1'-카르보닐디이미다졸 (방법 Ba 또는 Bb)과 반응시킴으로써 이미다졸우레아 중간체를 얻고, 이어서 일반 과정 A를 사용하여 적적한 아민과 반응시켰다.
실시예 87
N-[5-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
이를 N-(5-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-6-메틸-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드 (실시예 39, 단계 2)에 있어서 기재한 방법을 이용하여 5-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (중간체 AF)을 아실화시켜서 제조하였다.
실시예 88-90
이들 화합물, 즉 1-[5-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아, 1-[5-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아 및 1-[5-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아를 적절한 아민 (CA, CC1 & CC2). 을 이용하여 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (BF)로부터 제조하였다.
실시예 91
5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민
이 화합물을 앞서 기재한 바와 같이 (중간체 AG) 제조하였다.
실시예 92
N-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
이 물질을 N-(5-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-6-메틸-피리미딘- 4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드 (실시예 39, 단계 2)에 대하여 기재한 바와 같이 5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (중간체 AG)을 무수 아세트산으로 아실화하여 제조하였다.
실시예 93-96
이들 화합물, 즉 4-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일카르바모일]-부티르산 에틸 에스테르, [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-메틸-아민, 4-옥소-펜탄산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 및 5-옥소-헥산산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드를 하기와 같이 제조하였다: DCM (1 ml) 중의 5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (아미노티아졸 중간체 AG, 0.297 g, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 ml, 1.8 mmol) 혼합물을 DCM (1 ml) 중의 적절한 카르복실산 (0.12 mmol), HOBT (0.0162 g, 0.12 mmol), EDCI.HCl (0.0299 g, 0.156 mmol) 및 트리에틸아민 (0.025 ml, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 18 시간 후에, 반응 혼합물을 중력하에서 중합체 지지된 이소시아네이트 수지 (0.5 g, 4 ml THF로 예비-세척됨)를 함유하는 카트리지를 통하여 여과하였다. 용매를 제거하여 필요한 경우 HPLC로 정제되는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 97-143
이들 화합물, 즉 1-[2-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아, 4-{3-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-부티르산 에틸 에스테르, 1-[5-(2-tert-부틸-피리 미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-프로폭시-에틸)-우레아, 2-{3-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N,N-디메틸-아세트아미드, 3-{3-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-프로피온아미드, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3,3-디메톡시-프로필)-우레아, N-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-숙신아믹산 에틸 에스테르, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3-히드록시-프로필)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-피리딘-2-일메틸-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-피리딘-3-일메틸-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-피리딘-4-일메틸-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-메톡시-에틸)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-히드록시-에틸)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(4-히드록시-부틸)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-디메틸아미노-에틸)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-디에틸아미노-에틸)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-옥소-테트라히드로-퓨란-3-일)-우레아, 1-[5-(2-tert-부 틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(2-히드록시-메톡시)-에틸]-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-메톡시-에틸)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸- 티아졸-2-일]-3-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-우레아, 2-{3-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2,2-디메톡시-에틸)-우레아,1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3-이소프로폭시-프로필)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3-메톡시-프로필)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2,3-디히드록시-프로필)-우레아, 2-{3-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-2-메틸-프로피온산 tert-부틸 에스테르, 3-메탄술포닐-피롤리딘-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-피리딘-2-일-에틸)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-우레아, 3-{3-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N-(2-옥소-테트라히드로-퓨란-3-일)-프로피온아미드, 피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 }, 1,4,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드, 3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드, 3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(1H-피라졸-3-일)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-이미다졸-1-일-에틸)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레아, 3-{3-(5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-프로피온아미드, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2,3-디히드록시-프로필)-우레아, 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2,3-디히드록시-프로필)-우레아, 및 1-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-우레아를 일반 과정 A를 이용하여 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (이미다졸-우레아 중간체 BG) 및 적절한 아민 (아민 중간체 C)으로부터 제조하였다.
실시예 144-146
이들 화합물, 즉 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-피라진-2-일-아민, (5-브로모-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아민 및 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸- 2-일]-(6-메틸-피리딘-2-일)-아민을 실시예 91의 5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (AG 4)의 제조에서 기재한 방법에 따라서 적절한 티오우레아 중간체 (DA, DB, DC)와 1-브로모-1-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-프로판-2-온 (아미노티아졸 중간체 AG3)를 반응시켜 제조하였다.

Claims (14)

  1. 활성 성분으로 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체의 존재 또는 부존재 하에 포함하는 호흡기 질환 치료용 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112007006689112-pct00059
    (상기 식에서,
    R1은 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나;
    R1은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이거나;
    R1은 C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나;
    R1은 -CO-NRxRy이며, 여기서 Rx 및 Ry는 그들이 부착된 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 내지 12-원 N-헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
    R1은 각 경우 알킬기에서 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 히드록시-치환 C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이거나;
    R1은 각 경우 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이거나;
    R1은 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
    R2는 C1-C3-알킬이고;
    Y는 탄소 또는 질소이며;
    R1이 비치환된 C1-C8-알킬카르보닐이고 Y가 탄소이면
    R3은 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, -SO2NH2, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노-C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알콕시, 아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C8-알킬, 카르복시-C1-C8-알콕시, C3-C15-탄소환, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이고,
    R4는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, -SO2NH2, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노-C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알콕시, 아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C8-알킬, 카르복시-C1-C8-알콕시, C3-C15-탄소환, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노이며,
    그렇지 않다면, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬술파닐, C1-C8-알킬술피닐, C1-C8-알킬술포닐, -SO2NH2, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노-C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알콕시, C1-C8-아실아미노, 아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C8-알킬, 카르복시-C1-C8-알콕시, C3-C15-탄소환, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 각각 아미노, 히드록시, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노 또는 디(C1-C8-알킬)아미노, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시임).
  2. 제1항에 있어서, 호흡기 질환이 천식, 급성 폐 손상(ALI), 성인/급성 호흡곤란증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 기관지염에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 디(C1-C4-알킬)아미노, C1-C4-알킬카르보닐 또는 C1-C4-알콕시카르보닐로 임의로 치환된 C1-C4-알킬카르보닐이거나,
    R1은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이거나,
    R1은 -CO-NRxRy이며, 여기서 Rx 및 Ry는 그들이 부착된 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 내지 9-원 N-헤테로시클릭 고리를 형성하거나,
    R1은 알킬기에서 히드록시, C1-C4-알콕시, 히드록시-치환 C1-C4-알콕시, 디(C1-C4-알킬)아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시 또는 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 수소이며;
    R2는 C1-C3-알킬이며;
    Y는 탄소 또는 질소이고;
    R1이 비치환된 C1-C4-알킬카르보닐이고 Y가 탄소이면
    R3은 할로, C1-C4-알킬 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이며,
    R4는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    그렇지 않으면 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-C4-알킬술파닐, C1-C4-알킬술피닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬, C1-C4-아실아미노, C3-C10-탄소환, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 각각 아미노, 히드록시, 디(C1-C4-알킬)아미노, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노 또는 디(C1-C4-알킬)아미노, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C4-알콕시인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R1, Y, Ra 및 Rb가 하기 표에 도시되는 것과 같은 화학식 XXI의 화합물이기도 한 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 XXI>
    Figure 112007006689112-pct00091
    Figure 112007006689112-pct00092
    Figure 112007006689112-pct00093
    Figure 112007006689112-pct00094
    Figure 112007006689112-pct00095
    Figure 112007006689112-pct00096
    Figure 112007006689112-pct00097
    Figure 112007006689112-pct00098
    Figure 112007006689112-pct00099
    Figure 112007006689112-pct00100
    Figure 112007006689112-pct00101
    Figure 112007006689112-pct00102
    Figure 112007006689112-pct00103
    Figure 112007006689112-pct00104
    Figure 112007006689112-pct00105
    Figure 112007006689112-pct00106
    Figure 112007006689112-pct00107
  5. 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007006689112-pct00108
    (상기 식에서,
    R1은 C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나;
    R1은 -CO-NRxRy이며, 여기서 Rx 및 Ry는 그들이 부착된 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 내지 12-원 N-헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
    R1은 각 경우 알킬기에서 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 히드록시-치환 C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이거나;
    R1은 각 경우 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐 또는 C3-C8-시클로알킬아미노카르보닐이거나;
    R1은 수소 또는 C1-C8 알킬이며;
    R2는 C1-C3-알킬이고;
    Y는 탄소 또는 질소이며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬술파닐, C1-C8-알킬술피닐, C1-C8-알킬술포닐, -SO2NH2, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노-C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알콕시, C1-C8-아실아미노, 아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 카르복시-C1-C8-알킬, 카르복시-C1-C8-알콕시, C3-C15-탄소환, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 각각 아미노, 히드록시, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노 또는 디(C1-C8-알킬)아미노, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시임).
  6. 제5항에 있어서,
    R1은 -CO-NRxRy이며, 여기서 Rx 및 Ry는 그들이 부착된 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 내지 9-원 N-헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
    R1은 알킬기에서 히드록시, C1-C4-알콕시, 히드록시-치환 C1-C4-알콕시, 디(C1-C4-알킬)아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시로 또는 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐이거나;
    R1은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐이거나;
    R1은 수소이며;
    R2는 C1-C3-알킬이고;
    Y는 탄소 또는 질소이며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로, 시아노, C1-C4-알킬술파닐, C1-C4-알킬술피닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬, C1-C4-아실아미노, C3-C15-탄소환, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 각각 아미노, 히드록시, 디(C1-C4-알킬)아미노 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노 또는 디(C1-C4-알킬)아미노, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C4-알콕시인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R1, Y, Ra 및 Rb가 하기 표에 도시되는 것과 같은, 화학식 XXI의 화합물이기도 한 화합물.
    <화학식 XXI>
    Figure 112007006689112-pct00061
    Figure 112007006689112-pct00109
    Figure 112007006689112-pct00110
    Figure 112007006689112-pct00111
    Figure 112007006689112-pct00112
    Figure 112007006689112-pct00113
    Figure 112007006689112-pct00114
    Figure 112007006689112-pct00115
    Figure 112007006689112-pct00116
    Figure 112007006689112-pct00117
    Figure 112007006689112-pct00118
    Figure 112007006689112-pct00119
    Figure 112007006689112-pct00120
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 활성 성분으로서 제5항에 따른 화합물을 포함하는, 천식, 급성 폐 손상(ALI), 성인/급성 호흡곤란증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형탈모증, 다형홍반, 포진피부염, 공피증, 백반증, 과민맥관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 표피 수포증, 결막염, 궤양성 대장염, 크론병, 내분비 안병증, 그레이브 질환, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발경화증, 원발 담도성 경화증, 포도막염(전부 및 후부), 건조각막결막염 및 봄철 각막결막염, 간질 폐섬유증, 건선 관절염, 사구체신염, 패혈성 쇼크, 류머티스성 관절염, 골관절염, 암과 같은 증식성 질환, 죽상동맥경화증, 이식에 수반하는 동종이식거부, 뇌졸중, 비만증, 재협착, 제I형 당뇨병(소아당뇨병) 및 제II형 당뇨병, 설사 질환, 허혈/재관류 손상, 당뇨병성 망막병증, 고압 산소-유도형 망막병증, 및 녹내장에서 선택된 질병 치료용 제약 조성물.
  13. 삭제
  14. (i) (A) 화학식 II의 화합물을
    <화학식 II>
    Figure 112007006689112-pct00079
    (상기 식에서, R2, R3, R4 및 Y는 제5항에서 정의한 대로이며, X는 할로겐임),
    화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 III>
    Figure 112007006689112-pct00080
    (상기 식에서, R1은 제5항에서 정의한 대로임);
    (B) R3이 히드록시 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R1, R2, R4 및 Y가 제5항에서 정의된 대로이며 R3이 클로로 또는 브로모인 화학식 I의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 V>
    Figure 112007006689112-pct00082
    (상기 식에서, R7은 히드록시 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬임);
    (C) R1이 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 히드록시-치환 C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환으로, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R2, R3, R4 및 Y가 제5항에서 정의한 대로인 화학식 VI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 VIII>
    Figure 112007006689112-pct00085
    (상기 식에서, R8은 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 히드록시-치환 C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬임);
    (D) R1이 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 히드록시-치환 C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 화학식 IX의 화합물을
    <화학식 IX>
    Figure 112007006689112-pct00086
    (상기 식에서, R2, R3, R4 및 Y는 제5항에서 정의한 대로이고, T1은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리임),
    화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 X>
    Figure 112007006689112-pct00087
    (상기 식에서, R9는 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 히드록시-치환 C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C3-C15-탄소환으로, 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬임);
    (E) R3가 C1-C8-알킬술피닐 또는 C1-C8-알킬술포닐인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 상응하는 C1-C8-알킬술파닐 또는 C1-C8-알킬술피닐을 각각 산화시키는 단계;
    (F) R3이 아미노, 히드록시, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 디(C1-C8-알킬)아미노인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R3이 C1-C8-알킬술피닐 또는 C1-C8-알킬술포닐인 상응하는 화합물을 화학식 Xa의 화합물 또는 그의 보호된 형태와 반응시키는 단계
    <화학식 Xa>
    Figure 112007006689112-pct00088
    (상기 식에서, Rm 및 Rn은 독립적으로 아미노, 히드록시, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환된 C1-C8-알킬임);
    (G) R3이 C1-C8-알콕시인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R3이 C1-C8-알킬술피닐인 상응하는 화합물을 알칼리 금속 C1-C8-알콕시드와 반응시키는 단계;
    (H) R3이 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C8-알콕시인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, R3이 C1-C8-알킬술피닐인 상응하는 화합물을 화학식 Xb의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 Xb>
    Figure 112007006689112-pct00089
    (상기 식에서, V는 C1-C8-알킬이고, T2는 염기 존재 하에 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리임); 또는
    (I) R3이 시아노인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R3이 C1-C8-알킬술포닐인 상응하는 화합물을 알칼리 금속 시아니드로 환원시키는 단계; 및
    (ii) 임의의 보호기를 제거하고 화학식 I의 생성 화합물을 유리 또는 염 형태로 회수하는 단계
    를 포함하는, 제5항에 정의된 화학식 I의 유리 또는 염 형태의 화합물의 제조 방법.
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