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CN1838953B - 用于治疗炎性气道疾病的磷脂酰肌醇3-激酶(pi3)抑制剂5-苯基-4-甲基-噻唑-2-基-胺衍生物 - Google Patents

用于治疗炎性气道疾病的磷脂酰肌醇3-激酶(pi3)抑制剂5-苯基-4-甲基-噻唑-2-基-胺衍生物 Download PDF

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CN1838953B CN2004800237755A CN200480023775A CN1838953B CN 1838953 B CN1838953 B CN 1838953B CN 2004800237755 A CN2004800237755 A CN 2004800237755A CN 200480023775 A CN200480023775 A CN 200480023775A CN 1838953 B CN1838953 B CN 1838953B
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Abstract

游离或盐形式的式I化合物，其中Ra、Rb、R2、R3、R4和R5具有说明书中指出的含义，可用于治疗由磷脂酰肌醇3-激酶介导的病症，如炎性气道疾病。还描述了含有该化合物的药物组合物以及制备该化合物的方法。

Description

用于治疗炎性气道疾病的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3)抑制剂5-苯基-4-甲基-噻唑-2-基-胺衍生物
本发明涉及有机化合物、它们的制备以及它们作为药物的用途。 
第一方面，本发明提供了游离或盐形式的式I化合物， 
Figure S04823775520060301D000011
其中： 
Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被吡啶基取代的C1-C8-烷基，R3是R6，且R4 是氟或C1-C8-卤代烷基， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被羟基或腈基取代的C1-C8-烷基，R3 是R6，且R4是氢或C1-C8-卤代烷基， 
或者Ra是氢或C1-C4烷基，Rb是被腈基取代的C1-C8-烷基，R3是氟，且R4是R7， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被羟基取代的C1-C8-烷基，R3是氟，且R4是R7， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基，R3是R6，且R4是C1-C8-卤代烷基， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被-O-C1-C8-烷基-OH取代的C1-C8-烷基，R3是R6，且R4是氟或C1-C8-卤代烷基， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是-CH(CH3)-CH2-OH，R3是R6，且R4 是氟， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被吡咯烷基取代的C1-C8-烷基，所述吡咯烷基被C1-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是C1-C8-卤代烷基， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被噁唑基取代的C1-C8-烷基，所述噁唑 基被C1-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是腈基或咪唑基， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被咪唑基取代的C1-C8-烷基，R3是R6，且R4是氟， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被苯并咪唑基取代的C1-C8-烷基，R3 是R6，且R4是氟， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被异噁唑基取代的C1-C8-烷基，所述的异噁唑基被C1-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被吡咯基取代的C1-C8-烷基，所述的吡咯基被C1-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra氢或C1-C4-烷基，Rb是被吡唑基取代的C1-C8-烷基，所述的吡唑基被C1-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是C1-C8-烷基，所述烷基被-CO-O-CH3、-CO-O-丁基、-CO-二(C1-C8-烷基)氨基、-CO-NH2、-NH-CO-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基、其中Rc是萘基的-CO-NH-Rc取代，或者被任选被二(C1-C8-烷基)-氨基取代的-CO-NH-C1-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是-CH(CH3)-CO-NH-C1-C8-烷基或-CH(CH3)-CO-O-C1-C8-烷基，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被-CH(OH)-CH2-OH取代的C1-C8-烷基，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被C1-C8-烷氧基或被-S-C1-C8-烷基取代的C1-C8-烷基，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基，所述杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，且该环被氧代基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基，所述杂环具有三个或更多选自氧、氮和硫的环杂原子，且该环任选被C1-C8-烷基、-C1-C8-烷基-二(C1-C8-烷基)氨基或被C3-C8-环烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被噁唑基取代的C1-C8-烷基，所述噁唑基被C3-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被咪唑基取代的C1-C8-烷基，所述咪唑基被任选被羟基或C1-C8-烷氧基取代的C1-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是被-CO-Het取代的C1-C8-烷基，其中Het是5-或6-元杂环，该杂环具有两个或更多选自氧、氮和硫的环杂原子，且该环任选被C1-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是5-或6-元杂环，该环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，且该环被氧代基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢或C1-C4-烷基，Rb是任选被C1-C8-烷基取代的氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基环，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra和Rb一起形成被C1-C8-烷氧羰基或腈基取代的氮杂环丁烷，R3 是R6，且R4是R7， 
或者Ra和Rb一起形成被-CO-NH2或腈基取代的吡咯烷环，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra和Rb一起形成咪唑并吡啶环，R3是R6，且R4是R7； 
R2是C1-C4-烷基或卤素； 
R5是氢、卤素或C1-C8-烷基； 
R6是卤代、-SO2-CH3、-SO2-CF3、羧基、-CO-NH2、-CO-二(C1-C8-烷基)氨基，或者是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，该环任选被卤代、氰基、氧代基、羟基、羧基、硝基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或任选被羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基取代； 
R7是氢、卤代、-SO2-CH3、腈基、C1-C8-卤代烷基、咪唑基、C1-C8-烷基、-NR8R9或-SO2-NR8R9；且 
R8和R9独立地是氢、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或任选 被羟基取代的C1-C8-烷基，或者 
R8和R9一起形成具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至10-元杂环，该环任选被卤代、氰基、氧代基、羟基、羧基、硝基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或任选被羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基取代。 
本说明书中所用的术语具有下述含义： 
如本文所用的“被取代”指所涉及的基团在一个或多个位置被下文所列的基团中的任一个或任意组合取代。 
如本文所用的“任选被取代”指所涉及的基团可在一个或多个位置被下文所列的基团中的任一个或任意组合取代。 
“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘。优选卤素或卤代是氟或氯。 
“C1-C8-烷基”指直链或支链C1-C8-烷基。优选C1-C8-烷基是C1-C4-烷基。 
“C1-C8-烷氧基”指直链或支链C1-C8-烷氧基。优选C1-C8-烷氧基是C1-C4-烷氧基。 
“C3-C8-环烷基”指具有3至8个环碳原子的环烷基，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，它们中的任一个可被一个或多个、通常是一个或两个C1-C4-烷基取代，或者是二环基团如二环庚基或二环辛基。优选“C3-C8-环烷基”是C3-C5-环烷基，尤其是环丙基或环丁基。 
“C1-C8-卤代烷基”指被一个或多个如上文定义的卤素原子取代的如上文定义的C1-C8-烷基。优选C1-C8-卤代烷基是被一个、两个或三个氟或氯原子取代的C1-C4-烷基，尤其是-CF3。 
如本文所用的“氨基羰基”指经氮原子与羰基连接的氨基。 
“C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-烷氧羰基”指通过碳原子与羰基连接的分别如上定义的C1-C8-烷基和C1-C8-烷氧基。优选C1-C8-烷基羰基和C1-C8-烷氧羰基分别是C1-C4-烷基羰基和C1-C4-烷氧羰基。 
如本文所用的“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”指分别被一个或两个如上定义的相同或不同的C1-C8-烷基取代的氨基。优选C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基分别是C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。 
如本文所用的“含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环”可以例如是呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉代、三嗪、噁嗪或噻唑。优选的杂环包括哌嗪、吗啉代、咪唑、异三唑、吡唑、吡啶、呋喃、噁唑、异噁唑、噁二唑和氮杂环丁烷。5-或6-元杂环可以是未取代的或者被取代的。优选的取代基包括卤代、氰基、氧代基、羟基、羧基、硝基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基和任选被羟基、C1-C8-烷氧基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基。尤其优选的取代基包括卤代、氧代基、C3-C5-环烷基和任选被羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基。 
如本文所用的“具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-至10-元杂环”可以例如是。优选的5-至10-元杂环包括吗啉代、哌嗪基和咪唑基。5-至10-元杂环可以是未取代或被取代的。优选的取代基包括卤代、氰基、氧代基、羟基、羧基、硝基、C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基羰基、任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基，或者任选被羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基。尤其优选的取代基包括C1-C4-烷基。 
在本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，“包含”将被理解为暗含包括指明的整体或步骤或者整体或步骤的集合，但不包括任何其它整体或步骤或者整体或步骤的集合。 
优选的本发明的化合物包括如下定义的游离或盐形式的式I化合物， 
其中： 
Ra是氢，Rb是被吡啶基取代的C1-C8-烷基，R3是R6，且R4是氟或C1-C8-卤代烷基， 
或者Ra是氢，Rb是被羟基或腈基取代的C1-C8-烷基，R3是R6，且R4 是氢或C1-C8-卤代烷基， 
或者Ra是氢，Rb是被腈基取代的C1-C8-烷基，R3是氟，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被羟基取代的C1-C8-烷基，R3是氟，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基，R3是R6，且R4是C1-C8-卤代烷基， 
或者Ra是氢，Rb是被-O-C1-C8-烷基-OH取代的C1-C8-烷基，R3是R6，且R4是氟或C1-C8-卤代烷基， 
或者Ra是氢，Rb是-CH(CH3)-CH2-OH，R3是R6，且R4是氟， 
或者Ra是氢，Rb是被吡咯烷基取代的C1-C8-烷基，所述的吡咯烷基被C1-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是C1-C8-卤代烷基， 
或者Ra是氢，Rb是被噁唑基取代的C1-C8-烷基，其中噁唑基被C1-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是腈基或咪唑基， 
或者Ra是氢，Rb是被咪唑基取代的C1-C8-烷基，R3是R6，且R4是氟， 
或者Ra是氢，Rb是被苯并咪唑基取代的C1-C8-烷基，R3是R6，且R4 是氟， 
或者Ra是氢，Rb是被异噁唑基取代的C1-C8-烷基，其中异噁唑基被C1-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被吡咯基取代的C1-C8-烷基，其中吡咯基被C1-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被吡唑基取代的C1-C8-烷基，其中吡唑基被C1-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是C1-C8-烷基-，所述烷基被CO-O-CH3、-CO-O-丁基、-CO-二(C1-C8-烷基)氨基、-CO-NH2、-NH-CO-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基，其中Rc是萘基的-CO-NH-Rc取代，或者被任选被二(C1-C8-烷基)氨基取代的-CO-NH-C1-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是-CH(CH3)-CO-NH-C1-C8-烷基或-CH(CH3)-CO-O-C1-C8-烷基，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被-CH(OH)-CH2-OH取代的C1-C8-烷基，R3是R6， 且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被C1-C8-烷氧基或被-S-C1-C8-烷基取代的C1-C8-烷基，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基，所述杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，且所述杂环被氧代基取代，R3 是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基，所述杂环具有三个或更多选自氧、氮和硫的环杂原子，且所述杂环任选被C1-C8-烷基、-C1-C8-烷基-二(C1-C8-烷基)氨基或被C3-C8-环烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被噁唑基取代的C1-C8-烷基，所述噁唑基被C3-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被咪唑基取代的C1-C8-烷基，所述咪唑基被任选被羟基或C1-C8-烷氧基取代的C1-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是R7，或者Ra是氢，Rb是被-CO-Het取代的C1-C8-烷基，其中Het是具有两个或更多选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，该环任选被C1-C8-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，且该环被氧代基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是任选被C1-C8-烷基取代的氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基环，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra和Rb一起形成被C1-C8-烷氧羰基或腈基取代的氮杂环丁烷环，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra和Rb一起形成被-CO-NH2或腈基取代的吡咯烷环，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra和Rb一起形成咪唑并吡啶环，R3是R6，且R4是R7； 
R2是C1-C4-烷基或卤素； 
R5是氢； 
R6是卤代或-SO2-CH3；且 
R7是氢、卤代、-SO2-CH3、腈基、C1-C8-卤代烷基或咪唑基。 
尤其优选的本发明的化合物包括游离或盐形式的如下定义的式I化合物，其中： 
Ra是氢，Rb是被吡啶基取代的C1-C4-烷基，R3是R6，且R4是氟或C1-C4-卤代烷基， 
或者Ra是氢，Rb是被羟基或腈基取代的C1-C4-烷基，R3是R6，且R4 是氢或C1-C4-卤代烷基， 
或者Ra是氢，Rb是被腈基取代的C1-C4-烷基，R3是氟，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被羟基取代的C1-C4-烷基，R3是氟，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基，R3是R6，且R4是C1-C4-卤代烷基， 
或者Ra是氢，Rb是被-O-C1-C4-烷基-OH取代的C1-C4-烷基，R3是R6，且R4是氟或C1-C4-卤代烷基， 
或者Ra是氢，Rb是-CH(CH3)-CH2-OH，R3是R6，且R4是氟， 
或者Ra是氢，Rb是被吡咯烷基取代的C1-C4-烷基，所述吡咯烷基被C1-C4-烷基取代，R3是R6，且R4是C1-C4-卤代烷基， 
或者Ra是氢，Rb是被噁唑基取代的C1-C4-烷基，所述噁唑基被C1-C4-烷基取代，R3是R6，且R4是腈基或咪唑基， 
或者Ra是氢，Rb是被咪唑基取代的C1-C4-烷基，R3是R6，且R4是氟， 
或者Ra是氢，Rb是被苯并咪唑基取代的C1-C4-烷基，R3是R6，且R4 是氟， 
或者Ra是氢，Rb是被异噁唑基取代的C1-C4-烷基，所述异噁唑基被C1-C4-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被吡咯基取代的C1-C4-烷基，所述吡咯基被C1-C4-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被吡唑基取代的C1-C4-烷基，所述吡唑基被C1-C4-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是C1-C4-烷基，所述烷基被-CO-O-CH3、-CO-O-丁基、-CO-二(C1-C4-烷基)氨基、-CO-NH2、-NH-CO-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4- 烷基、其中Rc是萘基的-CO-NH-Rc取代，或者被任选被二(C1-C4-烷基)氨基取代的-CO-NH-C1-C4-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是-CH(CH3)-CO-NH-C1-C4-烷基或-CH(CH3)-CO-O-C1-C4-烷基，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被-CH(OH)-CH2-OH取代的C1-C4-烷基，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被C1-C8-烷氧基或被-S-C1-C4-烷基取代的C1-C4-烷基，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被5-或6-元杂环取代的C1-C4-烷基，所述杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，且该杂环被氧代基取代，R3 是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被5-或6-元杂环取代的C1-C4-烷基，所述杂环具有三个或更多选自氧、氮和硫的环杂原子，且所述环任选被C1-C8-烷基、-C1-C8-烷基-二(C1-C4-烷基)-氨基或被C3-C5-环烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被噁唑基取代的C1-C4-烷基，所述噁唑基被C3-C5-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被咪唑基取代的C1-C4-烷基，所述咪唑基被任选被羟基或C1-C4-烷氧基取代的C1-C4-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是被-CO-Het取代的C1-C4-烷基，其中Het是具有两个或更多选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，且所述环任选被C1-C4-烷基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，且该杂环被氧代基取代，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra是氢，Rb是任选被C1-C4-烷基取代的氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基环，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra和Rb一起形成被C1-C4-烷氧羰基或腈基取代的氮杂环丁烷环，R3是R6，且R4是R7， 
或者Ra和Rb一起形成被-CO-NH2或腈基取代的吡咯烷环，R3是R6， 且R4是R7， 
或者Ra和Rb一起形成咪唑并吡啶环，R3是R6，且R4是R7； 
R2是C1-C4-烷基或卤素； 
R5是氢； 
R6是卤代或-SO2-CH3；且 
R7是氢、卤代、-SO2-CH3、腈基、C1-C4-卤代烷基或咪唑基。 
大多数式I化合物能形成酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括无机酸和有机酸的可药用酸加成盐，所述的无机酸例如是氢卤酸(如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸)、硝酸、硫酸或磷酸，所述的有机酸例如是脂肪族单羧酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)、脂肪族羟基酸(如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸)、二羧酸(如马来酸或琥珀酸)、芳香族羧酸(如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸)、芳香族羟基酸(如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸)和磺酸(如甲磺酸或苯磺酸)。这些盐可由式I化合物通过已知的成盐方法来制备。 
含有酸性基团如羧基的式I化合物还能与碱、特别是可药用碱形成盐，例如本领域众所周知的那些；这类适宜的盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或可药用有机胺或杂环碱(如乙醇胺、苄胺或吡啶)的盐。这些盐可由式I化合物通过已知的成盐方法来制备。 
具体的优选式I化合物在下文实施例中有描述。 
在第二方面，本发明提供了游离或盐形式的式I化合物的制备方法，其中R2、R3、R4、R5、Ra和Rb如上定义，该方法包括以下步骤： 
(i)(A)使式II化合物 
其中R2、R3、R4和R5如上定义，T是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环， 
与式III化合物反应， 
Figure S04823775520060301D000111
其中Ra和Rb如上定义； 
(B)使式IV化合物 
其中R2、R3、R4和R5如上定义， 
与式III化合物反应，其中Ra和Rb如上定义； 
(C)对于其中Ra是氢且R2、R3、R4、R5和Rb如上定义的式I化合物的制备而言，使式V化合物 
Figure S04823775520060301D000113
其中R2、R3、R4和R5如上定义， 
与式VI化合物反应， 
Rb-N＝C＝O    VI 
其中Rb如上定义，或者 
(D)对于如下定义的式I化合物的制备而言，其中Ra是氢，Rb是被咪唑基取代的C1-C8-烷基，所述咪唑基被任选被羟基或C1-C8-烷氧基取代的C1-C8-烷基取代，且R2、R3、R4和R5如上定义，使其中R2、R3、R4和R5如上定义的式V化合物与式VII化合物反应， 
其中Q是任选被羟基或C1-C8-烷氧基取代的C1-C8-烷基；且 
(ii)回收游离或盐形式的所得式I化合物。 
方法变体(A)可采用使羰基二杂环中间体(如当T是咪唑时为酰基咪唑阴离子(imidazolides)与胺反应形成脲的已知方法或类似方法来进行，例如如下文实施例中所述。该反应可在有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中在碱如三乙胺或氢化钠存在或不存在下进行。反应温度为约10℃至约100℃，但方便地为室温。 
方法变体(B)可采用使异氰酸酯与胺反应的已知方法或类似方法来进行，例如如下文实施例中所述。该反应可在有机溶剂如二噁烷或DMF中进行。反应温度可以是升高的温度、例如50℃至约100℃，但优选为约80℃。 
方法变体(C)可采用使异氰酸酯与胺反应的已知方法或类似方法来进行，例如如下文实施例中所述。该反应可在有机溶剂如二噁烷或DMF中进行。反应温度可以是升高的温度、例如50℃至约100℃，但优选为约80℃。 
方法变体(D)可采用使2-烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓化合物与2-氨基-5-苯基-噻唑反应的已知方法或类似方法来进行，例如如下文实施例中所述。该反应可在有机溶剂如DMF中在碱如三乙胺的存在下进行。反应温度可以是100℃至170℃，但方便地为约120℃。 
式II或式IV化合物可通过采用已知方法或类似方法(如实施例中所述)使其中R2、R3、R4和R5如上定义的式V化合物与式VIII化合物反应来制备， 
其中每个T可以相同或不同，为具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环。式VIII化合物优选是1，1’-羰基二咪唑(CDI)。该反应可以在有机溶剂如二氯甲烷(DCM)中进行。反应温度可以为20℃至溶剂的回流温度，但是方便地为约40℃。 
式IV化合物还可通过采用已知方法或类似方法使其中R2、R3、R4 和R5如上定义的式V化合物与光气反应来制备，例如如实施例中所述。 
式III化合物可自商业途径获得，或者可按照已知方法或类似方法来制备，例如如实施例中所述。 
式V化合物可通过使式IX化合物与硫脲反应来制备， 
Figure S04823775520060301D000131
其中R2、R3、R4和R5如上定义且X是卤素， 
或者类似地，采用制备氨基噻唑的已知方法来制备，例如如下文实施例中所述或者如欧洲专利申请EP 117082A中所述。该反应可以在有机溶剂如醇、例如乙醇中进行。反应温度可以是室温至溶剂的回流温度，但方便地为约50℃至约70℃。 
其中R2、R3、R4和R5如上定义的式V化合物还可采用氢氧化钠或盐酸水溶液使式X化合物水解来制备， 
其中R2、R3、R4和R5如上定义，温度为50℃至溶剂的回流温度。可以加入潜溶剂、优选乙醇，以有助于溶解原料。 
式VI化合物自商业途径获得，或者可按照已知方法或类似方法来制备，例如如实施例中所述。 
式VII化合物可按照已知方法、例如如R.Jain和L.A.Cohen，Tetrahedron(1996)，52，第5363-5370页中所述方法来制备。 
式VIII化合物自商业途径获得，或者可按照已知方法或类似方法来制备，例如如实施例中所述。 
式IX化合物自商业途径获得，或者可通过使其中R2、R3、R4和R5 如上定义的式XI化合物与卤化剂如溴反应或类似方法来制备，例如如实施例中所述。 
Figure S04823775520060301D000141
式X化合物，其中R3是-SO2CH3，R4是NR8R9且R2和R5如上定义，可以如下制备：以其中R3是SO2CH3、R4是卤素且优选氟以及R2和R5 如上定义的式IX化合物为原料，采用使邻位有吸电子基团的芳基卤与伯胺或仲胺反应的已知方法或类似方法、例如如下文实施例中所述的方法。反应可直接进行或在有机溶剂如二甲基亚砜中进行。反应温度可以是100℃至170℃，但是方便地为约120℃至140℃。 
式X化合物，其中R3是-SO2CH3，且R2、R4和R5如上定义，可以如下制备：以其中R3是-SO2Cl和R2、R4和R5如上定义的式X化合物为原料，采用R.W.Brown，J.Org.Chem.，(1991)，56，4974中将磺酰卤转化为砜的已知方法或类似方法，例如如下文实施例中所述的方法。该方法采用碱金属亚硝酸盐如亚硝酸钠和碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠在水中于20℃至100℃、但是方便地在约75℃下进行。与溴乙酸的反应在50℃至150℃、但是方便地在约100℃下进行。可使用烷基卤如碘甲烷代替溴乙酸。 
式X化合物，其中R2、R3、R4和R5如上定义，可如下制备：以其中R2、R3、R4和R5如上定义的式IX化合物为原料，按照类似于制备其中R2、R3、R4和R5如上定义的式V化合物的方法，但采用N-乙酰基硫脲代替硫脲。 
式X化合物，其中R3是-SO2-Cl且R2、R4和R5如上定义，可如下制备：使式X化合物与亚硝酸反应，其中R3是-NH2且R2、R4和R5如上定义，得到重氮化合物，然后它与二氧化硫在氯化铜存在下反应，例如通过E.E.Gilbert，Synthesis(1969)，1-10中所述的方法，得到相应的磺酰氯。 
式X化合物，其中R3是-NH2且R2、R4和R5如上定义，可如下制备： 采用使芳香族硝基化合物还原为苯胺的已知标准方法，例如采用过渡金属催化剂、优选披钯炭在有机溶剂如乙酸乙酯中在氢氛围中催化氢化，使式X化合物还原，其中R3是-NO2且R2、R4和R5如上定义。 
式X化合物，其中R3是-NO2且R2、R4和R5如上定义，通过已知方法、例如如J.Liebscher，E.Mitzner，Synthesis，(1985)，4，414-417中所述的方法来制备。 
式XI化合物自商业途径获得，或者由式XII化合物采用R.V.Heinzelman，Org.Synth.(1963)，IV，573中所述方法或类似方法、例如如实施例中所述方法来制备， 
Figure S04823775520060301D000151
其中R3、R4和R5如上定义。 
式XI化合物，其中R3是卤代、R4是-SO2CH3且R2和R5如上定义，可由其中R3是卤代、R4是氢且R2和R5如上定义的式XI化合物采用标准方法来制备，例如用氯磺酸处理并继之以采用R.W.Brown，J.Org.Chem.，(1991)，56，4974中将磺酰卤转化为砜的已知方法或类似方法(例如下文实施例中所述的方法)用亚硫酸钠还原。还原可以用碱金属亚硫酸盐如亚硫酸钠和碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠在水中于20℃至100℃、但方便地在约75℃下进行，并继之以用甲基碘进行烷基化。 
式XII化合物可自商业途径获得，或者可按照已知方法或类似方法来制备，例如如实施例中所述。 
式XII化合物，其中R3是-SO2CH3且R4和R5如上定义，可以由其中R3是卤代且R4和R5如上定义的式XII化合物来制备，例如通过A.Ulman和E.Urankar在J.Org.Chem.，(1989)，54，第4691-4692页中所述方法或类似方法来制备，例如如实施例中所述的方法。 
游离形式的式I化合物可以以常规方法转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物形式 获得。式I化合物可以以常规方法从反应混合物回收并纯化。异构体如对映异构体可以以常规方式获得，例如通过分步结晶或由相应的不对称取代的(例如旋光活性)原料进行的不对称合成。 
式I化合物及其可药用盐，下文还称为本发明的药物，可用作药物。具体而言，它们表现出对磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3激酶)、尤其是γ同工型(p110γ)的抑制作用，所述激酶引起磷酸化信号产物的产生。式I化合物的抑制性质可在下述实验方法中加以证明： 
表达与GST融合的PI3Kγ的不同片段的杆状病毒先前已经在Stoyanova，S.、Bulgarelli-Leva，G.、Kirsch，C.、Hanck，T.、Klinger，R.、Wetzker，R.、Wymann，M.P.的“G蛋白偶联的PI-3激酶的脂质和蛋白激酶活性：结构活性分析以及与渥曼青霉素的相互作用”(Lipid-and proteinkinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g：structure-activityanalysis and interactions with wortmannin，Biochem.J.，324：489，1997)中有描述。人PI3Kγ的残基38-1102被亚克隆至转移载体pAcG2T(Pharmingen)的BamH1和EcoR1位点，以产生缺乏PI3Kγ的前37个残基的GST-PI3Kγ。为了表达重组蛋白，将Sf9(秋粘虫(Spodoptera frugiperda)9)昆虫细胞以3×105至3×106个细胞/ml的密度常规维持在含有血清的TNMFH培养基(Sigma)中。将Sf9细胞以2×106密度用感染复数(m.o.i)为1的人GST-PI3KγΔ34杆状病毒感染72小时。受感染细胞通过于4℃在1400g处离心4分钟收集，细胞沉淀物于-80℃冷冻。Sf9和Sf21细胞均等同地工作良好。将Sf9细胞(1×109)重新悬浮在100ml冷的(4℃)溶解缓冲液(50mMTris-HCl pH7.5、1％Triton X-100、150mM NaCl、1mM NaF、2mM DTT和蛋白酶抑制剂)中。将细胞在冰上孵育30分钟，然后于4℃在15000g处离心20分钟。上浮样品的纯化于4℃采用偶合有谷胱甘肽的SEPHAROSETM琼脂糖凝胶珠(来自Amersham Pharmacia Biotech)通过亲合色谱法进行。使用细胞溶解物/GST树脂的比率为50∶1。GST树脂首先预清洗以除去乙醇防腐剂，然后用溶解缓冲液平衡。加入细胞溶解物(上浮物)(通常在50ml试管中1mlGST树脂中加入50ml溶解物)，在混合器上于4℃轻微旋转2-3小时。未结合的流出样品采用DENLEYTM离心机于4℃在 1000g处离心5分钟收集。将1ml含有结合物质的GST树脂转移至15mlFALCONTM离心管中，用于随后的洗涤和洗脱步骤。首先如下进行一系列的洗涤循环3次(通过轻微翻转混和)：用15ml冰冷的洗涤缓冲液A(50mMTris-HCl pH7.5、1％Triton X-100、2mM DTT)进行，间或于4℃在1000g处离心5分钟。最终的单次洗涤步骤如下进行：用15ml冰冷的洗涤缓冲液B(50mM Tris-HCl pH7.5，2mM DTT)洗涤，然后于4℃在1000g处离心5分钟。所洗涤的GST树脂最后用1ml冰冷的洗脱缓冲液(50mMTris-HCl pH7.5、10mM还原型谷胱甘肽、2mM DTT、150mM NaCl、1mMNaF、50％乙二醇和蛋白酶抑制剂)循环洗脱4次，间或于4℃在1000g处离心5分钟。将样品分为等分试样，于-20℃储存。 
建立体外激酶测定法，测定三磷腺苷末端磷酸物至磷脂酰肌醇的转移。激酶反应在白色96孔微量滴定板中以亲近闪烁分析法进行。每孔含有10μl在5％二甲亚砜中的测试化合物和20μl分析混合液(40mM Tris、200mMNaCl、2mM乙二醇氨基乙基四乙酸(EGTA)、15μg/ml磷脂酰肌醇、12.5μM三磷腺苷(ATP)、25mM MgCl2、0.1μCi[33P]ATP)。反应通过加入20μl酶混合液(40mM Tris、200mM NaCl、2mM EGTA，含有重组GST-p110γ)引发。将板于室温温育60分钟，每孔加入150μl WGA-珠终止溶液(40mMTris、200mM NaCl、2mM EGTA、1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)、2.6μMATP和0.5mg Wheat Germ Agglutinin-SPA珠(Amersham Biosciences)终止反应。将板密封，于室温温育60分钟，以1200rpm离心，然后采用闪烁计数器计数1分钟。总活性通过加入10μl 5％二甲亚砜(DMSO)来测定，非特异性活性通过加入10μl 50mM EDTA代替测试化合物来测定。 
下文实施例的化合物在前述分析中的IC50(γ)值低于0.5μM，或者证明对γ、α、δ或β同工型有选择性，如相应分析中所测定的。例如，实施例11、19、29、40、66、75、89、96、98和116的化合物的IC50(γ，α，δ)值分别为(0.016，3.018，0.626)、(0.012，0.009，0.028)、(0.047，0.035，0.180)、(0.213，2.059，2.616)、(0.177，0.218，0.637)、(0.195，0.190，-)、(0.074，0.839，3.792)、(0.038，0.934，2.150)、(0.044，1.500，0.420)和(0.032，0.156，0.170)，实施例121、124、131、138、145和150的化合物的IC50(γ)μM值分别为 0.019、0.007、0.017、0.018、0.017和0.056。 
已经考虑到它们对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游离或可药用盐形式的式I化合物，下文还称为“本发明的药物”，可用于治疗被Pi3激酶激活介导的病症，特别是炎性或过敏病症。本发明的治疗可以是对症或预防性的治疗。 
因此，本发明的药物可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病发展的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezy infants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哮喘病症称作“喘鸣婴儿综合征”。) 
哮喘治疗中的预防功效可以通过例如急性哮喘或支气管收缩等症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善得以证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少得以证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“早间发作(morning dipping)”的个体中特别明显。“早间发作”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。 
本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括：急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿和其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的气道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管 炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。此外，本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有气道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、囊性纤维化、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。 
考虑到其抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性，本发明的药物还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的疾病，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的气道疾病(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响气道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之并发的与嗜酸性粒细胞有关的疾病，以及因药物反应引起的侵害气道的与嗜酸性粒细胞有关的疾病。 
本发明的药物还可用于治疗炎性或过敏性皮肤病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑形脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、后天性大疱性表皮松解和其它炎性或过敏性皮肤病症。 
本发明的药物还可用于治疗其它疾病或病症，特别是涉及炎性组分的疾病或病症，例如用于治疗眼睛的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；侵害鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和其中涉及自身免疫性反应或有自身免疫组分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液血紊乱(如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、系统性硬化病(sclerodoma)、Wegenergranulamatosis、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、endocrine opthalmopathy、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、(前或后)眼色素层炎、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、肺间质纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(有和无肾病综合症，如包括特发性肾病综合征或矿物质改变性肾病 (minal change nephropathy))。 
可用本发明的药物治疗的其它疾病或病症包括败血症性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病如癌症、动脉粥样硬化、移植后同种异体移植物排斥、中风、肥胖症、再狭窄、糖尿病如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹泻性疾病、缺血/再灌注损失、视网膜病如糖尿病视网膜病或高压氧引起的视网膜病和以眼内压升高或眼房水分泌为特征的病症，如青光眼。 
本发明药物抑制炎性病症、例如炎性气道疾病的有效性可以在气道炎性或其它炎性病症的动物模型如小鼠或家兔模型中来证明，例如如Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)202：49-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148：932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)96：2924-2931；和Cernadas等人，(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：1-8中所述。 
本发明的药物还可用作共治疗剂来与其它药物物质组合使用，例如抗炎药物、支气管扩张药或抗组胺药，特别是治疗阻塞性或炎性气道疾病，如上文提及的那些，例如作为该药物治疗活性的增强剂或作为减少该药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的药物可以与其它药物在固定药物组合物中混合，或者它们可在另一药物施用之前、同时或之后分别施用。因此，本发明包括如前文所述的本发明的药物与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合，所述本发明的药物和所述其它药物物质在相同或不同的药物组合物中。 
适宜的抗炎药物包括类固醇，特别是糖皮质激素，例如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或莫米松糠酸酯或者下述文献中描述的类固醇：WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592，非类固醇糖皮质激素受体激动剂，如WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中所述的那些；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247 和US 5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，如西洛司特( GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakko Kogyo)和下述文献中描述的那些：WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805；A2a激动剂，如下述文献中描述的那些：EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083；A2b拮抗剂，如WO 02/42298中描述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，如沙丁胺醇、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和尤其是福莫特罗及其可药用盐，以及WO 0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，该文献引入本文作为参考，优选其中实施例的化合物，尤其是下式化合物及其可药用盐， 
Figure S04823775520060301D000212
以及WO 04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)和WO04/033412的化合物。 
适宜的支气管扩张药包括抗胆碱药或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)和格隆铵，但还有下述文献中描述的那些：WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422。 
适宜的抗组胺药包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮 
Figure S04823775520060301D000221
斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中所述的那些。 
本发明的药物与抗炎药物的其它有用组合是与趋化因子受体拮抗剂组合的那些，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)和下述文献中描述的CCR-5拮抗剂：US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。 
本发明的药物可以以任何适宜的途径施用，例如口服途径，例如以片剂或胶囊剂形式；胃肠道外途径，例如静脉内；吸入途径，例如治疗炎性或阻塞性气道疾病；鼻内途径，例如治疗过敏性鼻炎；皮肤局部施用，例如治疗特应性皮炎；或者直肠途径，例如治疗炎性肠病。 
本发明还提供了包含游离或可药用盐形式的式I化合物与任选的可药用稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可含有共治疗剂，如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。该组合物可采用常规稀释剂或赋形剂以及盖仑领域已知的技术来制备。因此口服剂型可包括片剂和胶囊。局部施用的制剂可采取霜剂、软膏、凝胶或透皮传送系统如贴剂的形式。吸入 组合物可包括气溶胶或其它可雾化制剂或干粉末制剂。 
当该组合物包含气溶胶制剂时，它优选含有例如氢氟烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或它们的混合物，可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂，例如乙醇(至多20％重量)和/或一种或多种表面活性剂如油酸或去水山梨糖醇三油酸酯和/或一种或多种填充剂如乳糖。当该组合物包含干粉末制剂时，它优选含有例如粒径至多10微米的式I化合物、任选的具有所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖以及有助于保护产物免受湿气破坏的化合物如硬脂酸镁。当该组合物包含喷雾制剂时，它优选含有例如溶于或混悬于溶媒中的式I化合物，所述溶媒含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇以及稳定剂(它可以是表面活性剂)。 
本发明包括(A)可吸入形式的本发明的药物，例如气溶胶或其它可雾化组合物或可吸入颗粒，例如微粒化形式，(B)可吸入药剂，包含可吸入形式的本发明的药物；(C)药物产品，包含可吸入形式的本发明的药物与可吸入装置的组合；以及(D)含有可吸入形式的本发明的药物的可吸入装置。 
用于实施本发明的本发明的药物的剂量当然可根据例如所治疗的具体病症、所需作用和施用模式而改变。通常，适宜的口服施用日剂量为0.1至10mg/kg数量级。 
实施例
所用缩写如下：CDI是1，1’-羰基二咪唑，DCM是二氯甲烷，DIPEA是二异丙基乙胺，DMF是二甲基甲酰胺，THF是四氢呋喃，HPLC是高效液相色谱法，DMF-DMA是N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，DMSO是二甲基亚砜，HCl是盐酸，TFA是三氟乙酸，HOBT是羟基苯并三唑，且HOAt是羟基氮杂苯并三唑。 
中间体的制备
下述式(A)氨基噻唑中间体如下表1所示，它们的制备方法如下所述。 
Figure S04823775520060301D000241
表1 
Figure S04823775520060301D000242
用于制备表4&5实施例中最终化合物的胺自商业途径获得，或者按照标准方法来制备。表3中所示例的和用于制备表6实施例的最终化合物的胺不容易从商业途径获得，其制备方法如下所述。 
中间体AA 
5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
AA1)3-氟-4-甲磺酰基-苯甲醛： 
将甲烷亚磺酸钠盐(20.1g，200mmol)加入3，4-二氟苯甲醛(22.5g，158mmol)在无水DMSO(200ml)中的75℃搅拌溶液中。2小时后，将反应物倒入冰水(200ml)中。过滤沉淀，用水洗涤，溶于氯仿(400ml)中。有机萃取液用水(2×200ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体。 
AA2)2-氟-1-甲磺酰基-4-(2-硝基-丙烯基)-苯： 
将3-氟-4-甲磺酰基-苯甲醛(实施例AA1)(24g，0.119mol)、硝基乙烷(70ml，0.97mol)和乙酸铵(2.75g，35mmol)的搅拌混合物在氩气中回流加热24小时。浓缩混合物，得到油，将油溶于氯仿(200ml)中，用水(2×200ml)洗涤，然后用盐水(100ml)洗涤。将有机萃取液干燥(MgSO4)并过滤，除去 溶剂，得到产物，为橙色的油状物。立即用于下一步骤。 
AA3)1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮： 
将铁粉(25g，0.45mol)加入新鲜制备的2-氟-1-甲磺酰基-4-(2-硝基-丙烯基)-苯(实施例AA2)(29g，0.112mol)在THF(50ml)中的搅拌混合物中。加入水(110ml)，将混合物加热至60℃。在1小时内于60-90℃缓慢加入浓盐酸(50ml)。然后将反应物于100℃搅拌20小时，然后用冷水(500ml)稀释，经CeliteTM滤器过滤，用氯仿(500ml)洗涤。有机萃取液用水(200ml)、然后用盐水(200ml)洗涤。干燥(MgSO4)后，混合物在二氧化硅上吸收，经色谱法用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱纯化，得到标题化合物。 
AA4)5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺： 
将1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮(AA3)(1.0g，4.34mmol)溶于二噁烷(35ml)中，将溶液冷却至10℃，此时混合物为半冷冻的。缓慢加入溴(0.201ml，3.6mmol，0.8当量)，将半冷冻状态的混合物另外搅拌15分钟。然后使混合物温热至室温，除去溶剂，得到含有原料和1-溴-1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮的褐色油状物。将该物质溶于乙醇(30ml)中，一次加入硫脲(0.236g，3.1mmol)。混合物于60℃搅拌30分钟，然后冷却，由此产物结晶。过滤获得产物的氢溴酸盐，为白色固体。将该氢溴酸盐溶于稀盐酸水溶液中并加入氢氧化钠溶液至碱性，制得游离碱。标题化合物以游离碱沉淀出。 
中间体AB 
5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
AB1)N-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺： 
标题化合物经类似于5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例AA)的方法制备，用4-氯-3-三氟甲基-苯甲醛代替3，4-二氟苯甲醛(步骤AA1)，用N-乙酰基硫脲代替硫脲(步骤AA4)。 
AB2)5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺： 
将N-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(AB1)(0.115g，0.3mmol)悬浮于乙醇(5ml)中。加入盐酸(1.58ml，6N HCl)， 将反应混合物回流加热2小时。真空除去溶剂，残余物粗品悬浮于水中，加入氢氧化钠溶液至pH调节为pH13-14。将黄色沉淀于室温搅拌45分钟，然后过滤，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物。 
中间体AC 
5-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
该物质由实验AA中概述的方法来制备，用3，4-二氯-苯甲醛替换第一步(AA1)中的3，4-二氟苯甲醛。 
中间体AD 
5-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-2-甲磺酰基-苄腈
该物质由实验AA中概述的方法来制备，用2-氟-5-甲酰基-苄腈替换第一步(AA1)中的3，4-二氟苯甲醛。 
中间体AE 
5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
AE1)N-[5-(4-氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺： 
将N-[4-甲基-5-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(J.Liebscher，E.Mitzner，Synthesis，1985，(4)，第414页)(10.0g，3.6mmol)溶于乙酸乙酯/THF(5/1，600ml)中，在氩气氛中于室温搅拌。然后用10％披钯炭(10g)处理溶液。将反应混合物用氮气净化三次，在氢气氛围下放置过夜。然后将混合物经CeliteTM滤器过滤，催化剂用四氢呋喃(600ml)洗涤。真空除去溶剂，得到N-[5-(4-氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺，为灰白色固体。AE2)4-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-苯磺酰氯： 
将N-[5-(4-氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(AE1)(7.9g，31.9mmol)在冰乙酸(250ml)中的混悬液用32％HCl水溶液(40ml)处理。然后将所得溶液冷却至约10℃，用亚硝酸钠(2.2g，31.9mmol)的水(2ml)溶液逐滴处理。10分钟后，将反应混合物加入SO2/AcOH/CuCl2/H2O(200ml)的搅拌溶液中(试剂制备如下所述)。使反应混合物温热至室温。搅拌过夜后，将反应 混合物倒入水(1000ml)中，用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。所合并的有机层用水(2×250ml)、然后用盐水(200ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤后真空除去溶剂，得到标题化合物。 
试剂SO2/AcOH/CuCl2/H2O的制备： 
按照所报告的方法(E.E.Gilbert，Synthesis 1969，1-10，p6)，将冰乙酸(100ml)于室温剧烈搅拌下通入SO2气体处理。一旦获得饱和溶液(约10g/100ml)，将溶液用氯化铜(II)(4g)的水(5ml)溶液处理。将所得混合物放置，得到绿色溶液。 
AE3)5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺： 
将在二噁烷(2ml)中的4-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-苯磺酰氯(AE2)(0.5g，1.5mmol)滴加至亚硝酸钠(0.378g，3.0mmol)和碳酸氢钠(0.252g，3.0mmol)在水中的75℃搅拌溶液中。于75℃1小时后，加入溴乙酸(0.417g，3.0mmol)，于100℃持续加热1小时。然后加入氢氧化钠(0.24g，6.0mmol)的水(0.25ml)溶液，将混合物于90℃搅拌加热16小时。使反应混合物冷却，用水(100ml)稀释，用二氯甲烷(3×75ml)萃取。所合并的有机萃取液用盐水(75ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，除去溶剂，得到标题化合物。 
中间体AF 
5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
AF1)N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺： 
该物质由1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮(AA3)并继之以步骤(AA4)中概述的方法来制备，用N-乙酰基硫脲代替硫脲。标题化合物从反应混合物中结晶出。 
AF2)N-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺： 
将N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(AF1)(5.0g，15mmol)、咪唑(2.07g，30mmol)和碳酸铯(9.93g，30mmol)在无水NMP(30ml)中的搅拌混合物在氩气中于135℃加热18小时。然后将反应混合物倒入水(50ml)中，此时沉淀出标题产物，从乙醇-水中结晶。 
AF3)5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺： 
将N-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(AF2)(5.0g，13mmol)溶于7M HCl(50ml)中，将溶液于100℃加热3小时。冷却时，加入NaOH水溶液使溶液pH为8，此时沉淀出标题产物。用乙醇洗涤，然后用EtOAc、Et2O洗涤，并干燥。 
中间体AG 
5-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
AG1)2-氟-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯： 
向含有冷却至-10℃的搅拌氯磺酸(344g，2.96mol)的烧瓶中滴加1-(4-氟-苯基)-丙-2-酮(10g，65mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜，然后小心倒至冰上。所得溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物。 
AG2)2-氟-5-(2-氧代-丙基)-苯亚磺酸钠盐： 
向2-氟-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(AG1)(16.25g，86.36mmol)在二噁烷(200ml)中的搅拌溶液中滴加亚硝酸钠(16.38g，130mmol)和碳酸氢钠(10.92g，130mmol)的水(200ml)溶液。将反应混合物于70℃加热20分钟，然后冷却至室温。真空除去溶剂，所得残余物粗品用于下一步骤。 
AG3)1-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮： 
将包含2-氟-5-(2-氧代-丙基)-苯亚磺酸钠盐(AG2)(15.43g，64.83mmol)的DMF(300ml)溶液用甲基碘(18.45g，130mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌30分钟。经二氧化硅色谱法纯化(用4∶1己烷-乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物。 
AG4)5-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺： 
标题化合物经类似于5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(中间体AA)的方法来制备，用1-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮(AG3)代替步骤AA4的1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮(AA3)。 
下述式(B)咪唑-脲中间体如下表2中所示，其制备方法如下文所述。 
表2 
Figure S04823775520060301D000292
方法(Ba)
将氨基噻唑(17.5mmol)和1，1’-羰基二咪唑(4.26g，26.3mmol，1.5当量)在CH2Cl2(100ml)中的混悬液在氩气中于40℃回流加热，至HPLC和NMR确定没有原料剩余(30分钟至5小时)。当固体冷却后，过滤除去沉淀。该固体含有咪唑-脲中间体(B)和可变量的相应异氰酸酯和咪唑，它们由咪唑在反应条件下可逆热消除来产生。该固体用于随后的步骤，因为咪唑-脲中间体和异氰酸酯中间体等同地适宜作为脲的前体。 
下述中间体通过该方法制备，即：咪唑-1-甲酸[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BA)、咪唑-1-甲酸[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BB)、咪唑-1-甲酸[5-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BC)、咪唑-1-甲酸[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BE)和咪唑-1-甲酸[5-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BG)。 
方法(Bb)
将三乙胺或氢化钠(1.25当量)加入氨基噻唑(7.5mmol)和羰基二咪唑(1.3g，8.2mmol，1.1当量)在无水CH2Cl2(40ml)中的搅拌混悬液中，所述CH2Cl2含有数滴DMF以有助于溶解。将反应物在氩气中回流加热，至HPLC和NMR确定没有原料剩余(18小时)。当固体冷却后，过滤除去沉淀，用乙醚洗涤。该固体含有羰基二咪唑中间体(B)和可变量的相应异氰酸酯和咪唑，它们来自咪唑在反应条件下的热消除。该固体用于随后的步骤，因为CDI中间体(B)和异氰酸酯中间体等同地适宜作为脲的前体。 
下述中间体通过该方法来制备：咪唑-1-甲酸[5-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BD)和咪唑-1-甲酸[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BF)。 
下述式(C)胺中间体如下表3所示，制备方法如下文所述。 
Figure S04823775520060301D000301
其中Het.是 
Figure S04823775520060301D000302
表3 
  中间体   Het   R
  CA1   CA   -CH2CH3
  CA2   CA   -CH3
  CA3   CA   -C(CH3)3
  CB1   CB   -CH3
  CB2   CB   -CH2CH3
  CC1   CC   -CH3
  CC2   CC   -CH2CH3
  CC3   CC   -CH2CH2CH3
  CC4   CC   -CH(CH3)2
  CC5   CC   -环丙基
  CC6   CC   -C(CH3)3
  CC7   CC   -CH2N(CH3)2
  CD1   CD   -CH3
  CE1   CE   -CH3
  CE2   CE   -CH2CH3
  CE3   CE   -CH2CH2CH3
  CE4   CE   -CH(CH3)2
  CE5   CE   -环丙基
  CE6   CE   -环丁基
  CE7   CE   -C(CH3)3
  CF1   CF   -CH2CH3
  CG1   CG   -CH2CH3
  CH1   CH   -C(CH3)3
  CH2   CH   -CH(CH3)2
  CI1   CI   -H
  CI2   CI   -CH2CH3
  CJ1   CJ   -CH2CH3
中间体CA1 
2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙胺
步骤1：[2-(2-羟基-丁基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯： 
将在DCM(150ml)中包含Z-β-Ala-OH(9.0g，40.3mmol)、EDCI.HCl(10.0g，52.4mmol)、羟基苯并三唑(5.45g，40.3mmol)、三乙胺(7.3ml，52.4mmol)的混合物于0℃搅拌30分钟。一次加入1-氨基-2-丁醇(4.2ml，44.3mmol)并继续搅拌1小时。将反应混合物用水(150ml)稀释，用二氯甲烷(2×150ml)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固态粗品。经二氧化硅色谱法用乙醇-乙酸乙酯(1∶10)洗脱纯化，得到标题化合物。 
步骤2：[2-(2-氧代-丁基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯： 
向草酰氯(2M DCM溶液)(13.35ml，26.5mmol)在无水DCM中的-78℃搅拌溶液中滴加DMSO(2.5ml，35.4mmol)。搅拌15分钟后，将反 应混合物用[2-(2-羟基-丁基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步骤1)(6.5g，22.1mol)在无水DCM(40ml)中的溶液处理。1小时后加入三乙胺(13ml)，于-78℃搅拌90分钟后，使反应混合物温热至室温。将反应物用DCM(100ml)稀释，用HCl(1M，200ml)、饱和碳酸氢钠溶液(200ml)、水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。有机部分经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体。 
步骤3：[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯： 
向以聚合物为载体的三苯膦(19.6g，58.9mmol)在DCM(250ml)中的搅拌混悬液中加入碘(14.95g，58.9mmol)。于室温搅拌10分钟后，将混合物用三乙胺(16.4ml，117.5mmol)处理，接着用[2-(2-氧代-丁基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步骤2)(6.88g，23.5mmol)的DCM(50ml)溶液处理。将反应混合物搅拌过夜，然后经CeliteTM滤器过滤，用DCM(500ml)洗涤，并真空除去溶剂，得到标题化合物，为褐色固体。 
步骤4：2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙胺： 
将甲酸铵(0.316g，5mmol)加入[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步骤3)(1.66mmol)的甲醇(15ml)溶液中，在惰性氛围中加入10％披钯炭(125mg)。将混合物于环境温度搅拌2小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液。残余物用二氯甲烷稀释，过滤除去未溶解的固体，除去溶剂。将残余物溶于DCM中，用1M氢氧化钠水溶液(5ml)处理。分离有机萃取液，干燥(MgSO4)并过滤，除去溶剂。由乙酸乙酯/二氯甲烷进行结晶，得到标题化合物。 
中间体CA2 
2-(5-甲基-噁唑-2-基)-乙胺
该化合物类似于2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙胺(CA1)的方法来制备，用1-氨基-丙-2-醇代替1-氨基-2-丁醇(CA1，步骤1)。 
中间体CA3 
2-(5-叔丁基-噁唑-2-基)-乙胺
步骤1：1-叠氮基-3，3-二甲基-丁-2-醇： 
将叠氮化钠(10g，154mmol)和氯化铵(3.7g，070mmol)加入3，3-二甲基-1，2-环氧丁烷(4.26ml，35mmol)的甲醇∶水(8∶1，315ml)溶液中，将混合物回流加热7小时。将反应物倒入冰/水(400ml)中，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。所合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到澄清油状物(4.7g，94％)。 
步骤2：1-氨基-3，3-二甲基-丁-2-醇： 
将1-叠氮基-3，3-二甲基-丁-2-醇(4.7g，33mmol)在乙醇(200ml)中于10％披钯炭存在下氢化搅拌36小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液，得到标题化合物，为无色结晶固体(2.7g，69％)。然后经类似于2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙胺(CA1)的方法，用1-氨基-3，3-二甲基-丁-2-醇代替1-氨基-2-丁醇(CA1，步骤1)，制得最终化合物(CA3)。 
中间体CB1&CB2 
这些化合物，即2-(4-甲基-噁唑-2-基)-乙胺(CB1)和2-(4-乙基-噁唑-2-基)-乙胺(CB2)，通过与2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙胺(CA1)等同的方法来制备，在该方法中分别用2-氨基-1-丁醇(对CB1而言)和2-氨基-1-丙醇(对CB2而言)代替1-氨基-2-丁醇(CA1，步骤1)。 
中间体CC1-CC7 
这些化合物，即2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙胺(CC1)、2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙胺(CC2)、2-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙胺(CC3)、2-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙胺(CC4)、2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙胺(CC5)、2-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙胺(CC6)和2-(3-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙胺(CC7)，通过等同的方法以适宜的腈为原料来制备。其示例为中间体CC3的制备。用于中间体CC7的腈的制备在C.S.Hollander；R.A.Yoncoskie & P.L.deBenneville，J.Org.Chem.，(1958)23，112-215中有描述。 
中间体CC3 
2-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙胺
步骤1：N-羟基-丁脒： 
将乙醇(80ml)、然后是羟胺盐酸(4.0g，57mmol)加入K2CO3(7.9g，57mmol)的水(25ml)溶液中。然后加入丁腈(5.0ml，57mmol)，混合物回流加热18小时。冷却后，真空除去溶剂，加入乙醇以溶解产物。从任何不溶的固体中分离溶液，除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物。 
步骤2：[2-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯： 
将DMF(2ml)中的N-羟基-丁脒(0.425g，4.16mmol)在分子筛(0.4g)存在下加入氢化钠(0.183g，60％油分散液，4.58mmol)的搅拌混悬液中。然后将反应烧瓶浸入50℃的预加热油浴中，继续搅拌5分钟。5分钟内加入在DMF(2ml)中的3-叔丁氧羰基氨基-丙酸乙酯(0.904g，4.16mmol)，然后再加入DMF(2ml)。于50℃3小时后，将混合物冷却至0℃，加入水(3ml)。将混合物温热至室温，然后经CeliteTM滤器过滤，用乙酸乙酯洗涤，除去溶剂。经色谱法用DCM∶MeOH(95∶5增至85∶15)洗脱纯化，得到标题化合物。 
步骤3：2-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙胺： 
将TFA(6ml)加入[2-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.67g，2.62mmol)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中。1小时后，除去溶剂，得到标题化合物。 
中间体CD1 
2-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-乙胺
步骤1：[2-(1-二甲基氨基-乙叉硫代氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯： 
将二甲基乙酰胺二甲基缩醛(1.56g，11.7mmol)加入(2-硫代氨甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.9mmol)在DCM(50ml)中的搅拌溶液中。将反应物于室温搅拌24小时，然后除去溶剂。残余物经二氧化硅色谱法用乙酸乙酯-乙醚(1∶1)洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。 
步骤2：2-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-乙胺： 
将在甲醇(5ml)中的羟氨基-O-磺酸(0.68g，6.0mmol)加入[2-(1-二甲基 氨基-乙叉硫代氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.43g，5.0mmol)和吡啶(0.83ml，10mmol)在乙醇(25ml)中的搅拌溶液中。将反应物于室温搅拌18小时后，真空除去溶剂，残余物在水和DCM之间分配。分离有机萃取液，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到无色油状物，将其溶于乙醇(20ml)中。加入HCl水溶液(2M，10ml)，混合物回流加热1小时。冷却至室温后，除去溶剂。将产物溶于NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取有机碱。干燥有机萃取液(MgSO4)，除去溶剂，得到标题化合物。 
中间体CE1 
2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙胺
步骤1：[3-(N′-乙酰基-肼基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯： 
将EDCI.HCl(3.05g，15.95mmol)、HOBt(1.66g，12.27mmol)和三乙胺(2.22ml，15.95mmol)加入Boc-β-Ala-OH(2.32g，12.27mmol)在DCM(60ml)中的搅拌溶液中。于0℃搅拌30分钟后，一次加入乙酸酰肼(1.0g，13.5mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时。将反应物用水稀释，用DCM萃取数次。干燥有机萃取液(MgSO4)，除去溶剂，得到油状物。经二氧化硅色谱法用EtOAc增至EtOAc∶EtOH 10∶1洗脱纯化，得到标题化合物。 
步骤2：[2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯： 
将碘(0.261g，1.028mmol)加入以聚合物为载体的三苯膦(3mmol/g，0.34g，1.03mmol)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中。于室温搅拌10分钟后，加入三乙胺(0.287ml，2.06mmol)和[3-(N′-乙酰基-肼基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.126g，0.514mmol)。反应物于室温搅拌18小时，然后经CeliteTM滤器材料塞过滤，用DCM洗涤。除去溶剂，残余物经二氧化硅色谱法用EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物。 
步骤3：2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙胺： 
将TFA(1ml)加入[2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.077g，0.34mmol)在DCM(5ml)中的搅拌溶液中。于室温1小时后，除去溶剂。将残余物溶于DCM中，用4M NaOH水溶液洗涤。分离有机萃取液，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到标题化合物。 
中间体CE2-CE7 
这些化合物，即2-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙胺(CE2)、2-(5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙胺(CE3)、2-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙胺(CE4)、2-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙胺(CE5)、2-(5-环丁基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-乙胺(CE6)和2-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙胺(CE7)，通过类似于中间体CE1的方法在步骤1中采用适宜的酰肼来制备。 
中间体CF1&CG1 
2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙胺&2-(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-乙胺
步骤1：2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮： 
10分钟内将N-乙酯基苯邻二甲酰亚胺(2.45g，11mmol)加入剧烈搅拌的组胺(1.13g，1.0mmol)和Na2CO3(1.19g，1.1mmol)的水(22ml)溶液中。1小时后，过滤除去白色混悬液，用乙醇洗涤并干燥，得到标题化合物。 
步骤2：2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮&2-[2-(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮： 
于0℃将2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(5.0g，20.7mmol)在DMF(41.5ml)中的混悬液缓慢加入NaH(0.83g，60％矿物油分散液，21mmol)的搅拌混悬液中。将混合物于0℃搅拌15分钟，然后温热至室温达45分钟，然后冷却至0℃。滴加溴乙烷(1.54ml，20.7mmol)在DMF(10ml)中的溶液。将反应物于5℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌24小时。除去溶剂，残余物经二氧化硅色谱法用DCM和MeOH(1％增至3％)洗脱纯化，得到2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮和区域异构体2-[2-(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮的混合物。 
步骤3：2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙胺&2-(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-乙胺： 
将水合肼(0.18ml，3.71mmol)加入悬浮于无水EtOH(7.4ml)中的2-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮和2-[2-(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(1.0g，3.71mmol)的搅拌70∶30混合物中，将该混合物于95℃加热90分钟。冷却至室温后，将混合物过滤，从滤液中 除去溶剂，得到标题化合物的混合物，为黄色油状物。 
中间体CH1&CH2 
这些化合物，即2-(2-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-乙胺(CH1)和2-(2-异丙基-3H-咪唑-4-基)-乙胺(CH2)，按照R.Jain，L.A.Cohen，N.A.El-Kadi和M.M.King，Tetrahedron(1997)，53，第2365-2370页中所述的方法来制备。 
中间体CI1 
2-(1H-四唑-5-基)-乙胺
该物质按照N.A.Delaney，G.C.Rovnyak和M.Loots的欧洲专利说明书EP 449523中概述的方法来制备。 
中间体CI2 
2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-乙胺
步骤1：[2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯： 
将[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(EP 449523)(1.0g，4.69mmol)的无水THF(20ml)溶液用60％氢化钠的矿物油分散液(0.19g，4.69mmol)处理，于环境温度搅拌10分钟。加入乙基碘(0.375ml，4.69mmol)，反应混合物回流加热7小时，然后用乙酸乙酯稀释，过滤。蒸发滤液，残余物经快速二氧化硅色谱法纯化(用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(首先被洗脱出)和标题化合物[2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(接着被洗脱出)。 
步骤2：2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-乙胺： 
将[2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.33g，1.36mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，用三氟乙酸(1ml)处理，于环境温度搅拌3小时。除去溶剂，得到标题化合物的TFA盐。 
中间体CJ1 
2-(2-乙基-1H-四唑-5-基)-乙胺
将合成[2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体CI2，步骤1)中所获得的副产物[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯按照2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-乙胺(CI2，步骤2)中所述用TFA处理，得到标题化合物。 
下述的其它式(C)胺中间体如表3a中所示，制备方法如下文所述。 
Figure S04823775520060301D000381
其中Het.是 
Figure S04823775520060301D000382
表3a 
Figure S04823775520060301D000391
中间体CE8 
2-[5-(2-氨基-乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-甲基-丙-1-醇
该物质类似于中间体CE1的方法采用步骤1的适宜酰肼来制备。 
中间体CF2-CF6 
这些化合物，即2-[1-(2-氟-乙基)-1H-咪唑-4-基]-乙胺(CF2)、2-[1-(3，3，3- 三氟-丙基)-1H-咪唑-4-基]-乙胺(CF3)、4-[4-(2-氨基-乙基)-咪唑-1-基]-丁-2-醇(CF4)、(S)-3-[4-(2-氨基-乙基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-醇(CF5)和2-[1-(2-氯-乙基)-1H-咪唑-4-基]-乙胺，类似于中间体CF1的方法采用步骤2的适宜卤代加合物来制备。 
中间体CI3 
3-[5-(2-氨基-乙基)-四唑-1-基]-丙-1-醇
该物质类似于中间体CI2的方法来制备，用3-溴-1-丙醇代替步骤1的乙基碘。 
中间体CJ2 
2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙胺
步骤1：{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯： 
将包含[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(EP 449523)(0.125g，0.586mmol)的DMF(5ml)溶液加入碳酸铯(0.23g，0.703mmol)中，然后加入1-溴-2-氟乙烷(0.174ml，2.344mmol)，将反应混合物于室温搅拌3天。真空除去溶剂，残余物粗品经快速二氧化硅色谱法纯化(洗脱剂3∶2增至1∶4己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物和{2-[1-(2-氟-乙基)-1H-四唑-5-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。 
步骤2：-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙胺： 
将{2-[2-(2-氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(步骤1)(0.025g，0.0964mmol)的DCM(3ml)溶液用盐酸(1ml，4M二噁烷溶液)处理，于室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体。 
中间体CJ3和CJ4 
这些化合物，即2-[5-(2-氨基-乙基)-四唑-2-基]-乙醇和3-[5-(2-氨基-乙基)-四唑-2-基]-丙-1-醇，类似于中间体CI2来制备，但用适宜的卤代醇代替步骤1的乙基碘，用4M HCl代替三氟乙酸(步骤2)处理产物。 
中间体CJ5 
2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙胺
该化合物通过类似于中间体CI2的方法来制备，用适宜的卤代烷烃代替步骤1的乙基碘。 
中间体CK1 
2-(5-甲基-四唑-2-基)-乙胺
该化合物按照类似于中间体CI2的方法来制备，用5-甲基-2H-四唑代替步骤1的[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，用(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯代替乙基碘。 
中间体CK2 
2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙胺
该化合物按照类似于中间体CK1的方法来制备，用5-环丙基-2H-四唑代替步骤1中的5-甲基-2H-四唑。 
中间体CL1 
2-咪唑-1-基-乙胺
将包含2-氯乙胺盐酸化物(3.00g，25.86mmol)、咪唑(1.63g，23.94mmol)、四丁基硫酸氢铵(0.3g，饱和)、NaOH(3.45g，86.18mmol)和乙腈(75ml)的混合物在惰性氛围中回流(81℃)搅拌20小时。使反应混合物温热至室温，过滤混悬液，真空浓缩溶剂，得到标题化合物，为浅黄色油状物。 
中间体CM1 
2-吡唑-1-基-乙胺
该化合物按照A.M.Cuadro，M.P.Matia，J.L.Garcia，J.J.Vaquero，J.Alvarez-Bailla，Synth.Commun.1991，21，第535页中所述方案来制备。 
中间体CM2 
2-(4-甲基-吡唑-1-基)-乙胺
该化合物采用类似于中间体CM1的方法来制备，用4-甲基-1H-吡唑代替1H-吡唑。 
用于制备实施例121化合物的胺中间体(C)自商业途径获得，或者按照类似于实施例121中描述方法来制备。 
下述式(D)脲中间体如下表4中所示，其制备方法如下文所示。 
Figure S04823775520060301D000421
表4 
  中间体   Q
  DA   -CH2CH2CH3
  DB   -CH2CH2CH2CH3
  DC   -CH(CH3)2
  DD   -CH2CH(CH3)2
  DE   -CH2CH2OH
  DF   -CH2CH2OCH3
  DG   -CH2CH2CH2OH
中间体DA-DG 
表4所示的化合物，即：5-氧代-2-丙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物(DA)、2-丁基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物(DB)、2-异丙基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓(DC)、2-异丁基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物(DD)、2-(2-羟基-乙基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物(DE)、2-(2-甲氧基-乙基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物(DF)和2-(3-羟基-丙基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓(DG)，通过用适宜的烷基溴化物使7，8-二氢-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮按照R.Jain和L.A.Cohen，Tetrahedron，(1996)，52，5363-5370中所述方法烷基化来制备。 
最终化合物的制备
还具有式XIII结构的式I化合物如下表5中所示，其制备方法如下所述。表5还显示了质谱数据。实施例化合物为游离形式。 
表5 
Figure S04823775520060301D000451
Figure S04823775520060301D000461
Figure S04823775520060301D000481
Figure S04823775520060301D000491
还具有式XIV结构的式I化合物如下表6所示，其制备方法如下文所述。该表还显示了质谱数据。实施例的化合物为游离形式。 
表6 
Figure S04823775520060301D000502
还具有式XV结构的式I化合物如下表7中所示，其制备方法如下文所述。该表还显示了质谱数据。实施例的化合物为游离形式。 
Figure S04823775520060301D000511
表7 
Figure S04823775520060301D000512
Figure S04823775520060301D000521
Figure S04823775520060301D000541
具体实施例的制备 
用于下述表5和6中所列实施例化合物的胺自商业途径获得，或者通过标准方法制备。表3中示例的和用于制备表7中所列化合物的某些胺不能自商业途径获得，其制备方法如上所述。表7中的某些实施例由表4中所列出的中间体来制备。 
由咪唑-脲中间体(B)和胺(C)制备脲实例的通用方法：
将胺(0.12mmol)的无水DMF(0.12mmol)溶液加入咪唑脲中间体(0.11mmol)在DMF(1.0ml)中的溶液/混悬液中。可以加入三乙胺以提高反应速率，尤其是如果一种或两种原料作为盐存在时(1.1当量Et3N/当量盐)。必要时将反应混合物超声处理，直到获得澄清溶液。使反应在室温至70℃下进行，直到原料耗尽(30分钟至24小时)。当反应完全时，将混合物真空浓缩以除去溶剂。通过将残余物粗品溶于THF(2ml)中并将其加入以聚合物作为载体的异氰酸酯(Argonaut Technologies，0.5g，1.10mmol)中，使 产物方便地进行纯化，所述异氰酸酯已经用THF(2ml)预膨胀。使反应混合物经重力逐滴通过树脂，真空除去溶剂，得到标题化合物。或者，将产物经标准方法如结晶、色谱法或HPLC纯化。 
典型实施例如下： 
实施例114 
1-[5-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲
在惰性氛围下，向咪唑-1-甲酸[5-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(中间体BD)(0.05g，1.29mmol)在DMF(1.5ml)中的搅拌溶液中加入2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙胺(胺)(0.018g，1.29mmol)，然后加入三乙胺(0.02ml，0.14mmol)。将反应混合物于70℃加热2.5小时，然后冷却至室温。真空除去溶剂，所得残余物粗品溶于THF中，穿过0.5g以聚合物作为载体的异氰酸酯树脂(用THF预洗涤)。将溶液真空浓缩，残余物粗品溶于DCM中，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，再次真空浓缩。用乙醚研制，得到标题化合物，为黄色固体。 
实施例97-103的化合物由中间体DA-DG(表3)制备。典型实施例如下： 
实施例97 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲
将5-氧代-2-丙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物(中间体DA)(0.214g，0.83mmol)和5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(中间体AA)(0.15g，0.55mmol)和Et3N(0.48ml，3.3mmol)的搅拌混合物于120℃加热2天。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(50ml)稀释，用水和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到固体。经硅胶色谱法用DCM∶MeOH(95∶5)洗脱纯化，得到标题化合物(0.06g，25％)。 
类似地制备所有其它实施例(至且包括实施例120)的化合物。这些化合 物即来自表5的： 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-4-基甲基-脲(Ex.1)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-脲(Ex.2)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-甲氧基-丙基)-脲(Ex.3)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-脲(Ex.4)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-脲(Ex.5)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-甲硫基-乙基)-脲(Ex.6)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-脲(Ex.7)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-脲(Ex.8)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-脲(Ex.9)， 
3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-萘-2-基-丙酰胺(Ex.10)， 
3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸叔丁酯(Ex.11)， 
1-(2-乙氧基-乙基)-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.12)， 
{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-乙酸叔丁酯(Ex.13)， 
1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.14)， 
(S)-2-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-甲基-丙酰胺(Ex.15)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-脲(Ex.16)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-脲(Ex.17)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-丙氧基-乙基)-脲(Ex.18)， 
2-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N，N-二甲基-乙酰胺(Ex.19)， 
3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N，N-二甲基-丙酰胺(Ex.20)， 
N-乙基-3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺(Ex.21)， 
3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-2，2-二甲基-丙酰胺(Ex.22)， 
3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺(Ex.23)， 
3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-2-甲基-丙酸叔丁酯(Ex.24)， 
1-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-2-基甲基-脲(Ex25)， 
N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-{3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺(Ex.26)， 
1-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基甲基-脲(Ex.27)， 
1-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-脲(Ex.28)， 
1-(2-羟基-乙基)-3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.29)， 
1-(4-羟基-丁基)-3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.30)， 
1-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-甲氧基-丙基)-脲(Ex.31)， 
1-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-脲(Ex.32)， 
1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.33)， 
1-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-甲硫基-丙基)-脲(Ex.34)， 
1-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-脲(Ex.35)， 
1-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-脲(Ex.36)， 
1-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.37)， 
1-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-脲(Ex.38)， 
1-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-脲(Ex.39)， 
3-{3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸叔丁酯(Ex.40)， 
1-(2-乙氧基-乙基)-3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.41)， 
1-(2-氰基-乙基)-3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.41)， 
1-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-脲(Ex.43)， 
N-(4-{3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丁基)-乙酰胺(Ex.44)， 
(R)-2-{3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸甲 酯(Ex.45)， 
(S)-2-{3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸甲酯(Ex.46)， 
{3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-乙酸叔丁酯(Ex.47)， 
1-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-脲(Ex.48)， 
(S)-2-{3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-甲基-丙酰胺(Ex.49)， 
(S)-2-{3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯(Ex.50)， 
(S)-2-{3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸甲酯(Ex.51)， 
1-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-脲(Ex.52)， 
{3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-乙酸叔丁酯(Ex.53)， 
1-(3-羟基-丙基)-3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.54)， 
1-(2-羟基-乙基)-3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.55)， 
1-(4-羟基-丁基)-3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.56)， 
1-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-脲(Ex.58)， 
3-{3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-萘-2-基-丙酰胺(Ex.58)， 
3-{3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸叔丁酯(Ex.59)， 
1-(2-氰基-乙基)-3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.60)， 
3-{3-[5-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸叔丁酯(Ex.61)， 
3-{3-[5-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N，N-二甲基-丙酰胺(Ex.62)， 
2-{3-[5-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N，N-二甲基-乙 酰胺(Ex.63)， 
1-(2-氰基-乙基)-3-[5-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.64)， 
3-{3-[5-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺(Ex.65)， 
1-[5-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-甲磺酰基-乙基)-脲(Ex.66)， 
{3-[5-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-乙酸叔丁酯(Ex.67)， 
1-[5-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-羟基-乙基)-脲(Ex.68)， 
1-[5-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-脲(Ex.69)， 
1-[5-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-脲(Ex.70)， 
3-{3-[5-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸叔丁酯(Ex.71)，和 
1-(2，3-二羟基-丙基)-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.71a)； 
来自表6的： 
吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}(Ex.72)， 
1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]-吡啶-5-甲酸[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(Ex.73)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基氨甲酰基]-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(Ex.74)， 
3-氰基-氮杂环丁烷-1-甲酸[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(Ex.75)， 
吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}(Ex.76)， 
1-(2-羟基-乙基)-3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-1-甲基-脲(Ex.77)， 
2-氰基-吡咯烷-1-甲酸[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]- 酰胺(Ex.78)，和 
(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}(Ex.78a)； 
和来自表7的： 
1-[2-(5-叔丁基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.79)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-脲(Ex.80)， 
1-[2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.81)， 
1-[2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.82)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-脲(Ex.83)， 
1-[2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.84)， 
1-[2-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.85)， 
1-[2-(3-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.86)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-乙基]-脲(Ex.87)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-脲(Ex.88)， 
1-[2-(5-乙基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.89)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-脲(Ex.90)， 
1-[2-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲 基-噻唑-2-基]-脲(Ex.91)， 
1-[2-(5-环丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.92)， 
1-[2-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.93)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲(Ex.94)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲(Ex.95)， 
1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.96)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲(Ex.97)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲(Ex.98)， 
1-[2-(1-丁基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.99)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-异丁基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲(Ex.100)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-脲(Ex.101)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-{2-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-脲(Ex.102)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-{2-[1-(3-羟基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-脲(Ex.103)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-脲(Ex.104)， 
1-[2-(3-乙基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.105)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(2-异丙基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-脲(Ex.105a)、 
1-[2-(2-叔丁基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.106)， 
1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.107)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-脲(Ex.108)， 
1-[2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.109)， 
1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.110)， 
1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.111)， 
1-[5-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-脲(Ex.112)， 
1-[5-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲(Ex.113)， 
1-[5-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲(Ex.114)， 
1-[2-(5-叔丁基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.115)， 
1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.116)， 
1-[2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-3-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.117)， 
1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.118)， 
1-[5-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4- 基)-乙基]-脲(Ex.119)，和 
1-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲(Ex.120)。 
还具有式XVI结构的式I化合物如下表8中所示，其制备方法如下文所述。下表还显示了质谱数据。实施例的化合物为游离形式。 
Figure S04823775520060301D000641
表8 
Figure S04823775520060301D000642
Figure S04823775520060301D000661
实施例121 
N-叔丁基-3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺
步骤1：(2-叔丁基氨甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯： 
将3-叔丁氧羰基氨基-丙酸(0.5g，2.64mmol)的DCM(5ml)溶液在惰性氛围中用1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.108g，0.79mmol)、接着用水溶性碳二亚 胺(0.491g，3.17mmol)和叔丁基胺(0.305ml，2.91mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌3小时，然后将柠檬酸(10ml，0.5M)加入溶液中，用DCM(2×10ml)取。所合并的有机层用盐水(10ml)洗涤并经MgSO4干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到标题化合物，为油状物。 
步骤2：3-氨基-N-叔丁基-丙酰胺： 
将(2-叔丁基氨甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.65g，2.64mmol)溶于三氟乙酸(3.5ml)中，于室温和惰性氛围中搅拌3小时。真空除去溶剂，得到标题化合物，为TFA盐，粗品用于下一步骤。 
步骤上3：N-叔丁基-3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺： 
向3-氨基-N-叔丁基-丙酰胺(0.075g，0.29mmol)(步骤2)在DMF(2ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.092ml，0.66mmol)，然后加入咪唑-1-甲酸[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(0.1g，0.26mmol)。于室温搅拌过夜后，真空除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(10ml)中。有机部分用水(2×10ml)和盐水(1×10ml)洗涤。干燥(MgSO4)后，将混合物在二氧化硅上吸收，经色谱法用乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物。 
实施例122至154的化合物采用由咪唑-脲中间体(B)和胺(C)制备脲实例的通用方法类似地制备，所述方法在上文有详细描述。 
实施例122至154的化合物即为： 
1-(4，4-二乙氧基-丁基)-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.122)， 
1-(4，4-二甲氧基-丁基)-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.123)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(1H-四唑-5-基甲基)-脲(Ex.124)， 
N-(2，2-二甲基-丙基)-3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺(Ex.125)， 
3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-甲基-丙酰胺(Ex.126)， 
3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-异丁基-N-甲基-丙酰胺(Ex.127)， 
3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-异丙基-N-甲基-丙酰胺(Ex.128)， 
N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺(Ex.129)， 
N-叔丁基-2-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-乙酰胺(Ex.130)， 
1-(2-乙基-2H-四唑-5-基甲基)-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.131)， 
1-(1-乙基-1H-四唑-5-基甲基)-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.132)， 
N-(1，1-二甲基-丙基)-2-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-乙酰胺(Ex.133)， 
2-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-甲基-N-丙基-乙酰胺(Ex.134)， 
2-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-丙基-乙酰胺(Ex.135)， 
N-(2，2-二甲基-丙基)-2-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-乙酰胺(Ex.136)， 
N-叔丁基-2-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-甲基-乙酰胺(Ex.137)， 
2-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺(Ex.138)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-脲(Ex.139)， 
N-乙基-2-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-甲基-乙酰胺(Ex.140)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑 -2-基甲基)-脲(Ex.141)， 
N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-乙酰胺(Ex.142)， 
2-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-异丁基-N-甲基-乙酰胺(Ex.143)， 
1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.144)， 
N-(1，1-二甲基-丙基)-3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺(Ex.145)， 
N-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙基)-3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺(Ex.146)， 
1-[3-(4，4-二甲基-噁唑烷-3-基)-3-氧代-丙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.147)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-甲基-四唑-2-基)-乙基]-脲(Ex.148)， 
1-[2-(5-环丙基-四唑-2-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(Ex.149)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲(Ex.150)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-咪唑-1-基-乙基)-脲(Ex.151)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-{2-[1-((S)-3-羟基-2-甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-脲(Ex.152)， 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-{2-[1-(3-羟基-丁基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-脲(Ex.153)，和 
1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(4-甲基-吡唑-1-基)-乙基]-脲(Ex.154)。 

Claims (3)

1.游离或盐形式的式I化合物，
其中：
Ra是氢，Rb是2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基，R3是-SO2-CH3，且R4是氟，
R2是C1烷基；且
R5是氢。
2.药物组合物，包含权利要求1的游离或盐形式的式I化合物以及可药用稀释剂或载体。
3.权利要求1中所定义的游离或盐形式的式I化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(i)使式II化合物
其中R2、R3、R4和R5如权利要求1中定义，T是咪唑，
与式III化合物反应，
Figure FFW00000039253200013
其中Ra和Rb如权利要求1中定义；和
(ii)回收权利要求1的游离或盐形式的式I化合物。
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