[go: up one dir, main page]

KR19990035997A - 지속적으로 작용하는 이프라트로퓸 브로마이드 에난티오머 - Google Patents

지속적으로 작용하는 이프라트로퓸 브로마이드 에난티오머 Download PDF

Info

Publication number
KR19990035997A
KR19990035997A KR1019980700661A KR19980700661A KR19990035997A KR 19990035997 A KR19990035997 A KR 19990035997A KR 1019980700661 A KR1019980700661 A KR 1019980700661A KR 19980700661 A KR19980700661 A KR 19980700661A KR 19990035997 A KR19990035997 A KR 19990035997A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
inhalation
treatment
hydroxy
active substances
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1019980700661A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100445016B1 (ko
Inventor
롤프 반홀처
리하르트 라이흘
베른트 디쎄
게오르그 슈펙
Original Assignee
베링거 인겔하임 카게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7768353&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR19990035997(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 베링거 인겔하임 카게 filed Critical 베링거 인겔하임 카게
Publication of KR19990035997A publication Critical patent/KR19990035997A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100445016B1 publication Critical patent/KR100445016B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 (엔도, 신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로 [3,2,1] 옥탄 염의 기도 치료를 위해 흡입 투여되는 약제의 활성 물질로서의 용도에 관한 것이다. 이들 염은 예상밖으로 강력하고 지속적인 효과를 보여주기 때문에 상기 치료에 적합하다.

Description

지속적으로 작용하는 이프라트로퓸 브로마이드 에난티오머
본 발명은 흡입용 기관지 진경제로서 강력하고 특히 장기간 지속하는 효과를 지닌 (엔도, 신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로 [3,2,1] 옥탄 염의 용도 및 천식용 제제의 제조시의 상기 염의 용도에 관한 것이다.
상기 화합물(브로마이드 형)의 라세미체는 항콜린제 중의 활성 물질로서 "이프라트로퓸(Ipratropium) 브로마이드"라는 상품명으로 시판되고 있다.
놀랍게도, 좌선성과 우선성 에난티오머인 라세미체의 활성 상태는 상당히 상이하고, 기준형과는 실질적으로 상이한 주요 특징을 갖는다는 것이 본 발명에 이르러 밝혀졌다. 유토머(eutomer)(즉, 원하거나 목적하는 활성을 지닌 에난티오머)는 L-(-)-에난티오머이다. CHO-HM 수용체에 관한 수용체 결합 연구에 의해, L-(-)-에난티오머가 상기 라세미체보다 약 2배 높은 친화성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 이러한 비율은, 에난티오머와 라세미체의 효과를 비교했을 때 종종 보여지는 관찰과 일치한다.
그러나, 본 경우에 놀라운 것은, 개(마취시킴)에게 흡입 투여시킨 경우 중량비 1:2의 라세미체에 비해 유토머가 더 효능이 높을 뿐 아니라 상당히 더 장기간 활성이 지속된다는 것이다.
도 1에 도시된 그림은 시간에 따른 기관지 경련의 억제%을 보여준다. 점선(곡선 B)는 (엔도, 신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로 [3,2,1] 옥탄에 대한 패턴을 나타내고 실선(곡선 A)은 상응하는 라세미체, 즉 사용되어진 하이드로브로마이드에 대한 패턴을 나타낸다. 순수한 L-(-)-에난티오머 5㎍ 및, 이에 따른 라세미체 10㎍을 투여한다. 순수한 L-에난티오머(BIIH 150 BR)를 5마리의 시험 동물에 투여하는 한편, 라세미체를 7 마리의 시험 동물에 투여하는 실험을 수행한다.
도 1은 이프라트로퓸 브로마이드 에어로졸의 투여에 의한, 개에서의 아세틸콜린-유도된 기관지 경련의 억제가 10분 후 약 55% 피크에 도달하고 60분 후 초기 수준으로 다시 저하된다는 것을 보여준다(곡선 A). 상기 라세미체에 함유된 것과 동일한 양의 유토머는 약 10분 후 60% 억제에 도달하고 180분간 출발 수준으로 다시 저하되지 않는다(곡선 B).
측정된 반감기는 유토머 BIIH 150 BR이 약 4 시간 이상의 활성 지속 기간을 갖는다는 것을 보여준다.
유토머는 고압 액체 크로마토그래피 및 재결정화를 함께 적용시킴으로써 라세미체로 부터 실질적으로 순수한 형태로 수득된다. 또한, 본 발명의 목적을 위한 "유터머"란 용어에는 바람직하게 L-(-)-에난티오머를 95% 이상, 특히 바람직하게 97% 이상 함유하는 고도로 농축된 산물(약 90% 이상)이 포함된다. 상기 음이온은 상기 출발 물질중의 하나에 상응한다. 원한다면, 교환할 수도 있다.
하기 실시예는 L-(-)- 및 D-(+)-에난티오머의 제조를 설명하기 위한 것이다.
이프라트로퓸 브로마이드 18g을, 헥산 600, 메탄올 250, 에탄올 150 및 포화 알코올성 NaBr 용액 1로 이루어진 이동상(V:V:V:V, 유속 6ml/min, 파장 254nm, 감도 0.5 A.U.F.S, 이프라트로퓸 브로마이드 1g/에탄올 5ml + 이동상 5ml + 농축 아세트산 2.5ml을 함유하는 용액)을 이용하여 Chiralcel OD 칼럼(250×20mm)의 고압 액체 크로마토그래피로 분리한다.
에틴올로 부터 크로마토그래피 및 재결정화를 반복하여, L-(-)-에난티오머(백색 결정, 융점 239 내지 240℃(분해), 고유 광회전도 [α]20 D= -24.06°(c= 1.014; H2O), 에난티오머 순도 97%(HPLC)) 및 D-(+)-에난티오머(백색 결정, 융점 238 내지 239℃(분해), 고유 광회전도 [α]20 D= +24.06°(c= 1.018; H2O), 에난티오머 순도 98.9%(HPLC))을 수득한다. 원소 분석 및 스펙트럼은 이들 화합물이 존재한다는 것을 보여준다.
다양한 염의 형태인 L-(-)-유토머는 항콜린성이기 때문에 만성 폐색성 기관지염 및 천식을 흡입법에 의해 치료하는데 적합할 뿐 아니라 부작용도 거의 없다.
사용하기 위하여, 상기 활성 물질을 공지된 부형제 및/또는 담체와 함께 처리하여 통상의 생약제, 예를 들면 통상의 흡입기에서 사용하기 위한, 흡입용 용제, 액화 추진 가스중의 현탁액, 리포좀 또는 프로리포좀을 함유하는 제제, 흡입용 산제(임의로 캡슐내)를 형성시킨다.
제형의 예(중량%로 주어진 양):
1. 계량한 에오로졸
본 발명에 따른 활성 물질 0.005
소르비탄 트리올레이트 0.1
모노플루오로트리클로로메탄 및
디플루오로클로로메탄 2:3 약 100
현탁액을 계량 밸브가 장착된 통상의 에어로졸 용기로 옮긴다. 예를 들면, 현탁액 50㎕가 각 수행에서 방출된다. 경우에 따라, 활성 물질이 더 많은 용량(예: 0.002 중량%)으로 존재할 수 도 있다.
콜린화된 추진 가스 대신, 또한, 다른 추진 가스, 예를 들면 TG 134a (1,1,1,2-테트라-플루오로에탄) 및/또는 TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-헵타-플루오로프로판)이 사용될 수 있다.
2. 흡입용 산제
미분화된 분말성 활성 물질(입자 크기 0.5 내지 0.7㎛)을 미분된 락토즈와 혼합하고, 임의의 다른 첨가제와 함께, 경질성 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 예를 들면, 활성 물질 0.001mg 및 락토즈 5mg을 각 캡슐에 충전시킨다. 상기 산제를 통상의 흡입기, 예를 들면 DE-A 3345772를 사용하여 흡입시킬 수 있다.
3. 흡입용 용제
또한, 활성 물질의 수용액을 사용할 수 있으며, 예를 들면 WO91/14468에 따른 장치에 의해 에어로졸이 생성될 수 있다. 예를 들면, 활성 물질 0.005mg을 분무 복용량당 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 활성 물질은 다른 기도 치료용 활성 물질과 함께 사용하는 것이 유리할 수 있다. β2-모사물이 특히 언급될 수 있으며; 이들은 개별적 사용을 위한 복용량의 50 내지 100%와 혼합되어 사용된다.
하기의 것들이 언급될 수 있다:
밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살부타몰, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 툴로부테롤, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 에리트로-5'-하이드록시-8'-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올, 1-(4-에톡시카르보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올.
또한, 부데소니드, 베클레오메타손(또는 17,21-디프로피오네이트), 덱사메타손-21-이소니코티네이트, 플루니솔리드와 같은 흡입용 스테로이드 및 이나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀, 에피나스틴과 같은 항알레르기제가 배합물중에 성분으로서 사용될 수 있다. 이들 배합 성분들은 이들이 독립적으로 사용될때와 동일한 양 또는 이보다 적은 양으로 투여될 수 있다.

Claims (8)

  1. 에난티오머 순도가 90 내지 100, 바람직하게 95 내지 100%인 (엔도, 신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로 [3,2,1] 옥탄 염.
  2. 제1항에 있어서, Br-, Cl-또는 CH3CO3 -음이온을 포함하는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물, 및 임의로 통상의 부형제 및/또는 담체 및/또는 기타 활성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입용 약제학적 제제.
  4. 제3항에 있어서, 제1항 또는 제2항에 따른 화합물외에, β2-모사물, 흡입용 스테로이드 또는 흡입용 항알레르기제의 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입용 약제학적 제제.
  5. 제4항에 있어서, 사용된 β2-모사물이 밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살부타몰, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 툴로부테롤, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 에리트로-5'-하이드록시-8'-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올, 1-(4-에톡시카르보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올이고; 사용된 스테로이드가 부데소니드, 베클레오메타손(또는 17,21-디프로피오네이트), 덱사메타손-21-이소니코티네이트, 플루니솔리드이고; 항알레르기제가 이나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 및 에피나스틴중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 흡입용 약제학적 제제.
  6. 기도 질환 치료용 약제의 제조에 있어서, 흡입에 의한 기도 치료용의 기타 활성 물질과 임의로 배합된 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
  7. 제6항에 있어서, β2-모사물, 스테로이드 또는 항알레르기제가 배합 성분으로서 사용되는 용도.
  8. 제1항 또는 제2항에 따른 활성 물질 또는 이들 활성 물질과 기도 치료용의 기타 활성 물질의 배합물의 유효량을 기도 질환의 치료를 위해 흡입 투여하는 방법.
KR10-1998-0700661A 1995-08-01 1996-07-31 활성이장기간지속되는(엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의l-(-)-에난티오머의염및이를포함하는약제학적제제 Expired - Fee Related KR100445016B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19528145A DE19528145A1 (de) 1995-08-01 1995-08-01 Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19528145.4 1995-08-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990035997A true KR19990035997A (ko) 1999-05-25
KR100445016B1 KR100445016B1 (ko) 2004-11-08

Family

ID=7768353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1998-0700661A Expired - Fee Related KR100445016B1 (ko) 1995-08-01 1996-07-31 활성이장기간지속되는(엔도,신)-(-)-3-(3-하이드록시-1-옥소-2-페닐프로폭시)-8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비사이클로[3,2,1]옥탄의l-(-)-에난티오머의염및이를포함하는약제학적제제

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6299861B1 (ko)
EP (1) EP0843676B1 (ko)
JP (1) JPH11510150A (ko)
KR (1) KR100445016B1 (ko)
CN (1) CN1120841C (ko)
AR (1) AR004179A1 (ko)
AT (1) ATE208390T1 (ko)
AU (1) AU6739796A (ko)
BG (1) BG63780B1 (ko)
BR (1) BR9609951A (ko)
CA (1) CA2226934C (ko)
CO (1) CO4750836A1 (ko)
CZ (1) CZ291998B6 (ko)
DE (2) DE19528145A1 (ko)
DK (1) DK0843676T3 (ko)
EE (1) EE04614B1 (ko)
ES (1) ES2167592T3 (ko)
HR (1) HRP960365B1 (ko)
HU (1) HU228056B1 (ko)
IL (1) IL118986A (ko)
MX (1) MX9800864A (ko)
MY (1) MY115201A (ko)
NO (1) NO317561B1 (ko)
NZ (1) NZ315645A (ko)
PL (1) PL183789B1 (ko)
PT (1) PT843676E (ko)
RO (1) RO120260B1 (ko)
RU (1) RU2171258C2 (ko)
SI (1) SI0843676T1 (ko)
SK (1) SK283260B6 (ko)
TR (1) TR199800121T1 (ko)
TW (1) TW449597B (ko)
UA (1) UA55391C2 (ko)
WO (1) WO1997005136A1 (ko)
YU (1) YU49479B (ko)
ZA (1) ZA966494B (ko)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20100197719A1 (en) * 1999-05-12 2010-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
AU7576001A (en) 2000-08-05 2002-02-18 Glaxo Group Ltd 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-`(2-furanylcarboxyl) oxy]-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6455028B1 (en) * 2001-04-23 2002-09-24 Pharmascience Ipratropium formulation for pulmonary inhalation
AU2002303425A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
WO2002088167A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
US20030191151A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-09 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US20030203930A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US6702997B2 (en) 2001-10-26 2004-03-09 Dey, L.P. Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US20030140920A1 (en) * 2001-10-26 2003-07-31 Dey L.P. Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
JP2003221335A (ja) 2001-10-26 2003-08-05 Dey Lp 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US20050043343A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050101545A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-12 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PT1765404E (pt) * 2004-05-31 2009-03-31 Almirall Lab Combinações compreendendo agentes antimuscarínicos e agonistas beta-adrenérgicos
PE20060826A1 (es) * 2004-12-06 2006-10-08 Smithkline Beecham Corp Derivado oleofinico de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y combinacion farmaceutica que lo comprende
US20060239935A1 (en) * 2005-04-23 2006-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions for inhalation
EP1879571A1 (de) * 2005-04-23 2008-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Arzneimittelkombination für die inhalation enthaltend neben einem anticholinergikum ein betamimetikum und ein steroid
RU2296761C2 (ru) * 2005-04-28 2007-04-10 Федеральное государственное унитирное предприятие Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии (ФГУП ГосНИИОХТ) Бромид 1-гексадецил-r-(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана - иммуномодулятор с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами и способ его получения
CN101227905A (zh) * 2005-06-15 2008-07-23 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 制备噻托铵盐的方法、噻托铵盐及其药物组合物
RU2321589C2 (ru) * 2005-08-19 2008-04-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии "(ФГУП "ГосНИИОХТ" ) Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
TW201311649A (zh) * 2011-09-05 2013-03-16 Everlight Chem Ind Corp 用於太陽能電池電解液之化合物及其製法、含有該化合物之電解液及太陽能電池
CN111751454B (zh) * 2019-03-29 2023-12-08 天津药业研究院股份有限公司 一种异丙托溴铵中间体i的含量和有关物质的检测方法
CN110361494B (zh) * 2019-06-26 2023-08-15 四川普锐特药业有限公司 异丙托溴铵气雾剂中杂质g的检测方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3505337A (en) * 1967-12-22 1970-04-07 Boehringer Sohn Ingelheim N - hydrocarbyl-substituted noratropinium,haloalkylates and o-acyl derivatives thereof
DE2903957A1 (de) * 1979-02-02 1980-08-07 Boehringer Sohn Ingelheim Mittel zur behandlung der nasalen hypersekretion
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
DE4140861C2 (de) * 1991-12-11 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloiden
ES2129117T3 (es) * 1992-12-09 1999-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Formulaciones en disolucion en forma de aerosol medicinales estabilizadas.

Also Published As

Publication number Publication date
SK11298A3 (en) 1998-07-08
EP0843676A1 (de) 1998-05-27
HUP9602104A2 (en) 1997-04-28
PL183789B1 (pl) 2002-07-31
BG102202A (en) 1998-09-30
HU228056B1 (en) 2012-09-28
RO120260B1 (ro) 2005-11-30
KR100445016B1 (ko) 2004-11-08
CZ225396A3 (cs) 1998-03-18
US6299861B1 (en) 2001-10-09
HU9602104D0 (en) 1996-09-30
YU44596A (sh) 1998-12-23
TW449597B (en) 2001-08-11
PL324804A1 (en) 1998-06-22
CO4750836A1 (es) 1999-03-31
PT843676E (pt) 2002-04-29
CZ291998B6 (cs) 2003-07-16
ES2167592T3 (es) 2002-05-16
CA2226934A1 (en) 1997-02-13
CN1191535A (zh) 1998-08-26
YU49479B (sh) 2006-05-25
NO980424D0 (no) 1998-01-30
TR199800121T1 (xx) 1998-04-21
HK1010879A1 (en) 1999-07-02
AR004179A1 (es) 1998-11-04
SI0843676T1 (en) 2002-06-30
CA2226934C (en) 2007-05-01
WO1997005136A1 (de) 1997-02-13
DE59608156D1 (de) 2001-12-13
HK1013597A1 (en) 1999-09-03
EE9800028A (et) 1998-08-17
EP0843676B1 (de) 2001-11-07
NZ315645A (en) 1999-11-29
JPH11510150A (ja) 1999-09-07
SK283260B6 (sk) 2003-04-01
UA55391C2 (uk) 2003-04-15
IL118986A0 (en) 1996-10-31
AU6739796A (en) 1997-02-26
CN1120841C (zh) 2003-09-10
RU2171258C2 (ru) 2001-07-27
BR9609951A (pt) 1999-02-02
BG63780B1 (bg) 2002-12-29
DK0843676T3 (da) 2001-12-27
NO317561B1 (no) 2004-11-15
ZA966494B (en) 1997-02-03
NO980424L (no) 1998-01-30
EE04614B1 (et) 2006-04-17
IL118986A (en) 1998-12-06
HRP960365B1 (en) 2002-04-30
DE19528145A1 (de) 1997-02-06
MY115201A (en) 2003-04-30
MX9800864A (es) 1998-04-30
HRP960365A2 (en) 1998-02-28
HUP9602104A3 (en) 2000-03-28
ATE208390T1 (de) 2001-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR19990035997A (ko) 지속적으로 작용하는 이프라트로퓸 브로마이드 에난티오머
CA2368583C (en) New medicament compositions based on anticholinergically-effective compounds and .beta.-mimetics
RU98103895A (ru) Энантиомер бромида ипратропия с продленной активностью
AU2004262902A1 (en) Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic
US20100197719A1 (en) Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
KR20080024532A (ko) 신규한 티오트로퓸 염의 제조방법, 신규한 티오트로퓸 염및 이의 약제학적 조성물
RU2422144C2 (ru) Применение солей тиотропия для лечения тяжелых форм персистирующей астмы
AU4381800A (en) Ipratropium bromide enantiomer with a prolonged duration of action
HK1010879B (en) Ipratropium bromide enantiomer with a prolonged duration of action
HK1013597B (en) Preparations containing ipratropium bromide enantiomer with a prolonged duration of action
JP2009525950A (ja) 中等症持続型喘息の治療におけるチオトロピウム塩の使用
MX2008007568A (es) Uso de sales de tiotropio en el tratamiento del asma persistente moderada
JP2009504602A (ja) チオトロピウム塩類を投与することを含む心疾患のリスクに対する保護の方法

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-3-3-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-3-3-R10-R11-asn-PN2301

A201 Request for examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 5

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 6

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 7

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120806

Year of fee payment: 9

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130802

Year of fee payment: 10

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140801

Year of fee payment: 11

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 11

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20150811

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20150811