CZ225396A3

CZ225396A3 - Soli (endo, syn)-(-)-3-(3-hydroxy-1-oxo-2-fenylpropoxy)-8-methyl-8-(1-methylethyl)-8-azoniabicyklo/3.2.1./ oktanu a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ225396A3
Application number: CZ962253A
Authority: CZ
Inventors: Rolf Banholzer; Richard Reichl; Bernd Disse; Georg Speck
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1995-08-01
Filing date: 1996-07-30
Publication date: 1998-03-18
Also published as: SK11298A3; EP0843676A1; HUP9602104A2; PL183789B1; BG102202A; HU228056B1; RO120260B1; KR100445016B1; US6299861B1; HU9602104D0; YU44596A; TW449597B; PL324804A1; CO4750836A1; PT843676E; CZ291998B6; ES2167592T3; CA2226934A1; CN1191535A; YU49479B

Description

Podstata vynálezu

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že účinnost racemátu a enanciomerů, které jsou pravotočivé nebo levotočité, se od sebe podstatně liší, přičemž jednotlivé enanciomery mají ještě další odlišné vlastnosti. Eutomer (to znamená enanciomer s požadovanou účinností) je L-(-)-enanclomer. Při zkouškách na vazbu na receptory CHO-HN bylo možno prokázat, že L-(-)-enanciomery mají ve srovnání s racemátem přibližně dvakrát vyšší afinitu k těmto receptorům. Tento poměr odpovídá běžnému pozorování odlišných účinností enanciomerů a racemátu.

V tomto případě je však překvapující, že při mhaiačním podání (narkotizovanému) psu při srovnání eutomeru s racemátem ve hmotnostním poměru 1 : 2 není dosaženo pouze vyššího účinku, nýbrž také podstatně prodloužené doby účinku

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je graficky znázorněna inhibice bronchospas mu v závislostí na čase v procentech.

Přerušovaná křivka (křivka 3) znázorňuje průběh inhibice pro (endo, syn)-(-)-3-(3-hydroxy-1-oxc-2-fenylpropoxy)-8-methy1-8-(1-methylethy1)-8-azoniabicyklo/3.2.l·/oktan, plná křivka (křivka A) znázorňuje průběh pro odpovídající racemát, přičemž v každém případě byl· použit hydrobromid. Bylo použito 5 mikrogramů čistého L-(-)-enanciomeru a odpovídající množství 10 mikrogramů racemátu. Pokus byl prováděn na pěti pokusných zvířatech při použití čistého L-enanciomeru (ΒΙΣΗ 150 BR), racemát bvL podán sedmi pokusným zvířatům. Je zřejmé, že inhibice acetylcholinem vyvolaného bronchospasmu u psa po podání iprat^opiumbromidu ve formě aerosolu (křivka A) dosáhla po 10 minutách svého maxima 55 % a po 50 minutách již bylo dosaženo opět výchozí úrovně. Po podání téhož množství eutomeru (křivka B), který je rovněž obsažen v racemátu ve stejném množství, bylo přibližně po 10 minutách dosaženo 60% inhibice a až po 180 minutách bylo opět dosaženo výchozí úrovně.

Z toho, co bylo uvedeno, a na základě měřeného poločasu účinku je zřejmé, že eutomer B1IH 150 BP. má přibližně čtyřikrát delší účinnost než racemát.

Eutomer je možno z racemátu získat kombinovaným použitím vysokotlaké kapalinové chromatografie a překrystalování ve velmi čisté formě. Pod pojmem eutomer se pro účely vynálezu rozumí také silně obohacené směsi, které obsahují přibližně více než 90 %, s výhodou více než 95 % a zvláště více než 97 % L-(-)-enanciomeru. Anton vždy odpovídá. ani on tu ve výchozí látce, je však možno jej vyměnit..

V následujícím příkladu bude popsán způsob výroby L-(-)- a D-(+)-enancíomeru.

Příklady provedení vynálezu

Příklad výroby účinné látky g ípratrooiumbromidu se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci s náplní Chiralcel OD (250x20 mm', jako mobilní fáze se užije směs hexanu, methanolu, ethanolu a nasyceného alkoholového roztoku bromidu sodného v objemovém poměru 500 : 250 : 150 : 1, rychlost průtoku je 5 ml/min, detekce při 254 nm, citlivost 0,5 A.U.F.S, (1 g Ipratropiumbromidu/5 ml ethanolu + 5 ml mobilní fáze + 2,5 ml koncentrované kyseliny octové;.

Opakovanou chromatografi.

překrystahováním z ethanolu se získá L-(-)-enanciomer jako bílé krystalka ;ep lotou tání 239 až 240 C za rozkladu, specifická otáčivost je

2ⁿ o , ~ /'alfa/ ' - -24,06 (. c - 1,014, voda;. Čistota enanciomeru

Jj je 97,4 % (HPLC) a mimoto se získá D-(+)-enanciomer jako bílé krystalky s teplotou tání 238 až 239 , 2 0 „ o ; za rozkladu, specifická otáčivost /alfa/“''¹ - -24,26° (o - 1,018, voda), čistota enanciomeru je 98,9 % (HPLC). Elementární analýza a spektrální údaje jsou v souladu s údaji pro tyto látky.

L-(-)-eutomer ve formě různých solí je možno použít jako anioholinergní látku, například k léčení chronického obstruktivního zánětu průdušek a asthmatu při inhalačním podání, některé vedlejší účinky, které byly dříve pozorovány při aplikaci obdobných látek se v tomto případě nevyskytuje .

Pro podání nemocným se účinná látka zpracovává při použití známých pomocných látek a/nebo nosičů na obvyklé galenické lékové formy, například na roztoky nebo suspenze účinné látky v kapalných hnacích prostředcích pro inhalační podání nebo na prostředky s obsahem liposcmů nebo proiiposomů nebo na prášky, určené k inhalaci, šeré v kapslích pro podání v běžných přístr opřípáde úlcích oro inhaiac

Farmaceutické prostředky

V následujících příkladech farmaceutických prostředků jsou údaje uvedeny v % hmotnostních.

1. Aerosol

Účinná látka podle vynálezu sorbitan trioleát monofluortrichiormethan a difiuordíchlormethan 2 : 3

0,005

0,1

Suspenze se uloží do běžné nádobky pro opatřené dávkovačím ventilem. Při jednom stls se uvolní například 50 mikrolitrů suspenze. 1 je možno použít i ve vyšší dávce, například ?

aerosoly, cení ventilu činnou látku ,02 % hmotnostn

Pisto hnacích plynu s obsahem chloru je možno použít také jmé hnací plyny, například TG 134a ( i . 1,1, 2-te tra: luo ethan) a/nebo TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan).

2. Prášek pro inhalaci

Mikronízovaná prášková účinná látka s velikostí částic 0,5 až 7 mikrometrů se promísi s mikronizovanou iaktosou c;

t í

a popřípadě s dalšími složkami a směs se uloží do kapslí z tvrdé želatiny. Do každé kapsle se uloží například 0,1 mg účinné látky a 5 mg laktosy. Prásek je možno inhalovat pomocí běžných inhaiačních přístrojů, například při použití inhafačního přístroje podle DE-A 3 345 772.

3. Inhalační roztoky

K inhalaci je rovněž mošno použít vodné roztoky účinné látky, přičemž k získání aerosolu je možno použít například přístroj podle mezinárodní patentové přihlášky WO 91/14468. při jednom stisknutí ventilu je možno aplikovat například 0,005 mg účinné lásky.

Účinnou látku podle vynálezu je s výhodou možno kombinovat při podání do dýchacích cest s dalšími účinnými látkami. Uvést je možno zejména beta₉-mimetické látky, které je možno použít v kombinaci s 50 až 100 % jednotlivé dávky účinné látky podle vynálezu. Z těchto látek je možno uvést:

bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, řormoterol·, hexprenalin, íbuterol, pirbuterol, procaterci, reproterol, salbutamcl, salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tulobuterol, 1-(2-ι1υθΓ-4-ίιγάηοχγΓεηγ1)-2-/ΰ-(1-benzimidazoiy1)-2-methyL-2-butylamino/ethanol, erythro-5 -hydnoxy-3 -(1-hydroxy-2- isopropy 1 aminobuty1)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on a 1- 4-amino-3-c hlo r-5- tri f 1 uorme thy 1 feny 1' -2-tsro.butylamino)ethano1 a také l-(4-ethoxykarbonylamino-3-kyan-5-fluorfenyl)-2-( terč,butylamino)ethanol.

	dalších
binační	terapii,
podávat	inhalací
případě	jeho 17,
t i n á t,	íluniscli
dinatři	ume rornogl

dalších láteř., které je rovněž možno použít pro komterapii, je možno uvést steroidy, které je možno , například budesonid, beclometason (po21-dípropionátj, dexamethason-21-isoniko.d a také ar. tialergické látky, jako jsou .lkát, nedccromil, epinastin a podobně. Také při použit.: těchto látek pro kombinační léčení je možno použít stejné nebo nižší dávky .než v případě, že se tyto látky podávají jednotlivě.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

i. Soli (endo, syn)-(- j-3-(
2-hydroxy-i-oxo-2-f enylpropoxyý-3-methy1-8-(1-methylethyi)-3-azoniabicykio/3.21/-oktanu s enanciomernt Čistotou 9C až 100, s výhodou 95 až 100 Ú.

Oii pon.

nároku -. v menz amor.tem nebo CH„CO, .3. Farmaceutické prostředky pro inhaiační podání, vy z n a č u j í c í s. e tím, ze jako svou účinnou složku tcsahují soli podle nároku 1 nebo 3, popřípadě spolu s běžnými pomocnými látkami a/nebo nosiči a/nebe dalšími účinnými látkami.

Farmaceutické prostředky pro inhaiační podání podle c í se t í m , Se kromě účinné obsahují účinnou dávku beta_nnaroku 3, vyznačuj iátky podle nároku 1 nebo

-mimetické látky, steroidu, který je možno podávat inhalací nebo antialergické látky, vhodné pro inhaiační podání.

5. Farmaceutické prostředky podle nároku 4, vyznačující se tím, ze jako beta,-mimezickou látku obsahují bambuterol, bizoiteroi, carbuteroi, clenburerol, fer.oteroi, řormotsroi, hexprsnaiin, ibuterol, pirbuteroi, procateroi, reproterol, saibutamol, salmeteroi, sulíonteroi, terbutaiin, tulobuteroL, l-(2-iluor-u-hydroxyfenyl)-2-/4-( 1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-dutylaminc/ethanol, erythro-5 -hydroxy-3 -(l-hydroxy-2-isopropyiaminobutyl)-2K-1,4-tjenzoxazin-3-(4H)-on a í-(4-amino-2-chIcr-5-tri;luormethyifenyl}-2-terc.butylamino)ethanol a také l-(4-ethcxykarbcnyLamínc-3-kyan-5-fluorfenyl)-2-( terč.butylamino)ethanol;

jako steroidní látku obsahují budesonid, beclometason, popřípadě jeho 17,21-dípropionát, dexametason-21-isonikotinát nebo flunisolid a jako antiaiergiokou látku obsahují dinatriumcromoglykát, neáocromii nebo epir.astin.

5. Soli podle nároku 1 nebo 2 pro s dalšími účinnými látkami pro innaiační dýchacích cest.

cužití popřípadě éčer.í onemocnění

7. Soli podle nároku 1 nebo 2 pro použití k výrobě far maceutických prostředků, určených pro léčení onemocnění dý chacich cest.
3. Soli podle nároku 1 nebo 2 oro použití podle nároku o nebo 7 v kombinaci s beta-.-mi.metickými látksmi, stsrcidními látkami nebo antialergiky.

turu.'e :

čas [min]

Inhibice spasmů průdušek %