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KR102438072B1 - E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법 Download PDF

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KR102438072B1
KR102438072B1 KR1020207005900A KR20207005900A KR102438072B1 KR 102438072 B1 KR102438072 B1 KR 102438072B1 KR 1020207005900 A KR1020207005900 A KR 1020207005900A KR 20207005900 A KR20207005900 A KR 20207005900A KR 102438072 B1 KR102438072 B1 KR 102438072B1
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크레이그 엠. 크루즈
데니스 버클리
알레시오 키울리
윌리엄 요르겐센
피터 씨. 가레이스
인지 반 몰리
제프리 구스타프손
현섭 태
줄리앙 미쉘
덴틴 웨이드 호이어
안케 지. 로스
존 데이비드 할링
이안 에드워드 데이비드 스미스
아프잘 후세인 미아
세바스티앙 안드레 캄포스
조엘 레
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예일 유니버시티
글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
캠브리지 엔터프라이즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 표적 유비퀴틴화의 조절로서 유용성이 발견된 이기능성 화합물, 특히, 본 발명에 따른 이기능성 화합물에 의해 분해되고/되거나 달리 억제되는 다양한 폴리펩티드 및 다른 단백질의 억제제에 관한 것이다. 특히, 한쪽 말단에, 유비퀴틴 리가아제에 결합되는 VHL 리간드와 다른 쪽 말단에 표적 단백질과 결합되는 부분을 포함하여, 상기 표적 단백질이 상기 유비퀴틴 리가아제에 근접 위치하는 경우 상기 단백질의 분해 (및 억제)를 유도하는 화합물을 지향한다. 본 발명은 표적화된 폴리펩티드의 분해/억제와 일관된 것으로서, 본 발명에 따른 화합물과 관련된 광범위한 약학적 활성을 제시한다.

Description

E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법{Compounds and Methods for the Enhanced Degradation of Targeted Proteins and Other Polypeptides by an E3 Ubiquitin Ligase}
본 발명은 본 발명에 따른 이기능성 화합물에 의해 분해되고/되거나 달리 억제되는 표적 유비퀴틴화의 조절제, 특히 다양한 폴리펩티드 및 다른 단백질의 억제제로서 유용한 이기능성 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 한 쪽 끝에, VHL E3 유비퀴틴 리가아제 (유비퀴틴 리간드 결합 부분 또는
Figure 112020021094282-pat00001
기로 정의됨)에 결합되는 VHL 리간드를 포함하고, 다른 쪽 끝에, 표적 단백질 (단백질/폴리펩티드 표적 부분 또는
Figure 112020021094282-pat00002
기로 정의됨)에 결합되는 부분을 포함하여, 상기 표적 단백질/폴리펩티드가 상기 유비퀴틴 리가아제에 근접 위치하여 상기 단백질의 분해 (및 억제)를 야기하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 표적 폴리펩티드의 분해/억제와 일치하는 본 발명에 따른 화합물과 관련된 광범위한 약학적 활성을 나타낸다.
관련 출원 및 승인 후원
본 출원은 동일한 명칭으로, 2011년 1월 12일 출원된 가 출원 US61/585,769호의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본 명세서에서 참고로 도입된다.
본 발명은 미국국립보건원의 승인 번호 A1084140 하의 정부 후원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대한 일정한 권리를 보유한다.
E3 유비퀴틴 리가아제 (이 중 600 개 이상이 인간에서 알려짐)는 유비퀴틴화의 기질 특이성을 부여하고, 특정 단백질 기질에 대한 특이성으로 인해, 일반적인 프로테아좀 억제제 보다. 더욱 매력적인 치료학적 표적이다3,4. E3 리가아제의 리간드의 개발이 부분적으로는 단백질-단백질 상호활성5을 억제시켜야 한다는 사실로 인해, 모험적이라는 것이 입증되었다 할지라도, 최근 이러한 리가아제에 결합되는 특이적 리간드가 개발되고 있다. 단백질-단백질 상호활성은 큰 접촉 표면 및 얕은 그루브(groove) 또는 평평한 경계면으로 인해 소분자를 사용하여 표적화하는 것이 어려운 것으로 널리 알려져 있다. 반대로, 최소분자 약물은 효소 또는 수용체와 밀접하게 결합되고 잘 정의된 포켓과 결합된다6. 제1 소분자 E3 리가아제 억제제인 뉴트린의 발견 다음에, 아포토시스 단백질 (IAP),8,9 sCFMet30,10및 SCFcdc4,11의 억제제를 표적으로 하는 추가 화합물들이 보고되었다. 그러나, 상기 분야는 미개발로 남아 있다.
흥미로운 치료학적 가능성을 가진 E3 리가아제 중 하나는 또한 엘론긴 B 및 C, Cu12 및 Rbx1으로 이루어진 E3 리가아제 복합체 VCB의 기질 인식 아단위인 von Hippel-Lindau (VHL) 종양 억제제이다.12 VHL의 기본적인 기질은 저농도 산소에 반응하여 적혈구 유도 사이토카인 에리스로포에틴 및 혈관 형성전 성장 인자 VEGF와 같은 유전자를 상향 조절(upregulating)하는 전사 인자인 하이폭시아 유도성 인자 1a (HIF-1α)이다. HIF-1α는 구조적으로 발현되지만, 그의 세포내 농도는 프롤릴 하이드록시라아제 도메인 (PHD) 단백질에 의한 수산화반응 및 이어서 VHL-매개된 유비퀴틴화를 통해 정상 산소 조건 하에서 매우 낮게 유지된다 (도 1).
합리적 설계를 사용하여, 본 발명자들은 암, 만성 빈혈증 및 국소 빈혈에서 중요한 표적인 E3 리가아제 VCB의 기질 인식 아단위, Von Hippel Lindau (VHL)의 제1 소분자 리간드를 제조하였다. 본 발명자들은 또한 본 발명자들의 가장 가능성 있는 리간드의 VHL의 결정 구조를 얻었고, 상기 화합물이 VHL의 주요 기질인 전사 인자 HIF-1α의 결합 모드를 모방한다는 것을 확인하였다.
VHL에 결합된 수산화 HIF 펩티드의 초기 생화학적 구조적 연구로부터, 하이드록시프롤린이 이러한 단백질:단백질 상호활성의 매개에서 중요한 역할을 한다는 것이 분명해졌다. 이러한 연구 결과로서, 본 발명자들은 그들이 비펩티드 부분 옆 부분에 중심 하이드록시프롤린 잔기를 갖는 >120 화합물을 분석하는 수산화 HIF 펩티드:VHL 형광 분극화 (FP) 결합 분석을 개발하였다. 이러한 연구에 추가하여, 본 발명자들은 현재 7 개의 상위 화합물과 복합화된 VHL의 공동-결정 구조를 개발하였다. 이러한 리간드 결합 구조의 분석은 본 발명에 따른 이기능성 화합물을 제조하기 위해 단백질 결합 부분에 연결되는, VHL 리간드의 다음, 생성의 설계/합성을 유도한다.
본 발명의 주요 이유는 본 발명자들의 PROTAC (Proteolysis Targeting Chimera) 기술을 위한 소분자 E3 리가아제 리간드에 대한 요구이다. 이러한 기술은 유비퀴틴화 및 이어서 프로테아솜에 의한 분해를 위해 표적 단백질/폴리펩티드를 E3 리가아제로 이동시킨다. 다양한 프루프-오브-컨셉 실험에서, 본 발명자들은 VHL에 결합되는 HIF에서 짧은 펩티드 서열을 사용한 접근법의 유용성을 입증하였다. 더 많은 '약물-유사' PROTAC를 만들기 위해, 본 발명자들은 HIF 펩티드를 '소분자' VHL 리간드로 대체하여, 이에 따라 이러한 단백질 분해에 기초한 치료법을 제공하기 위한 종착점으로서, 유비퀴틴화 및 분해를 위한 단백질을 E3 리가아제로 구성하는 수단을 제공한다.
내인성 단백질을 E3 분해용 유비퀴틴 리가아제로 끌어가는 기능을 하는 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
환자 또는 개체에서 단백질 분해를 조절하고, 분해된 단백질을 통해 조절되는 질병 상태 또는 증상을 치료하는데 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 추가의 목적이다.
특히, 바람직하게는 인간 환자 또는 개체를 포함하는 환자 또는 개체의 치료학적 처리를 위한 억제제를 포함하는 전술된 조절제를 기초로 하는 약학적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
또한, 목적 단백질에 결합되는 단백질 결합 부분을 결정하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
특히 인간 시스템을 포함하는 생물학적 시스템에서 본 발명에 따른 화합물 내의 단백질 결합 부분에 결합되는 내인성 단백질을 동정하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 생물학적 시스템에서 목적 단백질의 분해 효과를 동정하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
표적 단백질의 분해가 의도한 치료학적 효과를 유발하는 환자의 치료 방법을 제공하는 것이 본 발명의 다른 측면이다.
제1 의학적 적용에 사용될 수 있는 화합물 및 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
표적 단백질의 분해가 의도한 치료학적 효과를 생성시키는 환자를 치료하는데 사용되는 화합물 및/또는 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 다른 측면이다.
본 발명의 이들 및/또는 다른 목적 중 하나 또는 그 이상은 하기의 본 발명의 상세한 설명의 일반적 검토로부터 용이하게 얻어질 수 있다.
도 1a는 HIF-1 축적이 혈중 산소 감소 반응에 포함되는 유전자의 전사의 상향 조절, 예를 들어 에리스로포에틴 및 VEGF로 귀결되는 것을 나타낸다. 도 1b는 정상 산소 조건에서, HIF-1α는 하이드록실화되고 VHL에 의해 인식되고, 유비퀴틴화되고, 프로테아좀에 의해 분해되어, 전사의 상향 조절을 방지한다.
도 2에서 WaterLOGSY NMR 분광학은 VHL로의 3의 결합을 나타내나, L-Hyp 또는 NAc-Hyp-NMe는 제외한다.
도 3은 15 및 VHL 사이의 주요 상호활성을 나타내는 대표 도식이다.
도 4는 VHL에 결합된 15 (가장 밝은 회색 탄소)의 2.9 Å 공동-결정 구조가 그의 HIF-1α결합이 펩티드의 결합 (밝은 회색 탄소, pdb ILM817)을 모방한다는 것을 나타낸다.
도 5는 V54BC apo (A) 결정 구조 및 15 (B)와의 복합 결정 구조를 나타낸다. 15 (스틱, 청록색 탄소), 보존된 물 분자 (빨간색 점) 및 Hyp 결합 부위 잔기 (스틱, 노란색 탄소) 주위에 적재된 전자 밀도 (2F0-FC)는 파란색으로 표시되고 1.2σ에서의 윤곽이다. 상기 단백질 표면은 50% 투명도로 녹색으로 표시된다.
도 6 - 도 12A 및 도 12B는 기술된 VHL 분극화/변위 분석에서 본 발명에 따른 개개 화합물들의 활성을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물은 각각의 그래프의 상부에 숫자로 표시된다. 대조 화합물은 도 15B에서 나타내고, 비교를 위한 최소 분극화 (최대 변위)로서 활성한다. 주어진 억제율(%)은 최대 및 최소 분극화로 정규화하여 결정하였고, 로그 [VL]에 대해 그래프화한 것이다. 1C50 값은 각각의 복제 (n=9)에 대한 프리즘 5를 사용하여 결정하였고, 이들을 평균하여 평균 1C50 및 중간값 (SEM)의 표준 오차를 결정하였다.
도 13 (표 2- 친화도 표와 함께)은 본 발명에 따른 다양한 예시적인 화합물을 나타낸다.
도 14는 본 발명에 따른 표 2의 다양한 바람직한 화합물을 나타낸다.
도 15는 본 발명에 따른 추가로 여러 화합물들 및 그의 활성을 나타낸다. 대부분의 화합물은 100 μM 이하의 농도에서 활성이다.
도 16은 본 발명에 따른 도 15의 다수의 바람직한 화합물을 나타낸다.
도 17은 본 발명에 따른 도 15의 8 개의 특히 바람직한 화합물을 나타낸다.
도 18은 바람직한 유비퀴틴 리간드 결합 부분에 연결된 에스트로겐 결합 단백질 표적 부분을 포함하는 6 개의 바람직한 본 발명에 따른 화합물을 나타낸다.
도 19 바람직한 본 발명에 따른 화합물 류를 나타낸다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 상기 유비퀴틴 경로 단백질 및 상기 표적 단백질이 상기 유비퀴틴 경로 단백질 및 상기 표적 단백질과 결합되는 키메라 구조물에 근접 위치하는 경우, 유비퀴틴 경로 단백질이 임의의 표적 단백질을 유비퀴틴화한다는 발견에 기초한 것이다. 따라서 본 발명은 선택된 표적 단백질의 유비퀴틴화를 초래하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 조성물의 라이브러리 및 그의 용도를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 단백질 활성을 조절하는데 유용한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 정의된 화학 구조에 따른 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분 (바람직하게는 E3 유비퀴틴 리가아제 단독으로 또는, 표적 단백질로 유비퀴틴의 이동에 관여하는 E2 유비퀴틴 접합 효소와 조합되게) 및 바람직하게는 링커를 통해 함께 결합되는 단백질 표적 부분을 포함하고, 여기서 상기 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분은 유비퀴틴 경로 단백질을 인식하고, 상기 표적 부분은 표적 단백질을 인식하며, 상기 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분은 상기 표적 부분과 커플링된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 화합물의 라이브러리 (library)를 제공한다. 상기 라이브러리는 하나 이상의 화합물을 포함하고, 여기서 각각의 조성물은 화학식 A-B를 갖고, 여기서 A는 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분 (바람직하게는, 본 명세서에서 달리 기재되는 바와 같은 E3 유비퀴틴 리가아제 부분)이고 B는 분자 라이브러리의 단백질 결합 멤버이며, A는 B에 (바람직하게는, 링커 부분을 통하여) 커플링되고, 상기 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분은 유비퀴틴 경로 단백질, 특히, E3 유비퀴틴 리가아제를 인식한다. 특수한 실시형태에서, 상기 라이브러리는 무작위 표적 단백질 결합 성분을 갖는 E3 유비퀴틴 리가아제의 특이적 유비퀴틴화 인식 펩티드 (본 명세서에서 달리 기재되는 바와 같이 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분) (예를 들어, 화학적 화합물 라이브러리)를 포함한다. 따라서, 상기 표적 단백질은 미리 결정되지 않고, 상기 방법은 추정 단백질 결합 성분의 활성 및 유비퀴틴 리가아제에 의한 분해시 표적으로서 약학적 가치를 결정하는데 사용할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 라이브러리를 스크리닝하여, 세포의 미리 결정된 기능과 관련된 표적 단백질을 인식하는 표적 부분을 포함하는 화합물을 동정하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 라이브러리의 독립체 풀 (pool of entity)로 세포를 배양하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 모니터링하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 변화시키는 독립체 풀을 동정하고; 동정된 독립체 풀의 조성물로 상기 세포를 배양하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 모니터링하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 변화시키는 조성물을 동정하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 동정된 조성물은 상기 미리 결정된 기능과 관련된 표적 단백질을 인식하는 표적 부분을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 세포의 미리 결정된 기능과 관련된 표적 단백질을 인식하는 표적 부분을 포함하는 조성물을 동정하기 위해 본 발명의 라이브러리를 스크리닝하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 라이브러리의 각각의 조성물로 세포를 배양하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 모니터링하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 변화시키는 조성물을 동정하는 단계를 포함하고; 여기서 상기 동정된 조성물은 상기 미리 결정된 기능과 관련된 표적 단백질을 인식하는 표적 부분을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 세포의 미리 결정된 기능과 관련된 표적 단백질을 동정하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 라이브러리의 조성물로 세포를 배양하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 모니터링하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 변화시키는 조성물을 동정하고; 동정된 조성물에 결합되는 표적 단백질을 동정하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 표적 단백질은 상기 세포의 미리 결정된 기능과 관련된 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 세포의 미리 결정된 기능과 관련된 표적 단백질을 동정하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 라이브러리의 독립체 풀로 세포를 배양하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 모니터링하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 변화시키는 독립체 풀을 동정하고; 동정된 독립체 풀의 조성물로 상기 세포를 배양하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 모니터링하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 변화시키는 조성물을 동정하고; 동정된 조성물에 결합되는 표적 단백질을 동정하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 표적 단백질은 상기 세포의 미리 결정된 기능과 관련된 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 세포 내에서 표적 단백질을 유비퀴틴화/분해시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에서 달리 기재된 바와 같이, 바람직하게는 링커 부분을 통해 결합되는 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분 및 표적 부분을 포함하는 이기능성 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분은 상기 표적 부분에 커플링되고, 상기 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분은 유비퀴틴 경로 단백질 (예를 들어, 유비퀴틴 리가아제, 바람직하게는 E3 유비퀴틴 리가아제)를 인식하고, 상기 표적 부분은 상기 표적 단백질을 인식하여, 상기 표적 단백질이 상기 유비퀴틴 리가아제에 근접 위치하는 경우, 상기 표적 단백질의 분해가 일어나서 상기 표적 단백질의 효과의 저하/억제 및 단백질 농도의 조절이 유도체화된다. 본 발명에 의해 제공되는 단백질 농도의 조절은 환자의 세포 내에서 단백질의 농도를 감소시킴으로써 상기 표적 단백질을 통하여 조절되는 질병 상태 또는 증상의 치료를 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 단백질을 통하여 조절되는 질병 상태 또는 증상에 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 단백질의 분해는 상기 환자에서 치료학적 효과를 제공하고, 상기 방법은, 필요에 따라 다른 생활성제와 조합하여, 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 질병 상태 또는 증상은 미생물 요인 또는 다른 외인성 요인, 예를 들어 바이러스, 박테리아, 진균, 원생동물 또는 다른 미생물에 의해 야기되는 질병일 수 있고, 질병 상태 및/또는 조건을 유발하는 단백질의 과발현에 의해 야기되는 질병 상태일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 구조의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112020021094282-pat00003
상기 식에서,
L은 링커 기이고,
Figure 112020021094282-pat00004
은 유비퀴틴 리가아제 결합 부분이고, 상기 링커기는 임의적으로
Figure 112020021094282-pat00005
기에 추가로 결합된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 일반 구조에 따른
Figure 112020021094282-pat00006
기를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체 (polymorph)에 관한 것이다:
Figure 112020021094282-pat00007
상기 식에서
Figure 112020021094282-pat00008
은 유비퀴틴 리가아제, 바람직하게는 E3 유비퀴틴 리가아제와 결합되는 유비퀴틴 리가아제 결합 부분, 바람직하게는 리간드이고;
Figure 112020021094282-pat00009
은 유비퀴틴 리가아제에 의해 유비퀴틴화되는 표적 단백질 또는 폴리펩티드에 결합되고,
Figure 112020021094282-pat00010
에 직접 화학적으로 결합되거나 또는 링커 부분 L을 통해 결합되는 화학적 부분(단백질 표적 부분)이거나, 또는
Figure 112020021094282-pat00011
은 다르게는
Figure 112020021094282-pat00012
기와 동일하거나 또는 상이할 수 있고,
Figure 112020021094282-pat00013
기에 직접 결합되거나 또는 상기 링커 부분을 통하여 결합되는 유비퀴틴 리가아제 결합 부분인
Figure 112020021094282-pat00014
이고; L은 존재하거나 또는 부재할 수 있고
Figure 112020021094282-pat00015
을
Figure 112020021094282-pat00016
에 화학적으로 (공유적으로) 연결시키는 링커 부분이다.
Figure 112020021094282-pat00017
이
Figure 112020021094282-pat00018
인 본 발명의 특정 측면에서, 상기 화합물은 상기 화합물의 양끝이 본 명세서에서 달리 기재된 바와 같이 유비퀴틴 리가아제 결합 부분을 포함하는 이량체성 화합물과 유사하다.
본 발명의 바람직한 측면에서,
Figure 112020021094282-pat00019
및 존재한다면
Figure 112020021094282-pat00020
은 각각 독립적으로 하기 화학적 구조에 따른 기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체이다:
Figure 112020021094282-pat00021
상기 식에서,
R1'은 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기, 임의로 치환된 -(CH2)nOH, 임의로 치환된 -(CH2)nSH, 임의로 치환된 (CH2)n-O-(C1-C6)알킬기, 에폭사이드 부분 WCOCW 식 중, (W 는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬기임)를 포함하는 임의로 치환된 (CH2)n-WCOCW-(C0-C6)알킬기, 임의로 치환된 -(CH2)nCOOH, 임의로 치환된 -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 -(CH2)nNHC(O)-R1, 임의로 치환된 -(CH2)nC(O)-NR1R2, 임의로 치환된 -(CH2)nOC(O)-NR1R2, 임의로 치환된 -(CH2O)nH, 임의로 치환된 -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 -(CH2)nC(O)-O-(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 -(CH2O)nCOOH, 임의로 치환된 -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 -(OCH2)nNHC(O)-R1, 임의로 치환된 -(CH2O)nC(O)-NR1R2, 임의로 치환된 -(CH2CH2O)nH, 임의로 치환된 -(CH2CH2O)nCOOH, 임의로 치환된 -(OCH2CH2)nO-(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 -(OCH2CH2)nNHC(O)-R1, 임의로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2,임의로 치환된 -SO2RS, 임의로 치환된 S(O)RS, N02, CN 또는 할로겐 (F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 또는 Cl)이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는, 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐기 (바람직하게는 플루오린)로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 기이고;
Rs는 C1-C6 알킬기, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클기 또는 -(CH2)mNR1R2 기이고,
X 및 X'은 각각 독립적으로 C=0, C=S, -S(O), S(0)2이고 (바람직하게는 X 및 X'은 둘다 C=0임);
R2'은 임의로 치환된 -(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)w 알킬기, 임의로 치환된 -(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)wNR1NR2N 기, 임의로 치환된 -(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)w-아릴, 임의로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(S02)w-헤테로아릴, 임의로 치환된 -(CH2)n-(C=O)vNR1(S02)w-헤테로사이클, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-알킬, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w- NR1NR2N, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-NR1C(0)R1N, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)w-아릴, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)w-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=0)vNR1(S02)w-헤테로사이클, 임의로 치환된 -XR2'-알킬기; 임의로 치환된 -XR2'-아릴기; 임의로 치환된 -XR2'-헤테로아릴기; 임의로 치환된 -XR2'-헤테로사이클 기이고;
R3'은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 -(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-알킬, 임의로 치환된 -(CH2)nC(0)u(NR1)v(S02)w-NR1NR2N, 임의로 치환된 -(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-NR1C(0)R1N, 임의로 치환된 -(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-C(0)NR1R2, 임의로 치환된 -(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-아릴, 임의로 치환된 -(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-헤테로아릴, 임의로 치환된 -(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-헤테로사이클, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w- NR1NR2N, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(SO2)w- NR1C(0)R1N, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-아릴, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-헤테로사이클, 임의로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 임의로 치환된 -0-(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)w-NR1NR2N, 임의로 치환된 -0-(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)w-NR1C(0)R1N, 임의로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 임의로 치환된 -0-(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)w-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -0-(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)w-헤테로사이클; -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-알킬기, 임의로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-아릴기, 임의로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로아릴기, 임의로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로사이클기, 임의로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=0)m'-(V)n'-알킬기, 임의로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=0)m'-(V)n'-아릴기, 임의로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-헤테로아릴기, 임의로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=0)m'-(V)n'-헤테로사이클기, 임의로 치환된 -XR3'- 알킬기; 임의로 치환된 -XR3'- 아릴기; 임의로 치환된 -XR3'- 헤테로아릴기; 임의로 치환된 -XR3'- 헤테로사이클 기이고;
R1N 및 R2N은 각각 독립적으로 H, 1 또는 2 개의 하이드록실기 및 3 개 이하의 할로겐 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-헤테로사이클 기이고;
V는 O, S 또는 NR1이고;
R1은 상기와 같고;
R1 및 R1'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬 기이고;
XR2' 및 XR3'은 각각 독립적으로 임의로 치환된 -CH2)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH- , -(CH2CH2O)n- 또는 C3-C6 사이클로알킬 기이고, Xv는 H, 할로 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬 기이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
각각의 m'은 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
각각의 n'은 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 u은 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 v는 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 w는 독립적으로 0 또는 1이고;
Figure 112020021094282-pat00022
이
Figure 112020021094282-pat00023
이 아닌 경우,
Figure 112020021094282-pat00024
의 R1', R2', R3', X 및 X'의 임의의 하나 또는 그 이상은 링커기를 통해
Figure 112020021094282-pat00025
기에 공유결합되도록 변형되거나 또는
Figure 112020021094282-pat00026
이
Figure 112020021094282-pat00027
인 경우,
Figure 112020021094282-pat00028
의 R1', R2', R3', X 및 X'의 임의의 하나 또는 그 이상은 서로서로 상기
Figure 112020021094282-pat00029
기에 직접 또는 링커기를 통해 공유결합되도록 변형된다.
본 발명의 대안적 측면에서,
Figure 112020021094282-pat00030
및 존재한다면
Figure 112020021094282-pat00031
은 각각 독립적으로 하기 화학적 구조에 따른 기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체이다:
Figure 112020021094282-pat00032
상기 식에서,
R1', R2' 및 R3'은 각각 상기와 같고,
X는 C=0, C=S, -S(O) 기 또는 S(0)2 기, 더욱 바람직하게는 C=0 기이고,
R1', R2' 및 R3'의 임의의 하나 또는 그 이상은
Figure 112020021094282-pat00033
이
Figure 112020021094282-pat00034
이 아닌 경우
Figure 112020021094282-pat00035
기에 추가로 공유결합되는 링커기에 결합되도록 변형되거나 또는
Figure 112020021094282-pat00036
이
Figure 112020021094282-pat00037
인 경우,
Figure 112020021094282-pat00038
및
Figure 112020021094282-pat00039
R1', R2' 및 R3'의 임의의 하나 또는 그 이상은 각각 서로서로 상기
Figure 112020021094282-pat00040
기에 직접 또는 링커기를 통해 공유결합되도록 변형된다.
본 발명의 추가적인 바람직한 측면에서,
Figure 112020021094282-pat00041
및 존재한다면
Figure 112020021094282-pat00042
은 각각 독립적으로 하기 화학 구조에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체:
Figure 112020021094282-pat00043
상기 식에서,
R1', R2' 및 R3'의 임의의 하나 또는 그 이상은
Figure 112020021094282-pat00044
이
Figure 112020021094282-pat00045
이 아닌 경우
Figure 112020021094282-pat00046
기에 추가로 공유결합되는 링커기에 결합되도록 변형되거나 또는
Figure 112020021094282-pat00047
이
Figure 112020021094282-pat00048
인 경우,
Figure 112020021094282-pat00049
및
Figure 112020021094282-pat00050
R1', R2' 및 R3'의 임의의 하나 또는 그 이상은 서로서로 상기
Figure 112020021094282-pat00051
기에 직접 또는 링커기를 통해 공유결합되도록 변형된다.
본 발명의 추가의 바람직한 측면에서, R1'은 바람직하게는 하이드록실기 또는 하이드록실기 또는 카르복실 기로 대사활성될 수 있는 기이고, 상기 화합물은 활성 화합물의 전구약물 형태를 나타낸다. 예시적인 바람직한 R1' 기는, 예를 들어, -(CH2)nOH, (CH2)n-0-(C1-C6)알킬기, -(CH2)nC0OH, -(CH20)nH, 임의로 치환된 -(CH2)nOC(0)-(C1-C6 알킬), 또는 임의로 치환된 -(CH2)nC(O)-0-(C1-C6 알킬)을 포함하고, 여기서 n은 0 또는 1이다. R1'이 카르복실산기, 하이드록실기 또는 아민기이거나 이를 포함할 경우, 하이드록실기, 카르복실산기 또는 아민 (각각은 임의로 치환될 수 있음)은 추가적으로 화학 변형되어,
Figure 112020021094282-pat00052
기(
Figure 112020021094282-pat00053
기를 포함함)이 결합되는 링커기에 공유결합을 제공할 수 있다.
X 및 존재한다면 X'은 바람직하게는 C=0, C=S, -S(O) 기 또는 S(0)2 기, 더욱 바람직하게는 C=O 기이다.
R2'은 바람직하게는 임의로 치환된 -NR1-T-아릴, 임의로 치환된 -NR1-T-헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 -NR1-T-헤테로사이클이고, 여기서, R1은 H 또는 CH3이고, 바람직하게는 H이고, T는 임의로 치환된 -(CH2)n- 기이고, 메틸렌기의 각각의 하나는 바람직하게는 임의로 치환될 수 있는, 할로겐, 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같은 아미노산 측쇄 또는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 메틸기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; n은 0 내지 6, 종종 0, 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 0 또는 1이다. 다르게는 T는 또한, 모두 임의로 치환된 -(CH20)n- 기, -(OCH2)n- 기, -(CH2CH20)n- 기, -(OCH2CH2)n- 기일 수 있다.
R2'의 바람직한 아릴기는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐 기를 포함하고, 여기서 상기 페닐 기는
Figure 112020021094282-pat00054
기 (
Figure 112020021094282-pat00055
기를 포함함), 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), 아민, 모노알킬- 또는 디알킬 아민 (바람직하게는, 디메틸아민), F, Cl, OH, C0OH, C1-C6 알킬, 바람직하게는 CH3, CF3, OMe, OCF3, N02, 또는 CN 기 (각각은 상기 페닐 고리의 오르쏘-, 메타- 및/또는 파라- 위치에서 치환되고, 바람직하게는 파라-위치에서 치환됨), 임의로 치환된 페닐기 (상기 페닐기 자체는 바람직하게는
Figure 112020021094282-pat00056
을 포함하여
Figure 112020021094282-pat00057
기에 부착된 링커 기로 치환됨) 및/또는 F, Cl, OH, C0OH, CH3, CF3, OMe, OCF3, N02, 또는 CN 기 중의 적어도 하나 (상기 페닐 고리의 오르쏘-, 메타- 및/또는 파라- 위치, 바람직하게는 파라- 위치), 임의로 치환될 수 있는 나프틸기, 임의로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 메틸 치환된 이속사졸을 포함한 임의로 치환된 이속사졸, 메틸 치환된 옥사졸을 포함한 임의로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 포함한 임의로 치환된 티아졸, 메틸 치환된 이소티아졸을 포함한 임의로 치환된 이소티아졸, 메틸 치환된 피롤을 포함한 임의로 치환된 피롤, 메틸이미다졸을 포함한 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 벤즈이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸, 임의로 치환된 옥시미다졸 또는 메틸옥시미다졸, 메틸디아졸 기를 포함한 임의로 치환된 디아졸기, 메틸 치환된 트리아졸 기를 포함한 임의로 치환된 트리아졸기, 할로- (바람직하게는, F) 또는 메틸 치환된 피리딘 기 또는 옥사피리딘 기를 포함한 임의로 치환된 피리딘 기 (여기서 상기 피리딘 기는 산소에 의해 상기 페닐기에 결합됨), 임의로 치환된 푸란, 임의로 치환된 벤조푸란, 임의로 치환된 디하이드로벤조푸란, 임의로 치환된 인돌, 인돌리진 또는 아자인돌리진 (2, 3, 또는 4- 아자인돌리진), 임의로 치환된 퀴놀린, 하기 화학적 구조에 따른 임의로 치환된 기가 부착된 링커 기로 임의로 치환된다:
Figure 112020021094282-pat00058
Figure 112020021094282-pat00059
Figure 112020021094282-pat00060
Figure 112020021094282-pat00061
또는
Figure 112020021094282-pat00062
상기 식에서,
Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C1-C6 알킬)이고, 이들 기의 각각은 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐, 바람직하게는 플루오린 기로 임의로 치환되거나 또는 임의로 치환된 페닐기, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클, 바람직하게는 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란이고;
RPRO는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴 (페닐 또는 나프틸), 또는 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린, (각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고;
RPR01 및 RPR02는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬기이거나, 또는 함께 케토 기를 형성하고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (바람직하게는 0 또는 1)이거나, 또는
임의로 치환된 헤테로사이클, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티엔, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린 (이들 기의 각각은 치환되는 경우 바람직하게는 메틸 또는 할로 (F, Br, Cl)로 치환됨)이고,
이들 기의 각각은
Figure 112020021094282-pat00063
기(
Figure 112020021094282-pat00064
기를 포함함)에 부착된 링커 기로 임의로 치환될 수 있다.
특정의 바람직한 측면에서,
Figure 112020021094282-pat00065
는
Figure 112020021094282-pat00066
또는
Figure 112020021094282-pat00067
기이고, 여기서 RPRO 및 n은 상기와 같다.
R2'의 바람직한 헤테로아릴기는 임의로 치환된 퀴놀린 (상기 약물특이분자단에 부착될 수 있거나 또는 퀴놀린 고리 내의 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있음), 임의로 치환된 인돌, 임의로 치환된 인돌리진, 임의로 치환된 아자인돌리진, 임의로 치환된 벤조푸란을 포함한 임의로 치환된 벤조푸란, 임의로 치환된 이속사졸, 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 이소티아졸, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 피리딘 (2-, 3-, 또는 4-피리딘), 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 피롤, 임의로 치환된 디아졸, 임의로 치환된 트리아졸, 테트라졸, 임의로 치환된 옥시미다졸, 또는 하기 화학적 구조에 따른 기을 포함한다:
Figure 112020021094282-pat00068
Figure 112020021094282-pat00069
또는
Figure 112020021094282-pat00070
상기 식에서,
Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬), 이들 기의 각각은 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐, 바람직하게는 플루오린 기로 임의로 치환됨, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 (이들 각각은 임의로 치환됨)이고,
Yc는 N 또는 C-RYC이고, RYC는 H, OH, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고,
이들 기의 각각은
Figure 112020021094282-pat00071
기 (
Figure 112020021094282-pat00072
포함함)에 부착된 링커 기로 임의로 치환될 수 있다.
R2'의 바람직한 헤테로사이클기는 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티엔, 테트라하이드로퀴놀린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 옥산 또는 티안을 포함하고, 이들 기의 각각은 임의로 치환되거나 또는 하기 화학적 구조에 따른 기일 수 있다:
Figure 112020021094282-pat00073
또는
Figure 112020021094282-pat00074
바람직하게는
Figure 112020021094282-pat00075
또는
Figure 112020021094282-pat00076
기이고,
여기서, RPRO는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고;
RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬기이거나, 또는 함께 케토 기를 형성하고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (종종 0 또는 1)이고, 이들 기의 각각은
Figure 112020021094282-pat00077
기(
Figure 112020021094282-pat00078
기를 포함함)에 부착된 링커 기로 임의로 치환된다.
또한 본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 R2' 치환기는 구체적으로 (기술된 특정 화합물로 제한하는 것은 아님) 본 명세서에서 기술된 동정된 화합물에서 발견되는 R2' 치환기 (본 명세서와 첨부 도면에서 기술되는 특정 화합물을 포함함)를 포함한다. 각각의 이러한 R2' 치환기는 또한 본 명세서에서 기술된 바와 같은 R3' 치환기의 임의의 구성원과 결합되여 사용할 수 있다.
R3'은 바람직하게는 임의로 치환된 -T-아릴, 임의로 치환된 -T-헤테로아릴, 임의로 치환된 -T-헤테로사이클, 임의로 치환된 -NR1-T-아릴, 임의로 치환된 -NR1 -T-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -NR1-T-헤테로사이클이고, 여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 H 또는 CH3이고, T는 임의로 치환된 -(CH2)n- 기이고, 여기서 메틸렌기의 각각의 하나는 임의로 치환된 바람직하게는 할로겐, C1-C3 알킬기 또는 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같은 아미노산 측쇄, 바람직하게는 메틸에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; n은 0 내지 6, 종종 0, 1, 2, 또는 3이고, 바람직하게는 0 또는 1이다. 다르게는 T는 또한 -(CH20)n- 기, -(OCH2)n- 기, -(CH2CH20)n-기, -(OCH2CH2)n- 기일 수 있고, 이들 기의 각각은 임의로 치환된다.
R3'의 바람직한 아릴기는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐 기를 포함하고, 여기서 상기 페닐 또는 나프틸기는
Figure 112020021094282-pat00079
기 (
Figure 112020021094282-pat00080
기를 포함함)에 부착되는 링커기 및/또는 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), 아민, 모노알킬- 또는 디알킬 아민 (바람직하게는, 디메틸아민), 아미도 기 (바람직하게는 -(CH2)m-NR1C(0)R2 기이고, m, R1 및 R2는 상기와 같음), 할로 (종종 F 또는 Cl), OH, CH3, CF3, OMe, OCF3, N02, CN 또는 S(0)2Rs 기 (Rs는 C1-C6 알킬기, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클기 또는 -(CH2)mNR1R2 기임)(각각은 상기 페닐 고리의 오르쏘-, 메타- 및/또는 파라- 위치, 바람직하게는 파라-위치에서 치환될 수 있음), 또는 아릴 (바람직하게는 페닐), 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 임의로 치환된다. 바람직하게는 상기 치환 페닐 기는 임의로 치환된 페닐기 (즉, 상기 치환 페닐기 자체는 바람직하게는 F, Cl, OH, SH, C0OH, CH3, CF3, OMe, OCF3, N02, CN 또는
Figure 112020021094282-pat00081
기(
Figure 112020021094282-pat00082
기를 포함함) 중의 적어도 하나에 부착되는 링커 기로 치환됨) (여기서 상기 치환은 상기 페닐 고리의 오르쏘-, 메타- 및/또는 파라- 위치, 바람직하게는 파라-위치에서 치환됨), 전술된 것과 같은 것을 포함하여 임의로 치환될 수 있는 나프틸기, 임의로 치환된 헤테로아릴 (바람직하게는 메틸 치환된 이속사졸을 포함한 임의로 치환된 이속사졸, 메틸 치환된 옥사졸을 포함한 임의로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 포함한 임의로 치환된 티아졸, 메틸 치환된 피롤을 포함한 임의로 치환된 피롤, 메틸이미다졸을 포함한 임의로 치환된 이미다졸, 벤질이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸, 옥시미다졸 또는 메틸옥시미다졸, 메틸디아졸기를 포함한 임의로 치환된 디아졸기, 메틸 치환된 트리아졸기를 포함한 임의로 치환된 트리아졸기, 할로- (바람직하게는, F) 또는 메틸 치환된 피리딘 기를 포함한 피리딘 기 (여기서 상기 피리딘 기는 산소에 의해 상기 페닐기에 결합됨) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클 (테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 테트라하이드로퀴놀린, 옥산 또는 티안이다. 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기는
Figure 112020021094282-pat00083
기 (
Figure 112020021094282-pat00084
기를 포함함)에 부착되는 링커 기로 임의로 치환될 수 있다.
R3'의 바람직한 헤테로아릴기는 임의로 치환된 퀴놀린 (상기 약물특이분자단에 부착되거나 또는 상기 퀴놀린 고리 내 임의의 탄소 상에서 치환됨), 임의로 치환된 인돌 (디하이드로인돌 포함함), 임의로 치환된 인돌리진, 임의로 치환된 아자인돌리진 (2, 3 또는 4- 아자인돌리진) 임의로 치환된 벤즈이미다졸, 벤조디아졸, 벤족소푸란, 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 이속사졸, 임의로 치환된 옥사졸 (바람직하게는 메틸 치환), 임의로 치환된 디아졸, 임의로 치환된 트리아졸, 테트라졸, 임의로 치환된 벤조푸란, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 티아졸 (바람직하게는 메틸 및/또는 티올 치환), 임의로 치환된 이소티아졸, 임의로 치환된 트리아졸 (바람직하게는 메틸기, 트리이소프로필실릴 기, 임의로 치환된 -(CH2)m-O-C1-C6 알킬기 또는 임의로 치환된 -(CH2)m-C(0)-0-C1-C6 알킬 기로 치환된 1,2,3-트리아졸), 임의로 치환된 피리딘 (2-, 3, 또는 4-피리딘) 또는 하기 화학적 구조에 따른 기을 포함한다:
Figure 112020021094282-pat00085
Figure 112020021094282-pat00086
또는
Figure 112020021094282-pat00087
상기 식에서,
Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬), 이들 기의 각각은 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐, 바람직하게는 플루오린 기로 임의로 치환됨, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 (이들 각각은 임의로 치환됨)이고,
Yc는 N 또는 C-RYC이고, RYC는 H, OH, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이다. 상기 헤테로아릴기 각각은
Figure 112020021094282-pat00088
기(
Figure 112020021094282-pat00089
기를 포함함)에 부착된 링커 기로 임의로 치환될 수 있다.
R3'의 바람직한 헤테로사이클기는 테트라하이드로퀴놀린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 옥산 및 티안을 포함하고, 이들 기의 각각은 임의로 치환되거나 또는 하기 화학적 구조에 따른 기일 수 있다:
Figure 112020021094282-pat00090
또는
Figure 112020021094282-pat00091
바람직하게는
Figure 112020021094282-pat00092
또는
Figure 112020021094282-pat00093
기이고,
여기서, RPRO는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴 (페닐 또는 나프틸), 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고 (옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린, (각각은 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 그룹에서 선택됨);
RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬기이거나, 또는 함께 케토 기를 형성하고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (종종 0 또는 1)이고, 각각의 상기 헤테로사이클기는
Figure 112020021094282-pat00094
기(
Figure 112020021094282-pat00095
기를 포함함)에 부착된 링커 기로 임의로 치환된다.
또한 본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 R3' 치환기는 구체적으로 (기술된 특정 화합물로 제한하는 것은 아님) 본 명세서에서 기술된 동정된 화합물에서 발견되는 R3' 치환기 (본 명세서와 첨부 도면에서 기술되는 특정 화합물을 포함함)를 포함한다. 각각의 이러한 R2' 치환기는 또한 본 명세서에서 기술된 바와 같은 R3' 치환기의 임의의 구성원과 결합되여 사용할 수 있다.
특정의 대안적인 바람직한 실시형태에서, R2'는 임의로 치환된 -NR1-XR2'-알킬기, -NR1-XR2'-아릴기; 임의로 치환된 -NR1-XR2'-HET, 임의로 치환된 -NR1-XR2'-아릴-HET 또는 임의로 치환된 -NR1-XR2'-HET-아릴이고,
여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬기 (바람직하게는 H)이고;
XR2'은 임의로 치환된 -CH2)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH20)n- 또는 C3-C6 사이클로알킬 기이고;
여기서, Xv는 H, 할로, 또는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐 기로 임의 치환된 C1-C3 알킬 기이고;
알킬은 임의로 치환된 Cl-C10 알킬 (바람직하게는 Cl-C6 알킬) 기 이고(특정의 바람직한 실시형태에서, 상기 알킬기는 할로 기, 종종 Cl 또는 Br로 말단-캡핑(capping)됨); 아릴은 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸기 (바람직하게는, 페닐기)이고; HET는 임의로 치환된 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로필란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퀴놀린 (치환되는 경우, 이들 기의 각각은 바람직하게는 Cl-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨) 또는 하기 화학적 구조에 따른 기이다:
Figure 112020021094282-pat00096
Figure 112020021094282-pat00097
Figure 112020021094282-pat00098
또는
Figure 112020021094282-pat00099
상기 식에서,
Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬), 이들 기의 각각은 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐, 바람직하게는 플루오린 기로 임의로 치환됨, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 (이들 각각은 임의로 치환됨)이고,
Yc는 N 또는 C-RYC이고, RYC는 H, OH, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고,
RPRO는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴 (페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린, (각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고;
RPR01 및 RPR02는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬기이거나, 또는 함께 케토 기를 형성하고, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (바람직하게는 0 또는 1)이다. 상기 기의 각각은
Figure 112020021094282-pat00100
기 (
Figure 112020021094282-pat00101
포함함)에 부착되는 링커 기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 특정의 대안적인 바람직한 실시형태에서, R3'은 임의로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-RS3' 기, 임의로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=0)m'-(V)n'-RS3' 기, 임의로 치환된 -XR3'-알킬기, 임의로 치환된 -XR3' -아릴기; 임의로 치환된 -XR3'-HET 기, 임의로 치환된 -XR3' -아릴-HET 기 또는 임의로 치환된 -XR3' -HET- 아릴 기이고,
여기서, RS3'은 임의로 치환된 알킬기 (C1-C10, 바람직하게는 C1-C6 알킬), 임의로 치환된 아릴기 또는 HET 기이고;
R1'은 H 또는 C1-C3 알킬기 (바람직하게는 H)이고;
V는 O, S 또는 NR1'이고;
XR3'은 -(CH2)n-, -(CH2CH20)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH-, 또는 C3-C6 사이클로알킬 기이고 (모두 임의로 치환됨);
Xv는 H, 할로, 또는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 기이고;
알킬은 임의로 치환된 C1-C10 알킬 (바람직하게는 C1-C6 알킬) 기이고 (특정의 바람직한 실시형태에서, 상기 알킬기는 할로 기, 종종 Cl 또는 Br로 말단-캡핑됨); 아릴은 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸기 (바람직하게는, 페닐기)이고; HET는 임의로 치환된 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퀴놀린 (치환되는 경우, 이들 기의 각각은 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 또는 하기 화학적 구조에 따른 기이고:
Figure 112020021094282-pat00102
또는
Figure 112020021094282-pat00103
상기 식에서,
Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬), 이들 기의 각각은 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐, 바람직하게는 플루오린 기로 임의로 치환됨, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 (이들 각각은 임의로 치환됨)이고,
Yc는 N 또는 C-RYC이고, RYC는 H, OH, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고,
RPRO는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴 (페닐 또는 나프틸), 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고, 이들 기는 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린, (각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 그룹에서 선택되고;
RPR01 및 RPR02는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬기이거나, 또는 함께 케토 기를 형성하고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (바람직하게는 0 또는 1)이고;
각각의 m'은 0 또는 1이고;
각각의 n'은 0 또는 1이고,
여기서, 바람직하게는 알킬, 아릴 또는 Het 기 상의 각각의 상기 화합물은
Figure 112020021094282-pat00104
기 (
Figure 112020021094282-pat00105
포함함)에 부착되는 링커 기로 치환된다.
본 발명의 특정의 대안적인 바람직한 실시형태에서, R3'은 -(CH2)n-아릴, -(CH2CH2O)n-아릴, -(CH2)n-HET 또는 -(CH2CH2O)n-HET이고;
여기서 아릴은 하나 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, 상기 치환기(들)는 바람직하게는, 그 자체가 CN, 할로 (3 이하의 할로 기), OH, -(CH2)nO(C1-C6)알킬, 아민, 모노- 또는 디-(C1-C6 알킬) 아민으로 추가적으로 임의로 치환된 -(CH2)nOH, C1-C6 알킬에서 선택되고, 상기 아민 상의 알킬기는 1 또는 2 개의 하이드록시 기 또는 3 이하의 할로 (바람직하게는 F, Cl) 기로 임의로 치환되거나 또는 상기 아릴기는 -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-C(O)(C0-C6)알킬, -(CH2)n-C(O)O(C0-C6)알킬, -(CH2)n-OC(O)(C0-C6)알킬, 아민, 모노- 또는 디-(C1-C6 알킬) 아민으로 치환되고, 상기 아민 상의 알킬기는 1 또는 2 개의 하이드록시 기 또는 3 이하의 할로 (바람직하게는 F, Cl) 기, CN, NO2, 임의로 치환된 -(CH2)n-(V)m'-(CH2)n-(V)m'-(C1-C6)알킬기, -(V)m'-(CH2CH2O)n-RPEG 기로 임의로 치환되고, V는 O, S 또는 NR1'이고, R1'은 H 또는 C1-C3 알킬기 (바람직하게는 H)이고, RPEG는 H 또는 임의로 치환된 (카르복실 기로 임의로 치환된 것 포함함) C1-C6 알킬기이거나, 또는 상기 아릴기는 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퀴놀린 (치환되는 경우, 이들 기의 각각은 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 또는 하기 화학적 구조에 따른 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로아릴을 포함하는 헤테로사이클로 임의로 치환되고:
Figure 112020021094282-pat00106
또는
Figure 112020021094282-pat00107
상기 식에서,
Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C0-C6 알킬), 이들 기의 각각은 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐, 바람직하게는 플루오린 기로 임의로 치환됨, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 (이들 각각은 임의로 치환됨)이고,
Yc는 N 또는 C-RYC이고, RYC는 H, OH, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고,
RPRO는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴 (페닐 또는 나프틸), 또는 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린, (각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고;
RPR01 및 RPR02는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬기이거나, 또는 함께 케토 기를 형성하고;
HET는 바람직하게는 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린 (각각은 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 또는 하기 화학적 구조에 따른 기이고:
Figure 112020021094282-pat00108
또는
Figure 112020021094282-pat00109
상기 식에서,
Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C0-C6 알킬), 이들 기의 각각은 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐, 바람직하게는 플루오린 기로 임의로 치환됨, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 (이들 각각은 임의로 치환됨)이고,
Yc는 N 또는 C-RYC이고, RYC는 H, OH, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고,
RPR0는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고;
RPR01 및 RPR02는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬기이거나, 또는 함께 케토 기를 형성하고,
각각의 m'은 독립적으로 0 또는 1이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (바람직하게는 0 또는 1)이고,
여기서 바람직하게는 상기 아릴 또는 HET 기 상의 각각의 상기 화합물은
Figure 112020021094282-pat00110
기 (
Figure 112020021094282-pat00111
기를 포함함)에 부착되는 링커 기로 치환된다.
추가 실시형태에서, 바람직한 화합물은 하기 화학적 구조에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112020021094282-pat00112
상기 식에서,
R1'은 OH 또는 환자 내에서 대사되거나 또는 OH에 배치되는 기이고;
R2'은 -NH-CH2-아릴-HET (바람직하게는, 메틸 치환된 티아졸에 직접 결합되는 페닐)이고;
R3'은 -CHRCR3'-NH-C(0)-R3P1 기 또는 -CHRCR3'-R3P2 기이고;
여기서, RCR3'은 C1-C4 알킬기, 바람직하게는 메틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이고;
R3P1은 C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸), 임의로 치환된 옥세탄 기 (바람직하게는 메틸 치환된, -(CH2)nOCH3 기, 여기서 n은 1 또는 2 (바람직하게는 2)임, 또는
Figure 112020021094282-pat00113
기 (상기 에틸에테르 기는 바람직하게는 상기 페닐 부분에 메타-치환됨), 2- 또는 3-위치에서 카르보닐에 결합된 모르폴리노 기이고;
R3P2는
Figure 112020021094282-pat00114
기이고,
여기서, 아릴은 페닐이고;
HET는 임의로 치환된 티아졸 또는 이소티아졸이고;
RHET는 H 또는 할로 기 (바람직하게는 H)이고,
여기서 각각의 상기 화합물은
Figure 112020021094282-pat00115
기 (
Figure 112020021094282-pat00116
기를 포함함)에 부착되는 링커 기로 치환된다.
대안적인 실시형태에서, 본 발명에 따른 화합물에 포함되는
Figure 112020021094282-pat00117
기는 하기 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112020021094282-pat00118
또는
Figure 112020021094282-pat00119
상기 식에서,
X는 Cl, F, Cl-C3 알킬 (바람직하게는 메틸) 또는 헤테로사이클 (바람직하게는 임의로 치환된 헤테로사이클, 상기에서 R3'에 대해 정의된 것을 포함함) 이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸), 또는 페닐이고 각각의 상기 화합물은 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00120
기에 부착된 링커 기로 치환된다.
본 발명에 따른 화합물에 포함되는 추가의 바람직한
Figure 112020021094282-pat00121
기는 하기 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112020021094282-pat00122
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R은 링커 또는
Figure 112020021094282-pat00123
기에 부착된 링커이고,
X는 H, F, Cl, C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸) 또는 헤테로사이클 (바람직하게는 임의로 치환된 헤테로사이클, 특히 수용성 헤테로사이클 예를 들어 모르폴리노 기 포함, R3'에 대해 상기에서 정의된 바를 포함함)이다.
본 발명에 따른 화합물에 포함되는 추가의 바람직한
Figure 112020021094282-pat00124
기는, 예를 들어 하기 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112020021094282-pat00125
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R은 링커 또는
Figure 112020021094282-pat00126
기에 부착된 링커, 링커 또는 아미드, 에스테르, 에테르 또는 카르바메이트 기를 통해
Figure 112020021094282-pat00127
기에 결합된
Figure 112020021094282-pat00128
기에 부착된 링커이고;
R1은 C1-C3 알킬 (1 또는 2 개의 하이드록실 기로 임의로 치환된) 또는 -C(0)NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸), 페닐 또는 헤테로사이클 (헤테로사이클 예를 들어 모르폴리노, 피페라진 또는 수용성을 증가시키는 다른 기)이고,
X는 H, F, Cl, C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸) 또는 헤테로사이클 (바람직하게는 임의로 치환된 헤테로사이클, 수용성 헤테로사이클 포함, R3'에 대해 상기에서 정의된 바를 포함함)이다.
본 발명에 따른 화합물에 포함되는 추가의 바람직한
Figure 112020021094282-pat00129
기는, 예를 들어 하기 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112020021094282-pat00130
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R1은 링커 또는, 아미드, 에스테르, 에테르, 카르바메이트 또는 헤테로사이클릭 기 (바람직하게는 임의로 치환된 헤테로사이클, R3'에 대해 상기에서 정의된 바를 포함함)을 통하여
Figure 112020021094282-pat00131
기에 결합된
Figure 112020021094282-pat00132
기에 부착된 링커이고;
R은 H, F, Cl, C1-C3 알킬 (1 또는 2 개의 하이드록실 기로 임의로 치환됨, 바람직하게는 메틸), -0-C(0)NR3R4 또는 -C(0)NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸), 페닐 또는 헤테로사이클 (수용성 헤테로사이클 포함함)이다.
본 발명에 따른 화합물에 포함되는 추가의 바람직한
Figure 112020021094282-pat00133
기는, 예를 들어 하기 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112020021094282-pat00134
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R은 링커 또는, 아미드, 에스테르, 에테르, 카르바메이트 또는 헤테로사이클릭 기를 통하여
Figure 112020021094282-pat00135
기에 결합된
Figure 112020021094282-pat00136
기에 부착된 링커이고;
각각의 X는 독립적으로 H, F, Cl, 1 또는 2 개의 하이드록실 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 바람직하게는 메틸, 헤테로사이클 (바람직하게는 임의로 치환된 헤테로사이클, 수용성 헤테로사이클 포함 및/또는 R3'에 대해 상기에서 정의된 바를 포함함), -O-C(0)NR3R4 또는 -C(0)NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸) 또는 페닐이다.
본 발명에 따른 화합물에 포함되는 추가의 바람직한
Figure 112020021094282-pat00137
기는, 예를 들어 하기 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112020021094282-pat00138
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R은 링커 또는, 아미드, 에스테르, 에테르, 카르바메이트 또는 헤테로사이클릭 기를 통하여
Figure 112020021094282-pat00139
기에 결합된
Figure 112020021094282-pat00140
기에 부착된 링커이고;
R1은 1 또는 2 개의 하이드록실 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -0-C(0)NR3R4 또는 -C(0)NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸), 또는 페닐이고;
X는 독립적으로 H, F, Cl, 1 또는 2 개의 하이드록실 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 헤테로사이클 (바람직하게는 임의로 치환된 헤테로사이클, 수용성 헤테로사이클 포함 및/또는 R3'에 대해 상기에서 정의된 바를 포함함)이다.
본 발명에 따른 화합물에 포함되는 추가의 바람직한
Figure 112020021094282-pat00141
기는, 예를 들어 하기 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112020021094282-pat00142
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R은 링커 또는, 아미드, 에스테르, 에테르, 카르바메이트 또는 헤테로사이클릭 기를 통하여
Figure 112020021094282-pat00143
기에 결합된
Figure 112020021094282-pat00144
기에 부착된 링커이고;
R1은 H, 1 또는 2 개의 하이드록실 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -0-C(0)NR3R4 또는 -C(0)NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸), 또는 페닐이고;
각각의 X는 독립적으로 H, F, Cl, C1-C3 알킬 (1 또는 2 개의 하이드록실 기로 임의로 치환됨, 바람직하게는 메틸) 또는 헤테로사이클 (바람직하게는 임의로 치환된 헤테로사이클, 수용성 헤테로사이클을 포함하고 및/또는 R3'에 대해 상기에서 정의된 바를 포함함)이다.
추가의 실시형태에서, 특히 바람직한 본 발명에 따른 화합물은 도 19에 제시된 바와 같은 화학 구조 중 임의의 하나 또는 그 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체에 따라 동정될 수 있다:
여기서 R1PC, R2PC, R3PC, R4PC, R5PC, R6PC, R7PC, R8PC, R9PC, R10PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC의 임의의 하나 또는 그 이상은
Figure 112020021094282-pat00145
기이고,
여기서, L은 링커 기이고,
Figure 112020021094282-pat00146
은 단백질 표적 부분이다.
바람직한 실시형태에서, 2 이하의 R1PC, R2PC, R3PC, R4PC, R5PC, R6PC, R7PC, R8PC, R9PC, R10PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC는
Figure 112020021094282-pat00147
기이고, R1PC, R2PC, R3PC, R4PC, R5PC, R6PC, R7PC, R8PC, R9PC, R10PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC 기중 나머지는 독립적으로 H 또는 CH3 기, 종종 H이다.
특정의 바람직한 실시형태는 하기 화학적 구조에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다:
Figure 112020021094282-pat00148
여기서 R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로
Figure 112020021094282-pat00149
기 또는 H이다. 바람직하게는, R7PC 및 R10PC 중 하나는
Figure 112020021094282-pat00150
기이고, R7PC 및 R10PC중 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112020021094282-pat00151
여기서, R7PC는
Figure 112020021094282-pat00152
기이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112020021094282-pat00153
여기서, R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC는 각각 독립적으로
Figure 112020021094282-pat00154
기 또는 H이다. 바람직하게는 R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC 중 하나는
Figure 112020021094282-pat00155
기이고, 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112020021094282-pat00156
R4PC, R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC는 각각 독립적으로
Figure 112020021094282-pat00157
기 또는 H이다. 바람직하게는 R4PC, R7PC중 하나 또는 R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC중 하나는
Figure 112020021094282-pat00158
기이고 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112020021094282-pat00159
여기서, R3PC, R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC는 각각 독립적으로
Figure 112020021094282-pat00160
기 또는 H이다. 바람직하게는 R3PC, R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC중 하나는
Figure 112020021094282-pat00161
기이고 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112020021094282-pat00162
여기서, R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로
Figure 112020021094282-pat00163
기 또는 H이다. 바람직하게는, R7PC 및 R10PC중 하나는
Figure 112020021094282-pat00164
기이고 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112020021094282-pat00165
여기서, R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로
Figure 112020021094282-pat00166
기 또는 H이고, R8PC는 H 또는 CH3이다. 바람직하게는, R7PC 및 R10PC중 하나는
Figure 112020021094282-pat00167
기이고 다른 기는 H이고, R8PC는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112020021094282-pat00168
여기서, R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로
Figure 112020021094282-pat00169
기 또는 H이고, R8PC는 H 또는 CH3이다. 바람직하게는, R7PC 및 R10PC중 하나는
Figure 112020021094282-pat00170
기이고 다른 기는 H이고, R8PC는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112020021094282-pat00171
여기서, R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로
Figure 112020021094282-pat00172
기 또는 H이고, R8PC는 H 또는 CH3이다. 바람직하게는, R7PC 및 R10PC중 하나는
Figure 112020021094282-pat00173
기이고 다른 기는 H이고, R8PC는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112020021094282-pat00174
여기서, R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로
Figure 112020021094282-pat00175
기 또는 H이다. 바람직하게는, R7PC 및 R10PC중 하나는
Figure 112020021094282-pat00176
기이고 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112020021094282-pat00177
여기서, R7PC 및 R9PC는 각각 독립적으로
Figure 112020021094282-pat00178
기 또는 H이다. 바람직하게는, R7PC 및 R9PC중 하나는
Figure 112020021094282-pat00179
기이고 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112020021094282-pat00180
여기서, R7PC 및 R14PC는 각각 독립적으로
Figure 112020021094282-pat00181
기 또는 H이고, R12PC 및 R13PC는 각각 H 또는 CH3이다. 바람직하게는, R7PC 및 R14PC중 하나는
Figure 112020021094282-pat00182
기이고 R7PC 및 R14PC 중 다른 기는 H이고, R12PC 및 R13PC는 각각 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112020021094282-pat00183
여기서, R7PC 및 R9PC는 각각 독립적으로
Figure 112020021094282-pat00184
기 또는 H이다. 바람직하게는, R7PC 및 R9PC중 하나는
Figure 112020021094282-pat00185
기이고 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112020021094282-pat00186
여기서, R7PC 및 R9PC는 각각 독립적으로
Figure 112020021094282-pat00187
기 또는 H이다. 바람직하게는, R7PC 및 R9PC중 하나는
Figure 112020021094282-pat00188
기이고 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112020021094282-pat00189
여기서, R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로
Figure 112020021094282-pat00190
기 또는 H이고, R9PC는 H 또는 CH3이다. 바람직하게는, R7PC 및 R10PC중 하나는
Figure 112020021094282-pat00191
기이고 다른 기는 H이고, R9PC는 H이다.
상기 실시형태에서, 상기 링커기는 전술된 바와 같은 임의의 링커 기이고, 하기는 바람직하게는 약 1 내지 약 12 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 10 에틸렌 글리콜 단위, 약 2 내지 약 6 에틸렌 글리콜 단위, 약 2 내지 5 에틸렌 글리콜 단위, 약 2 내지 4 에틸렌 글리콜 단위 범위의 크기의 폴리에틸렌 글리콜 기이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 링커 부위 L은 하기 기이다:
Figure 112020021094282-pat00192
여기서, Z는 X에
Figure 112020021094282-pat00193
을 결합시키는 기이고;
X는 기
Figure 112020021094282-pat00194
(
Figure 112020021094282-pat00195
기를 포함함)에 Z를 결합시키는 기이다.
바람직한 측면에서, Z는 (결합), -(CH2)i-0, -(CH2)i-S, -(CH2)i-N-R, (CH2)i-X1Y1 기 (여기서, X1Y1은 아미드 기 또는 우레탄 기, 에스테르 또는 티오 에스테르 기를 형성함) 또는
Figure 112020021094282-pat00196
또는
Figure 112020021094282-pat00197
기가 부재하고,
R은 각각 H, 또는 C1-C3 알킬, 알칸올 기 또는 헤테로사이클 (상기 링커기의 수용성을 증진시키는 수용성 헤테로사이클, 바람직하게는, 모르폴리노, 피페리딘 또는 피페라진 기를 포함함)이고;
각각의 Y는 독립적으로 결합, O, S 또는 N-R이고;
각각의 i는 독립적으로 0 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 60, 1 내지 55, 1 내지 50, 1 내지 45, 1 내지 40, 2 내지 35, 3 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.;
바람직한 측면에서 X는
Figure 112020021094282-pat00198
기이고,
여기서, 각각의 D는 독립적으로 결합 (부재),
Figure 112020021094282-pat00199
또는
Figure 112020021094282-pat00200
j는 1 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 60, 1 내지 55, 1 내지 50, 1 내지 45, 1 내지 40, 2 내지 35, 3 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
k는 1 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 60, 1 내지 55, 1 내지 50, 1 내지 45, 1 내지 40, 2 내지 35, 3 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 바람직하게는 k는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
m'은 1 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 60, 1 내지 55, 1 내지 50, 1 내지 45, 1 내지 40, 2 내지 35, 3 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 1 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 60, 1 내지 55, 1 내지 50, 1 내지 45, 1 내지 40, 2 내지 35, 3 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
X1은 O, S 또는 N-R, 바람직하게는 O이고;
Y는 상기와 같고;
Figure 112020021094282-pat00201
은 상기 링커기에 존재시, Z를 X에 연결시키는 연결기 기 (결합일 수 있음)이다.
바람직한 측면에서,
Figure 112020021094282-pat00202
은 결합 (부재), 수용성 헤테로사이클을 포함하는 헤테로사이클, 예를 들어 피페라지닐 또는 다른 기 또는 하기 기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체 또는 입체이성체이다:
Figure 112020021094282-pat00203
Figure 112020021094282-pat00204
또는
Figure 112020021094282-pat00205
여기서, X2는 O, S, NR4, S(O), S(0)2, -S(0)20, -OS(0)2, 또는 OS(0)20이고;
X3은 O, S, CHR4, NR4_이고;
R4는 H 또는 1 또는 2 개의 하이드록실 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬기이다.
대안적인 바람직한 측면에서, 상기 링커기는 1 내지 약 100 에틸렌 글리콜 단위, 약 1 내지 약 50 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 25 에틸렌 글리콜 단위, 약 1 내지 10 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 8 개의 에틸렌 글리콜 단위 및 1 내지 6 에틸렌 글리콜 단위, 2 내지 4 에틸렌 글리콜 단위를 갖는 (폴리)에틸렌글리콜이다.
대안적인 바람직한 측면에서,
Figure 112020021094282-pat00206
은
Figure 112020021094282-pat00207
기 또는, 아미드 기이다.
상기
Figure 112020021094282-pat00208
기 및
Figure 112020021094282-pat00209
기 (
Figure 112020021094282-pat00210
기를 포함함)이 본 발명의 바람직한 측면에서 상기 링커의 화학적 성질에 적합하고 안정한 임의의 기를 통해 상기 링커기에 공유결합될 수 있다 할지라도, 분해해야 하는 표적 단백질 상
Figure 112020021094282-pat00211
기 및 상기 유비퀴틴 리가아제 상
Figure 112020021094282-pat00212
기의 최대 결합을 제공하기 위해, 상기 링커는 독립적으로 바람직하게는 아미드, 에스테르, 티오 에스테르, 케토 기, 카르바메이드 (우레탄) 또는 에테르를 통해
Figure 112020021094282-pat00213
기 및
Figure 112020021094282-pat00214
기 (
Figure 112020021094282-pat00215
기를 포함함)에 공유결합되고, 이들 기의 각각은
Figure 112020021094282-pat00216
기 및
Figure 112020021094282-pat00217
기 (
Figure 112020021094282-pat00218
기를 포함함) 상의 임의의 위치에 삽입될 수 있다 (
Figure 112020021094282-pat00219
기가
Figure 112020021094282-pat00220
기인 특정 측면에서, 분해해야 하는 표적 단백질은 상기 유비퀴틴 리가아제 자체일 수 있다는 것을 인지해야 한다). 특정의 바람직한 측면에서, 상기 링커는
Figure 112020021094282-pat00221
및/또는
Figure 112020021094282-pat00222
기 상에 임의로 치환된 알킬, 알킬렌, 알켄 또는 알킨 기, 아릴기 또는 헤테로사이클릭 기에 결합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 측면에서
Figure 112020021094282-pat00223
기는 표적 단백질에 결합하는 기이다.
Figure 112020021094282-pat00224
기의 표적은 그 종류에 있어서 다양하고, 세포 내에서 발현되어서, 상기 서열의 적어도 일부가 상기 세포 내에서 발견되고
Figure 112020021094282-pat00225
기에 결합할 수 있는 단백질에서 선택된다. 용어 "단백질"은 본 발명에 따른
Figure 112020021094282-pat00226
기에 결합할 수 있을 만큼 충분한 길이의 올리고펩티드 및 폴리펩티드 서열을 포함한다. 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같이 바이러스, 박테리아 또는 진균을 포함하는 진핵 생물 시스템 또는 미생물 시스템의 임의의 단백질이 본 발명에 따른 화합물에 의해 매개되는 유비퀴틴화의 표적이다. 바람직하게는 상기 표적 단백질은 진핵 생물 단백질이다. 특정 측면에서, 상기 단백질 결합 부분은 할로알칸 (바람직하게는 적어도 하나의 할로 기, 바람직하게는 상기 알킬기의 먼쪽 끝 (즉, 상기 링커 또는
Figure 112020021094282-pat00227
기에서 먼쪽) 할로 기로 치환된 C1-C1O 알킬기)이고, 이는 환자 또는 개체 내 또는 진단 분석에서 데할로게나아제 효소에 공유결합할 수 있다.
본 발명에 따른
Figure 112020021094282-pat00228
기는, 예를 들어, 단백질에 특이적으로 결합되는 (표적 단백질에 결합하는) 임의의 부분을 포함하고, 소분자 표적 단백질 부분의 하기 비제한 예: 많은 다른 것 중, Hsp90 억제제, 키나아제 억제제, MDM2 억제제, 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 표적화하는 화합물, HDAC 억제제, 인간 리신 메틸트랜스퍼라아제 억제제, 신생혈관생성 억제제, 면역억제 화합물 및 상기 아릴 탄화수소 수용체 (AHR) 표적 화합물을 포함한다. 하기에서 기술되는 화합물은 소분자 표적 단백질 결합 부분의 9 가지 유형의 것 중 일부를 예시한다. 이러한 소분자 표적 단백질 결합 부분은 또한 이러한 조성물의 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 용매화물 및 다형체 뿐만 아니라 목적 단백질을 표적화할 수 있는 다른 소분자를 포함한다. 이러한 결합 부분은 유비퀴틴화 및 분해를 위해 상기 유비퀴틴 리가아제 가까이에 표적 단백질(상기 단백질 표적 부분이 결합함)을 제공하기 위해, 바람직하게는 링커를 통해 상기 유비퀴틴 리가아제 결합 부분에 결합된다.
단백질 표적 부분 또는
Figure 112020021094282-pat00229
기에 결합할 수 있고, 활성 또는 분해되는 임의의 단백질이 본 발명에 따른 표적 단백질이다. 일반적으로, 표적 단백질은, 구조적 단백질, 수용체, 효소, 세포 표면 단백질, 촉매 활성, 아로마타아제 활성, 모터 활성, 헬리카아제 활성, 대사 과정 (동화 활성 및 이화 활성), 항산화 활성, 단백질 가수 분해, 생합성, 키나아제 활성 단백질, 산화 환원 효소 활성, 트랜스퍼라아제 활성, 하이드로라아제 활성, 분해 효소 활성, 이성질화 효소 활성, 리가아제 활성, 효소 조절 활성, 신호 변환 활성, 구조적 분자 활성, 결합 활성 (단백질, 지질, 탄화수소), 수용체 활성, 세포 운동성, 막 융합, 세포 통신, 생물학적 과정의 조절, 발달, 세포 분화, 자극 반응에 관여하는 단백질을 비롯한 세포의 통합된 기능에 관련된 단백질, 행동 단백질, 세포 접착 단백질, 세포 사멸에 관련되는 단백질, 운반에 포함된 단백질 (단백질 운반자 활성, 핵 운반, 이온 운반자 활성, 채널 운반자 활성, 캐리어 활성, 투과효소 활성, 분비 활성, 전자 운반자 활성 포함), 발병과정, 셰프론 조절자 활성, 세포외 기관화 및 생합성 활성, 번역 조절 활성을 포함할 수 있다. 목적 단백질은 많은 다른 것 중에서, 약물 치료법을 위한 표적으로서 인간, 가축을 포함한 다른 동물, 항생제 및 다른 항생 물질의 표적 결정을 위한 미생물 및 식물 및 심지어 바이러스를 포함하는 진핵 생물 및 원핵 생물로부터의 단백질을 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 상기
Figure 112020021094282-pat00230
기는 할로알킬 기이고, 여기서 상기 알킬기는 일반적으로 약 1 또는 2 탄소 내지 약 12 탄소 길이, 종종 약 2 내지 10 탄소 길이, 종종 약 3 탄소 내지 약 8 탄소 길이, 더욱 종종 약 4 탄소 내지 약 6 탄소 길이의 범위 내이다. 상기 할로알킬기는 일반적으로 선형 알킬 기이고 (분지-사슬 알킬기 또한 사용된다 할지라도) 적어도 하나의 할로겐기, 바람직하게는 단일 할로겐기, 종종 단일 클로라이드 기로 말단-캡핑된다. 본 발명에서 사용하기 위한 할로알킬
Figure 112020021094282-pat00231
기는 바람직하게는 화학적 구조 -(CH2)v-할로로 나타낸다 (여기서, V는 2 내지 약 12, 종종 약 3 내지 약 8, 더욱 종종 약 4 내지 약 6의 임의의 정수임). 할로는 임의의 할로겐일 수 있으나, 바람직하게는 Cl 또는 Br, 더욱 종종 Cl이다.
다른 실시형태에서,
Figure 112020021094282-pat00232
기는 하기 기이다:
Figure 112020021094282-pat00233
여기서, w는 0 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2이다. 이러한 기는 선택적으로 에스트로겐 수용체에 결합되고, 다른 것 중에서 특히 암, 예를 들어 유방암, 자궁내막암, 난소암에서 에스트로겐 수용체를 통해 조절되는 질병을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 단백질이 디스레귤레이션(dysregulation)되고 환자가 단백질의 분해로부터 이익을 받는 임의의 질병 상태 및/또는 조건을 포함한 많은 질병 상태 및/또는 조건을 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 그의 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제 및 임의로 다른 생물학적 활성제와 조합하여, 본 명세서에서 전술된 바와 같은 화합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
대안적인 측면에서, 본 발명은 임의로 추가적인 생물학적 활성제와 조합하여, 본 명세서에서 전술된 바와 같은 화합물의 적어도 하나의 유효량을 환자 또는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것으로서 이를 통하여 질병 상태 또는 증상이 조절되는 단백질 또는 폴리펩티드를 분해하여 질병 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 본 명세서에서 기술된 화합물의 적어도 하나의 유효량의 투여에 의해, 암을 포함한 다양한 질병 상태 또는 증상을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명
하기 용어는 본 발명을 기술하는데 사용된다. 본 명세서에서 용어가 구체적으로 정의되지 않은 경우, 그 용어는 본 발명을 기술하는데 사용된 문맥상 당업자에게 인식되는 의미이다.
일정한 범위의 값이 제공되는 경우, 문맥상 다르게 제시되는 것 (예를 들어, 범위 내에서 각각의 탄소 원자 수가 제공되는 경우 탄소 원자의 수를 포함하는 기의 경우)이 분명하지 않다면 하한의 10 단위로, 제시된 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 중간값이 본 발명에 포함된다. 이러한 작은 범위의 상한 및 하한은 제시된 범위 내의 임의의 특정의 제외된 한계로서 독립적으로 또한 본 발명 내로 포함되는 더 작은 범위 내에 포함될 수 있다. 제시된 범위가 한계의 한쪽 또는 양쪽 모두를 포함하는 경우, 양쪽 한계 모두를 제외하는 범위가 또는 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "화합물"은 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 기술된 임의의 특정 화학적 화합물에 관한 것이고, 호변이성체, 구조이성체, 기하이성체 및 적용가능한 경우 입체이성체를 포함하며, 여기에는 그의 광학 이성체(거울상 이성체) 및 다른 입체이성체(부분입체이성체) 뿐만 아니라 문맥상 적용가능한 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유도체 (전구약물 형태 포함함)가 포함된다. 문맥상 용도 내에서, 용어 화합물은 일반적으로 단일 화합물을 나타내거나 또한 입체이성체, 구조이성체 및/또는 광학 이성체(라세미 혼합물 포함함) 뿐만 아니라 특정의 거울상 이성체 또는 기술된 화합물의 거울상 이성체적으로 풍부한 혼합물과 같은 다른 화합물을 포함할 수 있다. 또한 상기 용어는 문맥상, 투여 및 활성 부위로의 화합물의 전달을 용이하게 하기 위해 변형된 화합물의 전구약물 형태를 나타낸다. 본 발명의 화합물을 기술하는 데 있어서, 다른 것 중 동일한 것과 관련된 다양한 치환 및 변수가 기술된다는 것이 인지된다. 본 명세서에서 기술된 분자가 일반적으로 기술되는 안정한 화합물이라는 것이 당업자에게 이해될 것이다. 결합
Figure 112020021094282-pat00234
이 제시되는 경우, 이중 결합 및 단일 결합 둘 다. 제시된 화합물의 문맥상 의미 내이다.
용어 "환자" 또는 "개체(목적)"는 본 발명에 따른 조성물로 예방 치료를 포함한 치료를 위해, 동물, 바람직하게는 인간 또는 가축을 기술하는 것으로 본 명세서 전체에서 사용된다. 특정의 동물, 예를 들어 인간 환자의 특정한 이러한 감염, 조건 또는 질병 상태의 치료에 있어서, 용어 환자는 가축, 예를 들어 개 또는 고양이 또는 농장 동물, 예를 들어 말, 소, 양 등을 포함하는 특정 동물을 나타낸다. 일반적으로, 본 발명에서, 용어 환자는 문맥상 상기 용어의 사용으로 달리 지시되거나 또는 강조되지 않는 한, 인간 환자를 나타낸다.
용어 "효과적인(effective)"은 의도된 문맥상 의미내로 사용되는 경우, 의도된 결과를 가져오는, 화합물, 조성물 또는 성분의 양을 기술하는 것으로 사용된다. 용어 효과적인은 본 명세서에서 별도로 기술되거나 또는 사용되는 모든 다른 유효량 또는 유효 농도의 용어를 포함한다.
용어 "VCB E3 유비퀴틴 리가아제", "Hippel-Lindau E3 유비퀴틴 리가아제" 또는 "유비퀴틴 리가아제"은 본 발명에 따른 이기능성 (키메라) 화합물에서 유비퀴틴 리가아제 부분의 표적 효소(들) 결합 부위를 기술하기 위해 사용된다. VCB E3은 E2 유비퀴틴-접합 효소와 함께 표적 단백질의 리신에 유비퀴틴의 부착을 야기하는 단백질이다.; E3 유비퀴틴 리가아제는 프로테아좀에 의한 분해를 위해 특정의 단백질 기질을 표적화한다. 따라서, E3 유비퀴틴 리가아제는 단독으로 또는 문맥상 E2 유비퀴틴 접합 효소와 함께 표적 단백질로의 유비퀴틴의 전달을 책임진다. 일반적으로, 상기 유비퀴틴 리가아제는 폴리유비퀴틴화에 포함되어서, 제2 유비퀴틴이 제 1 유비퀴틴에 부착되고, 제 3 유비퀴틴이 제 2 유비퀴틴에 부착되는 것과 같이 계속된다. 폴리유비퀴틴화는 프로테아좀에 의한 분해를 위한 단백질을 마크한다. 그러나, 단지 단일 유비퀴틴이 상기 유비퀴틴 리가아제에 의해 기질 분자에 첨가되는 모노-유비퀴틴화로 제한되는 일부 유비퀴틴화 사건이 있을 수 있다. 모노-유비퀴틴화된 단백질은 분해 프로테아좀으로 표적화되지 않으나, 대신에, 예를 들어 유비퀴틴과 결합할 수 있는 도메인을 갖는 다른 단백질과의 결합을 통해, 그의 세포내 위치 또는 기능이 변경될 수 있다. 추가의 복잡한 문제로서, 유비퀴틴 상의 다른 리신이 사슬을 만들기 위해 E3에 의해 표적화될 수 있다. 가장 일반적인 리신은 유비퀴틴 사슬의 Lys48이다. 이것은 프로테아좀에 의해 인식되는 것으로서, 폴리유비퀴틴을 만들기 위해 사용되는 리신이다.
용어 "단백질 표적 부분" 또는
Figure 112020021094282-pat00235
은 표적 단백질 또는 다른 단백질 또는 목표 폴리펩티드에 결합되고, 상기 단백질 또는 폴리펩티드를 유비퀴틴 리가아제 주위에 배치/제공하여서, 상기 단백질 또는 폴리펩티드의 유비퀴틴 리가아제에 의한 분해가 일어날 수 있게 하는 소분자를 기술하기 위해 사용된다. 소분자 표적 단백질 결합 부분의 비제한 예는 다른 것들 중 Hsp90 억제제, 키나아제 억제제, MDM2 억제제, 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 표적화하는 화합물, HDAC 억제제, 인간 리신 메틸트랜스퍼라아제 억제제, 신생혈관생성 억제제, 면역억제 화합물 및 아릴 탄화수소 수용체 (AHR)를 표적화하는 화합물을 포함한다. 하기 기술되는 조성물은 소분자 표적 단백질의 이러한 9 가지 유형의 일부를 예시한다.
본 발명에 따른 단백질 표적 부분은, 예를 들어, 할로알칸 할로게나아제 억제제, Hsp90 억제제, 키나아제 억제제, MDM2 억제제, 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 표적화하는 화합물, HDAC 억제제, 인간 리신 메틸트랜스퍼라아제 억제제, 신생혈관생성 억제제, 면역억제 화합물 및 아릴 탄화수소 수용체 (AHR)를 표적화하는 화합물을 포함한다. 하기에서 기술되는 이러한 조성물은 소분자 표적 단백질 결합 부분의 이러한 유형의 일부를 예시한다. 이러한 소분자 표적 단백질 결합 부분은 또한 이러한 조성물의 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 용매화물 및 다형체 뿐만 아니라 목표 단백질을 표적화할 수 있는 다른 소분자를 포함한다. 하기의 본 명세서에서의 참조는 본 명세서에서 전부 참조로서 포함된다.
I. 열 쇼크 단백질 90 (HSP90) 억제제:
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 HSP90 억제제는 제한하는 것은 아니나 하기의 것을 포함한다:
1. Vallee, et al., "TricyClic Series of Heat Shock Protein 90 (HSP90) Inhibitors Part I: Discovery of TricyClic Imidazo[4,5-c]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone (2011) J.Med.Chem. 54: 7206에서 동정된 HSP90 억제제로서, 하기 포함
YKB
N-[4-(3H-이미다조[4,5-시피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]-숙신아미드
Figure 112020021094282-pat00236
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00237
기가 말단 아미드 기를 통해 부착됨-;
2. HSP90 억제제 p54 (변형):
8-[(2,4-디메틸페닐)설파닐]-3-펜트-4-인-1-일-3H-퓨린-6-아민
Figure 112020021094282-pat00238
여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00239
기는 말단 아세틸렌 기를 통해 부착됨;
3. Brough, et al., "4,5-Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer", J.MED.CHEM. vol: 51, pag:196 (2008)에서 동정된 HSP90 억제제 (변형)로서 하기의 구조를 갖는 화합물 2GJ (5-[2,4-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)페닐]-N-에틸-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐］이속사졸-3-카르복사미드)을 포함함:
Figure 112020021094282-pat00240
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00241
기는 아미드 기 (아민 또는 아민의 알킬기에서)을 통해 부착됨-;
4. Wright, et al., Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms, Chem Biol. 2004 Jun;11(6):775-85에서 동정된 HSP90 억제제 (변형)로서 하기의 구조를 갖는 HSP90 억제제 PU3를 포함한다:
Figure 112020021094282-pat00242
여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00243
기는 부틸 기를 통해 부착됨;
5. HSP90 억제제 겔다나마이신 ((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-하이드록시-8, 14, 19-트리메톡시-4, 10,12,16-테트라메틸-3,20,22-트리옥소-2-아자비사이클로[l6.3.1 ] (유도체화) 또는 임의의 유도체 (예를 들어 17-알킬아미노-17-데스메톡시겔다나마이신 ("17-AAG") 또는 17-(2-디메틸아미노에틸)아미노-17-데스메톡시겔다나마이신 ("17-DMAG")) (유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00244
기는 아미드 기를 통해 부착됨).
II. 키나아제 및 포스파타아제 억제제:
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 키나아제 억제제는 제한하는 것은 아니나 하기의 것을 포함한다:
1.에로티닙 유도 티로신 키나아제 억제제
Figure 112020021094282-pat00245
여기서, R은 에테르 기를 통해 부착된
Figure 112020021094282-pat00246
기 또는 링커 부위 L임;
2. 키나아제 억제제 서니타닙 (유도체화):
Figure 112020021094282-pat00247
(유도체화-여기서, R은 피롤 부분에 부착된
Figure 112020021094282-pat00248
기 또는 링커 부위 L임-);
1
3. 키나아제 억제제 소라페닙 (유도체화)
Figure 112020021094282-pat00249
(유도체화-여기서, R은 페닐 부분에 부착된
Figure 112020021094282-pat00250
기 또는 링커 부위 L이임-);
4. 키나아제 억제제 다사티닙 (유도체화)
Figure 112020021094282-pat00251
(유도체화-여기서 R은 피리미딘에 부착된
Figure 112020021094282-pat00252
기 또는 링커 부위 L임-);
5. 키나아제 억제제 라파티닙 (유도체화)
Figure 112020021094282-pat00253
라파티닙
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00254
기는 설포닐 메틸기의 말단 메틸을 통해 부착됨-;
키나아제 억제제 U09-CX-5279 (유도체화)
Figure 112020021094282-pat00255
3-(사이클로프로필아미노)-5-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}피리미도[4,5-c］퀴놀린-8-카르복실산
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00256
기는 사이클로프로필 기, 또는 사이클로프로필 기의 알파의 아민 (아닐린) 카르복실산 또는 아민을 통해 부착됨-;
7. Millan, et al., Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J.MED.CHEM. vol:54, pag:7797 (2011)에서 동정된 키나아제 억제제 (하기 구조를 갖는 키나아제 억제제 Y1 W 및 Y1X (유도체화) 포함함):
Figure 112020021094282-pat00257
Y1X
1 - 에틸-3-(2-{[3-(1-메틸에틸)[1,2,4］트리아졸로［4,3-a］피리딘-6-일］설파닐］벤질)우레아
유도체화-여기서 링커 부위 L
Figure 112020021094282-pat00258
기는 바람직하게는 프로필 기를 통해 부착됨-;
Figure 112020021094282-pat00259
1 -(3-tert-부틸-1 -페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-{[3-(1-메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]설파닐}벤질)1
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00260
기는 바람직하게는 프로필 기 또는 부틸 기 중 하나를 통해 부착된다;
8. (유도체화) 하기 구조를 갖는 화합물 6TP 및 OTP를 포함하는, Schenkel, et al., Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors J. Med. Chem., 2011, 54 (24), pp 8440-8450에서 동정된 키나아제 억제제:
Figure 112020021094282-pat00261
6TP
4-아미노-2-[4-(tert-부틸설파모일)페닐]-N-메틸티에노［3,2-c］피리딘-7-카르복사미드 티에노피리딘 19
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00262
기는 바람직하게는 아미드 부분에 결합되는 말단 메틸기를 통해 부착됨-;
Figure 112020021094282-pat00263
OTP
4-아미노-N-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일)페닐］티에노［3,2-c］피리딘-7-카르복사미드 티에노피리딘 8
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00264
기는 바람직하게는 아미드 부분에 결합되는 말단 메틸기를 통해 부착됨-;
9. Van Eis, et al., "2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes", Biorg. Med. Chem. Lett.2011 Dec 15;21(24):7367-72에서 동정된 키나아제 억제제로서, 하기 구조를 갖는 키나아제 억제제 07U를 포함한다:
Figure 112020021094282-pat00265
07U
2-메틸-N~1~-[3-(피리딘-4-일)-2,6-나프티리딘-1-일］프로판-1,2-디아민
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00266
기는 바람직하게는 이차 아민 또는 말단 아미노 기를 통해 부착됨-;
10. Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)에서 동정된 키나아제 억제제로서, 하기 구조를 갖는 키나아제 억제제 YCF를 포함한다.;
Figure 112020021094282-pat00267
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00268
기는 바람직하게는 말단 하이드록실기중 하나를 통해 부착됨-;
11. Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)에서 동정된 키나아제 억제제로서, 하기 구조를 갖는 키나아제 억제제 XK9 및 NXP (유도체화)를 포함한다:
Figure 112020021094282-pat00269
XK9
N-{4-[(1E)-N-(N-하이드록시카르바미미도일)에탄히드라조노일]페닐}-7-니트로-1 H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00270
NXP
N-{4-[(1E)-N-카르바미미도일에탄히드라조노일]페닐}-1 H-인돌-3-카르복사미드
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00271
기는 바람직하게는 말단 하이드록실기 (XK9) 또는 히드라존 기 (NXP)를 통해 부착됨-;
12. 키나아제 억제제 아파티닙 (유도체화) (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3S)-테트라하이드로-3-퍼라닐]옥시]-6-퀴나졸리닐]-4(디메틸아미도)-2-부텐아미드)(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00272
기는 바람직하게는 지방족 아민기를 통해 부착됨);
13. 키나아제 억제제 포스타마티닙 (유도체화) ([6-({5-플루오로-2-[(3,4,5- 트리메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-2,2-디메틸-3- 옥소-2,3-디하이드로-4H- 피리도[3,2-b]- -옥사진-4-일]메틸 디소듐 포스페이트 헥사하이드레이트) (유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00273
기는 바람직하게는 메톡시 기를 통해 부착됨);
14. 키나아제 억제제 게피티닙 (유도체화) (N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메톡시-6-(-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민) (유도체화-여기서, 링커
기 L 또는
Figure 112020021094282-pat00274
기는 바람직하게는 메톡시 또는 에테르 기를 통해 부착됨);
Figure 112020021094282-pat00275
15. 키나아제 억제제 렌바티닙 (유도체화) (4-[3-클로로-4-(사이클로프로필카르바모일아미노)페녹시]-7-메톡시-퀴놀린-6-카르복사미드) (유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00276
기는 바람직하게는 사이클로프로필 기를 통해 부착됨);
16. 키나아제 억제제 반데타닙 (유도체화) (V-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(l -메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-4-아민) (유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00277
기는 바람직하게는 메톡시 또는 하이드록실기를 통해 부착됨);
17. 키나아제 억제제 베무라페닙 (유도체화) (프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드3
(유도체화-여기서 링커 부위 L
Figure 112020021094282-pat00278
기는 바람직하게는 설포닐 프로필 기를 통해 부착됨-)
18. 키나아제 억제제 글리벡 (유도체화):
Figure 112020021094282-pat00279
유도체화-여기서 링커 부위 L
Figure 112020021094282-pat00280
기로서 R은 바람직하게는 아미드 기 또는 아닐린 아민기를 통해 부착됨-;
19. 키나아제 억제제 파조파닙 (유도체화) (VEGFR3 억제제):
Figure 112020021094282-pat00281
(유도체화-여기서 링커 부위 L
Figure 112020021094282-pat00282
기로서 R은 바람직하게는 페닐 부분에 또는 아닐린 아민기를 통해 부착됨-);
20. 키나아제 억제제 AT-9283 (유도체화) 아우로라 키나아제 억제제
Figure 112020021094282-pat00283
(여기서 링커 부위 L
Figure 112020021094282-pat00284
기로서 R은 바람직하게는 페닐 부분에 부착됨);
21. 키나아제 억제제 TAE684 (유도체화) ALK 억제제
Figure 112020021094282-pat00285
(여기서 링커 부위 L
Figure 112020021094282-pat00286
기로서 R은 바람직하게는 페닐 부분에 부착됨);
22. 키나아제 억제제 니로타닙 (유도체화) Abl 억제제:
Figure 112020021094282-pat00287
(유도체화-여기서 R은 바람직하게는 페닐 부분 또는 아닐린 아민기에 부착된 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00288
기임-);
27. 키나아제 억제제 NVP-BSK805 (유도체화) JAK2 억제제
Figure 112020021094282-pat00289
(유도체화-여기서, R은 바람직하게는 페닐 부분 또는 디아졸기에 부착된 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00290
기임-);
28. 키나아제 억제제 크리조티닙 유도 Alk 억제제
Figure 112020021094282-pat00291
(유도체화-여기서, R은 바람직하게는 페닐 부분 또는 디아졸기에 부착된
Figure 112020021094282-pat00292
기 또는 링커 부위 L임-);
29. 키나아제 억제제 JNJ FMS (유도체화) 억제제
Figure 112020021094282-pat00293
(유도체화-여기서, R은 바람직하게는 페닐 부분에 부착된
Figure 112020021094282-pat00294
기 또는 링커 부위 L임-);
30. 키나아제 억제제 포레티닙 (유도체화) Met 억제제
Figure 112020021094282-pat00295
(유도체화-여기서, R은 페닐 부분 또는 퀴놀린 부분 상의 하이드록실 또는 에테르 기에 부착된
Figure 112020021094282-pat00296
기 또는 링커 부위 L임-);
31. 다른자리입체성 단백질 티로신 포스파타아제 억제제 PTP1B (유도체화):
Figure 112020021094282-pat00297
유도체화-여기서, 제시된 바와 같이, 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00298
기는 바람직하게는 R에 부착된다.
32. 티로신 포스파타아제의 SHP-2 도메인의 억제제 (유도체화):
Figure 112020021094282-pat00299
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00300
기는 바람직하게는 R에 부착된다.
33. BRAF (BRAFV600E)/MEK의 억제제 (유도체화):
Figure 112020021094282-pat00301
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00302
기는 바람직하게는 R에 부착된다.
34. 티로신 키나아제 ABL의 억제제 (유도체화)
Figure 112020021094282-pat00303
(유도체화-여기서, "R"은 피페라진 부분의 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00304
기의 부착 부위를 나타냄-).
III. MDM2 억제제:
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 MDM2 억제제SMS 제한하는 것은 아니나, 하기와 같은 것을 포함한다:
1. Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004), and Schneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908에서 동정된 MDM2 억제제, (또는 추가적으로) 하기에서 제시된 바와 같은 화합물 뉴트린-3, 뉴트린-2 및 뉴트린-1 (유도체화) 뿐만 아니라 그의 모든 유도체 및 유사체 포함:
뉴트린-3
Figure 112020021094282-pat00305
(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00306
기는 바람직하게는 메톡시 기에서 또는 하이드록시 기로서 부착됨-)
뉴트린-2
Figure 112020021094282-pat00307
(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00308
기는 바람직하게는 메톡시 기에서 또는 하이드록시 기로서 부착됨-)
뉴트린-1
Figure 112020021094282-pat00309
(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00310
기는 바람직하게는 메톡시 기에서 또는 하이드록시 기로서 부착됨-)
2. 트랜스-4-요오도-4'-보라닐-찰콘
Figure 112020021094282-pat00311
(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00312
기는 하이드록실기를 통해 부착됨-);
1V. 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 표적화하는 화합물:
인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 표적화하는 화합물은 제한하는 것은 아니나 하기에서 기술되는 것과 같은 표적과 관련된 화합물을 포함하고, 여기서 "R"은 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00313
기 부착 부위를 나타낸다:
1.
단백질 표적: Brd2, Brd3, Brd4
Figure 112020021094282-pat00314
2.
Figure 112020021094282-pat00315
3.
Figure 112020021094282-pat00316
4.
Figure 112020021094282-pat00317
(여기서 각각의 예에서 R은 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00318
기의 부착 부위를 나타냄).
V. HDAC 억제제;
HDAC 억제제 (유도체화)는 제한하는 것은 아니나 하기의 것을 포함한다.
1.
Figure 112020021094282-pat00319
(유도체화-여기서, "R"은 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00320
기의 부착 부위를 나타냄-);
2. PCT WO0222577　("DE아세틸ASE INHI바이T또는S")의 화학식 (I)에 의해 정의된 것과 같은 화합물
(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00321
기는 하이드록시 기를 통해 부착됨-);
V1. 인간 리신 메틸트랜스퍼라아제 억제제:
인간 리신 메틸트랜스퍼라아제 억제제는 제한하는 것은 아니나 하기의 것을 포함한다:
1.
Figure 112020021094282-pat00322
(유도체화-여기서, "R"은 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00323
기의 부착 부위를 나타냄-);
2.
Figure 112020021094282-pat00324
(유도체화-여기서, "R"은 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00325
기의 부착 가능성 부위를 나타냄-);
3. 아자시티딘 (유도체화) (4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1(H)-1)
(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00326
기는 하이드록시 또는 아미노 기를 통해 부착됨-);
4. 데시타빈 (유도체화) (4-아미노-1-(2-데옥시-b-D- 에리트로-펜토푸라노실)-1, 3, 5-트리아진-2(1H)-온)
(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00327
기는 하이드록시 기 또는 아미노 기중 하나를 통해 부착됨-).
V11. 신생혈관생성 억제제:
신생혈관생성 억제제는 제한하는 것은 아니나 하기의 것을 포함한다:
1. Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec;2(12):1350-8에 기술된 바와 같은 링커에 결합되고 하기 구조(들)를 갖는 GA-1 (유도체화) 및 그의 유도체 및 유사체;
2. Rodriguez-Gonzalez, et al., Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer, Oncogene (2008) 27, 7201-7211에 일반적으로 기술되어 있는 바와 같은, 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00328
기에 결합할 수 있는 에스트라디올 (유도체화);
3. Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec; 2(12):1350-8에 일반적으로 기술되어 있는 바와 같이, 제한하는 것은 아니나, 하기 구조(들)를 갖고 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00329
기에 결합할 수 있는 DHT 및 그의 유도체 및 유사체를 포함하는 에스트라디올, 테스토스테론 (유도체화) 및 관련 유도체;
4. Sakamoto, et al., Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Jul 17;98(15):8554-9 및 미국 특허 제 7,208,157호에 일반적으로 기술되어 있는 바와 같이, 하기 구조(들)를 갖고 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00330
기에 결합할 수 있는 오발리신, 푸마질린 (유도체화) 및 그의 유도체 및 유사체.
VIII. 면역억제 화합물:
면역억제 화합물은 제한하는 것은 아니나 하기의 것을 포함한다:
1. Schneekloth, et al., Chemical Genetic Control of Protein Levels: Selective in Vivo Targeted Degradation, J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 3748-3754에 일반적으로 기술되어 있는 바와 같이, 하기 구조(들)를 갖고 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00331
기에 결합할 수 있는 AP21998 (유도체화);
2. 글루코코르티코이드 (예를 들어, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론) (유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00332
기는, 예를 들어 하이드록실기중 하나에 결합함-) 및 베클로메타손 디프로피오네이트(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112020021094282-pat00333
기는, 예를 들어 프로피오네이트에 결합함);
3. 메토트렉세이트 (유도체화-여기서, 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00334
기는, 예를 들어 말단 하이드록실기중 하나에 결합할 수 있음-);
4. 시클로스포린 (유도체화-여기서, 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00335
기는, 예를 들어 부틸 기중 하나에 결합할 수 있음-);
5. 타클로리무스 (FK-506) 및 라파마이신 (유도체화-여기서, 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00336
기는, 예를 들어 메톡시 기중 하나에 결합할 수 있음-);
6. 액티노마이신 (유도체화-여기서, 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00337
기는, 예를 들어 이소프로필 기중 하나에 결합할 수 있음-).
1X. 아릴 탄화수소 수용체 (AHR)를 표적화할 수 있는 화합물:
아릴 탄화수소 수용체 (AHR)를 표적화할 수 있는 화합물은 제한하는 것은 아니나 하기의 것을 포함한다:
1. 아피제닌 (유도체화-여기서
Lee, et al. , Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach: A Useful Chemical Genetic Tool, ChemBioChem Volume 8, Issue 17, pages 2058-2062, November 23, 2007) 에 일반적으로 기술되어 있는 바와 같이, 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00338
기에 결합되는 방식-);
2. Boitano, et al., Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells, Science 10 September 2010: Vol. 329 no. 5997 pp. 1345-1348에 일반적으로 기술되어 있는 바와 같이, (링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00339
기에 결합되는 것과 같이 유도됨).
X. RAF 수용체 (키나아제)를 표적화 하는 화합물:
Figure 112020021094282-pat00340
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00341
기 부착 부위를 나타냄).
X1. FKBP를 표적화 하는 화합물
Figure 112020021094282-pat00342
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00343
기 부착 부위를 나타냄-).
X11. 화합물 표적 및 로제아타크멘 수용체 (AR)
1. 안드로겐 수용체의 RU59063 리간드 (유도체화)
Figure 112020021094282-pat00344
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00345
기 부착 부위를 나타냄-).
2. 안드로겐 수용체의 SARM 리간드 (유도체화)
Figure 112020021094282-pat00346
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00347
기 부착 부위를 나타냄-).
3. 안드로겐 수용체 리간드 DHT (유도체화)
Figure 112020021094282-pat00348
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00349
기 부착 부위를 나타냄-).
XIII. 화합물 표적 에스트로겐 수용체 (ER) ICI-182780
1. 에스트로겐 수용체 리간드
Figure 112020021094282-pat00350
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00351
기 부착 부위를 나타냄-).
XIV. 갑상선 호르몬 수용체 (TR)를 표적화 하는 화합물
1. 갑상선 호르몬 수용체 리간드 (유도체화)
Figure 112020021094282-pat00352
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00353
기 부착 부위를 나타내고, MOMO는 메톡시메톡시 기를 나타냄-).
XV. HIV 프로테아제를 표적화 하는 화합물
1.HIV 프로테아제의 억제제 (유도체화)
Figure 112020021094282-pat00354
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00355
기 부착 부위를 나타냄-). 참조, J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538.
2. HIV 프로테아제의 억제제
*
Figure 112020021094282-pat00356
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00357
기 부착을 위한 가능한 부위를 나타냄-). 참조, J Med. Chem. 2010, 53, 521-538.
XV1. 화합물 표적 HIV 인테그라아제
1. HIV 인테그라아제의 억제제 (유도체화)
Figure 112020021094282-pat00358
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00359
기 부착 부위를 나타냄-). 참조, J. Med. Chem. 2010, 53, 6466.
2. HIV 인테그라아제의 억제제 (유도체화)
Figure 112020021094282-pat00360
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00361
기 부착 부위를 나타냄-). 참조, J. Med. Chem. 2010, 53, 6466.
XVII. HCV 프로테아제를 표적화 하는 화합물
1. HCV 프로테아제의 억제제 (유도체화)
Figure 112020021094282-pat00362
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00363
기 부착 부위를 나타냄-).
XVIII. 아실-단백질 티오에스테라제-1 및 -2 (APTl 및 APT2)를 표적화 하는 화합물
1. APTl 및 APT2의 억제제 (유도체화)
Figure 112020021094282-pat00364
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112020021094282-pat00365
기 부착 부위를 나타냄-). 참조, Angew. Chem. 1nt. Ed. 2011, 50, 9838-9842, 상기 식에서,
L은 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같은 링커 기이고, 상기
Figure 112020021094282-pat00366
기는 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같으며,
Figure 112020021094282-pat00367
는 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같이
Figure 112020021094282-pat00368
기를
Figure 112020021094282-pat00369
기에 결합시킨다.
용어 "표적 단백질"은 본 발명에 따른 화합물에 결합과 이에 따른 유비퀴틴 리가아제에 의한 분해를 위한 표적인 단백질 또는 폴리펩티드를 기술하는데 사용한다. 이러한 소분자 표적 단백질 결합 부분은 또한 이러한 조성물의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 용매화물 및 다형체 뿐만 아니라 목적 단백질을 표적화하는 다른 소분자를 포함한다. 이러한 결합 부분은 링커 부위 L을 통해
Figure 112020021094282-pat00370
기에 결합된다.
단백질 표적 부분에 결합할 수 있고, 상기 유비퀴틴 리가아제 결합 부분이 결합되는 리가아제에 의해 분해될 수 있는 표적 단백질은 구조적 단백질, 수용체, 효소, 세포 표면 단백질, 촉매 활성, 아로마타아제 활성, 모터 활성, 헬리카아제 활성, 대사 과정 (동화 활성 및 이화 활성), 항산화 활성, 단백질 가수 분해, 생합성, 키나아제 활성 단백질, 산화 환원 효소 활성, 트랜스퍼라아제 활성, 하이드로라아제 활성, 분해 효소 활성, 이성질화 효소 활성, 리가아제 활성, 효소 조절 활성, 신호 변환 활성, 구조적 분자 활성, 결합 활성 (단백질, 지질, 탄화수소), 수용체 활성, 세포 운동성, 막 융합, 세포 통신, 생물학적 과정의 조절, 발달, 세포 분화, 자극 반응에 관여하는 단백질을 비롯한 세포의 통합된 기능에 관련된 단백질, 행동 단백질, 세포 접착 단백질, 세포 사멸에 관련되는 단백질, 운반에 포함된 단백질 (단백질 운반자 활성, 핵 운반, 이온 운반자 활성, 채널 운반자 활성, 캐리어 활성, 투과효소 활성, 분비 활성, 전자 운반자 활성 포함), 발병과정, 셰프론 조절자 활성, 세포외 기관화 및 생합성 활성, 번역 조절 활성을 포함한다. 목적 단백질은 많은 다른 것 중에서, 약물 치료법을 위한 표적으로서 인간, 미생물, 바이러스, 진균 및 기생충을 포함하는, 미생물, 바이러스, 진균 및 기생충, 가축을 포함한 다른 동물, 항생제 및 다른 항생 물질의 표적 결정을 위한 미생물 및 식물 및 심지어 바이러스를 포함하는 진핵 생물 및 원핵 생물로부터의 단백질을 포함할 수 있다.
더욱 구체적으로, 인간 치료법의 많은 약물 표적은 단백질 표적 부분이 결합할 수 있고 본 발명에 따른 화합물로 혼입될 수 있는 단백질 표적을 나타낸다. 이러한 것에는, 예를 들어 B7.1 및 B7, TINFR1m, TNFR2, NADPH 옥시다아제, BClIBax 및 아포토시스 경로의 다른 파트너, C5a 수용체, HMG-C0A 환원효소, PDE V 포스포디에스테라제 유형, PDE IV 포스포디에스테라제 유형 4, PDE I, PDEII, PDEIII, 스쿠알렌 사이클라제 억제제, CXCR1, CXCR2, 산화 질소 (NO) 합성효소, 사이클로-산소화효소 1, 사이클로-산소화효소 2, 5HT 수용체, 도파민 수용체, G 단백질, 즉, Gq, 히스타민 수용체, 5 -리폭시게나아제, 트립타아제 세린 프로테아제, 티미딜레이트 합성효소, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제, GAPDH 트리파노소말, 글리코겐 포스포릴라아제, 탄산무수화효소, 케모킨 수용체, JAW STAT, RXR 및 유사물, HIV 1 프로테아제, HIV 1 인테그라아제, 인플루엔자, 뉴라미미다아제, 간염 B 역전사효소, 나트륨 채널, 다중 약물 내성 (MDR), 단백질 P-글리코단백질 (및 MRP), 티로신 키나아제, CD23, CD124, 티로신 키나아제 p56 1ck, CD4, CD5, IL-2 수용체, IL-1 수용체, TNF-알파R, ICAM1, Cat+ 채널, VCAM, VLA-4 인테그린, 셀렉틴, CD40/CD40L, 네요키닌 및 수용체, 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나아제, p38 MAP 키나아제, RaslRaflMEWERK 경로, 인터루킨-1 전환 효소, 카스파아제, HCV, NS3 프로테아제, HCV NS3 RNA 헬리카아제, 글리신아미드 리보누클레오티드 포르밀 트랜스퍼라아제, 리노 바이러스 3C 프로테아제, 헤르페스 심플렉스 바이러스- 1 (HSV-1), 프로테아제, 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로테아제, 폴리 (ADP-리보오스) 폴리머라아제, 시클린 의존성 키나아제, 혈관 내피 성장 인자, 옥시토신 수용체, 미생물 트랜스퍼 단백질 억제제, 담즙 운반 억제제, 5 알파 환원효소 억제제, 안지오텐신 11, 글리신 수용체, 노르부신린 재흡수 수용체, 엔도테린 수용체, 뉴로펩티드 Y 및 수용체, 에스트로겐 수용체, 안드로겐 수용체, 아데노신 수용체, 아데노신 키나아제 및 AMP 디아미나아제, 퓨린 수용체 (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), 파네실트랜스퍼라아제, 게라닐게라닐 트랜스퍼라아제, TrkA (NGF 수용체), 베타-아밀로이드, 티로신 키나아제 Flk-IIKDR, 비트로넥틴 수용체, 인테그린 수용체, Her-21 neu, 텔로머라아제 억제, 사이토솔릭 포스포리파아제A2 및 EGF 수용체 티로신 키나아제를 포함한 다양한 다.인자 질병에서 기능을 회복시키는데 사용될 수 있는 단백질이 포함된다. 추가의 단백질 표적에는, 예를 들어, 엑디손 20-모노산소화효소, GABA 게이트 클로라이드 채널의 이온 채널, 아세틸콜린 에스테라제, 볼트-감응 나트륨 채널 단백질, 칼슘 배출 채널 및 클로라이드 채널을 포함하고, 추가의 표적 단백질은 아세틸-카르복실라아제, 아데닐로숙시네이트 합성효소, 프로토포르피리노겐 옥시다아제 및 에놀피루빌시키메이트-포스페이트 합성효소가 포함된다.
할로알칸 디할로게나아제 효소는 본 발명에 따른 특정 화합물의 다른 표적이다. 클로로알칸 펩티드 결합 부분 (C1-C12 종종 약 C2-C10 알킬 할로 기)을 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 본 명세서에서 전부 참조로서 포함되는 2011년 12월 6일 제출된 PCT/US 2012/063401 및 2012년 6월 14일 공개된 WO 2012/078559에 기술되어 있는 바와 같이, 융합 단백질 또는 관련 진단 단백질에서 사용되는 할로알칸 디할로게나아제 효소를 억제하고/하거나 분해하는데 사용할 수 있다.
이러한 다양한 단백질 표적은 상기 단백질에 결합되는 화합물 부분을 확인하고 본 발명에 따른 화합물로 상기 부분의 혼입에 의해 상기 단백질의 활성 수준을 최종 치료학적 결과를 위해 변경시킬 수 있는지를 확인하는데 사용할 수 있다.
용어 "질병 상태 또는 증상"은 단백질 조절장애 (즉, 환자에서 발현되는 단백질의 양이 증가되는 것)가 일어나고, 환자에서 하나 또는 그 이상의 단백질의 분해가 이를 필요로 하는 환자에게 유리한 치료법을 제공할 수 있거나 또는 증상을 완화시키는 임의의 질병 상태 또는 증상을 기술하기 위해 사용한다. 특정 예에서, 상기 질병 상태 또는 증상이 치료될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 조건의 질병 상태는, 예를 들어 천식, 자가면역 질병, 예를 들어 다발성 경화증, 다양한 암, 섬모질환, 구개열, 당뇨병, 심장 질환, 고혈압, 염증성장질환, 정신 지체, 기분 장애, 비만, 굴절 이상, 불임, 앵겔만 증후군, 카나반병, 만성 소화 장애증, 샤르코마리투드병, 낭포성 섬유증, 듀켄시근이영양증, 혈색소증, 혈우병, 클리네펠터 증후군, 신경섬유종증, 페닐케톤뇨증, 상염색체 우성 다낭성 신종, (PKD1) 또는 4 (PKD2) 프라더-윌리 증후군, 겸상적혈구빈혈증, 테이삭스병, 터너증후군을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 추가의 질병 상태 또는 증상은 알츠하이머병, 근육위축가쪽경화증 (루게릭병), 신경성 식욕 부진증, 불안 장애, 죽상동맥경화증, 주의력결핍과잉행동장애, 자폐증, 조울증, 만성피로증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 크론병, 관동맥성 심장병, 치매, 우울장애, 제1 형 당뇨병, 제2 형 당뇨병, 뇌전증, 길랑-바레 증후군, 과민성 대장 증후군, 루푸스, 대사증후군, 다발성 경화증, 심근 경색증, 비만, 강박 장애, 공항 장애, 파킨슨병, 건선, 류마티스 관절염, 유육종증, 조현병, 뇌졸중, 폐색성혈전혈관염, 투렛증후군, 혈관염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 추가의 질병 상태 또는 증상은 다른 것들 중 아세룰로플라즈미네미아(aceruloplasminemia), 제2 형 연골무발생증, 연골무형성증, 첨두, 고셔병 유형 2, 급성 간헐 포르피린증, 카나반병, 가계성 선종 폴립증, ALA 디히드라타아제 결핍증, 아데닐로숙시네이트 분해효소 결핍증, 부신성기증후군, 부신백질이영양증 ALA-D 포르피린증, ALA 디히드라타아제 결핍증, 알캅톤뇨증, 알렉산더 질병, 알캅톤누릭 오크로노시스 (Alkaptonuric Ochronosis), 알파 1-안티트립신 결핍증, 알파- 1 단백질분해효소 억제제, 폐기종, 근육위축가쪽경화증 알스트롬 증후군, 알렉산더 질병, 법랑질형성부전증, ALA 디히드라타아제 결핍증, 앤더슨-파브리 병, 안드로겐 무감성 증후군, 빈혈증 미만성구간혈관각화종, 혈관종 망막 (폰히펠-린다우병) 애퍼트 증후군, 거미상손 (마르판 증후군), 스티클러 증후군, 다발성 관절 구축증 (엘러스-단로스 증후군#관절이완증형), 혈관확장성 운동실조증, 렛트 증후군, 원발성 폐고혈압, 샌드호프병, 과지방단백혈증 II 형, 베어-스티븐슨 피부 기라타 증후군 (Beare-Stevenson cutis gyrata syndrom), 지중해열, 가족성, 베냐민 증후군, 베타-지중해 빈혈 양쪽 청각 신경섬유종증 (과지방단백혈증 II 형), 인자 V 레이덴 혈전성향증, 블로흐-슐츠버거 증후군 (색조실조증), 블룸 증후군, X- 연관 철적아구성 빈혈증, 보네비아-울리치 증후군 (터너증후군), 분빌병 (결절성 경화증), 광우병, 버트-호그-두베 증후군, 취약성 골절 (골형성부전증), 브로드 텀-할룩스 증후군 (루빈스테인-테이비 증후군), 청동당뇨병/청동 간경변증 (혈색소증), 연수척수성 근육 위축증 (케네디병), 부르거-그루츠 증후군 (지방단백 리파아제 결핍증), CGD 만성 육아종성 장애, 굴지형성 이상, 바이오티니다아제 결핍증, 심근증 (누난 증후군), 묘성 증후군, CAVD (정관의 선천적 부재), 카일러 심안면의 증후군 (CBAVD), CEP (선천적 적혈구증식성포르피린증), 낭포성 섬유증, 선천적 갑상선 기능 분해증, 연골위축증 증후군 (연골무형성증), 귀척추거대골단이형성증, 레쉬-나한 증후군, 갈락토스혈증, 엘러스-단로스 증후군, 치사성 이형성증, 코핀로리 증후군, 콕케인 증후군, (가족성선종성용종증), 선천적 적혈구증식성포르피린증, 선천적 심장 질환, 메트헤모글로빈혈증(Methemoglobinemia)/선천적 메트헤모글로빈혈증(methaemoglobinaemia), 연골무형성증, X-연관 철적아구성 빈혈증, 결합조직질환, 뿔줄기 기형 안면 증후군, 쿨리 빈혈증 (베타-지중해 빈혈), 구리 축적 질환 (윌슨병), 구리 운반 질병 (멩케병), 유전성코프로포르피린증, 코우텐증후군, 안면 구음장애 (크루존 증후군), 크로이츠펠트 야곱병 (광우병), 콕케인 증후군, 코우텐증후군, 쿠르슈만-배튼-스타이너트 증후군 (근긴장성이영양증), 베어-스티븐슨 피부 기라타 증후군, 원발성 고수산뇨증, 척추골단골간단이형성증 (스트루드위크 유형), 근육성이영양증, 듀센 및 베커 형 (DBMD), 어셔 증후군, 드 그루시 증후군 및 데제린-소타스 증후군을 포함한 퇴행성 신경 질환, 발달장애, 증원척추성 근위축, 유형 V, 안드로겐 무감성 증후군, 디퓨즈 글로보이드 바디 경화증 (크랩병), 디 죠지 증후군, 디하이드로테스토스테론 수용체 결핍증, 안드로겐 무감성 증후군, 다운증후군, 소인증, 적혈구조혈 포르토포르피리아 적혈구 5-아미노레불리네이트 합성효소 결핍증, 적혈구증식성포르피린증, 적혈구조혈 프로토포르피리아, 적혈구생성 유로포르피리아, 프리히드라이히 실조증, 가족성 발작성 다발성장막염, 만발성 피부 포르피린증, 가족성 압력 감응 신경통, 원발성 폐고혈압 (PPH), 췌장 섬유낭포병, 취약 X 증후군, 갈락토스혈증, 유전적 뇌질환, 거대 세포 간염 (신생아 혈색소증), 글론블라드-스트란버그 증후군 (탄력섬유성가황색종), 건터병 (선천적 적혈구증식성포르피린증), 혈색소증, 할그렌 증후군, 겸상 적혈구 빈혈증, 혈우병, 헤파토적혈구증식성포르피린증 (HEP), 히펠-린다우병 (폰히펠-린다우병), 헌팅턴병, 허친슨 길포오드 조로증 증후군 (조로증), 안드로겐과다증, 연골저형성증, 저색소성빈혈, X-연관 중증복합면역결핍증을 포함한 면역 시스템 장애, 인슬레이-아츨레이 증후군, 젝슨-웨이스 증후군, 주버트 증후군, 레쉬-나한 증후군, 젝슨-웨이스 증후군, 고수산뇨증을 포함한 신장병, 클리네펠터 증후군, 니스트 형성이상, 열공성 치매, 랑거-살디노 연골무형성증, 혈관확장성 운동실조증, 린치 증후군, 리신-하이드록시라아제 결핍증, 마카도-조셉 질병, 니스트 형성이상을 포함한 대사 장애, 마르판 증후군, 운동 장애, 모와트-윌슨 증후군, 낭포성 섬유증, 뭉크 증후군, 다중 신경섬유종증, 낸스-인슬레이 증후군, 낸스-스웨니 연골형성이상증, 니만-피크병, 노아크 증후군 (파이퍼 증후군), 오슬러-웨버-렌두병, 페우츠-제거스 증후군, 상염색체 우성 다낭성 신종, 다발성 섬유성 골이형성증 (맥쿤-알브라이트 증후군), 페우츠-제거스 증후군, 프라더-라브하르트-윌리 증후군, 혈색소증, 일차성 과뇨산혈증 증후군 (레쉬-나한 증후군), 원발성 폐고혈압, 일차성 노망 퇴행성 치매, 광우병, 조로증 (허치슨 길포드 조로증 증후군), 진행성 무도병, 만성 유전병 (헌팅턴) (헌팅턴병), 진행성 근육 위축증, 척수성 근위축증, 프로피온산혈증, 프로토포르피린증, 근위 근긴장성이영양증, 폐동맥 고혈압, PXE (탄력섬유성가황색종), Rb (망막모세포종), 레클린하우젠병 (신경섬유종증 유형 1), 재발성 다발장막염, 망막 질환, 망막모세포종, 렛트 증후군, RFALS 유형 3, 릭커 증후군, 릴리-데이 증후군, 로우시-네비 증후군, 발달 장애 및 흑색가시세포증이 있는 중증 연골무형성증 (SADDAN), 리-프라우메니 증후군, 육종, 가슴, 백혈병 및 부신 샘 (SBLA) 증후군, 경화증 투버로오즈 (결절성 경화증), SDAT, SED 선천적 (척추골간단이형성증), SED 스트루드위크 (척추골단골간단이형성증, 스트루드위크 유형), SEDc (척추골간단이형성증) SEMD, 스트루드위크 유형 (척추골단골간단이형성증, 스트루드위크 유형), 쉬프린첸 증후군, 피부 색소 질환, 스미스-레믈리-오피츠 증후군, 남아프리카인 유전성 포르피린증 (혼합포르피린증), 유아기-시작 상승 유전성 강직성 대마비, 연설 및 대화 장애, 스핑고지질증, 테이삭스병, 유전성 실조증, 스티클러 증후군, 뇌졸중, 안드로겐 무감성 증후군, 테트라하이드로비옵테린 결핍증, 베타-지중해 빈혈, 갑상선병 순대양 신경병증 (압박 중풍성 유전성 신경병증) 트리쳐콜린스 증후군, 트리플로 X 증후군 (트리플 X 증후군), 트리소미 21 (다운증후군), 트리소미 X, VHL 증후군 (폰히펠-린다우병), 시력 손상 및 맹인 (알스트롬 증후군), 브롤릭병, 와르덴부르그 증후군, 와부르그 스조 플레델루스 증후군, 웨이센바처-즈웨이물러 증후군, 울프-히세른 증후군, 월프페리오딕병, 웨이센바처-즈웨이물러 증후군 및 색소성건피증을 포함한다.
용어 "신조직 형성(neoplasia)" 또는 "암"은 본 명세서에서 암적 또는 악성 신생물의 형성 및 성장으로 귀결되는 병리학적 과정, 즉 종종 정상의 경우 보다. 더욱 빠르게 세포성 증식에 의해 성장하고, 새로운 성장의 정지를 개시시키는 자극 후 성장을 지속하는 비정상 조직을 의미하는 것으로 사용된다. 악성 신생물은 구조적 조직 및 정상 조직과의 기능적 협동의 일부 또는 전부 결핍을 나타내고, 주위 조직을 잘 침입하고, 여러 부위로 전이하고, 제거 시도 후 쉽게 재발하고, 적절한 치료가 없는 한 환자를 사망에 이르게 할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 신조직 형성은 모든 악성 암 질병 상태를 기술하기 위해 사용되고, 악성 조혈성, 복수성 및 고형 종양과 관련된 병리학적 과정을 포괄하거나 포함하는 것이다. 본 발명의 화합물 단독으로 또는 적어도 하나의 추가적 항암제와 조합하여 치료될 수 있는 예시적인 암에는 편평상피암, 기저세포암, 선암, 간세포암 및 신세포암, 방광암, 장암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 두부암, 신장암, 간암, 폐암, 경부암, 난소암, 췌장암, 전립선암 및 위암; 백혈병; 양성 및 악성 림프종, 특히 부키트 림프종 및 비-호지킨 림프종; 양성 및 악성 흑색종; 골수증식성 질환; 에윙 육종, 혈관육종, 카포시 육종, 지방육종, 근육종, 신경상피육종, 활막육종, 신경육종, 성상세포종, 희소돌기아교세포종, 뇌질피복세포증, 교아세포종, 신경아세포종, 신경절세포종, 신경절교세포종, 수아종, 송과세포종, 수막종, 뇌막육종, 신경섬유종 및 신경초종을 포함하는 육종; 장암, 유방암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 폐암, 난소암, 고환암, 갑상선암, 성상세포종, 식도암, 췌장암, 위암, 간암, 결장암, 흑색종; 암육종, 호긴스병, 윌름 종양 및 테라토칼시노마스가 포함된다. 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 추가의 암에는, 예를 들어, T-계통 급성 임파아구 백혈병 (T-ALL), T-계통 임파아구 림프종 (T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, Pre-B-ALL, Pre-B 림프종, 거대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 모두, 필라델피아염색체 양성 ALL 및 필라델피아염색체 양성 CML이 포함된다.
용어 "생활성제(biooactive agent)"는 본 발명에 따른 화합물 이외에 본 발명의 화합물이 사용되는 의도된 치료법, 억제 및/또는 예방(prevention/prophylaxis)을 유도하는 데 보조할 수 있는 생물학적 활성을 갖는 제제로서 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 제제를 기술하기 위해 사용된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 바람직한 생활성제는 본 발명의 화합물이 사용되거나 또는 투여되는 경우와 유사한 약학적 활성을 갖는 제제를 포함하고, 예를 들어, 특히 항-HIV 제제 및 항-HCV 제제, 항균 제제, 항진균 제제 등을 포함하는 항암제, 항바이러스제를 포함한다.
용어 "추가적 항암제"는 암을 치료하기 위해 본 발명에 따른 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 항암제를 기술하기 위해 사용된다. 이러한 제제에는, 예를 들어 에베로리무스, 트라벡테딘, 압락산, TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY- 142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스타우린, 반데타닙, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 아우로라 키나아제 억제제, PIK-1 조절제, BCl-2 억제제, HDAC 억제제, C-MET 억제제, PARP 억제제, Cdk 억제제, EGFR TK 억제제, IGFR-TK 억제제, 항-HGF 항체, P13 키나아제 억제제, AKT 억제제, JAK/STAT억제제, 체크포인트- 1 또는 2 억제제, 국소 접착 키나아제 억제제, Map 키나아제 키나아제 (mek) 억제제, VEGF 트랩 항체, 페메트렉세드, 에로티닙, 다사타닙, 니로티닙, 데카타닙, 파니투무맙, 아므루비신, 오레고보맙, Lep-etu, 놀라트렉세드, azd2171, 바타불린, 오파투무맙, 자노리무맙, 에도테카린, 테트란드린, 루비테칸, 테스밀리펜, 오블리메르센, 티실리무맙, 이필리무맙, 고시폴, Bio 111, 131-1-TM-601, ALT- 110, Bio 140, CC 8490, 실렌지티드, 지마테칸, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤, LY317615, 네우라디압, 비테스판, Rta 744, Sdx 102, 탈람파넬, 아트라센탄, Xr 311, 로미뎁신, ADS-100380, 수니티닙, 5-플루오로우라실, 보리노스타트, 에토포시드, 젬시타빈, 독소루비신, 리포좀 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 빈크리스틴, 테모졸로미드, ZK-304709, 셀리시클립; PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈, L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1 H-피롤로[2,3- d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 디소듐 염, 헵타하이드레이트, 캄프토테신, PEG-표지 이리노테칸, 타목시펜, 토레미펜 시트레이트, 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸, DES(디에틸스틸베스트롤), 에스트라디올, 에스트로겐, 컨쥬게이트 에스트로겐, 베바시주맙, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(메틸설포닐피페라딘메틸)-인돌릴］-퀴놀론, 바탈라닙, AG-013736, AVE-0005, 아세테이트 염 [D-Ser(Bu t ) 6,Azgly 10 ] (피로-Glu-H1s-Trp-Ser-Tyr-Cl-Ser(Bu t )-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH 2 아세테이트 [C59H84N18O14 -(C2H402)x 여기서, x = 1 내지 2.4], 고세렐린 아세테이트, 레우프롤리드 아세테이트, 트립토렐린 파모아트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로아트, 메게스트롤 아세테이트, 랄록시펜, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 메게스트롤 아세테이트, CP-724714; TAK- 165, HKI-272, 에로티닙, 라바타닙, 카네르티닙, ABX-EGF 항체, 에르비툭스, EKB-569, PKI-166, GW-572016, 이오나파르닙, BMS-214662, 티피파르닙; 아미포스틴, NVP-LAQ824, 수베로일 아나리드 히드록삼산, 발프로익산, 트리콜스타틴 A, FK-228, SU11248, 소라페닙, KRN951, 아미노글루테티미드, 아른사크린, 아나그렐리드, L-아스파라기나제, 바실루스 칼메트-구에린 (BCG) 백신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 부세렐린, 부설판, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로나트, 시프로테론, 시타라빈, 데카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에틸스틸베스트롤, 에피루비신, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 글리벡, 젬시타빈, 하이드록시우레아, 이다.루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 레우프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파미드로나트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피메르, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 트레티노인, 빈데신, 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 무스타드, 우라실 무스타드, 에스트라무스틴, 알트레타민, 플록수리딘, 5-데옥시우리딘, 시토신 아라비노시드, 6-메캅토퓨린, 데옥시코포르마이신, 칼시트리올, 발루비신, 미트라마이신, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 라족신, 마리마스타트, C0L-3, 네오바스타트, BMS-275291, 스쿠알라민, 엔도스타틴, SU5416, SU6668, EM디21974, 인터루킨-12, IM862, 안지오스타틴, 비탁신, 드롤록시펜, 이독시펜, 아피로노락톤, 피나스테리드, 시미티딘, 트라스투주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 게피티닙, 보르테지밉, 파클리탁셀, 크레모포-자유 파클리탁셀, 도세탁셀, 에피틸론 B, BMS- 247550, BMS-310705, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 피펜독시펜, ERA-923, 아르족시펜, 풀베스트란트, 아코이비펜, 라소폭시펜, 이독시펜, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, 토포테칸, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시 에틸)-라파마이신, 템시롤리부스, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 와르트만닌, ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀, 다르베포아틴, 에리스로포에틴, 그라눌로시테 콜로니-자극 인자, 졸렌드로네이트, 프레드니손, 세툭시맙, 그라눌로사이트 대식세포 콜로니-자극 인자, 히스트레린, 페질레이팅(pegylating)된 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, 페길화된 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘, PEG-1-아스파라기나제, 레날리도미드, 젬투주맙, 하이드로코르티손, 인터루킨-11, 덱스라족산, 알렘투주맙, 올-트랜스레티노산, 케토코나졸, 인터루킨-2, 메게스트롤, 면역 글로빈, 질소 무스타드, 메틸프레드니솔론, 이브리트구모맙 티욱세탄, 안드로겐, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 아르세닉 트리옥사이드, 코르티손, 에디트로네이트, 미토탄, 사이클로스포린, 리포좀 다우노루비신, 에드위나-아스파라기나제, 스트론튬 89, 카소피탄트, 네투피탄트, NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 디펜하이드라민, 하이드록시진, 메토클로프라미드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 돌라세트론, 트로피세트론, 페그필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다르브에포에틴 알파 및 그의 혼합물이 포함된다.
용어 "항-HIV 제제" 또는 "추가적 항-HIV 제제"는 현재 임상적으로 시도되거나 또는 개발 중인 항-HIV 화합물을 포함하여, 다른 것들 중, 예를 들어, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NRT1), 다른 비-누클레오시드 역전사효소 억제제 (즉, 본 발명에서 제시되지 않은 것), 프로테아제 억제제, 융합 억제제, 다른 것들 중, 예를 들어, 3TC (라미부딘), AZT (지도부딘), (-)-FTC, ddl (디다.노신), ddC (잘시타빈), 아바카비르 (ABC), 테노포비르 (PMPA), D-D4FC (레베르세트), D4T (스타부딘), 라시비르, L-FddC, L-FD4C, NVP (네비라핀), DLV (델라비르딘), EFV (에파비렌즈), SQVM (사퀴나비르 메실레이트), RTV (리토나비르), 1DV (인디나비르), SQV (사퀴나비르), NFV (넬피나비르), APV (암프레나비르), LPV (포비나비르), 융합 억제제 예를 들어 T20, 그의 fuseon 및 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물과 동시투여하는데 사용할 수 있는 다른 항-HIV 제제는 다른 것들 중, 예를 들어, 네비라핀 (BI-R6-587), 델라비르딘 (U-90152S/T), 에파비렌즈 (DMP-266), UC-781 (N-[4-클로로-3-(3-메틸-2-부텐일옥시)페닐]-2메틸3-푸란카르복실아미드), 에트라비린 (TMC125), 트로비르딘 (Ly300046.HCl), MKC-442 (에미비린, 코악티논), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, 릴피비린 (TMC-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, 바이칼린 (TJN-151) ADAM-11 (메틸 3',3'-디클로로-4',4"-디메톡시-5',5"-비스(메톡시카르보닐)-6,6-디페닐헥세노에이트), 메틸 3-브로모-5-(1-5-브로모-4-메톡시-3-(메톡시카르보닐)페닐)헵트-1-엔일)-2-메톡시벤조에이트 (알케닐디아릴메탄 유사체, 아담 유사체), 5Cl3PhS-2Indo1CONH2 (5-클로로-3-(페닐설프닐)-2'-인돌카르복사미드), AAP-BHAP (U-104489 또는 PNU-104489), 카프라비린 (AG-1549, S-1153),아테비르딘 (U- 87201E), 아우린 트리카르복실산 (SQ-095345), 1-[(6-시아노-2-므도일)카르보닐]-4-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딘일]피페라진 (피페라지닐 피리딘 4 인돌릴 유도), 1-[5- [[N-(메틸)메틸설포닐아미노] -2-인돌릴카르보닐-4- [3-(이소프로필아미노)-2-피리딘일]피페라진 (피페라진 1 피리딘 5 인돌릴 유도), 1-[3-(에틸아미노)-2-[피리딘일]-4-[(5-하이드록시-2-인돌릴)카르보닐]피페라진, 1-[(6-포르밀-2-인도일리)카르보닐]-4-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딘일]피페라진, 1-[[5-(메틸설포닐옥시)-2-인도일리)카르보닐]-4-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딘일]피페라진, U88204E, 비스(2-니트로페닐)설폰 (NSC 633001), 칼라놀리드 A (NSC675451), 칼라놀리드 B, 6-벤질-5-메틸-2-(사이클로헥실옥시)피리미딘-4-1 (DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, 포스카르네트 (포스카비르), HEPT (1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)티민), HEPT-M (1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(3-메틸페닐)티오)티민), HEPT-S (1 -[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)-2-티오티민), 이노필룸 P, L-737,126, 미겔아민 A (NSC650898), 미겔아민 B (NSC649324), 미겔아민 F, 6-(3,5-디메틸벤질)-1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-5-이소프로필우라실, 6-(3,5-디메틸벤질)-1-(에티옥시메틸)-5-이소프로필우라실, NPPS, E-BPTU (NSC 648400), 올티프라즈 (4-메틸-5-(피라지닐)-3H-1,2-디티올레-3-티온), N-{2-(2-클로로-6-플루오로펜에틸]-N'-(2-티아졸일)티오우레아 (PETT Cl, F 유도), N-{2-(2,6-디플루오로펜에틸]-N'-[2-(5-브로모피리딜)]티오우레아 {PETT 유도), N-{2-(2,6-디플루오로펜에틸]-N'-[2-(5-메틸피리딜)]할로우레아 {PETT 피리딜 유도), N-[2-(3-플루오로퍼라닐)에틸]-N'-[2-(5-클로로피리딜)]티오우레아, N-[2-(2-플루오로-6-에톡시펜에틸)]-N'-[2-(5-브로모피리딜)]티오우레아, N-(2-펜에틸)-N'-(2-티아졸일)티오우레아 (LY-73497), L-697,639, L-697,593, L-697,661, 3-[2-(4,7-디플루오로벤즈옥사졸-2-일)에틸}-5-에틸-6-메틸(피리딘-2(1H)-티온 (2-피리디논 유도), 3-[[(2-메톡시-5,6-디메틸-3-피리딜)메틸]아민]-5-에틸-6-메틸(피프리딘-2(1H)-티온 (2-피리디논3피리드3MeNH 유도), R82150, R82913, R87232, R88703, R89439 (로비리드), R90385, S-2720, 수라민 나트륨, TBZ (티아졸벤즈이미다졸, NSC 625487), 티아졸이소인돌-5-1, (+)(R)-9b-(3,5-디메틸페닐-2,3-디하이드로티아졸[2,3-a]이소인돌-5(9bH)-1, 티비라핀 (R86183), UC-38 및 UC-84로 이루어진 그룹에서 선택할 수 있는 다른 NNRTI (즉, 본 발명에 따른 NNRTI과 다른 것)를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명에서 적용가능한 경우, 상기 화합물의 용해도 및 생활성을 증진시키기 위해 환자의 위장관의 위액 내에 상기 화합물의 용해도를 증가시기기 위해 제공되는, 본 발명의 화합물의 하나 또는 그 이상의 염 형태를 기술하기 위해 사용된다. 약학적으로 허용가능한 염은 적용가능한 경우, 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유도체화된 것을 포함한다. 적합한 염은 약학 분야에서 잘 공지된 다양한 다른 산 및 염기 중에서, 알칼리 금속, 예를 들어 칼륨 및 나트륨에서 유도체화된 것, 알칼리 토 금속, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염을 포함한다. 본 발명에 따른 인산염의 중화 염으로서 나트륨 및 칼륨 염이 특히 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 본 발명 전체에서, 환자에게 투여서, 본 발명의 화합물의 활성 대사물 또는 본 발명의 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공하는 임의의 약학적으로 허용가능한 전구약물 형태 (예를 들어 에스테르, 아미드 다른 전구약물 기)를 기술하기 위해 사용된다.
용어 "독립적으로"는 본 발명에서 독립적으로 제공되는 변수가 적용시마다. 독립적으로 변하는 것을 나타내기 위해 사용된다.
용어 "하이드로카르빌"은 탄소 및 수소를 포함하고 완전 포화, 일부 불포화 또는 방향족일 수 있고 아릴기, 알킬기, 알케닐 기 및 알키닐 기를 포함하는 화합물을 의미한다.
용어 "알킬"은 문맥 내에서 임의로 치환될 수 있는 선형, 분지-사슬 또는 사이클릭 완전 포화 탄화수소 라디칼 또는 알킬기, 바람직하게는 C1-C10, 더욱 바람직하게는 C1-C6, 다르게는 C1-C3 알킬기를 의미한다. 알킬기의 예는 다른 것 중 메틸, 에틸, n-부틸, sec-부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 이소프로필, 2-메틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸 에틸, 사이클로헥실 에틸 및 사이클로헥실이다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 화합물은 디할로게나아제 효소에 공유 결합되는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 일반적으로, 먼 쪽 말단에 할로겐 치환기 (종종 염소 또는 브롬)를 가지는 알칼리 기에서 종결되고, 단백질의 이러한 부분을 포함하는 화합물의 공유 결합으로 귀결되는 측쇄 (종종 폴리에틸렌 글리콜 기를 통해 연결)를 포함한다. 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 C=C 결합을 포함하는 선형, 분지-사슬 또는 사이클릭 C2-C10 (바람직하게는 C2-C6) 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 C=C 결합을 포함하는 선형, 분지-사슬 또는 사이클릭 C2-C10 (바람직하게는 C2-C6) 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "알킬렌"이 사용되는 경우, 임의로 치환될 수 있는 -(CH2)n- 기 (n은 일반적으로 0-6의 정수임)을 의미한다. 치환되는 경우, 상기 알킬렌 기는 바람직하게는 본 명세서에서 별도로 기술되는 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 메틸렌기 상에서, C1-C6 알킬기 (사이클로프로필 기 또는 t-부틸 기를 포함함), 더욱 바람직하게는 메틸 기로 치환되거나 또는 하나 또는 그 이상의 할로 기, 바람직하게는, 1 내지 3 할로 기 또는 1 또는 2 개의 하이드록실기, 0-(C1-C6 알킬) 기 또는 아미노산 측쇄로 치환될 수 있다. 특수한 실시형태에서, 알킬렌 기는 단일 할로겐기, 바람직하게는 염소 기로 치환된 알킬 사슬로 치환된 (바람직하게는, 배타적으로 폴리에틸렌 글리콜 사슬의 먼 쪽 말단은 아님) 폴리에틸렌 글리콜 사슬 (1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 종종 1 내지 4 에틸렌 글리콜 단위)포 추가로 치환된 우레탄 또는 알콕시 기 (또는 다른 기)으로 치환될 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 알킬렌 (종종, 메틸렌) 기는 아미노산 측쇄 기 예를 들어 천연 또는 비천연 아미노산, 예를 들어, 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 페닐알라닌, 히스티딘, 이소루신, 리신, 루신, 메티오닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신의 측쇄 기로 치환될 수 있다.
용어 "비치환된"은 단지 수소 원자로 치환된 것을 의미한다. C0를 포함하는 탄소 원자의 범위는 탄소가 없고 H로 대체된 것을 의미한다. 따라서, C0-C6인 탄소 원자의 범위는 탄소 원자 1, 2, 3, 4, 5 및 6 개를 포함하고, C0에서, H는 탄소 위치에 있다. 용어 "치환된" 또는 "임의로 치환된"은 독립적으로 (즉, 그 이상의 치환이 발생하는 경우, 각각의 치환기는 다른 치환기와 독립적임) 임의의 분자 상 탄소 (또는 질소) 위치에서 하나 또는 그 이상의 치환기 (독립적으로 본 발명에 따른 화합물의 부분 상에 5 개 이하의 치환기, 바람직하게는 3 개 이하의 치환기, 종종 1 또는 2 개의 치환기이고, 그 자체로 추가로 치환될 수 있는 치환기를 포함할 수 있음)를 의미하고, 치환기로서 하이드록실, 티올, 카르복시, 시아노 (C≡N), 니트로 (N02), 할로겐 (바람직하게는, 1, 2 또는 3 할로겐, 특히 알킬, 특히 메틸기 예를 들어 트리플루오로메틸 상), 알킬기 (바람직하게는, C1-C10 ; 더욱 바람직하게는, C1-C6), 아릴 (특히 페닐 및 치환된 페닐 예를 들어 벤질 또는 벤조일), 알콕시 기 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴, 페닐 및 치환된 페닐 포함함), 티오에테르 (C1-C6 알킬 또는 아릴), 아실 (바람직하게는, C1-C6 아실), 알킬렌 에스테르 (결합이 바람직하게는 알킬 또는 아릴 기로 치환된 에스테르 활성기 보다는 알킬렌 기 상에서 이루어짐)를 포함하는 에스테르 또는 티오 에스테르 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴, 할로겐 (바람직하게는, F 또는 Cl), 아민 (5- 또는 6-원 사이클릭 알킬렌 아민 포함, 알킬기가 1 또는 2 개의 하이드록실 기로 치환된 C1-C6 알킬 아민 또는 C1-C6 디알킬 아민 포함함) 또는 임의로 치환된 -N(C0-C6 알킬)C(0)(0-C1-C6 알킬) 기 (단일 할로겐, 바람직하게는 염소 치환기를 포함하는 알킬기에 추가로 결합되는 폴리에틸렌 글리콜 사슬로 침의로 치환될 수 있는), 히드라진, 아미도, 바람직하게는 1 또는 2 개의 C1-C6 알킬 기로 치환된 것 (1 또는 2 개의 C1-C6 알킬 기로 임의로 치환된 카르복사미드 포함함), 알칸올 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 또는 알칸산 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴)을 포함한다. 본 발명에 따른 치환기는, 예를 들어 -S1R1R2R3 기 (여기서, R1 및 R2는 각각 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같고, R3은 H 또는 C1-C6 알킬 기이고, 바람직하게는 문맥상 R1, R2, R3은 C1-C3 알킬기 (이소프로필 또는 t-부틸 기를 포함함))을 포함한다. 각각의 전술된 기는 치환된 부분에 직접 결합될 수 있거나 또는 다르게는 상기 치환기가, 전술된 치환기중 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 -(CH2)m- 또는 다르게는 임의로 치환된 -(OCH2)m-, -(OCH2CH2)m- 또는 -(CH2CH20)m- 기를 통해 치환된 부분 (바람직하게는 아릴 또는 헤테르아릴 부분의 경우)에 결합될 수 있다. 상기에서 정의된 바와 같이, 알킬렌 기 -(CH2)m- 또는 -(CH2)n- 기 또는 다른 사슬 예를 들어 에틸렌 글리콜 사슬은 사슬 상 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 알킬렌 기 상의 바람직한 치환기는, 1 또는 2 개의 하이드록실기, 1 또는 2 개의에테르 기 (0-C1-C6 기), 3 개 이하의 할로 기 (바람직하게는 F), 또는 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같은 아미노산 측쇄 및 임의로 치환된 아미드 (바람직하게는 전술된 바와 같이 치환된 카르복사미드) 또는 우레탄 기 (종종 1 또는 2 개의 C0-C6 알킬 치환기, 기(들)은 추가로 치환될 수 있음)으로 임의로 치환될 수 있는 할로겐 또는 C1-C6 (바람직하게는 C1-C3) 알킬기를 포함한다. 특수한 실시형태에서, 상기 알킬렌 기 (종종 단일 메틸렌기)은 1 또는 2 개의 임의로 치환된 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 가장 종종 메틸 또는 O-메틸기 또는 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같은 아미노산 측쇄로 치환된다. 본 발명에서, 분자 내 부분이 5 개 이하의 치환기, 바람직하게는 3 개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 종종 대부분의 경우, 본 발명에서 치환된 부분은 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다.
용어 "치환된" (각각의 치환기는 임의의 다른 치환기와 독립적임)은 문맥상 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미도, 카르복사미도, 설폰아미드를 포함한 설폰, 케토, 카르복시, C1-C6 에스테르 (옥시 에스테르 또는 카르보닐 에스테르), C1-C6 케토, 우레탄 -0-C(0)-NR1R2 또는 -N(R1)-C(0)-0-R1, 니트로, 시아노 및 아민 (특히 1 또는 2 개의 하이드록시 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌-NR1R2, 모노- 또는 디- C1-C6 알킬 치환된 아민)을 의미한다. 각각의 이러한 기는 문맥 상 달리 제시되지 않는 한, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 특수한 실시형태에서, 바람직한 치환기는, 상기 치환기의 문맥상 사용에 따라, 예를 들어, -NH-, -NHC(O)-, -0-, =0, -(CH2)m- (여기서, m 및 n은 문맥상, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -S-, -S(O)-, S02- 또는 -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, C1-C6 알킬, -(CH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nOC(0)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(0)O-(C1-C6 알킬), -(CH2)nNHC(0)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(CH20)nCOOH, C1-C6 알킬, -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH20)nC(0)-(C1-C6 알킬), -(OCH2)nNHC(0)-R1, -(CH20)nC(0)-NR1R2, -S(0)2-Rs, -S(0)-Rs (Rs은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)m-NR1R2 기임), N02, CN 또는 할로겐 (F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 또는 Cl)을 포함한다. R1 및 R2는 각각, 문맥상, H 또는 C1-C6 알킬기 (1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐기, 바람직하게는 플루오린으로 임의로 치환될 수 있음)이다. 용어 "치환된"은 정의된 화합물 및 사용된 치환기의 화학적 문맥상, 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같이, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 기를 의미한다. 알킬렌 기는 또한 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같이, 다양한 다른 기가 또한 치환기로서 사용될 수 있다 할지라도, 바람직하게는 임의로 치환된 C1-C6 알킬기 (메틸, 에틸 또는 하이드록시메틸 또는 하이드록시 에틸이 바람직함. 따라서 카이랄 중심을 제공함), 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같은 아미노산 측쇄 기, 전술된 바와 같은 아미도 기, 또는 우레탄 기 0-C(0)-NR1R2 기 (여기서, R1 및 R2는 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같음)일 수 있다. 다양한 임의로 치환된 부분은 3 또는 그 이상의 치환기, 바람직하게는 3 개 이하의 치환기 및 바람직하게는 1 또는 2 치환기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 화합물 내 특정 위치에서 분자 치환이 요구되거나 (기본적으로, 원자가로 인해) 또는 치환이 제시되지 않는 경우, 문맥상 치환에 대해 달리 제시되지 않는 한, 치환기는 H로 해석되거나 이해된다는 것이 인지되어야 한다.
용어 "아릴" 또는 "방향족"은 문맥상, 단일 고리 (예를 들어, 벤젠, 페닐, 벤질) 또는 단순 고리 (예를 들어, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등)를 갖는 치환된 (본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같음) 또는 비치환된 1 가 방향족 라디칼을 의미하고, 고리 상의 임의의 가능한 안정한 위치에서 또는 제공된 화학적 구조에서 달리 제시된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물에 결합할 수 있다. 아릴기의 다른 예는 문맥상, 헤테로사이클릭 방향족 고리 시스템은 전술된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는, 다른 것들 중, 고리 (모노사이클릭) 내 하나 또는 그 이상의 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 "헤테로아릴" 기, 예를 들어 이미다졸, 푸릴, 피롤, 퍼라닐, 티엔, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 트리아졸, 옥사졸 또는 융합 고리 시스템 예를 들어 인돌, 퀴놀린, 인돌리진, 아자인돌리진, 벤조푸라잔 등을 포함할 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로아릴기는 다른 것들 중, 임의로 치환될 수 있는, 질소-함유 헤테로아릴기 예를 들어 피롤, 피리딘, 피리돈, 피리다.진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 트리아진, 테트라졸, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퓨린, 인다졸, 퀴놀린, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 프테리딘, 이미다조피리딘, 이미다조트리아진, 피라지노피리다.진, 아크리딘, 페난트리딘, 카르바졸, 카르바졸린, 피리미딘, 페난트롤린, 페나센, 옥사디아졸, 벤즈이미다졸, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘 및 피리도피리미딘; 황-함유 방향족 헤테로사이클 예를 들어 티오펜 및 벤조티오펜; 산소-함유 방향족 헤테로사이클 예를 들어 푸란, 피란, 사이클로펜타피란, 벤조푸란 및 이소벤조푸란; 및 질소, 황 및 산소에서 선택되는 2 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 티아졸, 티아디졸, 이소티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 페노티아진, 이속사졸, 푸라잔, 페녹사진, 피라졸옥사졸, 이미다조티아졸, 티에노푸란, 푸로피롤, 피리독사진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 티에노피리미딘 및 옥사졸을 포함한다.
용어 "헤테로사이클"은 적어도 하나의 헤테로원자, 즉, 0, N 또는 S를 포함하는 사이클릭 기를 의미하고 방향족 (헤테로아릴) 또는 비-방향족일 수 있다. 따라서, 상기 헤테로아릴 부분은 문맥상 사용에 따라 헤테로사이클의 정의 내에 포함된다. 예시적인 헤테로아릴기는 전술된 바와 같다. 본 발명에서 사용될 수 있는 예시적인 비-방향족 헤테로사이클릭 기는 다른 것들 중 본 발명에서 기술된 바와 같이, 예를 들어, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 옥사티올라닐, 피리돈, 2-피롤리딘, 에틸렌우레아, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 프탈이미드 및 숙신이미드를 포함한다.
용어 "치료하다.(treat)", "치료하는(treat1ng)" 및 "치료(treatment)" 등은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물과 결합되는 단백질을 통해 조절되는 임의의 질병 상태 또는 증상의 치료를 포함하여, 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 환자에게 유리한 것을 제공하는 임의의 조치를 의미한다. 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 암을 포함한 질병 상태 또는 증상은 전술된 바 있다.
용어 "동시투여" 또는 "조합 치료법"은 적어도 두 종류의 화합물 또는 조성물이 동시에 환자에 투여되고, 2 또는 그 이상의 화합물 각각의 유효량 또는 농도가 제공된 시간 동안에 상기 환자에서 발견될 수 있는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물이 동시에 환자에 동시투여될 수 있다 할지라도, 모든 동시투여된 화합물 또는 조성물의 유효 농도가 제공된 시간 동안에 상기 개체에서 발견된다면, 상기 용어는 동시 또는 상이한 시간 동안에 2 또는 그 이상의 제제의 투여를 포함한다. 본 발명의 특정의 바람직한 측면에서, 하나 또는 그 이상의 전술된 본 발명의 화합물은 특히 항암제를 포함하여 적어도 하나의 추가적 생활성제와 조합하여 동시투여된다. 본 발명의 특정의 바람직한 측면에서, 화합물의 동시투여는 항암 치료법을 포함하여 공동 치료로 귀결된다.
모두 유효량으로 담체, 첨가제 또는 부형제의 약학적 유효량과 조합하여, 본 발명에 따른 적어도 하나의 이기능성성 화합물 및 하나 또는 그 이상의 달리 전술된 화합물의 유효량의 조합물을 포함하는 약학적 조성물이 본 발명의 추가적 측면에서 제공된다.
적용가능한 경우, 본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 특히, 산 또는 염기 추가 염을 포함하는 조성물을 포함한다. 본 발명에 유용한 전술된 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 추가 염을 제조하는데 사용되는 산은 다양한 다른 것들 중, 염산염, 브롬화수소, 요오드화수소, 질산염, 황산염, 이황산염, 인산염, 산 포스페이트, 아세트산염, 젖산염, 시트르산염, 산 시트레이트, 타르트산염, 이타르트산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루코산염, 당산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모아트 [즉, 1,1' -메틸렌-비스-(2-하이드록시-3나프토에이트)］염과 같은 약학적으로 허용가능한 이온을 포함하는 염인 무독성 산 추가 염을 형성하는 것이다.
약학적으로 허용가능한 염기 추가 염이 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 유도체의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 자연에서 산성인 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제공하기 위해 시약으로 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물을 갖는 무독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 무독성 염기 염은, 제한하는 것은 아니나, 다른 것들 중, 이러한 약학적으로 허용가능한 양이온, 예를 들어 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토 금속 양이온 (예를 들어, 칼슘, 아연 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 추가 염 예를 들어 N-메틸글루카민-(메글루민) 및 저급 알카놀암모늄에서 유도체화된 것 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 다른 염기 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명에 따라 경구, 경피 또는 국소 경로에 의해 단일 용량 또는 수회 분 용량 (divided dose)으로 투여할 수 있다. 상기 활성 화합물의 투여는 연속 (정맥내 점적)에서 하루 수 회의 경구 투여 (예를 들어, Q.I.D.)의 범위일 수 있고, 다른 투여 경로 중, 경구(oral), 국소, 장관외, 근육내, 정맥내, 피하, 경피 (투과율 증진제를 포함할 수 있음), 경구(buccal), 설하 및 좌약 투여를 포함할 수 있다. 장내 코팅 경구 정제가 또한 경구 투여 경로에서 상기 화합물의 생물학적 이용도를 증진시키는 데 사용될 수 있다. 가장 효과적인 투여 형태는 환자 질병의 중증도뿐만 아니라 선택된 특정 제제의 약동학에 따라 달라질 것이다. 스프레이, 미스트 또는 비강내, 기관내 또는 폐 투여용에어로졸로서 본 발명에 따른 화합물의 투여가 또한 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 임의로 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 조합하여, 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 즉시 방출, 이격 방출 또는 지연 또는 조절 방출 형태로 투여될 수 있다. 지연 또는 조절 방출 형태는 바람직하게는 경구 투여뿐만 아니라 좌약 및 피하 또는 다른 국소 형태로 투여된다. 또한 리포솜 형태의 근육내 주입은 주입 부위에서 화합물의 방출을 조절하거나 또는 지연시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상의 방법으로 제형화될 수 있고, 또한 조절-방출 제형물로 투여될 수 있다. 이러한 약학적 조성물에서 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체는, 제한하는 것은 아니나, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어 인산염, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세르화 혼합물, 물 염 또는 전해질, 예를 들어 프롤아민 설페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화 나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리딘, 셀룰로오스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 라놀린을 포함한다.
본 발명의 조성물은 경구(orally), 비경구적, 흡입용 스프레이, 국소, 직장, 비강, 경구(buccally), 질 동맥 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 관절액내, 흉골내, 척추 강내, 간장내, 장애내 및 두개내 주입 또는 투입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구적, 복강내 또는 정맥내로 투여한다.
본 발명의 조성물의 멸균 주입용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에서 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한 상기 멸균 주입용 제조물은, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액으로서 무독성 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주입용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장액의 염화 나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 불휘발유가 용매 또는 현탁 배지로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 상표의 불휘발유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체는 주입용 제조물에 사용될 수 있고, 특히 폴리옥시 에틸화 버젼으로 천연 약학적으로 허용가능한 오일, 예를 들어 올립 오일 또는 캐스터 오일이 있다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 긴-사슬 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들어 Ph. Helv 또는 유사 알콜을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 제한하는 것은 아니나, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 수용액을 포함하여 임의의 경구용 투여 형태로 경구로 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가 또한 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에서, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구용으로 요구되는 경우, 상기 활성 성분은 에멀션화제 및 현탁제와 조합될 수 있다. 바람직한 경우, 특정 감미료, 향미료 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
다르게는 본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여용의 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이러한 것들은 실온에서는 고체이나 직장내 온도에서는 액체이고, 따라서 직장내에서 용해되어 약물을 방출하는 적절한 비자극 부형테와 상기 제제를 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 국소적으로 투여할 수 있다. 적합한 국소용 제형물은 각각의 부위 또는 기관을 위해 용이하게 제조된다. 대장용의 국소 적용은 직장 좌약 제형물 (상기 참조) 또는 적절한 관장 제형물로 귀결될 수 있다. 국소용 피하 패티가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용에서, 상기 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 담체 중에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는, 제한하는 것은 아니나, 미네랄 오일, 액체 페트로라텀, 백색 페트로라텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시 에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀션 왁스 및 에멀션액을 포함한다. 본 발명의 특정의 바람직한 측면에서, 상기 화합물은 환자의 스텐트에서 폐색 발생율을 억제하거나 또는 감소시키기 위해 환자에 이식 수술되는 스텐트 상에 코팅될 수 있다.
다르게는 상기 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 중에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적절한 담체는, 제한하는 것은 아니나, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
안구용을 위해, 상기 약학적 조성물은 보존제, 예를 들어 벤질알코늄 클로라이드를 포함하거나 불포함하여 등장액의 pH 조절 멸균 식염수 중의 미분 현탁액으로서, 바람직하게는 등장액의 pH 조절 멸균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 다르게는 안구용을 위해, 상기 약학적 조성물은 연고, 예를 들어 페트로라툼 중에 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 비강에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제형 분야에서 잘 공지된 기술에 따라 제조하고, 벤질 알콜 또는 다른 적합전 보존제, 생물학적 이용도를 증진시키는 흡수 촉진제, 플루오르화 탄소 및/또는 다른 통상의 용해제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로서 제조할 수 있다.
단일 투여 형태로 제조하기 위해 일회용의, 담체 물질과 조합할 수 있는 본 발명의 약학적 조성물 중 화합물의 양은 호스트 및 치료 질병, 특정의 투여 방법에 따라 변할 것이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 단독으로 또는 본 발명에 따른 적어도 하나의 다른 화합물과 조합하여 활성 성분의 약 0.05 밀리그램 내지 약 750 밀리그램 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 약 1 밀리그램 내지 약 600 밀리그램, 더더욱 바람직하게는 약 10 밀리그램 내지 약 500 밀리그램을 포함되도록 제형화하여야 한다.
또한, 임의의 특정 환자를 위한 구체적 용량 및 치료 요법이 사용되는 특정 화합물의 활성도, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식습관, 투여 시간 동안, 배설빈도, 약물 조합하고 치료의사의 판단 및 치료되는 특정 질병 또는 상태의 중증도를 포함한 다양한 인자에 의존적이라는 것이 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물을 사용한 치료가 요구되는 환자 또는 개체는 본 명세서에서 달리 정의된 바와 같이, 임의로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중에, 단독으로 또는 잘 공지된 적혈구 조혈 생성인자 제제와 조합하여, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 환자(개체)에게 투여하여 치료할 수 있다.
이러한 화합물은 액체, 크림, 겔 또는 고체 형태 또는에어로졸 형태의 경피 투여를 포함하여 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 정맥내, 피부내, 피하 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
상기 활성 화합물은 치료되는 환자에서 심각한 독성 효과를 야기함이 없이, 요구되는 지시에 따라 치료학적 유효량을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중에 포함된다. 전술된 모든 상태에서 상기 활성 화합물의 바람직한 용량은 하루에 약 10 ng/kg 내지 300 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg, 더욱 일반적으로 하루에 투여 객체/환자의 체중 1 킬로그램 당 0.5 내지 약 25 mg의 범위이다. 일반적인 국소 투여는 적절한 담체 중 0.01-5 중량%/중량의 범위일 것이다.
상기 화합물은 제한하는 것은 아니나 단위 투여 형태 당 활성 성분의 1mg 미만, 1 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 5 내지 500 mg을 포함하는 것을 포함하여 임의의 적절한 단위 투여 형태로 편리하게 투여된다. 약 25-250 mg의 경구 투여가 종종 편리하다.
상기 활성 성분은 바람직하게는, 약 0.00001-30 mM, 바람직하게는 약 0.1-30 μM의 상기 활성 화합물의 최고 혈장 농도가 되도록 투여한다. 이것은, 예를 들어, 임의로 식염수 또는 수성 배지 중에 상기 활성 성분의 용액 또는 제형물의 정맥내 주입에 의해 또는 상기 활성 성분의 볼루스로서 투여에 의해 달성될 수 있다. 또한 경구 투여는 활성제의 효과적인 혈장 농도를 발생시킬 수 있도록 조절된다.
상기 약물 조성물 중의 활성 화합물의 농도는 흡수, 분포, 불활성화 및 상기 약물의 배출률뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 인자에 의존적일 것이다. 또한 용량 값은 완화되어야 하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 임의의 특정 개체에서, 구체적인 투여 요법은 상기 조성물의 투여를 감독하거나 투여하는 사람의 개인적 판단 및 개인적 요구에 따른 시간 동안으로 조절되어야 하고, 전술된 농도 범위는 단지 예시적인 것이고 청구되는 조성물의 범위 또는 실행을 제한하기 위한 의도가 아니라는 것이 추가로 이해되어야 한다. 상기 활성 성분은 한 번에 투여될 수 있거나 또는 다양한 소량으로 나누어 다양한 시간 동안 간격으로 투여될 수 있다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 음용 가능한 담체를 포함할 것이다. 이것은 젤라틴 캡슐에 포함될 수 있거나 또는 정제로 포함될 수 있다. 치료적 경구 투여 목적을 위해, 상기 활성 화합물 또는 그의 전구약물 유도체는 부형제와 함께 포함될 수 있고 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 화합성인 결합제 및/또는 아쥬반트(adjuvant) 물질은 상기 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 임의의 하기 성분 또는 유사한 특성의 화합물; 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로오즈, 트래거캔스 껌 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토오스, 분산제, 예를 들어 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스; 활주제, 예를 들어 콜로이드 실리콘 디옥사이드; 감미료, 예를 들어 수쿠로오스 또는 사카린; 또는 향미료, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 감미료를 포함할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 형태의 물질에 추가하여 지방 오일과 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 또한 투여 단위 형태는 상기 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 다른 물질, 예를 들어 당, 쉘락 또는 장용제의 코팅물을 포함할 수 있다.
상기 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉껌 등의 성분으로서 투여할 수 있다. 시럽은 상기 활성 화합물에 추가하여 감미료 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향미료로서 수쿠로오스를 포함할 수 있다.
*상기 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 바람직한 활성을 손상시키지 않는 다른 활성 물질 또는 바람직한 활성을 보충하는 물질, 예를 들어 다른 것들 중 EPA 및 다르바포이에틴(darbapoietin)을 포함하는 알파 에리트로포이에틴 자극제와 혼합할 수 있다. 본 발명의 특정의 바람직한 측면에서, 본 발명에 따른 하나 또는 그 이상의 화합물은 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같이, 항생제를 포함하는 다른 생활성제, 예를 들어 에리트로포이에틴 자극제 또는 우드 힐링제(would healing agent)와 함께 동시투여된다.
비경구적, 피내, 피하 또는 국소 적용용으로 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어 주사액, 식염수액, 불휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 소듐 비설파이트; 킬레이트화제, 예를 들어 시트레이트 또는 포스페이트 및 장력 조절제, 예를 들어 소듐 클로라이드 또는 덱스트로오스. 비경구적 제조물은 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 주사액병(multiple dose 바이알)에 포함될 수 있다.
정맥내 투여의 경우, 바람직한 담체에는 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수(PBS)가 있다.
일 실시형태에서, 상기 활성 화합물은 상기 화합물이 체내에서 빠르게 제거되는 것으로부터 보호하는 담체, 예를 들어 이식체 및 미립피복 전달 시스템을 포함하는 조절 방출 제형물과 함께 제조된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오토 에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생화합성 중합체를 사용할 수 있다. 이러한 제형물의 제조 방법은 당업자에게 분명할 것이다.
리포솜 현탁액이 또한 약학적으로 허용가능한 담체이다. 이러한 것은, 예를 들어 미국 특허 제 4,522,811호 (본 명세서에서 전부 참조로서 포함됨)에 기술된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 리포솜 제형물은 다음에 증발시키는 무기 용매 중에 적절한 지질(들) (예를 들어, 스테아로일 포스파티딜에타놀아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤)를 용해시키고, 상기 용기 표면 상에 건조된 지질의 얇은 필름이 남도록 하여 제조할 수 있다. 상기 활성 화합물의 수용액은 다음에 상기 용기로 도입시킨다. 상기 용기는 다음에 손으로 빙빙 저어서 용기 측면으로부터 지질 물질을 제거하고 지질 응집물을 분산시켜서 리포솜 현탁액을 생성시킨다.
일반적 합성 접근법
UTM 유도체의 합성에 대한 일반적 도식이 본 명세서에 기술되어 있다. 요약하면, 본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따른 화합물의 상 합성에 관한 일반적 용액 상 합성 도식 (하기에서 나타냄) 및/또는 일반적 도식 I에 따라 합성된다. 처음에 하이드록실-보호 카르복시 치환 (및 보호) 피롤리딘 화합물을 시약 포함 카르복실산 함유 시약과 반응시키고, 피롤리딘 고리의 아민에서 카르보닐 기를 도입시켜 아미드 기를 형성시킨다. 다르게는 상기 피롤리딘 아민은 보호될 수 있으며 또한 상기 카르복실산 부분은 우측 단편 상의 친핵성 기로 축합시켜 상기 피롤리딘 부분의 우측 부분 상에 아미드를 제공할 수 있다. 각각 상기 피롤리딘 부분의 아민 및 카르복실산기 상으로 축합되는 좌측 및 우측 단편은 바람직하게는 상기 피롤리딘 기 상에 축합되기 전에 제조하나, 다른 접근법은 상기 피롤리딘 기 상으로 기가 도입되도록 할 수 있다. UTM 기를 생성시키기 위해 결합되는 각각의 성분은 제거되어, 이미 단백질 결합 부분에 결합된 PTM 부분 또는 PTM 기를 수용하도록 제조되는 링커 기와 반응하고 공유결합될 수 있거나, 추가로 반응하여 PTM 기와 공유결합을 형성할 수 있는 UTM 기 상의 바람직한 활성기에서 기 블로킹을 사용하여 제조할 수 있고, 또한 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같이, UTM' 기를 포함할 수 있다. 따라서, 카르복실산 포함 좌측 단편은 상기 피롤린의 아민기 상에 축합될 수 있고, 따라서 하기 도시된 바와 같이, R1 좌측 단편을 갖는 아미드 기를 형성시킨다. 상기 카르복실 기 상에서, 임의 수의 친핵성 (바람직하게는, 아민 포함함) 우측 단편 (예비 합성)은 상기 카르복실 기 상에서 축합되어, 하기 도시된 바와 같이, R2 우측 단편을 갖는 아미드 기를 제공할 수 있다. 상기 피롤리딘의 카르복실 부분 및/또는 아민 상에 축합되는 예비 합성된 기의 형성은 용이한 방법으로 진행된다. 사실상 임의의 화합물이 이러한 접근법을 사용하여 용이하게 합성될 수 있다. 상기 고체 상 합성 방법이 또한 사용될 수 있고, 상기 용액 상 합성에서 사용되는 것과 유사한 방법을 사용하고, 주요한 다른 점은 상기 합성의 다른 단계가 진행될 때 상기 하이드록실기가 고체 지지물에 결합할 수 있다는 것이다. 상기 일반적 합성 방법은 사실상, 하기 실시예의 구체적 기술을 직접 또는 응용 사용하는 화합 합성 분야의 방법과 일관되는 용이한 변형에 의해 본 발명의 화합물 모두에 적용할 수 있다.
도식 1 본 발명에 따른 UML 유도체의 용액 상 합성
Figure 112020021094282-pat00371
도식 2 본 발명에 따른 화합물의 고체 상 합성
Figure 112020021094282-pat00372
본 발명에 따른 VHL 리간드의 고체 상 합성의 대안적인 일반적 방법 (제2 실시예에서 상세히 제시됨)이 본 명세서에서 제시된다:
본 발명의 표적 단백질 결합 성분 (PTM) 및 유비퀴틴화 리간드 부분 (UTM)을 스크리닝하는 화합물 생성에 대한 합성 접근법
PTM 부분 및 UTM 부분을 동정하기 위한 조합 화학 반응에 사용되는 두 가지 기본적 방법은 고체-상 및 용액-상 방법이다. 이러한 방법을 사용하는 경우, 조합 화합물은 고체 상 입자에 공유결합된 화합물을 생성시키거나 또는 액체 상 합성에 의해 생성시킨다. 일부가 동정되는 경우, 이들은 적절한 기 (친전자성 및/또는 친핵성)을 사용하여 변형시키고, 링커기 상에 축합시켜서 본 발명에 따른 이기능성성 화합물을 생성시킬 수 있다.
고체 상 방법
Fruchtel, et al. 1996, Angew. Chem. 1nt. Ed. Engl. 35, 17-42; 본 명세서에서 전부 참조로서 포함됨)의 기술에 의한 고체 상 방법.
과량의 시약을 첨가할 수 있고 다음에 각각의 반응 단계 후 용이하게 세척할 수 있기 때문에, 고체-상 합성법은 용이하게 다.단계 반응을 수행하고 반응을 완료시킬 수 있다. 고체-상 합성법에서 다른 주요한 인자는 1982년에 개발된 기술인 분리 합성법 (split synthesis)을 사용할 수 있다는 것이다. 분리 합성법은 각각의 고체-상 입자가 단일 화합물을 고정시키는 큰 지지-결합 라이브러리를 생성시키거나 또는 고체 지지물로부터 화합물의 분리에 의해 용해성 라이브러리를 생성시킨다. 분리 합성 방법의 예에 있어서, 만약 3 가지 화합물을 가지고 있다면, 각각의 단계에서 10 가지 화합물 즉, 이러한 화합물의 10 개의 용기로 단계를 추가한다. 이것은 103 가지 화합물을 생성시킬 것이다. 또한 만약 모든 반응 단계가 합성에 포함된다고 생각한다면, 3- 단계 화학 반응을 사용한 고체 상 방법을 통해 제조되는 10,000 가지 화합물은 10,000 개의 용기 및 30,000의 액체 취급 단계와 비교하여, 화학 반응을 위해 약 22 개의 용기 및 약 66의 액체 취급 단계만을 필요로 할 수 있다. 분리 합성법의 고체 상 합성법의 이러한 잇점을 결합시킨다면, 상당한 수준의 시너지가 달성된다.
용액 상 방법
액체 상 화학 반응은 대부분의 합성 유기 화학자에 의해 일반적으로 사용되는 기술인 용액-상 합성법에 적용가능한 광범위한 유기 반응으로 인해 많은 이들에 의해 라이브러리 제조를 위해 선호되고, 용액 중 생성물은 표준 약물 표적 분석으로 더욱 용이하게 동정할 수 있고, 특성화할 수 있다. 한 번에 한 가지 분자의 용액-상 합성법의 문제는 고비용이고 느릴 수 있는 최종 정제 과정이다. 크로마토그래피는 일반적으로 작동되기 때문에 제1 리조트이다. 또한, 용액 화학 반응과 관련된 문제는 10,000 가지 화합물을 제조하여, 라이브러리 또는 라이브러리용 '북'을 생성시키려고 하는 경우 악화된다.
화합물 라이브러리의 제조에서, 다양한 방법이 고안되어 화학 물질의 큰 라이브러리의 광범위한 사용으로 귀결되어, 이용가능한 약물 후보의 발견을 용이하게 한다. 용액 중에 존재하지 않는 화학 물질 라이브러리의 제조는 일반적으로 의약 산업에서 가장 큰 목표이다. 이러한 목적은 많은 약물 표적 및 관련 분석의 특성으로 인한 것이다. 또한 화학 물질 라이브러리의 제조 및 사용은 일반적으로 용액 중 화합물의 마스터 플레이트의 제조를 용이하게 하여 화학 물질 라이브러리의 기초를 형성한다. 따라서, 고체 상 합성 방법의 일반적 잇점은 일반적으로 약물 발견을 위한 현재의 노력에서 완전히 밝혀지지는 않았다. 이에 대한 주요 이유는 상기 화합물의 상기 약물 표적과의 결합이 아닌, 일반적으로 용액 중 화합물 부재가 요구되는, 상기 약물 표적의 활성을 변형시키는 것을 입증하는데 흥미가 있기 때문이다. 고체 상에서 화합물 라이브러리에 대한 다른 고민은 상기 링커의 가능한 영향력 및 상기 고체 상에 결합되는 화합물에 대한 입체 효과에 대한 고려에서 나온다.
따라서, 표적 분자와 결합되는 화합물의 발견을 위한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 또한 처음 발견된 화합물의 최적화는 더욱 선택적인 조합 화학 반응 접근법을 통한 관련 화합물의 풀의 제조에 의해 더욱 친숙해진 당업계에 잘 공지되어 있다.
본 발명은 약물 및 소분자 발견에서 이러한 문제를 극복하기 위한 메커니즘을 제공한다.
유비퀴틴 리가아제 결합 부분 (
Figure 112020021094282-pat00373
)의 첨가
본 발명의 화합물 발견 경로의 이 시점에서, 본 발명의 화합물의 표적 단백질-결합 성분이 동정되었다. 이러한 최적 결합 분자는 다음에 본 출원의 기술에서 지향되는, 유비퀴틴 리가아제 결합 부분 (
Figure 112020021094282-pat00374
)을 첨가하는 추가의 화학 반응에 배치한다.
상기 표적 단백질-결합 부분의 발견에 대한 대안적 접근법은 액체 상 스크리닝에 기초한 것이다. 이러한 예시적 화합물 (합성, 천연 생성물 또는 ArQule (www.arqule.com), Pharmacopeia (www.pharmacopiea) 및 Cerep (www.cerep.com)와 같은 회사로부터 구할 수 있음)을 구하여, 관심 대상인 상기 표적 단백질에 첨가하고, 크기 추출법에 배치하여 비결합 화합물을 제거한다. 다음에 상기 단백질 결합 단편은 GC/MS에 배치하여 상기 분자를 동정한다. 이러한 방식으로, 상기 용액 상 스크리닝이 용액 중 화합물에 대해 빠르고 용이하게 진행된다. 다른 것들 중, 예를 들어 상기 리간드 결합에 대한 상기 단백질의 Tm 변화를 검출하는 것을 포함하여, 리간드 결합을 측정하기 위한 다양한 추가적 방법이 있다.
표적 단백질 결합 성분을 위한 스크리닝
우선 표적 단백질, 예를 들어 특정의 생물학적 과정에 포함되는 효소 또는 단백질을 선택한다. 본 발명의 표적 단백질은 소분자가 진핵 생물 유기체에서 생물학적 시스템의 조절을 성취하기 위해 사용되는 다양한 분야에서 나타난다. 이러한 분야에 대한 예로는 항바이러스, 항균, 항기생충 또는 좀더 다양화될 수 있는 인간 환자 내의 다른 약물 표적 등이 있다.
다음에 상기 표적 단백질은 상기 스크린에 충분한 물질을 제공하거나 또는 재조합 방법을 통해 발현시켜서 상기 스크린에 충분한 물질을 제공하기 위해 천연 공급원으로부터 정제한다.
다음에 상기 표적 단백질은 검출가능한 종류, 예를 들어 방사성, 전기화학반응 발광 및 화학 발광 또는 형광 표지로의 직접적 표지 또는 간접적으로 검출가능한 종류, 예를 들어 효소 또는 입자로 표지한다. 다르게는 항체 또는 상기 표적 단백질에 결합 활성을 갖는 균등물을 표지한다.
다음, 단계는 스크리닝을 위한 화합물의 라이브러리를 제공하는 것이다. 1,000 내지 1,000,000의 라이브러리가 스크리닝되는 일반적 크기이다. 이러한 화합물은 당업계에서 잘 알려진 여러 회사에서 구입할 수 있다. 이러한 화합물 라이브러리는 상기 표적 단백질의 결합에 대한 스크리닝에 사용된다. 이론적으로, 화합물은 여전히 고체 상에 결합되어 운반되거나 또는 스크리닝에 대해 하기에서 기술되는 바와 같은 방법을 사용하여 면역화 표적 단백질에 직접 결합시키기 위해 스크리닝한다.
또한, 가능성 있는 화합물을 변형시키는 통상의 방법을 따라서, 고체 상에 결합되는 다양한 가능성 있는 결합 분자의 화학적 라이브러리를 생성시키는 것이 가능하다. 상기 화학적 라이브러리의 제조를 위한 최적의 방법은 상기 고체 상에 커플링되는 분리 합성 방법 (상기에서 개괄됨)을 사용하는 것이다. 상기 라이브러리는 라이브러리의 기초를 형성하는 다양한 모음을 형성하기 위해 일련의 고체 상 화학 반응을 사용하여 제조한다. 상기 라이브러리는 라이브러리 형태로 스크리닝하거나 또는 상기 모음 형태로 스크리닝한다. 일반적으로 상기 분리 합성법에서 상기 생성물을 얻고, 상기 고체 상을 모으고, 상기 스크린의 기초로서 이것을 사용한다.
상기 합성법을 위해 상기 고체 상으로서 사용되는 비드 (bead) 풀에 완충액, 세척제, 염 및 블로킹제, 예를 들어 혈청 알부민 또는 다른 단백질의 혼합물을 첨가한다. 이러한 완충액 첨가 단계는 선택된 표적 단백질의 임의의 상당한 비-특이적 결합이 일어나지 않도록 하는 방식으로 비드 또는 고체 상을 블로킹하는데 사용된다. 이러한 블로킹 단계 후, 상기 비드를 로 세척하고, 표지 또는 비표지된 표적 단백질을 첨가한다. 다음에 상기 비드 또는 고체 상을 배양시켜, 상기 표적 단백질 결합 성분이 상기 표적 단백질에 결합되도록 한다. 상기 표적 분자를 상기 비드 또는 고체 상에 배양시킨 후, 상기 비드를 로 세척한 다음, 상기 표지된 표적 단백질의 결합을 직접 검출한다. 대안적 구성으로, 상기 표적 단백질을 간접적 검출 가능성 표지, 예를 들어 효소로 표지한 경우, 다음에 상기 비드를 상기 효소 표지의 존재를 검출하기 위해 기질 반응 용액 중에 배치한다. 효소 표지의 경우, 이러한 검출 방법을 위한 기질은 불용성의 발색 생성물 상에 기초한 것이다. 상기 표적 단백질이 표지되지 않고 항체 또는 균등물이 적용가능한 경우, 상기 표적 단백질의 표지를 위해 제안된 바와 같이, 상기 항체 또는 균등물이 직접 또는 간접적으로 표지되는 다른 결합 반응에 상기 비드를 배치한다. 또한, 표지된 항체 또는 균등물을 사용하지 않고, 상기 표지된 항체 또는 균등물을 사용하는 추가적 단계를 첨가하는 것이 이 단계에서 가능하다. 이러한 첨가 단계는 직접적으로 표지된 표적 단백질에 대해 제안된 바와 같이 당업계에 공지된 것과 동일한 표준 방법을 사용하여 검출할 수 있다.
이러한 단계 후, 일련의 비드를 동정하고, 이러한 비드를 비드 군에서 선택하여, 예로서 상기 표적 단백질에 결합할 수 있는 결합 분자의 구조를 결정하기 위한 분석에 배치한다. 이것은 전술된 바와 같이, 상기 라이브러리의 제조 중에 사용되는 분자성 태그를 통하거나 GC/MS의 사용에 의해 달성된다. 다르게는 단일 화합물이 분석을 위한 단일 웰에 제공되어 상기 활성 화합물의 측정이 가능할 때까지, 양성인 풀은 스크리닝을 위한 일련의 서브 풀을 생성하도록 재-제조하고, 추가로 재-합성하고, 다양한 풀 화합물로 분리한다.
이러한 방법을 반복하고/하거나 가상의 임의의 표적 단백질에 대한 펩티드 표적 결합 부분 (
Figure 112020021094282-pat00375
)을 동정하는데 적용할 수 있다.
유비퀴틴 리가아제 결합 부분의 스크리닝
특이적 분자의 스크리닝 단계는 통상의 약물 발견에서 요구되는 표적 단백질의 특이적 조절이 아닌 단지 결합 활성이 요구되기 때문에 본 발명에서 용이하게 이루어진다.
스크리닝을 위한 화합물 라이브러리는 구입가능하다. 1,000 내지 1,000,000의 라이브러리가 스크리닝할 수 있는 일반적인 크기이다. 이것은 많은 회사로부터 구입할 수 있다. 이러한 화합물 라이브러리는 표적 단백질의 결합을 스크리닝하는데 사용한다. 이론적으로 화합물은 고체 상에 결합된 채로 구입하거나 또는 스크리닝에 대해 하기에서 기술되는 바와 같은 방법을 사용하여 면역화 표적 단백질에 직접적 결합에 대해 스크리닝한다.
또한 전술된 바와 같은 분리 합성 방법을 사용하여 고체 상에 포함되는 1,000 내지 1,000,000 화합물 라이브러리를 제조하는 것이 가능하다. 상기 라이브러리는 상기 라이브러리를 구성하는 엔트리의 기초를 형성하는, 합성 중에 사용되는 고체 상의 풀로 귀결되는 일련의 화학적 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 다양한 엔트리를 구성하는데 사용되는 최종 화학적 커플링 단계에 추가하여, 고체 상 풀은 라이브러리의 서브-풀에 저장한다. 이러한 이른바 엔트리 및 서브-풀은 화합물의 풀뿐만 아니라 합성에서 사용되는 공지된 화학적-커플링 단계를 포함하기 때문에 스크리닝의 기초를 형성한다.
다음에 상기 라이브러리는 두 가지 접근법을 사용하여 스크리닝할 수 있다. 두 경우, 스크리닝되는 화학적 라이브러리의 고체 상을, 예를 들어 단백질 (즉, BSA, 젤라틴), 폴리비닐피롤리딘, 피콜, 헤파린, 세척제 (즉, SDS, Tween, NP40, 트리내지n X-100)와 같은 블로킹제가 포함된 분석 완충액으로 인튜베이션한다. 이러한 배양 단계는 라이브러리의 제조에서 사용되는 고체 상의 비-특이적 결합 부위를 블로킹하고 특이적 결합 사건의 측정을 가능하게 한다. 이러한 초기 배양은 ELISA, 서던, 웨스턴 등과 같은 다양한 결합 분석에서 당업계에 인지된 단계이다. 블로킹제로의 이러한 배양 후, 관심 대상 단백질은 상기 블로킹 단계 중에 또한, 일반적으로 결합 반응 중에 항상 존재하는 세척제를 제외한 추가의 블로킹제를 사용하지 않거나 또는 더 적은 양을 사용하여 변형할 수 있다.
상기 스크리닝 방법 중 하나에서, 상기 블로킹 단계 후 상기 엔트리는 정제된 표적 단백질과 결합시킨다. 다음에 이러한 배양으로부터의 고체 상을 로 세척하고, 상기 수용체 아단위의 발현의 재조합 조작 중에 상기 수용체 아단위에 첨가되는 태그 서열에 결합되는 표지된 시약이 포함된 제2 결합 단계에 배치한다. 일반적으로 이러한 태그에 대한 항체는 태그 서열을 인식한다.; 통상적으로 사용되는 예에는 myc, 플래그 및 그의 에피토프가 있다. 상기 태그 특이적 결합 종류로의 배양 후, 상기 표지된 결합 종류의 존재를 일반적으로 알칼리 인산염 또는 과산화물과 같은 효소인 표지의 존재에 의해 검출한다. 일반적으로 상기 검출 단계는 육안으로 또는 이미지 분석 시스템에 의해 용이하게 검출되는 불용성의 발색 기질을 사용하여 이루어진다.
대안적 방법에서, 용해성 기질이 또한 사용될 수 있고, ELISA 플레이트 판독기, 육안 또는 다른 분광광도법적 방법을 사용하여 스크리닝될 수 있다. 가장 간단한 형태에서, 라이브러리로부터의 다양한 엔트리는 발색 기질 상의 효소적 활성으로 인해 색을 발생시키는 비드를 찾기 위해 육안으로 스크리닝한다. 이러한 착색 비드는 상기 수용체 아단위가 엔트리 군 내에서 상기 화합물 중 하나에 결합되였고, 다음, 단계가 엔트리의 이러한 이른바 양성 기가 특이적 결합을 포함하는지 또는 결합이 발색 기질의 동일한 비-특이적 활성 또는 태그 결합 시약인지 여부를 측정하는 것이어야 한다는 것을 나타낸다. 이것을 달성하기 위해, 상기 양성 엔트리를 상기 수용체 아단위로의 특이적 결합 단계 없이 스크리닝한다. 이러한 양성 엔트리가 현재 음성이 되거나 또는 상기 혼합물 내의 양성 고체 상에서 현분해게 감소된 신호가 나타나는 경우, 상기 스크린에 진정한 양성 히트 (hit)가 있는 것으로 고려된다. 이러한 진정한 양성 엔트리는 다음에 재-합성에 배치한다. 이러한 재-합성에서, 특이적 결합 분자를 생성시키기 위한 초기의 화학적 단계는 공지되지 않았고, 단지 상기 화합물 합성의 최종 화학적 커플링 단계가 공지되어 있으며, 이것은 엔트리 군을 구성하는 최종 화학적 단계를 형성한다. 상기 양성 챕터의 재-합성 과정 동안, 최종 화학적 커플링 전의 화학적 단계를 초기 합성 내로서 수행하고 그러나 상기 고체 상은 풀링하지 않고 상기 최종 화학적 커플링을 위해 분리하고 그러나 풀의 분리 상태를 유지시킨 후 상기 챕터에 대해 공지된 화학적 커플링 단계 에 배치한다. 이러한 재합성은 공지된 화학적 커플링의 최종 두 단계를 갖는 새로운 일련의 고체 상 화합물 풀의 형성으로 귀결된다. 이러한 새로운 일련의 고체 상 화합물 풀은 상기 초기 스크린에서 스크리닝하고 양성 풀은 양성 풀을 동정하기 위해 상기 결합 특이성에 대해 미리 조사한다. 상기 양성 풀(들)은 현재 상기 수용체 아단위에 특이적으로 결합되는, 상기 화합물의 제조를 위한 최종 두 단계를 포함하는 상기 풀(들)의 재-합성을 가능하게 한다. 양성 풀은 다음에 상기와 동일한 재합성 사이클에 적용하고, 공지된 최종 단계 전에 상기 풀을 각각 유지하는 것으로 알려진 화학적 커플링의 최종 두 단계로 전술된 바와 같이 스크리닝한다. 이러한 방식으로, 상기 수용체 아단위에 결합할 수 있는 특이적 화합물의 합성은 상기 화학적 라이브러리로부터 디컨볼루팅(deconvoluting) 한다.
대안적 방법에서, 상기 양성 고체 상을 상기 스크린으로부터 제거하고 수집한다. 다음에 이것을, 상기 고체 상으로부터 특이적 화학 물질을 제거하는 분열 반응에 배치하고, 각각의 화합물을 분리시키기 위해 GC를 사용하여 다양한 종류의 화학 물질을 분석한 다음, 분자량을 측정한다. 사용된 합성 방법과 함께 종합된 이러한 정보는 화합물 동정을 측정하는데 사용한다. 이러한 다양한 다음,보의 특이적 결합 분자의 측정 후, 이것을 재-합성하고, 이것이 상기 양성 고체 상을 초래하는 특이적 화합물인지 여부를 조사하기 위해 결합 분석을 행한다.
유비퀴틴 리가아제 결합 부분의 스크리닝
당업계에 공지된 방법과 프로토콜을 따른 이러한 스크리닝은 유비퀴틴 리가아제에 결합되는 본 발명에 따른 화합물의 동정을 가능하게 한다. 본 명세서에서 이미 동정된 이러한 화합물은 본 발명의 화합물의 개발을 위한 기초를 형성한다. 이러한 화합물은 다음에 고체 상 화학 반응의 개발에 사용되는 링커기의 사용에 기초한 추가의 화학 반응에 배치한다. 유비퀴틴 리가아제 결합 부분 또는 단백질 결합 부분에 리간드를 커플링시키기 위해 축합 반응 또는 다른 반응을 통해 이러한 링커기에 다양한 유비퀴틴 리가아제 결합 부분 및/또는 단백질 결합 부분을 첨가한다. 이러한 반응은 당업계에 잘 공지되어 있다. 링커기의 유도는 당업게에 잘 공지되어 있고, 공유결합을 생성시키기 위해 상기 링커 상에 적절하게 변형된
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기 및/또는
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기를 축합시키는데 사용할 수 있는 링커기의 한쪽 말단 또는 양쪽 말단에 친핵성 기 (예를 들어, 알콜, 아민, 티올 또는 다른 친핵성 기) 또는 친전자성 기 (예를 들어, 에스테르, 카르복실산, 아실할라이드, 할로겐 등)을 제공하는 것으로 이루어진다. 화학 반응의 이러한 최종 단계는 본 발명의 화합물을 생성시킨다. 다음에 본 발명의 화합물을, 각각의 유비퀴틴 리가아제 결합 부분 성분이 표적 유비퀴틴화 및/또는 표적 단백질의 분해에서 가능 효과적으로 기능할 수 있는 화학적 라이브러리 스크린으로부터 상기 화합물을 측정하기 위한 분석에 배치한다. 상기 유비퀴틴 리가아제 결합 부분은 하기 제시되는 실시예 부분에서 별도로 기술되는 바와 같은 방법에 의해 측정할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 상기 표적 단백질이 손상되지 않거나 또는 조작된 단편이 발현되는 포유동물 조직 배양 시스템에서 시험할 수 있다. 이러한 포유동물 조직 배양 시스템에서, 상기 표적 단백질 농도에 대한 상기 화합물의 영향은, 상기 포유동물 조직 배양 시험 시스템의 구성 동안 상기 표적 단백질의 재조합 발현으로 조작할 수 있는 태그 서열을 사용하여 측정한다. 상기 태그 서열은 전술된 바와 같이 스크리닝되고 합성된 가능성이 있는 화합물로의 배양 동안 상기 표적 단백질의 농도를 측정하는데 사용한다. 상기 태그 서열에 대한 이러한 분석은, 예를 들어 웨스턴 블롯의 형태로 또는 ELISA를 통해 수행할 수 있다. 사용할 수 있는 다른 태그는 살아 있는 세포 및/또는 유기체에서 단백질 농도의 분석을 가능하게 하는, 녹색 형광 단백질에 기초한 것이다.
다음에 상기 시험 시스템에서 최적 활성을 나타내는 화합물은 약물 개발의 다음, 단계를 위한 기초를 형성할 것이다. 이러한 다음, 단계에서, 이러한 선택된 화합물은 인지된 약물 개발 경로에 배치한다. 상기 약물 개발 경로는, 상기 화합물을 인간 시험용으로 고려하기 전에, 동물 모델에서 생물학적 적합성, 독성, 약리학 및 효능을 포함한 일련의 인자를 평가하여 상기 화합물의 가능성 있는 가치를 측정한다.
단백질 농도 조절
본 발명은 또한 단백질 농도를 세포로 조절하는 방법에 관한 것이다. 이것은, 특이적 표적 단백질과 상호활성하여, 표적 단백질의 생체내 분해가 바람직하게는 특정한 치료학적 잇점으로, 생물학적 시스템 내에서 단백질의 양의 조절을 초래하는 것으로 알려져 있는 본 발명의 화합물의 용도에 기초한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것을 보조하는데 사용되나, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예
제1 세트
본 발명자들은 처음에, VHL/HIF-1α 상호활성의 소분자 억제제가 HIF-1α 상의 잔기 Hyp564가 VHL과의 주요한 상호활성을 하고 HIF-1α 결합15에 중요하기 때문에, 출발점으로서 하이드록시프롤린 (Hyp)를 사용하여 합리적으로 설계할 수 있다고 가정하였다. 본 발명자들은 적당한 하이드록시프롤린 유사체의 선택을 가이드하기 위해 데보노(de-novo) 디자인 소프트웨어 BOMB를 사용하였다16. Tyr98의 측쇄를 따라 포개져 있는 벤질 기 및 HIF 펩티드 (549-582)에 결합되어 있는 VHL의 구조에서 관찰되는 결정수(crystallographic water)와 상호활성하는 위치에 있는 이속사졸 부분을 특징으로 하는 유망한 설계를 시험하기 위해 1 및 2를 합성하였다. VHL에의 결합능을 형광 분극화 (FP)을 사용하여 형광 HIF-1α 펩티드의 경쟁에 의해 측정하였다17. 둘다 고농도에서 일지라도 형광 펩티드를 대체할 수 있었다 (표 1A). 더 작은 3은 상기 형광 펩티드를 완전히 대체할 수 없었지만, WaterLOGSY 및 포화 이동 차이 (STD) NMR의 사용을 통해 VHL과의 결합이 관찰되었다. 하이드록시프롤린 단독으로는 결합이 관찰되지 않았기 때문에, 이것은 본 발명자들이 최소 약물분자구조를 동정하였다는 것을 제안하였다 (도 2 참조).
［표 1A］VHL에 대한 최초 리간드의 결합
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a평균 1C50 값은 각각의 경우 3회에 걸쳐 3 번의 독립적인 시도로 측정하였다.
이러한 초기 결과에 고무되어, 본 발명자들은 메틸-이속사졸 단편을 유지하면서 1의 벤질아민 부분을 변형시킴으로써 VHL 리간드의 친화도를 증가시키려고 하였다18. 유사체를 빨리 생성하기 위해, 본 발명자들은 Fmoc-Hyp-OAllyl의 Wang 수지에의 부착을 포함하는 고체 상 합성법을 개발하였다. Fmoc 탈보호, 3-메틸-5-이속사졸아세트산과의 커플링 이어서 알릴 에스테르 탈보호 및 다양한 아민과의 커플링 및 다음에 트리플루오로아세트산에 의한 분해는 VHL 리간드의 빠른 생성으로 귀결되었다 (도식 1)19,20. 이러한 리간드에 대해 다음에 HIF 펩티드 FP 변위 분석을 사용하여 VHL에 결합되는 능력을 시험하였다.
다양한 할로겐화 벤질아민의 함입은 파라 치환이 최상의 친화도를 야기하고, 상응하는 플루오르화물은 거의 가능성이 없다 할지라도, 염소화물 및 브롬화물 사이에는 친화도에 있어서 다소의 차이가 있다는 것을 나타냈다. 또한 본 발명자들은 에스테르, 니트로 기, 니트릴 및 케톤과 같은 전자를 당기는 기로의 치환이 t-부틸 치환기 및 전자 공여 메톡시로의 치환 보다. 더욱 가능성 있는 리간드로 귀결된다는 것을 발견하였다. 분자 동력학 시뮬레이션은 Arg 107이 유연하고 파라 위치에서 더 벌크한 기를 포함할 수 있다는 것을 제안하였다. 따라서, 본 발명자들은 4.1 μM 1C50 값 (하기 표 2)으로 결합되는 것으로 나타난 합성 15 및 벤질아민 부분의 파라 위치에서의 더 큰 헤테로사이클릭 치환기를 고려하였다.
형광 분극화 분석
VCB 상에서 HIF 1α 결합 부위에 대해 경쟁하는 VHL 리간드의 능력을 문헌 (Buckley et al. JACS, 2012, 134, 4465-4468)에 기술되어 있는 바와 같은 형광 분극화 경쟁 분석을 통해 측정하였다.
［표 2］ 친화도 표- 대부분의 화합물은 약 200 마이크로몰 또는 그 이하의 범위의 친화도를 나타냈다.
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합성 방법
일반적 화학
모든 반응은 다른 지시가 없는 한, 질소 정압 하에서 러버 셉타 (rubber septa)로 고정한 오븐-건조 또는 플레임-건조 유리 용기에서 수행하였다. 공기- 및 습기-감지 액체는 시린지 또는 카눌라를 통해 운반하였다. THF를 나트륨/벤조페논으로부터 증류시켰다. 디클로로메탄을 수소화 칼슘으로부터 증류시켰다. 분석적 박층 크로마토그래피 (TLC)를 실리카 겔 (0.25 mm)로 예비코팅된 유리 플레이트를 사용하여 수행하였다. TLC 플레이트를 자외선 (UV) 또는 KMn04에 노출시켜서 시각화 하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 지시된 용매에서 실리카 겔 60 (230-400 mesh, Merck)을 사용하여 수행하였다.
1H 및 13C 스펙트럼을 Bruker Avance DPX-500 또는 Bruker Avance DPX- 400 NMR 스펙트럼트로미터 상에서 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 하기와 같이 나타낸다: 화학 이동, 다중성 ((s = 단일, d = 이중, t = 삼중, q = 사중, m = 다중, br = 광범위), 함입 및 커플링 상수 (J) (헤르츠 (Hz)). 1H NMR 화학 이동은 CDCl3 (7.26 ppm), d6- DMSO (2.50 ppm) 및 d4-MeOD (3.31 ppm)에 대하여 기록하였다. 13C NMR은 CDCl3 (77.16 ppm), d6-DMSO (39.52 ppm) 및 d4-MeOD (49.00 ppm)의 중심선에 대하여 기록하였다. 대부분의 경우, 주요 회전체의 피크만을 기록하였다. 질량 스펙트럼은 스펙트럼트로미터를 Perkin-Elmer API 150 EX 사용하여 얻었다. 정제된 샘플의 MALDI-TOF 분석은 시아노-4-하이드록시신남산 매트릭스를 사용하여 Voyager-DE-PRO 6268 (Applied Biosystems)에서 수행하였다. 달리 지시된 바가 없는 한, HPLC는 YMC-Pack ODS-AM 분취용 칼럼 (250 x 20 mm, 5 μm 입자 크기, 12 nm 구공 크기)이 장착된 Dynamax UV-1 Absorbance Detector에 연결된 Dynamax SD200 용매 전달 시스템을 사용하여 수행하였다. 일정한 0.1% TFA를 갖는, 20% 내지 100% MeCN의 H2O 중 MeCN의 선형 구배를 40 분 이상 구동시켰다.
화학적 합성의 일반적 방법
하기 8 가지의 일반 화학 합성 방법 (방법 A 내지 F 및 고체 상 합성 A 및 B, 하기에서 기술됨)은 상기 표 2 친화도 표에 제시된, 본 발명에 따른 다양한 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 각각의 방법은 상기에서 상세하게 제시된 구체적 화합물과 관련하여 나타낸다. 번호가 붙여진 모든 화합물은 하기에서 제시되는 간단한 방법을 사용하여 비교적 용이하게 합성할 수 있다. 특정의 예에서, 본 명세서에서 별도로 기술되는 바와 같이 다수의 다른 화합물을 합성하는데 템플레이트로 활성할 수 있도록 정보를 제공하기 위해 특정의 바람직한 실시형태로 더욱 상세한 합성 방법이 제공된다.
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일예로서, 하기 제시되는 표 II의 화합물 VL133의 합성법을 참조한다.
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하이드록실기의 보호를 포함하는 표 II의 VL116의 일반적 합성법을 참조한다.
Figure 112020021094282-pat00400
하기에서 기술되는 표 II의 화합물 VL 156의 일반적 합성법을 참조한다.
Figure 112020021094282-pat00401
하기에서 기술되는 표 II의 화합물 VL 217의 일반적 합성법을 참조한다.
Figure 112020021094282-pat00402
하기에서 기술되는 표 II의 VL 219의 일반적 합성법을 참조한다.
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방법 F는 방법 C, D 및 E를 포함하고, 상업적으로 구할 수 있는 아민을 통하여 진행되는 일반적 방법이다.
상술된 일반적 합성 방법에 따라, 전술된 바와 같이, 하기 화합물은 유사한 방법에 의해 합성된다.
Figure 112020021094282-pat00404
(2S,4R)-1-((9H-플루오렌-9-일)메틸) 2-알릴 4-(tert-부톡시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (Fmoc-Hyp(OtBu)-OAllyl)
Figure 112020021094282-pat00405
Fmoc-Hyp(OtBu)OH (24.9 g, 60.8 mmol, 1 당량)을 실온에서 DMF (300 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 바이카보네이트 (12.8 g, 152 mmol, 2.5 당량)을 첨가한 다음, 알릴 브로마이드 (25.3 mL, 300 mmol, 4.9 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 공기 콘덴서로 고정시키고 50 ℃로 20 시간 동안 가열하였다. 다음에 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 수성 1 M HCl, 포화된 나트륨 바이카보네이트, 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 응축시켰다15. 칼럼 크로마토그래피 (15 내지 33% EtOAc 헥산)로 정제하여 옅은 노란색 오일로서 Fmoc-Hyp(OtBu)OAllyl (23.42 g, 52.1 mmol, 86%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 5.99 - 5.79 (m, 1H), 5.39 - 5.18 (m, 2H), 4.66 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.13 (m, 6H), 3.81 (ddd, J= 16.6, 10.7, 6.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.21 (d, J= 11.6 Hz, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) (회전체의 혼합물) δ172.49, 155.01, 154.49, 144.31, 144.18, 144.06, 143.84, 141.44, 141.41, 141.36, 131.91, 131.74, 127.80, 127.76, 127.20, 127.16, 125.31, 125.28, 125.11, 120.08, 120.05, 118.93, 118.61, 74.29, 69.37, 68.48, 67.73, 65.86, 58.09, 57.79, 54.01, 53.52, 47.40, 47.28, 38.90, 37.87, 28.41, 28.37. MS (ES1) 450.5 (M+H).
(2S,4R)-1-((9H-플루오렌-9-일)메틸) 2-알릴 4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (Fmoc-Hyp(OH)-OAllyl)
Figure 112020021094282-pat00406
Fmoc-Hyp(OtBu)-OAllyl (23.42 g, 52.1 mmol)을 실온에서 DCM (306 mL) 중에 용해시켰다. TFA (54 mL, 15% vol/vol)을 첨가하고 상기 용액을 13 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물에 붓고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트를 천천히 첨가하여 중화시키고 DCM으로 두 번 추출하고 EtOAc로 한 번 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (30 내지 80% EtOAc/헥산)로 정제하여 노란색 오일로서 Fmoc-Hyp(OH)-OAllyl (16.7 g, 42.4 mmol, 81%)제공하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 문헌16에서 보고된 것과 같다.
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Wang 수지 (12.1 g, 1.1 mmol/g 부하, 13.3 mmol, 1 당량)를 유리 반응 용기에서 DCM (90 mL)로 팽윤시키고 4℃로 냉각시켰다. 트리클로로아세토니트릴 (20 mL, 200 mmol, 15 당량)을 첨가한 다음, 3 분 이상 3 번으로 나누어 DBU (3 mL, 20 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 첨가 사이에 반응 용기를 손으로 흔들어 주었다. 상기 반응 용기를 4℃에서 1 시간 동안 누테이팅(nutating)한 다음, 실온에서 DCM, DMSO, THF으로 세척한 다음, DCM으로 두 번 세척하였다17. DCM (40 mL) 및 THF (40 mL) 중 Fmoc-Hyp(OH)-OAllyl (26.15 g, 66.5 mmol, 5 당량)의 용액을 다음에 첨가하고 30 분 동안 흔들고 다음에 DCM으로 두 번 세척하고, DCM으로 세 번 세척한 다음, MeOH로 두 번 세척하고 DCM으로 세척하였다. 상기 처음 DCM 세척액을 응축시키고 칼럼 크로마토그래피 (33% 내지 80% EtOAc)로 정제하여 Fmoc-Hyp(OH)-OAllyl 출발 물질 (21.51 g, 54.67 mmol, 82%)을 회수하였다. 상기 수지를 공기 중에 건조한 다음, 진공 하에서 건조시켜서 15.5 g의 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl을 제공하였다. 상기 수지의 부하는 질량 증가를 기초로 0.53 mmol/g 으로 측정되었다.
Figure 112020021094282-pat00409
고체 상 합성 일반적 방법 A
Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (1 당량)을 DMF로 팽윤시킨 후, 30 분 동안 DMF 중 20% 피페리딘과 반응시켰다. 상기 수지를 다음에 피페리딘으로 한 번 세척하고 30 분 동안 20% 피페리딘과 다.시 반응시켜서 완전히 탈보호되도록 하였다. 이어서 상기 수지를 DMF로 두 번 세척하고 MeOH로 한 번 세척하고 DCM으로 세척하였다. 이어서 생성된 유리 아민을 4 시간 동안 DMF 중 3-메틸-5-이속사졸아세트산 (4 당량), PyBOP (4 당량) HOBt (4 당량) 및 DIPEA (7 당량)과 커플링시켰다. 이어서 상기 수지를 DMF로 세 번 세척하고 MeOH로 두 번 세척하고 DCM으로 세척하였다. 이어서 상기 수지를 새로 증류한 DCM으로 팽윤시키고 30 분 동안 Pd(PPh3)4 (0.1 당량) 및 PhSiH3 (10 당량)과 반응시켰다. 이어서 상기 수지를 DCM으로 한 번 세척한 다음, 30 분 동안 증류 DCM 중 Pd(PPh3)4 (0.1 당량) 및 PhSiH3 (10 당량)와 다.시 반응시킨 후, 상기 수지를 DMF로 두 번 세척하고 MeOH로 한 번 세척하고 DCM으로 세척하였다. 생성된 카르복실산을 다음에 4 시간 동안 DMF 중 적절한 아민 (또는 적절한 아민의 염), PyBOP (4 당량)을 포함하는 RNH2 (4 당량), HOBt (4 당량) 및 DIPEA (7 당량 유리 아민, 8 당량 아민 염)과 커플링시켰다. 이어서 상기 수지를 DMF로 5 번 세척하고, MeOH로 세 번 세척하고 DCM으로 5 번 세척하였다. 상기 수지를 다음에 2 시간 동안 DCM 중 20% TFA와 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 다음에 탈수시키고 상기 수지를 DCM으로 세척하였다. 감압 하에 응축하고, 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM 중 1% 내지 10% 0.5M NH3 또는 DCM 중 1% 내지 10% MeOH )로 정제하여 바람직한 VHL 리간드를 제공하였다.
Figure 112020021094282-pat00410
고체 상 합성 일반적 방법 B
요약하면, Fmoc-Hyp-(OWang)-OAllyl 수지 (1 당량)를 새로 증류한 DCM로 팽윤시키고 30 분 동안 Pd(PPh3)4 (0.1 당량) 및 PhSiH3 (10 당량)와 반응시켰다. 이어서 상기 수지를 DCM으로 한 번 세척하고 30 분 동안 증류 DCM 중 Pd(PPh3)4 (0.1 당량) 및 PhSiH3 (10 당량)와 다.시 반응시킨 후, 상기 수지를 DMF로 두 번 세척하고 MeOH로 한 번 세척한 다음, DCM으로 세척하였다. 이어서 생성된 카르복실산을 4 시간 동안 DMF 중 4- 클로로벤질아민 (4 당량), PyBOP (4 당량), HOBt (4 당량) 및 DIPEA (7 당량)과 커플링시켰다. 이어서 상기 수지를 30 분 동안 DMF 중 20% 피페리딘과 반응시켰다. 상기 수지를 다음에 DMF로 한 번 세척하고 30 분 동안 20% 피페리딘과 다.시 반응시켜서 완전히 탈보호되도록 하였다. 상기 수지를 다음에 4 시간 동안 DMF 중 적절한 카르복실산 (RC02H, 4 당량), PyBOP (4 당량), HOBt (4 당량) 및 DIPEA (7 당량)과 커플링시켰다. 이어서 상기 수지를 DMF로 4 번 세척하고 메탄올로 두 번 세척하고 DCM으로 세척하였다. 이어서 상기 수지를 2 시간 동안 DCM 중 20% TFA와 반응시켰다. 이어서 상기 반응 혼합물을 탈수시키고 상기 수지를 DCM으로 세척하였다. 감압 하에 응축하고 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM 중 1% 내지 10% 0.5M NH3 또는 DCM 중 1% 내지 10% MeOH)로 정제하여 바람직한 VHL 리간드를 제공하였다. 수율은 상기 수지의 부하에 기초하고 질량 변화를 기초로 하여 평가하였다.
Figure 112020021094282-pat00411
tert-부틸 4-(메톡시(메틸)카르바모일)벤질카르바메이트 (Boc-Amb-N(OMe)Me)
Figure 112020021094282-pat00412
Boc-Amb-OH (2.55 g, 10.16 mmol, 1 당량)을 DCM (68 mL) 중에 용해시키고 얼음 욕에서 4 ℃로 냉각하였다. EDC (2.34 g, 12.2 mmol, 1.2 당량), HOBt (1.65 g, 12.2 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA (6.2 mL, 35.6 mmol, 3.5 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 30 분 동안 교반한 다음, N,O-디메틸하이드록실아민 염산염 (1.09 g, 11.2 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 천천히 가온시키고 21 시간 후 염수에 붓고, 생성된 에멀션을 소량의 클로로포름으로 손상시켰다. 분리 후, 상기 수성 층을 EtOAc로 두 번 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (40 내지 75% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일 (2.45 g, 8.33 mmol, 82%)을 제공하였다. *H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.65 (d.7= 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.36 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.35 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ169.77, 156.04, 141.79, 133.21, 128.76, 127.03, 79.87, 61.20, 44.50, 33.88, 28.55. MS (ES1) 295.2 (M+H).
tert-부틸 4-포르밀벤질카르바메이트 (Boc-Amb-H)
Figure 112020021094282-pat00413
Boc-Amb-N(OMe)Me (2.45 g, 8.33 mmol, 1 당량)을 THF (83 mL) 중에 용해시키고 드라이 아이스/아세톤 욕에서 -78 ℃로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.41 g, 10.83 mmol, 1.3 당량)을 5 분 이상 2 부분으로 첨가하였다. 50 분 후, 상기 현탁액을 얼음 욕에서 4 ℃로 가온시켰다. 3.5 시간 후, 상기 반응물을 TLC (10% 이황산 칼륨 및 EtOAc, 50% EtOAc/헥산 중 미니 워크압 )에 의해 완전히 디밍(deeming)하고 상기 반응물을 4 ℃에서 10% 이황산 칼륨을 천천히 첨가하여 퀀칭하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 30 분 동안 교반하였다. THF 대부분을 감압 하에서 제거하고 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 세 번 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 염수로 한 번 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (40 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 Boc-Amb-H (1.66 g, 7.1 mmol, 85%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.96 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.37 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ191.94, 156.03, 146.30, 135.62, 130.14, 127.78, 79.92, 44.44, 28.46. MS (ES1) 235.9 (M+H), 180.2 (M-tBu).
tert-부틸 4-(옥사졸-5-일)벤질카르바메이트
Figure 112020021094282-pat00414
칼륨 카보네이트 (0.13 g, 0.94 mmol, 1.2 당량) 및 톨루엔설포닐메틸 이소시아니드 (0.184 g, 0.94 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 MeOH (7.8 mL)에 첨가하였다. 원형 바닥을 환류 컨덴서로 고정시키고 45 ℃로 가열하였다. 15 분 후, Boc-Amb-H (0.1835 g, 0.78 mmol, 1 당량)을 첨가하고 상기 혼합물을 3 시간 동안 75 ℃가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. MeOH를 감압 하에서 제거하고 상기 미정제 물질을 EtOAc, 포화된 나트륨 카보네이트 대 물의 1 :2 혼합물 중에 재현탁시키고 분리하였다. 이어서 상기 수성 층을 EtOAc로 한 번 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (20 내지 35% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.35 (ob d, 2H), 7.34 (ob s, 1), 4.88 (s, 1H), 1.47 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ156.02, 151.40, 150.47, 139.78, 128.01, 126.84, 124.67, 121.47, 79.68, 44.38, 28.47. MS (ES1) 275.5 (M+H).
(4-(옥사졸-5-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112020021094282-pat00415
DCM (40 mL), TFA (4 mL) 중 tert-부틸 4-(옥사졸-5-일)벤질카르바메이트 (1.09 g)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 16 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켜서 크림 색 고체로서 (4-(옥사졸-5-일)페닐)메탄아민의 트리플루오로아세테이트 염 (1.984 g)을 생성시켜서, 추가 정제 없이 사용하였다. 1NMR (400 MHz, MeOD) δ8.29 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H). MS (ES1) 175.3 (M- CF3C02-).
(2S,4R)-N-(3-클로로벤질)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드 (VL4)
Figure 112020021094282-pat00416
VL4를 백색 고체로서 일반적 방법 F에 따라 합성하였다. 1H NMR (500MHz, MeOD): δ68.684 (1H, s); 7.33-7.23 (4H, m); 6.24 (1H, s); 4.56-4.53 (1H, t, J= 8 Hz); 4.51-4.50 (1H, m); 4.39-4.37 (2H, m); 3.96-3.92 (2H, m); 3.81- 3.3.78 (1H, dd, J= 9 Hz, 4 Hz); 3.64-3.62 (1H, m); 2.28-2.24 (4H, m); 2.09-2.04 (1H, m).13C NMR (125MHz, MeOD):5174.56, 168.67, 167.68, 161.58, 142.25, 135.35, 131.04, 128.43, 128.19, 126.76, 105.37, 70.86, 60.78, 56.96, 43.60, 39.33, 33.90, 11.21. MS (ES1) 378.2 (M+H).
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-하이드록시펜에틸)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5- 일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드 (VL2)
Figure 112020021094282-pat00417
VL2를 일반적 방법 F에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) d 8.33 및 8.13 (회전체로 인해, 둘다 s, 1H), 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.69 및 6.65 (회전체로 인해, 둘다 d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.22 및 6.10 (회전체로 인해, 둘다 s, 1H), 4.43 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 3.89 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 3.74 (dd, J= 11.0, 4.3 Hz, 1H), 3.57 (d, 7= 11.0 Hz, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H). 13C NMR (별표는 소수 회전체의 신호를 나타냄, 125 MHz, MeOD) d 174.2, 174.1, * 173.9, *173.8, *169.0, 168.6, 167.6, *167.4, 161.6, *161.5, *157.0, 156.9, *131.2, 130.8, *116.2, 116.1, *105.6, 105.4, 70.7, *69.2, *61.0, *60.9, 60.7, 60.6, 56.9, *56.2, 42.4, 42.3, *42.0, *41.9, 41.5, 39.3, 35.5, *35.3, 33.9, *32.9, 11.2. MS (ES1) [M+H] 374.1, [2M+Na] 769.6.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-메틸-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2- 카르복사미드 (VL26)
Figure 112020021094282-pat00418
VL26을 일반적 방법 F에 따라 합성하고 무색 오일(28 mg, 0.105 mmol, 80%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ6.23 (s, 1H), 4.47 (dt, J= 16.3, 5.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.78 (dd, J= 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J= 11.0, 1.8 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 4H), 2.05 (dd, J= 8.3, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ174.82, 168.66, 167.67, 161.58, 105.40, 70.79, 60.67, 56.91, 39.30, 33.89, 26.35, 11.20. MS (ES1) 291.1 (M+Na), 268.7 (M+H).
VL34
Figure 112020021094282-pat00419
VL34를 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.3 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (14.7 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.31 (dd, J= 5.9, 5.1 Hz, 4H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.92 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 3.80 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J= 7.3, 5.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ174.29, 168.68, 167.68, 161.60, 139.73, 129.51, 128.40, 128.14, 105.36, 70.84, 60.73, 56.97, 44.05, 39.36, 33.95, 11.21. MS (ES1) 344.3 (M+H), 366.2 (M+Na).
VL28
Figure 112020021094282-pat00420
VL28을 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.3 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 노란색 고체 (19.1 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.66 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.58 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.48 (qd, J= 15.8, 5.9 Hz, 3H), 3.99- 3.87 (m, 2H), 3.80 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 2.09 (ddd, J= 13.0, 8.2, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ174.60, 168.72, 167.65, 161.59, 136.79, 134.01, 130.29, 130.08, 129.67, 128.21, 105.37, 70.84, 60.74, 56.96, 42.08, 39.34, 33.95, 11.22. MS (ES1) 378.3 (M+H).
VL21
Figure 112020021094282-pat00421
VL21을 고체 상 합성 일반적 방법 A를 사용하여 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.2 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (15.9 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.65 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.43 -4.32 (m, 2H), 3.92 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 3.80 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 4H), 2.08 (dd, J= 8.3, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ174.48, 168.71, 167.66, 161.60, 138.67, 133.85, 129.99, 129.53, 105.37, 70.85, 60.80, 56.99, 43.45, 39.33, 33.95, 11.20. MS (ES1) 378.4 (M+H).
VL20
Figure 112020021094282-pat00422
VL20을 고체 상 합성 일반적 방법 A를 사용하여 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.15 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (9.9 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.64 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.07 -6.99 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.37 (dd, J= 8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.80 (dd, 7 = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 4H), 2.08 (dd, J= 8.3, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ174.31, 168.69, 167.67, 163.44 (d, J= 243.5 Hz), 161.60, 135.78, 130.27 (d, J= 8.1 Hz), 116.09 (d, J= 21.6 Hz), 105.37, 70.85, 60.75, 56.99, 43.32, 39.33, 33.95, 11.20. MS (ES1) 362.3 (M+H).
VL29
Figure 112020021094282-pat00423
VL29를 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.3 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 옅은 노란색 고체 (16.4 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.45 (dq, J= 9.0, 2.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.35 (dt, J= 18.9, 15.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J= 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.63 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 4H), 2.11 - 2.02 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ174.41, 168.71, 167.66, 161.61, 139.15, 132.55, 130.32, 121.77, 105.37, 70.85, 60.75, 56.99, 43.37, 39.33, 33.94, 11.22. MS (ES1) 424.1 (M+H).
VL31
Figure 112020021094282-pat00424
VL31을 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.3 mmol)으로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (19.8 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.56 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.53 (dd, J= 18.3, 10.3 Hz, 2H), 4.36 (d, J- 5.7 Hz, 2H), 3.92 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 3.80 (dd, J= 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.29 -2.21 (m, 4H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.29 (d, J= 7.9 Hz, 9H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ174.29, 168.67, 167.68, 161.59, 151.18, 136.67, 128.19, 126.39, 105.38, 70.83, 60.77, 56.97, 43.88, 39.37, 35.28, 33.95, 31.79, 31.74, 11.23. MS (ES1) 400.5 (M+H).
VL47
Figure 112020021094282-pat00425
VL47을 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.156 mmol)로부터 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 합성하였다. 이것을 백색 고체 (9.1 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ7.22 (dd, J= 8.4, 3.9 Hz, 2H), 6.86 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.92 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 4H), 3.61 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 4H), 2.06 (ddd, J= 13.0, 8.1, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ174.13, 168.66, 167.68, 161.60, 160.39, 131.67, 129.76, 114.89, 105.37, 70.83, 60.74, 56.97, 55.67, 43.57, 39.34, 33.95, 1 1.21. MS (ES1) 374.5 (M+H).
VL35
Figure 112020021094282-pat00426
VL35를 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.156 mmol)로부터 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 합성하였다. 이것을 백색 고체 (14.1 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.37 (dd, J= 17.9, 10.4 Hz, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (dd, J= 10.5, 4.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J= 10.4, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (d, J= 10.2 Hz, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.92 (ddd, J= 12.5, 7.2, 4.9 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ171.66, 166.66, 166.10, 165.66, 159.35, 145.22, 129.08, 127.99, 127.06, 103.94, 68.62, 58.76, 55.20, 52.02, 41.49, 38.17, 32.73, 10.95.MS (ES1) 402.6 (M+H).
VL48
Figure 112020021094282-pat00427
VL48을 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.156 mmol)으로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (11.4 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.28 - 8.05 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.64 - 4.36 (m, 4H), 3.94 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 3.81 (dd, J= 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.65 (dt, J= 11.0, 1.7 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 4H), 2.09 (td, J= 8.5, 4.2 Hz, 1H) 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 174.70, 168.79, 167.65, 161.63, 148.48, 147.72, 129.13, 124.56, 105.40, 70.88, 60.79, 57.03, 43.41, 39.32, 33.94, 11.20. MS (ES1) 389.3 (M+H), 411.4 (M+Na).
VL88
Figure 112020021094282-pat00428
VL88을 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.156 mmol)로부터 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 합성하였다. 이것을 클린 오일 (8.0 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.77 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 88.0, 8.1 Hz, 4H), 6.23 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.33 (m, 4H), 3.93 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.63 (dd, J= 10.4, 9.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.26 (d, J= 3.7 Hz, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ175.33, 168.76, 167.64, 161.61, 145.83, 133.39, 129.12, 1 19.74, 111.79, 105.28, 70.87, 70.87, 59.32, 57.02, 43.61, 38.79, 33.94, 11.21, 11.19. MS (ES1) 391.2 (M+Na).
VL95
Figure 112020021094282-pat00429
VL95를 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.156 mmol)으로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (23 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.71 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.56 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J= 18.6, 8.6, 4.1 Hz, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.80 (dd, J= 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 2.58 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 4H), 2.10 (dd, J= 8.3, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ200.08, 174.34, 168.43, 167.36, 161.39, 145.50, 136.96, 129.62, 128.28, 105.26, 70.65, 60.57, 56.83, 43.72, 39.14, 33.87, 26.73, 1 1.30. MS (ES1) 386.0 (M+H).
VL111
Figure 112020021094282-pat00430
VL111을 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.2 mmol)으로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (18.2 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.23 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 4H), 3.93 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J= 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 4H), 2.09 (ddd, J= 13.0, 8.0, 4.6 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ174.43, 168.72, 167.67, 161.60, 153.14, 152.75, 140.78, 129.06, 127.74, 125.61, 121.81, 105.37, 70.86, 60.78, 57.00, 43.72, 39.35, 33.96, 11.20. MS (ES1) 411.3 (M+H).
VL116 우측 단편 (대표적 방법 B 합성)
Figure 112020021094282-pat00431
2-(트리메틸실릴)에틸 4-브로모벤질카르바메이트
Figure 112020021094282-pat00432
4-브로모벤질아민 염산염 (354 mg, 1.59 mmol, 1 당량)을 DMF (6.4 mL) 및 물 (2.1 mL) 중에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 이어서 트리에틸아민 (0.33 mL, 2.39 mmol, 1.5 당량) 및 TeocOSu (454 mg, 1.75 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 12 시간 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 포화된 나트륨 바이카보네이트, 물 및 염수로 세척하였다. 이어서 상기 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (10 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일 (0.4158 g, 1.26 mmol, 79%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 1.04 - 0.93 (m, 2H), 0.04 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ156.91, 137.95, 131.88, 129.32, 121.43, 63.53, 44.53, 17.92, -1.32. MS (ES1) 354.1 (M+H).
2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카르바메이트
Figure 112020021094282-pat00433
2-(트리메틸실릴)에틸 4-브로모벤질카르바메이트 (132 mg, 0.4 mmol, 1 당량), 4-메틸티아졸-5-카르복실산 (114.5 mg, 0.8 mmol, 2 당량), 테트라부틸암모늄 클로라이드 하이드레이트 (118 mg, 0.4 mmol, 1 당량), 세슘 카보네이트 (196 mg, 0.6 mmol, 1.5 당량) 및 Pd(P(tBu)3)2 (40.8 mg, 0.08 mmol, 0.2 당량)을 DMF (4 mL) 중에 용해시켰다. 상기 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 16 분 동안 170℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 염수로 세 번 세척하고, 포화된 나트륨 바이카보네이트, 물 및 이어서 염수로 한 번씩 세척하였다. 상기 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (10 내지 35% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일 (61.7 mg, 0.177 mmol, 44%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.67 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.39 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.02 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.10 - 0.90 (m, 2H), 0.14 - -0.09 (m, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ156.98, 150.42, 148.66, 138.76, 131.67, 131.18, 129.66, 127.89, 63.46, 44.71, 17.90, 16.18, -1.34. MS (ES1) 349.0 (M+H).
(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)메탄아민
Figure 112020021094282-pat00434
2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카르바메이트 (51.8 mg, 0.149 mmol, 1 당량)을 실온에서 아세토니트릴 (6 mL) 중에 용해시켰다. THF (0.45 mL, 0.45 mmol, 3 당량) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1 몰 용액을 첨가하고 상기 용액을 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (0.5 내지 4% 0.5N NH3 (MeOH)/DCM)로 정제하여 옅은 노란색 오일 (27.2 mg, 0.133 mmol, 89%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.87 (s, 1H), 7.44 (s, 4H), 3.85 (s, 2H), 2.47 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ152.77, 149.07, 143.63, 133.42, 131.46, 130.49, 129.05, 46.23, 15.79. MS (ES1) 205.0 (M+H).
대안적 경로:
4-브로모벤조니트릴 (5.1 g, 28 mmol, 1 당량), 4-메틸티아졸 (5.56 g, 56 mmol, 2 당량), 칼륨 아세테이트 (5.5 g, 56 mmol, 2 당량), 팔라듐 (11) 아세테이트 (63 mg, 0.28 mmol, 1 mol %)을 디메틸아세트아미드 중에 용해시키고 아르곤 하에서 교반하였다. (ClTE J℃, 2009, 74, 1179) 상기 혼합물을 150 ℃로 가열하고 19 시간 동안 교반한 다음, 500 mL EtOAc로 희석하고 300 mL 물로 4 번 세척하였다. 이어서 상기 제1 세척액을 300 mL EtOAc로 다.시 추출한 다음, 100 mL 물로 4 번 세척하였다. 상기 결합 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜서 보고된 스펙트럼 데이타와 일치하는 베이지색 고체 (5.55 g, 27.7 mmol, 99%)를 제공하였다. 이어서 상기 고체를 MeOH (280 mL) 중에 용해시키고 4 ℃로 냉각하였다. 코발트 클로라이드 (9.9 g, 41.6 mmol, 1.5 당량)을 첨가한 다음, 나트륨 보로하이드라이드 (5.2 g, 139 mmol, 5 당량)를 천천히 소량씩 첨가하면서 활발하게 버블링하였다. 90 분 후, 상기 반응물을 물 및 암모늄 하이드록사이드의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 4 번 추출하고 칼럼 크로마토그래피 (10 내지 30% 0.5M NH3 (MeOH)/DCM)로 정제하여 흑암활유 (4.12 g, 20.2 mmol, 73%)을 제공하였다.
일반적인 용액 상 합성
(2S,4R)-알릴 4-(tert-부톡시)피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112020021094282-pat00435
(2S,4R)-1-((9H-플루오렌-9-일)메틸) 2-알릴 4-(tert-부톡시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (7.0 g, 15.57 mmol, 1 당량)을 DCM (156 mL) 중에 용해시키고 4℃로 냉각시켰다. 트리스(2-아미노에틸)아민 (5.8 mL, 38.9 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고 상기 용액을 1 시간 동안 4℃에서 교반하고 4.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 실리카 겔 (대략 20 g)과 혼합하고 감압 하에서 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 5% 0.5N NH3 (MeOH)/DCM)로 정제하여 불투명 오일 (3.44 g, 15.1 mmol, 97%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH) δ6.03 - 5.88 (m, 1H), 5.25 (dq, J= 17.2, 1.8 Hz, 1H), 5.09 (dq, J= 10.5, 1.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.06 (dt, J= 5.1, 1.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J= 11.4, 5.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J= 11.4, 3.8 Hz, 1H), 2.00 (dd, J= 8.0, 5.0 Hz, 2H), 1.19 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, MeOH) δ175.89, 138.93, 114.88, 74.93, 72.93, 63.97, 59.77, 55.44, 40.18, 28.65. MS (ES1) 228.0 (M+H).
(2S,4R)-알릴 4-(tert-부톡시)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112020021094282-pat00436
(2S,4R)-알릴 4-(tert-부톡시)피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.148 g, 0.65 mmol, 1 당량)을 DMF (6.5 mL) 중에 용해시키고 4℃로 냉각시켰다. 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산 (0.12 g, 0.85 mmol, 1.3 당량), EDC (0.163 g, 0.85 mmol, 1.3 당량), HOBt (0.123 g, 0.91 mmol, 1.4 당량) 및 DIPEA (0.283 mL, 1.63 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고 상기 용액을 실온으로 천천히 가온시켰다. 12 시간 후, 상기 혼합물을 염수에 붓고 EtOAc로 4 번 추출하였다. 상기 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 3% MeOH/DCM)로 정제하여 옅은 노란색 오일 (0.2008 g, 0.573 mmol, 88%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.17 (s, 1H), 5.95 - 5.85 (m, 1H), 5.29 (ddd, J= 13.8, 1 1.7, 1.3 Hz, 2H), 4.69 -4.55 (m, 3H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 3H), 3.37 (dd, J= 10.0, 4.7 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (ddd, J= 18.5, 12.0, 5.9 Hz, 2H), 1.18 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ171.87, 165.94, 165.63, 160.30, 131.84, 118.72, 104.04, 74.53, 69.55, 65.98, 57.96, 54.53, 37.31, 33.58, 28.35, 11.62. MS (ES1) 351.5 (M+H).
(2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112020021094282-pat00437
(2S,4R)-알릴 4-(tert-부톡시)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 (1.67 g, 4.77 mmol, 1 당량)을 실온에서 THF (48 mL) 중에 용해시켰다. 이어서 Pd(PPh3)4 (0.55 g, 0.48 mmol, 0.1 당량) 및 모르폴린 (4.2 mL, 48 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 35 분 후, 상기 용액을 감압 하에서 농축시키고, DCM 중에 재용해시키고 1M HCl (수성)로 4 번 세척하였다. 이어서 상기 수성 층을 DCM으로 한 번 다.시 추출하였다. 이어서 상기 결합 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 노란색 고체 (1.27 g, 4.1 mmol, 86%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH) δ6.23 (s, 1H), 4.47 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 3H), 3.48 (dd, J= 10.6, 3.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 5H), 1.21 (s, 9H)/3C NMR (126 MHz, MeOH) δ175.53, 168.41, 167.68, 161.59, 105.25, 75.57, 71.00, 59.36, 55.81, 38.49, 33.88, 28.48, 11.20. MS (ES1) 311.2 (M+H).
일반적 방법 B 대표적 공정 (하이드록실기 보호): VL116
(2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00438
(2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 (53.7 mg, 0.173 mmol, 1.3 당량), (4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)메탄아민 (27.2 mg, 0.133 mmol, 1 당량), EDC (33.2 mg, 0.173 mmol, 1.3 당량) 및 HOBt (23.4 mg, 0.173 mmol, 1.3 당량)을 4℃에서 DMF (3.5 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol, 3 당량)을 첨가하고 상기 용액을 실온으로 천천히 가온시켰다. 19 시간 후, 상기 혼합물을 염수에 붓고 EtOAc로 4 번 추출하였다. 상기 유기 층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여 무색 오일 (58.1 mg, 0.117 mmol, 88%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.67 (s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.69 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.34 (dd, J= 9.9, 6.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.46 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.91 (dd, J= 8.2, 4.4 Hz, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ170.70, 167.35, 165.30, 160.24, 150.42, 148.59, 138.09, 131.74, 131.05, 129.66, 127.85, 104.19, 74.48, 70.02, 59.12, 54.20, 43.25, 35.59, 33.49, 28.38, 16.19, 11.57. MS (ES1) 497.4 (M+H).
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (VL116)
Figure 112020021094282-pat00439
(2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (58.1 mg, 0.117 mmol)을 DCM (8 mL) 중에 용해시킨다. TFA (2 mL, 20% vol/vol)을 첨가하고 상기 용액을 12 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 이것을 감압 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 10% 0.5N NH3 (MeOH)/DCM)로 정제하여 무색 오일 (28.4 mg, 0.065 mmol, 56%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH) δ8.87 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 4.57 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 3H), 3.93 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 7.2, 5.5 Hz, 1H), 2.46 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 2.33 - 2.20 (m, 4H), 2.10 (ddd, J= 13.1, 8.2, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, MeOH) δ174.43, 168.71, 167.66, 161.58, 152.83, 149.04, 140.14, 133.39, 131.56, 130.43, 128.88, 105.39, 70.86, 60.78, 57.00, 43.65, 39.36, 33.96, 15.81, 1 1.22. MS (ES1) 441.3 (M+H).
일반적 방법 A 대표적 공정: VL133
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산
*
Figure 112020021094282-pat00440
(2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-(2-(3 -메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 (124.9 mg, 0.4 mmol,l 당량)을 실온에서 DCM (18 mL) 중에 용해시켰다. TFA (2 mL, 10%)을 첨가하고 상기 용액을 12 시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 감압 하에서 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (4 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 노란색 오일 (99.7 mg, 0.39 mmol, 98%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ6.24 (s, 1H), 4.55 -4.46 (m, 2H), 3.89 (d, J= 28.3 Hz, 2H), 3.77 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.62 (d, 7= 11.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 4H), 2.10 (ddd, J= 13.1, 8.0, 4.8 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ175.33, 168.51, 167.61, 161.61, 105.28, 70.86, 59.33, 56.60, 38.78, 33.85, 11.20. MS (ES1) 255.1 (M+H).
(2S,4R)-N-(4-(1H-피롤-3-일)벤질)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드 (VL133)
Figure 112020021094282-pat00441
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 (52.6 mg, 0.207 mmol, 1.3 당량), (4-(1H-피롤-3-일)페닐)메탄아민 (27.3 mg, 0.159 mmol, 1 당량), EDC (39.7 mg, 0.207 mmol, 1.3 당량) 및 HOBt (28 mg, 0.207 mmol, 1.3 당량)을 DMF (4.1 mL) 중에 용해시키고 4℃로 냉각시켰다. DIPEA (0.083 mL, 0.477 mmol, 3 당량)을 첨가하고 상기 용액을 실온으로 천천히 가온시켰다. 16 시간 후, 상기 혼합물을 반 포화된 나트륨 클로라이드 (수성)에 붓고 EtOAc로 3 번 추출하였다. 상기 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 10%0.5N NH3 (MeOH)/DCM)로 정제하여 회색 고체 (41.5 mg, 0.102 mmol, 64%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 6.41 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.17 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J= 17.1, 13.7, 6.4 Hz, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.18 (d, J = 18.0 Hz, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ171.36, 166.69, 165.54, 159.38, 135.66, 134.68, 127.20, 124.21, 123.00, 1 18.86, 114.71, 105.22, 103.99, 68.61, 58.76, 55.18, 41.63, 38.27, 32.78, 1 1.00. MS (ES1) 431.5 (M+Na).
추가로 참조를 위해 하기 논문 및 본 명세서에서 인용되는 문헌을 참조한다:
(1) Buckley DL et al. J. Am. Chem. Soc 2012, 134, 4465-4468.
(2) Van Molle I et al. A Chemistry 및 Biology 2012, 19, 1300-1312
(3) Buckley, D Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51,　11463-11467
(4) Buckley, D. Let al. Angew. Chem. 2012, 124,　11630-11634.
실시예 제2 세트
VL50
Figure 112020021094282-pat00442
VL50을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.156 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (29.8 mg, 0.084 mmol, 54%)로서 분리하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD):87.34-7.27 (m, 4H); 5.43-5.35 (m, 4H); 3.81-3.78 (dd, J=8 Hz, 4 Hz, 1H); 3.61-3.57 (m, 1H); 2.65-2.61 (m, 2H); 2.57-2.51 (m, 2H); 2.28-2.21 (m, 1H); 2.08-2.02 (m, 1H). 13C NMR (100MHz, CD3OD):5 177.53, 174.74, 173.76, 138.75, 133.76, 129.96, 129.49, 70.71, 60.55, 56.47, 43.25, 39.33, 30.97, 30.64. MS (ES1) 354.2 (M+H).
VL52
Figure 112020021094282-pat00443
VL52을 고체 상 합성 일반적 방법 B에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.156 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (7.7 mg, 0.021 mmol, 14%)로서 분리하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD):57.41 (d, J= 2 Hz, 1H); 7.30 (s, 4H); 6.35-6.34 (dd, J= 3 Hz, 2 Hz, 1H); 6.26-6.25 (d, J= 3 Hz, 1H); 4.49-4.32 (m, 4H); 3.82-3.73 (m, 3H); 3.65-2.62 (m, 1H); 2.23-2.22 (m, 1H); 2.09-2.06 (m, 1H). 13C NMR (125MHz, CD3OD):6174.54, 170.58, 149.67, 143.24, 138.68, 133.84, 129.98, 129.53, 111.50, 108.98, 70.88, 60.75, 56.95, 43.31, 39.24, 35.58. MS (ES1) 365.2 (M+H), 385.3 (M+Na).
VL73
Figure 112020021094282-pat00444
VL73을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.18 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 클린 오일 (38.9 mg, 0.099 mmol, 55%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD ) δ7.51 - 6.99 (m, 8H), 4.72 (t, J = 8.2, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 3H), 3.60 (dd, J = 3.7, 11.3, 1H), 3.19 (dd, J = 1.5, 11.3, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.21 -2.03 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.03, 169.66, 138.62, 137.31, 133.87, 132.12, 130.92, 130.48, 129.98, 129.56, 129.16, 128.53, 70.64, 60.38, 43.39, 39.25, 24.21. MS (ES1) 395.3 (M+H).
VL64
Figure 112020021094282-pat00445
VL64을 고체 상 합성 일반적 방법 B에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.156 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (27.5 mg, 0.077 mmol, 49%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.22 (m, 7H), 4.75 (t, J = 8.6, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 3H), 3.85 (dd, J = 3.0, 11.5, 1H), 3.43 (d, J = 11.5, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.72, 172.78, 138.73, 137.14, 133.83, 131.74, 129.93, 129.55, 129.49, 128.56, 71.04, 60.85, 59.80, 43.34, 39.28. MS (ES1) 359.1 (M+H).
VL69
Figure 112020021094282-pat00446
VL69을 고체 상 합성 일반적 방법 B에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.156 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (26.1 mg, 0.62 mmol, 40%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.30 (dt, J = 8.2, 25.1, 4H), 7.20 (dd, J - 1.7, 8.3, 1H), 7.13 (d, J = 1.7, 1H), 7.01 (d, J = 8.4, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.56 (t, J = 8.6, 1H), 4.29 (d, J = 2.6, 2H), 3.76 (dd, J = 15.5, 30.6, 7H), 3.36 (d, J = 11.1, 1H), 2.14 (dd, J = 7.7, 12.8, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ171.91, 168.82, 150.39, 148.08, 138.70, 131.10, 128.68, 128.09, 121.00, 111.44, 110.75, 99.56, 68.90, 59.33, 59.30, 58.68, 55.57, 41.17, 38.01. MS (ES1) 418.8 (M+H).
VL70
Figure 112020021094282-pat00447
VL70을 고체 상 합성 일반적 방법 B에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.156 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 무색 오일 (31.1mg, 0.083 mmol, 53%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.38 - 7.17 (m, 6H), 6.85 - 6.73 (m, 2H), 4.76 (t, J = 8.5, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 3H), 3.85 (dd, J = 3.2, 11.6, 1H), 3.37 (d, J = 11.6, 1H), 2.50 - 2.24 (m, 1H), 2.08 (ddd, J = 4.3, 9.1, 13.3, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.72, 172.14, 145.18, 138.67, 133.87, 132.18, 129.97, 129.56, 128.80, 122.39, 1 18.87, 1 17.94, 71.01, 60.29, 58.54, 43.40, 39.40. MS (ES1) 374.5 (M+H).
VL71
Figure 112020021094282-pat00448
VL71을 고체 상 합성 일반적 방법 B에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.156 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 무색 오일 (31.1 mg, 0.080 mmol, 51%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.24 (t, J = 7.6, 1H), 7.09 (d, J - 7.9, 1H), 7.03 (d, J = 7.1, 1H), 4.74 (t, J = 8.2, 1H), 4.59 - 4.33 (m, 3H), 3.54 (d, J = 11.0, 1H), 3.20 (d, J = 11.2, 1H), 2.35 (dd, J = 8.7, 12.4, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 4.3, 9.3, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.37, 172.44, 140.91, 139.29, 138.69, 133.84, 129.93, 129.55, 128.37, 124.30, 121.45, 120.64, 70.73, 60.11, 43.36, 39.44, 13.89. MS (ES1) 388.1, 390.3 (M+H).
VL72
Figure 112020021094282-pat00449
VL72을 고체 상 합성 일반적 방법 B에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.156 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 노란색 오일 (31.3 mg, 0.084 mmol, 54%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 7.48 (d, J = 8.3, 2H), 7.30 (s, 4H), 6.79 (d, J = 8.3, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.53 - 4.29 (m, 3H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.54 (d, J = 1 1.4, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.07 (ddd, J = 3.9, 10.1, 13.5, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ175.03, 173.02, 149.95, 138.75, 133.80, 130.79, 129.91, 129.54, 126.23, 1 15.89, 71.16, 61.03, 60.12, 43.31, 39.16. MS (ES1) 375.0 (M+H).
VL74
Figure 112020021094282-pat00450
VL74을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.18 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (36.3 mg, 0.092 mmol, 51%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 4.74 (dd, J = 7.7, 9.6, 1H), 4.55 - 4.30 (m, 3H), 3.85 (dd, J = 3.5, 1 1.4, 1H), 3.42 (d, J = 1 1.4, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) 6 174.59, 171.54, 138.69, 137.75, 135.66, 133.84, 130.38, 129.92, 129.70, 129.55, 71.04, 60.92, 59.75, 43.34, 39.29. MS (ES1) 394.6 (M+H).
VL75
Figure 112020021094282-pat00451
VL75을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.18 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체로서 분리하였다. (25.0 mg, 0.066 mmol, 37%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.64 - 6.87 (m, 8H), 4.73 (dd, J = 7.7, 9.6, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 3.5, 11.5, 1H), 3.42 (d, J = 11.4, 1H), 2.33 (ddd, J = 1.6, 7.6, 13.0, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.64, 171.20, 163.83 (d, J = 246.5), 139.35, 138.72, 133.86, 131.60, 129.94, 129.56, 124.51, 118.51 (d, J=21.3), 115.56 (d, J=23.4), 71.02, 60.94, 59.70, 43.47, 39.31. MS (ES1) 377.4 (M+H).
VL76
Figure 112020021094282-pat00452
VL76을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.18 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (29.6 mg, 0.067 mmol, 38%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.82 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.9, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 4H), 4.73 (dd, J = 7.9, 9.4, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 3H), 3.82 (dt, J = 5.2, 10.4, 1H), 3.40 (d, J = 11.4, 1H), 2.33 (dd, J = 7.6, 13.2, 1H), 2.09 (ddd, J = 4.1, 9.7, 13.7, 1H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ174.53, 170.95, 139.22, 138.68, 134.68, 133.85, 131.56, 131.44, 129.92, 129.56, 127.31, 123.35, 71.02, 60.90, 59.70, 43.33, 39.31. MS (ES1) 439.4 (M+H).
VL77
Figure 112020021094282-pat00453
VL77을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.18 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (31.0 mg, 0.081 mmol, 45%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ8.07 (t, J = 1.4, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.93 -7.88 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.8, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 4H), 4.56 (dd, J = 8.3, 16.4, 1H), 4.30 (dd, J = 8.1, 15.4, 3H), 3.79 (dd, J = 3.6, 11.0, 1H), 3.24 (d, J = 11.0, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.92 (ddd, J - 4.2, 9.3, 13.2, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ171.51, 167.29, 138.64, 137.27, 133.88, 132.29, 131.16, 131.08, 129.73, 128.68, 128.15, 118.25, 111.40, 68.82, 59.39, 59.36, 58.28, 38.19. MS (ES1) 383.8 (M+H).
VL79
Figure 112020021094282-pat00454
VL79을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.18 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (34.9 mg, 0.090 mmol, 50%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.41 - 7.15 (m, 6H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 4.73 (dd, J = 7.7, 9.6, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.43 (d, J = 11.5, 1H), 2.37 -2.27 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) 5 174.72, 172.59, 161.07, 138.72, 138.40, 133.83, 130.67, 129.93, 129.56, 120.58, 117.52, 113.77, 71.01, 60.82, 59.80, 55.87, 43.33, 39.29. MS (ES1) 389.0 (M+H).
VL80
Figure 112020021094282-pat00455
VL80을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.18 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (41.2 mg, 0.110 mmol, 61%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.36 - 6.76 (m, 8H), 4.72 (dd, J = 7.8, 9.4, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 3H), 3.82 (dd, J = 3.5, 11.6, 1H), 3.45 (d, J = 11.6, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.81, 172.77, 158.73, 138.74, 138.36, 133.83, 130.64, 129.93, 129.56, 119.39, 118.62, 115.26, 71.01, 60.81, 59.80, 43.46, 39.24. MS (ES1) 375.4 (M+H).
VL81
Figure 112020021094282-pat00456
VL81을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.18 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 분리하였다. 무색 오일 (42.9 mg, 0.091 mmol, 50%)로서. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.77 - 7.27 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.3, 1H), 4.71 (t, J = 8.2, 1H), 4.56 - 4.30 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 3.7, 11.2, 1H), 3.17 (d, J = 11.3, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ173.87, 169.41, 138.18, 137.15, 133.71, 130.60, 130.36, 130.00, 129.69, 129.56, 129.40, 120.48, 70.62, 69.41, 60.48, 43.53, 39.23. MS (ES1) 472.1 (M+H).
VL96
Figure 112020021094282-pat00457
VL96을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAU일 수지 (0.155 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 옅은 노란색 오일 (36.6 mg, 0.102 mmol, 66%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.81 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 4.70 (dd, J = 9.3, 7.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.27 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 13.5, 9.6, 4.2 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) 6 174.32, 169.63, 150.65, 145.83, 138.68, 133.88, 129.96, 129.56, 123.32, 70.99, 60.88, 59.33, 43.49, 39.33. MS (ES1) 360.5 (M+H).
VL112
Figure 112020021094282-pat00458
VL112을 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.2 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 크림색 고체 (22.6 mg, 0.055 mmol, 28%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.62 - 4.39 (m, 4H), 3.93 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 4H), 2.15 - 2.04 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.50, 168.72, 167.68, 163.41, 161.60, 142.96, 140.75, 129.45, 128.96, 127.53, 127.15, 105.36, 70.87, 60.78, 56.99, 43.72, 39.36, 33.95, 11.20. MS (ES1) 410.9 (M+H).
VLl15
Figure 112020021094282-pat00459
VLl15를 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.87 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 8.8, 4.3 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 3.92 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 3.80 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.48 (d, J= 10.2 Hz, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 4H), 2.08 (ddd, J= 13.0, 8.2, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.48, 168.60, 167.70, 161.57, 152.92, 149.26, 140.81, 133.50, 133.09, 130.13, 129.24, 129.09, 128.34, 105.35, 70.86, 60.75, 56.95, 43.81, 39.38, 33.92, 15.87, 11.23. MS (ES1) 441.4 (M+H).
VL154
Figure 112020021094282-pat00460
VLl54를 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.95 (s, 1H), 8.44 (t, J= 5.6, 1H), 7.84 (d, J= 8.2, 2H), 7.70 (d, J= 1.9, 1H), 7.35 (d, J = 8.2, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.56 (t, J = 7.9, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.43 (d, J= 5.7, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.78 (dd, J= 10.9, 4.3, 1H), 3.58 (d, J= 10.8, 1H), 2.24 (불명확 s, 4H), 2.16 - 2.07 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ176.66, 170.98, 169.94, 164.15, 159.72, 157.62, 142.33, 136.89, 131.58, 130.33, 117.00, 108.05, 73.36, 63.27, 59.60, 46.75, 41.78, 36.80, 14.39; TLC: (EtOAc) Rr0.5; LRMS (ES1) 427.6 (M+H)+.
VL155
Figure 112020021094282-pat00461
VL155을 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.87 (d, J= 5.2, 1H), 8.54 (t, J= 5.7, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.2, 2H), 7.36 (d, J= 8.2, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.56 (t, J= 8.0, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.42 (qd, J = 5.5, 15.5, 2H), 3.78 (dt, J = 9.2, 18.5, 1H), 3.60 (d, J= 11.1, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 4H), 2.10 (ddd, J= 4.7, 8.0, 13.0, 1H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) 8 176.72, 171.03, 169.98, 164.12, 142.98, 142.96, 133.45, 132.34 131.86, 130.07, 108.02, 100.0, 73.37, 63.29, 59.60, 46.52, 41.81, 36.74, 14.27. TLC: (EtOAc) R =0.5 ; LRMS (ES1) 427.4 (M+H)+.
VL118
Figure 112020021094282-pat00462
VL118을 일반적 방법 A에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J - 7.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.14 (dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.10 - 6.05 (m, 1H), 4.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 2H), 3.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.67 -3.55 (m, 5H), 2.26 - 2.22 (m, 4H), 2.07 (ddd, J = 13.0, 8.1, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.35, 168.57, 167.66, 161.57, 139.94, 135.44, 135.24, 129.58, 128.35, 128.22, 126.62, 124.93, 109.56, 108.54, 105.37, 70.84, 60.72, 56.91, 44.04, 39.36, 35.34, 33.88, 11.23. MS (ES1) 422.8 (M+H).
VL119
Figure 112020021094282-pat00463
VL119을 일반적 방법 A에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.38 - 7.30 (m, 4H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.10 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.09 -6.05 (m, 1H), 4.56 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 2H), 3.93 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 3.81 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.63 (Cl, J= 5.8 Hz, 4H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 2.10 (ddd, J = 13.0, 8.1, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, -1 :1 CD30D:CDCl3) 8 172.63, 167.39, 166.19, 160.68, 136.80, 132.70, 129.06, 128.99, 127.75, 124.09, 108.75, 107.93, 104.62, 69.88, 59.64, 56.15, 43.36, 37.98, 35.19, 33.53, 11.37. MS (ES1) 423.6 (M+H).
VL131
Figure 112020021094282-pat00464
VL131을 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.02 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.76 (dd, J= 10.8, 4.3 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 2.30 -2.18 (m, 4H), 2.14 (td, J= 8.1, 3.9 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ173.25, 167.86, 167.57, 166.44, 166.18, 160.85, 142.53, 128.33, 128.14, 125.56, 104.77, 70.04, 59.87, 56.31, 43.52, 38.30, 33.60, 11.39. MS (ES1) 413.3 (M+H).
VL138
Figure 112020021094282-pat00465
VL138을 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.42 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.69 - 4.33 (m, 5H), 3.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 -2.24 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (ddd, J= 13.1, 8.2, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) 6 174.41, 168.72, 167.67, 166.87, 161.59, 160.02, 139.46, 130.38, 129.37, 128.89, 117.72, 105.38, 70.87, 60.78, 57.01, 43.74, 39.37, 33.97, 11.38, 11.20, 10.66. MS (ES1) 438.6 (M+H).
VL139
Figure 112020021094282-pat00466
VL139을 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, -1 : 1 CD30D:CDCl3) δ7.89 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 17.4, 9.5 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.93 - 3.46 (m, 4H), 2.32 -2.16 (m, 4H), 2.16 - 2.05 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, -1 : 1 CD30D:CDCl3) δ173.80, 168.23, 167.21, 161.29, 137.35, 132.66, 129.24, 128.77, 126.60, 126.48, 105.16, 70.53, 60.42, 56.73, 43.71, 39.00, 33.85, 11.30. MS (ES1) 410.0 (M+H).
VL152
Figure 112020021094282-pat00467
VL152를 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.38 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 55.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.30 (m, 4H), 4.05 - 3.72 (m, 3H), 3.64 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 10H), 2.10 (ddd, J = 13.1, 8.2, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ174.37, 168.72, 167.67, 161.59, 143.18, 138.27, 132.85, 130.54, 129.12, 128.64, 105.40, 70.86, 60.78, 57.01, 43.80, 39.38, 33.96, 11.21, 11.07. MS (ES1) 438.5 (M+H).
VL158
Figure 112020021094282-pat00468
VL158을 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.03 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 3.93 - 3.68 (m, 3H), 3.58 (s, 1H), 2.29 -2.19 (m, 4H), 2.11 (ddd, J= 13.0, 8.0, 4.8 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ173.59, 168.01, 166.92, 161.11, 138.84, 135.95, 130.48, 129.06, 128.64, 125.89, 116.23, 105.04, 70.35, 60.24, 56.60, 43.56, 38.76, 33.78, 11.33. MS (ES1) 410.1 (M+H).
VL160
Figure 112020021094282-pat00469
VL160을 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.38 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 3.89 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 4H), 2.06 (ddd, J = 13.0, 8.1, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.32, 168.69, 167.67, 161.61, 139.59, 132.31, 129.33, 128.86, 127.00, 126.87, 105.49, 105.38, 70.84, 60.78, 56.97, 43.80, 39.35, 33.95, 11.19. MS (ES1) 409.2 (M+H), 431.8 (M+Na).
(2S,4R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 4-(tert-부톡시)-2-((4-클로로벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112020021094282-pat00470
Fmoc-Hyp(OtBu)-OH (1.23 g, 3 mmol, 1 당량)을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고 4 ℃로 냉각하였다. 이어서 EDC (0.69g, 3.6 mmol, 1.2 당량) 및 HOBt (0.49 g, 3.6 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 20 분 후, 4-클로로벤질아민 (0.48 mL, 3.9 mmol, 1.3 당량)을 첨가하고 상기 용액을 실온으로 천천히 가온시켰다. 15 시간 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1M HCl, 나트륨 바이카보네이트, 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (25 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 포움 (foam) (1.42 g, 2.66 mmol, 89%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 27.2, 19.5 Hz, 4H), 4.58-3.94 (m, 7H), 3.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.28-1.10 (m, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ171.54, 156.13, 143.74, 141.32, 136.81, 133.02, 128.79, 128.71, 127.83, 127.12, 125.04, 120.07, 74.15, 69.63, 67.87, 59.17, 53.26, 47.10, 42.72, 36.34, 28.31. MS (ESI) 534.8 (M+H).
(2S,4R)-4-(tert-부톡시)-N-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00471
(2S,4R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 4-(tert-부톡시)-2-((4-클로로벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 0.94 mmol, 1 당량)을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고 4 ℃로 냉각하였다. 트리스(2-아미노에틸)아민 (0.35 mL, 2.34 mmol, 2.5 당량)을 천천히 적가하였다. 30 분 후, 상기 반응물을 실온으로 가온시키고 추가로 14 시간 동안 교반하였다. 이것을 실리카 칼럼 상에 직접 부하하고 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 7% 0.5N 메타놀릭 암모니아/DCM)로 정제하여 백색 고체 (0.2871 g, 0.92 mmol, 98%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.27 (dd, J = 20.1, 8.4 Hz, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 1H), 1.17 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ176.48, 138.81, 133.83, 130.00, 129.52, 74.76, 73.37, 60.80, 55.61, 43.04, 40.76, 28.67.
일반적 방법 C: 대표적 공정: VL156
Figure 112020021094282-pat00472
Figure 112020021094282-pat00473
1H-이미다졸-1-일아세트산 (20.6 mg, 0.163 mmol, 1.3 당량), EDC (31.2 mg, 0.163 mmol, 1.3 당량) 및 HOBt (22 mg, 0.163 mmol, 1.3 당량)을 실온에서 1 드램 바이알에서 DCM (2.5 mL) 및 DMF (0.4 mL) 중에 용해시켰다. 15 분 교반 후, DIPEA (0.055 mL, 0.313 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다., 추가 30 분 후 (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-N-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (38.9 mg, 0.125 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 14 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 10 % MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고체를 제공하였다. 이를 다음, 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (s, 1H), 7.28 (td, J = 10.9, 8.4 Hz, 4H), 7.06 (d, J = 43.6 Hz, 2H), 4.99 (dd, J = 38.1, 17.1 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 15.4 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 10.2, 5.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.3, 4.1 Hz, 1H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.21 (d, J = 13.8 Hz, 9H). MS (ESI) 419.7 (M+H).
상기 백색 고체를 실온에서 DCM (9 mL) 중에 용해시켰다. TFA (1 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 12 시간 동안 교반하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 20% 0.5 N 메타놀릭 암모니아/DCM)로 정제하여 백색 고체 (39.8 mg, 0.11 mmol, 88% 2 단계)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.73 (s, 1H), 7.47 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 7.26 (s, 4H), 5.25 (dd, J = 37.5, 16.9 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.44-4.27 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.07 (ddd, J = 13.1, 8.3, 4.6 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.14, 166.34, 138.56, 138.20, 133.87, 129.97, 129.49, 124.55, 121.47, 70.94, 61.00, 55.75, 51.33, 43.35, 39.21. MS (ESI) 364.8 (M+H).
VL120
Figure 112020021094282-pat00474
VL120을 일반적 방법 C에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 4.62-4.47 (m, 2H), 4.47-4.24 (m, 2H), 3.87 (ddd, J = 18.3, 15.1, 10.8 Hz, 3H), 3.66 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.37-2.20 (m, 1H), 2.07 (ddd, J = 13.1, 8.4, 4.6 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.56, 169.45, 138.62, 135.15, 133.89, 129.98, 129.72, 129.52, 118.80, 70.89, 60.70, 56.84, 43.35, 39.46, 31.70. MS (ESI) 362.3 (M+H).
VL157
Figure 112020021094282-pat00475
VL157을 일반적 방법 C에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.49 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 4H), 4.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.37 (dt, J = 22.8, 15.4 Hz, 2H), 3.87-3.80 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 3.66-3.52 (m, 3H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.04 (ddd, J = 13.1, 8.3, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.67, 172.70, 140.18, 138.71, 133.81, 131.62, 129.95, 129.51, 115.17, 70.91, 60.65, 56.93, 43.29, 39.28, 38.76, 31.51. MS (ESI) 377.0 (M+H).
VL173
Figure 112020021094282-pat00476
VL173을 일반적 방법 C에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) d 7.63-7.53 (m, 3H); 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.26 (q, J = 8.3 Hz, 4H); 4.60-4.51 (m, 2H); 4.42-4.32 (m, 2H); 3.84-3.75 (m, 3H); 3.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H); 3.42-3.32 (m, 1H); 2.29-2.19 (m, 1H); 2.17-2.08 (m, 1H). 13C NMR (100MHz, CDCl3/CD3OD) d 173.4, 170.7, 137.4, 136.8, 134.8, 133.6, 131.1, 129,9, 129.3, 129.0, 119.2, 112.7, 70.1, 59.8, 56.3, 43.0, 41.1, 38.4. TLC (10% MeOH CH2Cl2 중), Rf 0.38 (UV, CAM), MS (ESI+): 계산치 C21H21N3O3Cl [M+H]+ 398.1, 실측치 398.2.
Figure 112020021094282-pat00477
아지도아세트산
Figure 112020021094282-pat00478
실온에서 THF-H2O (12 mL/12 mL) 중의 에틸 아지도아세테이트 (530 mg, 4.107 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (345 mg, 8.214 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 증발시키고 H2O (10 mL)로 희석하고, 0 ℃로 냉각하고 1N-HCl로 pH 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 디에틸에테르로 두 번 추출하고 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 상기 농축액을 실리카 겔 상 쇼트 칼럼 크로마토그래피 (처음 100% 헥산으로 용리, 헥산 중 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 옅은 노란색 오일로서 아지도아세트산 1 (372 mg, 89%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.73 (brs, 1H), 3.97 (s, 2H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) d 174.2, 50.0.
(2S,4R)-1-(2-아지도아세틸)-4-(tert-부톡시)-N-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00479
실온에서 CH2Cl2-DMF (1.5 mL/1.5 mL) 중의 아지도아세트산 (32 mg, 0.315 mmol)의 용액에 (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-N-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (93 mg, 0.300 mmol), DIPEA (0.19 mL, 1.080 mmol) 및 HOBt (48 mg, 0.360 mmol)를 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 0 ℃에서 EDC (69 mg, 0.360 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 17 시간 동안 교반하고 0 ℃로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 H2O (5 mL)로 퀀칭하고 에틸아세테이트 두 번 추출하였다. 상기 결합 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 상기 농축액을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (처음 헥산 중 5% 에틸 아세테이트 용리, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 커플링된 생성물 (110 mg, 93%)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.31 (brs, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 15.1, 6.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 15.1, 5.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 16.0, 16.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 16.0, 16.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J = 12.6, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 1.86 (dt, J = 12.6, 8.2 Hz, 1H), 1.19 (s, 9H). 13C NMR, 100 MHz, CDCl3) d 170.3, 167.4, 162.5, 136.5, 133.1, 128.8, 128.7, 74.3, 69.9, 59.0, 52.7, 50.9, 42.8, 36.4, 35.1, 31.4, 28.2. MS (ESI) [M+H]+ 394.3.
(2S,4R)-4-(tert-부톡시)-N-(4-클로로벤질)-1-(2-(4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00480
실온에서 t-BuOH-H2O (1:1, 1 mL) 및 THF (1 mL) 중의 메틸 프로파질에테르 (7 mg, 0.067 mmol) 및 (2S,4R)-1-(2-아지도아세틸)-4-(tert-부톡시)-N-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (25 mg, 0.0636 mmol)의 용액에 CuSO4ㆍ5H2O (1.5 mg, 0.006 mmol) 및 나트륨 아스코르베이트 (H2O 중 1.0 M, 2 방울)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하고 증발시켰다. 상기 잔여물을 H2O (5 mL)로 희석하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 세 번 추출하였다. 상기 결합 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 상기 미정제 잔여물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적한 트리아졸 (25 mg, 85%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.91 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 4H), 5.43 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.4, 4.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.22 (s, 9H). 13C NMR (별표는 소수 회전체의 신호를 나타냄, 125 MHz, CD3OD) d 174.1, *173.4, *166.9, 166.7, 145.7, *138.6, 138.5, *134.2, 133.8, *130.4, 129.9, *129.7, 129.5, 126.7, 75.6, *75.5, 71.1, *69.2, 66.3, *66.2, 60.8, *60.3, 58.4, *58.3, *55.5, 54.8, 52.6, *51.9, *43.7, 43.3, *41.1, 38.7, 28.5. MS (ESI) [M+H]+ 464.2.
VL141
Figure 112020021094282-pat00481
0 ℃에서 상응하는 CH2Cl2 (1.5 mL) 중의 t-부틸에테르 (22 mg, 0.0475 mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 농축시켰다. 상기 잔여물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (100% CH2Cl2로 처음 용리, CH2Cl2 중 7% CH3OH) 하여 5 (18.5 mg, 96%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD/CDCl3 = 2:1) d 8.83 및 8.46 (회전체로 인해, 둘다 t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 및 7.76 (회전체로 인해, 둘다 s, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.33 및 4.32 (회전체로 인해, 둘다s, 2H), 3.77 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.37 및 3.36 (회전체로 인해, 둘다 s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H). 13C NMR (별표는 소수 회전체의 신호를 나타냄, 125 MHz, CD3OD/CDCl3 = 2:1) d *173.4, 173.3, *166.2, 165.9, 145.2, 137.5, *133.9, 133.5, 129.9, 129.4, 129.1, 126.0, *125.9, 70.4, *68.5, 66.0, *65.9, *60.4, 60.3, 58.4, *58.3, *56.1, 55.4, 52.2, *51.5, *43.2, 43.1, *41.1, 38.4. MS (ESI) [M+H]+ 408.3. TLC (10% MeOH CH2Cl2 중), Rf 0.48 (UV, CAM).
VL167
Figure 112020021094282-pat00482
VL167을 일반적 방법 C에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 3H), 4.66-4.42 (m, 2H), 4.42-4.27 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H). 13C NMR (별표는 소수 회전체의 신호를 나타냄, 125 MHz, CDCl3) d 172.5, 170.6, 162.7, 140.7, 139.3, 136.4, 135.6, 131.9, 128.2, *128.1, 128.0, 127.9, 127.6, *127.5, 126.8, 126.1, *126.0, 125.2, 125.1, 68.9, *67.4, *60.2, 58.7, 57.8, 41.5, *39.5, 37.2, 35.2, 30.0. MS (ESI) [M+H]+ 435.5.
VL216
Figure 112020021094282-pat00483
VL216을 일반적 방법 C에 따라 합성하였다.
Figure 112020021094282-pat00484
(2S,4R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 4-(tert-부톡시)-2-((4-(옥사졸-5-일)벤질)카르바모일) 피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112020021094282-pat00485
교반 막대가 있는 원형 바닥 플라스크에 (2S,4R)-1-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-4-(tert-부톡시)피롤리딘-2-카르복실산 (0.587, 1.4 mmol 1.0 당량), EDC (380 mg, 2.0 mmol, 1.4 당량), HOBt (310 mg, 2.0 mmol, 1.4 당량) 및 (4-(옥사졸-5-일)페닐)메탄아민 (250 mg, 1.4 mmol, 1.0 당량)으로 충전하였다. 18 시간 동안 교반하면서, 상기 반응물을 25 ml DCM로 희석하고 시트르산 (2X 50 mL) 및 포화 NaHC03 (2X 50 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 농축시킨후 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 내지 2% MeOH (0,5 N NH3)를 통하여 정제하여 점성 오일 515 mg (65% 수율)의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.89 (s, 1H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.68-7.49 (m, 4H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 5H), 4.54-4.35 (m, 4H), 4.35-4.14 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.49-3.27 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.00 (dd, J = 8.1, 20.2, 1H), 1.25 (s, 9H); TLC: (9:1 DCM:MeOH (0.5 N NH3)) Rf=0.5; LRMS (ESI) 565.9(M+H)+.
(2S,4R)-1-(3-에톡시벤조일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00486
36 mL DCM 중 (2S,4R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 4-(tert-부톡시)-2-((4-(옥사졸-5-일)벤질)카르바모일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (2,5 g, 3.61 mmol, 1.0 당량)에 트리스(2-아미노에틸)아민 mol, 9.0 mmol, 2.5 당량)으로 충전하였다. (400 3 시간 동안 교반하면서, 상기 뿌연 혼합물을 실리카 겔로 희석하고 농축시켰다. 이어서 상기 물질을 실리카 겔 칼럼에 건조 부하하고 정제하여 (DCM 5% MeOH (0.5 N NH3) DCM 중) 백색 고체로서 820 mg (67% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1, 2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 4.44 (d, J = 6.1, 2H), 4.21-4.07 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 7.2, 8.7, 1H), 2.87 (d, J = 11.6, 1H), 2.80 (dd, J = 4.3, 11.6, 1H), 2.17 (dd, J = 10.2, 12.4, 1H), 2.11-1.94 (m, 1H), 1.16 (s, 9H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ174.88, 151.27, 150.40, 139.33, 128.07, 126.79, 124.63, 121.43, 73.65, 72.30, 59.95, 54.97, 42.51, 39.27, 28.38; TLC: (9:1 DCM:MeOH (0.5 N NH3)) Rf=0.42; LRMS (ESI) 344.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.42-7.28 (m, 4H), 7.28-7.12 (m, 2H), 7.10-6.77 (m, 2H), 4.71 (dt, J = 30.7, 15.3 Hz, 1H), 4.58-4.30 (m, 3H), 4.18-3.92 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.55-1.23 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.72, 172.63, 160.34, 138.72, 138.35, 133.82, 130.65, 130.11, 129.92, 129.55, 120.47, 118.08, 114.27, 113.89, 71.01, 64.71, 60.81, 59.80, 43.33, 39.29, 15.09. MS (ESI) 403.2 (M+H).
일반적 방법 D: 대표적 공정:
VL217
Figure 112020021094282-pat00487
(2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-(3-에톡시벤조일)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00488
실온에서 3-에톡시벤조산 (13.3 mg, 0.08 mmol, 1 당량), EDC (16.9 mg, 0.088 mmol, 1.1 당량) 및 HOBt (11.9 mg, 0.88 mmol, 1.1 당량)을 DCM (0.8 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (0.0279 mL, 0.16 mmol, 2 당량)을 첨가한 다음, (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (33.0 mg, 0.096 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 21 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 10% 시트르산, 포화된 나트륨 바이카르보네이트 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여 무색 오일 (36.1 mg, 0.073 mmol, 92%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.90 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 16.6, 6.9 Hz, 3H), 7.38-7.27 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 3H), 4.92 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43-4.31 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H), 2.73-2.55 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H). MS (ESI) 492.4 (M+H).
VL217
Figure 112020021094282-pat00489
실온에서 (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-(3-에톡시벤조일)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (36.1 mg, 0.073 mmol, 1 당량)을 DCM (9 mL) 중에 용해시켰다. TFA (1 mL)을 첨가하고 상기 용액을 13 시간 동안 교반한 다음, 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 무색 오일 (22.9 mg, 0.053 mmol, 72 %)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 28.0, 8.3 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 18.8, 10.6 Hz, 3H), 7.23 (ddd, J = 9.4, 4.6, 4.1 Hz, 3H), 7.09-6.87 (m, 2H), 4.75 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 49.7, 15.5 Hz, 3H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 1H), 1.36 (dt, J = 24.0, 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ174.78, 172.66, 160.35, 153.14, 152.74, 140.85, 138.38, 130.66, 129.00, 127.71, 125.62, 121.77, 120.50, 118.08, 114.30, 71.02, 64.71, 60.85, 59.82, 43.72, 39.32,
Figure 112020021094282-pat00490
(2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일) 피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112020021094282-pat00491
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 (366 mg, 1.58 mmol, 1 당량)을 15 mL DMF 중에 용해시키고 EDC (380 mg, 2.0mmol 1.3 당량) 및 HOBt (310 mg, 2.0 mmol, 1.5 당량)으로 충전하고, 교반 5 분 후 (4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)메탄아민 (325 mg, 1.58 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 15 시간 동안 교반하면서, 상기 반응물을 25 mL EtOAc로 희석하고 25 mL 염수 (2X)로 세척한 다음, 25 mL 포화 NaHC03 (2X)로 세척하였다. 상기 유기 층을 농축시켜서 노란색 오일로서 650 mg (98 % 수율)의 생성물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.67 (s, 1H), 7.43-7.29 (m, 4H), 4.49 (d, J = 16.7 Hz, 4H), 3.51 (dd, J = 11.0, 4.7 Hz, 2H), 2.61-2.45 (m, 4H), 2.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).TLC: (9:1 DCM:MeOH (0.5 N NH3)) Rf=0.20; MS (ESI) 417.5 (M+H)+.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00492
원형 바닥 플라스크에서 (2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (650 mg, 1.40 mmol, 1 당량)에 디옥산 (36 mmol, 26 당량) 중 9 mL 4M HCl으로 충전하였다. 상기 반응물을 N2가 1 시간 동안 버블링되는 시간인 1 시간 동안 교반하고, 상기 휘발물질을 진공에 의해 제거하였다. 생성된 점성 오일을 세척하고 물에 용해시키고 50 mL EtOAc로 세척하였다. 이어서 상기 수성 층을 pH 12로 1 M NaOH로 염기성화한 다음, 50 mL EtOAc (3X)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조하고 농축시켜서 갈색 점성 오일오서 250 mg (79% 수율)의 생성물을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz,CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.18 (t, J = 6.0, 1H), 7.38 (d, J = 8.1, 2H), 7.30 (d, J = 8.1, 2H), 4.48-4.37 (m, 3H), 4.08 (t, J = 8.4, 1H), 3.02 (d, J = 13.3, 1H), 2.79 (dd, J = 3.2, 12.3, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 8.6, 13.9, 1H), 2.03-1.87 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ174.89, 150.35, 148.46, 138.30, 131.54, 130.95, 129.51, 127.92, 72.90, 59.72, 55.35, 42.53, 39.98, 16.06; TLC: (9:1 DCM:MeOH) Rf=0.1; LRMS (ESI) 317.4 (M+H)+.
일반적 방법 E: 대표적 공정: VL219
Figure 112020021094282-pat00493
VL219
Figure 112020021094282-pat00494
3-에톡시벤조산 (17 mg, 0.1 mmol, 1 당량)을 1 mL 10:1 DCM:DMF 중에 용해시키고 EDC (25 mg, 0.13 mmol 1.3 당량) 및 HOBt (21 mg, 0.13 mmol, 1.3 당량)으로 충전하였다. 교반 5 분 후 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (31 mg, 0.095 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반하면서 상기 반응물을 15 mL EtOAc로 희석하고 25 mL 10% 수성 시트르산 및 25 mL 포화 NaHC03으로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 진공에 의해 농축시켰다. 상기 생성된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 내지 9% MeOH (0.5 N NH3) DCM 중)로 정제하여 백색 고체로서 25 mg (56 % 수율)의 생성물을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, CD3OD) δ8.87 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 4H), 7.37 (t, J = 8.1, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 2.2, 8.4, 1H), 4.79 (dd, J = 7.7, 9.5, 1H), 4.63-4.40 (m, 3H), 4.08 (q, J = 7.0, 2H), 3.86 (dt, J = 3.8, 7.6, 1H), 3.47 (d, J = 11.5, 1H), 2.47 (s, 3H) 2.36 (dd, J = 7.6, 13.2, 1H), 2.14 (ddd, J = 5.3, 10.2, 16.4, 1H), 1.41 (t, J = 7.0, 3H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 174.74, 172.64, 160.34, 152.78, 149.05, 140.21, 138.40, 133.39, 131.55, 130.65, 130.44, 128.83, 120.49, 118.07, 114.32, 71.02, 64.71, 60.83, 59.81, 43.67, 39.30, 15.79, 15.06; TLC: (9:1 DCM:MeOH (0.5 N NH3)) Rf=0.25; LRMS (ESI) 466.1(M+H)+.
VL210
Figure 112020021094282-pat00495
VL210을 일반적 방법 D에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.23 (s, 1H), 7.82 (t, J = 1.7, 1H), 7.73-7.58 (m, 4H), 7.49-7.33 (m, 4H), 4.76 (dd, J = 7.6, 9.6, 1H), 4.59-4.32 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 3.5, 11.4, 1H), 3.41 (d, J = 11.3, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ173.14, 169.54, 151.35, 139.41, 137.87, 133.28, 130.18, 130.01, 127.92, 127.61, 126.31, 125.93, 124.23, 121.93, 120.36, 69.62, 59.53, 58.30, 42.31, 37.95; LRMS (ESI) 471.5 (M+H)+.
VL224
Figure 112020021094282-pat00496
VL224을 일반적 방법 E에 따라 합성하였다. 1H NMR (501 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.5, 1H), 7.67 (d, J = 7.1, 1H), 7.61 (d, J = 6.7, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 4.77 (t, J = 8.5, 1H), 4.60-4.39 (불명확 m, 3H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.42 (d, J = 11.4, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ173.15, 169.55, 151.41, 147.64, 138.77, 137.85, 133.26, 132.78, 131.98, 130.16, 130.02, 129.05, 127.43, 125.91, 121.93, 69.64, 59.53, 58.32, 42.27, 37.94, 14.41; TLC: (9:1 DCM:MeOH (0.5 N NH3)) Rf=0.7; LRMS (ESI) 499.8(M+H)+.
VL215
Figure 112020021094282-pat00497
VL215을 일반적 방법 D에 따라 합성하였다. 1H NMR (501 MHz, CD3OD) δ8.24 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 7.87-7.58 (m, 3H), 7.58-7.31 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 4.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63-4.50 (m, 1H), 4.49-4.29 (m, 2H), 3.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.17 (s, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ179.37, 169.61, 153.12, 152.75, 140.72, 138.21, 137.16, 133.72, 130.38, 129.70, 129.40, 129.08, 127.76, 125.63, 121.80, 70.64, 60.46, 58.42, 43.80, 39.27. MS (ESI) 504.2 (M+H).
VL228
Figure 112020021094282-pat00498
VL228을 일반적 방법 E에 따라 합성하였다. NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 13.9, 8.4, 4.1 Hz, 5H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63-4.33 (m, 3H), 3.61 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 2.33 (ddd, J = 7.8, 4.8, 2.1 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 11.9, 7.8, 4.6 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ173.93, 169.45, 152.84, 149.07, 140.11, 138.21, 137.17, 133.73, 131.62, 130.53, 130.48, 130.39, 129.52, 129.41, 128.93, 70.65, 60.48, 58.39, 43.75, 39.26, 15.81. MS (ESI) 534.4 (M+H).
VL177
Figure 112020021094282-pat00499
VL177을 일반적 방법 D에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD) d 7.89 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.80-7.75 (m, 2H); 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.57-7.48 (m, 3H); 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 4.76 (t, J = 8.3 Hz, 1H); 4.49-4.39 (m, 3H); 3.72 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H); 3.36 (d, J = 11.2 Hz, 1H); 2.93 (s, 1H); 2.31 (ddd, J = 13.2, 8.8, 4.4 Hz, 1H); 2.21 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H). 13C NMR (125MHz, CDCl3/CD3OD) d 171.8, 169.0, 151.5, 150.6, 138.9, 137.0, 133.9, 131.9, 131.3, 129.5, 128.1, 126.7, 124.7, 121.1, 117.9, 112.7, 69.9, 59.3, 58.5, 43.3, 37.4. TLC (10% MeOH CH2Cl2 중), Rf 0.17 (UV, CAM), MS (ESI+): 계산치 C23H21N4O4 [M+H]+ 417.2, 실측치 417.1.
VL226
Figure 112020021094282-pat00500
VL226을 일반적 방법 E에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD) d 8.65 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.74 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 2H); 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.40-7.28 (m, 5H); 4.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 4.53 (s, 1H); 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 3.72 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H); 3.52-3.44 (m, 1H); 2.85 (br s, 1H); 2.67-2.56 (m, 1H); 2.48 (s, 3H); 2.21 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H). 13C NMR (125MHz, CDCl3/CD3OD) d 170.8, 169.4, 150.5, 148.6, 138.0, 137.0, 134.1, 131.9, 131.4, 129.7, 129.6, 127.0, 118.0, 113.0, 70,4, 59.1, 58.6, 43.5, 36.8, 16.2. TLC (10% MeOH CH2Cl2 중), Rf 0.32 (UV, CAM), MS (ESI+): 계산치 C24H23N4O3S [M+H]+ 447.2, 실측치 447.0.
VL211
Figure 112020021094282-pat00501
VL211을 일반적 방법 D에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.11 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.3, 8.2, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.16 (t, J = 7.9, 1H), 6.96 (d, J = 7.7, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 2.3, 8.1, 1H), 4.65 (t, J = 8.6, 1H), 4.47-4.26 (m, 3H), 3.71 (dt, J = 4.0, 8.0, 1H), 3.36 (d, J = 11.6, 1H), 2.32-2.16 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.74, 172.77, 158.71, 153.14, 152.70, 140.83, 138.38, 130.62, 128.98, 127.69, 125.62, 121.75, 119.39, 118.61, 115.27, 71.01, 60.77, 59.79, 43.73, 39.25; TLC: (9:1 DCM:MeOH Rf=0.15; LRMS (ESI) 408.3 (M+H)+.
VL225
Figure 112020021094282-pat00502
VL225를 일반적 방법 E에 따라 합성하였다. 1H NMR (501 MHz, CD3OD) δ8.86 (s, 1H), 7.49-7.34 (m, 4H), 7.27 (t, J = 7.8, 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 6.93-6.84 (m, 1H), 4.77 (t, J= 8.5, 1H), 4.57-4.38 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 3.3, 11.5, 1H), 3.47 (d, J = 11.5, 1H), 2.46 (S, 3H) 2.34 (dd, J = 7.1, 12.5, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ173.35, 171.36, 157.31, 151.39, 147.62, 138.81, 136.95, 130.12, 129.21, 129.04, 127.62, 127.41, 117.97, 117.19, 113.84, 69.61, 59.37, 58.41, 42.24, 37.85, 14.37; TLC: (9:1 DCM:MeOH) Rf=0.3; LRMS (ESI) 437.0 (M+H)+.
VL178
Figure 112020021094282-pat00503
VL178을 일반적 방법 D에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.84 (t, J = 5.9, 1H), 8.26 (d, J = 5.9, 1H), 7.73 (d, J = 8.3, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.06 (t, J = 7.8, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.3, 1H), 4.75 (t, J = 8.4, 1H), 4.66-4.35 (m, 3H), 3.55 (dd, J = 3.5, 11.6, 1H), 3.24 (d, J = 11.4, 1H), 2.41-2.26 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 4H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ173.21, 172.03, 151.32, 145.03, 139.46, 137.30, 130.95, 127.61, 126.53, 126.29, 124.22, 123.96, 120.35, 116.31, 115.97, 74.46, 69.35, 58.72, 42.46, 38.02, 23.61; LRMS (ESI) 420.4 (M+H)+.
VL229
Figure 112020021094282-pat00504
실온에서 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (24mg, 0.0756 mmol, 1 당량), 3-아미노-2-메틸벤조산 (13 mg, 0.083 mmol, 1.1 당량), EDC (16 mg, 0.083 mmol, 1.1 당량) 및 HOBt (11 mg, 0.083 mmol, 1.1 당량)을 DMF (0.76 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (0.02 mL, 0.113 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고 상기 용액을 17 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 용액을 1M NaOH 및 EtOAc 사이에 구분하고, 분리하고 EtOAc로 두 번 더 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 10 % 0.5N 메타놀릭 암모니아/DCM)로 정제하여 백색 고체 (20.5 mg, 0.045 mmol, 60%)를 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CD3OD) δ8.87 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 20.5, 7.7 Hz, 4H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.67-4.34 (m, 3H), 3.53 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 31.4, 20.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.56, 173.67, 152.89, 152.81, 149.04, 147.80, 140.23, 138.57, 133.44, 131.54, 130.46, 128.86, 127.83, 117.01, 116.36, 70.77, 69.66, 60.09, 43.70, 39.41, 15.81, 13.92. MS (ESI) 450.6 (M+H), 473.4 (M+Na).
추가로 참조를 위해 다음 논문 및 본 명세서에서 인용된 문헌을 참조한다:
(1) Buckley DL et al. J. Am. Chem. S℃ 2012, 134, 4465-4468.
(2) Van Molle I et al. A Chemistry 및 Bioology 2012, 19, 1300-1312
(3) Buckley, D Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51,　11463-11467
(4) Buckley, D. Let al. Angew. Chem. 2012, 124,　11630-11634.
실시예- 친화도 표 II의 화합물 165-266
하기 화합물을 제시된 일반적 방법에 따라 합성하고, 표준 크로마토그래피 방법로 정제하고 목적 구조와 일치하는 1H 및 13C NMR 및 MS 데이타를 얻었다.
VL165:
Figure 112020021094282-pat00505
VL165을 일반적 방법 B에 따라 합성하였다.
VL168 및 169
상기 키랄 RHS 아민 단편을 Surya Prakash, G. K.; Mandal, M.; Olah, G. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 589-690의 공정을 사용하여 합성하였다.
VL168
Figure 112020021094282-pat00506
VL168을 일반적 방법 F에 따라 합성하였다.
VL169
Figure 112020021094282-pat00507
VL169을 일반적 방법 F에 따라 합성하였다.
VL174
Figure 112020021094282-pat00508
VL174 일반적 방법 C
VL175: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00509
VL170: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00510
VL190: 일반적 방법 B
Figure 112020021094282-pat00511
VL191: 일반적 방법 B
Figure 112020021094282-pat00512
VL182: 일반적 방법 B
Figure 112020021094282-pat00513
VL183: 일반적 방법 B
Figure 112020021094282-pat00514
VL184: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00515
VL185: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00516
VL187: 일반적 방법 B
Figure 112020021094282-pat00517
VL188: 일반적 방법 B
Figure 112020021094282-pat00518
VL189: 일반적 방법 B
Figure 112020021094282-pat00519
VL192-VL205: 고체 상 합성 일반적 방법 B
VL206: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00520
VL207 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00521
VL212 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00522
VL214 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00523
VL218 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00524
VL220 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00525
VL221 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00526
VL222 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00527
VL255 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00528
VL256 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00529
VL213: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00530
VL223: 일반적 방법 D
Figure 112020021094282-pat00531
VL230: 일반적 방법 D
Figure 112020021094282-pat00532
VL231: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00533
VL238: 일반적 방법 B
Figure 112020021094282-pat00534
VL240: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00535
VL241: 일반적 방법 B
Figure 112020021094282-pat00536
VL242: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00537
VL243: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00538
VL244: 일반적 방법 B
Figure 112020021094282-pat00539
VL245: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00540
4 ℃에서 3-하이드록시-2-메틸벤조산 (26.3 mg, 0.173 mmol, 1.1 당량), EDC (33.2 mg) 및 HOBt (23.4 mg)을 DCM (0.8 mL) 및 DMF (0.1 mL) 중에 용해시켰다. 10 분 후, (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (DCM 중 100 mg/mL 용액의 0.5 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 21 시간 후, 상기 혼합물을 10 mL의 반 포화된 나트륨 클로라이드로 희석하고 10 mL의 EtOAc로 세 번 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고체 (29.2 mg, 0.0647, 41%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.93-8.82 (m, 1H), 7.55-7.36 (m, 4H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 10.3, 7.9 Hz, 2H), 4.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66-4.38 (m, 3H), 3.56 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.54-2.47 (m, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.19 (dt, J = 11.3, 10.9 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ174.50, 173.09, 157.22, 152.89, 152.80, 149.01, 140.21, 139.18, 133.42, 131.52, 130.44, 128.85, 127.94, 117.84, 116.42, 70.73, 69.62, 60.12, 43.69, 39.38, 15.79, 12.70. MS (ESI) 452.5 (M+H).
VL247: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00541
VL248: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00542
VL249: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00543
VL250: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00544
VL253: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00545
VL254: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00546
VL257: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00547
VL258: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00548
VL259: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00549
VL260: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00550
VL261: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00551
VL262: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00552
VL263: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00553
VL264: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00554
VL265: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00555
VL251
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00556
tert-부틸 ((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
Figure 112020021094282-pat00557
Boc-Ala-OH (189 mg, 1.0- mmol)을 10 mL DCM 중에 용해시키고 EDC (248 mg, 1.2 mmol) 및 HOBt (202 mg, 1.3 mmol)으로 충전하였다. 교반 5 분 후 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (317 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반하면서, 상기 반응물을 10 mL DCM으로 희석하고 10 mL 10% 수성 시트르산으로 세척하고 5 mL 포화 NaHC03으로 세척하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 구배)로 정제하여 백색 고체로서 210 mg (43 % 수율)의 생성물을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ8.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1, 2H), 7.26 (d, J = 8.0, 2H), 5.44 (d, J = 7.4, 1H), 4.66 (t, J = 7.6, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.39 (m, 3H), 3.78 (d, J = 10.9, 1H), 3.59 (d, J = 7.0, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.54-1.31 (m, 9H), 1.26 (d, J = 6.9, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ173.1, 171.2, 155.5, 150.5, 148.2, 138.2, 130.7, 129.4, 127.6, 80.1, 70.1, 58.8, 55.2, 48.0, 42.3, 36.5, 28.3, 18.0, 16.0; LRMS (ESI) 489.4 (M+H)+.
VL251
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00558
Boc-Ala-Hyp-벤질 티아졸 (116 mg, 0.225 mmol)을 1 mL DCM 중에 용해시키고 디옥산 중 2.3 mL 4M HCl으로 충전하였다. 1 시간 동안 교반하면서, 15 분 동안 질소 기체를 상기 혼합물을 통하여 살포하고 잔류 휘발물질을 로토 증발에 의해 제거하였다. 이어서 상기 생성된 포움을 5 mL 1:1 DCM: DMF 중에 용해시키고 EDC (56 mg, 0.29 mmol), HOBt (45 mg, 0.29 mmol)으로 충전하고 Ac-Leu-OH (43 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 5 분 교반 후 트리에틸 아민을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반하면서 상기 반응물을 10 mL EtOAc로 희석하고 10 mL 10% 수성 시트르산으로 세척하고 5 mL 포화 NaHC03으로 세척하였다. 이어서 상기 수성 층을 2 X 10 mL DCM으로 다.시 추출하였다. 상기 유기 층을 조합시키고 상기 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 구배)로 정제하여 백색 고체로서 35 mg (29 % 수율)의 생성물을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ8.68 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.3, 2H), 7.28 (d, J = 8.6, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.85-4.73 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.40 (d, J = 32.4, 2H), 3.84 (d, J = 10.7, 1H), 3.70 (d, J = 10.5, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.59 (s, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.34 (d, J = 6.7, 3H), 0.86 (t, J = 6.7, 6H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ172.1, 172.0, 171.2, 170.8, 150.4, 148.4, 138.1, 129.5, 129.4, 127.8, 110.0, 70.36, 58.9, 55.5, 51.8, 46.9, 43.1, 41.8, 36.9, 24.7, 23.2, 23.1, 21.8, 17.9, 16.0; LRMS (ESI) 545.1 (M+H)+.
VL252
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아미노-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00559
Boc-Ala-Hyp-벤질 티아졸 (116 mg, 0.225 mmol)을 1 mL DCM 중에 용해시키고 디옥산 중 2.3 mL 4M HCl으로 충전하였다. 1 시간 동안 교반하면서 15 분 동안 질소 기체를 상기 혼합물을 통하여 살포하고 로토 증발에 의해 잔류 휘발물질을 제거하였다. 이어서 상기 생성된 포움을 5 mL 1:1 DCM: DMF 중에 용해시키고 EDC (56 mg, 0.29 mmol), HOBt (45 mg, 0.29 mmol)으로 충전하고 Boc-Leu-OH (62 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 5 분 교반 후 트리에틸 아민을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반하면서 상기 반응물을 10 mL EtOAc로 희석하고 10 mL 10% 수성 시트르산으로 세척하고 5 mL 포화 NaHC03으로 세척하였다. 상기 유기 층을 조합하고 상기 혼합물을 농축시켜서 백색 고체로서 55 mg (40 % 수율)의 생성물을 생성시켰다. LRMS (ESI) 602.0 (M+H)+. 질량 스펙트럼으로 확인하는 경우 상기 생성물을 2 mL 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 디옥산 중 3 mL 4M HCl으로 충전하였다. 45 분 동안 교반하면서 상기 반응물을 메탄올 중 5 ml 0,5 N 암모니아로 퀀칭하였다. 상기 용매을 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (구배의 DCM/MeOH (0.5 N NH3)로 정제하여 백색 고체로서 50 mg의 순 생성물을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ8.25 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 7.3, 18.0, 4H), 4.17 (d, J = 7.5, 2H), 4.06 (d, J = 22.4, 2H), 3.95 (d, J = 15.3, 1H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.24 (d, J = 7.8, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.35-1.19 (m, 2H), 1.13 (s, 1H), 0.93 (d, J = 6.8, 3H), 0.50 (dd, J = 6.3, 9.8, 6H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ171.6, 171.5, 150.3, 147.7, 137.9, 131.4, 130.1, 129.0, 127.3, 109.9, 69.7, 58.6, 55.11, 46.9, 42.5, 36.7, 24.1, 22.4, 22.2, 16.2, 15.3; LRMS (ESI) 502.0 (M+H)+.
VL253: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00560
VL254: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00561
VL257: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00562
VL258: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00563
VL259: 일반적 방법 C
Figure 112020021094282-pat00564
VL260: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00565
VL261: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00566
VL262: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00567
VL263: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00568
VL264: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00569
VL265: 일반적 방법 E
Figure 112020021094282-pat00570
도 15의 화합물에 대한 실시예
하기 공정을 제시된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물을 합성하고/하거나 특성화하는데 사용하였다.
LCMS 방법 :
상기 분석은 40℃에서 Acquity UPLC BEH C18 칼럼 (50mm x 2.1mm 내부 직경 1.7 μm 패킹 직경) 상에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중 0.1% v/v의 용액 포름산.
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v의 용액 포름산.
사용된 구배는 하기와 같다:
Figure 112020021094282-pat00571
상기 UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터 평균 신호이고, 질량 스펙트럼은 대안적 스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 사용하여 질량 분광기 상에 기록하였다.
하기는 화합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC로 정제하는 경우 사용되는 이동 상 및 구배를 도시한다.
질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)
상기 HPLC 분석은 주위 온도에서 Sunfire C18 칼럼 (150mm x 30mm 내부 직경, 5 μm 패킹 직경) 상에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중 0.1% v/v의 용액 포름산.
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v의 용액 포름산
질량-의존성 자동분취 HPLC (트리플루오로아세트산 변형체)
상기 HPLC 분석은 주위 온도에서 Sunfire C18 칼럼 (150mm x 30mm 내부 직경, 5 μm 패킹 직경) 상에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중 0.1% v/v의 용액 트리플루오로아세트산.
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v의 용액 트리플루오로아세트산.
질량-의존성 자동분취 HPLC (암모늄 바이카르보네이트 변형체)
상기 HPLC 분석은 주위 온도에서 XBridge C18 칼럼 (150mm x 30mm 내부 직경, 5 μm 패킹 직경) 상에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 암모니아 용액으로 pH 10으로 조절된 물 중 10 mM 암모늄 바이카르보네이트.
B = 아세토니트릴.
각각의 질량-의존성 자동분취 정제 과정 동안, 사용된 변형체에 무관하게, 사용된 구배는 분석적 LCMS에 기록된 바와 같이 정제 과정을 통과한 특정 화합물의 보유 시간에 의존적이고, 하기와 같다:
0.6 분 이하의 분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물의 경우, 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112020021094282-pat00572
분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물의 경우, 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112020021094282-pat00573
0.9 내지 1.2 분의 분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물의 경우, 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112020021094282-pat00574
1.2 내지 1.4 분의 분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물에서, 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112020021094282-pat00575
UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 평균 신호이고 질량 스펙트럼은 대안적 스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 사용하여 질량 스펙트로미터 상에 기록하였다.
화학 물질 명칭은 Advanced Chemistry Development, Inc의 ACD Name Pro version 6.02을 사용하여 생성하였다.
실시예
(2S,4R)-1-(2-에톡시벤조일)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00576
DMF (1 mL) 중 2-에톡시벤조산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (29 mg, 0.17 mmol), (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (50 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA (0.061 mL, 0.35 mmol)의 용액을 HATU (80 mg, 0.21 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (38 mg, 0.087 mmol, 50% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.72 분, ES+ve m/z 436 [M+H]+.
(2S,4R)-1-(2-에톡시벤조일)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112020021094282-pat00577
Figure 112020021094282-pat00578
(S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(옥사졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 및 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-하이드록시프로파노일)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00579
DMF (1.2 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 염산염 (60 mg, 0.19 mmol) 및 (S)-2-아세트옥시프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (25 mg, 0.19 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.13 mL, 0.74 mmol)로 처리한 다음, HATU (85 mg, 0.22 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물의 절반을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 (S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(옥사졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (21 mg, 0.052 mmol, 28 % 수율)를 제공하였다. LCMS RT= 0.58 분, ES+ve m/z 402 [M+H]+.
잔류 반응 혼합물의 절반을 암모니아 (2M 용액 메탄올 중) (2 mL)로 처리하고, 밀봉하고 1 일 동안 방치하였다. 이어서 상기 용액을 증발 건조시키고 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-하이드록시프로파노일)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (18 mg, 0.050 mmol, 27 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.53 분, ES+ve m/z 360 [M+H]+.
(2S,4R)-벤질 4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112020021094282-pat00580
DMF (9 mL) 중 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.91 g, 6.4 mmol) 및 (2S,4R)-벤질 4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실레이트, 염산염 (1.67 g, 6.5 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물을 DIPEA (3.4 mL, 19 mmol)로 처리한 다음, 20 분 이상 HATU (2.56 g, 6.7 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 냉각 중 교반한 다음, 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (50 mL)로 처리하고, 디클로로메탄 (4 x 60 mL)으로 추출하고 상기 결합 유기 상을 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시키고 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 중 0% 내지 15% 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (100 g 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (2.3 g, 6.7 mmol, 양적)을 제공하였다. LCMS RT= 0.75 분, ES+ve m/z 345 [M+H]+.
(2S,4R)-N-((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00581
DMF (2 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 (90 mg, 0.35 mmol), (3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메탄아민 (예를 들어, 플루오로쳄에서 상업적으로 구입가능) (58 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (0.155 mL, 0.89 mmol)의 용액을 HATU (139 mg, 0.37 mmol)로 처리하고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (84 mg, 0.21 mmol, 60 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.61 분, ES+ve m/z 401 [M+H]+.
(2S,4R)-N-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00582
DMF (1 mL) 중 (4-클로로페닐)메탄아민 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.021 mL, 0.17 mmol) 및 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 (40 mg, 0.16 mmol)의 용액을 DIPEA (0.082 mL, 0.47 mmol)로 처리한 다음, HATU (66 mg, 0.17 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (24 mg, 0.064 mmol, 40 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.73 분, ES+ve m/z 378 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)-N-(4-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00583
DMF (1.6 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 (60 mg, 0.24 mmol) 및 5-(4-(아미노메틸)페닐)벤조[d]옥사졸-2(3H)-1, 염산염 (65 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 DIPEA (0.124 mL, 0.71 mmol) 및 HATU (99 mg, 0.26 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (64 mg, 0.13 mmol, 57% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.70 분, ES+ve m/z 477 [M+H]+.
(2S,4R)-N-(1-(벤조푸란-2-일)에틸)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00584
DMF (2 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 (90 mg, 0.35 mmol), 1-(벤조푸란-2-일)에탄아민 (예를 들어, Enamine에서 상업적으로 구입가능) (57 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (0.155 mL, 0.89 mmol)의 교반 용액을 HATU (139 mg, 0.37 mmol)로 처리하였다. 1 시간 후 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (91 mg, 0.21 mmol, 65 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.79 분, ES+ve m/z 398 [M+H]+.
(2S,4R)-N-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00585
DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 (30 mg, 0.12 mmol) 및 [1,1'-바이페닐]-4-일메탄아민 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (22 mg, 0.12 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.08 mL, 0.47 mmol)로 처리한 다음, HATU (49 mg, 0.13 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (40 mg, 81% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.86 분, ES+ve m/z 420 [M+H]+.
(2S,4R)-N-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112020021094282-pat00586
Figure 112020021094282-pat00587
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도프로파노일)-4-하이드록시-N-펜에틸피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00588
DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도프로파노일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 (24 mg, 0.10 mmol) 및 2-페닐에탄아민 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.012 mL, 0.10 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol)로 처리한 다음, HATU (45 mg, 0.12 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (25 mg, 72% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.56 분, ES+ve m/z 348 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도프로파노일)-4-하이드록시-N-펜에틸피롤리딘-2-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112020021094282-pat00589
(S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 및 (2S,4R)-1-아세틸-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00590
DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (31 mg, 0.088 mmol) 및 (S)-2-아세트옥시프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (8 μL, 0.09 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물을 DIPEA (0.074 mL, 0.42 mmol)로 처리하였다. 이어서 HATU (34 mg, 0.088 mmol)을 10 분 이상 소량씩 첨가하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 분리하고 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 (S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (15 mg, 0.035 mmol, 41 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.64 분, ES+ve m/z 432 [M+H]+ 및 (2S,4R)-1-아세틸-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (9 mg, 0.025 mmol, 30 % 수율) LCMS RT= 0.57 분, ES+ve m/z 360 [M+H]+.
(2S,4R)-1-(2-(시아노메틸)벤조일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00591
DMF (0.7 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (50 mg, 0.17 mmol) 및 2-(시아노메틸)벤조산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (29 mg, 0.18 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.086 mL, 0.49 mmol)로 처리한 다음, HATU (69 mg, 0.18 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 -표제 화합물 (31 mg, 0.067 mmol, 41 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.73 분, ES+ve m/z 461 [M+H]+.
(2S,4R)-1-(2-(시아노메틸)벤조일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112020021094282-pat00592
Figure 112020021094282-pat00593
Figure 112020021094282-pat00594
Figure 112020021094282-pat00595
Figure 112020021094282-pat00596
Figure 112020021094282-pat00597
Figure 112020021094282-pat00598
Figure 112020021094282-pat00599
3-(2-(2-(2-(3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)프로판산
Figure 112020021094282-pat00600
DMF (12 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (682 mg, 2.2 mmol), 3-((14,14-디메틸-12-옥소-3,6,9,13-테트라옥사펜타데실)옥시)벤조산 (778 mg, 2.0 mmol), DIPEA (1.36 mL, 7.8 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물을 HATU (817 mg, 2.2 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 30 분 동안 교반한 다음, 물 (70 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (100 mL), 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 미정제 생성물을 디클로로메탄 (6 mL) 중에 용해시키고 TFA (2.0 mL)로 처리하였다. 1 시간 후, 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 10 내지 95% 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (60 g C18 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (568 mg, 45% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.73 분, ES+ve m/z 642 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-(2-메톡시에톡시)벤조일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00601
DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-하이드록시벤조일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (55 mg, 0.13 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (55 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 1-브로모-2-메톡시에탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.024 mL, 0.25 mmol)로 처리하고 50℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 추가 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.024 mL, 0.25 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (41 mg, 0.083 mmol, 66 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.74 분, ES+ve m/z 496 [M+H]+
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)벤조일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00602
DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-하이드록시벤조일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (55 mg, 0.13 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (55 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.034 mL, 0.25 mmol)로 처리하고 상기 반응물을 50℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 추가적으로 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (0.034 mL, 0.25 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (40 mg, 0.074 mmol, 59 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.74 분, ES+ve m/z 540 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00603
DMF (0.7 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (50 mg, 0.12 mmol) 및 (S)-2-아세트아미도-4-메틸발레르산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (22 mg, 0.12 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.062 mL, 0.35 mmol)로 처리한 다음, HATU (49 mg, 0.13 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (42 mg, 0.077 mmol, 66 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.68 분, ES+ve m/z 544 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00604
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (120 mg, 0.23 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (1 mL) 중 4 M 염산으로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.58 mmol)로 처리하고, 아세틱 무수물 (0.02 mL, 0.21 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (53 mg, 49% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.65 분, ES+ve m/z 460 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112020021094282-pat00605
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-에톡시-N-메틸벤즈아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00606
DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(메틸아미노)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (20 mg, 0.05 mmol), DIPEA (0.043 mL, 0.25 mmol) 및 3-에톡시벤조산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (8 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 HATU (19 mg, 0.05 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (14 mg, 0.025 mmol, 50 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.82 분, ES+ve m/z 551 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(3-메톡시프로판아미도)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00607
건조 DMF (3 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (107 mg, 0.25 mmol), 3-메톡시propionic acid (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.028 mL, 0.30 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.15 mmol)의 혼합물 용액을 HATU (115 mg, 0.30 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메탄올-사전조정 아미노프로필 고체-상 추출 카트리지 (2g)에 부하하고, 메탄올 (3 칼럼 부피)로 용리하였다. 생성된 용리액을 증발 건조시키고 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (57 mg, 0.12 mmol, 48 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.62 분, ES+ve m/z 475 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메톡시프로판아미도)-2-메틸프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00608
건조 DMF (3 mL) 중 (2S,4R)-1-(2-아미노-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (95 mg, 0.24 mmol), 3-메톡시propionic acid (0.028 mL, 0.30 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.15 mmol)의 혼합물 용액을 HATU (115 mg, 0.30 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고 상기 혼합물을 메탄올-사전조정 아미노프로필 고체-상 추출 카트리지 (NH2)에 부하하고 메탄올 (3 칼럼 부피)로 용리하였다. 생성된 용리액을 증발 건조시키고 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (45 mg, 0.09 mmol, 37 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.68 분, ES+ve m/z 489 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-메톡시아세트아미도)-3-메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00609
DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (20 mg, 0.044 mmol), 2-메톡시아세트산 (3 μL, 0.039 mmol) 및 DIPEA (0.035 mL, 0.20 mmol)의 혼합물을 로 처리하고 HATU (18 mg, 0.047 mmol) 및 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (14 mg, 0.029 mmol, 73 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.70 분, ES+ve m/z 489 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-메톡시-N-메틸아세트아미도)-3-메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00610
DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (19 mg, 0.041 mmol), 2-메톡시아세트산 (3 μL, 0.039 mmol) 및 DIPEA (0.035 mL, 0.20 mmol)의 혼합물을 HATU (18 mg, 0.047 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (16 mg, 0.032 mmol, 81 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.70 분, ES+ve m/z 503 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-(N,3-디메틸옥세탄-3-카르복사미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00611
DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(메틸아미노)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (15 mg, 0.037 mmol), DIPEA (0.032 mL, 0.18 mmol) 및 3-메틸옥세탄-3-카르복실산 (예를 들어, 플루오로쳄에서 상업적으로 구입가능) (3 μL, 0.037 mmol)의 혼합물을 HATU (14 mg, 0.037 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (9 mg, 0.019 mmol, 51 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.62 분, ES+ve m/z 501 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(3-메틸옥세탄-3-카르복사미도)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00612
DMF (2 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (21 mg, 0.043 mmol), DIPEA (0.043 mL, 0.25 mmol) 및 3-메틸옥세탄-3-카르복실산 (예를 들어, 플루오로쳄에서 상업적으로 구입가능) (6 mg, 0.05 mmol)의 교반 혼합물을 HATU (19 mg, 0.05 mmol)로 처리하고 교반하고 30 분 동안. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (14 mg, 0.029 mmol, 60 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.59 분, ES+ve m/z 487 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-에톡시벤즈아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00613
DMF (3.2 mL) 중 3-에톡시벤조산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (20 mg, 0.12 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (56 mg, 0.13 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.063 mL, 0.36 mmol)로 처리한 다음, HATU (50 mg, 0.13 mmol) 및 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (36 mg, 0.067 mmol, 56 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.80 분, ES+ve m/z 537 [M+H]+.
(2S,4R)-N-((1H-인돌-3-일)메틸)-4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00614
DMF (0.8 mL) 중(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복실산 (10 mg, 0.031 mmol), DIPEA (0.038 mL, 0.22 mmol) 및 (1H-인돌-3-일)메탄아민 (예를 들어, 플루오로쳄에서 상업적으로 구입가능) (6 mg, 0.041 mmol)의 용액을 로 처리하고 HATU (15 mg, 0.039 mmol) 및 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (3.1 mg, 6.9 μmol, 22 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.75 분, ES+ve m/z 447 [M+H]+.
(2S,4R)-N-((R)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복사미드 및 (2S,4R)-N-((S)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00615
DMF (0.8 mL) 중 2,3-디하이드로벤조푸란-3-아민 (예를 들어, Chem-Impex International, Inc.에서 상업적으로 구입가능) (13 mg, 0.094 mmol) 및 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복실산 (25 mg, 0.079 mmol)의 혼합물을 DIPEA (0.055 mL, 0.31 mmol)로 처리한 다음, HATU (33 mg, 0.086 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물: 이성체 1 (제1-용리) (12 mg, 0.027 mmol, 35 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.73 분, ES+ve m/z 436 [M+H]+. 이성체 2 (2차-용리) (13 mg, 0.030 mmol, 38% 수율). LCMS RT= 0.74 분, ES+ve m/z 436 [M+H]+.
상기 2 개의 (2S,4R)-N-(2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복사미드 부분입체이성체와 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112020021094282-pat00616
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00617
DMF (1.6 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (125 mg, 0.34 mmol) 및 (S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부탄산 (83 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol) 및 HATU (140 mg, 0.37 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (120 mg, 0.22 mmol, 65 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.81 분, ES+ve m/z 549 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((R)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00618
DMF (1.6 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (65 mg, 0.18 mmol) 및 (R)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부탄산 (43 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 로 처리하고 DIPEA (0.123 mL, 0.70 mmol) 및 HATU (74 mg, 0.19 mmol) 및 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (64 mg, 0.12 mmol, 66 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.80 분, ES+ve m/z 549 [M+H]+.
tert-부틸 ((S)-1-((2R,4S)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트
Figure 112020021094282-pat00619
DMF (0.7 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판산 (115 mg, 0.57 mmol) 및 (2R,4S)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (200 mg, 0.57 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.4 mL, 2.3 mmol)로 처리한 다음, HATU (215 mg, 0.57 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (146 mg, 0.29 mmol, 51 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.84 분, ES+ve m/z 503 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(3-메톡시-N-메틸프로판아미도)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00620
DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(메틸아미노)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (50 mg, 0.12 mmol) 및 3-메톡시프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.013 mL, 0.14 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.087 mL, 0.50 mmol)로 처리한 다음, HATU (52 mg, 0.14 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (43 mg, 71% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.61 분, ES+ve m/z 489 [M+H]+.
*(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-((2-메톡시 에틸)(메틸)아미노)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00621
DMF (0.8 mL) 중 1-브로모-2-메톡시에탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.013 mL, 0.14 mmol) 및 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(메틸아미노)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (50 mg, 0.12 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.054 mL, 0.31 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 85 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (암모늄 바이카르보네이트 변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (44 mg, 77% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.51 분, ES+ve m/z 461 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-4-(2-메톡시아세틸)모르폴린-3-카르보닐)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00622
DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((S)-모르폴린-3-카르보닐)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (19 mg, 0.041 mmol), 2-메톡시아세트산 (3 μL, 0.039 mmol) 및 DIPEA (0.035 mL, 0.20 mmol)의 혼합물을 HATU (18 mg, 0.047 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (13 mg, 0.026 mmol, 66 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.60 분, ES+ve m/z 503 [M+H]+.
(2S,4R)-N-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00623
DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-N-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드 (30 mg, 0.09 mmol) 및 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (13 mg, 0.09 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.063 mL, 0.36 mmol)로 처리한 다음, HATU (41 mg, 0.11 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (26 mg, 63% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.66 분, ES+ve m/z 455 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도프로파노일)-N-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00624
DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-N-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드 (30 mg, 0.09 mmol) 및 (S)-2-아세트아미도프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (12 mg, 0.09 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.063 mL, 0.36 mmol) 및 이어서 HATU (41 mg, 0.11 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (30 mg, 75% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.58 분, ES+ve m/z 445 [M+H]+.
(2S,4R)-N-(4-브로모벤질)-1-(3-에톡시벤조일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00625
DMF (0.5 mL) 중 (2S,4R)-1-(3-에톡시벤조일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 (73 mg, 0.26mmol) 및 (4-브로모페닐)메탄아민, 염산염 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (58 mg, 0.26 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물을 DMF (1 mL) 중 DIPEA (0.145 mL, 0.83 mmol)의 용액으로 처리한 다음, HATU (105 mg, 0.28 mmol)로 처리하고 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 이어서 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (62 mg, 53% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.90 분, ES+ve m/z 447,449 [M+H]+.
(2S,4R)-N-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-1-(3-에톡시벤조일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00626
DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-(3-에톡시벤조일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 (30 mg, 0.11 mmol) 및 [1,1'-바이페닐]-4-일메탄아민 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (20 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 로 처리하고 DIPEA (0.075 mL, 0.43 mmol) 및 이어서 HATU (45 mg, 0.12 mmol) 및 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (26 mg, 55% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.98 분, ES+ve m/z 445 [M+H]+.
2S,4R)-N-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-1-(3-에톡시벤조일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112020021094282-pat00627
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메톡시프로판아미도)아세틸)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00628
DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-(2-아미노아세틸)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (134 mg, 0.33 mmol) 및 3-메톡시프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (37 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 DIPEA (0.23 mL, 1.3 mmol)로 처리한 다음, HATU (136 mg, 0.36 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (36 mg, 24% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.56 분, ES+ve m/z 461 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-카르복사미도)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00629
DMF (0.6 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (20 mg, 0.04 mmol) 및 3-메틸옥세탄-3-카르복실산 (예를 들어, Chemgenx에서 상업적으로 구입가능) (5 mg, 0.04 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.03 mL, 0.17 mmol)로 처리한 다음, HATU (20 mg, 0.05 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 내지 상기 표제 화합물 (18 mg, 80% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.76 분, ES+ve m/z 529 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-카르복사미도)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112020021094282-pat00630
(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)모르폴린-3-카르복사미드, 염산염
Figure 112020021094282-pat00631
DMF (0.6 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (40 mg, 0.086 mmol) 및 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산 (예를 들어, Astatech, Inc.에서 상업적으로 구입가능) (20 mg, 0.086 mmol)의 혼합물을 DIPEA (0.06 mL, 0.35 mmol)로 처리한 다음, HATU (40 mg, 0.10 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 중간체 Boc-보호 생성물을 제공하였다. 이어서 상기 중간체를 디클로로메탄 (1 mL) 및 메탄올 (0.5 mL)의 혼합물 중에 용해시키고 1,4-디옥산 (0.4 mL, 1.6 mmol) 중 4M 염산으로 처리하고, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 증발 건조시키고 상기 표제 화합물 (31 mg, 62% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.60 분, ES+ve m/z 544 [M+H]+.
(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)모르폴린-3-카르복사미드 염산염과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112020021094282-pat00632
tert-부틸 4-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-((R)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112020021094282-pat00633
DMF (0.8 mL) 중(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (100 mg, 0.28 mmol) 및 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일)프로판산 (85 mg, 0.31 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.20 mL, 1.13 mmol)로 처리한 다음, HATU (129 mg, 0.34 mmol)로 처리한 다음, 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (암모늄 바이카르보네이트 변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물: 이성체 1 (제1-용리) (48 mg, 30 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.85 분, ES+ve m/z 572 [M+H]+. 이성체 2 (2차-용리) (51 mg, 32 % 수율). LCMS RT= 0.86 분, ES+ve m/z 572 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((S)-2-(피페라진-1-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 및 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((R)-2-(피페라진-1-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112020021094282-pat00634
이성체 1 및 이성체 2의 tert-부틸 4-(1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (48 mg, 0.08 mmol)를 각각 디클로로메탄 (0.3 mL) 및 메탄올 (0.1 mL)의 혼합물 중에 용해시키고 각각 1,4-디옥산 (0.3 mL, 1.2 mmol) 중 4M 염산으로 처리하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고 염산염 염으로서 상기 표제 화합물. 이성체 1 (42 mg, 99 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.62 분, ES+ve m/z 472 [M+H]+. 이성체 2 (42 mg, 99 % 수율). LCMS RT= 0.60 분, ES+ve m/z 472 [M+H]+.
(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-(2-메톡시 에틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00635
DMF (0.5 mL) 중 1-브로모-2-메톡시에탄 (4 μL, 0.04 mmol), (S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)모르폴린-2-카르복사미드, 염산염 (20 mg, 0.04 mmol) 및 DIPEA (0.019 mL, 0.11 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 냉각시키고 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (암모늄 바이카르보네이트 변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (9 mg, 41% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.88 분, ES+ve m/z 602 [M+H]+.
(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-(2-메톡시 에틸)모르폴린-2-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112020021094282-pat00636
메틸 4-(((S)-1-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-4-옥소부타노에이트
Figure 112020021094282-pat00637
DMF (2 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아미노-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (102 mg, 0.19 mmol), DIPEA (0.165 mL, 0.95 mmol) 및 4-메톡시-4-옥소부탄산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (25 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 HATU (64 mg, 0.17 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 염수 (10 mL)를 첨가하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 5% 내지 70% 아세토니트릴(+ 0.1% 포름산)을 사용한 역 상 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (73 mg, 0.12 mmol, 63 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.74 분, ES+ve m/z 616 [M+H]+.
4-(3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르보닐)페녹시)부탄산
Figure 112020021094282-pat00638
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 4-(3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르보닐)페녹시)부타노에이트 (130 mg, 0.22 mmol)의 용액을 TFA (0.5 mL, 6.5 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발 건조시키고 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (65 mg, 0.12 mmol, 55 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.70 분, ES+ve m/z 524 [M+H]+.
4-(((S)-1-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-4-옥소부탄산
Figure 112020021094282-pat00639
메탄올 (3 mL) 중 메틸 4-(((S)-1-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 (73 mg, 0.12 mmol)의 용액을 수성 나트륨 하이드록사이드 (2M, 0.6 mL, 1.2 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 5% 내지 60% 아세토니트릴(+ 0.1% 포름산)을 사용한 역 상 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (53 mg, 0.088 mmol, 74 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.69 분, ES+ve m/z 602 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-((S)-2-(2-메톡시아세트아미도)-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00640
DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아미노-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (30 mg, 0.056 mmol), 2-메톡시아세트산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (4.3 uL, 0.056 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.29 mmol)의 혼합물을 HATU (25 mg, 0.066 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (18 mg, 0.031 mmol, 56 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.73 분, ES+ve m/z 574 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-((S)-2-(3-메톡시프로판아미도)-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00641
DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아미노-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (30 mg, 0.056 mmol), 3-메톡시프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (5.2 uL, 0.056 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.29 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (20 mg, 0.034 mmol, 61 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.72 분, ES+ve m/z 588 [M+H]+.
(2S,4R)-1-(6-시아노피리딘-2-일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00642
DMSO (1 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (58 mg, 0.16 mmol) 및 6-플루오로피콜리노니트릴 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (20 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 DIPEA (0.10 mL, 0.57 mmol)로 처리하고, Biotage "Initiator" 마이크로웨이브에서 100℃에서 60 분 동안 밀봉하고 가열하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (23 mg, 0.055 mmol, 34 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.74 분, ES+ve m/z 420 [M+H]+.
중간체
4-(옥사졸-5-일)벤조니트릴
Figure 112020021094282-pat00643
메탄올 (200 mL) 중 4-포르밀벤조니트릴 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (5.32 g, 41 mmol), 1-((이소시아노메틸)설포닐)-4-메틸벤젠 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (8.83 g, 45 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (7.3 g, 53 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 80 분 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 증발 건조시키고; 상기 잔여물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (100 mL)로 처리하고 디클로로메탄 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기물을 염수로 세척하고 (75 mL), 소수성 프리트를 통하여 통과시킨 후 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (7.19 g, 42 mmol, 양적)을 제공하였다. LCMS RT= 0.48 분, ES+ve m/z 171 [M+H]+.
(4-(옥사졸-5-일)페닐)메탄아민
Figure 112020021094282-pat00644
질소 대기 하에서, 메탄올 (50 mL) 중 4-(옥사졸-5-일)벤조니트릴 (900 mg, 5.29 mmol) 및 코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (1.8 g, 7.9 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물을 소량씩 5 분 이상 나트륨 보로하이드라이드 (1 g, 26 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 처리하고 수성 암모니아 (20 mL)로 농축시켰다. 상기 혼합물을 클로로포름 (3 x 150 mL)으로 추출하고, 상기 결합 유기물을 증발 건조시키고 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 (+ 0.1% 트리에틸아민) 중 0% 내지 30% 메탄올을 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (580 mg, 3.3 mmol, 63 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.35 분, ES+ve m/z 175 [M+H]+.
(2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((4-(옥사졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112020021094282-pat00645
건조 DMF (20 mL) 중 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 (0.66 g, 2.9 mmol)의 교반 용액에 (4-(옥사졸-5-일)페닐)메탄아민 (0.5 g, 2.87 mmol) 및 DIPEA (1 mL, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 이어서 상기 용액을 얼음-냉각시키고 HATU (1.09 g, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 시간 동안 냉각 중 교반한 다음, 물 (30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (60 mL), 염수 (60 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 중 0% 내지 25% 메탄올을 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (758 mg, 1.96 mmol, 68 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.73 분, ES+ve m/z 388 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112020021094282-pat00646
메탄올 (10 mL) 및 디클로로메탄 (15 mL) 중 (2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((4-(옥사졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.74 g, 7.1 mmol)의 용액을 염산 (4 M, 1,4-디옥산 중) (8.8 mL, 35 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 메탄올에서 현탁시키고, 진공 하에서 여과하고 건조하여서 상기 표제 화합물 (2.24 g, 6.9 mmol, 98 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.44 분, ES+ve m/z 288 [M+H]+.
(2S,4R)-tert-부틸 2-((4-브로모벤질)카르바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112020021094282-pat00647
DMF (200 mL) 중 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (7.95 g, 34 mmol) 및 (4-브로모페닐)메탄아민 (예를 들어, 플루오로쳄에서 상업적으로 구입가능) (6.4 g, 34 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물을 DIPEA (18 mL, 103 mmol) 및 이어서 HATU (14.4 g, 38 mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (200 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (2 x 300 mL), 물 (100 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 중 0% 내지 10% 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (750 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (12.9 g, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.87 분, ES+ve m/z 401 [M+H]+.
(2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112020021094282-pat00648
질소 대기 하에서, N-메틸-2-피롤리딘 (80 mL) 중 (2S,4R)-tert-부틸 2-((4-브로모벤질)카르바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (12.9 g, 32 mmol), 4-메틸티아졸 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (5.9 mL, 65 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.145 g, 0.65 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (6.34 g, 65 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물 (100 ml)을 첨가하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (4 x 300 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 염수로 세척하고 (5 x 200 mL), 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 중 0% 내지 10% 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (750 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (8.0 g, 59% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.75 분, ES+ve m/z 418 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112020021094282-pat00649
메탄올 (30 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)의 혼합물 중 (2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (8 g, 19 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (8 mL, 32 mmol) 중 4M 염산으로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발 건조시키고 상기 잔여물을 디클로로메탄에서 분쇄하고, 진공 하에서 여과하고 건조하여 상기 표제 화합물 (6.7 g, 99 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.51 분, ES+ve m/z 318 [M+H]+.
(2S,4R)-1-(3-에톡시벤조일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112020021094282-pat00650
3-에톡시벤조산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (4 g, 24 mmol)을 티오닐 클로라이드 (24 mL, 329 mmol) 중에 용해시키고 60 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 상기 혼합물을 증발 건조시키고 상기 잔여물을 디에틸에테르 (5 mL)로 처리하였다. 로 처리하고 상기 혼합물을 얼음-냉각시키고 1M 수성 나트륨 하이드록사이드 (27 mL, 27 mmol) 중 (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산, 염산염 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (4.44 g, 27 mmol)의 용액으로 처리하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 가온시키고 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 분리하고; 상기 수성 상을 디에틸에테르로세척한 다음, 2M 수성 염산으로 산성화하였다. 상기 생성물을 디에틸에테르 (2 x 70 mL)에서 추출하고 상기 조합에테르 상을 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 10 내지 30% 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (340 g C18 카트리지)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (3.5 g, 52% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.55 분, ES+ve m/z 280 [M+H]+.
(2S,4R)-벤질 1-((S)-2-아세트아미도프로파노일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112020021094282-pat00651
DMF (5 mL) 중 (S)-2-아세트아미도프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (2.80 g, 21 mmol) 및 (2S,4R)-벤질 4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실레이트, 염산염 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (5 g, 19 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물을 DIPEA (14 mL, 78 mmol)로 처리하고, 10 분 이상 HATU (8.11 g, 21 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (30 mL)로 처리하고 교반하고 5 분. 로 처리하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고 상기 결합 유기 상을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (330 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (2.0 g, 31% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.63 분, ES+ve m/z 335 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도프로파노일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112020021094282-pat00652
질소 대기 하에서에탄올 (10 mL) 중 (2S,4R)-벤질-1-((S)-2-아세트아미도프로파노일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (2 g, 6.0 mmol)의 용액을 탄소 (1.27 g, 1.2 mmol) (10%, Degussa 유형) 상 플라스크 함유 팔라듐에 첨가하였다. 상기 플라스크를 수소로 충전시키고 상기 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고 상기 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 상기 표제 화합물 (1.37 g, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.28 분, ES+ve m/z 244 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112020021094282-pat00653
질소 대기 하에서, 에탄올 (60 mL) 중 (2S,4R)-벤질 4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 (2.3 g, 6.7 mmol)의 용액을 탄소 (0.071 g, 0.67 mmol) (10 %, Degussa 유형) 상 팔라듐에 첨가한 다음, 수소 대기 하에서 교반하였다. 2 시간 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 상기 여과물을 증발 건조시키고 상기 잔여물을 사이클로헥산에서 분쇄하고 진공 하에서 건조하여 백색 고체를 제공하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (TFA 변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (650 mg, 2.6 mmol, 38 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.38 분, ES+ve m/z 255 [M+H]+.
(2S,4R)-메틸 4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112020021094282-pat00654
DMF (4 mL) 중 (2S,4R)-메틸 4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실레이트, 염산염 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (1.77 g, 9.8 mmol) 및 (S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로판산 (2 g, 9.8 mmol)의 혼합물을 DIPEA (5.11 mL, 29 mmol) 및 이어서 HATU (4.08 g, 10.7 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (100 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 10% 내지 50% 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (120 g C18 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (1.0 g, 31% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.60 분, ES+ve m/z 333 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112020021094282-pat00655
메탄올 (2 mL) 중 (2S,4R)-메틸 4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (1 g, 3.0 mmol)의 용액을 2M 수성 나트륨 하이드록사이드 (5 mL, 10 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 2M 수성 염산 (6 mL)으로 산성화하였다. 로 처리하고 상기 혼합물을 원래 부피의 반으로 증발시킨 후 얼음-냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 진공 하에서 건조하여 상기 표제 화합물 (615 mg, 64% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.51분, ES+ve m/z 319 [M+H]+.
메틸 3-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부톡시)벤조에이트
Figure 112020021094282-pat00656
DMF (10 mL) 중 메틸 3-하이드록시벤조에이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (1 g, 6.6 mmol) 및 K2C03 (1.82 g, 13.2 mmol)의 용액을 tert-부틸 4-브로모부타노에이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (2.2 g, 9.9 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가 분획의 K2C03 (1.82 g, 13.2 mmol) 및 tert-부틸 4-브로모부타노에이트 (2.2 g, 9.9 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 추가의 6 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 상 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조하고 (소수성 프리트) 및 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (1.4 g, 4.8 mmol, 72 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.26 분, ES+ve m/z 312 [M+H]+.
3-(4-(Tert-부톡시)-4-옥소부톡시)벤조산
Figure 112020021094282-pat00657
메탄올 (10 mL) 중 메틸 3-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부톡시)벤조에이트 (1.4 g, 4.8 mmol) 및 수성 나트륨 하이드록사이드 (2M, 4.8 mL, 9.6 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 메탄올을 감압 하에서 (열 제공 없음) 제거하고 상기 수성 상을 포화 수성 시트르산으로 pH 3으로 산성화하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 추출하고 상기 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 중 0% 내지 25% 메탄올을 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (625 mg, 2.2 mmol, 47 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.06 분, ES+ve m/z 279 [M-H]-.
메틸 3-((14,14-디메틸-12-옥소-3,6,9,13-테트라옥사펜타데실)옥시)벤조에이트
Figure 112020021094282-pat00658
THF (40 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (2.0 g, 7.2 mmol), 트리페닐포스핀 (2.3 g, 8.6 mmol) 및 메틸 3-하이드록시벤조에이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (1.2 g, 7.9 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물을 5 분 이상 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.68 mL, 8.6 mmol)로 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 18 시간 동안 교반하였다. 로 처리하고 상기 혼합물을 증발 건조시키고 40 분 이상 구배 용리, 사이클로헥산 중 0 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (2.53 g, 85% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.14 분, ES+ve m/z 430 [M+NH4]+.
3-((14,14-디메틸-12-옥소-3,6,9,13-테트라옥사펜타데실)옥시)벤조산
Figure 112020021094282-pat00659
메탄올 (25 mL) 중 메틸 3-((14,14-디메틸-12-옥소-3,6,9,13-테트라옥사펜타데실)옥시)벤조에이트 (2.53 g, 4.9 mmol)의 용액을 물 (7 mL) 중 1M 수성 나트륨 하이드록사이드 (0.3 g, 7.6 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 아세트산 (0.45 mL, 7.9 mmol)을 천천히 첨가하고 상기 혼합물을 증발 건조시키고 구배 용리, 디클로로메탄 (+1% 트리에틸아민) 중 0% 내지 15% 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (100 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (1.37 g, 70% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.99 분, ES+ve m/z 399 [M+H]+.
tert-부틸 ((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트
Figure 112020021094282-pat00660
DMF (0.9 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (125 mg, 0.35 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (77 mg, 0.35 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.22 mL, 1.3 mmol)로 처리한 다음, HATU (134 mg, 0.35 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (120 mg, 72% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.87 분, ES+ve m/z 517 [M+H]+.
tert-부틸-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트와 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112020021094282-pat00661
(2S,4R)-1-(2-아미노아세틸)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00662
DMF (3 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (100 mg, 0.28 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (49 mg, 0.28 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.20 mL, 1.1 mmol)로 처리한 다음, HATU (118 mg, 0.31 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 물 (20 ml)을 첨가하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (20 mL), 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 로 처리하고 상기 잔여물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시키고 TFA (1 mL, 13 mmol)로 처리하였다. 주위 온도에서 10 분 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 최소량의 메탄올 중에 용해시킨 후 사전조정 (메탄올) 아미노프로필 고체-상 추출 카트리지 (5 g)에 부하하였다. 상기 칼럼을 메탄올 (3 부피)로 용리하고 상기 생성물-함유 분획을 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (104 mg, 99 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.44 분, ES+ve m/z 375 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((S)-모르폴린-3-카르보닐)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00663
디클로로메탄 중 (0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (115 mg, 0.22 mmol)의 용액을 TFA (0.5 mL)로 처리하고 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시킨 후 상기 잔여물을 최소량의 메탄올:디클로로메탄 (1:1)의 혼합물 중에 용해시키고 사전조정 (메탄올) 아미노프로필 고체-상 추출 카트리지 (2 g)에 부하하였다. 상기 칼럼을 메탄올 (3 부피)로 용리하고 상기 생성물-함유 분획을 감압 하에서 증발시켜서 상기 표제 화합물 (89 mg, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.47 분, ES+ve m/z 431 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112020021094282-pat00664
DMF (2 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (100 mg, 0.28 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-메틸부탄산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (65 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (0.247 mL, 1.41 mmol)의 혼합물을 HATU (118 mg, 0.31 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 Boc 보호 중간체를 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여. 정제된 중간체를 메탄올:디클로로메탄 (1:1, 3 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 (4M, 3 mL, 12 mmol) 중 염산으로 처리하고 1 시간 동안 방치하였다. 로 처리하고 상기 혼합물을 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (107 mg, 0.23 mmol, 81 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.55 분, ES+ve m/z 431 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112020021094282-pat00665
THF (5 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (287 mg, 0.56 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4M 염산으로 처리하고 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (224 mg, 0.49 mmol, 양적)을 제공하였다. LCMS RT= 0.55 분, ES+ve m/z 417 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112020021094282-pat00666
DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (70 mg, 0.20 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄산 (예를 들어, Fluka에서 상업적으로 구입가능) (50 mg, 0.22 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.14 mL, 0.79 mmol)로 처리한 다음, HATU (90 mg, 0.24 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 중간체 Boc-보호 생성물을 제공하였다. 로 처리하고 상기 중간체를 디클로로메탄 (0.5 mL) 및 메탄올 (0.1 mL)의 혼합물 중에 용해시키고 1,4-디옥산 (0.25 mL, 1,0 mmol) 중 4M 염산으로 처리하고, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고 상기 잔여물을 디클로로메탄에서 고체로 분쇄하고 진공 하에서 건조하여 상기 표제 화합물 (76 mg, 82 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.58 분, ES+ve m/z 431 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아미노-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112020021094282-pat00667
DMF (5 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (507 mg, 1.2 mmol), DIPEA (0.868 mL, 4.97 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸발레르산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (230 mg, 0.99 mmol)의 혼합물을 HATU (416 mg, 1.1 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 상기 유기 상 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (1:1, 15 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 (4M, 5 mL, 20 mmol) 중 염산으로 처리하고 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고 상기 잔여물을 디클로로메탄 (10 mL)에서 현탁시키고, 음파 처리하고, 여과하고 진공 하에서 건조하여 상기 표제 화합물 (280 mg, 0.56 mmol, 56 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.55 분, ES+ve m/z 502 [M+H]+.
(2S,4R)-tert-부틸 2-((4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112020021094282-pat00668
질소 대기 하에서, N-메틸-2-피롤리딘 (2 mL) 중 (2S,4R)-tert-부틸 2-((4-브로모벤질)카르바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.50 mmol), 2,4-디메틸티아졸 (예를 들면, Avocado에서 상업적으로 구입가능) (113 mg, 1.0 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (2 mg, 10 μmol) 및 칼륨 아세테이트 (98 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 냉각된 혼합물을 물 (25 ml)로 처리하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (4 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 염수 (5 x 20 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (142 mg, 66% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.77 분, ES+ve m/z 432 [M+H]+.
(2S,4R)-N-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112020021094282-pat00669
메탄올 (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (1.5 mL)의 혼합물 중 (2S,4R)-tert-부틸 2-((4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (142 mg, 0.33 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (0.63 mL, 2.5 mmol) 중 4M 염산으로 처리하고 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발 건조시키고 상기 잔여물을 디에틸에테르로 고체로 분쇄하고 진공 하에서 건조하여 상기 표제 화합물 (120 mg, 99% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.49 분, ES+ve m/z 332 [M+H]+.
(S)-3-메틸-2-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)부탄산
Figure 112020021094282-pat00670
아세트산 (1 mL) 중 3-메틸푸란-2,5-디온 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.12 mL, 1.3 mmol) 및 (S)-2-아미노-3-메틸부탄산 (예를 들어, Apollo Scientific에서 상업적으로 구입가능) (150 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 밀봉하고 Biotage "Initiator" 마이크로웨이브에서 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (253 mg, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.75 분, ES+ve m/z 212 [M+H]+
벤질 2-(3-옥소모르폴리노)프로파노에이트
Figure 112020021094282-pat00671
질소 대기 하에서, DMF (2 mL) 중 모르폴린-3-1 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (100 mg, 1.0 mmol)의 얼음-냉각 용액을 나트륨 하이드라이드 (60% w/w 미네랄 오일 중) (40 mg, 1.0 mmol)로 처리하였다. 5 분 후, 벤질 2-브로모프로파노에이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (240 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 30 분 동안 냉각 중 교반한 다음, 주위 온도에서 추가적으로 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (10 mL)로 조심스럽게 처리한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (105 mg, 40% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.80 분, ES+ve m/z 264 [M+H]+.
2-(3-옥소모르폴리노)프로판산
Figure 112020021094282-pat00672
질소 대기 하에서, 에탄올 (3 mL) 중 벤질 2-(3-옥소모르폴리노)프로파노에이트 (90 mg, 0.34 mmol)의 용액을 탄소 (36 mg, 0.034 mmol) (10%, Degussa 유형) 상 플라스크 함유 팔라듐에 첨가하였다. 상기 플라스크를 수소로 충전시키고 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고 상기 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 상기 표제 화합물 (55 mg, 93% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.33 분, ES+ve m/z 174 [M+H]+.
tert-부틸 4-(1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112020021094282-pat00673
질소 대기 하에서, DMF (4 mL) 중 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (200 mg, 1.0 mmol)의 얼음-냉각 용액을 나트륨 하이드라이드 (60% w/w 미네랄 오일 중) (44 mg, 1.1 mmol)로 처리하였다. 5 분 후, 벤질 2-브로모프로파노에이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (255 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (20 mL)로 조심스럽게 처리한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (230 mg, 64% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.05 분, ES+ve m/z 363 [M+H]+.
2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일)프로판산
Figure 112020021094282-pat00674
질소 대기 하에서, 에탄올 (3 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (230 mg, 0.64 mmol)의 용액을 탄소 (68 mg, 0.063 mmol) (10%, Degussa 유형) 상 플라스크 함유 팔라듐에 첨가하였다. 상기 플라스크를 수소로 충전시키고 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고 상기 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 상기 표제 화합물 (171 mg, 99% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.62 분, ES+ve m/z 290 [M+H]+.
tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)벤질카르바메이트
Figure 112020021094282-pat00675
질소 대기 하에서, DMF (4 mL) 중 (4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)보론산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (387 mg, 1.54 mmol), 5-브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-1 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (300 mg, 1.40 mmol) 및 나트륨 카르보네이트 (446 mg, 4.21 mmol)의 혼합물을 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (72 mg, 0.098 mmol)로 처리한 다음, 밀봉하고 Biotage "Initiator" 마이크로웨이브에서 110 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 생성 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 물 (10 mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 분리하고 상기 유기 분획을 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (178 mg, 0.52 mmol, 37 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.03 분, ES+ve m/z 341 [M+H]+.
5-(4-(아미노메틸)페닐)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 염산염
Figure 112020021094282-pat00676
THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)벤질카르바메이트 (130 mg, 0.38 mmol)의 용액을 염산 (4M, 1,4-디옥산 중) (1 mL, 4 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 디에틸에테르 (40 mL)로 처리하고 ; 생성된 침전물을 여과하고 진공 하에서 건조하여 상기 표제 화합물 (87 mg, 0.31 mmol, 82 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.49 분, ES+ve m/z 241 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-하이드록시벤조일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00677
DMF (4 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (217 mg, 0.61 mmol), 3-하이드록시벤조산 (85 mg, 0.61 mmol) 및 DIPEA (0.321 mL, 1.84 mmol)의 얼음-냉각 용액을 1 분 이상 소량씩 HATU (240 mg, 0.63 mmol)로 처리한 다음, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (20 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 통하여 여과한 다음, 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 중 0 내지 25% 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (50 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (234 mg, 0.53 mmol, 87 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.49 분, ES+ve m/z 241 [M+H]+.
(S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로판산
Figure 112020021094282-pat00678
아세토니트릴 (150 mL) 중 프탈알데히드 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (4 g, 30 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (2.39 g, 27 mmol)의 혼합물을 환류에서 5 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고 밤새 방치하였다. 생성된 결정질 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고 진공 하에서 건조하여 상기 표제 화합물 (4.46 g, 22 mmol, 73 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.59 분, ES+ve m/z 206 [M+H]+.
(S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로판산과 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112020021094282-pat00679
에틸 2-(5-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노에이트
Figure 112020021094282-pat00680
질소 대기 하에서, DMF (2.5 mL) 중 5-메톡시이소인돌린-1-1 (예를 들어, Chem Impex에서 상업적으로 구입가능) (105 mg, 0.64 mmol)의 얼음-냉각 용액을 나트륨 하이드라이드 (60% w/w 미네랄 오일 중) (31 mg, 0.77 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 에틸 2-브로모-3-메틸부타노에이트 (예를 들어, 알파 Aesar에서 상업적으로 구입가능) (135 mg, 0.64 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 추가의 18 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 다음에 얼음-냉각시키고 추가로 나트륨 하이드라이드 (60% w/w 미네랄 오일 중) (31 mg, 0.77 mmol), 에틸 2-브로모-3-메틸부타노에이트 (135 mg, 0.64 mmol)로 처리하고 추가의 24 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 다음에 포화 수성 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 조심스럽게 처리하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중0% 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (20 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (44 mg, 23% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.01 분, ES+ve m/z 292 [M+H]+
에틸 2-(6-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노에이트
Figure 112020021094282-pat00681
질소 대기 하에서, DMF (2.5 mL) 중 6-메톡시이소인돌린-1-1 (예를 들어, Astatech에서 상업적으로 구입가능) (105 mg, 0.64 mmol)의 얼음-냉각 용액을 나트륨 하이드라이드 (60% w/w 미네랄 오일 중) (31 mg, 0.77 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 이어서 상기 혼합물을 에틸 2-브로모-3-메틸부타노에이트 (예를 들어, 알파 Aesar에서 상업적으로 구입가능) (135 mg, 0.64 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 18 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 조심스럽게 처리하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고 상기 결합 유기 상을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (20 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (40 mg, 21% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.03 분, ES+ve m/z 292 [M+H]+
2-(6-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부탄산
Figure 112020021094282-pat00682
에탄올 (0.4 mL) 중 2-(6-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노에이트 (40 mg, 0.14 mmol)의 용액을 2M 수성 나트륨 하이드록사이드 (0.20 mL, 0.41 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물 (10mL)로 처리하고 2M 수성 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x10 mL)로 추출하고 상기 결합 유기 상을 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (34 mg, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.80 분, ES+ve m/z 264 [M+H]+.
*2-(5-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부탄산
Figure 112020021094282-pat00683
에탄올 (0.4 mL) 중 2-(5-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노에이트 (40 mg, 0.14 mmol)의 용액을 2M 수성 나트륨 하이드록사이드 (0.20 mL, 0.41 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 증발 건조시키고; 상기 잔여물을 물 (10 mL)로 처리하고 2M 수성 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x10 mL)로 추출하고 상기 결합 유기 상을 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (33 mg, 93% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.76 분, ES+ve m/z 264 [M+H]+.
에틸 2-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노에이트
Figure 112020021094282-pat00684
질소 대기 하에서, DMF (2.5 mL) 중 7-클로로이소인돌린-1-1 (예를 들어, JW Pharm에서 상업적으로 구입가능) (150 mg, 0.90 mmol)의 얼음-냉각 용액을 나트륨 하이드라이드 (60% w/w 미네랄 오일 중) (50 mg, 1.25 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시킨 후, 에틸 2-브로모-3-메틸부타노에이트 (예를 들어, 알파 Aesar에서 상업적으로 구입가능) (187 mg, 0.90 mmol)로 처리하고 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 얼음-냉각시키고, 추가로 나트륨 하이드라이드 (60% w/w 미네랄 오일 중) (50 mg, 1.25 mmol) 및 에틸 2-브로모-3-메틸부타노에이트 (187 mg, 0.90 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 추가의 24 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 조심스럽게 처리하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (20 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (40 mg, 15% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.07 분, ES+ve m/z 296 [M+H]+.
2-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부탄산
Figure 112020021094282-pat00685
에탄올 (0.4 mL) 중 2-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노에이트 (40 mg, 0.14 mmol)의 용액을 2M 수성 나트륨 하이드록사이드 (0.22 mL, 0.45 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 물 (10 mL)로 처리한 다음, 2M 수성 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x10 mL)로 추출하고 상기 결합 유기 상을 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (34 mg, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.82 분, ES+ve m/z 268 [M+H]+.
2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤조니트릴
*
Figure 112020021094282-pat00686
질소 대기 하에서, 1-메틸-2-피롤리딘 (125 mL) 중 4-브로모-2-하이드록시벤조니트릴 (예를 들어, 플루오로쳄에서 상업적으로 구입가능) (15 g, 76 mmol), 4-메틸티아졸 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (14 mL, 152 mmol), 칼륨 아세테이트 (14.9 g, 152 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.34 g, 1.52 mmol)의 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 50℃로 냉각하고, 물 (300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 350 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 분획을 여과한 다음, 상기 여과물을 염수 (3 x 400 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 톨루엔으로부터 재-증발시킨 후, 디에틸에테르로부터 재-증발시킨 후 메탄올에서 슬러리화하여 노란색 고체를 침전시키고 여과한다. 상기 여과물을 증발 건조시키고 얼음-냉각 메탄올에서 슬러리화하여 2차 배치의 노란색 고체를 제공하였다. 상기 조합 고체를 진공 하에서 건조하여 상기 표제 화합물 (12 g, 56 mmol, 73 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.75 분, ES+ve m/z 217 [M+H]+.
2-(아미노메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페놀
Figure 112020021094282-pat00687
THF (550 mL) 중 2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤조니트릴 (12 g, 56 mmol)의 얼음-냉각 용액을 5 분 이상 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1M in THF, 140 mL, 140 mmol)로 적가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 50℃에서 30 분 동안 가열하고 추가의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1M in THF, 20 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 추가 30 분 후, 상기 혼합물을 얼음 욕에서 냉각시키고 물 (14 mL)로 조심스럽게 처리하였다., 수성 나트륨 하이드록사이드 (4M, 42 mL, 168 mmol)로 처리하고 최종적으로 물 (14 mL)로 처리하였다. 3일 동안 방치 후, 상기 혼합물을 여과하고 상기 여과된 고체를 THF로 세척하였다. 상기 조합 여과물을 증발 건조시키고 상기 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (4:1)에서 셀라이트 (약 20g)로 슬러리화하고 여과하였다. 상기 여과된 고체를 디클로로메탄/메탄올 (4:1)로 세 번 세척하고 상기 조합 여과물을 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 (+1 % 트리에틸아민) 중 0 내지 15 % 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (330 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (6.2 g, 28 mmol, 51 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.41 분, ES+ve m/z 221 [M+H]+.
(2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112020021094282-pat00688
DMF (35 mL) 중 2-(아미노메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페놀 (3.05 g, 13.8 mmol) 및 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 (2.94 mL, 13.8 mmol)의 얼음-냉각 용액을 DIPEA (7.25 mL, 42 mmol)로 처리하고 HATU (5.79 g, 15.2 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (50 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 염수로 세척하고 (60 mL), 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배,디클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (330 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 생성물 (4.8 g, 11 mmol, 80 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.76 분, ES+ve m/z 434 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112020021094282-pat00689
디클로로메탄:메탄올 20:1 (50 mL) 중 (2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.8 g, 11 mmol)의 용액을 염산 (4M, 1,4-디옥산 중) (35 mL, 140 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 증발 건조시키고 상기 잔류 고체를 디클로로메탄에서 현탁시키고 여과하였다. 상기 여과된 고체를 추가의 디클로로메탄으로 세척하고 진공 하에서 건조하여 상기 표제 화합물 (4 g, 10.8 mmol, 98 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.46 분, ES+ve m/z 334 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112020021094282-pat00690
건조 DMF (3 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (100 mg, 0.28 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (64 mg, 0.34 mmol) 및 DIPEA (0.197 mL, 1.13 mmol)의 교반 혼합물을 HATU (129 mg, 0.34 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 구분하고 상기 유기 상을 염수로 세척하고 (30 mL), 건조하고 (소수성 프리트) 및 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 메탄올 중에 용해시키고 메탄올 (3 칼럼 부피)의 메탄올-사전조정 아미노프로필 고체-상 추출 카트리지 (2g) 용리에 첨가하였다. 생성된 용리액을 증발 건조시키고 상기 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (1:1, 8 mL) 중에 용해시키고 염산 (4M, 1,4-디옥산 중) (1 mL, 4 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (107 mg, 0.25 mmol, 89 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.51 분, ES+ve m/z 389 [M+H]+.
(2S,4R)-1-(2-아미노-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00691
건조 DMF (3 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (100 mg, 0.28 mmol), 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (69 mg, 0.34 mmol) 및 DIPEA (0.197 mL, 1.13 mmol)의 혼합물 용액을 HATU (129 mg, 0.34 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고 (30 mL), 건조하고 (소수성 프리트) 및 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 메탄올 중에 용해시키고 메탄올의 메탄올-사전조정 아미노프로필 고체-상 추출 카트리지 (2g) 용리에 첨가하였다. 생성된 용리액을 증발 건조시키고 상기 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (1:1, 8 mL) 중에 용해시키고 염산, 4M, 1,4-디옥산 중 (1 mL, 4 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 디클로로메탄 (4 mL)에서 현탁시키고 로 처리하고 TFA (1 mL) 및 상기 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고 상기 잔여물을 메탄올 중에 용해시키고 메탄올-사전조정 설폰산 고체-상 추출 카트리지 (2g)에 첨가하고 메탄올 (3 칼럼 부피)로 용리한 다음, 메탄올 중 암모니아 (2M, 3 칼럼 부피)로 용리하였다. 상기 생성물-함유 분획을 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (95 mg, 0.24 mmol, 84 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.53 분, ES+ve m/z 403 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(메틸아미노)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00692
DMF (2 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (120 mg, 0.34 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (76 mg, 0.37 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.24 mL, 1.36 mmol) 및 이어서 HATU (155 mg, 0.41 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 미정제 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 중간체 Boc-보호 생성물을 제공하였다. 상기 중간체를 디클로로메탄 (0.5 mL)에서 현탁시키고 TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 최소량의 메탄올:디클로로메탄 (1:1)의 혼합물 중에 용해시킨 후 사전조정 (메탄올) 아미노프로필 고체-상 추출 카트리지 (5 g)에 부하하였다. 상기 칼럼을 메탄올 (3 부피)로 용리하고 상기 생성물-함유 분획을 조합하고 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (103 mg, 75% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.47 분, ES+ve m/z 403 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((S)-모르폴린-3-카르보닐)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112020021094282-pat00693
DMF (2 mL)(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (100 mg, 0.28 mmol), (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산 (예를 들어, Astatech에서 상업적으로 구입가능) (65 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (0.247 mL, 1.41 mmol)의 혼합물을 HATU (118 mg, 0.311 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 Boc 보호 중간체를 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하였다. 상기 중간체를 메탄올:디클로로메탄 (1:1, 3 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 (4M, 3 mL, 12 mmol) 중 염산으로 처리하고 1 시간 동안 방치하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (110 mg, 0.24 mmol, 83 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.50 분, ES+ve m/z 431/432 [M+H]+.
Tert-부틸 4-(3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르보닐)페녹시)부타노에이트
Figure 112020021094282-pat00694
건조 DMF (3 mL) 중 3-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부톡시)벤조산 (95 mg, 0.34 mmol), (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (100 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.15 mmol)의 혼합물을 HATU (129 mg, 0.34 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 아미노프로필 고체-상 추출 카트리지에 첨가하고 메탄올 (3 칼럼 부피)로 용리하였다. 생성된 용리액을 증발 건조시키고 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (130 mg, 0.22 mmol, 79 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.98 분, ES+ve m/z 580 [M+H]+.
실시예- 에스트로겐 수용체에 결합되는 VHL Protac (에스트로겐 보호기)
약어:
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N-디이소프로필 에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분광법
Min: 분
RT: 보유 시간
tBu: tert-부톡사이드
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
LCMS 방법 :
상기 분석은 40℃에서 Acquity UPLC BEH C18 칼럼 (50mm x 2.1mm 내부 직경 1.7 μm 패킹 직경) 상에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중 0.1% v/v의 용액 포름산.
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v의 용액 포름산.
사용된 구배는 하기와 같다:
Figure 112020021094282-pat00695
UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 평균 신호이고 질량 스펙트럼은 대안적 스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 사용하여 질량 스펙트로미터 상에 기록하였다.
하기는 화합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC로 정제하는 경우, 사용되는 이동 상 및 구배를 도시한다.
질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)
상기 HPLC 분석은 주위 온도에서 Sunfire C18 칼럼 (150mm x 30mm 내부 직경, 5 μm 패킹 직경) 상에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중 0.1% v/v의 용액 포름산.
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v의 용액 포름산.
질량-의존성 자동분취 HPLC (트리플루오로아세트산 변형체)
상기 HPLC 분석은 주위 온도에서 Sunfire C18 칼럼 (150mm x 30mm 내부 직경, 5 μm 패킹 직경) 상에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중 0.1% v/v의 용액 트리플루오로아세트산.
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v의 용액 트리플루오로아세트산.
질량-의존성 자동분취 HPLC (암모늄 바이카르보네이트 변형체)
상기 HPLC 분석은 주위 온도에서 XBridge C18 칼럼 (150mm x 30mm 내부 직경, 5 μm 패킹 직경) 상에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 암모니아 용액으로 pH 10으로 조절된 물 중 10 mM 암모늄 바이카르보네이트.
B = 아세토니트릴.
각각의 질량-의존성 자동분취 정제에 있어서, 사용된 변형체와 무관하게, 사용된 구배는 분석적 LCMS에 기록된 바와 같이, 정제 과정을 통과한 특정 화합물의 보유 시간에 의존적이고, 하기와 같다:
0.6 미만의 분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물의 경우, 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112020021094282-pat00696
0.6 내지 0.9 분의 분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물의 경우, 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112020021094282-pat00697
0.9 내지 1.2 분의 분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물의 경우, 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112020021094282-pat00698
1.2 내지 1.4 분의 분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물의 경우, 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112020021094282-pat00699
1.4 분 (LCMS 방법 A) 또는 3.6 분 (LCMS 방법 B) 초과의 분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물의 경우, 하기의 구배가 사용되었다:
Figure 112020021094282-pat00700
UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 평균 신호이고 질량 스펙트럼은 대안적 스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 사용하여 질량 스펙트로미터 상에 기록하였다.
화학 물질 명칭은 Advanced Chemistry Development, Inc로 부터 ACD Name Pro version 6.02를 사용하여 생성하였다.
8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온
Figure 112020021094282-pat00701
(8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온은 Xiang-Rong Jiang, J. Walter Sowell, Bao Ting Zhu, Steroids, 2006, 71, 334-342. (doi:10.1016/j.steroids.2005.11.008)에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있다.
15-브로모-1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸
Figure 112020021094282-pat00702
0 ℃에서DMF (2 mL) 중 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.250 g, 6.24 mmol)의 현탁액에 DMF (2 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)에탄올 (1 g, 4.16 mmol) (예를 들어, 플루오로쳄에서 상업적으로 구입가능)의 용액을 첨가하였다. 25 분 교반 후, 1,4-디브로모부탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (4.04 g, 18.73 mmol) 중에 용해시키고 상기 혼합물에 DMF (2 mL)을 적가하였다. 상기 반응물을 질소 대기 하에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 추가 분획의 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.250 g, 6.24 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온시키고 30 분 동안 교반하였다. 최종 분획의 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.250 g, 6.24 mmol)을 첨가하고 상기 반응물 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 주말 동안 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 고체를 DCM으로 세척하였다. 상기 여과물을 DCM (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (711 mg, 1.89 mmol, 46% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.16 분, ES+ve m/z 375.2/377.1 [M+H]+.
15-요오도-1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸
Figure 112020021094282-pat00703
아세톤 (10 mL) 중 15-브로모-1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸 (711 mg, 1.894 mmol) 및 요오드화 나트륨 (568 mg, 3.79 mmol)의 혼합물을 환류 조건에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 고체를 아세톤으로 세척하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해시키고 물 (30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 상기 유기 추출물을 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켜서 상기 표제 화합물 (759 mg, 1.797 mmol, 95% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.23 분, ES+ve m/z 440.0 [M+NH4]+.
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸-15-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온
Figure 112020021094282-pat00704
THF (1M, 1.282 mL, 1.282 mmol) 중 KOtBu의 용액을 무수 THF (2 mL) 중 (8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (240 mg, 0.641 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 45 분 교반한 다음, -78 ℃로 냉각하였다. THF (1 mL) 중의 15-요오도-1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸 (789 mg, 1.868 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 2 분 교반하고, 0 ℃로 가온시키고 1.5 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (234 mg, 0.350 mmol, 55% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.48 분, ES+ve m/z 669.3 [M+H]+, 686.4 [M+NH4]+.
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸-15-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온
Figure 112020021094282-pat00705
수성 HCl (6M, 2.3 mL, 13.80 mmol)의 용액을 THF (2.3 mL) 중 (7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸-15-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (234 mg, 0.350 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켜서 상기 표제 화합물 (200 mg, 0.344 mmol, 98% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.07 분, ES+ve m/z 581.3 [M+H]+, 598.3 [M+NH4]+.
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸-15-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올
Figure 112020021094282-pat00706
트리에틸실란 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.550 mL, 3.44 mmol)을 TFA (2 mL, 26.0 mmol) 중 (7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸-15-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (200 mg, 0.344 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 질소 대기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔여물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고 수성 NaOH (2M, 5 mL, 10.00 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 10 % 시트르산 용액 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 5% 내지 95% 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)을 사용한 역 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (150 mg, 0.265 mmol, 77% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.18 분, ES+ve m/z 567.3 [M+H]+, 584.3 [M+NH4]+.
15-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸
Figure 112020021094282-pat00707
THF (10 mL) 중 (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸-15-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올 (150 mg, 0.265 mmol) 및 DIPEA (0.555 mL, 3.18 mmol)을 바이알에 충전시켰다. 상기 바이알을 밀봉하고, 상기 용액을 0 ℃로 냉각하고 클로로(메톡시)메탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.2 mL, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하고 70 ℃에서 40 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (122 mg, 0.186 mmol, 70% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.60 분, ES+ve m/z 672.5 [M+NH4]+.
2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)부톡시)에톡시)에톡시)에탄올
Figure 112020021094282-pat00708
탄소 (100 mg, 0.094 mmol) 상 에탄올 (4 mL) 중 15-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸 (115 mg, 0.176 mmol) 및 10 % w/w 팔라듐의 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 탄소 상 팔라듐을 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 염수 (15 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켜서 상기 표제 화합물 (81 mg, 0.143 mmol, 82% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.36 분, ES+ve m/z 582.4 [M+NH4]+.
Tert-부틸 16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12-테트라옥사헥사데칸-1-오에이트
Figure 112020021094282-pat00709
나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (10 mg, 0.250 mmol)을 DMF (2 mL) 중 2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)부톡시)에톡시)에톡시)에탄올 (81 mg, 0.143 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응물을 상기 온도에서 10 분 동안 교반하고 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (32 μL, 0.217 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 층 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조하고 (소수성 프리트) 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (60 mg, 0.088 mmol, 62% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.57 분, ES+ve m/z 696.5 [M+NH4]+.
16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12-테트라옥사헥사데칸-1-오산
Figure 112020021094282-pat00710
Tert-부틸 16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12-테트라옥사헥사데칸-1-오에이트 (133 mg, 0.196 mmol)을 THF (1.5 mL) 중에 용해시키고 수성 HCl (6M, 1.5 mL, 9.00 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (60 mg, 0.112 mmol, 57% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.89 분, ES+ve m/z 535.3 [M+H]+, 552.3 [M+NH4]+.
(2S,4R)-1-((S)-19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-2-이소프로필-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자노나데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00711
HATU (16 mg, 0.042 mmol)을 DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (25 mg, 0.055 mmol), 16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12-테트라옥사헥사데칸-1-오산 (15 mg, 0.028 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.286 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (20 mg, 0.021 mmol, 76% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.99 분, ES+ve m/z 933.3 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-(Tert-부틸)-19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자노나데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00712
HATU (22 mg, 0.058 mmol)을 DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (25 mg, 0.054 mmol), 16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12-테트라옥사헥사데칸-1-오산 (23 mg, 0.043 mmol) 및 DIPEA (0.040 mL, 0.229 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (26 mg, 0.027 mmol, 64% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.02 분, ES+ve m/z 947.8 [M+H]+.
((2-(2-(4-브로모부톡시)에톡시)에톡시)메틸)벤젠
Figure 112020021094282-pat00713
0 ℃에서 DMF (5 mL) 중 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.92 g, 22.9 mmol)의 현탁액에 DMF (5 mL) 중 2-(2-(벤질옥시)에톡시)에탄올 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (2.74 mL, 15.29 mmol)의 용액을 첨가하였다. 25 분 교반 후, 1,4-디브로모부탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (14.9 g, 68.8 mmol) 중에 용해시키고 상기 혼합물에 DMF (5 mL)을 적가하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 가온시키고 질소 대기 하에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 추가의 분획의 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.92 g, 22.9 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 최종 분획의 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.92 g, 22.9 mmol)을 첨가하고 상기 반응물 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 밤새 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 고체를 DCM으로 세척하였다. 상기 여과물을 DCM (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 80% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (3 g, 9.06 mmol, 59% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.19 분, ES+ve m/z 331.2/333.2 [M+H]+.
((2-(2-(4-요오도부톡시)에톡시)에톡시)메틸)벤젠
Figure 112020021094282-pat00714
아세톤 (10 mL) 중 ((2-(2-(4-브로모부톡시)에톡시)에톡시)메틸)벤젠 (3 g, 9.06 mmol) 및 요오드화 나트륨 (2.72 g, 18.11 mmol)의 혼합물을 환류 조건에서 3 시간 동안가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 고체를 아세톤으로 세척하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해시키고 물 (30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 상기 유기 추출물을 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 50% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (3.1 g, 8.2 mmol, 90% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.25 분, ES+ve m/z 379.2 [M+H]+.
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)부틸)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온
Figure 112020021094282-pat00715
THF (1M, 3.2 mL, 3.2 mmol) 중 KOtBu의 용액을 무수 THF (6 mL) 중 (8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (600 mg, 1.6 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반한 다음, -78 ℃로 냉각하였다. THF (3 mL) 중 ((2-(2-(4-요오도부톡시)에톡시)에톡시)메틸)벤젠 (910 mg, 2.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 2 분 동안 교반한 다음, 0 ℃로 가온시키고 1.5 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 분리하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (450 mg, 0.72 mmol, 45% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.49 분, ES+ve m/z 625.5 [M+H]+.
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)부틸)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온
Figure 112020021094282-pat00716
수성 HCl (6M, 4.6 mL, 27.6 mmol)의 용액을 THF (4.6 mL) 중 (7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)부틸)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (470 mg, 0.752 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켜서 상기 표제 화합물 (390 mg, 0.727 mmol, 97% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.08 분, ES+ve m/z 537.2 [M+H]+, 554.2 [M+NH4]+.
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)부틸)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올
Figure 112020021094282-pat00717
트리에틸실란 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) 1.161 mL, 7.27 mmol)을 TFA (4.2 mL, 54.5 mmol)(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)부틸)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (390 mg, 0.727 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 질소 대기 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL), 포화된 나트륨 바이카르보네이트 (30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔여물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고 수성 NaOH (2M, 5 mL, 10.0 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 수성 HCl 용액 (1M, 20 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 5% 내지 95% 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)을 사용한 역 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (270 mg, 0.517 mmol, 71% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.18 분, ES+ve m/z 523.5 [M+H]+, 540.5 [M+NH4]+.
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)부틸)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌
Figure 112020021094282-pat00718
클로로(메톡시)메탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.390 mL, 5.14 mmol)을 THF (16 mL) 중 (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)부틸)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올 (270 mg, 0.517 mmol) 및 DIPEA (1.083 mL, 6.20 mmol)의 냉각 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반한 다음, 70 ℃에서 40 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 추가 DIPEA (0.271 mL, 1.550 mmol) 및 클로로(메톡시)메탄 (0.098 mL, 1.291 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 70 ℃로 가열하고 추가의 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (220 mg, 0.36 mmol, 70% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.62 분, ES+ve m/z 628.6 [M+NH4]+.
2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)부톡시)에톡시)에탄올
Figure 112020021094282-pat00719
에탄올 (4 mL) 중 탄소 (100 mg, 0.094 mmol) 상 (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)부틸)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌 (220 mg, 0.36 mmol) 및 10 % w/w 팔라듐의 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 탄소 상 팔라듐을 셀라이트를 통하여 여과하고, 에탄올 (50 ml)로 세척하고 상기 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 상기 표제 화합물 (186 mg, 0.357 mmol, 99% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.36 분, ES+ve m/z 521.5 [M+H]+, 538.5 [M+NH4]+.
Tert-부틸 2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)부톡시)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure 112020021094282-pat00720
나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 (25.0 mg, 0.625 mmol)을 DMF (4.5 mL) 중 2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)부톡시)에톡시)에탄올 (186 mg, 0.357 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (79 μL, 0.536 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 추가의 6 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0 ℃로 냉각하고 추가 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (15.72 mg, 0.393 mmol)을 첨가하고, tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.053 mL, 0.357 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL)사이에 구분하였다. 상기 유기 층 분리하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (90 mg, 0.142 mmol, 40% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.56 분, ES+ve m/z 652.6 [M+NH4]+, 657.5 [M+Na]+.
2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)부톡시)에톡시)에톡시)아세트산
Figure 112020021094282-pat00721
Tert-부틸 2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)부톡시)에톡시)에톡시)아세테이트 (80 mg, 0.126 mmol)를 THF (1 mL) 중에 용해시키고 수성 HCl (6M, 1 mL, 6.0 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (23 mg, 0.047 mmol, 37% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.89 분, ES+ve m/z 491.4 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-2-이소프로필-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자헥사데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00722
HATU (12 mg, 0.03 mmol)을 DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (23 mg, 0.05 mmol), 2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)부톡시)에톡시)에톡시)아세트산 (10 mg, 0.02 mmol) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.20 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (15 mg, 0.017 mmol, 84% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.98 분, ES+ve m/z 889.7 [M+H]+.
18-브로모-1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸
Figure 112020021094282-pat00723
0 ℃에서 DMF (8 mL) 중 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.85 g, 21.3 mmol)의 현탁액에 DMF (8 mL) 중 1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-ol (예를 들어, TCI Europe Fine Chemicals에서 상업적으로 구입가능) (4.0 g, 14.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 25 분 교반 후, 1,4-디브로모부탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (7.62 mL, 63.8 mmol) 중에 용해시키고 상기 혼합물에 DMF (8 mL)을 적가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온시키고 질소 대기 하에서 30 분 동안 교반하였다. 추가의 분획의 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.85 g, 21.3 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다른 분획의 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.85 g, 21.3 mmol)을 첨가하고 상기 반응물 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 최종 분획의 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.43 g, 10.6 mmol)을 첨가하고 상기 반응물 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 고체를 DCM으로 세척하였다. 상기 여과물을 DCM (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 85% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (3.93 g, 9.37 mmol, 63% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.16 분, ES+ve m/z 419.3/421.2 [M+H]+.
18-요오도-1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸
Figure 112020021094282-pat00724
아세톤 (10 mL) 중 18-브로모-1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸 (2.08 g, 4.91 mmol) 및 요오드화 나트륨 (1.47 g, 9.82 mmol)의 혼합물을 환류 조건에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 고체를 아세톤으로 세척하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해시키고 물 (30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 상기 유기 추출물을 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켜서 상기 표제 화합물 (759 mg, 1.80 mmol, 95% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.21 분, ES+ve m/z 467.0 [M+H]+, 484.0 [M+NH4]+.
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸-18-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온
Figure 112020021094282-pat00725
THF (1M, 5.34 mL, 5.34 mmol) 중 KOtBu의 용액을 무수 THF (10 mL) 중 (8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (1 g, 2.67 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반한 다음, -78 ℃로 냉각하였다. THF (5 mL) 중 18-요오도-1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸 (1.87 g, 4.01 mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 2 분 동안 교반하고, 0 ℃로 가온시키고 1.5 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (883 mg, 1.24 mmol, 46% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.47 분, ES+ve m/z 713.5 [M+H]+.
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸-18-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온
Figure 112020021094282-pat00726
수성 HCl (6M, 9.2 mL, 55.2 mmol)의 용액을 THF (9.2 mL) 중 (7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸-18-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (883 mg, 1.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 30mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 표제 화합물 (772 mg, 1.23 mmol, 99% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.06 분, ES+ve m/z 625.3 [M+H]+, 642.3 [M+NH4]+.
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸-18-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올
Figure 112020021094282-pat00727
트리에틸실란 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (2.0 mL, 12.9 mmol)을 TFA (8.5 mL, 110 mmol) 중 (7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸-18-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (830 mg, 1.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 질소 대기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL), 포화된 나트륨 바이카르보네이트 (50 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔여물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고 수성 NaOH (2M, 10 mL, 20.0 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 1M HCl 용액 (20 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 5% 내지 90% 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)을 사용한 역 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (375 mg, 0.614 mmol, 47% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.17 분, ES+ve m/z 611.5 [M+H]+, 628.6 [M+NH4]+.
18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸
Figure 112020021094282-pat00728
클로로(메톡시)메탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.5 mL, 6.58 mmol)을 THF (20 mL) 중 (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸-18-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올 (375 mg, 0.614 mmol) 및 DIPEA (1.5 mL, 8.59 mmol)의 냉각 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하고 70 ℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (357 mg, 0.51 mmol, 72% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.60 분, ES+ve m/z 716.7 [M+NH4]+, 721.7 [M+Na]+.
16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12-테트라옥사헥사데칸-1-올
Figure 112020021094282-pat00729
에탄올 (5 mL) 중 탄소 (157 mg, 0.148 mmol) 상 18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸 (357 mg, 0.444 mmol) 및 10 % w/w 팔라듐 탄소 (157 mg, 0.148 mmol)의 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 팔라듐 탄소를 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 상기 표제 화합물 (300 mg, 0.41 mmol, 93% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.37 분, ES+ve m/z 609.6 [M+H]+, 631.6 [M+Na]+.
Tert-부틸 19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12,15-펜타옥사노나데칸-1-오에이트
Figure 112020021094282-pat00730
60 % w/w 미네랄 오일 중 나트륨 하이드라이드 (30 mg, 0.75 mmol)을 DMF (5 mL) 중 16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12-테트라옥사헥사데칸-1-올 (300 mg, 0.43 mmol)의 냉각 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응물을 상기 온도에서 10 분 동안 교반하고 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.095 mL, 0.643 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 물 층을 추가 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하고 상기 결합 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 건조하고 (소수성 프리트) 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (177 mg, 0.245 mmol, 57% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.58 분, ES+ve m/z 740.6 [M+NH4]+, 745.6 [M+Na]+.
19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12,15-펜타옥사노나데칸-1-오산
Figure 112020021094282-pat00731
Tert-부틸 19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12,15-펜타옥사노나데칸-1-오에이트 (177 mg, 0.189 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고 수성 HCl (6M, 2 mL, 12.0 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (64 mg, 0.111 mmol, 59% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.92 분, ES+ve m/z 579.4 [M+H]+, 596.5 [M+NH4]+.
(2S,4R)-1-((S)-22-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-2-이소프로필-4-옥소-6,9,12,15,18-펜타옥사-3-아자도코산-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00732
HATU (16 mg, 0.04 mmol)을 DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (25 mg, 0.06 mmol), 19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12,15-펜타옥사노나데칸-1-오산 (16 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA (0.048 mL, 0.28 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (17.7 mg, 0.018 mmol, 65% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.99 분, ES+ve m/z 977.4 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-(Tert-부틸)-22-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-4-옥소-6,9,12,15,18-펜타옥사-3-아자도코산-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00733
HATU (16 mg, 0.04 mmol)을 DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (25 mg, 0.05 mmol), 19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12,15-펜타옥사노나데칸-1-오산 (16 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA (0.048 mL, 0.28 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (17.5 mg, 0.017 mmol, 63% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.03 분, ES+ve m/z 991.4 [M+H]+.
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(벤질옥시)펜틸)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온
Figure 112020021094282-pat00734
THF (1M, 4.81 mL, 4.81 mmol) 중 KOtBu의 용액을 무수 THF (10 mL) 중 (8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (900 mg, 2.403 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 45 분 교반한 다음, -78 0 ℃로 냉각시켰다. THF (0.5 mL) 중 (((5-요오도펜틸)옥시)메틸)벤젠 (J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1990, 129-132에 기술되어 있는 공정에 따라 제조할 수 있음) (2.193 g, 7.21 mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 2 분 동안 교반하고 실온으로 가온시키고 1 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 (70 mL) 및 에틸 아세테이트 (70 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 중간체를 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 잔여물을 THF (16 mL) 중에 용해시키고 수성 HCl (6M, 16 mL, 96 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 건조하고 (소수성 프리트) 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 5% 내지 85% 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)을 사용한 역 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (487 mg, 1.053 mmol, 44% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.16 분, ES+ve m/z 463.4 [M+H]+.
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(벤질옥시)펜틸)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올
Figure 112020021094282-pat00735
트리에틸실란 (1.681 mL, 10.53 mmol)을 TFA (6 mL, 78 mmol) 중 (7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(벤질옥시)펜틸)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (487 mg, 1.053 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 질소 대기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔여물을 MeOH (4 mL) 중에 용해시키고 수성 NaOH (2M, 4 mL, 8.00 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조하고 (소수성 프리트) 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 10% 내지 95% 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)을 사용한 역 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (410 mg, 0.914 mmol, 87% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.30 분, ES+ve m/z 449.1 [M+H]+.
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(벤질옥시)펜틸)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌
Figure 112020021094282-pat00736
클로로(메톡시)메탄 (0.7 mL, 9.22 mmol)을 THF (8 mL) 중 (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(벤질옥시)펜틸)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올 (410 mg, 0.914 mmol) 및 DIPEA (2 mL, 11.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 용기를 밀봉하고, 질소 대기 하에 두고 70 ℃에서 2 일 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (474 mg, 0.883 mmol, 97% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.72 분, ES+ve m/z 554.5 [M+NH4]+.
5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)펜탄-1-올
Figure 112020021094282-pat00737
에탄올 (5 mL) 및 메틸 tert-부틸에테르 (2 mL) 중 탄소 (100 mg, 0.094 mmol) 상 (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(벤질옥시)펜틸)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌 (474 mg, 0.883 mmol) 및 10% w/w 팔라듐의 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 팔라듐을 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 여과물을 감압 하에서 농축시켜서 상기 표제 화합물 (371 mg, 0.831 mmol, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.39 분, ES+ve m/z 447.5 [M+H]+ (약한 이온화).
5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)펜틸 4-메틸벤젠설폰에이트
Figure 112020021094282-pat00738
4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (400 mg, 2.098 mmol)을 피리딘 (5 mL) 중 5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)펜탄-1-올 (371 mg, 0.831 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 수성 HCl (2M, 30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 포화 Na2C03 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조하고 (소수성 프리트) 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (401 mg, 0.667 mmol, 80% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.60 분, ES+ve m/z 623.4 [M+Na]+.
Tert-부틸 18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-13-메틸-4,7,10-트리옥사-13-아자옥타데칸-1-오에이트, 포름산염
Figure 112020021094282-pat00739
마이크로웨이브 바이알을 THF (2 mL) 중 5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)펜틸 4-메틸벤젠설폰에이트 (100 mg, 0.166 mmol), tert-부틸 5,8,11-트리옥사-2-아자테트라데칸-14-오에이트 (WO2012054110A2에 기술된 공정에 따라 제조가능) (145 mg, 0.499 mmol) 및 DIPEA (0.291 mL, 1.664 mmol)으로 충전하였다. 상기 바이알을 밀봉하고 진공 퍼지를 사용하여 질소 대기 하에 배치하였다. 상기 반응물을 75 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (102 mg, 0.133 mmol, 80% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.22 분, ES+ve m/z 720.6 [M+H]+.
18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-13-메틸-4,7,10-트리옥사-13-아자옥타데칸-1-오산, 포름산염
Figure 112020021094282-pat00740
Tert-부틸 18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-13-메틸-4,7,10-트리옥사-13-아자옥타데칸-1-오에이트, 포름산염 (100 mg, 0.131 mmol)을 THF (1 mL) 중에 용해시키고 수성 HCl (6M, 1 mL, 6.00 mmol)로 처리하였다. 상기 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (24 mg, 0.039 mmol, 30% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.74 분, ES+ve m/z 576.5 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-(Tert-부틸)-21-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-16-메틸-4-옥소-7,10,13-트리옥사-3,16-디아자헤니코산-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112020021094282-pat00741
HATU (13 mg, 0.034 mmol)을 DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (13 mg, 0.028 mmol), 18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-13-메틸-4,7,10-트리옥사-13-아자옥타데칸-1-오산, 포름산염 (12 mg, 0.019 mmol) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.172 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (암모늄 카르보네이트 변형체에 따른 포름산변형체)에 의한 2 번의 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (13 mg, 0.013 mmol, 68 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.84 분, ES+ve m/z 988.8 [M+H]+.

Claims (147)

  1. 세포 중의 표적 단백질 또는 표적 폴리펩티드를 분해하는 방법에서의 용도를 위한 화학 구조 (I)의 헤테로이기능성 화합물로서, 상기 방법은 하기 화학 구조 (I)을 갖는 화합물을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 용도를 위한 헤테로이기능성 화합물:
    (I) ULM─L─PTM
    상기 식에서,
    i) ULM은 Von Hippel Lindau E3 유비퀴틴 리가아제(VHL)에 결합하는 소분자 부분이고 하기 구조를 가지며:
    Figure 112022004982775-pat01463

    상기 식에서,
    R1'은 -OH이고;
    R2'는, C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 임의로 치환된, Aryl-HET 또는 HET-Aryl이고;
    R1은 H이고;
    XR2'은 -(CH2)n- 이고, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이고;
    R3'은 임의로 치환된 -(CH)RCR3'-NH-C(O)R3P1, 임의로 치환된 -XR3'-HET, 또는 임의로 치환된 -(CH)RCR3'-R3P2 기이고, 여기서 치환은 할로겐, 아민, 아미드, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    XR3'은 -(CH2)n- 이고, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이고;
    RCR3'은 C1-C4 알킬 기이고;
    R3P1은 C1-C6 알킬 기, 옥세탄 기, -(CH2)nOCH3 기(여기서 n은 1 또는 2임), 페닐 기, 또는 2- 또는 3-위치에서 카르보닐에 결합된 모르폴리노 기이고;
    R3P2는
    Figure 112022004982775-pat01120
    기이고;
    Aryl은 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 치환은 독립적으로 C1-C3 알킬 기 또는 할로 기이고;
    HET는 임의로 치환된 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 또는 벤조푸란이고, 여기서 치환은 독립적으로 C1-C3 알킬 기 또는 할로겐 기이고;
    RHET는 H, 할로겐 기, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이고;
    ii) PTM은 VHL에 의해 유비퀴틴화되는 안드로겐 수용체 또는 에스트로겐 수용체에 결합하는 소분자 단백질 표적화 부분이고,
    PTM은
    Figure 112022004982775-pat01471
    의 구조를 갖고,
    w는 0, 1, 2, 또는 3이며, R*는 링커 기 L로의 연결점을 나타내고; 그리고
    iii) L은 ULM의 R2' 또는 R3' 에 부착되는 1 내지 40개의 화학적 링커 부분이며, L은 ULM을 공유결합적으로 PTM에 커플링하며, 여기서 L은 -(CH2)i-0-, -(CH2-CH2-O)i-, -(CH2)i-NR-, -(CH2)i-X1Y1-,
    Figure 112022004982775-pat01464
    및 그의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 구성원이고, 여기서
    각각의 i는 독립적으로 1 내지 35의 정수이고;
    R은 H, C1-C3 알킬, 알칸올 기 또는 헤테로사이클릭 기이고;
    Y는 독립적으로 결합, O 또는 N-R이고;
    X1Y1은 아미드 기, 우레탄 기, 또는 에스테르 기를 형성하고;
    D는 독립적으로 결합 (부재),
    Figure 112022004982775-pat01465
    ,
    Figure 112022004982775-pat01466
    또는
    Figure 112022004982775-pat01467
    이고,
    j는 1 내지 35의 정수이고;
    k는 1 내지 35의 정수이고;
    m'은 1 내지 35의 정수이고;
    n은 1 내지 35의 정수이고;
    X1은 O 또는 N-R이며; 그리고
    CON은 결합 (부재), 피페라지닐 기, 알킬렌, 헤테로사이클,
    Figure 112022004982775-pat01468
    Figure 112022004982775-pat01469
    또는
    Figure 112022004982775-pat01470
    이고,
    X2는 O, S, NR4, S(O), S(O)2, -S(O)2O, -OS(O)2, 또는 OS(O)2O이고;
    X3은 O, S, CHR4 또는 NR4이고; 그리고
    R4는 H 또는, 1 또는 2개의 하이드록실 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 기이거나 L이 1 내지 10 개의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하며, 그리고
    화합물을 세포와 접촉시키는 단계는 표적 단백질 또는 표적 폴리펩티드의 유비퀴틴화 및 분해를 유발한다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 그의 염, 입체이성체, 또는 용매화물인, 용도를 위한 헤테로이기능성 화합물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, ULM이 하기로부터 선택되는 것인, 용도를 위한 헤테로이기능성 화합물:
    Figure 112022004982775-pat01129

    Figure 112022004982775-pat01130

    Figure 112022004982775-pat01131

    Figure 112022004982775-pat01132

    Figure 112022004982775-pat01133

    Figure 112022004982775-pat01134
    및
    Figure 112022004982775-pat01135
    .
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, ULM이 하기, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 또는 용매화물로부터 선택되는, 용도를 위한 헤테로이기능성 화합물:
    Figure 112022004982775-pat01179
    ,
    Figure 112022004982775-pat01180
    ,
    Figure 112022004982775-pat01181
    ,
    Figure 112022004982775-pat01182
    ,
    Figure 112022004982775-pat01183
    ,
    Figure 112022004982775-pat01184
    ,
    Figure 112022004982775-pat01185
    ,
    Figure 112022004982775-pat01189
    ,
    Figure 112022004982775-pat01191
    ,
    Figure 112022004982775-pat01192
    ,
    Figure 112022004982775-pat01195
    ,
    Figure 112022004982775-pat01196
    ,
    Figure 112022004982775-pat01197
    ,
    Figure 112022004982775-pat01200
    ,
    Figure 112022004982775-pat01201
    ,
    Figure 112022004982775-pat01202
    ,
    Figure 112022004982775-pat01203
    ,
    Figure 112022004982775-pat01204
    ,
    Figure 112022004982775-pat01205
    ,
    Figure 112022004982775-pat01206
    ,
    Figure 112022004982775-pat01248
    ,
    Figure 112022004982775-pat01250
    ,
    Figure 112022004982775-pat01255
    ,
    Figure 112022004982775-pat01256
    ,
    Figure 112022004982775-pat01281
    , 및
    Figure 112022004982775-pat01282
    .
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, ULM이 하기, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 또는 용매화물로부터 선택되는 구성원인, 용도를 위한 헤테로이기능성 화합물:
    Figure 112022004982775-pat01284

    Figure 112022004982775-pat01286

    Figure 112022004982775-pat01290

    Figure 112022004982775-pat01291

    Figure 112022004982775-pat01295

    Figure 112022004982775-pat01297

    Figure 112022004982775-pat01307

    Figure 112022004982775-pat01309
    Figure 112022004982775-pat01310

    Figure 112022004982775-pat01311
    Figure 112022004982775-pat01312

    Figure 112022004982775-pat01313
    Figure 112022004982775-pat01314

    Figure 112022004982775-pat01315

    Figure 112022004982775-pat01316

    Figure 112022004982775-pat01317
    Figure 112022004982775-pat01318

    Figure 112022004982775-pat01319

    Figure 112022004982775-pat01321
    Figure 112022004982775-pat01322

    Figure 112022004982775-pat01323
    Figure 112022004982775-pat01324

    Figure 112022004982775-pat01325
    Figure 112022004982775-pat01326

    Figure 112022004982775-pat01338

    Figure 112022004982775-pat01339

    Figure 112022004982775-pat01341
    및
    Figure 112022004982775-pat01342
    .
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, ULM이 하기, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 또는 용매화물로부터 선택되는, 용도를 위한 헤테로이기능성 화합물:
    Figure 112022004982775-pat01343
    Figure 112022004982775-pat01344
    및
    Figure 112022004982775-pat01345
    ,
    여기서, R1PC, R2PC, R3PC, R4PC, R5PC, R6PC, R7PC, R8PC, R9PC, R10PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC 중 적어도 하나는
    Figure 112022004982775-pat01346
    기이고 나머지는 독립적으로 H 또는 알킬이다.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 하기의 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 또는 용매화물을 갖는, 용도를 위한 헤테로이기능성 화합물:
    Figure 112022004982775-pat01347

    여기서, R7PC 및 R1OPC는 중 적어도 하나는
    Figure 112022004982775-pat01348
    기이고, 나머지는 H이다.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 하기의 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 또는 용매화물을 갖는, 용도를 위한 헤테로이기능성 화합물:
    Figure 112022004982775-pat01349

    여기서, R7PC, R8PC, R9PC, R10PC 중 적어도 하나는
    Figure 112022004982775-pat01350
    기이고, 나머지는 독립적으로 H 또는 알킬이다.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 세포 중의 단백질의 분해에서의 용도를 위한 것이며, 세포가 암 세포인, 헤테로이기능성 화합물.
  16. 세포 중의 표적 단백질 또는 표적 폴리펩티드를 분해하는 방법에서의 용도를 위한 화학 구조 (I)의 헤테로이기능성 화합물로서, 상기 방법은 하기 화학 구조 (I)을 갖는 화합물을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 용도를 위한 헤테로이기능성 화합물:
    (I) ULM─L─PTM
    상기 식에서,
    i) ULM은 Von Hippel Lindau E3 유비퀴틴 리가아제(VHL)에 결합하는 소분자 부분이고 하기 구조를 가지며:
    Figure 112022004982775-pat01472

    상기 식에서,
    R1'은 -OH이고;
    R2'는, C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 임의로 치환된, Aryl-HET 또는 HET-Aryl이고;
    R1은 H이고;
    XR2'은 -(CH2)n- 이고, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이고;
    R3'은 임의로 치환된 -(CH)RCR3'-NH-C(O)R3P1, 임의로 치환된 -XR3'-HET, 또는 임의로 치환된 -(CH)RCR3'-R3P2 기이고, 여기서 치환은 할로겐, 아민, 아미드, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    XR3'은 -(CH2)n- 이고, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이고;
    RCR3'은 C1-C4 알킬 기이고;
    R3P1은 C1-C6 알킬 기, 옥세탄 기, -(CH2)nOCH3 기(여기서 n은 1 또는 2임), 페닐 기, 또는 2- 또는 3-위치에서 카르보닐에 결합된 모르폴리노 기이고;
    R3P2는
    Figure 112022004982775-pat01473
    기이고;
    Aryl은 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 치환은 독립적으로 C1-C3 알킬 기 또는 할로 기이고;
    HET는 임의로 치환된 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 또는 벤조푸란이고, 여기서 치환은 독립적으로 C1-C3 알킬 기 또는 할로 기이고;
    RHET는 H, 할로 기, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이고;
    ii) PTM은 VHL에 의해 유비퀴틴화되는 안드로겐 수용체 또는 에스트로겐 수용체에 결합하는 소분자 단백질 표적화 부분이고, PTM 기는 하기로부터 선택되며:
    하기 화학 구조를 갖는, 안드로겐 수용체(AR)를 표적으로 하는 유도체화된 화합물:
    Figure 112022004982775-pat01474

    여기서 R*는 링커 기 L로의 연결점을 나타냄;
    하기 화학 구조를 갖는, 안드로겐 수용체의 유도체화된 SARM 리간드:
    Figure 112022004982775-pat01475

    여기서 R*는 링커 기 L로의 연결점을 나타냄;
    하기 화학 구조를 갖는, 유도체화된 안드로겐 수용체 리간드 DHT:
    Figure 112022004982775-pat01476

    여기서 R*는 링커 기 L로의 연결점을 나타냄;
    하기 화학 구조를 갖는, 에스트로겐 수용체(ER)를 표적으로 하는 유도체화된 화합물:
    Figure 112022004982775-pat01477

    여기서 R*는 링커 기 L로의 연결점을 나타냄; 그리고
    iii) L은 ULM의 R2' 또는 R3' 에 부착되는 1 내지 40개의 화학적 링커 부분이며, L은 ULM을 공유결합적으로 PTM에 커플링하며, 여기서 L은 -(CH2)i-0-, -(CH2-CH2-O)i-, -(CH2)i-NR-, -(CH2)i-X1Y1-,
    Figure 112022004982775-pat01478
    및 그의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 구성원이고, 여기서
    각각의 i는 독립적으로 1 내지 35의 정수이고;
    R은 H, C1-C3 알킬, 알칸올 기 또는 헤테로사이클릭 기이고;
    Y는 독립적으로 결합, O 또는 N-R이고;
    X1Y1은 아미드 기, 우레탄 기, 또는 에스테르 기를 형성하고;
    D는 독립적으로 결합 (부재),
    Figure 112022004982775-pat01479
    ,
    Figure 112022004982775-pat01480
    또는
    Figure 112022004982775-pat01481
    이고,
    j는 1 내지 35의 정수이고;
    k는 1 내지 35의 정수이고;
    m'은 1 내지 35의 정수이고;
    n은 1 내지 35의 정수이고;
    X1은 O 또는 N-R이며; 그리고
    CON은 결합 (부재), 피페라지닐 기, 알킬렌, 헤테로사이클,
    Figure 112022004982775-pat01482
    Figure 112022004982775-pat01483
    또는
    Figure 112022004982775-pat01484
    이고,
    X2는 O, S, NR4, S(O), S(O)2, -S(O)2O, -OS(O)2, 또는 OS(O)2O이고;
    X3은 O, S, CHR4 또는 NR4이고; 그리고
    R4는 H 또는, 1 또는 2개의 하이드록실 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 기이거나 L이 1 내지 10 개의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하며, 그리고
    화합물을 세포와 접촉시키는 단계는 표적 단백질 또는 표적 폴리펩티드의 유비퀴틴화 및 분해를 유발한다.
  17. 안드로겐 수용체 및 에스트로겐 수용체로 이루어진 그룹에서 선택되는 세포내 단백질을 유비퀴틴화하는 방법에서의 용도를 위한, 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같은 화학 구조 (I)의 헤테로이기능성 화합물로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는, 용도를 위한 헤테로이기능성 화합물:
    세포내 단백질을 제1항 또는 제2항의 화합물과 접촉시키는 단계.
  18. 삭제
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