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MX2014008520A - Compuestos y metodos para degradacion mejorada de proteinas y otros polipeptidos elegidos como blanco mediante una ubiquitina ligasa e3. - Google Patents

Compuestos y metodos para degradacion mejorada de proteinas y otros polipeptidos elegidos como blanco mediante una ubiquitina ligasa e3.

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MX2014008520A
MX2014008520A MX2014008520A MX2014008520A MX2014008520A MX 2014008520 A MX2014008520 A MX 2014008520A MX 2014008520 A MX2014008520 A MX 2014008520A MX 2014008520 A MX2014008520 A MX 2014008520A MX 2014008520 A MX2014008520 A MX 2014008520A
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MX2014008520A
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Craig M Crews
Dennis Buckley
Alessio Ciulli
William Jorgensen
Peter C Gareiss
Inge Van Molle
Jeffrey Gustafson
Hyun-Seop Tae
Julien Michel
Dentin Wade Hoyer
Anke G Roth
John David Harling
Ian Edward David Smith
Afjal Hussain Miah
Sebastien Andre Campos
Joelle Le
Original Assignee
Univ Yale
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos bifuncionales, los cuales encuentran utilidad como moduladores de la modificación con ubiquitina dirigida, especialmente inhibidores de una variedad de polipéptidos y otras proteínas las cuales son degradadas y/o de alguna otra manera inhibidas por los compuestos bifuncionales de conformidad con la presente invención. En particular, la presente invención está dirigida a compuestos, los cuales contienen en un extremo un ligando de VHL el cual se une a la ubiquitina ligasa y en el otro extremo una porción que liga una proteína objetivo de modo tal que la proteína objetivo es colocada en proximidad a la ubiquitina ligasa para efectuar la degradación (e inhibición) de dicha proteína. La presente invención exhibe una amplia gama de actividades farmacológicas asociadas con los compuestos de conformidad con la presente invención, consistentes con la degradación/inhibición de los polipéptidos elegidos como blanco.

Description

COMPUESTOS Y METODOS PARA DEGRADACION MEJORADA DE PROTEINAS Y OTROS POLIPEPTIDOS ELEGIDOS COMO BLANCO MEDIANTE UNA UBIQUITINA LIGASA E3 CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos los cuales encuentran utilidad como moduladores de ubiquitinización especialmente inhibidores de una variedad de polipeptidos y otras la cuales son degradadas de alguna otra manera inhibidas por los compuestos bifuncionales de conformidad con la presente En la presente invención está dirigida a los cuales contienen en un extremo un ligando de el cual se une a la ubiquitina ligasa E3 de VHL como una porción de unión a ligando de ubiquitina o grupo ULM y en el otro extremo una la cual liga a una proteína objetivo como una porción para elegir como blanco una o grupo PTM de modo tal que la se coloque en proximidad a la ubiquitina ligasa para efectuar la degradación de dicha La presente invención exhibe una amplia gama de actividades farmacológicas asociadas con los compuestos de conformidad con la presente consistente con la de los polipeptidos elegidos como Solicitudes relacionadas v apoyo para subvención Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud provisional US con título presentada el 12 de febrero de 201 1 cuyos contenidos completos se incorporan en la presente solicitud para Esta invención fue hecha con apoyo gubernamental bajo la subvención AI084140 de los Institutos Nacionales de la El Gobierno tiene ciertos derechos en la ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las ubiquitina ligasas E3 las cuales se conocen más de 600 en confieren especificidad de substrato para la ubiquitinización y son objetivos terapéuticos más atractivos que los inhibidores de proteasoma debido a su especificidad para ciertos substratos de Aunque el desarrollo de ligandos de ligasa E3 ha demostrado ser debido en parte al hecho de que éstos deben interrumpir las interacciones los recientes desarrollos han provisto ligandos específicos que se unen a estas Las interacciones son notoriamente difíciles de elegir como blanco utilizando moléculas pequeñas debido a sus grandes superficies de contacto y a las ranuras poco profundas o interfaces planas Por el la mayoría de fármacos de molecula pequeña ligan a as enzimas o receptores en cavidades estrechas y bien Desde el descubrimiento de las los primeros inhibidores de ligasa E3 de molécula se han reportado compuestos adicionales que eligen como blanco las Proteínas de Inhibidores de Apoptosis 9 y sin el campo sigue estando Una ligasa E3 con potencial terapéutico excitante es el supresor de tumor de von la subunidad de reconocimiento de ligando del complejo de ligasa E3 el cual también consiste de las B y Cul2 y Rbx1 El substrato primario de VHL es el Factor Inducible por Hipoxia 1 a un factor de transcripción que regula en forma positiva genes tales como el del factor de crecimiento VEGF y la citocina inductora de eritrocitos eritropoyetina en respuesta a niveles bajos de Aunque a es expresado en forma sus niveles se mantienen muy bajos bajo condiciones normóxicas a través de su hidroxilación mediante proteínas de dominio de prolil hidroxilasas y subsiguiente ubiquitinización mediada por VHL 1 Utilizando diseño los inventores generaron los primeros ligandos de molécula pequeña de Von Hippel Lindau la subunidad de reconocimiento de substrato de la ligasa E3 un objetivo importante en anemia crónica e Los inventores también obtuvieron las estructuras cristalinas de VHL con el ligando más potente de los lo que confirma que el compuesto imita el modo de unión del factor de transcripción el substrato principal de A partir de estudios bioquímicos y estructurales anteriores de un peptido de HIF hidroxilado unido a se hizo evidente que la hidroxiprolina juega un papel importante en la mediación de esta interacción Como consecuencia de dicho los presentes inventores desarrollaron una prueba de unión de polarización de fluorescencia de péptido de HI F con la cual los inventores analizaron más de 120 compuestos que poseen el residuo de hidroxiprolina central flanqueado por porciones no Adicional a dicha los inventores actualmente han desarrollado estructuras de de VHL complejado con siete de los compuestos El análisis de estas estructuras unidas a ligando está impulsando el de la siguiente generación de ligandos de los cuales están ligados con porciones de unión a proteína para producir compuestos bifuncionales de conformidad con la presente Una razón principal para la presente invención es la necesidad de un ligando de molécula pequeña de ligasa E3 para la teenología PROTAC de direccionamiento a Esta tecnología lleva las elegidas como blanco a las ligasas E3 para ubiquitinización y subsiguiente degradación En varios experimentos de prueba de los presentes inventores demostraron la utilidad de esta estrategia utilizando la secuencia de peptido corto de HIF que liga a Con el fin de hacer una PROTAC más a los inventores reemplazaron el péptido de HIF con un ligando de VHL de proveyendo de esta manera medios para reclutar proteínas a las ligasas E3 para ubiquitinización y hasta el punto final de proveer terapias basadas en esta degradación de Objetivos de la invención Es un objetivo de la invención proveer compuestos que funcionen para reclutar proteínas endógenas a la ubiquitina ligasa E3 para Es un objetivo adicional de la invención proveer compuestos que modulen la degradación de proteína en un paciente o individuo y que puedan ser utilizados para tratar patologías o condiciones que son moduladas a través de la proteína Es otro objetivo de la invención proveer composiciones farmacéuticas basadas en los moduladores antes incluyendo en especial inhibidores para el tratamiento terapéutico de un paciente o incluyendo de preferencia un paciente o individuo También es un objetivo de la invención proveer métodos para determinar las porciones de unión a proteína que se unen a las proteínas de Es incluso otro objetivo de la invención proveer métodos para identificar proteínas endógenas en un sistema incluyendo en especial un sistema que se unan a las porciones de unión a proteína en los compuestos de conformidad con la presente Es incluso otro objetivo de la invención proveer metodos para identificar los efectos de la degradación de las proteínas de interés en un sistema biológico utilizando los compuestos de conformidad con la presente Es incluso otro aspecto de la invención proveer métodos para tratar pacientes en los cuales la degradación de una proteína elegida como blanco producirá un efecto terapéutico Es otro objetivo de la invención proveer compuestos y composiciones que se pueden utilizar en una primera aplicación Es incluso otro aspecto de la invención proveer compuestos composiciones que se utilizan para tratar pacientes en los cuales la degradación de una proteína elegida como blanco producirá un efecto terapéutico Cualquiera de uno o más de estos otros objetivos de la invención pueden obtenerse fácilmente a partir de un análisis de rutina de la siguiente descripción de la BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Las Figuras muestran la acumulación de conduce a la regulación positiva de la transcripción de genes implicados en la respuesta tal como eritropoyetina y 1 Bajo condiciones HI a es reconocido por ubiquitinado y degradado por el evitando la regulación positiva de la Figura La espectroscopia de RMN WaterLOGSY muestra la unión de pero no de o a La Figura 3 muestra una representación gráfica que muestra las interacciones clave entre 15 y La Figura 4 muestra la estructura de de de 15 grises más unido a VHL indica que su unión imita a la del peptido a de color gris pdb 1 Las Figuras muestran la estructura de cristal de V54BC apo y en complejo con 15 La densidad de electrones sobrepuesta alrededor de los residuos de sitio de unión de Hyp carbonos y las moléculas de agua conservadas y 15 carbonos color se muestran en azul y están contorneados en 1 La superficie de la proteína se muestra en verde a de Las Figuras a muestran la actividad de compuestos individuales de conformidad con la presente invención en la prueba descrita de de Los compuestos de conformidad con la presente invención se indican con números en la parte superior de cada El compuesto de control se presenta en la figura 15B y sirve como polarización mínima d para propósitos de El por ciento de inhibición tal como se presenta se determina normalizando para polarización máxima y y se gráfica contra el log Los valores de Cl50 se determinan utilizando Prism 5 para cada repetición se promedian despues para determinar la CI50 promedio y el estándar del error de la media La Figura 13 con la Tabla 2 Tabla de muestra numerosos compuestos de ejemplo de conformidad con la presente La Figura 14 muestra numerosos compuestos preferidos de la Tabla 2 de conformidad con la presente La Figura 15 muestra un número adicional de compuestos de conformidad con la presente invención y su La mayoría de los compuestos son activos a concentraciones por debajo de 100 La Figura 16 muestra numerosos compuestos preferidos de la Figura 15 de conformidad con la presente La Figura 17 muestra ocho compuestos particularmente preferidos de la Figura 15 de conformidad con la presente La Figura 18 muestra seis compuestos preferidos de conformidad con la presente invención los cuales contienen porciones que eligen como blanco proteina de unión a estrógeno ligadas a porciones preferidas de unión a ligando de La Figura 19 muestra un género de compuestos preferidos de conformidad con la presente BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está basada en el descubrimiento de que una protefna de la ruta de ubiquitina modifica con ubiquitina cualquier proteina objetivo una vez de la proteína de la ruta de ubiquitina y la proteína objetivo son colocadas en proximidad mediante una construcción quimerica que liga la proteína de la ruta de ubiquitina y la proteína Por consiguiente la presente invención provee una composición que da como resultado la ubiquitinización de una proteína objetivo La presente invención también provee una colección de composiciones y el uso de las En una la presente invención provee una composición útil para regular la actividad de La composición comprende una porción de unión a proteína de la ruta de ubiquitina preferencia para una ubiquitina ligasa sola o en complejo con una enzima conjugadora de ubiquitina E2 la cual es responsable de la transferencia de ubiquitina a las proteínas elegidas como de conformidad con una estructura química definida y una porción para elegir como blanco proteína las cuales están ligadas entre de preferencia a través de un en la cual la porción de unión a proteína de la ruta de ubiquitina reconoce una proteína de la ruta de ubiquitina y la porción para elección de blanco reconoce una proteína objetivo y en la cual la porción de unión a proteína de la ruta de ubiquitina está acoplada a la porción para elección de En otra la presente invención provee una colección de La colección comprende más de un compuesto en la cual cada composición tiene una fórmula de en la cual A es una porción de unión a proteína de la ruta de ubiquitina una porción de ubiquitina ligasa E3 como se describe de otra manera en la presente y B es un miembro de unión a proteína de una colección en la cual A está acoplada a de una porción a y en la cual la porción de unión a proteína de la ruta de ubiquitina reconoce una proteína de la ruta de en una ubiquitina ligasa En una modalidad la colección contiene un péptido de VHL de reconocimiento de ubiquitinización específico para una ubiquitina ligasa E3 de unión a proteína de la ruta de ubiquitina como se describe de otra manera en la presente con elementos de unión a proteína objetivo aleatorios una colección de compuestos Por lo la proteína objetivo no se determina con anticipación y el método se puede utilizar para determinar la actividad de un elemento de unión a proteína putativo y su valor farmacológico como un objetivo después de la degradación mediante la ubiquitina Incluso en otra la presente invención provee un método para tamizar una colección de la presente invención para identificar un compuesto que contiene una porción para elección de la cual reconoce una proteína objetivo asociada con una función predeterminada de una El método comprende incubar una celula con un grupo de entidades provenientes de la monitorear la función predeterminada de la identificar un grupo de entidades que cambian la función predeterminada de la incubar la célula con una composición proveniente del grupo identificado de monitorear la función predeterminada de la e identificar una composición que cambie la función predeterminada de la en la cual la composición identificada contiene una porción para elección de blanco la cual reconoce una proteína objetivo asociada con la función En otra la presente invención provee un método para tamizar una colección de la presente invención para identificar una composición que contiene una porción para elección de la cual reconoce una proteína objetivo asociada con una función predeterminada de una El método comprende incubar una célula con cada composición proveniente de la monitorear la función predeterminada de la identificar una composición que cambia la función predeterminada de la en la cual la composición identificada contiene una porción para elección de la cual reconoce una proteína objetivo asociada con la función Incluso en otra la presente invención provee un método para identificar una proteína objetivo asociada con una función predeterminada de una El método comprende incubar una célula con una composición proveniente de la colección de la presente monitorear la función predeterminada de la identificar una composición que cambia la función predeterminada de la identificar una proteína objetivo que se une a la composición en la cual la proteína objetivo está asociada con la función predeterminada de la Incluso en otra la presente invención provee un método para identificar una proteína objetivo asociada con una función predeterminada de una El método comprende incubar una célula con un grupo de entidades provenientes de la colección de la presente monitorear la función predeterminada de la identificar un grupo de entidades que cambian la función predeterminada de la incubar la célula con una composición proveniente del grupo identificado de monitorear la función predeterminada de la identificar una composición que cambia la función predeterminada de la e identificar una proteína objetivo que se une a la composición en la cual la proteína objetivo está asociada con la función predeterminada de la Incluso en otra la presente invención provee un método para modificar con una proteína objetivo en una El método comprende administrar una composición bifuncional que comprende una porción de unión a proteína de la ruta de ubiquitina y una porción para elección de de preferencia ligada a través de una porción como se describe de otra manera en la presente en la cual la porción de unión a proteína de la ruta de ubiquitina está acoplada a la porción para elección de blanco y en la cual la porción de unión a proteína de la ruta de ubiquitina reconoce una proteína de la ruta de ubiquitina una ubiquitina de preferencia una ubiquitina ligasa y la porción para elección de blanco reconoce la proteína objetivo de modo que la degradación de la proteína objetivo ocurrirá cuando la proteína objetivo se coloque en proximidad a la ubiquitina resultando de esta manera en la de los efectos de la proteína objetivo y el control de los niveles de El control de los niveles de proteína logrado por la presente invención provee tratamiento de una patología o la cual es modulada a de la proteína objetivo bajando el nivel de dicha proteína en las células de un En otra la presente invención está dirigida a un método para tratar un paciente en necesidad por una patología o condición modulada a través de una proteína en la cual la degradación de dicha proteína producirá un efecto terapéutico en dicho el método comprende administrar a un paciente en necesidad una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la presente opcionalmente en combinación con otro agente La patología o condición puede ser una enfermedad causada por un agente microbiano u otro agente exógeno tal como un protozoarios u otro microbio o puede ser una la cual es causada por de una lo cual lleva a una patología En una la presente invención está dirigida a un compuesto de conformidad con la ULM en la cual L es un grupo enlazador y ULM es una porción de unión a ubiquitina en el cual dicho grupo enlazador está opcionalmente tambien ligado a un grupo PTM En otra la presente invención está dirigida a un compuesto el cual comprende un grupo J de conformidad con la estructura en la cual ULM es una porción de unión a ubiquitina de preferencia un el cual liga una ubiquitina de preferencia una ubiquitina ligasa PTM es una porción química para elegir como blanco la cual se une a una proteína o polipéptido el cual es modificado con ubiquitina mediante una ubiquitina ligasa y está químicamente ligado directamente al grupo ULM o a través de una porción enlazadora o PTM es de manera alternativa un grupo el cual también es una porción de unión a ubiquitina la cual puede ser la misma o puede ser diferente del grupo directamente ligada al grupo ULM directamente o a de la porción y L es una porción enlazadora la cual puede estar presente o ausente y la cual liga químicamente manera ULM PTM o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del En ciertos aspectos de la en los cuales PTM es un grupo el compuesto se asemeja a un compuesto dimérico en el cual ambos extremos del compuesto comprenden una porción de unión a ubiquitina ligasa como se describe de otra manera en la presente En aspectos preferidos de la ULM y en donde esté son cada uno de manera independiente un grupo de conformidad con la estructura en la cual es un grupo alquilo de opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un grupo de opcionalmente un grupo de opcionalmente sustituido que contiene una porción epóxido WCOCW en la cual cada W es de manera independiente H o un grupo alquilo de un opcionalmente un de opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un de opcionalmente un de opcionalmente un opcionalmente un de opcionalmente un de opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un de opcionalmente un de opcionalmente un opcionalmente un R2 opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente CN o halógeno I de preferencia F o Ri y R2 son cada uno de manera independiente H o un grupo alquilo de el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno preferencia Rs es un grupo alquilo de un grupo heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido o un grupo X y son cada uno de manera independiente C preferencia X y son ambos C es un grupo opcionalmente un grupo RI NR2N opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un N opcional mente un opcionalmente un opcionalmente sustituido o un opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un opcionalmente R3 es un alquilo opcionalmente un opcionalmente un INR2N opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un NR2N opcionalmente un N opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un NR2N opcionalmente un N opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente sustituido o un H Hete rocíelo opcionalmente grupo un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un opcionalmente en los cuales N y R2N son cada uno de manera independiente alquilo de el cual está opcionalmente sustituido con uno dos grupos hidroxilo y hasta tres grupos halógeno o un grupo o Heterociclo opcionalmente V es S es el mismo que el R1 y son cada uno de manera independiente H o un grupo alquilo de XR2 y XR3 son cada uno de manera independiente un o opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de en los cuales Xv es un halógeno o un grupo alquilo de el cual está opcionalmente Cada m es de manera independiente 1 Cada es de manera independiente 0 ó 1 Cada n es de manera independiente 1 Cada es de manera independiente 0 ó 1 Cada u es de manera independiente 0 ó 1 Cada v es de manera independiente 0 ó 1 Cada w es de manera independiente O ó 1 y en los cuales cualquiera de uno o más de R1 R2 R3 X y de ULM está modificado para que se una covalentemente al grupo PTM través de un grupo enlazador cuando PTM no es o cuando cualquiera de uno o más de R R D R X y de cada uno de y están modificados para que se unan covalentemente uno al otro directamente o a través de un grupo o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del En aspectos alternativos de la presente invención ULM cuando está son cada uno de manera independiente un grupo de conformidad con la estructura química en la cual cada uno de R1 R2 y R3 son los mismos que los anteriores y X es un grupo C o un grupo de manera más preferida un grupo y en la cual cualquiera de uno o más de R1 R2 y R3 están modificados para ligar un grupo enlazador al cual tambien está unido covalentemente al cuando PTM es ULM alquiera de uno o más de y R3 de cada uno de modificados para que se unan covalentemente entre sí directamente o a través de un grupo o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del En aspectos preferidos adicionales de la invención ULM y cuando está Q n u no de manera independiente de conformidad con la estructura en la cual cualquiera de uno o más de R1 R2 y R3 están modificados para ligar un grupo enlazador al cual también está unido covalentemente al o cuando PTM es Cualquiera de uno o más de R2 y R de cada uno de modificados para que se unan covalentemente entre sí directamente o a través de un grupo o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptables del En aspectos preferidos adicionales de la R1 de preferencia es un grupo hidroxilo o un grupo que se pueda metabolizar hasta un grupo hidroxilo o de modo tal que el compuesto representa una forma de profármaco de un compuesto Los grupos R1 de ejemplo preferidos por grupo de un de opcionalmente o un de opcionalmente en los cuales n es 0 En casos en los que R1 es o contiene un grupo ácido un grupo hidroxilo o un grupo el grupo grupo ácido carboxílico o amina uno de los cuales puede estar opcionalmente puede estar también químicamente modificado para proveer un enlace covalente para un grupo enlazador al cual está unido el grupo PTM X y cuando están de preferencia son un grupo o un grupo de manera más preferida un grupo R2 de preferencia es un opcionalmente un grupo opcionalmente sustituido o un en los cuales R1 es H o de preferencia H y T es un grupo opcionalmente en el cual cada uno de los grupos metileno puede estar opcionalmente sustituido con uno dOS que de preferencia se seleccionan a partir de una cadena secundaria de aminoácido como se describe de alguna otra manera en la presente solicitud o un grupo alquilo de de preferencia uno o dos grupos los cuales pueden estar opcionalmente y n es 0 a con frecuencia 1 2 ó de preferencia 0 6 De manera T tambien puede ser un grupo un grupo un grupo un grupo todos de dichos grupos están opcionalmente Los grupos Arilo preferidos para R2 incluyen grupos fenilo o naftilo opcionalmente de preferencia grupos en los cuales el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM un grupo un halógeno preferencia F o una monoalquilamina o dialquilamina alquilo de de preferencia un grupo o CN uno de los cuales puede estar sustituido en las posiciones del anillo de preferencia un grupo fenilo opcionalmente sustituido grupo fenilo por sí mismo de preferencia está sustituido con un grupo enlazador unido a un grupo PTM incluyendo un grupo por lo menos uno de OH o grupo CN las posiciones del anillo de preferencia un grupo el cual puede estar opcionalmente un heteroarilo opcionalmente de preferencia un isoxazol opcionalmente sustituido incluyendo un isoxazol sustituido con un oxazol opcionalmente sustituido incluyendo un oxazol sustituido con un tiazol opcionalmente sustituido incluyendo un tiazol sustituido con un isotiazol opcionalmente sustituido incluyendo un isotiazol sustituido con un pirrol opcionalmente sustituido incluyendo un pirrol sustituido con un imidazol opcionalmente sustituido incluyendo un un bencimidazol o metoxibencilimidazol opcionalmente un oximidazol o metiloximidazol opcionalmente un grupo diazol opcionalmente incluyendo un grupo un grupo triazol opcionalmente incluyendo un grupo triazol sustituido con un grupo piridina opcionalmente incluyendo un grupo piridina sustituido con halógeno o metilo o un grupo oxapiridina el cual el grupo piridina está ligado al grupo fenilo mediante un un furano opcionalmente un benzofurano opcionalmente un dihidrobenzofurano opcionalmente un indolizina o azaindolizina ó opcionalmente una opcionalmente un grupo opcionalmente sustituido de conformidad con la estructura en las cuales es N RU R U RH es halógeno preferencia Cl o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno ejemplo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un grupo acetilénico opcionalmente sustituido en el cual Ra es H o un grupo alquilo de preferencia alquilo de Rss es halógeno preferencia F o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos R es un alquilo de C preferencia H o alquilo de o un de cada uno de dichos grupos está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de preferencia grupos o un grupo fenilo opcionalmente un heteroarilo opcionalmente o un heterociclo opcionalmente de preferencia por ejemplo es alquilo de opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo o heterocíclico que se selecciona a partir del grupo que consiste de uno de preferencia sustituido con un grupo alquilo de de preferencia metilo o un grupo de preferencia F o manera independiente un grupo alquilo de opcionalmente sustituido o juntos forman un grupo y cada n es de manera independiente 1 ó 6 preferencia 0 ó 1 o un heterociclo opcionalmente de preferencia piperazina o morfolina uno de dichos grupos cuando está de preferencia están sustituidos con un metilo o halógeno cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM un grupo En ciertos aspectos preferidos es un grupo en los cuales RO y n son igual que los Los grupos heteroarilo preferidos para R2 incluyen una opcionalmente sustituida cual puede estar unida al farmacóforo o sustituida en cualquier átomo de carbono dentro del anillo un indol opcionalmente una indolizina opcionalmente una azaindolizina opcionalmente un benzofurano opcionalmente incluyendo un benzofurano opcionalmente un isoxazol opcionalmente un tiazol opcionalmente un isotiazol opcionalmente un tiofeno opcionalmente una piridina opcionalmente sustituida ó un imidazol opcionalmente un pirrol opcionalmente un diazol opcionalmente un triazol opcionalmente un un oximidazol opcionalmente o un grupo de conformidad con la estructura en las cuales Sc es N RU U RH es halógeno preferencia Cl o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno ejemplo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un grupo acetilénico opcionalmente sustituido en el cual Ra es H o un grupo alquilo de preferencia alquilo de Rss es halógeno preferencia F o alquilo de C opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos RU es un alquilo de preferencia H o alquilo de o un de cada uno de dichos grupos está opcionalmente sustituido con uno dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de preferencia grupos o un heterociclo opcionalmente por ejemplo cada uno de los cuales está opcionalmente y Yc es N o en el cual RYC es halógeno preferencia Cl o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno ejemplo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un grupo acetilénico opcionalmente sustituido en el cual Ra es H o un grupo alquilo de preferencia alquilo de cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM un grupo Los grupos heterociclo preferidos para incluyen oxano o cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente o un grupo de conformidad con la estructura De un grupo en los cuales RP RO es alquilo de opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo o heterocíclico opcionalmente manera independiente un grupo alquilo de opcionalmente sustituido juntos forman un grupo ceto y cada n es de manera independiente 1 ó 6 frecuencia 0 ó 1 cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM un grupo Los sustituyentes R2 preferidos para uso en la presente invención tambien incluyen específicamente sin limitación al compuesto específico los sustituyentes R2 que se encuentran en los compuestos identificados descritos en la presente solicitud cual incluye los compuestos específicos que se describen en la presente y las figuras que se anexan a la Cada uno de estos sustituyentes R2 se puede utilizar en conjunto con cualquier número de sustituyentes R3 los cuales también se describen en la presente R3 es de preferencia un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente sustituido o un Heterociclo opcionalmente en los cuales R1 es H o un grupo alquilo de de preferencia H o T es un grupo opcionalmente en el cual cada uno de los grupos metileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos que de preferencia se seleccionan a partir de un grupo alquilo de o la cadena lateral de un aminoácido como se describe de otra manera en la presente de preferencia el cual puede estar opcionalmente y n es 0 a con frecuencia 1 ó 3 de preferencia 0 ó 1 De manera T tambien puede ser un grupo un grupo un grupo un grupo cada uno de dichos grupos está opcionalmente Los grupos arilo preferidos para R3 incluyen grupos fenilo o naftilo opcionalmente de preferencia grupos en los cuales el grupo fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM un grupo un halógeno preferencia F o una monoalquilamina o dialquilamina un grupo amido preferencia un grupo en el cual Ri y R2 son los mismos que los un halógeno frecuencia F o o un grupo es un grupo alquilo de un grupo heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido o un grupo cada uno de los cuales puede estar sustituido en las posiciones del anillo de preferencia o un Arilo preferencia Heteroarilo o De preferencia dicho sustituyente grupo fenilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido el sustituyente grupo fenilo por sí mismo de preferencia está sustituido con por lo menos uno de N02 CN O un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM un grupo en el cual la sustitución ocurre en las posiciones del anillo de preferencia un grupo el cual puede estar opcionalmente sustituido incluyendo como se describió un heteroarilo opcionalmente sustituido preferencia un isoxazol opcionalmente sustituido incluyendo un isoxazol sustituido con un oxazol opcionalmente sustituido incluyendo un oxazol sustituido con un tiazol opcionalmente sustituido incluyendo un tiazol sustituido con un pirrol opcionalmente sustituido incluyendo un pirrol sustituido con un imidazol opcionalmente sustituido incluyendo un un bencilimidazol o un oximidazol o un grupo diazol opcionalmente incluyendo un grupo un grupo triazol opcionalmente incluyendo un grupo triazol sustituido con un grupo incluyendo un grupo piridina sustituida con halógeno o metilo o un grupo oxapiridina el cual el grupo piridina está ligado al grupo fenilo mediante un o un heterociclo opcionalmente sustituido oxano o Cada uno de los grupos heteroarilo o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM un grupo Los grupos Heteroarilo preferidos para R3 incluyen una quinolina opcionalmente sustituida cual puede estar unida al farmacóforo o sustituida en cualquier átomo de carbono dentro del anillo un indol opcionalmente sustituido una indolizina opcionalmente una azaindolizina opcionalmente sustituida 3 ó un bencimidazol opcionalmente un imidazol opcionalmente un isoxazol opcionalmente un oxazol opcionalmente sustituido preferencia sustituido con un diazol opcionalmente un triazol opcionalmente un un benzofurano opcionalmente un tiofeno opcionalmente un tlazol opcionalmente sustituido preferencia sustituido con metilo un isotiazol opcionalmente un triazol opcionalmente sustituido preferencia un 1 sustituido con un grupo un grupo un grupo de opcionalmente sustituido o un grupo de opcionalmente una piridina opcionalmente sustituida ó o un grupo de conformidad con la estructura en las cuales es CH N RU U es halógeno preferencia Cl o alquilo de C opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno ejemplo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un grupo acetilenico opcionalmente sustituido en el cual Ra es H o un grupo alquilo de preferencia alquilo de Rss es halógeno preferencia F o alquilo de C opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos RU es un alquilo de preferencia H o alquilo de o un de cada uno de dichos grupos está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de preferencia grupos o un heterociclo opcionalmente por ejemplo cada uno de los cuales está opcionalmente y es N o en el cual RYC es halógeno preferencia Cl o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno ejemplo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un grupo acetilenico opcionalmente sustituido en el cual Ra es H o un grupo alquilo de preferencia alquilo de Cada uno de dichos grupos heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo J un grupo Los grupos heterociclo preferidos para R3 incluyen oxano y cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido o un grupo de conformidad con la estructura De un grupo en los cuales RPRO es alquilo de opcionalmente sustituido o un grupo arilo o heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido que se selecciona a partir del grupo que consiste de uno de preferencia sustituido con un grupo alquilo de de preferencia metilo o un grupo de preferencia F o RPR01 y son cada uno de manera independiente un grupo alquilo de opcionalmente sustituido o juntos forman un grupo y cada n es 1 ó 6 preferencia 0 ó 1 en los cuales cada uno de dichos grupos Heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM un grupo Los sustituyentes R3 preferidos para uso en la presente invención tambien incluyen específicamente sin limitación al compuesto específico los sustituyentes R que se encuentran en los compuestos identificados descritos en la presente solicitud cual incluye los compuestos específicos que se describen en la presente y las figuras que se anexan a la Cada uno de estos sustituyentes R3 se puede utilizar en conjunto con cualquier número de sustituyentes R2 los cuales tambien se describen en la presente En ciertas modalidades preferidas R2 es un grupo opcionalmente grupo un XR2 opcionalmente un HET opcionalmente sustituido o un RI opcionalmente en los cuales es H o un grupo alquilo de preferencia es un C H opcionalmente o o un grupo cicloalquilo de en los cuales es un halógeno o un grupo alquilo de el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos Alquilo es un grupo alquilo de opcionalmente sustituido preferencia un alquilo de ciertas modalidades el grupo alquilo está bloqueado en el extremo con un grupo con frecuencia un Cl o Arilo es un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido un grupo y HET es un opcionalmente sustituidos están cada uno de preferencia sustituido con un grupo alquilo de de preferencia metilo o un grupo de preferencia F o o un grupo de conformidad con la estructura en las cuales es N RU R U es halógeno preferencia Cl o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno ejemplo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un grupo acetilénico opcionalmente sustituido en el cual Ra es H o un grupo alquilo de preferencia alquilo de Rss es halógeno preferencia F o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos RU R es un alquilo de preferencia H o alquilo de o un de cada uno de dichos grupos está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de preferencia grupos o un heterociclo opcionalmente por ejemplo cada uno de los cuales está opcionalmente y Yc es N o en el cual RYC es halógeno preferencia Cl o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno ejemplo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un grupo acetilenico opcionalmente sustituido en el cual Ra es H o un grupo alquilo de preferencia alquilo de RP es alquilo de opcionalmente sustituido o un grupo arilo o heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido que se selecciona a partir del grupo que consiste de uno de preferencia sustituido con un grupo alquilo de de preferencia metilo o un grupo de preferencia F o PR01 PR02 y son cada uno de manera independiente un grupo alquilo de opcionalmente sustituido o juntos forman un grupo y cada n es de manera independiente 1 ó 6 preferencia 0 ó 1 Cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM un grupo En ciertas modalidades preferidas alternativas de la presente R3 es un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente sustituido o un grupo opcionalmente en los cuales RS3 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido de C o de preferencia alquilo de un grupo Arilo o un grupo HET opcionalmente es H o un grupo alquilo de preferencia V es S o XR3 es o o un grupo cicloalquilo de todos opcionalmente en los cuales Xv es un halógeno o un grupo alquilo de el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos Alquilo es un grupo alquilo de preferencia un alquilo de opcionalmente sustituido ciertas modalidades el grupo alquilo está bloqueado en el extremo con un grupo con frecuencia un Cl o Arilo es un grupo fenilo o naftilo un grupo opcionalmente y HET es un opcionalmente sustituidos están cada uno de preferencia sustituido con un grupo alquilo de de preferencia metilo o un grupo de preferencia F o o un grupo de conformidad con la estructura en los cuales es N RU R U RH es halógeno preferencia Cl o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno ejemplo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un grupo acetilenico opcionalmente sustituido en el cual Ra es H o un grupo alquilo de preferencia alquilo de Rss es halógeno preferencia F o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos RU es un alquilo de preferencia H o alquilo de o un de cada uno de dichos grupos está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de preferencia grupos o un heterociclo opcionalmente por ejemplo cada uno de los cuales está opcionalmente y Yc es N o en el cual RYC es halógeno preferencia Cl o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno ejemplo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un grupo acetilenico opcionalmente sustituido en el cual Ra es H o un grupo alquilo de preferencia alquilo de es alquilo de opcionalmente sustituido o un grupo arilo o heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido que se selecciona a partir del grupo que consiste de uno de preferencia sustituido con un grupo alquilo de de preferencia metilo o un grupo de preferencia F o 1 y son u no e manera independiente un grupo alquilo de opcionalmente sustituido o juntos forman un grupo y cada n es de manera independiente 1 ó 6 preferencia 0 ó 1 cada es 0 ó 1 y cada es 0 ó 1 en los cuales cada uno de dichos de preferencia en los grupos Arilo o está sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo un grupo En modalidades R3 es o en los cuales Arilo es fenilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos en los cuales de preferencia se a partir de alquilo de el cual por sí mismo tambien está opcionalmente sustituido con halógeno tres grupos de o en las cuales el grupo alquilo en la amina está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno preferencia o dicho grupo Arilo está sustituido con de de de de de o en las cuales el grupo alquilo en la amina está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno preferencia un grupo de un grupo cual V es S o es H o un grupo alquilo de preferencia y RPEG es H o un grupo alquilo de el cual está opcionalmente sustituido estar opcionalmente sustituido con un grupo o dicho grupo Arilo está opcionalmente sustituido con un incluyendo un que se selecciona a partir del grupo que consiste de están sustituidos cada uno de preferencia sustituido con un grupo alquilo de de preferencia metilo o un grupo de preferencia F 0 un grupo de conformidad con la estructura en las cuales es N RU U es halógeno preferencia Cl o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno ejemplo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un grupo acetilenico opcionalmente sustituido en el cual es H o un grupo alquilo de preferencia alquilo de Rss es halógeno preferencia F o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos RU R E es un alquilo de preferencia H o alquilo de o un de cada uno de dichos grupos está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de preferencia grupos o un heterociclo opcionalmente por ejemplo cada uno de los cuales está opcionalmente y Yc es N o en el cual RYC es halógeno preferencia Cl o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno ejemplo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un grupo acetilenico opcionalmente sustituido en el cual Ra es H o un grupo alquilo de preferencia alquilo de RPRO es alquilo de opcionalmente sustituido o un grupo arilo o heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido que se selecciona a partir del grupo que consiste de pirolidina uno de preferencia sustituido con un grupo alquilo de de preferencia metilo o un grupo de preferencia F o i y SQn cacja u no manera independiente un grupo alquilo de opcionalmente sustituido o juntos forman un grupo HET de preferencia es uno de preferencia sustituido con un grupo alquilo de de preferencia metilo o un grupo de preferencia F o o un grupo de conformidad con la estructura en las cuales es N U RH es halógeno preferencia Cl o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno ejemplo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un grupo acetilenico opcionalmente sustituido en el cual Ra es H o un grupo alquilo de preferencia alquilo de Rss es halógeno preferencia F o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos RE es un alquilo de preferencia H o alquilo de o un de cada uno de dichos grupos está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de preferencia grupos o un heterociclo opcionalmente por ejemplo cada uno de los cuales está opcionalmente y Yc es N o en el cual RYC es halógeno preferencia Cl o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno ejemplo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un grupo acetilenico opcionalmente sustituido en el cual Ra es H o un grupo alquilo de preferencia alquilo de es alquilo de opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo o heterocíclico opcionalmente i y son u no manera independiente un grupo alquilo de opcionalmente sustituido o juntos forman un grupo cada es de manera independiente 0 ó 1 y cada n es de manera independiente 1 ó 6 preferencia 0 ó 1 en los cuales cada uno de dichos de preferencia en dichos grupos Arilo o está sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM un grupo En modalidades aún los compuestos preferidos incluyen aquellos de conformidad con la estructura en la cual R1 es OH o un grupo que se metaboliza hasta OH en un paciente o R2 es un un fenilo ligado directamente a un tiazol sustituido con R3 es un grupo un grupo en los cuales RCR3 es un grupo alquilo de de preferencia o R3P1 es alquilo de preferencia un grupo oxetano opcionalmente sustituido preferencia sustituido con un grupo en el cual n es 1 ó 2 preferencia o un grupo preferencia está en la porción un grupo morfolino al carbonilo en la posición 2 ó p R es gn en los cuales Arilo es HET es un tiazol o isotiazol opcionalmente y RH es H o un grupo halógeno preferencia o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de los en los cuales cada uno de dichos compuestos está sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM un grupo En una modalidad los grupos ULM para inclusión en los compuestos de conformidad con la presente invención en los cuales X es alquilo de preferencia o heterociclo preferencia un heterociclo opcionalmente incluyendo como se definió anteriormente para R3 R1 y R2 son cada uno de manera independiente alquilo de preferencia o fenilo y cada uno de dichos compuestos está sustituido con un grupo enlazador o un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptables de los Los grupos ULM adicionales preferidos para inclusión en los compuestos de conformidad con la presente invención en el cual n es 0 ó 1 R es un enlazador o un enlazador unido a un grupo PTM X es alquilo de preferencia o heterociclo preferencia un heterociclo opcionalmente incluyendo en especial un heterociclo soluble en agua tal como un grupo incluyendo como se definió anteriormente para R3 o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptables de los Los grupos ULM adicionales preferidos para inclusión en los compuestos de conformidad con la presente invención incluyen por en el cual n es 0 ó 1 R es un enlazador o un enlazador unido a un grupo PTM un enlazador o un enlazador unido a un grupo PTM ligado al grupo ULM a través de un grupo éter o R1 es alquilo de sustituido con uno o dos grupos o en el cual R3 y R4 son cada uno de manera independiente alquilo de preferencia fenilo o heterociclo un heterociclo tal como un grupo piperazina u otro grupo que incremente la solubilidad en X es alquilo de preferencia o heterociclo preferencia un heterociclo opcionalmente incluyendo un heterociclo soluble en incluyendo como se definió anteriormente para R3 o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptables de los Los grupos ULM aún más preferidos para inclusión en los compuestos de conformidad con la presente invención incluyen por en el cual n es ó 1 R1 es un enlazador o un enlazador unido a un grupo PTM ligado al grupo través de un grupo carbamato o heterocíclico preferencia un heterociclo opcionalmente incluyendo como se definió anteriormente para R1 es alquilo de sustituido con uno o dos grupos de preferencia o en los cuales cada uno de R3 y R4 es de manera independiente alquilo de preferencia fenilo o incluyendo un heterociclo soluble en o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptables de los Los grupos ULM aún más preferidos para inclusión en los compuestos de conformidad con la presente invención incluyen por en el cual n es 0 ó 1 R es un enlazador o un enlazador unido a un grupo ligado al grupo ULM a través de un grupo carbamato o y Cada X de manera independiente es alquilo de sustituido con uno o dos grupos de preferencia heterociclo preferencia un heterociclo opcionalmente incluyendo un heterociclo soluble en como se definió anteriormente para R3 o en los cuales cada uno de R3 y R4 es de manera independiente alquilo de preferencia o o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptables de los Los grupos ULM incluso también preferidos adicionales para inclusión en los compuestos de conformidad con la presente invención incluyen por en el cual n es 0 ó 1 R es un enlazador o un enlazador unido a un grupo M ligado al grupo ULM a través de un grupo carbamato o R1 es alquilo de el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos o en los cuales cada uno de R3 y R4 es de manera independiente alquilo de preferencia o y X de manera independiente es alquilo de sustituido con uno o dos grupos de preferencia o heterociclo preferencia un heterociclo opcionalmente incluyendo un heterociclo soluble en como se definió anteriormente para R3 o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptables de los Los grupos ULM incluso también preferidos adicionales para inclusión en los compuestos de conformidad con la presente invención incluyen por en el cual n es 0 ó 1 R es un enlazador o un enlazador unido a un grupo M ligado al grupo ULM a través de un grupo carbamato o es alquilo de el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos o en los cuales cada uno de R3 y R4 es de manera independiente alquilo de preferencia o y Cada X de manera independiente es alquilo de sustituido con uno o dos grupos de preferencia o heterociclo preferencia un heterociclo opcionalmente incluyendo un heterociclo soluble en agua incluyendo como se definió anteriormente para R3 o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptables de los En una modalidad los compuestos particularmente preferidos de conformidad con la presente invención se pueden identificar de conformidad con cualquiera de uno o más de las estructuras químicas como se indican en la figura 19 en la en las cuales cualquiera de uno o más de PC en el cual L es un grupo enlazador y PTM es una porción para elegir como blanco o una estereoisómero solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de los En modalidades no más de dos de R3PC R6 R 12 PC Rl3PC R un grupo otro de los grupos R3PC R9PC R 12PC R 13PC y RI4PC son de manera independiente H o un grupo con frecuencia Ciertas modalidades preferidas están dirigidas a compuestos de conformidad con la estructura en la cual R7PC y RIOPC son cada uno de manera independiente un grupo o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de los De cualquiera de R7PC o RIOPC es un grupo otro de R7PC RIOPC En otras modalidades el compuesto tiene la estructura en la cual R7PC es un grupo una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de los Incluso en otras modalidades el compuesto tiene la estructura en la cual RU R 12PC R 13pc y R 14 pe son cada uno de manera Independiente un una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de los De uno de R7PC R11PC R y R 14PC es un grupo otros grupos son o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los Incluso en otras modalidades el compuesto tiene la estructura en la cual R4PC R7PC R11PC R12PC R 13PC y R son cada uno de manera Independiente una solvato polimorfo farmaceuticamente aceptable de los De cualquiera de R7PC uno de PTM Jy los otros grupos son o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los Incluso en otras modalidades el compuesto tiene la estructura en la cual R3PC R 12PC R13PC y R 14PC son cada uno de manera Independiente un grupo PTM o o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los De uno de R 7PC R1 1 PC r R y R14PC n grupo PTM y el otro grupo es H o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de los Incluso en otras modalidades el compuesto iene la estructura en la cual y son cada uno de manera independiente un grupo una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los De uno de R7PC y RIOPC es un grupo otro grupo es o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los Incluso en otras modalidades el compuesto tiene la estructura en la cual R7PC y son cada uno de manera independiente un rupo una solvato o polimorfo aceptable de los De uno de R7PC y RIOPC un otro grupo es H y R8PC es o una solvato polimorfo farmaceuticamente aceptable de los Incluso en otras modalidades I compuesto tiene la estructura y RI OPC son cada uno de manera independiente un grupo una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de los De uno de R7PC y RIOPC es un grupo PTM y el otro grupo es H y R8PC es o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los Incluso en otras modalidades el compuesto tiene la estructura en la cual R7PC y RIOPC son cada uno de manera independiente un grupo PTM o H y R8PC es H o CH3 o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los De uno de y RI OPC es un otro grupo es H y R8PC es o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de los Incluso en otras modalidades el compuesto tiene la estructura en la cual R7PC y R IOPC son cada uno de manera independiente un grupo una solvato polimorfo farmacéuticamente aceptable de los De uno de R7PC y es un grupo otro grupo es o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los Incluso en otras modalidades el compuesto tiene la estructura en la cual R7PC y son cada uno de manera independiente un grupo una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de los De uno de R7PC y RQPC es un grupo otro grupo es o una estereoisómero solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los Incluso en otras modalidades el compuesto tiene la estructura en la cual R7PC y I4PC son cada uno de manera independiente un grupo o H y cada uno de RI2PC y R13PC es H O CH3 o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de los De uno de y R 14PC es un grupo y el otro de los grupos y R 14 PC es H y cada uno de RI 2PC y R13PC es una solvato polimorfo farmacéuticamente aceptable de los Incluso en otras modalidades el compuesto tiene la estructura en la cual R7PC y son cada uno de manera independiente un grupo PTM o o una sal estereoisómero solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de los De uno de R7PC y Rgpc es un grupo PTM y el otro grupo es o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los Incluso en otras modalidades el compuesto tiene la estructura en la cual R7PC y son cada uno de manera independiente un grupo PTM o o una solvato polimorfo farmacéuticamente aceptable de los De uno de y RQPC es un grupo otro grupo es o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los Incluso en otras modalidades el compuesto tiene la estructura en la cual R7PC y RIOPC son cada uno de manera independiente un grupo Rgpc es H o o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable de los De uno de R7PC y RIOPC es un otro grupo es H y R9PC es o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los En las modalidades el grupo enlazador puede ser cualquier grupo enlazador como se describió anteriormente en la presente más adelante de preferencia es un grupo polietilenglicol que varía en tamaño desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 unidades de entre 1 y aproximadamente 10 unidades de aproximadamente 2 aproximadamente 6 unidades de entre aproximadamente 2 y 5 unidades de entre aproximadamente 2 y 4 unidades de En modalidades el grupo enlazador L es un en el cual Z es un grupo que liga a y X es un grupo que liga Z al grupo PTM un grupo En aspectos Z es ausente un grupo X g i en el cual Y forman un grupo o un grupo grupo o o un grupo Cada R es o un alquilo de un grupo alcanol o un heterociclo un heterociclo soluble en de un grupo piperidina o piperazina para promover la solubilidad en agua del grupo Cada Y es de manera independiente un S o y cada i es de manera independiente 0 a 1 a 1 a 1 a 1 a 1 a 1 a 2 a 3 a 1 a 1 a 1 a 1 a 1 4 ó En aspectos preferidos X es un grupo en el cual cada D es de manera independiente un enlace O j es 1 a 1 a 1 a 1 a 1 a 1 a 1 a 2 a 3 a 1 a 1 a 1 a 1 a 1 4 ó k es 1 a 1 a 1 a 1 a 1 a 1 a 1 a 2 a 3 a 1 a 1 a 1 a 1 a 1 4 ó de preferencia k es 1 ó es 1 a 1 a 1 a 1 a 1 a 1 a 1 a 2 a 3 a 1 a 1 a 1 a 1 a 1 4 ó n es 1 a 1 a 1 a 1 a 1 a 1 a 1 a 2 a 3 a 1 a 1 a 1 a 1 a 1 4 ó X1 es S o de preferencia Y es el mismo que el y un grUpo conector cual puede ser un que conecta Z a cuando está presente en el grupo En aspectos CON es un enlace un heterociclo incluyendo un heterociclo soluble en agua tal como un piperazinilo u otro grupo o un grupo en los cuales X2 es u X3 es y R es H o un grupo alquilo de opcionalmente sustituido con uno o dos grupos o una enantiómero o estereoisómero farmaceuticamente aceptables de los En aspectos preferidos el grupo enlazador es un que tiene entre 1 y aproximadamente 100 unidades de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 unidades de entre 1 y aproximadamente 25 unidades de entre aproximadamente 1 y 10 unidades de entre 1 y aproximadamente 8 unidades de etilenglicol y 1 y 6 unidades de entre 2 y 4 unidades de En aspectos preferidos CON es un grupo grupo amida e el grupo ULM y el grupo PTM un den estar ligados covalentemente r a traves de cualquier grupo que sea apropiado y estable para la química del en aspectos preferidos de la presente el enlazador está ligado de manera independiente covalentemente al grupo ULM y al grupo PTM un grupo de preferencia a través de un grupo carbamato o cada uno de dichos grupos puede estar insertado en cualquier parte en el grupo ULM y en el grupo PTM un grupo para proveer máxima unión del grupo ULM en la ubiquitina ligasa y del grupo PTM en la proteína que se va a Se indica que en ciertos aspectos en los cuales el grupo PTM proteína objetivo para degradación podría ser ubiquitina ligasa En ciertos aspectos el enlazador puede estar ligado a un grupo alqueno o opcionalmente un grupo arilo o un grupo heterocíclico en los grupos En aspectos preferidos de la el grupo PTM es un el cual se une a las proteínas Los objetivos del grupo PTM son numerosos en tipo y se seleccionan a partir de proteínas que son expresadas en una de modo tal que por lo menos una porción de las secuencias se encuentre en la célula y se pueda unir a un grupo PTM El término incluye secuencias de oligopéptidos y polipéptido de suficiente longitud para que éstos se puedan unir a un grupo PTM de conformidad con la presente Cualquier proteína en un sistema eucariota o un sistema incluyendo un bacterias u como se describe de otra manera en la presente son objetivos para ubiquitinización mediada por los compuestos de conformidad con la presente De la proteína objetivo es una proteína En ciertos la porción de unión a proteínas es un halogenoalcano preferencia un grupo alquilo de el cual está sustituido con por lo menos un grupo de preferencia un grupo halógeno en el extremo distal del grupo alquilo lejos del enlazador o grupo ULM el cual se puede unir covalentemente a una enzima deshalogenasa en un paciente o individuo o en una prueba de Los grupos PTM de conformidad con la presente invención por incluyen cualquier porción que se una específicamente a una proteína une a una proteína e incluye los siguientes ejemplos no limitativos de porciones de proteína objetivo de molecula inhibidores de inhibidores de inhibidores de compuestos que eligen como blanco proteínas que contienen el Bromodominio de BET de inhibidores de inhibidores de lisina metiltransferasa de inhibidores de compuestos y compuestos que eligen como blanco el receptor de entre muchos Las composiciones descritas más adelante ejemplifican algunos de los miembros de estos nueve tipos de porciones de unión a proteína objetivo de molécula Dichas porciones de unión a proteína objetivo de molécula pequeña también incluyen solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de dichas así como otras moléculas pequeñas que pueden elegir como blanco una proteína de Estas porciones de unión están ligadas a la porción de unión a ubiquitina ligasa de preferencia a través de un enlazador con el fin de presentar una proteína objetivo la cual se une la porción objetivo de en proximidad a la ubiquitina ligasa para ubiquitinización y Cualquier que se pueda unir a una porción objetivo de proteína o grupo PTM y sobre la que se actúa o se degrada mediante una ubiquitina ligasa es una proteína objetivo de conformidad con la presente En las proteínas objetivo pueden por proteínas proteínas de superficie proteínas pertinentes a la función integrada de una incluyendo proteínas implicadas en la actividad actividad de actividad actividad de procesos metabólicos y actividad proteínas con actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de regulador de actividad de transductor de actividad de molécula actividad de unión lípido actividad de motilidad fusión de comunicación regulación de procesos diferenciación respuesta a proteínas proteínas de adhesión proteínas implicadas en la muerte proteínas implicadas en el transporte actividad de transportador de transporte actividad de transportador de actividad de transportador de actividad de actividad de actividad de actividad de transportador de actividad de regulador de actividad de unión a ácido actividad de regulador de la actividad de organización extracelular y actividad de regulador de la Las proteínas de interés pueden incluir proteínas provenientes de eucariotas y procariotas incluyendo humanos como objetivos para terapia con otros incluyendo animales microbios para la determinación de objetivos para antibióticos y otros antimicrobianos y e incluso entre muchos Incluso en otras el grupo PTM es un grupo en el cual dicho grupo alquilo generalmente varía en tamaño desde aproximadamente 1 ó 2 carbonos hasta aproximadamente 12 carbonos de con frecuencia aproximadamente 2 a 10 carbonos de con frecuencia aproximadamente 3 carbonos hasta aproximadamente 8 carbonos de más frecuentemente aproximadamente 4 carbonos hasta aproximadamente 6 carbonos de Los grupos halogenoalquilo generalmente son grupos alquilo lineales tambien se pueden utilizar grupos alquilo de cadena y están bloqueados en el extremo con por lo menos un grupo de preferencia un grupo halógeno con frecuencia un grupo cloruro Los grupos PTM de halogenoalquilo para uso en la presente invención de preferencia están representados por la estructura química en la cual v es cualquier número entero de 2 hasta aproximadamente con frecuencia aproximadamente 3 hasta aproximadamente más frecuentemente aproximadamente 4 hasta aproximadamente Halógeno puede ser cualquier pero de preferencia es Cl o más frecuentemente Incluso en otras el grupo PTM es un grupo en el cual w es 0 a de preferencia 1 ó Este grupo se une selectivamente a los receptores de estrógeno y es útil para tratar enfermedades las cuales son moduladas a de los receptores de y en particular tales como cáncer de cáncer del cáncer de ovario y cáncer entre La presente invención se puede utilizar para tratar un número de patologías incluyendo cualquier patología condición en la cual las proteínas estén desreguladas y en casos en los cuales un paciente se beneficie de la degradación de En otro la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto como el indicado anteriormente en la presente en combinación con un aditivo o excipiente farmacéuticamente y opcionalmente un agente bioactivo En aspectos la presente invención se refiere a un método para tratar una patología mediante degradación de una proteína o polipéptido a través del cual se modula una patología o condición que comprende administrar a dicho paciente o individuo una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto como se describió anteriormente en la presente opcionalmente en combinación con un agente bioactivo El de conformidad con la presente invención se puede utilizar para tratar un número grande de patologías o condiciones incluyendo en virtud de la administración de cantidades efectivas de por lo menos un compuesto descrito en la presente DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los siguientes términos se utilizan para describir la presente En casos en los cuales un término no es definido específicamente en la presente dicho término tiene un significado reconocido por los expertos en la téenica aplicando dicho término en contexto a su uso para describir la presente En casos en los que se provee un intervalo de se entiende que cada valor hasta el décimo de la unidad del límite inferior a menos que el contexto claramente dicte de otra manera como en el caso de un grupo que contiene un número de átomos de carbono en cuyo caso se provee cada número de átomos de carbono que cae dentro del entre el límite superior e inferior de dicho rango y cualquier otro valor declarado o intermedio en dicho intervalo declarado queda abarcado dentro de la Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden independientemente estar incluidos en los intervalos más pequeños tambien está abarcado dentro de la sujeto a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo En casos en los que el intervalo indicado incluya uno o ambos de los los intervalos que excluyen cualquiera de ambos de aquellos límites incluidos también están incluidos en la El término tal como se utiliza en la presente a menos que se indique de otra se refiere a cualquier compuesto químico específico descrito en la presente solicitud e incluye isómeros y en donde sea incluyendo isómeros ópticos y otros estereoisómeros del así como sales y derivados las formas de farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde sea en Dentro de su uso en el término compuesto por lo general se refiere a un compuesto pero también puede incluir otros compuestos tales como regioisómeros isómeros ópticos mezclas así como enantiómeros específicos o mezclas enantioméricamente enriquecidas de los compuestos El término también se en contexto a las formas de profármaco de compuestos que han sido modificados para facilitar la administración y suministro de los compuestos a un sitio de Se menciona que para describir los presentes se describen numerosos sustituyentes y variables asociadas con los entre Es entendido por los expertos en la que las moléculas que se describen en la presente solicitud son compuestos estables tal como se describe en términos generales enseguida de los Cuando se muestra el enlace representa tanto un doble enlace como un enlace sencillo dentro del contexto del compuesto El término o se utiliza a través de toda la descripción para describir un de preferencia un humano o un animal al cual se provee incluyendo tratamiento con las composiciones de conformidad con la presente Para el tratamiento de aquellas condiciones o patologías que son específicas para un animal específico tal como un paciente el término paciente se refiere a dicho animal incluyendo un animal domesticado tal como un perro o gato o un animal de granja tal como un En en la presente el término paciente se refiere a un paciente humano a menos que se indique lo contrario o se implique a partir del contexto del uso del El término se utiliza para describir una cantidad de un composición o componente el cuando se utiliza dentro del contexto de su uso efectúa un resultado El término subsume todos los otros términos de cantidad efectiva o concentración los cuales de alguna otra manera son descritos o utilizados en la presente El termino ligasa VCB E3 ligasa E3 de o se utiliza para describir un sitio de unión de de porciones de ubiquitina ligasa en los compuestos bifuncionales de conformidad con la presente VCB E3 es una proteína que en combinación con una enzima conjugadora de ubiquitina E2 causa la unión de ubiquitina a una lisina en una proteína la ubiquitina ligasa E3 elige como blanco substratos de proteína específicos para degradación por parte del Por lo la ubiquitina ligasa E3 sola o en complejo con una enzima conjugadora de ubiquitina E2 es responsable de la transferencia de ubiquitina a las proteínas elegidas como En la ubiquitina ligasa está implicada en la poliubiquitinización de modo tal que una segunda ubiquitina se une a la una tercera se une a la y así La poliubiquitinización marca las proteínas para degradación por parte del Sin existen algunos eventos ubiquitinización que están limitados a en los cuales solamente una sola ubiquitina es agregada por la ubiquitina ligasa a una molécula de Las proteínas ubiquitinadas no son dirigidas al proteasoma para sino en cambio podrían ser alteradas en su ubicación o función por a través de unión a otras proteínas que tienen dominios capaces de ligar la Para complicar aún más las diferentes lisinas en la ubiquitina pueden ser elegidas como blanco por una E3 para hacer La más común es Lys48 en la cadena de Esta es la Usina utilizada para hacer la cual es reconocida por el El termino de objetivo de o PTM se utiliza para describir una molécula pequeña la cual se une a una proteína objetivo u otra proteína o polipéptido de interés y dicha proteína o polipéptido en proximidad a una ubiquitina ligasa de modo que pueda ocurrir la degradación de la proteína o polipéptido por la ubiquitina Los ejemplos no limitativos de porciones de unión a proteína objetivo de molécula pequeña incluyen inhibidores de inhibidores de inhibidores de compuestos que eligen como blanco proteínas que contienen el Bromodominio de BET de inhibidores de inhibidores de Usina metiltransferasa de inhibidores de compuestos y compuestos que eligen como blanco el receptor de entre muchos Las composiciones descritas más adelante ejemplifican algunos de los miembros de estos nueve tipos de proteína objetivo de molécula Las porciones de objetivo de proteína de conformidad con la presente invención por inhibidores de halogenoalcano inhibidores de inhibidores de inhibidores de compuestos que eligen como blanco proteínas que contienen el Bromodominio de BET de inhibidores de inhibidores de Usina metiltransferasa de inhibidores de compuestos y compuestos que eligen como blanco el receptor de Las composiciones descritas más adelante ejemplifican algunos de los miembros de estos tipos de porciones de unión a proteína objetivo de molécula Dichas porciones de unión a proteína objetivo de molécula pequeña también incluyen solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de dichas así como otras moléculas pequeñas que pueden elegir como blanco una proteína de Las referencias que se citan más adelante en la presente solicitud se incorporan para referencia en la presente en sus Inhibidores de la Proteína de Choque Térmico 90 Los inhibidores de HSP90 tal como se utiliza en la presente solicitud pero no se limitan Los inhibidores de HSP90 identificados en et Series of Heat Shock Protein 90 Inhibitors Part Discovery of Tricyclic as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone 1 incluyendo YKB Derivatizado en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido a del grupo amida El inhibidor de HSP90 p54 p54 amina en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido a del grupo acetileno Los inhibidores de HSP90 identificados en et HSP90 Chaperone Potential Therapeutic Agents for the Treatment of 51 incluyendo el compuesto 2GJ que tiene la Derivatizado en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido a través del grupo amida la amina o en el grupo alquilo en la Los inhibidores de HSP90 identificados en et Relationships in Inhibitor Binding to HSP90 Chem 2004 1 1 incluyendo el inhibidor HSP90 PU3 que tiene la en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido a del grupo y El inhibidor de HSP90 Geldanamicina o cualquiera de sus derivados ejemplo desmetoxigeldanamicina o en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido a través del grupo Inhibidores de cinasa v Los inhibidores de cinasa tal como se utiliza en la presente solicitud pero no se limitan Derivado Erlotinib del Inhibidor de Tirosina Cinasa en el cual R es un grupo enlazador L o un grupo a traves del grupo El inhibidor de cinasa Sunitanib en el cual R es un grupo enlazador L o un grupo unido a la porción Inhibidor de cinasa Sorafenib en el cual R es un grupo enlazador L o un grupo unido a la porción El inhibidor de cinasa Desatinib en el cual R es un grupo enlazador L o un El inhibidor de cinasa Lapatinib Lapatinib Derivatizado en el cual un grupo enlazador L o un grupo unido a del metilo terminal del grupo El inhibidor de cinasa Acido Derivatizado en el cual un grupo enlazador L o un grupo esta unido a través de la amina ácido carboxílico o amina alfa con respecto al grupo o grupo Los inhibidores de cinasa identificados en et Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary 1 incluyendo los inhibidores de cinasa YIW y YIX que tienen las estructuras 1 Derivatizado en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido de preferencia a del grupo YIW 1 me tile ti I 1 Derivatizado en el cual un grupo enlazador L o un grupo e preferencia a traves de cualquiera del grupo propilo o el grupo Los inhibidores de cinasa identificados en et Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors 2011 54 pp incluyendo los compuestos 6TP y OTP que tienen las 6TP carboxamida Tienopiridina 19 Derivatizado en el cual un grupo enlazador L o un grupo de preferencia a través del grupo metilo terminal unido a la porción OTP carboxamida Tienoplridina 8 Derivatizado en el cual un grupo enlazador L o un grupo preferencia a del grupo metilo terminal unido a la porción Los inhibidores de cinasa identificados en Van et as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C 2011 Dic incluyendo el inhibidor de cinasa 07U que tiene la 07U 1 Derivatizado en el cual un grupo enlazador L o un grupo está un d pref a t d la amina secundaria o el grupo amino Los inhibidores de cinasa identificados en et Characterization of Inhibitor Complexes with Kinase 2 a Drug Target for Cáncer 1 incluyendo el inhibidor de cinasa YCF que tiene la Derivatizado en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido de preferencia a través de cualquiera de los grupos hidroxilo Los inhibidores de cinasa identificados en et Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 a Drug Target for Cáncer 1 incluyendo los inhibidores de cinasa XK9 y NXP que tienen las XK9 1 Derivatizados en los cuales un grupo enlazador L o un grupo está unido de preferencia a través del grupo hidroxilo terminal o el grupo hidrazona El inhibidor de cinasa Afatinib en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido de preferencia a del grupo amina a 1 i f á El inhibidor de cinasa Fostamatinib disódico de en el cual un grupo enlazador L o un está unido de preferencia a través de un grupo El inhibidor de cinasa Gefitinib en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido de preferencia a través de un grupo metoxi o El inhibidor de cinasa Lenvatinib en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido de preferencia a traves del grupo El inhibidor de cinasa Vandetanib en el cual un grupo enlazador L o un grupo unido de preferencia a través del grupo metoxi o y El inhibidor de cinasa Vemurafenib amida del ácido en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido de preferencia a través del grupo El inhibidor de cinasa Gleevec en el cual R como un grupo enlazador L o un grupo stá unido de preferencia a del grupo amida o a través del grupo amina de la El inhibidor de cinasa Pazopanib en el cual R es un grupo enlazador L o un grupo y e preferencia unido a la porción fenilo o a través del grupo amina de la El inhibidor de cinasa Inhibidor de Aurora Cinasa el cual R es un grupo enlazador L o un grupo preferencia a la porc n El inhibidor de cinasa TAE684 inhibidor el cual R es un grupo enlazador L o un grupo de preferencia a la porción El inhibidor de cinasa Nilotanib inhibidor de en el cual R es un grupo enlazador L o un grupo preferencia unido a la porción fenilo o al grupo amina de la Inhibidor de cinasa inhibidor de JAK2 en el cual R es un grupo enlazador L o un a la porción fenilo o al grupo Inhibidor de cinasa Crizotinib Inhibidor de Alk en el cual R es un grupo enlazador L o un unido a la porción fenilo o al grupo El inhibidor de cinasa JNJ FMS nhibidor en el cual R es un grupo enlazador L o un grupo de preferencia a la porción El inhibidor de cinasa Foretinib Inhibidor de Met en el cual R es un grupo enlazador L o un grupo s o a la porción fenilo o a un grupo hidroxilo o en la porción El inhibidor de proteína tirosina fosfatasa alostérico PTP1 B Derivatizado en el cual un grupo enlazador L o un grupo d pre está un a como se El inhibidor del Dominio de tirosina fosafatasa Derivatizado en el cual un grupo enlazador L o un grupo un d pref a El inhibidor de BRAF Derivatizado en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido de preferencia a Inhibidor de Tirosina Cinasa ABL en el cual designa un sitio para unión de un grupo enlazador L o un grupo en la porción Inhibidores de MDM2 Los inhibidores de MDM2 tal como se utiliza en la presente solicitud pero no se limitan Los inhibidores de MDM2 identificados en et In vivo activation of the p53 pathway by antagonists of SCIENCE y et Targeted intracellular protein degradation induced by a small En route to Chemical 18 incluyendo de manera los compuestos y como se describe más así como todo los derivados y análogos de los en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido de preferencia en el grupo metoxi o como un grupo en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido de preferencia en el grupo metoxi o grupo en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido a traves del grupo metoxi o como un grupo y T alcona en el cual un grupo enlazador L o un grupo unido un grupo enlazador L o un grupo está unido a través de un grupo Compuestos que eligen como blanco proteínas que contienen el Bromodominio de BET de Los compuestos que eligen como blanco proteínas que contienen el Bromodominio de BET de humano pero no se limitan a los compuestos asociados con los objetivos como se describe más en los cuales designa un sitio para unión del grupo enlazador L o un Objetivos de Brd4 Filippakopoulos Selective inhibition of BET Nature et Suppression of inflammation by a synthetic histone Nature Chung et Discovery and Characterization of Small Molecule Inhibitors of the BET Family Journal of medicinal chemistry Hewings et Act As Bromodomain et Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for Nature ios cuales en cada designa un sitio para unión de un grupo enlazador L o un Inhibidores de HDAC Los inhibidores de HDAC pero no se limitan et Structures of a histone deacetylase homologue bound to the TSA and SAHA Nature en el cual designa un sitio para unión de un grupo enlazadorL o un grupo y Compuestos como los definidos por la fórmula de PCT WO 0222577 en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido a del grupo Inhibidores de Lisina Metiltransferasa de humano Los inhibidores de Lisina Metiltransferasa de humano pero no se limitan Chang et Structural basis for proteln lysine methyltransferase by Nat Struct Mol Blol 16 en el cual designa un sitio para unión de un grupo en L o un Liu Chen at Discovary of a aminoalkoxyquinazoline as a potent and selectiva inhibitor of histona lysine J Med Chem en el cual designa un sitio para unión de un grupo enlazadorL o un Azacitidina 1 en la cual un grupo enlazador L o un grupo está unido a traves de los grupos hidroxi o y Decitabina en la cual un grupo enlazador L o un grupo stá unido a través de cualquiera de los grupos hidroxi o en el grupo Inhibidores de anaioqénesis Los inhibidores de angiogénesis pero no se limitan y derivados y análogos del que y se unen a enlazadores como se describe en et Development of Protacs to target proteins for ubiquitination and Mol Cell Proteomics 2003 D 2 Estradiol el cual puede estar unido a un grupo enlazador L o un como se describe en forma general en et Targeting steroid hormone receptors ubiquitination and degradaron in breast and prostate Oncogene 7201 1 testosterona y derivados incluyendo pero sin limitarse a DHT y derivados y análogos del que tienen y se unen a un grupo enlazador L o un grupo mo se describe en general en et Development of Protacs to target proteins for ubiquitination and Mol Cell Proteomics 2003 2 y fumagilina y derivados y análogos de las que tienen y se unen a un grupo enlazador L o a un como se describe en general en et chimeric molecules that target proteins to the box complex for ubiquitination and degradation Proc Nati Acad Sci 2001 Jul y patente Compuestos Los compuestos inmunosupresores pero no se limitan AP21998 que tiene la estructura y se une a un grupo enlazador L o un se describe en general en et Chemical Genetic Control of Protein Selective in Vivo Targeted Glucocorticoides y en los cuales un grupo enlazador L o un se va a por a cualquiera de los y dipropionato de beclometasona en el cual un grupo enlazador o un está por a un Metotrexato en el cual un grupo enlazador o un estar por ejemplo a cualquiera de los hidroxilos Ciclosporina en la cual un grupo enlazador o un cualquiera de los grupos Tacrolimus y rapamicina en el cualun grupo enlazadorL o un grupo puede estar por ejemplo en uno de los grupos y Actinomicinas en las cuales un grupo enlazador L o un puede estar por ejemplo en uno de los grupos Compuestos que eligen como blanco al receptor de Los compuestos que eligen como blanco al receptor de pero no se limitan Apigenina en forma tal que se una a un grupo enlazador L o un grupo como se ilustra en forma general en et Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC A Useful Chemical Genetic ChemBioChem Volumen Fascículo páginas noviembre y SR1 y LGC006 de tal manera que un grupo enlazador L o un como se describe en et Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansión of Human Hematopoietic Stem Science 10 de septiembre de 329 5997 Compuestos eligen como blanco al receptor de RAF en el cual designa un sitio para unión de un grupo enlazador L o Compuestos que eligen como blanco FKBP en el cual designa un sitio para unión de un grupo enlazador L o un Compuestos que eligen como blanco al receptor de andróqeno Ligando RU59063 del receptor de andrógeno en el cual designa un sitio para unión de un grupo en o un grupo Ligando SARM del receptor de andrógeno en el cual designa un sitio para unión de un grupo enlazador L o un Ligando DHT del receptor de andrógeno en el cual designa un sitio para unión de un grupo en L o grupo Compuestos que eligen como blanco al receptor de estróaeno Ligando del receptor de estrógeno en el cual designa un sitio para unión de un grupo en L o Compuestos eligen como blanco al receptor de la hormona tiroidea Ligando del receptor de la hormona tiroidea en el cual designa un sitio para unión de un grupo enlazador L o Compuestos que eligen como blanco la proteasa de Inhibidor de la proteasa de en el cual designa un sitio para unión de un grupo enlazador L o 521 Inhibidor de proteasa de VIH en el cual designa un sitio potencial para unión del grupo enlazador L o grupo J 521 Compuestos eligen como blanco la i ntearasa de Inhibidor de integrasa de en el cual designa un sitio para unión del grupo enlazador L o Inhibidor de integrasa de VIH en el cual designa un sitio para unión del grupo enlazador L o grupo XVII Compuestos que eligen como blanco la proteasa de VHC Inhibidores de la proteasa de VHC en el cual designa un sitio para unión del grupo enlazador L o grupo XVII I Compuestos que eligen como blanco la proteína Inhibidor de APT1 y APT2 en el cual designa un sitio para unión del grupo enlazador L o 2011 9838 en el cual L es un grupo enlazador como se describe de otra manera en la presente solicitud y dicho es como se describe de alguna otra manera en la presente solicitud de modo tal el grupo Q a un grupo se describe de a otra manera en la presente El término se utiliza para describir una proteína o el cual es un objetivo para unión a un compuesto de conformidad con la presente invención y degradación mediante ubiquitina ligasa a Dichas porciones de unión a proteína objetivo de molécula pequeña también incluyen solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptablesde dichas asi como otras moléculas pequeñas que pueden elegir como blanco una proteína de Estas porciones de unión están ligadas a través de los grupos enlazadores Las proteínas objetivo que se pueden unir a la porción objetivo de proteína y ser degradadas por la ligasa a la cual está unida la porción de unión a ubiquitina ligasa incluyen proteínas proteínas de superficie proteínas pertinentes a la función integrada de una incluyendo proteínas implicadas en la actividad actividad de actividad actividad de procesos metabólicos y actividad proteínas con actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de regulador de actividad de transductor de actividad de molécula actividad de unión lípido actividad de motilidad fusión de comunicación regulación de procesos diferenciación respuesta a proteínas proteínas de adhesión proteínas implicadas en la muerte proteínas implicadas en el transporte actividad de transportador de transporte actividad de transportador de actividad de transportador de actividad de actividad de actividad de actividad de transportador de actividad de regulador de actividad de unión a ácido actividad de regulador de la actividad de organización extracelular y actividad de regulador de la Las proteínas de interés pueden incluir proteínas provenientes de eucariotas y incluyendo hongos y incluyendo hongos y entre muchos como objetivos para terapia con otros incluyendo animales microbios para la determinación de objetivos para antibióticos y otros antimicrobianos y e incluso entre muchos De manera más un número de objetivos de fármaco para productos terapéuticos humanos representan objetivos de proteínas a los cuales la porción objetivo de proteínas puede unir e incorporar en los compuestos de conformidad con la presente Estos incluyen proteínas que se pueden utilizar para restaurar la función en numerosas enfermedades incluyendo por ejemplo y NADPFI BcllBax y otros compañeros en la ruta de receptor PDE V fosfodiesterasa PDE IV fosfodiesterasa tipo inhibidor de escualeno CXCR1 óxido nítrico 1 receptores de receptores de proteínas es receptores de triptasa serina timidilato purina nucleósido GAPDH glucógeno anhidrasa receptores de JAW RXR y proteasa de 1 integrase de 1 transcriptasa inversa de hepatitis canal de resistencia a fármacos múltiples proteína tirosina tirosina cinasa p56 receptor de receptor de ICAM1 canales VCA integrina de newocininas y inosina monofosfato p38 MAP ruta enzima convertidora de proteasa de ARN helicasa de NS3 de glicinamida ribonucleótido formil proteasa de 3C de virus herpes simplex 1 proteasa de citomegalovirus cinasas dependientes de factor de crecimiento endotelial receptor de inhibidor de la proteína de transferencia inhibidor del transporte de ácido inhibidores de 5 alfa angiotensina 1 1 receptor de receptor de recaptación de receptores de neuropeptido Y y receptores de receptores de receptores de adenosina cinasa y AMP receptores purinergicos P2X1 geranilgeranil receptor TrkA para tirosina cinasa receptor de receptor de inhibición de fosfolipasaA2 citosólica y tirosina cinasa del receptor de Los objetivos de proteína adicionales por ecdisona canal iónico del canal de cloruro regulado por proteína del canal de sodio sensible a canal de liberación de y canales de Las proteínas objetivo incluso adicionales incluyen adenilosuccinato protoporfirinógeno y Las enzimas halogenoalcano deshalogenasa son otro objetivo de compuestos específicos de conformidad con la presente Los compuestos de conformidad con la presente invención que contienen porciones de unión a péptido de cloroalcano con frecuencia aproximadamente se pueden utilizar para inhibir degradar las enzimas halogenoalcano deshalogenasa las cuales se utilizan en proteínas de fusión o proteínas de diagnóstico relacionadas como se describe en el documento presentada el 6 de diciembre de 2011 y publicada como WO el 14 de junio de cuyos contenidos se incorporan para referencia en la presente Estos diversos objetivos de protefna se pueden utilizar en tamizajes que identifiquen porciones de compuesto que se unan a la proteína y mediante incorporación de la porción en los compuestos de conformidad con la presente se puede alterar el nivel de actividad de la proteína para el resultado final El término o se utiliza para describir cualquier patología o condición en la cual ocurre la desregulación de la proteína la cantidad de proteína expresada en un paciente está y en donde la degradación de una o más proteínas en un paciente puede proveer terapia benéfica o alivio de los síntomas a un paciente en necesidad de lo En ciertos se puede curar la patología o Las patologías de condiciones que se pueden tratar utilizando los compuestos de conformidad con la presente invención por enfermedades tales como esclerosis diversos paladar enfermedad inflamatoria del retraso trastorno del estado de error síndrome de enfermedad de enfermedad enfermedad de fibrosis distrofia muscular de síndrome de enfermedad renal síndrome de ó 4 enfermedad de célula enfermedad de síndrome de Las patologías o condiciones adicionales que se pueden tratar con los compuestos de conformidad con la presente invención incluyen enfermedad de esclerosis lateral amiotrófica de Lou anorexia trastorno de trastorno de hiperactividad y deficit de la trastorno síndrome de fatiga enfermedad pulmonar obstructiva enfermedad de cardiopatía de la diabetes mellitus tipo 1 diabetes mellitus tipo síndrome de síndrome de intestino síndrome esclerosis infarto al trastorno trastorno de enfermedad de artritis tromboangitis síndrome de Las patologías o condiciones incluso adicionales que se pueden tratar con los compuestos de conformidad con la presente invención incluyen acondrogénesis tipo enfermedad de Gaucher tipo porfiria intermitente enfermedad de poliposis adenomatosa del deficiencia de ALA deficiencia de adenilosuccinato síndrome porfiria por deficiencia de ALA enfermedad de ocronosis deficiencia de 1 inhibidor de proteinasa a I f a 1 esclerosis lateral amiotrófica síndrome de enfermedad de amelogénesis deficiencia de ALA enfermedad de síndrome de insensibilidad a anemia angioqueratoma de cuerpo angiomatosis de la retina de von síndrome de araenodactilia de síndrome de artrocalasis congénita múltiple de ataxia síndrome de hipertensión pulmonar enfermedad de neurofibromatosis tipo II síndrome de cutis gyrata y fiebre del síndrome de Benjamín neurofibromatosis acústica bilateral tipo trombofilia de Leiden del factor síndrome de de síndrome de anemia sideroblástica vinculada a síndrome de de enfermedad de Bourneville enfermedad por síndrome de enfermedad de hueso quebradizo síndrome de dedos de los pies anchos de Diabetes de de bronce atrofia muscular bulboespinal de síndrome de de lipoproteína CGD trastorno granulomatoso displasia deficiencia de cardiomiopatía de Cri du CAVD congénita del vas síndrome cardiofacial de Caylor CEP eritropoyética fibrosis hipotiroidismo síndrome de condrodistrofia displasia síndrome de síndrome de displasia síndrome de síndrome de adenomatosa porfiria eritropoyética cardiopatía anemia sideroblástica vinculada a enfermedad de tejido síndrome de cara con anomalía anemia de enfermedad de almacenamiento de cobre de enfermedad de transporte de cobre de coproporfiria síndrome de disartrosis craneofacial de enfermedad de por síndrome de síndrome de síndrome de Steinert síndrome de cutis gyrata y hiperoxaluria displasia espondiloepimetafisaria distrofia muscular tipos Duchenne y Becker síndrome de enfermedades degenerativas de nervio incluyendo síndrome de de Grouchy y síndrome de discapacidades del atrofia muscular espinal distal de tipo síndrome de insensibilidad a esclerosis de cuerpo globoide difuso de síndrome de Di deficiencia de receptor de síndrome de insensibilidad a síndrome de protoporfiria eritropoyetica deficiencia de sintetasa porfiria protoporfiria uroporfiria ataxia de poliserositis paroxística porfiria cutánea neuropatía familiar sensible a hipertensión pulmonar primaria enfermedad fibroquística del síndrome X trastornos cerebrales hepatitis de célula gigante síndrome de Strandberg enfermedad de Gunther eritropoyética síndrome de anemia de célula porfiria hepatoeritropoyética enfermedad de de von enfermedad de síndrome de progeria de anemia trastornos del sistema incluyendo inmunodeficiencia combinada severa vinculada a síndrome de síndrome de síndrome de síndrome de síndrome de enfermedades incluyendo síndrome de displasia de demencia acondrogénesis de ataxia síndrome de deficiencia de enfermedad de trastornos incluyendo displasia de síndrome de trastornos del síndrome de fibrosis síndrome de neurofibromatosis síndrome de condrodisplasia de enfermedad de síndrome de Noack de enfermedad de síndrome de enfermedad renal displasia fibrosa poliostótíca de síndrome de síndrome de síndrome de hiperuricemia primaria de hipertensión pulmonar demencia degenerativa senil enfermedad por progeria de progeria de Hutchinson corea atrofia muscular hereditaria crónica de atrofia muscular acidemia distrofia miotónica hipertensión arterial PXE Rb enfermedad de Recklinghausen tipo poliserositis trastornos de la síndrome de RFALS tipo síndrome de síndrome de síndrome de acondroplasia severa con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans síndrome de síndrome de y glándula adrenal esclerosis tuberosa SED congenita espondiloepifisaria SED Strudwick tipo SEDc espondiloepifisaria tipo Strudwick tipo síndrome de trastornos de pigmentación de la síndrome de porfiria genetica sudafricana parálisis espástica hereditaria ascendente de inicio en la trastornos del habla y la enfermedad de ataxia síndrome de síndrome de insensibilidad a deficiencia de enfermedad de la tiroides neuropatía con forma de hereditaria con riesgo de parálisis por síndrome de Treacher síndrome Triplo X síndrome de X Trisomia 21 de Trisomia síndrome de VHL de von debilitamiento de la visión y ceguera de enfermedad de síndrome de síndrome de Warburg Sjo síndrome de síndrome de enfermedad periódica de síndrome de Zweymuller y Xeroderma entre El término o se utiliza a través de toda la descripción para referirse al proceso patológico que resulta en la formación y crecimiento de un neoplasma canceroso o es tejido anormal que crece mediante proliferación con frecuencia más rápidamente de lo normal y continúa creciendo después que cesan los estímulos que Iniciaron el nuevo Los neoplasmas malignos muestran falta completa o parcial de organización estructural y coordinación funcional con el tejido normal y la mayoría invaden los tejidos se metastatizan hacia diversos y probablemente recurran despues de intentar la remoción y causen la muerte del paciente a menos que se trate en forma Tal como se utiliza en la presente el término neoplasia se utiliza para describir todas las patologías cancerosas y abarca o contempla el proceso patológico asociado con tumores malignos ascíticos y Los cánceres de ejemplo que se pueden tratar mediante los presentes compuestos ya sea solos o en combinación con por lo menos un agente adicional incluyen carcinoma de célula carcinoma de célula carcinomas y carcinomas de célula cáncer de la vejiga cuello y linfomas benignos y en particular linfoma de Burkitt y linfoma tipo No melanomas benignos y enfermedades incluyendo sarcoma de sarcoma de neuroepitelioma sarcoma tumores de célula sarcomas y cáncer de cáncer de cáncer de cáncer cáncer del cáncer de cáncer de cáncer cáncer de la cáncer del cáncer cáncer del cáncer de cáncer del enfermedad de tumor de Wilms y Los cánceres adicionales que se pueden tratar utilizando los compuestos de conformidad con la presente invención por leucemia linfoblástica aguda de linaje T linfoma linfoblástico de linaje T linfoma de T leucemia de célula T de linfomas linfoma de célula B linfoma de ALL de célula ALL positiva al cromosoma Philadelphia y CML positiva al cromosoma El término se utiliza para describir un diferente de un compuesto de conformidad con la presente el cual se utiliza en combinación con los presentes compuestos como un agente con actividad biológica para ayudar a efectuar una terapia inhibición para lo que se utilizan los presentes Los agentes bioactivos preferidos para uso en la presente solicitud incluyen aquellos agentes que tienen actividad farmacológica similar a aquella para lo que se utilizan o se administran los presentes compuestos e incluyen por agentes agentes incluyendo en especial agentes y agentes agentes agentes El término se utiliza para describir un agente el cual se puede combinar con los compuestos de conformidad con la presente invención para tratar Estos agentes por TLK RTA ON AZD 6244 GSK461 AZD 1 un Inhibidor de un inhibidor de un inhibidor de EGFR un inhibidor de aurora un modulador de un inhibidor de un inhibidor de un inhibidor de un inhibidor de un inhibidor de un inhibidor de EGFR un inhibidor de un anticuerpo un inhibidor de cinasa un inhibidor de un inhibidor de un inhibidor de punto de verificación 1 ó un inhibidor de cinasa de adhesión un inhibidor de cinasa Map un anticuerpo de trampa de azd2171 Bio 1 1 1 131 BIO CC INO 1001 IPdRj Rta Sdx Xr 31 1 doxorrubicina PD0325901 ácido sal camptotecina irinotecano marcado con citrato de estrógeno C11 la sal acetato de 10 acetato 59H84N en el cual x 1 a acetato de acetato de pamoato de acetato de caproato de acetato de acetato de anticuerpo ácido suberoil analida ácido tricostatina SU1 KRN951 vacuna de Bacillus ácido mostaza de mostaza de arabinósido de denileucina paclitaxel libre de epitilona PD RAD001 factor estimulador de colonia de factor estimulador de colonia de granulocito y interferón conjugado con interferón interferón conjugado con interferón 1 ácido mostaza ibritgumomab trióxido de daunorrubicina estroncio un antagonista del receptor epoyetina darbepoyetina alfa y mezclas de los El término o por inhibidores de transcriptasa inversa tipo nucleósido otros inhibidores de transcriptasa inversa tipo no nucleósido aquellos que no son representativos de la presente inhibidores de inhibidores de entre de los cuales los compuestos de ejemplo pueden por 3TC AZT ddl ddC abacavir tenofovir D4FC D4T NVP DLV EFV SQVM de RTV IDV SQV NFV APV LPV inhibidores de fusión tales como entre fuseon y mezclas de los incluyendo compuestos actualmente en pruebas clínicas o en Otros agentes que se pueden utilizar en co administración con compuestos de conformidad con la presente invención por otros diferentes de los NNRTFs de conformidad con la presente que se pueden seleccionar a partir del grupo que consiste de nevirapina delavirdina efavirenz te ni etravirina Trovirdina rilpivirina HBY Baicalin de de metilo de alquenil análogo de 2lndolCONH2 BHAP o Capravirina atevirdina 87201 ácido piperazinel piridina 4 piridiniljpiperazina piperazina 1 piridina 5 1 1 1 633001 Calanolida A Calanolida DPC 961 Foscarnet HEPT 1 Inophyllum michelamina A michelamina B michelamina Oltipraz derivado PETT 3pirid R89439 Suramin TBZ NSC Tivirapina y entre El termino farmacéuticamente se utiliza a través de toda la descripción para en donde sea una forma salina de uno o más de los compuestos descritos en la presente solicitud las cuales se presentan para incrementar la solubilidad del compuesto en los jugos gástricos del tracto gastrointestinal del paciente con el fin de promover la disolución y la biodisponibilidad de los Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas que se obtienen a partir de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente en donde sea Las sales apropiadas incluyen aquellas que se obtienen a partir de metales alcalinos tales como potasio y metales alcalinotérreos tales como magnesio y sales de entre muchos otros ácidos y bases bien conocidos en las artes Las sales de sodio y potasio son particularmente preferidas como sales de neutralización de los fosfatos de conformidad con la presente El término farmacéuticamente se utiliza a través de toda la descripción para describir cualquier forma de profármaco farmacéuticamente aceptable como un grupo amida otro grupo de la después que se administra a un provee directa o indirectamente el presente compuesto o un metabolito activo del presente El término manera se utiliza en la presente solicitud para indicar que la la cual se aplica de manera varía de manera independiente de aplicación a El termino deberá significar un compuesto el cual contiene carbono e hidrógeno y el cual puede ser completamente parcialmente saturado o aromático e incluye grupos grupos grupos alquenilo y grupos El término deberá significar dentro de su contexto un radical hidrocarburo de cadena ramificada o cíclico completamente saturado o grupo de preferencia un grupo alquilo de de manera más preferida un grupo alquilo de de manera alternativa un grupo alquilo de el cual puede estar opcionalmente Los ejemplos de grupos alquilo son ciclohexiletilo y entre En ciertas modalidades los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden utilizar para que se unan covalentemente a las enzimas Estos compuestos por lo general contienen una cadena lateral ligada a través de un grupo la cual termina en un grupo alquilo el cual tiene un sustituyente halógeno frecuencia cloro o en su extremo distal el cual da como resultado la unión covalente del compuesto que contiene dicho porción a la El término se refiere a radicales hidrocarburo ramificados o cíclicos de C1 preferencia que contienen por lo menos un enlace El termino se refiere a radicales hidrocarburo ramificados o cíclicos de preferencia que contienen por lo menos un enlace El término cuando se se refiere a un grupo es un número entero generalmente de el cual puede estar opcionalmente Cuando está el grupo alquileno de preferencia está sustituido en uno o más de los grupos metileno con un grupo alquilo de un grupo ciclopropilo o un grupo de manera más preferida un grupo pero también puede estar sustituido con uno o más grupos de preferencia de 1 a 3 grupos halógeno o uno o dos grupos grupos de o cadenas laterales de aminoácido como se describe de otra manera en la presente En ciertas un grupo alquileno puede estar sustituido con un grupo uretano o alcoxi otro que también está sustituido con una cadena de polietilenglicol de 1 a de preferencia 1 a con frecuencia 1 a 4 unidades de el cual está sustituido pero no de manera exclusiva en el extremo distal de la cadena de con una cadena alquilo sustituido con un grupo halógeno de preferencia un grupo Incluso en otras el grupo alquileno un puede estar sustituido con un grupo de cadena lateral de aminoácido tal como un grupo de cadena lateral de un aminoácido natural o no por ácido ácido triptófano o El termino deberá significar sustituido solamente con átomos de Un intervalo de átomos de carbono que incluya significa que el carbono está ausente y está remplazado con Por lo un intervalo de átomos de carbono que sea incluye átomos de carbono de 1 5 y 6 y para H está en lugar del El término u deberá significar de manera independiente en donde se presente más de un cada sustituyente es independiente de otro uno o más sustituyentes manera independiente hasta cinco de preferencia hasta tres con frecuencia 1 ó 2 sustituyentes en una porción en un compuesto de conformidad con la presente invención y puede incluir sustituyentes que por sí mismos también pueden estar en una posición de carbono en cualquier lugar en una molécula dentro del e incluye como sustituyentes ciano nitro halógeno 1 2 ó 3 especialmente en un grupo especialmente un grupo metilo tal como un un grupo alquilo de más arilo especial fenilo y fenilo sustituido por ejemplo bencilo o grupo alcoxi alquilo de C o incluyendo fenilo y fenilo tioeter de o acilo acilo de éster o tioéster alquilo de o incluyendo éster de alquileno modo tal que la unión sea en el grupo en lugar de en la función éster el cual de preferencia está sustituido con grupo alquilo de C o grupo de alquilo de o halógeno F o amina una alquilenamina cíclica de cinco o seis que incluye también una o una dialqui cuyos grupos alquilo pueden estar sustituidos con uno o dos grupos o un grupo de de C cual puede estar opcionalmente sustituido con una cadena de polietilenglicol a la cual también está unida un grupo alquilo que contiene un halógeno de preferencia sustituyente el cual de preferencia está sustituido con uno o dos grupos alquilo de una carboxamida la cual está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos alquilo de alcanol alquilo de o o ácido alcanóico alquilo de o Los sustituyentes de conformidad con la presente invención pueden por ejemplo grupos R en los cuales cada uno de Ri y R2 es como se describe de otra manera en la presente solicitud y R3 es H o un grupo alquilo de de preferencia Ri R3 en este contexto es un grupo alquilo de un grupo isopropilo o Cada uno de los grupos antes descritos puede estar ligado directamente a la porción sustituida o de manera el sustituyente puede estar ligado a la porción sustituida preferencia en el caso de una porción arilo o a de un grupo opcionalmente sustituido o de manera alternativa un grupo o opcionalmente el cual puede estar sustituido con cualquiera de uno o más de los sustituyentes antes Los grupos alquileno o los grupos u otras cadenas tal como las cadenas de como se identificó pueden estar sustituidos en cualquier parte en la Los sustituyentes preferidos en los grupos alquileno incluyen grupos halógeno o alquilo de preferencia el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos uno o dos grupos éter hasta tres grupos halógeno preferencia o una cadena lateral de un aminoácido como se describe de otra manera en la presente solicitud y amida opcionalmente sustituida preferencia carboxamida sustituida como se describió o grupos uretano frecuencia con uno o dos sustituyentes alquilo de también estar En ciertas del grupo alquileno frecuencia un grupo metileno está sustituido con uno o dos grupos alquilo de opcionalmente de preferencia grupo alquilo de de manera más frecuente grupos metilo u o una cadena lateral de un aminoácido como se describe de otra manera en la presente En la presente una porción en una molécula puede estar opcionalmente sustituida con hasta cinco de preferencia hasta tres De manera muy en la presente invención las porciones que están sustituidas están sustituidas con uno o dos El termino sustituyente siendo independiente de cualquier otro deberá también significar dentro de su contexto de uso alquilo de alcoxi de incluyendo éster de o de uretano o ciano y amina en especial un una monoamina o diamina sustituidas con alquilo de el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Cada uno de estos grupos contiene a menos que se indique de otra dentro del entre 1 y 6 átomos de En ciertas los sustituyentes preferidos incluyen por este m y n son en 1 5 ó o alquilo de de de de de N alquilo de de de es alquilo de o un grupo N02l CN o halógeno de preferencia F o dependiendo del contexto del uso del R y R2 son cada dentro del H o un grupo alquilo de cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de preferencia El termino también deberá dentro del contexto químico del compuesto definido y sustituyente un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido como se describe de otra manera en la presente Los grupos alquileno también pueden estar sustituidos como se describe de otra manera en la presente de preferencia con grupos alquilo de opcionalmente sustituidos prefiere etilo o hidroximetilo o proveyendo de esta manera un centro una cadena lateral de un grupo aminoácido como se describe de otra manera en la presente un grupo amido como se describió anteriormente en la presente o un grupo uretano N R2 en el cual y R2 son como se describen de otra manera en la presente aunque también se pueden utilizar muchos otros grupos como Diversas porciones opcionalmente sustituidas con 3 o más de preferencia no más de 3 sustituyentes y de preferencia con 1 ó 2 Se indica que en casos en los en un compuesto en una posición de la molécula es requerida la sustitución debido a la pero no se indica entonces se considera o entiende que el sustituyente será a menos que el contexto de la sustitución sugiera lo El termino o en se refiere a un radical aromático monovalente sustituido se describe de otra manera en la presente o no sustituido que tiene un solo anillo o anillos condensados y puede estar unido al compuesto de conformidad con la presente invención en cualquier posición estable disponible en el o los anillos o como se indique de otra manera en la estructura química Otros ejemplos de grupos en pueden incluir grupos de sistemas de anillo aromático heterocíclico que tengan uno o más átomos de o azufre en el anillo tal como oxazol o sistemas de anillo fusionado tales como entre los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos como se describió Entre los grupos heteroarilo que se pueden mencionar se incluyen grupos heteroarilo que contienen nitrógeno tales como pirazinopiridazina acridina pirrolopirimidina y heterociclos aromáticos que contienen azufre tales como tiofeno y heterociclos aromáticos que contienen oxigeno tales como benzofurano e y heterociclos aromáticos que comprenden 2 o más heteroátomos que se seleccionan de entre azufre y tales como tienopirimidina y entre de los cuales todos pueden estar opcionalmente El termino se refiere a un grupo cíclico que contiene por lo menos un es N o y puede ser aromático o no Por lo las porciones heteroarilo se subsuman bajo la definición de dependiendo del contexto de su Los ejemplos de grupo heteroarilo se describieron anteriormente en la presente Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos para uso en la presente invención por 1 1 1 ftalimida y entre como se describe en la presente Los terminos y tal como se utilizan en la presente se refieren a cualquier acción que provea un beneficio a un paciente para el cual se pueden administrar los presentes incluyendo el tratamiento de cualquier patología o condición que sea modulada a través de la proteína a la cual se unen los presentes Las patologías o incluyendo que se pueden tratar utilizando los compuestos de conformidad con la presente invención se indicaron anteriormente en la presente El término o de deberá significar que se administran por lo menos dos compuestos o composiciones al paciente al mismo de modo tal que las cantidades o concentraciones efectivas de cada uno de los dos o más compuestos se puedan encontrar en el paciente en un punto dado en el Aunque los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden a un paciente al mismo el término abarca tanto la administración de los dos o más agentes al mismo tiempo o en tiempos con la condición que las concentraciones efectivas de todos los compuestos o composiciones se encuentren en el individuo en un tiempo En ciertos aspectos preferidos de la presente uno o más de los presentes compuestos descritos se co administran en combinación con por lo menos un agente bioactivo incluyendo en especial un agente En aspectos particularmente preferidos de la la de los compuestos da como resultado terapeutica incluyendo terapia Las composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto bifuncional de conformidad con la presente y uno o más de los compuestos descritos de otra manera en la presente todos en cantidades en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un aditivo o representa un aspecto adicional de la presente La presente invención en donde sea las composiciones que comprenden las sales farmacéuticamente en sales de adición de ácido o base de los compuestos de la presente Los ácidos que se utilizan para preparar las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos base antes mencionados útiles en esta invención son aquellos que forman sales ácidas de adición no es sales que contienen aniones farmacológicamente tales como las sales fosfato citrato toluensulfonato y pamoato 1 entre muchas Las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables tambien se pueden utilizar para producir formas salinas farmacéuticamente aceptables de los compuestos o derivados de conformidad con la presente Las bases químicas que se pueden utilizar como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos que sean de naturaleza ácida son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con dichos Dichas sales básicas no tóxicas pero no se limitan a aquellas obtenidas a partir de dichos cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metal alcalino potasio y y cationes de metal alcalinotérreo zinc y sales de adición de amonio o amina soluble en agua tales como las sales básicas de alcanolamonio inferior y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente entre Los compuestos de la presente de conformidad con la se pueden administrar en dosis individuales o dosis divididas mediante las vías de administración parenteral o La administración del compuesto activo puede variar desde administración continua hasta varias administraciones orales por día cuatro veces al y puede incluir administración por vía transdérmica cual puede incluir un agente mejorador de la sublingual y por entre otras vías de También se pueden utilizar tabletas orales recubiertas entéricas para incrementar la biodisponibilidad de los compuestos a partir de una vía de administración La forma de dosificación más efectiva dependerá de la farmacocinetica del agente particular elegido así como de la gravedad de la enfermedad en el También se puede utilizar la administración de compuestos de conformidad con la presente invención como o aerosoles para administración o La presente invención por lo tanto también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de compuesto de conformidad con la presente opcionalmente en combinación con un aditivo o excipiente farmacéuticamente Los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden administrar en formas de liberación de liberación intermedia o sostenida o de liberación Las formas de liberación sostenida o controlada de preferencia se administran por vía pero también en forma de supositorio y forma transdérmica u otras formas Las inyecciones intramusculares en forma liposómica también se pueden utilizar para controlar o sostener la liberación del compuesto en un sitio de Las composiciones de la presente invención se pueden formular en una manera convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y también se pueden administrar en formulaciones de liberación Los vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en estas composiciones farmacéuticas pero no se limitan intercambiadores de estearato de proteínas de tal como seroalbúmina de sustancias amortiguadoras tales como ácido sorbato de mezclas de glicerido parcial de ácidos grasos vegetales sales o tales como sulfato de dihidrogenofosfato de de cloruro de sales de sílice trisilicato de sustancias basadas en carboximetilcelulosa de polímeros en bloque de polietilenglicol y grasa de Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía vía mediante aspersión para por vía por vía por vía por vía por vía vaginal o a través de un reservorio El término tal como se utiliza en la presente solicitud incluye inyección intralesión e intracraneana o téenicas de De las composiciones se administran por vía o Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensión acuosa u Estas suspensiones se pueden formular de conformidad con técnicas conocidas en el campo utilizando agentes humectantes o para dispersión y agentes para suspensión La preparación inyectable esteril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no por ejemplo como una solución en 1 Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden utilizar están el solución de Ringer y solución de cloruro de sodio los aceites no estériles se utilizan de manera convencional como un solvente o medio para Para este se puede utilizar cualquier aceite no volátil blando incluyendo monoglicéridos o diglicéridos Los ácidos tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de al igual que lo son los aceites naturales farmacéuticamente tales como aceite de olivo o aceite de especialmente en sus versiones Estas soluciones o suspensiones en aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de tipo alcohol de cadena tal como Helv o alcohol Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable pero sin limitarse suspensiones o soluciones En el caso de tabletas para uso los vehículos que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de También se agregan típicamente agentes tales como estearato de Para administración por vía oral en forma de los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y para Si se tambien se pueden agregar ciertos agentes saborizantes o De manera las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración por vía Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante el cual es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se funde en el recto para liberar el Dichos materiales incluyen manteca de cera de abejas y Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar por vía Las formulaciones tópicas apropiadas se preparas fácilmente para cada una de estas áreas u La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal sección o en una formulación de enema También se pueden utilizar parches transdérmicos tópicamente Para aplicaciones las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento apropiado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención pero no se limitan aceite petrolato petrolato compuesto de cera emulsificante y En ciertos aspectos preferidos de la los compuestos se pueden aplicar como recubrimiento en un stent el cual se va a implantar quirúrgicamente en un paciente con el fin de inhibir o reducir la probabilidad de que ocurra oclusión en el stent en el De manera las composiciones farmaceuticas se pueden formular en una loción o crema apropiada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente Los vehículos apropiados pero no se limitan aceite monoestearato de polisorbato cera de ésteres alcohol alcohol bencílico y Para uso las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina con pH de como soluciones en solución salina con pH ya sea con o sin un conservador tal como cloruro de De manera para usos las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento tal como Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o Dichas composiciones se preparan de conformidad con téenicas bien conocidas en el arte de formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución utilizando alcohol bencílico u otros conservadores promotores de absorción para incrementar la otros agentes soiubilizantes o para dispersión La cantidad de compuesto en una composición farmaceutica de la presente invención que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación individual puede variar dependiendo del hospedero y enfermedad el modo particular de De las composiciones se deben formular para que contengan entre aproximadamente miligramos hasta aproximadamente 750 miligramos o de manera más preferida aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 600 y de manera incluso más preferida aproximadamente 10 miligramos hasta aproximadamente 500 miligramos de ingrediente sólo o en combinación con por lo menos algún otro compuesto de conformidad con la presente Se debe entender también que una dosificación y régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de incluyendo la actividad del compuesto específico la peso salud tiempo de velocidad de combinación de el juicio del médico encargado y la severidad de la enfermedad o condición particular que está siendo Un paciente o individuo en necesidad de terapia utilizando los compuestos de conformidad con la presente invención puede ser tratado administrando al paciente una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la presente invención incluyendo solvatos o polimorfos farmaceuticamente de los mismos opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente ya sea o en combinación con otros agentes estimuladores de eritropoyesis conocidos como los de alguna otra manera identificados en la presente Estos compuestos se pueden administrar mediante cualquier vía por por vía o incluyendo en forma de de de o en forma o mediante forma en El compuesto activo está incluido en el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable una cantidad suficiente para suministrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva para la indicación sin causar efectos tóxicos serios en el paciente Una dosis preferida del compuesto activo para todas las condiciones mencionadas en la presente solicitud está en el intervalo de aproximadamente 10 hasta 300 de preferencia a 100 por de manera más general hasta aproximadamente 25 mg por kilogramo de peso corporal del por Un intervalo de dosis tópica típico puede variar de en un vehículo El compuesto se administra de manera conveniente en cualquier forma de dosificación unitaria incluyendo pero sin limitarse a una que contenga menos de 1 1 mg a 3000 de preferencia 5 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación Con frecuencia es conveniente una dosis oral de aproximadamente El ingrediente activo de preferencia se administra para lograr concentraciones pico en plasma del compuesto activo de aproximadamente mM de preferencia aproximadamente Esto se puede por mediante inyección intravenosa de una solución o formulación del ingrediente opcionalmente en solución o un medio o administrada como un bolo del ingrediente La administración por vía oral tambien es apropiada para generar concentraciones efectivas en plasma del agente La concentración del compuesto activo en la composición de fármaco dependerá de las velocidades de y excreción de fármaco así como de otros factores conocidos por los expertos en la Se debe indicar que los valores de dosis también pueden variar con la gravedad de la condición que se va a También se debe entender que para cualquier individuo los regímenes de dosificación específicos se deben ajustar con el paso del tiempo de conformidad con las necesidades del individuo y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las y que los intervalos de concentración indicados en la presente solicitud son solamente para ejemplo y no se pretende que limiten el alcance o práctica de la composición El ingrediente activo se puede administrar en una sola o se puede dividir en un número de dosis más pequeñas que se van a administrar a intervalos variables de Las composiciones orales por lo general incluyen un diluyente inerte o un vehículo Estas pueden estar encerradas en cápsulas de gelatina o compactadas como Para los propósitos de administración terapeutica el compuesto activo o su derivado profármaco se pueden incorporar con excipientes y utilizar en forma de o Pueden estar incluidos como parte de la composición agentes aglutinantes materiales coadyuvantes farmacéuticamente Las trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes o compuestos de una naturaleza un aglutinante tal como celulosa goma tragacanto o un excipiente tal como almidón o un agente dispersante tal como ácido o almidón de un lubricante tal como estearato de magnesio o un deslizante tal como dióxido de silicio un agente edulcorante tal como sacarosa o o un agente saborizante tal como sabor salicilato de o sabor Cuando la forma de dosificación unitaria es una ésta puede además del material de tipo un vehículo líquido tal como aceite de ácido las formas de dosificación unitaria pueden contener algunos otros materiales que modifiquen la forma física de la dosis por recubrimientos de goma o agentes El compuesto activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar como un componente de un goma de mascar o Un jarabe puede además de los compuestos sacarosa como un agente edulcorante y algunos pigmentos y colorantes y El compuesto activo o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo también se pueden mezclar con otros materiales activos que no obstaculicen la acción o con materiales que suplementen la acción tal como agentes estimuladores de incluyendo EPO y darbapoyetina entre En ciertos aspectos preferidos de la invención uno o más compuestos de conformidad con la presente invención se administran con otro agente tal como un agente estimulador de eritropoyetina o un agente para curación de incluyendo un como se describe de otra manera en la presente Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación o tópica pueden incluir los siguientes un diluyente estéril tal como agua para solución aceites no propilenglicol u otros solventes agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de agentes quelantes tal como ácido amortiguadores tales como citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o La preparación parenteral puede estar encerrada en jeringas desechables o viales de dosis múltiples elaborados a partir de vidrio o Si se administran por vía los vehículos preferidos son solución salina fisiológica o solución salina amortiguada con fosfatos En una los compuestos activos se preparan con vehículos que van a proteger al compuesto contra la eliminación rápida desde el tal como una formulación de liberación incluyendo implantes y sistemas de suministro Se pueden utilizar polímeros tal como vinilacetato de ácido y ácido Los métodos para la preparación de dichas formulaciones serán evidentes para los expertos en la Las suspensiones liposómicas también pueden ser vehículos farmacéuticamente Estas se pueden preparar de conformidad con métodos conocidos por los expertos en la por como se describe en la patente 1 cual se incorpora en la presente solicitud para referencia en su Por las formulaciones de liposoma se pueden preparar disolviendo el o los lípidos apropiados como y en un solvente inorgánico que despues se dejando tras de sí una película delgada de lípido seco sobre la superficie del Después se introduce en el contenedor una solución acuosa del compuesto El contenedor después se agita con la mano para liberar el material lípido de los lados del contenedor y para dispersar los agregados con lo cual se forma la suspensión Estrategias generales de síntesis El esquema de reacción genérico para la síntesis de derivados de ULM se describe los compuestos de conformidad con la presente invención se sintetizan de conformidad con el esquema de reacción de síntesis en fase de solución general más adelante en la presente esquema general de reacción el cual está dirigido a la síntesis en fase de los compuestos de conformidad con la presente Inicialmente se hace reaccionar un compuesto de pirrolidina sustituida con carboxi protegida en el hidroxilo con un reactivo que contiene ácido el cual introduce un grupo carbonilo en la amina del anillo pirrolidina para formar un grupo De manera se puede proteger la amina de la pirrolidina y la porción ácido carboxílico se puede condensar con un grupo nucleofílico en un fragmento del lado derecho para proveer una amida en la porción del lado derecho de la porción Los fragmentos del lado izquierdo y del lado derecho que se van a condensar la amina y el grupo ácido carboxílico de la porción pirrolidina de preferencia se preparan antes de condensar en el grupo pero se pueden tomar otras estrategias para introducir grupos en el grupo Los componentes individuales que se combinan para producir un grupo ULM se pueden preparar utilizando grupos bloqueadores en grupos funcionales preferidos en el grupo ULM los cuales se pueden retirar para que reaccionen con y liguen covalentemente un grupo enlazador el cual se prepara para acomodar una porción PTM a la cual ya está unida una porción de unión a o grupo o tambien se puede hacer reaccionar para formar un enlace covalente con un grupo el cual también puede comprender un grupo como se describe de otra manera en la presente Por lo un fragmento del lado izquierdo que contiene ácido carboxílico se puede condensar en el grupo amina de la formando de esta manera un grupo amida con un fragmento del lado izquierdo R1 como se representa más Sobre el grupo se puede condensar cualquier número de fragmentos del lado derecho nucleofílicos que contengan en el grupo carboxilo para proveer un grupo amida con un fragmento del lado derecho R2 como se representa más La formación de los grupos sintetizados para condensar en la amina la porción carboxilo de la pirrolidina procede en una manera Virtualmente cualquier compuesto se puede sintetizar fácilmente utilizando esta Tambien se puede utilizar el método de síntesis en fase sólida y emplea métodos similares utilizados en la síntesis en fase de siendo la principal diferencia que el grupo hidroxilo puede estar unido a un soporte sólido conforme ocurren los otros pasos de la Los métodos generales de síntesis son aplicables virtualmente a todos los compuestos de la presente invención haciendo modificaciones fáciles consistentes con el estado de la téenica de síntesis química tal como se utilizan directamente o adaptados a partir de las enseñanzas específicas de los ejemplos que ESQUEMA DE REACCION 1 Síntesis en fase de solución de derivados de UML de conformidad con la presente invención Ruta B ESQUEMA DE REACCION 2 Síntesis en fase sólida de compuestos de conformidad con la presente invención i I Lg d El método general alternativo para síntesis en fase sólida de ligandos de VHL de conformidad con la presente detalles se presentan en el segundo conjunto de indicado en la presente Estrategias de síntesis para la generación de compuesto para tamizaje respecto a elementos de unión a proteína objetivo y porciones de ligando para ubiquitinización de la presente invención Dos métodos básicos que se utilizan en química de combinación para identificar porciones PTM y porciones ULM son los métodos en fase sólida y en fase de Utilizando estos métodos se crean compuestos de combinación ya sea mediante síntesis en fase de solución o produciendo compuestos unidos covalentemente a partículas de fase Una vez que se identifican sus porciones se pueden modificar utilizando grupos apropiados y condensar en grupos enlazadores para producir compuestos bifuncionales de conformidad con la presente Métodos en fase sólida Los métodos en fase sólida se basan en las enseñanzas de et el cual se incorpora para referencia en su totalidad en la presente La síntesis en fase sólida hace más fácil efectuar reacciones de pasos múltiples y llevar las reacciones hasta debido a que se puede agregar reactivos en exceso y después lavar fácilmente después de cada paso de Otro factor clave a favor de la síntesis en fase sólida es que ésta hace posible utilizar síntesis de una téenica desarrollada en La síntesis de división produce colecciones grandes unidas a soporte en las cuales cada partícula de fase sólida contiene un solo o colecciones solubles producidas por escisión de los compuestos a partir del soporte Por ejemplo en un método de síntesis de división si se tienen 3 pasos de adición de compuestos con 10 compuestos utilizados en cada paso es decir 10 contenedores para dichos Esto va a generar 103 si se consideran todos los pasos de reacción incluidos en una síntesis compuestos elaborados a traves de métodos de fase sólida utilizando una química de tres pasos podría requerir solamente aproximadamente 22 contenedores para la química y aproximadamente 66 pasos de manejo de líquido relativos a los contenedores y pasos de manejo de Cuando se combinan estas ventajas de síntesis en fase sólida con síntesis de se obtiene un nivel significativo de Métodos de fase en solución La química de fase en solución es favorecida por muchos para construcción de la colección debido a la gama más amplia de reacciones químicas disponibles para síntesis en fase de la teenología utilizada más tradicionalmente por la mayoría de químicos de síntesis y los productos en solución se pueden identificar más fácilmente en pruebas estándar de objetivo de fármaco y Un problema para la síntesis en fase de solución de una molécula a la vez es la purificación final que puede ser tanto costosa como La cromatografía es comúnmente un primer recurso debido a que está usualmente los problemas asociados con química en solución se combinan cuando se intenta elaborar decenas de miles de compuestos para generar una colección o un para una En la generación de colecciones de compuestos se han contemplado numerosos métodos que dan como resultado el uso ampliamente diseminado de colecciones grandes de compuestos químicos para permitir fácilmente el descubrimiento de candidatos de fármaco La generación de colecciones de compuestos químicos que libres en solución es típicamente el objetivo de la mayoría de la industria Este objetivo se debe a la naturaleza de muchos de los objetivos de fármaco y las pruebas Además la construcción y utilidad de colecciones de compuestos químicos típicamente se ve facilitada excepto la generación de placas maestras de compuestos en solución para formar la base de la colección de compuestos Por lo las ventajas generales de los métodos de síntesis en fase sólida típicamente no son apreciadas completamente en el contexto de los esfuerzos de descubrimiento de fármaco La razón principal para esto es el interés no en la unión del compuesto al objetivo de fármaco sino en demostrar que la actividad del objetivo de fármaco está lo cual típicamente requiere compuesto libre en Las inquietudes adicionales con las colecciones de compuestos en una fase sólida surgen de las preocupaciones de la influencia potencial del enlazador y de los efectos estéricos sobre los compuestos unidos a la fase Por lo los métodos para el descubrimiento de los cuales se unen a moléculas objetivo son conocidos en la la optimización del compuesto inicialmente descubierto es bien conocida en la técnica en la cual se mejora la afinidad mediante generación de de un grupo de compuestos relacionados a través de una estrategia de química de combinación más La presente invención provee un mecanismo para superar estos problemas en el descubrimiento de fármacos y de moleculas Adición de la porción de unión a ubiauitina liqasa En este punto en la ruta de descubrimiento de compuesto para la presente el elemento de unión a proteína objetivo de los compuestos de la invención ha sido Estas moléculas de unión óptimas después se someten a química adicional para agregar la porción de unión a ubiquitina ligasa de conformidad con la descripción de la presente Una estrategia alternativa para el descubrimiento de la porción de unión a proteína objetivo se basa el tamizaje en fase de En tal ejemplo se obtienen los compuestos ya sea a través de productos naturales o a partir de compañías tales como ArQuIe Pharmacopeia y Cerep y se agregan a la proteína objetivo de interés y después se someten a exclusión por tamaño para eliminar los compuestos no La fracción unida a proteína se somete después a para identificar las De esta manera el tamizaje en fase de solución se hace rápido y fácil para compuestos en Existen numerosas maneras adicionales para determinar la unión a por detectar cambios en la Tm de la proteína después de la unión al entre Tamizaie respecto a elementos de unión a proteínas ivo Inicialmente se selecciona una proteína por una enzima o protelna implicada en un proceso biológico La proteína objetivo para la presente invención proviene de numerosos campos en los cuales se utilizan moleculas pequeñas para lograr la modulación de un sistema biológico en organismos Los ejemplos de dichos campos son antiparasitario u otros objetivos de fármaco en un paciente lo cual puede ser bastante Después la proteína objetivo se somete ya sea a purificación a partir de una fuente natural con el fin de proveer suficiente material para el tamiz o se expresa a través de métodos recombinantes para proveer suficiente material para los La proteína objetivo se marca después ya sea directamente con una especie detectable tal como una marca y quimioluminiscente o fluorescente o con una especie detectable indirectamente tal como una o De manera alternativa se marca un anticuerpo o equivalente con actividad de unión a la proteína El siguiente paso es proveer una colección de compuestos para Una colección de 1 a 1 es típica del tamaño que se está Estas están disponibles a partir de una serie de las cuales son bien conocidas en la Estas colecciones de compuestos se utilizan para tamizar respecto a la unión de la proteína De manera ideal los compuestos se compran todavía unidos a la fase sólida OC tamizan para unión directamente a proteína objetivo inmovilizada utilizando métodos como los descritos más adelante para También es posible generar una colección de compuestos químicos de diversas moléculas de unión potenciales unidas a una fase sólida siguiendo métodos convencionales para dar origen a compuestos potenciales Los métodos óptimos para la construcción de la colección de compuestos químicos es utilizar los métodos de síntesis de división acoplados a la fase sólida se indicó La colección se genera utilizando una serie de químicas de fase sólida para dar origen a diversas compilaciones que forman la base de una La colección se tamiza en forma de una colección o en forma de las Típicamente se tomarían los productos de la síntesis de división y se combinan con la fase sólida y se utiliza esto como la base para el Al grupo de glóbulos utilizados como la fase sólida para la se agrega una mezcla de sales y agentes bloqueadores tales como seroalbúmina u otras Este paso de adición de amortiguador se utiliza para bloquear los glóbulos o la fase sólida de tal manera que no ocurra ninguna unión no específica significativa de la proteína objetivo Despues de este paso de bloqueo los glóbulos se lavan y esto es seguido por la adición de la proteína objetivo ya sea marcada o sin Los glóbulos con la fase sólida se incuban después para permitir la unión de los elementos de unión a proteína objetivo a la proteína Después de la incubación de la molécula objetivo a los glóbulos o fase sólida los glóbulos se lavan y después se detecta directamente la unión de la proteína objetivo En un formato si la proteína objetivo está marcada con una marca detectable indirectamente tal como una los glóbulos se colocan después en una solución de reacción de substrato para detectar la presencia de la marca de En el caso de una marca de los substratos para estos métodos de detección se basan en productos cromogénicos En el caso en el cual la proteína objetivo no está marcada y está disponible un anticuerpo o los glóbulos se someten a otra reacción de unión en la cual el anticuerpo o se marca ya sea directamente o indirectamente como es sugerido para el marcado de la proteína También es posible en este paso no utilizar un anticuerpo marcado o equivalente y agregar un paso adicional en el cual se utilice el anticuerpo marcado o Estos pasos adicionales se pueden detectar utilizando los mismos métodos estándar conocidos en la téenica como es sugerido para la proteína objetivo marcada Siguiendo estos pasos se identifica una serie de glóbulos y estos glóbulos se seleccionan a partir de la población de glóbulos y se someten a análisis para determinar la estructura de la molecula de unión que es capaz de ligar la proteína objetivo como en este Esto se logra mediante el uso de o a través demarcas moleculares utilizadas durante la construcción de la colección como se describió De manera un grupo que sea positivo se vuelve a hacer lo que genera una serie de subgrupos para tamizaje y adicional y se dividen los diversos compuestos agrupados hasta que se presente un solo compuesto en una cavidad individual para análisis lo que permite la determinación del compuesto Este método se puede repetir adaptar para identificar porciones de unión a objetivo de péptido para virtualmente cualquier proteína Tamizaie para moléculas de unión provenientes de colecciones de compuestos químicos El paso de tamizaje para moléculas específicas se hace fácil en la invención ya que solamente se desea la actividad de unión y no la modulación específica de la proteína objetivo como es requerido en el descubrimiento de fármacos Se puede comprar una colección de compuestos para Una colección de 1 a 1 es típica del tamaño de lo que se podría Estas están disponibles a partir de un número de Estas colecciones de compuestos se utilizan para tamizar respecto a la unión de la proteína De manera los compuestos se compran todavía unidos a la fase sólida o se tamizan para unir directamente a la proteína objetivo inmovilizada utilizando metodos como los descritos más adelante para También es posible generar una colección de 1 a compuestos contenidos en una fase sólida utilizando métodos de síntesis de división como se describió La colección se puede construir utilizando una serie de métodos químicos que dan como resultado grupos de la fase sólida utilizada durante la los cuales forman la base de las entradas que constituyen la Además en el paso de copulación química final utilizado para construir las diversas entradas los grupos de la fase sólida se almacenan en subgrupos en las Estas denominadas entradas y subgrupos forman la base para tamizaje ya que éstos contienen no solamente grupos de compuestos sino también un paso de copulación química conocido utilizado en la La colección después se puede tamizar utilizando dos En ambos casos la fase sólida proveniente de la colección de compuestos químicos que se va a tamizar se somete a incubación con soluciones amortiguadoras de prueba con agentes bloqueadores tales como por proteínas decir detergentes decir Tritón Este paso de incubación es para bloquear los sitios de unión no específica en la fase sólida utilizada en la generación de la colección y para permitir la determinación de eventos de unión Esta incubación inicial es un paso reconocido en la en diversas pruebas de unión tales como análisis análisis western Después de esta incubación con agentes bloqueadores la protefna de interés se agrega después a una solución amortiguadora la cual típicamente tiene la misma composición que aquélla durante el paso de bloqueo pero también se puede modificar utilizando agentes bloqueadores inferiores o ningún agente bloqueador adicional con excepción de los detergentes los cuales típicamente siempre están presentes durante una reacción de En uno de los métodos de tamizaje las entradas después del paso de bloqueo se someten después a unión con la proteína objetivo La fase sólida proveniente de esta incubación se lava después y se somete a un segundo paso de unión con un reactivo marcado el cual se une a la secuencia de la etiqueta agregada a la subunidad del receptor durante la ingeniería recombinante para la expresión de la subunidad del Típicamente un anticuerpo para esta etiqueta reconoce la secuencia de la los ejemplos que están en uso común son los epítopes e Después de la incubación con la especie de unión específica para la etiqueta la presencia de la especie de unión marcada se detecta mediante la presencia de la marca que es típicamente una enzima tal como fosfatase alcalina o El paso de detección típicamente hace uso de un substrato cromogénico insoluble que es fácilmente detectado a simple vista o mediante sistemas para análisis de En un metodo alternativo también se pueden utilizar substratos solubles y tamizar utilizando lectoras de placa de la vista u otros métodos En su forma más simple las diversas entradas provenientes de la colección se tamizan mediante inspección ocular para buscar glóbulos que hayan desarrollado un color debido a la acción enzimática sobre el substrato Estos glóbulos coloreados indican que la subunidad del receptor está uniéndose a uno de los compuestos dentro del grupo de entradas el siguiente paso es determinar si estos denominados grupos positivos de entradas contienen unión específica o si la unión es únicamente al reactivo que liga la etiqueta o alguna activación no específica del substrato Para lograr las entradas positivas se tamizan sin el paso de unión específica a la subunidad del Si estas entradas positivas ahora se vuelven negativas o muestran señales significativamente reducidas en términos de fases sólidas positivas dentro de la mezcla entonces se considera que estas son aciertos positivos reales en el Estas entradas positivas reales después se someten a En esta los pasos químicos iniciales para crear la molécula de unión específica son desconocidos solamente se conoce el último paso de copulación química en la síntesis del ya que éste forma el último paso químico que construye el grupo de Durante la del capítulo positivo se efectúa el paso químico antes de la última copulación química pero como en la síntesis inicial pero la fase sólida no se combina y divide para la copulación química final sino que se mantienen como grupos separados sometidos despues al paso de copulación química conocido para dicho Esta da como resultado la formación de una nueva serie de grupos de compuestos de fase sólida los cuales tienen los últimos dos pasos de copulación química Esta nueva serie de grupos de compuestos de fase sólida se tamizan como en el tamiz inicial y los grupos positivos se verifican como se hizo previamente para la especificidad de unión para identificar grupos El grupo o grupos positivos ahora permiten la del grupo o grupos con los últimos dos pasos para la generación del el cual específicamente se une a la subunidad del Los grupos positivos después se someten al mismo ciclo de y tamizaje como recién se describió pero con los últimos dos pasos de copulación química conocidos los grupos se mantienen individualmente antes del último paso De esta manera la síntesis del compuesto específico capaz de unirse a la subunidad del receptor se desconvoluciona de la colección de compuestos químicos y se En un método alternativo la fase sólida positiva se retira del tamiz y se Estas después se someten a la reacción de la cual elimina la química específica de la fase sólida seguido por el análisis de las diversas especies químicas utilizando GC para separar los compuestos individuales seguido por MS para determinar el peso Esta información acoplada con los métodos de síntesis utilizados se utiliza para determinar la identidad del Luego de la determinación de estas diversas moleculas de unión específica candidatas éstas después se vuelven a sintetizar y se someten a la prueba de unión para confirmar si éstas son los compuestos específicos que resultan en las fases sólidas Tamizaie de la porción de unión a ubiquitina ligasa Este esfuerzo de tamizaje siguiendo los métodos y protocolos conocidos en la téenica permite la identificación de compuestos de conformidad con la presente invención que se unen a la ubiquitina Estos ya identificados forman la base para el desarrollo de los compuestos de la Estos compuestos se someten después a química adicional basada en el uso del grupo enlazador utilizado en el desarrollo de la química de fase A este grupo enlazador se agregan las diversas porciones de unión a ubiquitina ligasa las porciones de unión a generalmente a través de reacciones de condensación u otras reacciones para acoplar un ligando a una porción de unión a ubiquitina ligasa o una porción de unión a Estas reacciones son bien conocidas en la La derivatización del grupo enlazador es bien conocida en la técnica y puede consistir de proveer un grupo nucleofílico un tiol u otro grupo o un grupo electrofílico ácido halogenuro de en cualquiera o en ambos extremos del grupo enlazador que se puedan utilizar para condensar un grupo ULM grupo PTM modificado de manera apropiada en el enlazador para producir un enlace Este paso final de química genera los compuestos de la Los compuestos de la invención despues se someten a análisis para determinar cuál de los compuestos proveniente de la colección de compuestos químicos se tamiza con cuál elemento de porción de unión a ubiquitina ligasa individual es capaz de funcionar de manera más efectiva en la ubiquitinización dirigida degradación de la proteína La porción de unión a ubiquitina ligasa se puede determinar mediante los métodos como se describe de alguna otra manera en la sección de ejemplos más adelante en la presente los compuestos de la invención se pueden probar en un sistema de cultivo de tejido mamífero en el cual se expresa la proteína objetivo ya sea intacta o como un fragmento En dicho sistema de cultivo de tejido el efecto de los compuestos sobre los niveles de la proteína objetivo se determina haciendo uso de la secuencia de la etiqueta la cual puede ser diseñada en la expresión recombinante de la proteína objetivo durante la construcción del sistema de prueba de cultivo de tejido Las secuencia de la etiquetas se utiliza para determinar los niveles de la proteína objetivo durante la incubación con los compuestos potenciales tamizados y sintetizados como se describió Esta prueba para la secuencia de la etiqueta puede tomar la forma de un western blot o a través de una por Otras las cuales son valiosas para utilizar son aquellas basadas en la proteína fluorescente la cual permite el análisis del nivel de proteína en celulas organismos Los compuestos que muestran la actividad óptima en los sistemas de prueba formarán después la base para la siguiente etapa de desarrollo de En esta siguiente etapa estos compuestos seleccionados se someten a la ruta reconocida de desarrollo de La ruta de desarrollo de fármaco determina el valor potencial de los compuestos evaluando una serie de factores incluyendo farmacología y eficacia en modelos animales antes que los compuestos sean considerados para pruebas en Control del nivel de proteína Esta invención también se refiere a un método para el control de los niveles de proteína con una Esto se basa en el uso de los compuestos de la los cuales se sabe que interactúan con una proteína objetivo específica de modo tal que la degradación de una proteína objetivo in vivo dará como resultado el control de la cantidad de proteína en un sistema de preferencia para un beneficio terapéutico Los siguientes ejemplos se utilizan para ayudar a describir la presente pero no deben ser vistos como limitativos de la presente invención en ningún EJEMPLOS Primer conjunto Los inventores plantearon inicialmente la hipótesis de que los inhibidores de molecula pequeña de la interacción a se podrían diseñar racionalmente utilizando hidroxiprolina como punto de debido a que el residuo Hyp564 en a hace interacciones clave con VHL14 y es crucial para la unión de Los inventores utilizaron el software de diseño de novo BOMB para guiar la selección de análogos de hidroxiprolina Se sintetizaron 1 y 2 para probar un diseño prometedor que presenta una porción isoxazol posicionada para interactuar con un agua cristalográfica observada en la estructura de VHL unido al péptido HIF 14 y un grupo bencilo apilado a lo largo de la cadena lateral de Su capacidad para ligar a VHL se mide mediante la competición de un péptido a fluorescente utilizando polarización de fluorescencia Ambos fueron capaces de desplazar al péptido fluorescente aunque a concentraciones altas Aunque el compuesto 3 más pequeño fue incapaz de desplazar completamente al péptido la unión a VHL observada a través del uso de RMN WaterLOGSY y de diferencia de transferencia en saturación Debido a que no se observa unión con la hidroxiprolina esto sugiere que los inventores identificaron un farmacóforo mínimo Figura TABLA 1 A Unión de los liaandos iniciales a VHL a Los valores de Cl50 promedio se determinan a partir de tres pruebas cada una por triplicado Animados por estos resultados los inventores buscaron incrementar la afinidad de los ligandos de VHL modificando la porción bencilamina del compuesto 1 al tiempo que se mantiene el fragmento Con el fin de generar análogos los inventores desarrollaron una síntesis en fase sólida que implica la unión de a la resina de La desprotección de copulación con ácido isoxazolacetico seguido por desprotección del éster de alilo y copulación con diversas aminas y corte subsiguiente con ácido trifluoroacético lleva a la rápida generación de ligandos de VHL de reacción 1 20 Estos ligandos después se analizan respecto a su capacidad para ligar a VHL utilizando la prueba de desplazamiento FP del péptido La incorporación de diversas bencilaminas halogenadas demuestra que la sustitución en para produce la afinidad más alta y que hubieron diferencias sólo ligeras de afinidad entre los cloruros y aunque el fluoruro correspondiente fue menos Los inventores también descubrieron que la sustitución con grupos atrayentes de electrones tal como grupos y cetonas lleva a ligandos más potentes que la sustitución con los sustituyentes donadores de electrones metoxi y Las simulaciones de dinámica molecular sugieren que Arg 107 es flexible y podría acomodar grupos más voluminosos en la posición Por lo los inventores consideraron sustituyentes heterocíclicos más grandes en la posición para de la porción bencilamina y sintetizaron el compuesto el cual se encontró que se une con un valor de de mM más Prueba de polarización de fluorescencia La capacidad de los ligandos de VHL para competir por el sitio de unión a HIF1 a en VCB se determina a través de la prueba de competición de polarización de fluorescencia como se describe en la literatura et JACS TABLA 2 Tabla de afinidad la mayoría de los compuestos muestra actividad dentro del intervalo de aproximadamente 200 micromoles o menor TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 TABLA 2 METODOS DE SINTESIS Química general Todas las reacciones se llevan a cabo en material de vidrio secado al horno o a la flama equipado con septos de hule bajo una presión positiva de a menos que se Indique de otra Los líquidos sensibles al aire y la humedad se transfieren mediante jeringa o El THF se destila a partir de El diclorometano se destila a partir de hidruro de La cromatografía en capa fina analítica se realiza utilizando placas de vidrio previamente revestidas con gel de sílice Las placas de CCF se visualizan mediante exposición a luz UV o La cromatografía de vaporización instantánea en columna se lleva a cabo utilizando gel de sílice 60 con los solventes Los espectros 1H y 13C se registran en espectrómetros de RMN Bruker Avance o Bruker Avance Los espectros de 1 H RMN se representan de la siguiente desplazamiento multiplicidad d t q m br y constante de acoplamiento en Hertzios Los desplazamientos químicos de 1 H RMN se reportan con relación a CDCI3 DMSO y Los espectros de 13C RMN se registran relativos a la línea central de CDCI3 DMSO y En la mayoría de los solamente se reportan los picos del rotámero Los espectros de masas se obtienen utilizando un espectrómetro Elmer API 150 Los análisis de las muestras purificadas se efectúan en un aparato 6268 utilizando matrices de ácido A menos que se indique de otra la HPLC se efectúa utilizando un sistema de suministro de solvente Dynamax SD200 conectado a un detector de absorbancia Dynamax con una columna preparativa x 20 tamaño de partícula 5 tamaño de poro 12 Se corre un gradiente lineal de MeCN en de a de con TFA al constante en el transcurso de 40 Metodos generales de síntesis química Los siguientes ocho métodos de síntesis química generales A la F y las síntesis en fase sólida A y descritas más adelante en la presente se proveen para sintetizar numerosos compuestos de conformidad con la presente invención los cuales se indican en la Tabla 2 Tabla de Afinidad Cada método se presenta con referencia a un compuesto cuyos detalles de síntesis se presentaron anteriormente en la presente Todos los compuestos numerados se pueden sintetizar de manera relativamente fácil utilizando los métodos sencillos que se indican más adelante en la presente En ciertos se proveen más detalles de síntesis para ciertas modalidades preferidas con el fin de presentar dicha información de modo tal que ésta pueda servir como una plantilla para sintetizar una cantidad de otros compuestos como se describe de otra manera en la presente Como un la síntesis para el compuesto VL133 de la Tabla indicada a Véase la síntesis general para VL 1 16 de la Tabla II con protección del grupo Véase la síntesis general para el compuesto VL 156 de la Tabla I descrita a continuación D la síntesis general para el compuesto VL 217 de la Tabla descrita a Véase la síntesis general para VL 219 de la Tabla descrita a El método F subsume los métodos D y E y es un método general que procede a través de aminas comercialmente Siguiendo los métodos de síntesis generales indicados anteriormente y como se describió los siguientes compuestos se sintetizan por dicarboxilato Se disuelve 1 en DMF a temperatura Se agrega bicarbonato de sodio 152 seguido por bromuro de alilo 300 La solución se equipa con un condensador de aire y se calienta a durante 20 Esta despues se enfría hasta temperatura se diluye con se lava con HCI 1 M bicarbonato de sodio agua y La capa orgánica se seca con sulfato de se filtra y se La purificación mediante cromatografía en columna a de produce como un aceite de color amarillo 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 13C RMN de d 1 1 1 MS dicarboxilato Fmoc Se disuelve en DCM a temperatura Se agrega TFA y la solución se agita durante 13 La solución se vierte en se neutraliza mediante adición lenta de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae dos veces con DCM y una vez con Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de se filtran y se La purificación mediante cromatografía en columna a de produce como un aceite de color amarillento 81 Los espectros de 1H y 13C RMN son iguales que aquellos reportados en la I La resina de Wang de 1 se deja expandir con DCM en un recipiente de reacción de vidrio y se enfría hasta Se agrega tricloroacetonitrilo 200 15 seguido por la adición de DBU 20 en 3 porciones en el transcurso de 3 el recipiente de reacción se agita manualmente entre las El recipiente de reacción se hace nutar a durante 1 después se lava con después dos veces con DCM a temperatura Después se agrega una solución de 5 en DCM y despues se agrega THF y se agita durante 30 minutos y después se lava dos veces con tres veces con DCM y después dos veces con MeOH seguido por Los lavados iniciales con DCM se y se purifican mediante cromatografía en columna a de para recuperar el material de partida La resina se seca al después se seca con vacío para obtener g de La carga de la resina se estima que es de tomando como base el incremento en i Método general A de síntesis en fase sólida Se deja expandir la resina en después se hace reaccionar con piperidina al en DMF durante 30 La resina despues se lava una vez con y se hace reaccionar de nuevo con piperidina al durante 30 minutos para asegurar la desprotección La resina después se lava dos veces con DMF y una vez con MeOH seguido por La amina libre resultante se copula después con ácido PyBOP HOBt y DIPEA en DMF durante 4 La resina se lava después tres veces con DMF y dos veces con MeOH seguido por La resina después se expande con DCM recién y se hace reaccionar con y PhSiH3 durante 30 La resina se lava después una vez con y se hace reaccionar de nuevo con y PhSiH3 en DCM destilado durante 30 después de lo cual la resina se lava dos veces con DMF y una vez con MeOH seguido por El ácido carboxílico resultante después se copula con la amina apropiada una sal de la amina RNH2 con PyBOP HOBt y DIPEA eq para aminas 8 eq para sales de en DMF durante 4 La resina se lava después 5 veces con tres veces con MeOH y 5 veces con La resina se hace después reaccionar con TFA al en DCM durante 2 La mezcla de reacción se drena después y la resina se lava con La condensación al y la purificación mediante cromatografía en columna a de NH3 en o 1 a de MeOH en produce el ligando de VHL Metodo general B de síntesis en fase sólida se deja expandir la resina con DCM recién y se hace reaccionar con y PhSiH3 durante 30 Las resina se lava después una vez con y se hace reaccionar de nuevo con y PhSiH3 en DCM destilado durante 30 después de lo cual la resina se lava dos veces con DMF y una vez con MeOH seguido por El ácido carboxílico resultante se copula después con PyBOP HOBt y DIPEA en DMF durante 4 La resina se hace reaccionar después con piperidina al en DMF durante 30 La resina se lava después una vez con y se hace reaccionar de nuevo con piperidina al durante 30 minutos para asegurar la desprotección La resina despues se copula con el ácido carboxílico apropiado 4 PyBOP HOBt y DIPEA en DMF durante 4 La resina se lava después 4 veces con DMF y dos veces con metanol seguido por La resina se hace después reaccionar con TFA al en DCM durante 2 La mezcla de reacción se drena después y la resina se lava con La condensación a presión y purificación mediante cromatografía en columna a de NH3 en o 1 a de MeOH en produce el ligando de VHL Los rendimientos se basan en la carga de la lo cual se estima tomando como base su cambio en de Se disuelve 1 en DCM y se enfría hasta en un baño de Se agregan EDC HOBt y DIPEA La solución se agita durante 30 minutos y despues se agrega clorhidrato de dimetilhidroxilamina 1 1 1 La solución se calienta lentamente hasta temperatura ambiente y después de 21 horas se vierte en con una pequeña cantidad de cloroformo para romper la emulsión Después de la la capa acuosa se extrae dos veces con La capa orgánica combinada se seca con sulfato de se filtra y se La purificación mediante cromatografía en columna a de produce un aceite incoloro 1H RMN d 1 13C RMN d MS de Se disuelve 1 en THF y se enfría hasta en un baño de hielo Se agrega hidruro de 1 en dos porciones en el transcurso de 5 Despues de 50 la suspensión se calienta hasta en un baño de Después de la reacción se considera completa mediante CCF tratamiento en bisulfato de potasio al y de y la reacción se extingue mediante la adición lenta de bisulfato de potasio al a La mezcla se calienta hasta temperatura y se agita durante 30 La mayor parte del THF se elimina a presión reducida y la mezcla se diluye con agua y se extrae tres veces con La capa orgánica combinada se lava una vez con se seca con sulfato de se filtra y se La purificación mediante cromatografía en columna a de produce como un sólido de color blanco 1H RMN d 1 1 13C RMN d 191 MS de Se agregan carbonato de potasio e isocianuro de toluensulfonilmetilo a MeOH a temperatura El matraz de fondo redondo se equipa con un condensador de reflujo y se calienta hasta Despues de 15 se agrega 1 y la mezcla se calienta hasta durante 3 horas y después se enfría hasta temperatura El MeOH se elimina a presión reducida y el material crudo se vuelve a suspender en EtOAc y mezcla de carbonato de sodio saturado a agua 1 y se La capa acuosa después se extrae una vez con La capa orgánica combinada se seca con sulfato de se filtra y se La purificación mediante cromatografía en columna a de produce un sólido de color 1H RMN d 1 1 1 13C RMN d MS Sal trifluoroacetato de A una solución de de butilo en DCM se agrega TFA a temperatura La solución se agita durante 16 horas y se concentra a presión reducida para producir la sal trifluoroacetato de como un sólido de color el cual se utiliza sin purificación 1H RMN 1 1 MS CF3CO2 VL4 se sintetiza de conformidad con el Metodo General F como un sólido de color 1H RMN H 8 9 4 13C RMN 1 MS VL2 se sintetiza de conformidad con el Metodo General 1 H RMN d a los ambos 1 a los ambos C a los ambos 1 1 1 1 1 1 1 13C RMN asterisco denota las señales del rotámero 125 d 161 1 MS VL26 se sintetiza de conformidad con el Metodo General F y se aísla como un aceite incoloro 1H RMN d 1 J 1 1 1 1 1 13C RMN d 1 MS VL34 VL34 se sintetiza a partir de de conformidad con el General A de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco 1 H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 13C RMN d 161 1 1 MS VL28 VL28 se sintetiza a partir de de conformidad con el Método General A de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color amarillo 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 13C RMN d 1 1 MS VL21 VL21 se sintetiza a partir de utilizando el Método General A de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco 1H RMN d 1 1 J 1 1 1 13C RMN d 11 MS VL20 VL20 se sintetiza a partir de utilizando el General A de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco 1H RMN d 1 1 J 7 11 1 1 1 13C RMN d 21 1 1 MS VL29 VL29 se sintetiza a partir de de conformidad con el Metodo General A de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color amarillo claro 1H RMN ó 1 J J 1 11 1 1 1 13C RMN d 1 1 MS VL31 VL31 se sintetiza a partir de de conformidad con el Metodo General A de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 13C RMN d 151 31 1 MS VL47 VL47 se sintetiza a partir de de conformidad con el Método General A de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco 1H RMN d 1 1 1 13C RMN d 1 1 MS VL35 VL35 se sintetiza a partir de de conformidad con el Método General A de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco RMN d J 1 1 1 1 1 1 1 13C RMN d 171 41 MS VL48 VL48 se sintetiza a partir de de conformidad con el Método General A de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 13C RMN d 11 MS VL88 se sintetiza a partir de de conformidad con el Metodo General A de Síntesis en Fase Se aísla como un aceite claro 1H RMN d J 1 13C RMN d MS VL95 VL95 se sintetiza a partir de de conformidad con el General A de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco RMN d 1 1 1 1 1 1 1 13C RMN d 1 MS VL111 VL1 1 1 se sintetiza a partir de de conformidad con el Método General A de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco 1 H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 13C RMN d 11 MS 41 VL116 Fragmento del lado derecho Representativa del Método DMF Se disuelve clorhidrato de 1 en DMF y agua y se agita a temperatura Después se agregan trietilamina 1 y TeocOSu 1 Después de 12 la mezcla se diluye con se lava con HCI 1 bicarbonato de sodio agua y La capa orgánica después se seca con sulfato de se y se concentra a presión La purificación mediante cromatografía en columna a de produce un aceite incoloro RMN d 1 13C RMN d 131 MS de 2 Se disuelven de 1 ácido carboxilico 2 cloruro de tetrabutilamonio hidratado 18 1 carbonato de cesio 1 y en DMF La reacción se calienta hasta en un reactor de microondas durante 16 La mezcla despues se enfría hasta temperatura se diluye con EtOAc y se lava tres veces con una vez con bicarbonato de sodio y después La capa orgánica se seca con sulfato de se filtra y se concentra a presión La purificación mediante cromatografía en columna a de produce un aceite incoloro 1H RMN d 1 1 1 13C RMN d MS Se disuelve de 1 en acetonitrilo a temperatura Se agrega una solución uno molar de fluoruro de tetrabutilamonio en THF 3 y la solución se agita durante 24 La mezcla se concentra a presión La purificación mediante cromatografía en columna a de NH3 produce un aceite de color amarillo claro 1H RMN d 1 13C RMN d MS Ruta Alternativa Se disuelven 28 1 56 2 acetato de potasio 56 2 acetato de paladio 1 mol en dimetilacetamida y se agitan bajo 1 La mezcla se calienta hasta y se agita durante 19 después se diluye con 500 mi de y se lava 4 veces con 300 mi de El primer lavado despues se vuelve a extraer con 300 mi de y después se lava 4 veces con 100 mi de La capa orgánica combinada se seca con sulfato de se filtra y se concentra al vacío para producir un sólido color de beige que iguala los datos de espectro El sólido después se disuelve en MeOH y se enfría hasta Se agrega cloruro de cobalto 1 seguido por la adición mediante porciones de borohidruro de sodio 139 5 la cual está acompañada por burbujeo Después de 90 la reacción se extingue mediante la adición de agua e hidróxido de La mezcla se extrae 4 veces con y se purifica mediante cromatografía en columna a NH3 para producir un aceite oscuro Síntesis General en Fase de Solución de alilo Se disuelve 1 en DCM y se enfría hasta Se agrega y la solución se agita durante 1 hora a y horas a temperatura La mezcla despues se mezcla con gel de sílice 20 y se concentra a presión y se purifica mediante cromatografía en columna a de NH3 para producir un aceite opaco 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 13C RMN d 1 MS carboxilato de alilo Se disuelve de alilo 1 en DMF y se enfría hasta Se agregan ácido EDC HOBt y DIPEA y la solución se deja calentar lentamente hasta temperatura Después de 12 la mezcla se vierte en salmuera y se extrae cuatro veces con La capa orgánica se seca con sulfato de se filtra y se concentra a presión La purificación mediante cromatografía en columna a de produce un aceite de color amarillo claro 1H RMN d 1 1 1 1 1 13C RMN d 171 131 1 1 1 MS Acido Se disuelve id lato de alilo 1 en THF a temperatura Despues se agregan y morfolina 48 10 Después de 35 la solución se concentra a presión se vuelve a disolver en y se lava cuatro veces con HCI 1 M La capa acuosa después se vuelve a extraer una vez con La capa orgánica combinada después se seca con sulfato de se filtra y se concentra a presión La purificación mediante cromatografía en columna a de produce un sólido de color amarillo 1H RMN d 1 1 1 1 13C RMN d 161 71 11 MS 31 Procedimiento Representativo del Método General B protección de grupo VL116 Se disuelven ácido 1 1 EDC y HOBt en DMF a Se agrega DIPEA 3 y la solución se deja calentar lentamente hasta temperatura Despues de 19 la mezcla se vierte en salmuera y se extrae cuatro veces con La capa orgánica se seca con sulfato de se filtra y se concentra a presión La purificación mediante cromatografía en columna a de produce un aceite incoloro 17 1 H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 13C RMN d 131 MS Se disuelve 17 en DCM Se agrega TFA y la solución se agita durante 12 horas a temperatura tras lo cual se concentra a presión La purificación mediante cromatografía en columna a de NH3 produce un aceite incoloro 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 13C RMN d 1 1 MS 441 Procedimiento Representativo del Método General VL133 Acido Se disuelve ácido 1 en DCM a temperatura Se agrega TFA y la solución se agita durante 12 Después se concentra a presión reducida y se purifica mediante cromatografía en columna a de para producir un aceite de color amarillo 1 H RMN 1 1 1 1 1 11 MS Se disuelven ácido metí I rrol i rboxí I ico 1 EDC y HOBt 1 en DMF y se enfrían hasta Se agrega DIPEA 3 y la solución se deja calentar lentamente hasta temperatura Despues de 16 la mezcla se vierte en cloruro de sodio y se extrae 3 veces con La capa orgánica se seca con sulfato de se filtra y se concentra a presión La purificación mediante cromatografía en columna a de NH3 produce un sólido blanquecino H RMN d 1 J 1 1 J 1 13C RMN d MS Para referencia adicional los siguientes artículos y las referencias citadas en los DL et Soc Van Molle I et A Chemistry Biology D 11467 Let Segundo Conjunto de Ejemplos VL50 VL50 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el Metodo General B de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco 1H RMN 1 1 1 1 13C RMN 5 MS VL52 VL52 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el Metodo General B de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco RMN d 2 1 3 2 1 3 1 1 1 1 13C RMN d 1 1 1 MS VL73 VL73 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el Método General B de Síntesis en Fase Se aísla como un aceite claro 1H RMN CD3OD d J 1 J 1 J 1 1 1 1 1 1 13C RMN d MS VL64 VL64 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el Metodo General B de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco 1H RMN d J 1 J 1 1 J 1 1 1 13C RMN d MS VL69 VL69 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el General B de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco 1H RMN d J J 1 J J 1 J J J J J 13C RMN d MS VL70 VL70 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el Metodo General B de Síntesis en Fase Se aísla como un aceite incoloro 1H RMN d J 1 J 1 1 J 1 1 1 J 1 13C RMN d 1 MS VL71 VL71 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el Método General B de Síntesis en Fase Se aísla como un aceite incoloro 51 RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 J J 1 J J 1 13C RMN d MS VL72 VL72 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el General B de Síntesis en Fase Se aísla como un aceite de color amarillo 1H RMN d J J J J 13C RMN d MS VL74 VL74 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el General B de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco 51 1H RMN d J 1 J 1 J 1 1 1 13C RMN d 71 MS VL75 VL75 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el Metodo General B de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco 1H RMN d J 1 J 1 1 1 1 1 J 1 1 13C RMN d 171 J 131 J 1 J 71 MS VL76 VL76 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el Método General B de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco 1H RMN d J 1 J 1 J J 1 J J 1 13C RMN d MS VL77 VL77 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el General B de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco 1H RMN d J 1 J J J J 1 J J 13C RMN d 1 1 1 MS VL79 VL79 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el Metodo General B de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco 1H RMN d J 1 J 1 1 1 1 1 13C RMN d 1 1 MS VL80 VL80 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el Metodo General B de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color blanco 1H RMN d J 1 J 1 J 13 C RMN d MS VL81 VL81 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el Metodo General B de Síntesis en Fase Se aísla como un aceite incoloro 1H RMN d J 1 J 1 J 1 1 J 1 1 1 13C RMN d MS VL96 VL96 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el Método General B de Síntesis en Fase Se aísla como un aceite de color amarillo claro 1H RMN d 1 J J J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 J 1 13C RMN d MS VL112 VL1 12 se sintetiza a partir de resina de de conformidad con el General A de Síntesis en Fase Se aísla como un sólido de color crema 1 H RMN d J J 1 1 J J 1 J 1 1 1 1 RMN d MS VL115 VL115 se sintetiza de conformidad con el Metodo General 1H RMN d J 1 1 13C RMN d MS VL154 VL154 se sintetiza de conformidad con el Metodo General 1 H RMN d 1 1 1 J 1 J 1 1 1 1 1 13C RMN d 1 LRMS VL155 VL155 se sintetiza de conformidad con el Método General 1H RMN d 1 1 1 J J 13C RMN d LRMS VL118 VL118 se sintetiza de conformidad con el Método General 1H RMN d J 1 J 1 1 1 J J 1 J 1 13C RMN d 1 1 MS VL119 VL1 19 se sintetiza de conformidad con el General 1 H RMN d 1 1 J 1 1 1 1 1 J J 1 13C RMN 1 d 1 MS VL131 VL131 se sintetiza de conformidad con el General 1H RMN d 1 1 1 1 1 13C RMN d 1 1 MS VL138 VL138 se sintetiza de conformidad con el Método General 1 H RMN d J 1 1 RMN 6 MS VL139 VL139 se sintetiza de conformidad con el Metodo General 1H RMN d J J J J 13C RMN d MS VL152 VL152 se sintetiza de conformidad con el Método General 1H RMN d J J J J 13C RMN d MS VL158 VL158 se sintetiza de conformidad con el General 1H RMN d J J J 1 1 13C RMN d MS VL160 VL160 se sintetiza de conformidad con el Metodo General 1H RMN d J 1 J 1 1 1 1 J J 1 J 1 1 1 J 1 13C RMN d 1 MS Se disuelve 3 1 en DCM y se enfría hasta Despues se agregan EDC y HOBt Después de 20 se agrega 1 y la solución se deja calentar lentamente hasta temperatura Después de 15 la mezcla se diluye con EtOAc y se lava con HCI 1 bicarbonato de agua y La capa orgánica se seca con sulfato de se filtra y se La purificación mediante cromatografía en columna a de produce una espuma de color blanco 1 H RMN d J J J 1 J 1 1 1 13C RMN d MS Se disuelve 1 en DCM y se enfría hasta Se agrega mediante Despues de 30 la reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita por unas 14 horas Se carga directamente en una columna de gel de y se purifica mediante cromatografía en columna a de amoniaco metanólico para producir un sólido de color blanco 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 1 1 1 1 1 13C RMN d Método General Procedimiento VL156 Se disuelven ácido 1 1 EDC 1 y HOBt en DCM y DMF a temperatura ambiente en un vial de Después de agitar durante 15 se agrega DIPEA seguido por carboxamida 1 después de unos 30 minutos La mezcla se agita durante 14 después se diluye con EtOAc y se lava con La capa orgánica se seca con sulfato de se filtra y se La purificación mediante cromatografía en columna a 10 de produce un sólido de color el cual se utiliza directamente en el siguiente 1H RMN d 1 J 1 1 1 MS El sólido de color blanco se disuelve en DCM a temperatura Se agrega TFA y la mezcla se agita durante 12 horas y se La purificación mediante cromatografía en columna a de amoniaco metanólico produce un sólido de color blanco 1 en el transcurso de 2 1H RMN d 1 J J 1 1 1 1 13C RMN d 121 61 MS VL120 VL120 se sintetiza de conformidad con el Método General RMN d 1 1 J 13C RMN d MS VL157 VL157 se sintetiza de conformidad con el Método General 1H RMN d 1 1 13C RMN d MS VL1 73 VL173 se sintetiza de conformidad con el Metodo General 1H RMN d 1 1 1 1 1 13C RMN d 131 1 1 41 CCF de MeOH en Rf MS calculado para C2iH2iN303Ci encontrado Acido azidoacetico A una solución de azidoacetate de etilo en a se agrega H20 La mezcla de reacción se agita a durante 17 se y se diluye con H20 se enfría hasta y se ajusta a pH 4 con HCI 1 La mezcla resultante se extrae dos veces con éter se lava con se seca con y se El concentrado se purifica mediante cromatografía en columna corta con de hexano aumentando a de acetato de etilo en en gel de sílice para producir ácido azidoacético 1 como un aceite de color amarillo RMN 6 1 13C RMN d A una solución de ácido azidoacetico en a temperatura ambiente se agregan carboxamida DIPEA y HOBt La mezcla se enfría hasta y después se agrega EDC a la mezcla a La mezcla de reacción se deja calentar hasta se agita a durante 17 y se enfría hasta La mezcla resultante se extingue con y se extrae dos veces con acetato de Los extractos combinados se lavan con se secan con se y se El concentrado se purifica mediante cromatografía en columna con de acetato de etilo en hexano aumentando a de acetato de etilo en en gel de sílice para obtener el producto copulado 10 H RMN d 1 J 1 1 1 1 1 1 1 1 1 J 1 1 13 C 100 d MS 1 A una solución de y en 1 1 y THF a se agregan y ascorbato de sodio M en 2 La mezcla de reacción se agita a durante 19 h y se El residuo se diluye con H20 y la mezcla se extrae tres veces con acetato de Los extractos combinados se lavan con se secan con se y se El residuo crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice para producir el triazol deseado 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 13C RMN asterisco denota las señales del rotámero 125 d 71 MS VL141 A una solución agitada del correspondiente en CH2CI2 a se agrega TFA La mezcla de reacción se agita a durante 12 h y se El residuo se somete a cromatografía con de CH2CI2 aumentando a de CH3OH en en gel de sílice para proveer 5 1H RMN 1 d a los ambos 1 a los ambos 1 1 1 a los ambos 1 1 a los ambos 1 1 13C RMN asterisco denota las señales del rotámero 125 d MS CCF de MeOH en Rf VL167 VL167 se sintetiza de conformidad con el Método General RMN d 1 1 1 J 1 J 1 1 1 1 1 1 13C RMN asterisco denota las señales del rotámero 125 d 41 MS VL21 6 VL216 se sintetiza de conformidad con el General A un matraz de fondo redondo con barra de agitación se cargan ácido mmoles EDC HOBt 1 y 1 Despues de agitar durante 18 h la reacción se diluye con 25 mi de y se lava con ácido cítrico 50 y NaHCO3 saturado 50 La capa orgánica se seca con se después se purifica mediante cromatografía en gel de sílice a MeOH al para producir 515 mg de de producto como un aceite viscoso 1H RMN d 1 1 1 1 J 1 N LRMS A 1 en 36 mi de DCM se carga despues de agitar durante 3 h la mezcla turbia se diluye con gel de sílice y se El material después se carga en seco a una columna de gel de sílice y se purifica a MeOH al en para producir 820 mg de como un sólido de color 1H RMN d 1 J J 1 1 13C RMN d DCM MeOH N LRMS 1H RMN d 1 13C RMN d MS General Procedimiento VL217 Se disuelven ácido 1 EDC y HOBt en DCM a temperatura Se agrega DIPEA 2 seguido por carboxamida 1 La solución se agita durante 21 horas después se diluye con EtOAc y se lava con ácido bicarbonato de sodio saturado y La capa orgánica se seca con sulfato de se filtra y se La purificación mediante cromatografía en columna a de produce un aceite incoloro 1H RMN d 1 1 1 J 1 1 1 1 1 1 1 MS VL217 Se disuelve 1 en DCM a temperatura Se agrega TFA y la solución se agita durante 13 despues se La purificación mediante cromatografía en columna a de produce un aceite incoloro 1H RMN 1 J J 1 J J 1 J 1 1 1 1 J 13C RMN d 1 1 de Se disuelve ácido 1 en 15 mi en DMF y se carga con EDC mmoles 1 y HOBt despues de agitar 5 minutos se agrega 1 Después de agitar durante 15 h la reacción se diluye con 25 mi de y se lava con 25 mi de salmuera seguido por 25 mi de NaHCO3 saturado La capa orgánica se concentra para producir 650 mg de del producto como un aceite de color 1H RMN d 1 1 1 N MS carboxamida A de 1 1 en un matraz de fondo redondo se carga 9 mi de HCI 4M en dioxanos 26 La reacción se deja agitar durante 1 hora tras lo cual se burbujea N2 durante 1 hora y los volátiles se eliminan mediante El aceite viscoso resultante se lava disuelto en agua y se lava con 50 mi de La capa acuosa despues se basifica hasta pH 12 con NaOH 1 y después se extrae con 50 mi de EtOAC La capa orgánica se seca y se concentra para producir 250 mg de de producto como un aceite viscoso de color 1H RMN d 1 13C RMN d Se disuelve ácido 1 en 1 mi de y se carga con EDC mmoles y HOBt 1 Despues de agitar 5 minutos se agrega 1 Después de agitar durante 18 h la reacción se diluye con 15 mi de EtOAc y se lava con 25 mi de ácido cítrico acuoso al y 25 mi de NaHCO3 La capa orgánica se seca con y se concentra al El aceite resultante se purifica mediante cromatografía en gel de sílice a MeOH al N en para producir 25 mg de del producto como un sólido de color 1 H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 13C RMN d 1 1 1 N LRMS VL210 VL210 se sintetiza de conformidad con el Metodo General 1H RMN d J 1 J 1 J J 1 RMN d LRMS VL224 VL224 se sintetiza de conformidad con el General RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 13C RMN d 131 121 LRMS VL215 VL215 se sintetiza de conformidad con el Método General 1H RMN d 1 1 J 1 1 1 1 1 1 13C RMN d MS VL228 VL228 se sintetiza de conformidad con el Metodo General RMN d 1 1 J 1 1 J 11 1 1 1 1 1 1 1 13C RMN d 1 MS VL177 VL177 se sintetiza de conformidad con el General 1H RMN d 1 1 1 13C RMN d CCF de MeOH en Rf MS calculado para C23H2iN404 encontrado VL226 VL226 se sintetiza de conformidad con el Método General 1H RMN d 1 1 13C RMN d CCF de MeOH en Rf MS calculado para C24H23N403S encontrado VL211 VL211 se sintetiza de conformidad con el General 1H RMN d J J J 1 1 J J 1 J J 1 13C RMN d LRMS VL225 VL225 se sintetiza de conformidad con el General 1H RMN d 1 1 1 13C RMN d VL178 se sintetiza de conformidad con el General 1H RMN d 1 1 J 1 13C RMN d LRMS VL229 Se disuelven 1 ácido 1 EDC 1 y HOBt 1 1 en DMF a temperatura Se agrega DIPEA 13 y la solución se agita durante 17 La solución despues se particiona entre NaOH 1 M y se y se extrae dos veces más con La capa orgánica combinada se seca con sulfato de se filtra y se La purificación mediante cromatografía en columna a 10 de amoniaco metanólico produce un sólido de color blanco 1H RMN d 1 1 1 1 1 11 1 1 J 1 J 13C RMN d 1 MS Para referencia adicional los siguientes artículos y las referencias citadas en los DL et Soc Van Molle I et A Chemistry Biology 11467 Let 1 1 Compuestos de la Tabla de Afinidad II Los siguientes compuestos se sintetizan de conformidad con el Método General se purifican mediante métodos cromatográficos estándar y tienen datos de 1 H y 13C RMN y MS consistentes con la estructura VL165 VL165 se sintetiza de conformidad con el General VL168 y 169 El fragmento de amina RHS quiral se sintetiza utilizando el procedimiento de Surya 2001 VL168 VL168 se sintetiza de conformidad con el Método General F VL169 VL169 se sintetiza de conformidad con el General VL174 Método General C Método General C Método General C Método General B VL191 Método General B Método General B Método General B Método General C Método General C Método General B Método General B Método General B Método General B de Síntesis en Fase Sólida VL206 Método General C VL207 General C VL212 Método General C VL214 General C VL218 Método General C VL220 Método General C VL221 Método General C VL255 Método General C VL213 General C VL223 Método General D Método General D VL231 Metodo General E VL238 Método General B Método General E VL241 Método General B General E Método General E Método General B Método General E Se disuelven ácido 1 EDC y HOBt en DCM y DMF a Después de 10 se agrega mi de una solución de 100 en y la mezcla se calienta hasta temperatura Después de 21 la mezcla se diluye con 10 mi de cloruro de sodio y se extrae tres veces con 10 mi of La capa orgánica combinada se seca con sulfato de se filtra y se La purificación mediante cromatografía en columna a de produce un sólido de color blanco 41 1H RMN d 1 1 1 1 1 J 1 1 1 1 11 RMN d 131 MS Método General C Método General E Método General E Método General E 5 General C 10 Método General C Método General C 0 Metodo General C Método General C Método General E VL261 Método General E Método General E Método General E Método General E Método General E VL251 I de Se disuelve en 10 ml de DCM y se carga con EDC y HOBt despues de agitar 5 minutos se agrega 1 Después de agitar durante 18 horas la reacción se diluye con 10 mi de DCM y se lava con 10 mi de ácido cítrico acuoso al seguido por 5 mi de NaHCO3 La mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice de para producir 210 mg de del producto como un sólido de color 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 13C RMN d 171 LRMS VL251 Se disuelve 16 en 1 mi de DCM y se carga con mi de HCI 4M en Despues de agitar durante una hora se burbujea gas nitrógeno a través de la mezcla durante 15 minutos y los volátiles restantes se eliminan mediante evaporación La espuma resultante después se disuelve en 5 mi de 1 y se carga con EDC se agregan HOBt y Después de agitar durante 5 minutos se agrega Después de agitar durante 18 horas la reacción se diluye con 10 mi de EtOAc y se lava con 10 mi de ácido cítrico acuoso al seguido por 5 mi de NaHCO3 saturado La capa acuosa después se vuelve a extraer 2 X 10 mi de Las capas orgánicas se combinan y la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice de para producir 35 mg de del producto como un sólido de color RMN 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 J J 13C RMN d 171 41 LRMS VL252 Se disuelve 16 en 1 mi de DCM y se carga con mi de HCL 4M en Despues de agitar durante una hora se burbujea gas nitrógeno a través de la mezcla durante 15 minutos y los volátiles restantes se eliminan mediante evaporación La espuma resultante después se disuelve en 5 mi de 1 y se carga con EDC se agregan HOBt y Después de agitar durante 5 minutos se agrega Después de agitar durante 18 horas la reacción se diluye con 10 mi de EtOAc y se lava con 10 mi de ácido cítrico acuoso al seguido por 5 mi de Las capas orgánicas se combinan y la mezcla se concentra para producir 55 mg de del producto como un sólido de color LRMS Despues de la confirmación por espectometría de masas el producto se disuelve en 2 mi de 1 1 y se carga con 3 mi de HCI 4M en Después de agitar durante 45 minutos la reacción se extingue con 5 mi de amoniaco N en Los solventes se evaporan y se purifican mediante cromatografía en gel de sílice de para producir 50 mg del producto puro como un sólido de color 1 H RMN d 1 J J 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 13C RMN d 171 171 1 LRMS Método General C Método General C Método General C Método General C Método General C Método General E VL261 Método General E Método General E Método General E Método General E Método General E Ejemplos para los Compuestos de la Figura 15 Los siguientes procedimientos se utilizan para sintetizar caracterizar los compuestos de conformidad con la presente invención tal como se indica El análisis se lleva a cabo en una columna UPLC BEH C18 Acquity mm x mm de diámetro interno de diámetro de a Los solventes empleados A solución al de ácido fórmico en B solución al de ácido fórmico en El gradiente empleado es el La detección de UV es una señal promediada de longitud de onda de 210 nm a 350 nm y los espectros de masas se registran en un espectrómetro de masas utilizando ionización por electroaspersión en modo positivo y negativo de barrido Lo siguiente ilustra las fases móviles y gradientes utilizados cuando los compuestos se someten a purificación mediante HPLC autopreparativa dirigida por HPLC Autopreparativa dirigida por Masas Acido El análisis de HPLC se lleva a cabo en una columna Sunfire C18 mm x 30 mm de diámetro 5 miti de diámetro de a temperatura Los solventes empleados A solución al de ácido fórmico en B solución al de ácido fórmico en HPLC Autopreparativa dirigida por Masas Acido El análisis de HPLC se lleva a cabo en una columna Sunfire C18 mm x 30 mm de diámetro 5 de diámetro de a temperatura Los solventes empleados A solución al de ácido trifluoroacéitco en B solución al de ácido trifluoroacéitco en HPLC Autopreparativa dirigida por Masas Bicarbonato de El análisis de HPLC se lleva a cabo en una columna XBridge C18 mm x 30 mm de diámetro 5 pm de diámetro de a temperatura Los solventes empleados A bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH 10 con solución de B Para cada una de las purificaciones autopreparativas dirigidas por independientemente del modificador el gradiente empleado depende del tiempo de retención del compuesto particular sometido a purificación tal como se registra en LCMS y son los Para compuestos con un tiempo de retención de LCMS analítica por debajo de minutos se utiliza el siguiente Para compuestos con un tiempo de retención de LCMS analítica entre y minutos se utiliza el siguiente Para compuestos con un tiempo de retención de LCMS analítica entre y minutos se utiliza el siguiente Para compuestos con un tiempo de retención de LCMS analítica entre y 1 minutos se utiliza el siguiente La detección de UV es una señal promediada de longitud de onda de 210 nm a 350 nm y los espectros de masas se registran en un espectrómetro de masas utilizando ionización por electroaspersión en modo positivo y negativo de barrido Los nombres químicos se generaron utilizando ACD Ñame Pro versión de Advanced Chemistry EJEMPLOS 1 Una solución de ácido disponible por y DIPEA en DMF se trata con HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 El producto despues se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS miz Utilizando un análogo a aquel para se preparan los siguientes compuestos Acetato de y Una mezcla agitada de clorhidrato de y ácido disponible a partir por en DMF se trata con DIPEA y despues con HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 Después la mitad de la mezcla de reacción se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener acetato de 28 de LCMS RT 402 La mitad restante de la mezcla de reacción se trata con amoniaco 2M en se sella y se deja reposar durante 1 La solución después se evapora hasta sequedad y el producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener 27 de LCMS 360 carboxilato de bencilo Una mezcla helada de ácido acetico disponible a partir por y clorhidrato de carboxilato de bencilo en DMF se trata con DIPEA 19 y después con HATU en el transcurso de 20 La mezcla se agita con enfriamiento durante 30 minutos y después en el transcurso de la noche a temperatura La mezcla después se trata con bicarbonato de sodio acuoso saturado se extrae con diclorometano x 60 y la fase orgánica combinada se filtra a través de una frita hidrofóbica y se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea de 100 utilizando una elución en gradiente desde hasta de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título LCMS 345 Una ssoolluucciióónn ddee ácido disponible a partir por y DIPEA en DMF se trata con HATU y se agita durante 1 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 60 de LCMS RT 401 Una solución de disponible a partir por y ácido en DMF se trata con DIPEA despues con HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 40 de LCMS 378 Una mezcla de ácido 3 y clorhidrato de en DMF se trata con DIPEA y HATU y la mezcla se agita durante 30 El producto después se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS 477 Una solución agitada de ácido disponible a partir por y DIPEA en DMF se trata con HATU Despues de 1 hora el producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 65 de LCMS RT 398 Una mezcla agitada de ácido y disponible a partir por en DMF se trata con DIPEA y despues con HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 81 de LCMS 420 Utilizando un método análogo a aquel para id 1 se preparan los siguientes Una mezcla agitada de ácido y disponible a partir por en DMF se trata con DIPEA y despues con HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS 348 Utilizando un análogo a aquel para preparan los siguientes Acetato de y carboxamida Una mezcla helada de clorhidrato de y ácido disponible a partir por en DMF se trata con DIPEA Despues se agrega HATU mediante porciones en el transcurso de 10 minutos y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 Los productos se separan y se purifican mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener acetato de 41 de LCMS 432 y 30 de LCMS 360 Una mezcla agitada de y ácido disponible a partir por en DMF se trata con DIPEA y despues con HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 41 de LCMS 461 Utilizando un método análogo a aquel para se preparan los siguientes Acido Una mezcla helada de clorhidrato de ácido DIPEA en DMF se trata con HATU La mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos después se trata con agua y se extrae con acetato de etilo x 70 La fase orgánica combinada se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado agua salmuera se seca con sulfato de se filtra y se evapora hasta El producto crudo se disuelve en diclorometano y se trata con TFA Despues de 1 la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad y el producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea C18 de 60 utilizando una elución en gradiente desde 10 hasta de acetonitrilo ácido fórmico al en agua ácido fórmico al para obtener el compuesto del título de LCMS 642 Una mezcla de y carbonato de potasio en DMF se trata con 1 disponible a partir por y Sfi durante Se agrega 1 adicional y la mezcla se agita a en el transcurso de la El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 66 de LCMS 496 Una mezcla de y carbonato de potasio en DMF se trata con 1 disponible a partir por y la reacción se agita a durante Se agrega 1 adicional y la mezcla se agita a en el transcurso de la El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 59 de LCMS RT 540 Una mezcla agitada de clorhidrato de carboxamida y ácido metilpentanoico disponible a partir por en DMF se trata con DIPEA y despues con HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 66 de LCMS 544 Una solución de de en diclorometano y se trata con ácido clorhídrico 4 M en 1 La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y despues se evapora hasta El residuo se disuelve en DMF y se trata con trietilamina seguido por anhídrido acético y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS 460 Utilizando un método análogo a aquel para tan id se preparan los siguientes Una mezcla de carboxamida DIPEA y ácido disponible a partir por en DMF se trata con HATU y la mezcla se agita durante 20 El producto se purifica mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del titulo 50 de LCMS RT 551 Una solución de una mezcla de clorhidrato de ácido metoxipropiónico disponible a partir por y DIPEA en DMF seca se trata con HATU 15 La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 La mezcla se carga en un cartucho de aminopropilo preacondicionado con metanol para extracción en fase sólida el cual se eluye con metanol volúmenes de El eluato resultante se evapora hasta sequedad y el producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 48 de LCMS 475 Una solución de una mezcla de carboxamida ácido y DIPEA 1 en DMF seca se trata con HATU 15 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 La mezcla se carga en un cartucho de extracción en fase sólida de aminopropilo preacondicionado con metanol el cual se eluye con metanol volúmenes de El eluato resultante se evapora hasta sequedad y el producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 37 de LCMS 489 Una mezcla de clorhidrato de carboxamida ácido y DIPEA en DMF se trata con HATU y se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 73 de LCMS 489 carboxamida Una mezcla de clorhidrato de ácido y DIPEA en DMF se trata con HATU y se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 81 de LCMS RT 503 Una mezcla de be rrol carboxamida DIPEA y ácido disponible a partir por en DMF se trata con HATU y la mezcla se agita durante 1 El producto se purifica mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 51 de LCMS 501 Una mezcla agitada de DIPEA y ácido disponible a partir por en DMF se trata con HATU y se agita durante 30 El producto se purifica mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 60 de LCMS 487 Una mezcla agitada de ácido disponible a partir por y clorhidrato de en DMF se trata con DIPEA y despues con HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto después se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 56 de LCMS 537 Una solución de ácido DIPEA y disponible a partir por en DMF se trata con HATU y se agita durante 1 El producto se purifica mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 22 de LCMS 447 y Una mezcla de disponible a partir por y ácido 1 en DMF se trata con DIPEA y despues HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 La mezcla de productos se somete a purificación medíante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener los compuestos del Isómero 1 en 35 de LCMS 436 Isómero 2 en de LCMS RT 436 Utilizando un método análogo a aquel para los dos liaste reo isómeros de 1 se preparan los siguientes Una mezcla de clorhidrato de y ácido en DMF se trata con DIPEA 1 y HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 65 de LCMS RT 549 Una mezcla de clorhidrato de y ácido en DMF se trata con DIPEA y HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 66 de LCMS 549 I de Una mezcla agitada de ácido 15 y clorhidrato de en DMF se trata con DIPEA y despues con HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 51 de LCMS RT 503 Una mezcla agitada de propan be pirro I idi carboxamida y ácido disponible a partir por en DMF se trata con DIPEA y despues con HATU La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 71 de LCMS RT 489 Una mezcla agitada de 1 disponible a partir por and carboxamida en DMF se trata con DIPEA y la mezcla se agita a durante 18 La mezcla de reacción se enfría y el producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas bicarbonato de para obtener el compuesto del título de LCMS 461 Una mezcla de clorhidrato de carboxamida ácido y DIPEA en DMF se trata con HATU y se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 66 de LCMS 503 Una mezcla agitada de y ácido disponible a partir por en DMF se trata con DIPEA y después con HATU 1 y se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS 455 Una mezcla agitada de y ácido disponible a partir por en DMF se trata con DIPEA y despues con HATU 1 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS 445 carboxamida Una mezcla helada de ácido y clorhidrato de disponible a partir por en DMF se trata con una solución de DIPEA en DMF y despues con HATU y se agita en el transcurso de la noche a temperatura El producto después se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del titulo de LCMS Una mezcla de ácido 1 and disponible a partir por 1 en DMF se trata con DIPEA y después con HATU y se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS RT 445 Utilizando un análogo a aquel para se preparan los siguientes Una mezcla de y ácido disponible a partir por en DMF se trata con DIPEA y después con HATU y se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS 461 Una mezcla agitada de clorhidrato de y ácido disponible a partir por en DMF se trata con DIPEA y despues con HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para producir el compuesto del título de LCMS 529 Utilizando un análogo a aquel para se preparan los siguientes Clorhidrato de Una mezcla de carboxamida y ácido disponible a partir por en DMF se trata con DIPEA y despues con HATU y se agita a temperatura ambiente durante 1 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para producir el producto intermediario protegido con El intermediario despues se disuelve en una mezcla de diclorometano y metanol y se trata con ácido clorhídrico 4M en 1 dioxano Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 la mezcla se evapora hasta sequedad para obtener el compuesto del título de LCMS RT 544 Utilizando un método análogo a aquel para clorhidrato de se preparan los siguientes l carboxilato de de Una mezcla agitada de clorhidrato de y ácido en DMF se trata con DIPEA y despues con HATU y después se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas bicarbonato de para obtener los compuestos del Isómero 1 en 30 de LCMS RT 572 Isómero 2 en 32 de LCMS 572 Clorhidrato de clorhidrato de El isómero 1 y el isómero 2 de de se disuleven por separado en una mezcla de diclorometano y metanol y se tratan con ácido clorhídrico 4M en 1 1 Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 las mezclas de reacción se evaporan hasta sequedad para obtener los compuestos del título como sales Isómero 1 99 de LCMS 472 Isómero 2 99 de LCMS 472 Una mezcla de 1 clorhidrato de y DIPEA 1 en DMF se agita a durante 6 El producto enfriado se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas bicarbonato de para obtener el compuesto del título 41 de LCMS 602 Utilizando un metodo análogo a aquel para carboxamida se preparan los siguientes de metilo Una mezcla de clorhidrato de DIPEA y ácido disponible a partir por en DMF se trata con HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 Se agrega salmuera y el producto se extrae con acetato de etilo La fase orgánica se lava con salmuera x 20 se seca utilizando una frita hidrofóbica y se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa utilizando una elución en gradiente desde hasta de acetonitrilo ácido fórmico al en agua ácido fórmico al para obtener el compuesto del título 63 de LCMS 616 Acido i Una solución de i de en diclorometano se trata con TFA y se agita a temperatura ambiente durante 5 El solvente se evapora hasta sequedad y el producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 55 de LCMS RT 524 Acido I Una solución de de metilo en metanol se trata con hidróxido de sodio acuoso 1 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 La mezcla se evapora hasta sequedad y el producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa utilizando una elución en gradiente desde hasta de acetonitrilo ácido fórmico al en agua ácido fórmico al para obtener el compuesto del título 74 de LCMS RT 602 Una mezcla de clorhidrato de ácido 2 metoxiacetico disponible a partir por u y DIPEA en DMF se trata con HATU y se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 56 de LCMS RT 574 Una mezcla de clorhidrato de ácido metoxipropanoico disponible a partir por y DIPEA en DMF y se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 61 de LCMS RT 588 Una mezcla de clorhidrato de y disponible a partir por en DMSO se trata con DIPEA se sella y se calienta en un microondas I n itiato Biotage a durante 60 El producto se purifica mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 34 de LCMS 420 INTERMEDIARIOS Una mezcla de disponible a partir por 41 1 disponible a partir por 45 y carbonato de potasio 53 en metanol se agita a temperatura ambiente for 80 La mezcla despues se evapora hasta el residuo se trata con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con diclorometano x 100 Los orgánicos combinados se lavan con salmuera se hacen pasar a través de una frita hidrofóbica y después se evaporan hasta sequedad para obtener el compuesto del título 42 LCMS RT 171 Bajo una atmósfera de una mezcla helada de y cloruro de hexahidratado disponible a partir por en metanol se trata mediante porciones en el transcurso de 5 minutos con borohidruro de sodio 26 La mezcla se agita durante 30 minutos y después se trata con agua y amoniaco acuoso concentrado La mezcla se extrae con cloroformo x 150 los orgánicos combinados se evaporan hasta sequedad y el producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de metanol en diclorometano trietilamina al para obtener el compuesto del título 63 de LCMS 175 carboxilato de A una solución agitada de ácido en DMF seca se agregan y DIPEA Esta solución despues se enfría con hielo y se agrega HATU La mezcla de reacción se agita con enfriamiento durante una hora adicional después se trata con agua y se extrae con acetato de etilo La fase orgánica combinada se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado salmuera se seca con sulfato de se filtra y se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía en de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título 68 de LCMS 388 Clorhidrato de Una solución de de en metanol y diclorometano se trata con ácido clorhídrico M en 1 35 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 La mezcla se evapora hasta El residuo se suspende en se filtra y se seca al vacío para obtener el compuesto del título 98 de LCMS 288 carboxilato de do disponible a partir por 34 y disponible a partir por 34 en DMF se trata con DIPEA 103 y despues con HATU 38 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 La mezcla se trata con agua y se extrae con acetato de etilo x 200 La fase orgánica combinada se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado x 300 agua salmuera se seca con sulfato de magnesio y se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea de sílice de 750 utilizando una elución en gradiente desde hasta de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título de LCMS 401 de Bajo una atmósfera de una mezcla de de butilo 32 disponible a partir por 65 acetato de disponible a partir por y acetato de potasio 65 en se agita a durante 18 Despues de enfriar hasta temperatura se agrega agua y el producto se extrae con acetato de etilo x 300 La fase orgánica combinada se lava con salmuera x 200 se seca con sulfato de magnesio y se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea de sílice de 750 utilizando una elución en gradiente desde hasta de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título de LCMS RT 418 Clorhidrato de Una solución de de 19 en una mezcla de metanol y diclorometano se trata con ácido clorhídrico 4M en 1 32 La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evapora hasta sequedad y el residuo se tritura en se filtra y se seca al vacío para obtener el compuesto del título 99 de LCMS RT 318 Acido Se disuelve ácido disponible a partir por 24 en cloruro de tionilo 329 y se agita a durante 1 hora y despues a durante 18 Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se evapora hasta sequedad y el residuo se trata con éter dietílico La mezcla después se enfría con hielo y se trata con una solución de clorhidrato del ácido disponible a partir por 27 en hidróxido de sodio acuoso 1 M 27 La reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 La mezcla se la fase acuosa se lava con dietílico y después se acidifica con ácido clorhídrico acuoso El producto se extrae en éter dietílico x 70 y la fase etérea combinada se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea C18 de 340 utilizando una elución en gradiente desde 10 hasta de acetonitrilo ácido fórmico al en agua ácido fórmico al para obtener el compuesto del título de LCMS 280 carboxilato de bencilo Una mezcla helada de ácido disponible a partir por 21 y clorhidrato de de bencilo disponible a partir por 19 en DMF se trata con DIPEA 78 seguido por HATU 1 21 en el transcurso de 10 La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora despues se trata con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se agita durante 5 La mezcla después se extrae con acetato de etilo x 100 y la fase orgánica combinada se lava con agua salmuera se seca con sulfato de magnesio y se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea de sílice de 330 utilizando una elución en gradiente desde 0 hasta de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título 31 de LC S RT 335 Acido carboxílico Una solución de en etanol se agrega a un matraz que contiene paladio sobre carbón tipo bajo una atmósfera de El matraz se llena con hidrógeno y la solución se agita a temperatura ambiente durante 2 El catalizador se elimina mediante filtración a traves de celita y el filtrado se evapora a presión reducida para obtener el compuesto del título de LCMS RT 244 Acido Bajo una atmósfera de se agrega una solución carboxilato de bencilo en etanol a paladio sobre carbón tipo y después se agita bajo una atmósfera de Después de 2 la mezcla se filtra a través de El filtrado se evapora hasta sequedad y el residuo se tritura con ciclohexano y se seca al vacío para obtener un sólido de color El producto se purifica mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas para obtener el compuesto del título 38 de LCMS RT 255 carboxilato de metilo Una mezcla de clorhidrato de de metilo disponible a partir por y ácido en DMF se trata con DIPEA 29 y despues con HATU y se agita a temperatura ambiente durante 30 La mezcla se trata con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo x 200 La fase orgánica combinada se lava con agua salmuera se seca con sulfato de magnesio y se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea C18 de 120 utilizando una elución en gradiente desde hasta de acetonitrilo ácido fórmico al en agua ácido fórmico al para obtener el compuesto del título 31 de LCMS RT 333 Acido Una solución de de metilo en metanol se trata con hidróxido de sodio acuoso 2M 10 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas despues se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 2M La mezcla después se evapora hasta aproximadamente la mitad del volumen original y después se enfría con El precipitado resultante se elimina mediante filtración y se seca al vacío para obtener el compuesto del título de LCMS 319 de metilo Una solución de de metilo disponible a partir por y en DMF se trata con de disponible a partir por y la mezcla se agita a durante 16 Se agrega una alícuota adicional de K2C03 y de y la mezcla se calienta a durante 6 horas La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se particiona entre acetato de etilo y agua La fase orgánica se lava con salmuera x 50 se seca y se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de éter en ciclohexano para obtener el compuesto del título 72 de LCMS RT 1 312 Acido Una mezcla de de metilo e hldróxido de sodio acuoso en metanol se agita a temperatura ambiente durante 5 El metanol se elimina a presión reducida y la fase acuosa se acidifica hasta pH 3 con ácido cítrico acuoso El producto se extrae con acetato de etilo y el extracto orgánico se lava con salmuera se seca utilizando una frita hidrofóbica y se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título 47 de LCMS RT 1 279 de metilo Una mezcla helada de de disponible a partir por trifenilfosfina y de metilo disponible a partir por en THF se trata mediante goteo en el transcurso de 5 minutos con azodicarboxilato de La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 La mezcla despues se evapora hasta sequedad y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna de sílice de 100 utilizando una elución en gradiente desde 0 hasta de éter en ciclohexano en el transcurso de 40 minutos para obtener el compuesto del título de LCMS RT min 430 Acido Una solución de de metilo en metanol se trata con hidróxido de sodio acuoso 1 M en agua y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 Se agrega ácido acetico lentamente y la mezcla se evapora hasta sequedad y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea de sílice de 100 utilizando una elución en gradiente desde hasta de metanol en diclorometano trietilamina al 1 para obtener el compuesto del título de LCMS RT 399 de Una mezcla agitada de clorhidrato de y ácido disponible a partir por en DMF se trata con DIPEA y despues con HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS 51 1 Utilizando un método análogo a aquel para 1 de se preparan los siguientes Una mezcla agitada de clorhidrato de y ácido disponible a partir por en DMF se trata con DIPEA 1 y después con HATU 18 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 Se agrega agua y el producto se extrae con acetato de etilo x 20 La fase orgánica combinada se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado agua salmuera se filtra a través de una frita hidrofóbica y se evapora hasta El residuo después se disuelve en diclorometano y se trata con TFA 13 Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 la mezcla de reacción se evapora hasta El residuo se disuelve en la cantidad de metanol mínima de metanol y después se carga en un cartucho de extracción en fase sólida de aminopropilo La columna se eluye con metanol y las fracciones que contienen producto se evaporan hasta sequedad para obtener el compuesto del título 99 de LCMS RT 375 Una solución de de butilo en diclorometano se trata con TFA y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 La mezcla se evapora hasta sequedad y el residuo después se disuelve en la cantidad de metanol mínima de una mezcla de y se carga en un cartucho de extracción en fase sólida de aminopropilo La columna se eluye con metanol y las fracciones que contienen producto se evaporan a presión reducida para obtener el compuesto del título de LCMS RT 431 Clorhidrato de carboxamida Una mezcla de clorhidrato de ácido toxica rbon i ami metilbutanoico disponible a partir por y DIPEA en DMF se trata con HATU 18 y se agita a temperatura ambiente durante 30 El intermediario protegido con Boc se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido El intermediario purificado se disuelve en 1 3 se trata con ácido clorhídrico en 1 3 12 y se deja reposar durante 1 La mezcla despues se evapora hasta sequedad para obtener el compuesto del título 81 de LCMS RT 431 Clorhidrato de idi mida Una solución de de en THF y se trata con ácido clorhídrico 4M en 1 y se agita a temperatura ambiente durante 2 La mezcla se evapora hasta sequedad para obtener el compuesto del título LCMS 417 Clorhidrato de Una mezcla agitada de clorhidrato de y ácido dimetilbutanoico disponible a partir por en DMF se trata con DIPEA y después con HATU y se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para producir el producto intermediario protegido con El intermediario después se disuelve en una mezcla de diclorometano y metanol y se trata con ácido clorhídrico 4M en 1 1 Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad y el residuo se tritura hasta un sólido con diclorometano y se seca al vacío para obtener el compuesto del título 82 de LC S RT 431 Clorhidrato de Una solución de una mezcla de clorhidrato de DIPEA y ácido metilpentanoico disponible a partir por en DMF se trata con HATU y se agita a temperatura ambiente durante 2 Se agrega agua y el producto se extrae con acetato de etilo La fase orgánica se lava con salmuera x 50 se seca utilizando una frita hidrofóbica y se evapora hasta El residuo se disuelve en 15 se trata con ácido clorhídrico en 1 5 20 y se agita a temperatura ambiente durante 3 La mezcla se evapora hasta sequedad y el residuo se suspende en diclorometano se somete a energía se filtra y se seca al vacío para obtener el compuesto del título 56 de LCMS 502 de Bajo una atmósfera de una mezcla de de butilo disponible a partir por 13 1 acetato de disponible a partir por 10 y acetato de potasio 1 en se agita a durante 18 La mezcla enfriada se trata con agua y el producto se extrae con acetato de etilo x 30 La fase orgánica combinada se lava con salmuera x 20 se filtra a traves de una frita hidrofóbica y se evapora hasta El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS RT 432 Clorhidrato de Una solución de de en una mezcla de metanol y diclorometano se trata con ácido clorhídrico 4M en 1 y se agita a temperatura ambiente durante 2 El solvente se evapora hasta sequedad y el residuo se tritura hasta un sólido con dietílico y se seca al vacío para obtener el compuesto del título de LCMS 332 Acido H Una mezcla de disponible a partir por y ácido disponible a partir por Apollo 1 en ácido acético se sella y se calienta en un microondas Biotage a durante 1 La mezcla se evapora hasta sequedad para obtener el compuesto del título de LCMS RT 212 de bencilo Bajo una atmósfera de una solución helada de disponible a partir por 1 en DMF se trata con hidruro de sodio en aceite Despues de 5 se agrega de bencilo disponible a partir por y la mezcla se agita con enfriamiento durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 18 horas La mezcla de reacción se trata con la debida precaución con bicarbonato de sodio acuoso saturado y después se extrae con acetato de etilo x 40 La fase orgánica combinada se lava con salmuera se filtra a través de una frita y se evapora hasta El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para producir el compuesto del título de LCMS RT 264 Acido Bajo una atmósfera de una solución de de bencilo en etanol se agrega a un matraz que contiene paladio sobre carbón tipo El matraz despues se llena con hidrógeno y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 El catalizador se elimina mediante filtración a través de celita y el filtrado se evapora a presión reducida para obtener el compuesto del título de LCMS RT 174 de Bajo una atmósfera de una solución helada de de disponible a partir por 1 en DMF se trata con hidruro de sodio en aceite Despues de 5 se agrega de bencilo disponible a partir por La mezcla se agita a durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 18 horas La mezcla se trata con la debida precaución con bicarbonato de sodio acuoso saturado y después se extrae con acetato de etilo x 40 La fase orgánica combinada se lava con salmuera se filtra a través de una frita y se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna de sílice de 20 utilizando una elución en gradiente desde hasta de acetato de etilo en ciclohexano para obtener el compuesto del título de LCMS 1 363 Acido propan oico Bajo una atmósfera de una solución de de butilo en etanol se agrega a un matraz que contiene paladio sobre carbón tipo El matraz se llena con hidrógeno y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 El catalizador se elimina mediante filtración a de celita y el filtrado se evapora a presión reducida para obtener el compuesto del título de LCMS 290 de butilo Bajo una atmósfera de una mezcla de ácido disponible a partir por disponible a partir por y carbonato de sodio en DMF se trata con disponible a partir por después se sella y se calienta en un microondas Biotage a 1 durante 1 La mezcla de producto enfriado se trata con diclorometano y agua La mezcla se separa y la fracción orgánica se evapora hasta El producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 37 de LCMS RT 341 Clorhidrato de Una solución de de en THF se trata con ácido clorhídrico en 1 4 y la mezcla se agita a temperatura ambiente en el transcurso de la La mezcla se trata con dietílico el precipitado resultante se elimina mediante filtración y se seca al vacío para obtener el compuesto del título 82 de LCMS 241 Una solución helada de clorhidrato de ácido y DIPEA en DMF se trata mediante porciones con HATU en el transcurso de 1 minuto y despues se agita a temperatura ambiente durante 1 La mezcla se trata con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo x 20 La fase orgánica combinada se lava con salmuera x 30 se filtra a través de una frita hidrofóbica y después se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea de sílice de 50 utilizando una elución en gradiente desde 0 hasta de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título 87 de LCMS RT 241 Acido O HO Una mezcla de ftalaldehído disponible a partir por 30 y ácido aminopropanoico disponible a partir por 27 en acetonitrilo se calienta a reflujo durante 5 hr despues se deja enfriar hasta temperatura ambiente y reposar en el transcurso de la El precipitado cristalino resultante se elimina mediante se lava con acetonitrilo y se seca al vacío para obtener el compuesto del título 22 73 de LCMS RT 206 Utilizando un método análogo a aquel para ácido se preparan los siguientes de etilo Bajo una atmósfera de una solución helada de disponible a partir por Chem en DMF se trata con hidruro de sodio en aceite La mezcla se calienta hasta temperatura se trata con de etilo disponible a partir por Alfa se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se calienta hasta durante 18 horas La mezcla después se enfría con hielo y se trata con hidruro de sodio adicional en aceite seguido por de etilo y se agita a durante 24 horas La mezcla enfriada después se trata con la debida precaución con cloruro de amonio acuoso saturado y el producto se extrae con acetato de etilo x 25 La fase orgánica combinada se lava con agua salmuera se filtra a través de una frita hidrofóbica y se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea de sílice de 20 utilizando una elución en gradiente desde hasta de acetato de etilo en ciclohexano para obtener el compuesto del título de LCMS RT 1 292 de etilo Bajo una atmósfera de una solución helada de disponible a partir por en DMF se trata con hidruro de sodio en aceite y la mezcla se deja calentar hasta temperatura La mezcla despues se trata con de etilo disponible a partir por Alfa y la mezcla se agita durante 18 horas después se trata con la debida precaución con cloruro de amonio acuoso saturado El producto se extrae con acetato de etilo x 25 y la fase orgánica combinada se lava con agua salmuera se filtra a través de una frita hidrofóbica y se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea de sílice de 20 utilizando una elución en gradiente desde 0 hasta de acetato de etilo en ciclohexano para obtener el compuesto del título 21 de LCMS 292 Acido metilbutanoato de etilo en etanol se trata con hidróxido de sodio acuoso 2M y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 La mezcla de reacción se evapora hasta se trata con agua se acidifica hasta pH 3 utilizando ácido clorhídrico acuoso El producto se extrae con acetato de etilo x10 y la fase orgánica combinada se filtra a de una frita hidrofóbica y se evapora hasta sequedad para obtener el compuesto del título de LCMS 264 Acido Una solución de metilbutanoato de etilo en etanol se trata con hidróxido de sodio acuoso 2M y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 La mezcla despues se evapora hasta el residuo se trata con agua se acidifica hasta pH 3 utilizando ácido clorhídrico acuoso El producto se extrae con acetato de etilo x10 y la fase orgánica combinada se filtra a través de una frita hidrofóbica y se evapora hasta sequedad para obtener el compuesto del título de LCMS RT 264 de etilo Bajo una atmósfera de una solución helada de disponible a partir por JW en DMF se trata con hidruro de sodio en aceite La mezcla se deja calentar hasta temperatura despues se trata con de etilo disponible a partir por Alfa y se agita durante 5 La mezcla después se enfría con se trata con hidruro de sodio adicional en aceite y metilbutanoato de etilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas La mezcla después se trata con la debida precaución con cloruro de amonio acuoso saturado y el producto se extrae con acetato de etilo x 25 La fase orgánica combinada se lava con agua salmuera se filtra a través de una frita hidrofóbica y se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea de sílice de 20 utilizando una elución en gradiente desde 0 hasta de acetato de etilo en ciclohexano para obtener el compuesto del título de LCMS 1 296 Acido Una solución de metilbutanoato de etilo en etanol se trata con hidróxido de sodio acuoso 2M y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 La mezcla despues se evapora hasta se trata con agua y después se acidifica hasta pH 3 utilizando ácido clorhídrico acuoso El producto se extrae con acetato de etilo x10 y la fase orgánica combinada se filtra a través de una frita hidrofóbica y se evapora hasta sequedad para obtener el compuesto del título de LCMS 268 Bajo una atmósfera de una mezcla de disponible a partir por 76 disponible a partir por 152 acetato de potasio 152 y acetato de en 1 se calienta a durante 3 La mezcla después se enfría hasta se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo x 350 La fracción orgánica combinada se filtra y el filtrado despues se lava con salmuera x 400 se filtra a través de una frita hidrofóbica y se evapora hasta El residuo se vuelve a evaporar a partir de tolueno después a partir de éter dietílico y después se suspende en metanol para precipitar un sólido de color amarillo el cual se elimina mediante El filtrado se evapora hasta sequedad y se suspende en metanol helado para obtener un segundo lote de sólido de color El sólido combinado se seca al vacío para obtener el compuesto del título 56 73 de LCMS RT 217 Una solución helada de 56 en THF se trata mediante goteo con hidruro de M en 140 140 en el transcurso de 5 La mezcla resultante después se calienta a durante 30 minutos y se agrega hidruro de aluminio adicional en 20 20 Después de 30 minutos adicionales la mezcla se enfría en un baño de hielo y se trata con la debida precaución con agua seguido por hidróxido de sodio acuoso 42 168 y por último agua Después de reposar durante 3 la mezcla se filtra y el sólido filtrado se lava con El filtrado combinado se evapora hasta sequedad y el residuo se suspende en 1 con Celita y se El sólido filtrado se lava tres veces con y el filtrado combinado se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea de sílice de 330 utilizando una elución en gradiente desde 0 hasta 15 de metanol en diclorometano al 1 para obtener el compuesto del título 28 51 de LCMS 221 de Una solución helada de y ácido en DMF se trata con DIPEA 42 seguido por HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante I La mezcla se trata con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo x 80 La fase orgánica combinada se lava con salmuera se filtra a de una frita hidrofóbica y se evapora hasta El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea de sílice de 330 utilizando un gradiente desde 0 hasta de metanol en diclorometano para obtener el producto del título I I 80 de LCMS 434 Clorhidrato de Una solución de de 1 1 en 1 se trata con ácido clorhídrico en 1 140 y la mezcla se agita en el transcurso de la noche a temperatura La mezcla despues se evapora hasta sequedad y el sólido residual se suspende en diclorometano y se El sólido filtrado se lava con diclorometano adicional y se seca al vacío para obtener el compuesto del título 98 de LCMS RT 334 Clorhidrato de Una mezcla agitada de clorhidrato de ácido disponible a partir por y DIPEA 1 en DMF seca se trata con HATU mmoles y se agita a temperatura ambiente durante 30 La mezcla después se particiona entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lava con salmuera se seca y se evapora hasta El residuo se disuelve en metanol y se agrega a un cartucho de extracción en fase sólida de aminopropilo preacondicionado con metanol eluyendo con metanol volúmenes de El eluato resultante se evapora hasta sequedad y el residuo se disuelve en 8 y se trata con ácido en 1 4 La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y despues se evapora hasta sequedad para obtener el compuesto del título 89 de LCMS 389 Una solución de una mezcla de clorhidrato de ácido disponible a partir por y DIPEA en DMF seca se trata con HATU se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se particiona entre acetato de etilo y agua La fase orgánica se lava con salmuera se seca y se evapora hasta El residuo se disuelve en metanol y se agrega a un cartucho de extracción en fase sólida de aminopropilo preacondicionado con metanol eluyendo con El eluato resultante se evapora hasta sequedad y el residuo se disuelve en diclorometanoimetanol 8 y se trata con ácido 4M en 1 4 La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y despues se evapora hasta El residuo se suspende en diclorometano y se trata con TFA y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 La mezcla se evapora hasta sequedad y el residuo se disuelve en metanol y se agrega a un cartucho de extracción en fase sólida de ácido sulfónico preacondicionado con metanol y se eluye con metanol volúmenes de y después con amoniaco en metanol 3 volúmenes de Las fracciones que contienen producto se evaporan hasta sequedad para obtener el compuesto del título 84 de LCMS 403 Una mezcla agitada de clorhidrato de y ácido disponible a partir por en DMF se trata con DIPEA 1 y despues con HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 El producto crudo se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para producir el producto intermediario protegido con El intermediario se suspende en diclorometano y se trata con TFA La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se evapora hasta El residuo se disuelve en la cantidad de metanol mínima de una mezcla de y después se carga en un cartucho de extracción en fase sólida de aminopropilo La columna se eluye con metanol y las fracciones que contienen producto se combinan y se evaporan hasta sequedad para obtener el compuesto del título de LCMS 403 Clorhidrato de Una mezcla de clorhidrato de ácido disponible a partir por y DIPEA en DMF se trata con HATU 18 1 y se agita a temperatura ambiente durante 30 El intermediario protegido con Boc se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido El intermediario se disuelve en 1 3 se trata con ácido clorhídrico en 1 3 12 y se deja reposar durante 1 La mezcla se evapora hasta sequedad para obtener el compuesto del título 83 de LCMS de butilo Una solución de una mezcla de ácido clorhidrato de y DIPEA en DMF seca se trata con HATU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 La mezcla se agrega a un cartucho de extracción en fase sólida de aminopropilo y se eluye con metanol volúmenes de El eluato resultante se evapora hasta sequedad y el producto se somete a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 79 de LCMS 580 VHL Protac Que se Une al Receptor de Estrógeno de DI hexafluorofosfato de i 1 cromatografía líquida de alto cromatografía de masas tiempo de ácido Método El análisis se lleva a cabo en una columna UPLC BEH C18 Acquity x mm de diámetro interno 1 de diámetro de a Los solventes empleados A solución al de ácido fórmico en B solución al de ácido fórmico en El gradiente empleado es el La detección de UV es una señal promediada de longitud de onda de 210nm a 350nm y los espectros de masas se registran en un espectrómetro de masas utilizando ionización por electroaspersión en modo positivo y negativo de barrido Lo siguiente ilustra las fases móviles y gradientes utilizados cuando los compuestos se someten a purificación mediante HPLC autopreparativa dirigida por HPLC dirigida por Masas Acido El análisis de HPLC se lleva a cabo en una columna Sunfire C18 x 30mm de diámetro 5pm de diámetro de a temperatura Los solventes empleados A solución al de ácido fórmico en B solución al de ácido fórmico en HPLC Autopreparativa dirigida por Masas Acido El análisis de HPLC se lleva a cabo en una columna Sunfire C18 x 30mm de diámetro de diámetro de a temperatura Los solventes empleados A solución al de ácido trifluoroacéitco en B solución al de ácido trifluoroacéitco en aceto n itri lo HPLC Autopreparativa dirigida por Masas Bicarbonato de El análisis de HPLC se lleva a cabo en una columna XBridge C18 x 30mm de diámetro de diámetro de a temperatura Los solventes empleados A bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH 10 con solución de B Para cada una de las purificaciones autopreparativas dirigidas por independientemente del modificador el gradiente empleado depende del tiempo de retención del compuesto particular sometido a purificación tal como se registra en LCMS y son los Para compuestos con un tiempo de retención de LCMS analítica por debajo de minutos se utiliza el siguiente Para compuestos con un tiempo de retención de LCMS analítica entre y minutos se utiliza el siguiente Para compuestos con un tiempo de retención de LCMS analítica entre y minutos se utiliza el siguiente Para compuestos con un tiempo de retención de LCMS analítica entre 1 y minutos se utiliza el siguiente Para compuestos con un tiempo de retención de LCMS analítica mayor de minutos o mayor de minutos método se utiliza el siguiente La detección de UV es una señal promediada de longitud de onda de 210nm a 350nm y los espectros de masas se registran en un espectrómetro de masas utilizando ionización por electroaspersión en modo positivo y negativo de barrido Los nombres químicos se generaron utilizando ACD Ñame Pro versión de Advanced Chemistry Inc 11 ona 11 ona se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito por Walter Bao Ting 71 A una suspensión de hidruro de 60 en aceite mineral en DMF se agrega una solución de disponible a partir por en DMF a Despues de agitar durante 25 se agrega 1 disponible a partir por disuelto en DMF mediante goteo a la La reacción se agita bajo una atmósfera de nitrógeno durante Se agrega una alícuota adicional de hidruro de 60 en aceite mineral y la reacción se agita a durante 30 La reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 30 Se agrega una alícuota final de hidruro de 60 en aceite mineral y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas después se deja reposar en el transcurso del fin de La mezcla de reacción se filtra a través de celita y el sólido se lava con El filtrado se particiona entre DCM y agua El extracto orgánico se lava con salmuera x 30 se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de éter en ciclohexano para obtener el compuesto del título 1 1 de LCMS 1 Una mezcla de 1 1 tetraoxapentadecano 1 y yoduro de sodio en acetona se calienta bajo condiciones de reflujo durante 4 La reacción se enfría hasta temperatura La mezcla se filtra a traves de celita y el sólido se lava con El solvente se elimina a presión El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua y salmuera x 30 El extracto orgánico se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título 1 de LCMS 1 11 Una solución de KOtBu en THF se agrega a una solución enfriada de 1 1 id ona en THF anhidro La mezcla de reacción se agita a durante 45 minutos y despues se enfría hasta Se agrega una solución de 1 1 tetraoxapentadecano en THF mediante La solución se agita a durante 2 se deja calentar hasta y se agita durante horas a esa La reacción se particiona entre agua y acetato de etilo El extracto orgánico se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de acetato de etilo en ciclohexano para obtener el compuesto del título de LCMS Una solución de HCI acuoso se agrega a una solución de 1 1 11 id a ona en THF La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 Se agrega agua y el producto se extrae con acetato de etilo El extracto orgánico se lava con salmuera x 30 se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título de LCMS RT 1 581 11 Se agrega trietilsilano disponible a partir por a una solución de 11 id en TFA La reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 La mezcla se particiona entre acetato de etilo y salmuera El extracto orgánico se lava con salmuera x 30 se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El residuo se disuelve en MeOH y se trata con NaOH acuoso 5 La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 El solvente se elimina a presión El residuo se particiona entre acetato de etilo solución de ácido cítrico al El extracto orgánico se lava con salmuera se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía de fase inversa utilizando una elución en gradiente desde hasta de acetonitrilo ácido fórmico al en agua ácido fórmico al para obtener el compuesto del título de LCMS 1 11 Un vial se carga con 1 1 id diol y DIPEA en THF El vial se la solución se enfría hasta y se agrega disponible a partir por La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura se agita durante 1 hora se calienta a durante 40 La reacción se enfría hasta temperatura La reacción se particiona entre acetato de etilo y agua El extracto orgánico se lava con salmuera x 50 se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de éter en ciclohexano para obtener el compuesto del título de LCMS RT 1 Una mezcla de 1 11 15 y 10 de paladio sobre carbón en etanol se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 El paladio sobre carbón se filtra a través de celita y el filtrado se evapora a presión El residuo se particiona entre acetato de etilo y salmuera El extracto orgánico se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título de LCMS RT 1 de Se agrega hidruro de 60 en aceite mineral a una solución enfriada de en DMF La reacción se agita a esa temperatura durante 10 minutos y se agrega de disponible a partir por La reacción se agita a durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y agua La capa orgánica se lava con salmuera se seca y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de en ciclohexano para obtener el compuesto del titulo de LCMS 1 Acido i Se ddiissuueellvvee de en THF y se trata con HCI acuoso La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 8 La mezcla de reacción se somete directamente a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 12 de LCMS RT Se agrega HATU a una mezcla de clorhidrato de ácido 1 1 y DIPEA en DMF La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 La mezcla de reacción se somete directamente a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS Se agrega HATU a una mezcla de clorhidrato de benci ácido 11 y DIPEA en DMF La reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 La mezcla de reacción se somete directamente a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS A una suspensión de hidruro de 60 en aceite mineral en DMF was added una solución de disponible a partir por en DMF a Despues de agitar durante 25 se agrega 1 disponible a partir por disuelto en DMF mediante goteo a la La reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita bajo una atmósfera de nitrógeno durante Se agrega una alícuota adicional de hidruro de 60 en aceite mineral y la reacción se agita a durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 30 Se agrega una alícuota final de hidruro de 60 en aceite mineral y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas despues se deja reposar en el transcurso de la La mezcla de reacción se filtra a través de celita y el sólido se lava con El filtrado se particiona entre DCM y agua El extracto orgánico se lava con salmuera x 30 se seca utilizando una frita y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de éter en ciclohexano para obtener el compuesto del título de LCMS 1 Una mezcla de y yoduro de sodio 1 en acetona se calienta bajo condiciones de reflujo durante 3 La reacción se enfría hasta temperatura La mezcla se filtra a través de celita y el sólido se lava con El solvente se elimina a presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua y salmuera x 30 El extracto orgánico se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de en ciclohexano para obtener el compuesto del título de LCMS RT 1 Una solución de en THF se agrega a una solución enfriada de 1 en THF anhidro La mezcla de reacción se agita a durante 45 minutos y después se enfría to Se agrega una solución de en THF mediante La solución se agita a durante 2 minutos despues se deja calentar hasta y se agita durante 1 horas a esa La reacción se particiona entre agua y acetato de etilo El extracto orgánico se se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de acetato de etilo en ciclohexano para obtener el compuesto del título de LCMS 1 Una solución de HCI acuoso se agrega a una solución de 1 ona en THF La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 Se agrega agua y el producto se extrae con acetato de etilo El extracto orgánico se lava con salmuera x 30 se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título de LCMS 1 Se agrega trietilsilano disponible a partir por 1 se agrega a una solución de 1 1 ona en TFA La reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 La mezcla se particiona entre acetato de etilo y salmuera El extracto orgánico se lava con salmuera x 30 bicarbonato de sodio saturado se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El residuo se disuelve en MeOH y se trata con NaOH acuoso 5 La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 El solvente se elimina a presión El residuo se particiona entre acetato de etilo y solución de HCI acuoso 20 El extracto orgánico se lava con salmuera se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía de fase inversa utilizando una elución en gradiente desde hasta de acetonitrilo ácido fórmico al en agua ácido fórmico al para obtener el compuesto del título 71 de LCMS 1 Se agrega disponible a partir por a una solución enfriada de 1 y DIPEA en THF La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura se agita durante 1 hora y despues se calienta a durante 40 La mezcla de reacción se enfría hasta se agregan DIPEA y 1 La reacción se calienta hasta y se agita durante 24 horas La reacción se enfría hasta temperatura y se particiona entre acetato de etilo y agua El extracto orgánico se lava con salmuera x 50 se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de éter en ciclohexano para obtener el compuesto del título de LCMS 1 7 Una mezcla de 11 y 10 de paladio sobre carbón en etanol se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 El paladio sobre carbón se filtra a de se lava con etanol y el filtrado se evapora a presión reducida para obtener el compuesto del título de LCMS 521 de Se agrega hidruro de 60 en aceite a una solución enfriada de 11 en DMF La reacción se agita a durante 10 minutos y se agrega bromoacetato de disponible a partir por La reacción se agita a durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 6 horas La reacción se enfría hasta y se agrega hidruro de sodio 60 en aceite mineral seguido por de La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y agua La capa orgánica se se lava con salmuera se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de en ciclohexano para obtener el compuesto del título de LCMS Acido Se disuelve 1 de en THF y se trata con HCI acuoso 1 La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 La mezcla de reacción se somete directamente a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS RT 491 11 Se agrega HATU a una mezcla de clorhidrato de ácido 1 id y DIPEA en DMF La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 La mezcla de reacción se somete directamente a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS A una suspensión de hidruro de 60 en aceite mineral 21 en DMF se agrega una solución de 1 disponible a partir por TCI Europe Fine en DMF a Despues de agitar durante 25 se agrega 1 disponible a partir por disuelto en DMF mediante goteo a la La reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 Se agrega una alícuota adicional de hidruro de 60 en aceite mineral 21 y la reacción se agita a temperatura ambiente en el transcurso de la Se agrega otra alícuota de hidruro de 60 en aceite mineral 21 y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 Se agrega una alícuota final de hidruro de 60 en aceite mineral y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 La mezcla de reacción se filtra a de celita y el sólido se lava con El filtrado se particiona entre DCM y agua El extracto orgánico se lava con salmuera x 50 se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de éter en ciclohexano para obtener el compuesto del título de LCMS RT 1 Una mezcla de 1 pentaoxaoctadecano y yoduro de sodio en acetona se calienta bajo condiciones de reflujo durante 3 La reacción se enfría hasta temperatura se filtra a través de celita y el sólido se lava con El solvente se elimina a presión El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua y salmuera x 30 El extracto orgánico se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título 1 de LCMS 1 Una solución de KOtBu en THF se agrega a una solución enfriada de 11 en THF anhidro La mezcla de reacción se agita a durante 45 minutos y despues se enfría hasta Se agrega 1 en THF mediante La solución se agita a durante 2 se deja calentar hasta y se agita durante horas a esa La reacción se particiona entre agua y acetato de etilo x 50 Los extractos orgánicos se secan utilizando una frita hidrofóbica y se concentran a presión El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de acetato de etilo en ciclohexano para obtener el compuesto del título de LCMS RT 1 11 14 Una solución de HCI acuoso se agrega a una solución de ni 1 1 en THF La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 Se agrega agua y el producto se extrae con acetato de etilo El extracto orgánico se lava con salmuera x se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título 1 de LCMS Se agrega trietilsilano disponible a partir por a una solución de en TFA 110 La reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 La mezcla se particiona entre acetato de etilo y salmuera El extracto orgánico se lava con salmuera x 50 bicarbonato de sodio saturado se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El residuo se disuelve en MeOH y se trata con NaOH acuoso 10 La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 El solvente se elimina a presión El residuo se particiona entre acetato de etilo y solución de HCI 1 M El extracto orgánico se lava con salmuera se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía de fase inversa utilizando una elución en gradiente desde hasta de acetonitrilo ácido fórmico al en agua ácido fórmico al para obtener el compuesto del título de LCMS 61 1 i l 1 n i I Se agrega disponible a partir por a una solución enfriada de 11 1 h id tren diol y DIPEA en THF La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura se agita durante 1 hora se calienta a durante 72 La reacción se enfría hasta temperatura La reacción se particiona entre acetato de etilo y agua El extracto orgánico se lava con salmuera x 50 se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta en ciclohexano para obtener el compuesto del título de LCMS I 6 9 Una mezcla de y 10 de paladio sobre carbón en etanol se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante El paladio sobre carbón se filtra a de celita y el filtrado se evapora a presión reducida para obtener el compuesto del título de LCMS 11 de Se agrega hidruro de 60 en aceite mineral a una solución enfriada de 11 en DMF La reacción se agita a esa temperatura durante 10 minutos y se agrega de La reacción se agita a durante 1 hora y despues a temperatura ambiente durante 18 horas La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y agua La capa de agua se extrae con acetato de etilo adicional x 30 y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera x 30 se secan y se concentran a presión El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de éter en ciclohexano para obtener el compuesto del título de LCMS Acido 11 Se disuelve de en THF y se trata con HCI acuoso 2 La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 7 La mezcla de reacción se somete directamente a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título 1 de LCMS Se agrega HATU a una mezcla de clorhidrato de ácido 1 i id y DIPEA en DMF La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 La mezcla de reacción se somete directamente a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS RT azad ocosa Se agrega HATU a una mezcla de clorhidrato de ácido 11 y DIPEA en DMF La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 La mezcla de reacción se somete directamente a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS 1 Una solución de KOtBu en THF se agrega a una solución enfriada de 1 1 13 id na en THF anhidro La mezcla de reacción se agita a durante 45 minutos y despues se enfría hasta Se agrega puede preparar siguiendo el procedimiento descrito en Perkin 1 en THF mediante La solución se agita a durante 2 minutos y se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora a esa La reacción se particiona entre agua y acetato de etilo El extracto orgánico se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El intermediario se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de acetato de etilo en El residuo se disuelve en THF y se agrega HCI acuoso 16 96 La reacción se agita a temperatura ambiente d urante 16 La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y agua El extracto orgánico se seca y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía de fase inversa utilizando una elución en gradiente desde hasta de acetonitrilo ácido fórmico al en agua ácido fórmico al para obtener el compuesto del título mg 1 de LCMS RT 1 min ES ve 11 Se agrega trieti Isilano a una solución de 1 1 en TFA 78 La reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 La mezcla se particiona entre acetato de etilo y salmuera El extracto orgánico se lava con salmuera x 30 se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El residuo se disuelve en MeOH y se trata con NaOH acuoso 4 La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 El solvente se elimina a presión El residuo se particiona entre acetato de etilo y agua El extracto orgánico se lava con salmuera se seca y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía de fase inversa utilizando una elución en gradiente desde hasta de acetonitrilo ácido fórmico al en agua ácido fórmico al para obtener el compuesto del título de LCMS 1 Se agrega de 1 1 diol y DIPEA 1 en THF El recipiente de reacción se se coloca bajo una atmósfera de nitrógeno y se calienta a durante 2 La reacción se enfría hasta temperatura La reacción se particiona entre acetato de etilo y salmuera El extracto orgánico se lava con salmuera x 50 se seca utilizando una frita hidrofóbica y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de en ciclohexano para obtener el compuesto del título de LCMS RT 1 id na Una mezcla de 1 1 y de paladio sobre carbón en etanol y se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 El paladio se filtra a través de celita y el filtrado se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título de LCMS Se agrega cloruro de a en piridina La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y HCI acuoso 30 El extracto orgánico se lava con saturado salmuera se seca y se concentra a presión El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde hasta de en ciclohexano para obtener el compuesto del título de LCMS RT 1 Sal de ácido fórmico de de Un vial de microondas se carga con 11 id pe a ntren 1 de puede preparar siguiendo el procedimiento descrito en y DIPEA 1 en THF El vial se sella y se coloca bajo una atmósfera de nitrógeno utilizando una purga de La reacción se calienta a durante 48 La reacción se enfria hasta temperatura La mezcla de reacción se somete directamente a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS 1 Sal de ácido fórmico del ácido Se disuelve la sal de ácido fórmico de de en THF y se trata con HCI acuoso 1 La reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 La mezcla de reacción se somete directamente a purificación mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido para obtener el compuesto del título de LCMS RT Se agrega HATU a una mezcla de clorhidrato de sal de ácido fórmico del ácido 1 1 oico y DIPEA en DMF La reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 La mezcla de reacción se somete directamente a dos purificaciones mediante HPLC preparativa automatizada dirigida por masas ácido fórmico seguido por modificador carbonato de para obtener el compuesto del título 68 de LCMS RT insufficientOCRQuality

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de conformidad con la ULM en la cual L es un grupo enlazador y ULM es una porción de unión a ubiquitina en donde dicho grupo enlazador está opcionalmente tambien ligado a un grupo PTM Un compuesto de conformidad con la estructura en la cual ULM es una porción de unión a ubiquitina de preferencia un el cual liga una ubiquitina de preferencia una ubiquitina ligasa PTM es una porción química de objetivo de la cual se une a una proteína o polipéptido objetivo que va a ser degradado por la ubiquitina ligasa y está químicamente ligado directamente al grupo ULM o a través de una porción enlazadora o PTM es de manera alternativa un grupo el cual también es una porción de unión a ubiquitina la cual puede ser la misma o puede ser diferente del grupo y directamente ligada al grupo ULM directamente o a de la porción y L es una porción enlazadora la cual puede estar presente o ausente y cuando está presente liga químicamente manera una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde PTM es un grupo Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde ULM es un grupo de conformidad con la estructura en la cual es un grupo alquilo de opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un grupo de opcionalmente un grupo de opcionalmente sustituido que contiene una porción epóxido en la cual W de manera independiente está ausente o es un opcionalmente un de opcionalmente un R2 opcionalmente un opcionalmente un N RI R2 opcionalmente un R2 opcionalmente un de opcionalmente un de opcionalmente un opcionalmente un de opcionalmente un de opcionalmente un opcionalmente un NRi R2 opcionalmente un opcionalmente un de opcionalmente un de opcionalmente un Ri opcionalmente un R2 opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente CN o halógeno de preferencia F o y R2 son cada uno de manera independiente H o un grupo alquilo de el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno preferencia Rs es un grupo alquilo de un grupo heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido o un grupo X y son cada uno de manera independiente C preferencia X y son ambos es un grupo de opcionalmente un grupo NR2 opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un de opcionalmente un opcionalmente un N opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente sustituido o un Heterociclo opcionalmente un grupo de opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un opcionalmente R3 es un alquilo de opcionalmente un de opcionalmente un NR2N opcionalmente un opcionalmente sustituido un R2 opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un de opcionalmente un opcionalmente un N opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente un de opcionalmente un NR2N opcionalmente un N opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente sustituido o un opcionalmente grupo de un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo de opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo de opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un opcionalmente en los cuales R1 N y R2N son cada uno de manera independiente alquilo de el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo y hasta tres grupos halógeno o un grupo o Heterociclo opcionalmente V es S o es el mismo que el R1 y son cada uno de manera independiente H o un grupo alquilo de XR2 y XR3 son cada uno de manera independiente un H n o opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo de en los cuales Xv es un halógeno o un grupo alquilo de el cual está opcionalmente Cada m es de manera independiente 1 Cada es de manera independiente 0 ó 1 Cada n es de manera independiente 1 Cada es de manera independiente 0 6 1 Cada u es de manera independiente 0 ó 1 Cada v es de manera independiente 0 ó 1 Cada w es de manera independiente 0 ó 1 y en los cuales cualquiera de uno o más de R1 R2 R3 X y de ULM está modificado para que se una covalentemente a dicho grupo PTM ya sea directamente o a de dicho grupo o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde ULM y cuando está presente como un grupol son Cada uno de manera independiente un grupo de conformidad con la estructura química en la cual cada uno de R1 y son los mismos que en la reivindicación 4 anterior y X es un grupo o un grupo y en la cual cualquiera de uno o más de R1 R2 y R3 están modificados para ligar un grupo enlazador al cual también está unido covalentemente al grupol 0 una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del 6 Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 en donde X es Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones en donde R1 es un grupo hidroxilo o un grupo que se pueda metabolizar hasta un grupo hidroxilo o de modo tal que el compuesto representa una forma de profármaco de un compuesto Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones en donde R1 es alquilo de un de opcionalmente o un de opcionalmente en el cual n es 0 ó Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones en donde R1 es o contiene un grupo ácido un grupo hidroxilo o un grupo cada uno del grupo grupo ácido carboxílico o grupo amina es capaz de ser tambien modificado químicamente para proveer un enlace covalente a un grupo enlazador al cual está unido el grupo PTM 10 El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones en donde R2 es un opcionalmente un grupo o un opcionalmente en los cuales R1 es H o de preferencia y T es un grupo opcionalmente en los cuales cada uno de los grupos metileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos los cuales pueden estar opcionalmente y n es 2 ó 11 El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo Arilo es un grupo fenilo o naftilo opcionalmente en los cuales dicho grupo fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM un una una monoalquilamina o grupo CN o un grupo fenilo opcionalmente el grupo fenilo por sí mismo está opcionalmente sustituido con un grupo enlazador unido a un grupo PTM y opcionalmente por lo menos uno de uno de CF3 o grupo un grupo ei cual puede estar opcionalmente un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo Arilo es un grupo fenilo el cual está opcionalmente sustituido con un grupo El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho Heteroarilo es un isoxazol opcionalmente un oxazol opcionalmente un tiazol opcionalmente un pirrol opcionalmente un imidazol opcionalmente un diazol opcionalmente un triazol opcionalmente o un grupo piridina opcionalmente en el cual dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho isoxazol es un isoxazol sustituido con dicho oxazol es un oxazol sustituido con dicho tiazol es un tiazol sustituido con dicho pirrol es un pirrol sustituido con dicho imidazol es un un oximidazol o dicho diazol es un dicho triazol es un triazol sustituido con y dicho grupo piridina es una piridina sustituida con un grupo piridina sustituida con metilo o un grupo oxapiridina en los cuales el grupo piridina está unida al grupo fenilo mediante un El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo Arílo es un grupo fenilo el cual está opcionalmente sustituido con un grupo El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo heterociclo es un pirrolidina o morfolina opcionalmente El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo heterociclo está opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho Heterociclo es un pirrolidina o morfolina opcionalmente El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 en donde dicho grupo Arito es un grupo fenilo el cual está opcionalmente sustituido con un una O grupo un grupo fenilo opcionalmente en el cual dicho grupo fenilo por sí mismo está opcionalmente sustituido con por lo menos uno de N02 O grupo un grupo el cual puede estar opcionalmente o un heteroarilo opcionalmente sustituido o grupo El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho heteroarilo opcionalmente sustituido es un isoxazol opcionalmente un oxazol opcionalmente un tiazol opcionalmente un pirrol opcionalmente un imidazol opcionalmente un bencimidazol opcionalmente un oximidazol opcionalmente sustituido un grupo diazol opcionalmente incluyendo un grupo un grupo triazol opcionalmente incluyendo un grupo triazol sustituido con un grupo piridina opcionalmente incluyendo un grupo piridina sustituida con halógeno o piridina sustituida con metilo o un grupo un furano opcionalmente un benzofurano opcionalmente un dihidrobenzofurano opcionalmente un indol opcionalmente una indolizina opcionalmente una azaindolizina opcionalmente una opcionalmente o un grupo opcionalmente sustituido de conformidad con la estructura en las Sc es NRU u es halógeno preferencia Cl o alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno ejemplo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un grupo acetilenico opcionalmente sustituido en el cual Ra es H o un grupo alquilo de preferencia alquilo de Rss es halógeno preferencia F o C alquilo de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos o un de opcionalmente sustituido preferencia sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos RU es un alquilo de preferencia H o alquilo de o un de cada uno de dichos grupos está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos de preferencia grupos o un grupo fenilo opcionalmente un heteroarilo opcionalmente o un heterociclo opcionalmente de preferencia por ejemplo RPRO es alquilo de opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido que se selecciona a partir del grupo que consiste de RPR01 y RP son cada uno de manera independiente un grupo alquilo de opcionalmente sustituido o juntos forman un grupo ceto y cada n es de manera independiente 1 ó o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del 21 El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho heterociclo opcionalmente sustituido se selecciona a partir del grupo que consiste de piperazina y El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde es un opcionalmente un opcionalmente un Heterociclo opcionalmente un opcionalmente un opcionalmente sustituido o un opcionalmente y T es un grupo grupo un grupo un grupo o un grupo cada uno de dichos grupos está opcionalmente sustituido con uno o dos y n es 1 2 ó El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo Arilo es un grupo fenilo o naftilo opcionalmente en los cuales dicho grupo fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM o un grupo una una monoalquilamina o OCF3 O un grupo en el cual es un grupo alquilo de un grupo o un grupo heteroarilo o heterociclo opcionalmente cada uno de los cuales puede estar sustituido en las posiciones o del anillo o dicho grupo Arilo está opcionalmente sustituido con un grupo arilo opcionalmente un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho heteroarilo es un isoxazol opcionalmente un oxazol opcionalmente un tiazol opcionalmente un isotiazol opcionalmente un pirrol opcionalmente un imidazol opcionalmente un oximidazol opcionalmente un diazol opcionalmente un grupo triazol opcionalmente un grupo piridina opcionalmente sustituida o un grupo oxapiridina opcionalmente en el cual dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM 25 El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho isoxazol opcionalmente sustituido es un isoxazol sustituido con dicho oxazol opcionalmente sustituido es un oxazol sustituido con dicho tiazol opcionalmente sustituido es un tiazol sustituido con dicho isotiazol opcionalmente sustituido es un isotiazol sustituido con dicho pirrol opcionalmente sustituido es un pirrol sustituido con dicho imidazol opcionalmente sustituido es un un bencilimidazol o un dicho oximidazol opcionalmente sustituido es un dicho diazol opcionalmente sustituido es un dicho grupo triazol opcionalmente sustituido es un grupo triazol sustituido con dicho grupo piridina opcionalmente sustituida es una piridina sustituida con halógeno o sustituida con metilo y dicho grupo oxapiridina está ligado al grupo fenilo mediante un El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo heterociclo es una oxano o tiano opcionalmente El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo heterociclo está opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo Heteroarilo es una quinolina opcionalmente un indol opcionalmente un isoxazol opcionalmente un benzofurano opcionalmente un tiofeno opcionalmente sustituido o una piridina opcionalmente El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho isoxazol es un isoxazol sustituido con El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho tiofeno es un tiofeno sustituido con 31 El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicha piridina está sustituida con El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho Heterociclo se selecciona a partir del grupo que consiste de oxano o cada uno de dichos grupos está opcionalmente sustituido con un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo heteroarilo es un isoxazol opcionalmente un oxazol opcionalmente un tiazol opcionalmente un pirrol opcionalmente un imidazol opcionalmente un oximidazol opcionalmente un diazol opcionalmente sustituido es un un grupo triazol opcionalmente un grupo piridina opcionalmente sustituida o un grupo oxapiridina opcionalmente El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho isoxazol opcionalmente sustituido es un isoxazol sustituido con dicho oxazol opcionalmente sustituido es un oxazol sustituido con dicho tiazol opcionalmente sustituido un tiazol sustituido con dicho pirrol opcionalmente sustituido es un pirrol sustituido con dicho imidazol opcionalmente sustituido es un un bencilimidazol o un dicho oximidazol opcionalmente sustituido es un dicho diazol opcionalmente sustituido es un dicho grupo triazol opcionalmente sustituido es un grupo triazol sustituido con dicho grupo piridina opcionalmente sustituida es una piridina sustituida con halógeno o sustituida con metilo y dicho grupo oxapiridina está ligado al grupo fenilo mediante un El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo Heteroarilo es una opcionalmente un indol opcionalmente un bencimidazol opcionalmente an opcionalmente sustituido un benzoxofurano opcionalmente un imidazol opcionalmente un isoxazol opcionalmente un oxazol opcionalmente un diazol opcionalmente un benzofurano opcionalmente un tiofeno opcionalmente un tiazol opcionalmente un triazol opcionalmente un grupo un grupo de opcionalmente un grupo de opcionalmente sustituido o una ó opcionalmente sustituida y m es 1 ó El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo Heteroarilo es un oxazol sustituido con metilo o un triazol el cual está opcionalmente sustituido con un grupo un grupo un grupo de opcionalmente sustituido o un grupo de opcionalmente El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho Heterociclo se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidina y cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde ULM y cuando está presente como un grupo PTM es cada uno de manera independiente un grupo de conformidad con la estructura en la cual R1 es OH o un grupo el cual puede ser metabolizado hasta OH en un paciente o R2 es un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo RI ET opcionalmente un grupo opcionalmente sustituido o un grupo opcionalmente es H o un grupo alquilo de XR2 es un opclonalmente o o un grupo cicloalquilo de R3 es un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente un grupo opcionalmente sustituido o un grupo opcionalmente en los cuales RS3 es un grupo alquilo de opcionalmente un grupo Arilo o un grupo HET opcionalmente Rr es H o un grupo alquilo de V es S o N es o o un grupo cicloalquilo de Xv es un halógeno o un grupo alquilo de el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos Alquilo es un grupo alquilo de opcionalmente Arilo es un grupo fenilo o naftilo opcionalmente y HET es un opcionalmente sustituidos o un grupo de conformidad con la estructura en las cuales es CH N RU R E u RH es alquilo de opcionalmente de opcionalmente sustituido o un grupo acetilenico opcionalmente sustituido en el cual Ra es H o un grupo alquilo de Rss es alquilo de opcionalmente de opcionalmente sustituido o un de opcionalmente RU R es un alquilo de o un de cada uno de dichos grupos está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres o un heterociclo opcionalmente y Yc es N o en el cual RYC es alquilo de opcionalmente de opcionalmente sustituido o un grupo acetilénico opcionalmente sustituido en el cual Ra es el mismo que el RPRO es alquilo de opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido que se selecciona a partir del grupo que consiste de RP ROI y SQn no nera independiente un grupo alquilo de opcionalmente sustituido o juntos forman un grupo es 0 ó 1 cada n es de manera independiente 1 ó 6 y cada es de manera independiente O ó 1 y en donde dicho grupo ULM está unido covalentemente a un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM o una solvente polimorfo farmaceuticamente aceptable del Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde ULM y cuando está presente como un grupo PTM es cada uno de manera independiente un grupo de conformidad con la estructura en la cual R1 es OH o un grupo el cual puede ser metabolizado hasta OH en un paciente o es un es un grupo o un grupo en los cuales RC es un grupo alquilo de R3P1 es un grupo alquilo de un grupo oxetano opcionalmente un grupo en el cual n es 1 ó o un en el cual dicho grupo está ligado al fenilo en una posición meta o o un grupo morfolino ligado al carbonilo en la posición 2 ó R es un en el cual Arilo es HET es un tiazol o isotiazol opcionalmente y RH es H o un grupo y en el cual dicho grupo ULM está covalentemente unido a un grupo enlazador al cual está unido un grupo PTM o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptables del Un compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo ULM es un grupo de conformidad con la estructura en el cual dicho grupo Jestá unido covalentemente a un grupo enlazador al cual está unido un grupo 0 una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptables del El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde dicho ULM es en los cuales X es alquilo de o un heterociclo opcionalmente R1 y R2 son cada uno de manera independiente alquilo de o y en el cual dicho grupo ULM está sustituido con un enlazador o un grupo enlazador al cual está opcionalmente unido un una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde dicho grupo ULM es en el cual n es 0 ó 1 R es un enlazador o un enlazador unido a un grupo PTM X es alquilo de o en el cual dicho grupo ULM está sustituido con un enlazador o un grupo enlazador al cual está opcionalmente unido un una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde dicho grupo ULM es en el cual n es 0 ó 1 R es un enlazador o un enlazador unido a un grupo PTM un enlazador o un enlazador unido a un grupo PTM ligado al grupo ULM a de un grupo éter o R1 es alquilo de opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o en el cual R3 y R4 son cada uno de manera independiente alquilo de o y X es alquilo de o heterociclo opcionalmente o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó en donde dicho grupo ULM en el cual n es O ó 1 R1 es un enlazador o un enlazador unido a un grupo PTM ligado al grupo ULM a traves de un grupo éter o carbamato o grupo y R es H C I alquilo de opcionalmente sustituido con uno o dos grupos o en los cuales cada uno de R3 y R4 es de manera independiente alquilo de o o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde dicho grupo ULM en el cual n es 0 ó 1 R es un enlazador o un enlazador unido a un grupo PTM ligado al grupo ULM a de un grupo carbamato o y Cada X de manera independiente es alquilo de opcionalmente sustituido con uno o dos grupos o en los cuales cada uno de R3 y R4 es de manera independiente alquilo de preferencia o o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde dicho grupo ULM n es 0 ó 1 R es un enlazador o un enlazador unido a un grupo PTM ligado al grupo ULM a través de un grupo carbamato o R1 es un grupo alquilo de opcionalmente sustituido con uno o dos grupos o en los cuales cada uno de R3 y R4 es de manera independiente alquilo de o y X de manera independiente es alquilo de opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o un grupo o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde dicho grupo ULM en el cual n es 0 ó 1 R es un enlazador o un enlazador unido a un grupo PTM ligado al grupo ULM través de un grupo carbamato o R1 es alquilo de el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos o en los cuales cada uno de R3 y R4 es de manera independiente alquilo de o y cada X de manera independiente es alquilo de opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o un o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde dicho grupo enlazador L es un en el cual Z es un grupo que liga ULM a y X es un grupo que liga Z al grupo PTM El con puesto de conformidad con la reivindicación en donde Z es ausente un grupo en el cual forman un grupo o un grupo grupo éster o o un grupo Cada R es o un alquilo de un grupo alcanol o un grupo heterocíclico soluble en Cada Y es de manera independiente un S o y cada i es de manera independiente 0 a El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde i es 1 a El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde i es 1 a El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo heterocíclico es piperidina o El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones en donde X es un grupo en el cual cada D es de manera independiente un enlace 9 j es 1 a k es 1 a es 1 a n es 1 a X1es o R y Y son los mismos que en la reivindicación y CON es un enlace o un grupo conector que conecta Z a cuando está presente en el grupo El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde j es 1 a k es 1 a es 1 a 10 y n es 1 a El compuesto de conformidad con la reivindicación 53 ó donde CON es un enlace un grupo piperazinilo o un grupo en los cuales X2 es u X3 es y R4 es H o un grupo alquilo de el cual está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones en donde CON es un grupo un grupo amida o un grupo Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde dicho grupo ULM es un grupo de conformidad con la 2 de Afinidad o la Figura 15 de la presente el cual está modificado para que se una covalentemente al grupo PTM a de un grupo Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde dicho grupo ULM es un grupo de conformidad con la estructura 2S9 los cuales están modificados para que se unan covalentemente al grupo PTM a través de un grupo enlazador o una sal farmacéuticamente aceptable de los Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde dicho grupo ULM es un grupo de conformidad con la estructura 10 o O CM en CJ1 el cual está modificado para que una covalentemente al grupo PTM a traves de un grupo o una sal farmacéuticamente aceptable del Un compuesto de conformidad con cualquiera de las estructuras químicas indicadas en la figura 19 de la en las cuales cualquiera de uno o más de R4PC R6PC R9PC R1OPC R 12PC R 13PC y R i es un en el cual L es un grupo enlazador y PTM es una porción que elige como blanco o una solvato farmacéuticamente aceptables del 61 El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde no más de dos de R1 R I OPC RU R 12 C R 13 PC Y un grupo otro de los grupos R7PC R 12 PC Rl3PC y R14PC son de manera independiente H o un grupo El compuesto de conformidad con la reivindicación 61 en donde solamente uno de los grupos PC RI OPC R13PC RI4PC un otro de los grupos R13PC y RI4PC son de manera independiente H o un grupo El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dichos otros grupos R 12 PC R13PC y RI4PC son cada uno Un compuesto de conformidad con la reivindicación de conformidad con la estructura en donde R7PC y RI OPC son cada uno de manera independiente un grupo una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde cualquiera de R7PC O RIOPC un grupo PTM y el otro de O RIOPC es El compuesto de conformidad con la reivindicación 60 de conformidad con la estructura en donde R7PC es un grupo una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con la reivindicación 60 de conformidad con la estructura en donde RU RI 3PC y R PC son cada uno de manera independiente un PTM o o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde uno de RH RI3 C y un grupo los otros grupos son o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con la reivindicación 62 de conformidad con la estructura en donde R4PC R I I R12PC RI 3PC y Ri4pc son cada uno de manera independiente un o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del Un compuesto de conformidad con I a reivindicación en donde cualquiera de RI R 13PC y R 14PC un los otros grupos son o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del Un compuesto de conformidad con reivindicación 62 de conformidad con la estructura en donde R3PC R7PC R PC R12PC R13PC y R14PC son cada uno de manera independiente un grupo o una solvato polimorfo farmacéuticamente aceptable del Un compuesto de conformidad con la reivindicación 71 en donde cualquiera de R3PC R7PC RI I R13PC y RI4PC es un los otros grupos son o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del Un compuesto de conformidad con reivindicación 62 de conformidad con la estructura en donde R7PC y R10PC son cada uno de manera independiente un grupo una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del Un compuesto de conformidad con la reivindicación en donde uno de R7PC y RIOPC es un otro grupo es H o solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del Un compuesto de conformidad con la reivindicación de conformidad con la estructura O 7PC en donde R7PC y OPC son cada uno de manera independiente un una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde uno de R7PC y R10PC es un el otro grupo es H y R8PC es o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del Un compuesto de conformidad con la reivindicación 62 de conformidad con la estructura OH en donde R7PC y RIOPC son cada uno de manera independiente un grupo una sal solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde uno de R7PC y RIOPC un grupo y el otro de y RIOPC es H y R8PC es o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los Un compuesto de conformidad con I reivindicación 62 de conformidad con la estructura en donde R7pc y RI OPC son cada uno de manera independiente un grupo una sal estereoisómero solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del Un compuesto de conformidad con la reivindicación en donde uno de R7PC y RIOPC es un grupo y el otro grupo es H y R8PC es o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del 81 Un compuesto de conformidad con la reivindicación 62 de conformidad con la estructura en donde R7PC y RIOPC son cada uno de manera independiente un una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del Un compuesto de conformidad con la reivindicación 81 en donde uno de y RIOPC es un grupo y el otro grupo es o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del Un compuesto de conformidad con la reivindicación 62 de conformidad con la estructura en donde R7PC y son cada uno de manera independiente un grupo una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde uno de R7PC y Rgpc un PTM y el otro grupo es o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del Un compuesto de conformidad con la reivindicación 62 de conformidad con la estructura en donde R7Pc y RI4PC son cada uno de manera independiente un grupo PTM o H y cada uno de RI2PC y R13PC H o O una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde uno de R7Pc y R PC es un grupo PTM y el otro de R7PC y RI4PC es H y cada uno de RI2PC y RI3PC es o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del Un compuesto de conformidad con la reivindicación 62 de conformidad con la estructura en donde R7Pc y Rgpc son cada uno de manera independiente un grupo PTM o o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde uno de R7PC y Rgpc es un y el otro grupo es o una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del Un compuesto de conformidad con la reivindicación 62 de conformidad con la estructura en donde R7PC y R 9PC son cada uno de manera independiente un grupo PTM o o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde uno de y Rgpc es un grupo y el otro grupo es o una sal estereoisómero solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del 91 Un compuesto de conformidad con I reivindicación 62 de conformidad con la estructura en donde R7pc y OPC son cada uno de manera independiente un una solvato o polimorfo farmaceuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con la reivindicación 91 en donde uno de R7PC y RIOPC un grupo y el grupo es y R9PC es o una solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del 93 El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 a en donde dicho grupo enlazador es un grupo polietileno que contiene aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20 unidades de El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo polietilenglicol contiene entre aproximadamente 2 y 8 unidades de El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde dicho grupo PTM es un grupo de C a El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo es un grupo de C2 a Cío en el cual dicho grupo halógeno es Cl o El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde dicho grupo enlazador es un grupo polietilenglicol que varía en tamaño de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8 unidades de Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde dicho grupo PTM es una porción que se une a una proteína en la cual dicha proteína objetivo se selecciona a partir del grupo que consiste de proteínas proteínas de superficie proteínas pertinentes a la función integrada de una incluyendo proteínas implicadas en la actividad actividad de actividad actividad de procesos metabólicos y actividad proteínas con actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de regulador de actividad de transductor de actividad de molécula actividad de unión lípido actividad de motilidad fusión de comunicación regulación de procesos diferenciación respuesta a proteínas proteínas de adhesión proteínas implicadas en la muerte proteínas implicadas en el transporte actividad de transportador de transporte actividad de transportador de actividad de transportador de actividad de actividad de actividad de actividad de transportador de actividad de regulador de actividad de unión a ácido actividad de regulador de la actividad de organización extracelular y biogénesis y actividad de regulador de la Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde dicho grupo PTM es una porción que se une a una proteína en donde dicha proteína objetivo se selecciona a partir del grupo que consiste de y TINFRI NADPH BcllBax y otros compañeros en la ruta de receptor PDE V fosfodiesterasa PDE IV fosfodiesterasa tipo inhibidor de escualeno CXCR1 óxido nítrico 1 receptores de receptores de proteínas es receptores de triptasa serina timidilato purina nucleósido GAPDH glucógeno anhidrasa receptores de JAW RXR y proteasa de 1 integrasa de 1 transcriptasa inversa de hepatitis canal de resistencia a fármacos múltiples proteína tirosina tirosina cinasa p56 receptor de receptor de ICAM1 canales integrina de newocininas y inosina monofosfato p38 MAP ruta enzima convertidora de proteasa de ARN helicasa de NS3 de glicinamida ribonucleótido formil proteasa de 3C de virus herpes simplex 1 proteasa de citomegalovirus cinasas dependientes de factor de crecimiento endotelial receptor de inhibidor de la proteína de transferencia inhibidor del transporte de ácido inhibidores de 5 alfa angiotensina 1 1 receptor de receptor de recaptación de receptores de neuropeptido Y y receptores de receptores de receptores de adenosina cinasa y AMP receptores purinérgicos P2X1 geranilgeranil receptor TrkA para tirosina cinasa receptor de receptor de inhibición de fosfolipasaA2 citosólica y tirosina cinasa del receptor de Los objetivos de proteína adicionales por ecdisona canal iónico del canal de cloruro regulado por proteína del canal de sodio sensible a canal de liberación de y canales de Las proteínas objetivo incluso adicionales incluyen adenilosuccinato protoporfirinógeno y en olpiruvilsh i ki 100 El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde dicho grupo PTM es un inhibidor de un inhibidor de un inhibidor de un inhibidor de un compuesto que elige como blanco proteínas que contienen el Bromodominio de BET de un inhibidor de un inhibidor de Usina metiltransferasa de un compuesto que elige como blanco al receptor un compuesto que elige como blanco un inhibidor de un compuesto un compuesto que elige como blanco un receptor de un compuesto que elige como blanco un receptor de un compuesto que elige como blanco un receptor de un compuesto que elige como blanco un receptor de la hormona un compuesto que elige como blanco proteasa de un compuesto que elige como blanco integrase de un compuesto que elige como blanco proteasa de VHC o un compuesto que elige como blanco tioesterasa 1 101 El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde dicho grupo PTM es YKB Derivatizado en el cual un grupo enlazador L o un grupo ULM está unido a del grupo amida p54 amina en el cual una porción enlazadora puede estar unida a del grupo acetileno I que tiene la Derivatizado en el cual una porción enlazadora L o un grupo ULM unido a través del grupo El inhibidor de HSP90 PU3 que tiene la derivatizado en el cual una porción enlazadora L o un grupo ULM unido a del grupo Los inhibidores derivatizados de Hsp90 Geldanamicina o en los cuales un enlazador puede estar unido a través del grupo El Inhibidor de tirosina cinasa Erlotinib en el cual R como una porción enlazadora L o un grupo ULM está unido a través del grupo El inhibidor de cinasa Sunitanib en el cual R es una porción enlazadora L o un grupo ULM el cual está unido a la porción El Inhibidor de cinasa Sorafenib en el cual R es una porción enlazadora L o un grupo ULM el cual está unido a la porción El inhibidor de cinasa Desatinib en el cual R es una porción enlazadora L o un grupo ULM el cual está unido a la El inhibidor de cinasa Lapatinib Lapatinib en el cual una porción enlazadora L o un grupo ULM está unido a traves del metilo terminal del grupo El inhibidor de cinasa U09 Acido en el cual una porción enlazadora L o un grupo ULM está unido a de la amina ácido o grupo Los inhibidores de cinasa YIW y YIX que las YIX 1 1 Derivatizado en el cual una porción enlazadora L o un está unido de preferencia a traves del grupo 1 Derivatizado en el cual una porción enlazadora L o un está unido a través del grupo propilo o el grupo Los inhibidores de cinasa 6TP y OTP que tienen las 6TP carboxamida Tienopiridina en el cual una porción enlazadora L o un grupo ULM está unido a traves del grupo metilo terminal unido a la porción OTP carboxamlda Tienopiridina 8 en el cual una porción enlazadora L o un grupo ULM está unido a del grupo metilo terminal unido a la porción El inhibidor de cinasa 07U que tiene la 07 U en el cual una porción enlazadora L o un grupo a través de la amina secundaria o el grupo amino El inhibidor de cinasa YCF que tiene la en el cual una porción enlazadora L o un grupo ULM está unido a de cualquiera de los grupos hidroxilo Los inhibidores de cinasa XK9 y NXP que tienen las XK9 1 NXP Derivatizados en los cuales una porción enlazadora L o un está unido a traves del grupo hidroxilo terminal o el grupo hidrazona El inhibidor de cinasa Afatinib derivatizado en el cual una porción enlazadora L o un grupo unido a través del grupo amina El inhibidor de cinasa Fostamatinib disódico de derivatizado en el cual una porción enlazadora L o un grupo unido a través de un grupo El inhibidor de cinasa Gefitinib derivatizado en el cual una porción enlazadora L o un grupo ULM está unido a través de un grupo metoxi o El inhibidor de cinasa Lenvatinib derivatizado en el cual una porción enlazadora L o un grupo L unido a del grupo El inhibidor de cinasa Vandetanib derivatizado en el cual una porción enlazadora L o un grupo ULM está unido a través del grupo metoxi o El inhibidor de cinasa Vemurafenib 1 del ácido derivatizado en el cual una porción enlazadora L o un grupo está unido a través del grupo El inhibidor de cinasa Gleevec en el cual R como una porción enlazadora L o un grupo unido a del grupo amida o a través del grupo amina de la El inhibidor de cinasa Pazopanib de en el cual R como una porción enlazadora L o un grupo ULM está unido a la porción fenilo o a través del grupo amina de la El inhibidor de cinasa Inhibidor de Aurora Cinasa en el cual R es una porción enlazadora L o un grupo que está unido a la porción El inhibidor de cinasa TAE684 inhibidor de ALK en el cual R es una porción enlazadora L o un grupo ULM que está unido a la porción El inhibidor de cinasa Nilotanib inhibidor de en el cual R es una porción enlazadora L o un grupo ULM que está unido a la porción fenilo o al grupo amina de la El inhibidor de cinasa inhibidor de JAK2 en el cual R es una porción enlazadora L o un grupo ULM que está unido a la porción fenilo o al grupo El inhibidor de cinasa Crizotinib Inhibidor de Alk ULM que está unido a la porción fenilo o al grupo El inhibidor de cinasa JNJ Inhibí dor de FMS en el cual R es una porción enlazadora L o un grupo ULM ue está unido a la porción El inhibidor de cinasa Foretinib Inhibidor de Met en el cual R es una porción enlazadora L o un grupo ULM que está unido a la porción fenilo o a un grupo hidroxilo o en la porción El inhibidor de proteína tirosina fosfatasa alostérico PTP1 B en el cual un grupo enlazador L o un grupo está unido en El inhibidor del Dominio de tirosina fosafatasa en el cual un grupo enlazador L o un grupo ULM está unido en El inhibidor de BRAF V600E en el cual un grupo enlazador L o un grupo ULM está unido en El inhibidor de Tirosina Cinasa ABL en el cual R es un grupo enlazador L o un grupo ULM El inhibidor de MDM2 o en el cual una porción enlazadora L o un está unido a traves de un grupo Compuestos que eligen como blanco las proteínas que contienen el Bromodominio de BET de humano Brd4 Objetivos de Brd4 en las cuales R es un grupo enlazador L o un grupo Un inhibidor de HDAC en los cuales R es un grupo enlazador L o un grupo Un inhibidor de lisina metiltransferasa de humano 01294 o en los cuales R es un grupo enlazador L o un grupo ULM en los cuales R es un grupo enlazador L o un grupo ULM Azacitidina derivatizada en la cual un grupo enlazador L o un grupo ULM está unido a de los grupos hidroxi o y Decitabina derivatizada en la cual un grupo enlazador L o un grupo está unido a través de cualquiera de los grupos hidroxi o en el grupo Un inhibidor de angiogénesis que se selecciona a partir del grupo que consiste Estradiol Dihidroxitestosterona Ovalicina Fumagilina Un compuesto inmunosupresor que se selecciona a partir del grupo que consiste de AP21998 incluyendo y derivatizados en los cuales está unido un grupo enlazador L o un grupo ULM y dipropionato de en el cual está unido un grupo enlazador L o un grupo ULM derivatizado en el cual un grupo enlazador L o un grupo ULM está unido a cualquiera de los hidroxilos derivatizada en la cual un grupo enlazador L o un grupo ULM está unido a cualquiera de los grupos Tacrolimus y derivatizados en los cuales un grupo enlazador L o un grupo está unido en uno de los grupos derivatizada en la cual un grupo enlazador L o un grupo ULM está unido en uno de los grupos Un compuesto que elige como blanco al receptor de hidrocarburo que se selecciona a partir del grupo que consiste de SRI y derivatizado para que ligue un grupo enlazador L o un Un compuesto que elige como blanco al receptor de RAF de conformidad con la estructura Un compuesto que elige como blanco FKBP de conformidad con la estructura en la cual R designa un grupo enlazador L o un grupo Un compuesto que elige como blanco al receptor de andrógeno de conformidad con la estructura en el cual R designa un grupo enlazador L o un grupo Un ligando SARM del receptor de andrógeno de conformidad con la estructura en la cual R designa un grupo enlazador L o un grupo ULM Un ligando DHT del receptor de andrógeno de conformidad con la estructura en la cual R designa un grupo enlazador L o un grupo Un compuesto que elige como blanco al receptor de estrógeno de conformidad con la estructura en la cual R designa un grupo enlazador L o un grupo ULM Un compuesto que elige como blanco al receptor de la hormona tiroidea de conformidad con la estructura en la cual R designa un grupo enlazador L o un grupo MOMO indica un grupo Un compuesto que elige como blanco proteasa de de conformidad con la estructura en las cuales R designa un grupo enlazador L o un grupo ULM Un inhibidor de integrasa de de conformidad con la estructura derivatizado en el cual designa un sitio potencial para unión del en el cual R designa un grupo enlazador L o un grupo ULM Un compuesto que elige como blanco proteasa de VHC de conformidad con la estructura en la cual R designa un grupo enlazador L o un grupo ULM y Un compuesto que elige como blanco la y y de conformidad con la estructura en la cual R designa un grupo enlazador L o un grupo Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde dicho grupo PTM es un grupo en el cual w es 0 a El compuesto de conformidad con reivindicación en donde w es Un compuesto de conformidad con la estructura o una sal farmaceuticamente aceptable de los Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en combinación con un aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente en combinación también con un agente bioactivo 106 La composición de conformidad con la reivindicación en donde dicho agente bioactivo adicional es un agente La composición de conformidad con la reivindicación en donde dicho agente bioactivo adicional es un agente La composición de conformidad con la reivindicación en donde dicho agente antiviral es un agente La composición de conformidad con la reivindicación en donde dicho agente antiviral es un agente La composición de conformidad con la reivindicación en donde dicho agente se selecciona a partir del grupo que consiste de TLK RTA ON AZD 6244 AZD un inhibidor de un inhibidor de un inhibidor de EGFR un inhibidor de aurora un modulador de un inhibidor de un inhibidor de un inhibidor de un inhibidor de un inhibidor de un inhibidor de EGFR un inhibidor de un anticuerpo un inhibidor de cinasa un inhibidor de un inhibidor de un inhibidor de punto de verificación 1 ó un inhibidor de cinasa de adhesión un inhibidor de cinasa Map un anticuerpo de trampa de azd2171 Bio 11 1 131 1 BIO CC INO 1001 IPdRj Rta Sdx Xr 31 1 doxorrubicina vi n Cristi n a PD0325901 ácido sal irinotecano marcado con citrato de estrógeno C1 1 la sal acetato de 10 acetato en el cual x 1 a acetato de acetato de pamoato de acetato de caproato de acetato de acetato de anticuerpo ácido suberoil analida ácido tricostatina SU1 KRN951 vacuna de Bacillus hidroxiurea ácido mostaza de mostaza de arabinósido de denileucina paclitaxel libre de epitilona PD RAD001 factor estimulador de colonia de factor estimulador de colonia de granulocito y interferón conjugado con interferón conjugado con 1 ácido mostaza ibritgumomab trióxido de daunorrubicina estroncio un antagonista del receptor epoyetina darbepoyetina alfa y mezclas de los 11 1 La composición de conformidad con la reivindicación en donde dicho agente es un inhibidor de transcriptasa inversa tipo nucleósido un inhibidor de transcriptasa inversa tipo no inhibidores de un inhibidor de fusión o una mezcla de los Un método para regular la actividad de proteína de una proteína objetivo en un paciente en necesidad que comprende administrar a dicho paciente una cantidad de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a dicho El metodo de conformidad con la reivindicación 1 en donde dicha proteína objetivo se selecciona a partir del grupo que consiste de proteínas proteínas de superficie proteínas pertinentes a la función integrada de una incluyendo proteínas implicadas en la actividad actividad de actividad actividad de procesos metabólicos y actividad proteínas con actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de regulador de actividad de transductor de actividad de molécula actividad de unión lípido actividad de motilidad fusión de comunicación regulación de procesos diferenciación respuesta a proteínas proteínas de adhesión proteínas implicadas en la muerte proteínas implicadas en el transporte actividad de transportador de transporte actividad de transportador de actividad de transportador de actividad de actividad de actividad de actividad de transportador de actividad de regulador de actividad de unión a ácido actividad de regulador de la actividad de organización extracelular y biogénesis y actividad de regulador de la El de conformidad con la reivindicación 1 en donde dicha proteína objetivo se selecciona a partir del grupo que consiste de y TINFRI NADPH BcllBax y otros compañeros en la ruta de receptor PDE V fosfodiesterasa PDE IV fosfodiesterasa tipo PDEI PDEII inhibidor de escualeno CXCR1 óxido nítrico 1 receptores de receptores de proteínas es receptores de triptasa serina timidilato purina nucleósido GAPDH glucógeno anhidrasa receptores de JAW RXR y proteasa de 1 integrasa de 1 transcriptasa inversa de hepatitis canal de resistencia a fármacos múltiples proteína tirosina tirosina cinasa p56 receptor de receptor de ICAM1 canales integrina de newocininas y inosina monofosfato p38 MAP ruta enzima convertidora de proteasa de ARN helicasa de NS3 de glicinamida ribonucleótido formil proteasa de 3C de virus herpes simplex 1 proteasa de citomegalovirus cinasas dependientes de factor de crecimiento endotelial receptor de inhibidor de la proteína de transferencia inhibidor del transporte de ácido inhibidores de 5 alfa angiotensina 1 1 receptor de receptor de recaptación de receptores de neuropeptido Y y receptores de receptores de receptores de adenosina cinasa y AMP receptores purinérgicos P2X1 geranilgeranil receptor TrkA para tirosina cinasa receptor de receptor de inhibición de fosfolipasaA2 citosólica y tirosina cinasa del receptor de Los objetivos de proteína adicionales por ecdisona canal iónico del canal de cloruro regulado por proteína del canal de sodio sensible a canal de liberación de y canales de adenilosuccinato protoporfirinógeno y Un método para tratar una patología o condición en un paciente en donde la actividad de proteína desregulada es responsable de dicha patología o dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a dicho paciente con el fin de regular dicha actividad de proteína en dicho 116 El método de conformidad con la reivindicación 1 en donde dicha patología o condición es esclerosis paladar enfermedad inflamatoria del retraso trastorno del estado de error síndrome de enfermedad de enfermedad enfermedad de fibrosis distrofia muscular de síndrome de enfermedad renal o síndrome de 4 enfermedad de celula enfermedad de síndrome de El método de conformidad con la reivindicación en donde dicha patología o condición es enfermedad de esclerosis lateral amiotrófica de Lou anorexia trastorno de trastorno de hiperactividad y déficit de la trastorno síndrome de fatiga enfermedad pulmonar obstructiva enfermedad de cardiopatía de la diabetes mellitus tipo 1 diabetes mellitus tipo síndrome de síndrome de intestino síndrome esclerosis infarto al trastorno trastorno de enfermedad de artritis tromboangitis síndrome de El de conformidad con la reivindicación 1 en donde dicha patología o condición es acondrogénesis tipo enfermedad de Gaucher tipo porfiria intermitente enfermedad de poliposis adenomatosa del deficiencia de ALA deficiencia de adenilosuccinato síndrome porfiria por deficiencia de ALA enfermedad de ocronosis deficiencia de 1 inhibidor de proteinasa esclerosis lateral amiotrófica síndrome de enfermedad de amelogénesis deficiencia de ALA enfermedad de síndrome de insensibilidad a anemia angioqueratoma de cuerpo angiomatosis de la retina de von síndrome de araenodactilia de síndrome de artrocalasis congénita múltiple de ataxia síndrome de hipertensión pulmonar enfermedad de neurofibromatosis tipo síndrome de cutis gyrata y fiebre del síndrome de Benjamín neurofibromatosis acústica bilateral tipo trombofilia de Leiden del factor síndrome de de síndrome de anemia sideroblástica vinculada a síndrome de de enfermedad de Bourneville enfermedad por síndrome de enfermedad de hueso quebradizo síndrome de dedos de los pies anchos de Diabetes de de bronce atrofia muscular bulboespinal de síndrome de de lipoproteína CGD trastorno granulomatoso displasia deficiencia de cardiomiopatía de Cri du CAVD congénita del vas síndrome cardiofacial de Caylor CEP erítropoyética fibrosis hipotiroidismo síndrome de condrodistrofia displasia síndrome de síndrome de displasia síndrome de síndrome de adenomatosa porfiria erítropoyética cardiopatía anemia sideroblástica vinculada a enfermedad de tejido síndrome de cara con anomalía anemia de enfermedad de almacenamiento de cobre de enfermedad de transporte de cobre de coproporfiria síndrome de disartrosis craneofacial de enfermedad de por síndrome de síndrome de síndrome de Steinert síndrome de cutís gyrata y hiperoxaluria displasia espondiloepimetafisaria distrofia muscular tipos Duchenne y Becker síndrome de enfermedades degenerativas de nervio incluyendo síndrome de de Grouchy y síndrome de discapacidades del atrofia muscular espinal distal de tipo síndrome de insensibilidad a esclerosis de cuerpo globoide difuso de síndrome de Di deficiencia de receptor de síndrome de insensibilidad a síndrome de protoporfiria eritropoyetica deficiencia de sintetasa porfiria protoporfiria uroporfiria ataxia de poliserositis paroxística porfiria cutánea neuropatía familiar sensible a hipertensión pulmonar primaria enfermedad fibroquística del síndrome X trastornos cerebrales hepatitis de célula gigante síndrome de Strandberg enfermedad de Gunther eritropoyética síndrome de anemia de célula porfiria hepatoeritropoyética enfermedad de de von enfermedad de síndrome de progeria de anemia trastornos del sistema incluyendo inmunodeficiencia combinada severa vinculada a síndrome de síndrome de síndrome de síndrome de síndrome de enfermedades incluyendo síndrome de displasia de demencia acondrogenesis de ataxia síndrome de deficiencia de enfermedad de trastornos incluyendo displasia de síndrome de trastornos del síndrome de fibrosis síndrome de neurofibromatosis síndrome de condrodisplasia de enfermedad de síndrome de Noack de enfermedad de síndrome de enfermedad renal displasia fibrosa poliostótica de síndrome de síndrome de síndrome de hiperuricemia primaria de hipertensión pulmonar demencia degenerativa senil enfermedad por progeria de progeria de Hutchinson corea atrofia muscular hereditaria crónica de atrofia muscular acidemia distrofia miotónica hipertensión arterial PXE Rb enfermedad de Recklinghausen tipo poliserositis trastornos de la síndrome de RFALS tipo síndrome de síndrome de síndrome de acondroplasia severa con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans síndrome de síndrome de y glándula adrenal esclerosis tuberosa SED congenita espondiloepifisaria SED Strudwick tipo SEDc espondiloepifisaria tipo Strudwick tipo síndrome de trastornos de pigmentación de la síndrome de porfiria genética sudafricana parálisis espástica hereditaria ascendente de inicio en la trastornos del habla y la enfermedad de ataxia síndrome de síndrome de insensibilidad a deficiencia de enfermedad de la tiroides neuropatía con forma de hereditaria con riesgo de parálisis por síndrome de Treacher síndrome Triplo X síndrome de X Trisomia 21 de Trisomia síndrome de VHL de von debilitamiento de la visión y ceguera de enfermedad de síndrome de síndrome de Warburg Sjo síndrome de síndrome de enfermedad periódica de síndrome de y Xeroderma El metodo de conformidad con la reivindicación en donde dicha patología es El método de conformidad con la reivindicación 1 en donde dicho cáncer es carcinoma de célula carcinoma de célula carcinomas y carcinomas de célula cáncer de la vejiga cuello y linfomas benignos y en particular linfoma de Burkitt y linfoma tipo No melanomas benignos y enfermedades incluyendo sarcoma de sarcoma de neuroepitelioma sarcoma tumores de célula sarcomas y cáncer de cáncer de cáncer de cáncer cáncer del cáncer de cáncer de cáncer cáncer de la cáncer del cáncer cáncer del cáncer de cáncer del enfermedad de tumor de Wilms o 121 El método de conformidad con la reivindicación en donde dicho cáncer es leucemia linfoblástica aguda de linaje T linfoma linfoblástico de linaje T linfoma de celula T leucemia de célula T de linfomas linfoma de célula B linfoma de ALL de célula ALL positiva al cromosoma Philadelphia y CML positiva al cromosoma El método de conformidad con la reivindicación en donde dicha patología es una infección por El método de conformidad con la reivindicación 1 en donde dicha patología es una infección por 124 Una colección de compuestos que comprende los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 Un método para tamizar una colección de compuestos de conformidad con la reivindicación 124 para identificar un compuesto que contiene una porción para elección de blanco la cual reconoce una proteína objetivo asociada con una función predeterminada de una célula que comprende incubar una célula con dicha colección de monitorear la función predeterminada de la célula e identificar un compuesto o un número de compuestos provenientes de colección que cambian la función predeterminada de la El método de conformidad con la reivindicación en donde se identifica un número de compuestos que cambian la función predeterminada de la dicha células se incuba con un compuesto proveniente de dichos grupos de se monitorea la función predeterminada de la y se identifica un compuesto que cambia la función predeterminada de la en el cual el compuesto identificado contiene una porción para elección de blanco que reconoce dicha proteína objetivo asociada con la función Un método para degradar una proteína objetivo en una célula que comprende exponer dicha célula a un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en una cantidad Un método para degradar una proteína objetivo en un paciente en necesidad que comprende administrar a dicho paciente un efectivo de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 El método de conformidad con la reivindicación en donde dicha proteína objetivo es proteína de choque térmico una una proteína que contiene el Bromodominio de BET de lisina metiltransferasa de un receptor de un receptor de un receptor de un receptor de receptor de hormona proteasa de integrase de proteasa de VHC o tioesterasa 1 El método de conformidad con la reivindicación en donde dicha proteína objetivo es proteína de choque térmico una una proteína que contiene el Bromodominio de BET de lisina metiltransferasa de un receptor de un receptor de un receptor de un receptor de receptor de hormona proteasa de integrasa de proteasa de VHC o tioesterasa 1 131 El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en una primera aplicación El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 para regular la actividad de proteína de una proteína objetivo en un paciente en que comprende administrar a dicho paciente una cantidad de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 92 a dicho 133 El uso de conformidad con la reivindicación en donde dicha proteína objetivo se selecciona a partir del grupo que consiste de proteínas proteínas de superficie proteínas pertinentes a la función integrada de una incluyendo proteínas implicadas en la actividad actividad de actividad actividad de procesos metabólicos y actividad proteínas con actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de actividad de regulador de actividad de transductor de actividad de molécula actividad de unión lípido actividad de motilidad fusión de comunicación regulación de procesos diferenciación respuesta a proteínas proteínas de adhesión proteínas implicadas en la muerte proteínas implicadas en el transporte actividad de transportador de transporte actividad de transportador de actividad de transportador de actividad de actividad de actividad de actividad de transportador de actividad de regulador de actividad de unión a ácido actividad de regulador de la actividad de organización extracelular y biogénesis y actividad de regulador de la El uso de conformidad con la reivindicación en donde dicha proteína objetivo se selecciona a partir del grupo que consiste de y TINFRI NADPH BcllBax y otros compañeros en la ruta de receptor PDE V fosfodiesterasa PDE IV fosfodiesterasa tipo inhibidor de escualeno CXCR1 óxido nítrico 1 receptores de receptores de proteínas es receptores de triptasa serina timidilato purina nucleósido GAPDH glucógeno anhidrasa receptores de JAW RXR y proteasa de 1 integrasa de 1 transcriptasa inversa de hepatitis canal de resistencia a fármacos múltiples proteína tirosina tirosina cinasa p56 receptor de receptor de ICAM1 canales integrina de newocininas y inosina monofosfato p38 MAP ruta enzima convertidora de proteasa de ARN helicasa de NS3 de glicinamida ribonucleótido formil proteasa de 3C de virus herpes simplex 1 proteasa de citomegalovirus cinasas dependientes de factor de crecimiento endotelial receptor de inhibidor de la proteína de transferencia inhibidor del transporte de ácido inhibidores de 5 alfa angiotensina 11 receptor de receptor de recaptación de receptores de neuropeptido Y y receptores de receptores de receptores de adenosina cinasa y AMP receptores purinérgicos P2X1 geranilgeranil receptor TrkA para tirosina cinasa receptor de receptor de inhibición de fosfolipasaA2 citosólica y tirosina cinasa del receptor de Los objetivos de proteína adicionales por ecdisona canal iónico del canal de cloruro regulado por proteína del canal de sodio sensible a canal de liberación de y canales de adenilosuccinato protoporfirinógeno y El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 para tratar una patología o condición en un paciente en donde la actividad desregulada de la proteína es responsable de dicha patología o El uso de conformidad con la reivindicación en donde dicha patología o condición es esclerosis paladar enfermedad inflamatoria del retraso trastorno del estado de error síndrome de enfermedad de enfermedad enfermedad de fibrosis distrofia muscular de síndrome de enfermedad renal síndrome de ó 4 enfermedad de celula enfermedad de síndrome de 137 El uso de conformidad con la reivindicación en donde dicha patología o condición es enfermedad de esclerosis lateral amiotrófica de Lou anorexia trastorno de trastorno de hiperactividad y deficit de la trastorno síndrome de fatiga enfermedad pulmonar obstructiva enfermedad de cardiopatía de la diabetes mellitus tipo 1 diabetes mellitus tipo síndrome de síndrome de intestino síndrome esclerosis infarto al trastorno trastorno de enfermedad de artritis tromboangitis síndrome de El uso de conformidad con la reivindicación en donde dicha patología o condición es acondrogénesis tipo enfermedad de Gaucher tipo porfiria intermitente enfermedad de poliposis adenomatosa del deficiencia de ALA deficiencia de adenilosuccinato síndrome porfiria por deficiencia de ALA enfermedad de ocronosis deficiencia de antitripsina alfa 1 inhibidor de proteinasa amyotrophic lateral síndrome de enfermedad de amelogénesis deficiencia de ALA enfermedad de síndrome de insensibilidad a angioqueratoma de cuerpo angiomatosis de la retina de von síndrome de araenodactilia de síndrome de artrocalasis congénita múltiple de ataxia síndrome de hipertensión pulmonar enfermedad de neurofibromatosis tipo II síndrome de cutis gyrata y fiebre del síndrome de Benjamín neurofibromatosis acústica bilateral tipo trombofilia de Leiden del factor Sulzberger syndrome de síndrome de anemia sideroblástica vinculada a síndrome de Ullrich de enfermedad de Bourneville enfermedad por síndrome de enfermedad de hueso quebradizo síndrome de dedos de los pies de Diabetes de de bronce atrofia muscular bulboespinal de síndrome de de lipoproteína CGD trastorno granulomatoso displasia deficiencia de cardiomiopatía de Cri du CAVD congénita del vas síndrome cardiofacial de Caylor CEP eritropoyética fibrosis hipotiroidismo síndrome de condrodistrofia displasia síndrome de síndrome de displasia síndrome de síndrome de adenomatosa porfiria eritropoyética cardiopatía anemia sideroblástica vinculada a enfermedad de tejido síndrome de cara con anomalía anemia de enfermedad de almacenamiento de cobre de enfermedad de transporte de cobre de coproporfiria síndrome de disartrosis craneofacial de enfermedad de por síndrome de síndrome de síndrome de Steinert síndrome de cutis gyrata y hiperoxaluria displasia espondiloepimetafisaria distrofia muscular tipos Duchenne y Becker síndrome de enfermedades degenerativas de nervio incluyendo síndrome de de Grouchy y síndrome de discapacidades del atrofia muscular espinal distal de tipo síndrome de insensibilidad a esclerosis de cuerpo globoide difuso de síndrome de Di deficiencia de receptor de síndrome de insensibilidad a síndrome de protoporfiria eritropoyética deficiencia de sintetasa porfiria protoporfiria uroporfiria ataxia de poliserositis paroxística porfiria cutánea neuropatía familiar sensible a hipertensión pulmonar primaria enfermedad fibroquística del síndrome X trastornos cerebrales hepatitis de célula gigante síndrome de Strandberg enfermedad de Gunther eritropoyética síndrome de anemia de célula porfiria hepatoeritropoyética enfermedad de de von enfermedad de síndrome de progeria de anemia trastornos del sistema incluyendo inmunodeficiencia combinada severa vinculada a síndrome de síndrome de síndrome de síndrome de síndrome de enfermedades incluyendo síndrome de displasia de demencia acondrogénesis de ataxia síndrome de deficiencia de enfermedad de trastornos incluyendo displasia de síndrome de trastornos del síndrome de fibrosis síndrome de neurofibromatosis síndrome de condrodisplasia de enfermedad de síndrome de Noack de enfermedad de síndrome de enfermedad renal displasia fibrosa poliostótica de síndrome de síndrome de síndrome de hiperuricemia primaria de hipertensión pulmonar demencia degenerativa senil enfermedad por progeria de progeria de Hutchinson corea atrofia muscular hereditaria crónica de atrofia muscular acidemia distrofia miotónica hipertensión arterial PXE Rb enfermedad de Recklinghausen tipo poliserositis trastornos de la síndrome de RFALS tipo síndrome de síndrome de síndrome de acondroplasia severa con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans síndrome de síndrome de y glándula adrenal esclerosis tuberosa SED congenita espondiloepifisaria SED Strudwick tipo SEDc espondiloepifisaria tipo Strudwick tipo síndrome de trastornos de pigmentación de la síndrome de porfiria genética sudafricana parálisis espástica hereditaria ascendente de inicio en la trastornos del habla y la enfermedad de ataxia síndrome de síndrome de insensibilidad a deficiencia de enfermedad de la tiroides neuropatía con forma de hereditaria con riesgo de parálisis por síndrome de Treacher síndrome Triplo X síndrome de X Trisomia 21 de Trisomia síndrome de VHL de von debilitamiento de la visión y ceguera de enfermedad de síndrome de síndrome de Warburg Sjo uller síndrome de enfermedad periódica de síndrome de y Xeroderma El uso de conformidad con la reivindicación en donde dicha patología es El uso de conformidad con la reivindicación en donde dicho cáncer es carcinoma de carcinoma de célula carcinomas y carcinomas de célula cáncer de la vejiga cuello y linfomas benignos y en particular linfoma de Burkitt y linfoma tipo No melanomas benignos y enfermedades incluyendo sarcoma de sarcoma de neuroepitelioma sarcoma tumores de sarcomas y cáncer de cáncer de cáncer de cáncer cáncer del cáncer de cáncer de cáncer cáncer de la cáncer del cáncer cáncer del cáncer de cáncer del enfermedad de tumor de Wilms o 141 El uso de conformidad con la reivindicación en donde dicho cáncer es leucemia linfoblástica aguda de linaje T linfoma linfoblástico de linaje T linfoma de célula T leucemia de célula T de linfomas linfoma de célula B linfoma de ALL de célula ALL positiva al cromosoma Philadelphia y CML positiva al cromosoma El uso de conformidad con la reivindicación en donde dicha patología es una infección por 143 El uso de conformidad con la reivindicación en donde dicha patología es una infección por 144 El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en una colección de El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 para degradar una proteína objetivo en una El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 para degradar una proteína objetivo en un paciente en El uso de conformidad con la reivindicación 145 ó en donde dicha proteína objetivo es proteína de choque termico una una proteína que contiene el Bromodominio de BET de lisina metiltransferasa de un receptor de un receptor de un receptor de un receptor de receptor de hormona proteasa de integrasa de proteasa de VHC o tioesterasa 1 RESUMEN La presente invención se refiere a compuestos ios cuales encuentran utilidad como moduladores de la modificación con ubiquitina especialmente inhibidores de una variedad de polipeptidos y otras proteínas las cuales son degradadas de alguna otra manera inhibidas por los compuestos bifuncionales de conformidad con la presente En la presente invención está dirigida a los cuales contienen en un extremo un ligando de VHL el cual se une a la ubiquitina ligasa y en el otro extremo una porción que liga una proteína objetivo de modo tal que la proteína objetivo es colocada en proximidad a la ubiquitina ligasa para efectuar la degradación de dicha La presente invención exhibe una amplia gama de actividades farmacológicas asociadas con los compuestos de conformidad con la presente consistentes con la de los polipéptidos elegidos como insufficientOCRQuality
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