PT1656360E - Derivados de tiazolina como moduladores dos receptores de androgénio (sarms) - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE TIAZOLINA COMO MODULADORES DOS RECEPTORES DE ANDROGÉNIO (SARMS)"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida para novos derivados de tiazolina, composições farmacêuticas que os contêm e sua utilização no tratamento de distúrbios e patologias moduladas pelo receptor de androgénio. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de carcinoma da próstata, hiperplasia benigna da próstata (HBP), hirsutismo, alopecia, anorexia nervosa, cancro da mama, acne, SIDA, caquexia, como um contraceptivo masculino e como um melhorador do desempenho masculino.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os androgénios são as hormonas esteróides anabólicas de animais, que controlam o músculo e massa esquelética, a maturação do sistema reprodutivo, o desenvolvimento de caracteristicas sexuais secundárias e a manutenção da fertilidade nos seres do sexo masculino. Nas mulheres, a testosterona é convertida em estrogénio em muitos tecidos alvo, mas os próprios androgénios podem desempenhar uma função na fisiologia feminina normal, por exemplo, no cérebro. 0 androgénio principal presente no soro é a testosterona, e este é o composto efectivo em tecidos, tais como os testículos e 1 pituitária. Na próstata e pele, a testosterona é convertida em di-hidrotestosterona (DHT) pela acção da 5a-redutase. A DHT é um androgénio mais potente do que a testosterona porque ela se liga mais fortemente ao receptor de androgénio.
Como todas as hormonas esteróides, os androgénios ligam-se a um receptor especifico dentro das células de tecidos alvo, neste caso o receptor de androgénios. Este é um membro da família do factor de transcrição do receptor nuclear. A ligação de androgénio ao receptor activa-o e faz com que ele se ligue a sítios de ligação de ADN adjacentes a genes alvo. A partir daí ele interactua com proteínas co-activadoras e factores de transcrição básicos para regular a expressão do gene. Assim, via os seus receptores, os androgénios provocam alterações na expressão de genes em células. Por último estas alterações têm consequências na produção metabólica, diferenciação ou proliferação das células que são visíveis na fisiologia do tecido alvo.
Embora os moduladores da função do receptor de androgénios sejam utilizados clinicamente há algum tempo, tanto os compostos esteróides (Basaria, S., Wahlstrom, J.T., Dobs, A.S., J. Clin Endocrinol Metab (2001), 86, pág. 5108-5117; Shahidi, N.T., Clin Therapeutics, (2001), 23, pág. 1355-1390) como os não esteróides (Newling, D.W., Br. J. Urol., 1996, 77 (6), pág. 776-784) têm compromissos significativos no que se refere aos seus parâmetros farmacológicos, incluindo ginecomastia, sensibilidade mamária e hepatoxicidade. Além disso têm sido observadas interacções fármaco-fármaco em doentes submetidos a terapêutica de anticoagulação utilizando cumarinas. Finalmente, doentes sensíveis à anilina poderiam ficar comprometidos pelos metabolitos de antiandrogénios não esteróides. 2 0 documento WO 02/16310 refere-se a alegados agentes direccionados para o receptor de androgénio selectivos em relação ao tecido e que supostamente demonstram actividade androgénica e anabólica de um ligando não esteróide para o receptor de androgénios.
Os agonistas e antagonistas não esteróides do receptor de androgénio são úteis no tratamento de uma diversidade de distúrbios e doenças. Mais particularmente, os agonistas do receptor de androgénio poderiam ser utilizados no tratamento de cancro da próstata, hiperplasia benigna da próstata, hirsutismo em mulheres, alopecia, anorexia nervosa, cancro da mama e acne. Os antagonistas do receptor de androgénio poderiam ser utilizados em contracepção masculina, melhoramento do desempenho masculino, assim como no tratamento de cancro, SIDA, caquexia e outros distúrbios. Não obstante, existe uma necessidade de antagonistas não esteróides de molécula pequena do receptor de androgénio. É agora descrita uma nova série de derivados de tiazolina como moduladores do receptor de androgénios.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida para um composto de fórmula 3 (I)
em que R1 é seleccionado do grupo consistindo de arilo e heteroarilo; em que o grupo heteroarilo está ligado através de um átomo de carbono; em que o grupo arilo ou heteroarilo está opcionalmente substituído com um até quatro substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo, alquilo substituído com halogéneo, éster de alquilo inferior, ciano, N(RA)2C(0)-, alquil inferior-C(0)-NRA-, alquil inferior-S (0) 0-2-, fenil-S (0) 0-2, alquil inferior-S (0) o-2-NRa-, fenil-S (0) 0-2-NRA- e trifluorometil-sulfonilo; em que o fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, (alquil inferior)amino ou di(alquil inferior)amino;
Ra é independentemente seleccionado de hidrogénio ou alquilo inferior; 4 R2 e R2a são, cada, independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior e alquilo inferior substituído com halogéneo; R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo inferior; R4 é seleccionado do grupo consistindo de arilo e heteroarilo; em que o grupo heteroarilo está ligado através de um átomo de carbono; em que o grupo arilo ou heteroarilo está opcionalmente substituído com um até quatro substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo, alquilo substituído com halogéneo, éster de alquilo inferior, ciano, N(RA)2C(0)-, alquil inferior-C(0)-NRA-, alquil inferior-S (0) 0-2-, fenil-S (0) 0-2, alquil inferior-S (0) o-2~NRa-, fenil-S (0) o-2_NRa- e trifluorometil-sulfonilo; em que o fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, (alquil inferior)amino ou di(alquil inferior)amino; R5 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior e alquilo inferior substituído com halogéneo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 5 É ilustrativa da invenção uma composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e qualquer dos compostos descritos acima. Uma ilustração da invenção é uma composição farmacêutica preparada misturando qualquer dos compostos descritos acima e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Uma ilustração da invenção é um processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo misturar qualquer dos compostos descritos acima e um veiculo farmaceuticamente aceitável. A exemplificar a invenção encontram-se as utilizações dos compostos de fórmula I para o fabrico de um medicamento para tratar distúrbios e patologias moduladas pelo receptor de androgénios num indivíduo necessitado daquele, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas descritos acima.
Um exemplo da invenção é uma utilização dos compostos de fórmula I para o fabrico de um medicamento para tratar um distúrbio modulado pelo receptor de androgénios seleccionado do grupo consistindo de carcinoma da próstata, hiperplasia benigna da próstata, hirsutismo ou para contracepção masculina, num indivíduo necessitado daquele compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas descritos acima.
Outro exemplo da invenção é a utilização de qualquer dos compostos aqui descritos na preparação de um medicamento para tratar: (a) carcinoma da próstata, (b) hiperplasia benigna da próstata, (c) hirsutismo, (d) alopecia, (e) anorexia nervosa, (f) cancro da mama, (g) acne, (h) SIDA, (i) caquexia, para (j) 6 contracepção masculina, ou para (k) melhoramento do desempenho masculino, num indivíduo necessitado daquele.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida para compostos de fórmula (I)
O) em que R1, R2, R2a, R3, R4 e R são como aqui definido, úteis como moduladores selectivos do receptor de androgénio, para o tratamento de carcinoma da próstata, hiperplasia benigna da próstata (HBP), hirsutismo, alopecia, anorexia nervosa, cancro da mama, acne, SIDA, caquexia, como um contraceptivo masculino e como um melhorador do desempenho masculino.
Numa forma de realização da presente invenção R1 é arilo, em que o grupo arilo está opcionalmente substituído com um até dois substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halogéneo, éster de alquilo inferior, ciano, N(RA)2C(0)-, alquil inferior-C (0)-NRa-, alquil inferior-S (0) 0-2-f fenil-S (0) 0-2, alquil inferior-S (0) o-2_NRa-, fenil-S (0) o-2-NRa- e trifluorometil-sulfonil-; e em que o fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, 7 carboxilo, ciano, nitro, amino, (alquil inferior)amino ou di(alquil inferior)amino.
Noutra forma de realização da presente invenção, R1 é heteroarilo, em que o grupo heteroarilo está opcionalmente substituído com um até dois substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halogéneo, éster de alquilo inferior, ciano, N(Ra)2C(0)-, alquil inferior-C(0)-NRA-, alquil inferior-S (0) 0_2-, fenil-S (0) 0-2f alquil inferior-S (0) 0-2~NRA-, fenil-S (0) 0-2-NRA- e trifluorometil-sulfonil-; e em que o fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, (alquil inferior)amino ou di(alquil inferior)amino.
Noutra forma de realização da presente invenção, R1 é arilo, em que o grupo arilo está opcionalmente substituído com um halogéneo. De um modo preferido, R1 é seleccionado do grupo consistindo de 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo e 3- clorofenilo. De um modo mais preferido, R1 é seleccionado do grupo consistindo de 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo e 4- clorofenilo. De um modo ainda mais preferido, R1 é seleccionado do grupo consistindo de 4-fluorofenilo e 4-clorofenilo.
Numa forma de realização da presente invenção RA é hidrogénio ou metilo.
Numa forma de realização da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior e trifluorometilo. De um modo preferido, R2 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, metilo e trifluorometilo. De um modo mais preferido, R2 é hidrogénio ou metilo. De um modo ainda mais preferido, R2 é hidrogénio.
Numa forma de realização da presente invenção, R2a é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior e trifluorometilo. De um modo preferido, R2a é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, metilo e trifluorometilo. De um modo mais preferido, R2a é hidrogénio ou metilo. De um modo ainda mais preferido, R2a é hidrogénio.
Numa forma de realização da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo inferior, de um modo preferido R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e metilo; de um modo mais preferido, R3 é hidrogénio.
Numa forma de realização da presente invenção R4 é arilo, em que o grupo arilo está opcionalmente substituído com um até três substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halogéneo, éster de alquilo inferior, ciano, N(RA)2C(0)-, alquil inferior-C(0)-NRa-, alquil inferior-S (0) 0-2-, fenil-S (0) 0-2, alquil inferior-S (0) o-2-NRa-, fenil-S (0) o-2~NRa- e trifluorometil-sulfonil-; e em que o fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, (alquil inferior)amino ou di(alquil inferior)amino.
Noutra forma de realização da presente invenção, R4 é heteroarilo, em que o grupo heteroarilo está opcionalmente substituído com um até dois substituintes independentemente 9 seleccionados de halogéneo, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halogéneo, éster de alquilo inferior, ciano, N(Ra)2C(0)-, alquil inferior-C (0) -NRA-, alquil inferior-S (0) q-2~, fenil-S (0) o-2, alquil inferior-S (0) 0-2_NRA-, fenil-S (0) 0-2-NRA- e trifluorometil-sulfonil-; e em que o fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, (alquil inferior)amino ou di (alquil inferior)amino.
Noutra forma de realização da presente invenção, R4 é arilo, em que o grupo arilo está substituído com um até três substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halogéneo e trifluorometil-sulfonilo. De um modo preferido, R4 é seleccionado do grupo consistindo de 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 3-trifluorometil-4-ciano-fenilo, 3-trifluorometil-4-nitro-fenilo, 3-trifluorometil-4-cloro-fenilo, 3-trifluorometil-4-fluoro-fenilo, 2,5-difuoro-4-ciano-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometil-fenilo e 4-trifluorometil-sulfonil-fenilo. De um modo mais preferido, R4 é seleccionado do grupo consistindo de 3-trifluorometil-4-ciano-fenilo, 3-trifluorometil-4-nitro-fenilo, 3-trifluorometil-4-cloro-fenilo e 4-trifluorometilsulfonil-fenilo. De um modo ainda mais preferido, R4 é seleccionado do grupo consistindo de 3-trifluorometil-4-nitro-fenilo e 3-trifluorometil-4-cloro-fenilo.
Numa forma de realização da presente invenção, R5 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo inferior e trifluorometilo. De um modo preferido R5 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, metilo e 10 trifluorometilo. De um modo mais preferido, R5 é hidrogénio ou metilo. De um modo ainda mais preferido, R5 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e metilo.
Os compostos representativos da presente invenção foram preparados a partir de L-aminoácidos de acordo com os processos aqui descritos e são como listados no Quadro 1 a seguir. A configuração estereoquímica do produto final não foi determinada.
Quadro 1 0 p5 r2^^s R2a Comp. N° R1 R2 R2a R5 R4 1 4-fluoro-fenilo H H H 3-trifluoro-metil-4-ciano-fenilo 2 4-fluoro-fenilo H H H 4-ciano-fenilo 3 3-fluoro-fenilo H H H 3-trifluoro-metil-4-ciano-fenilo 4 4-fluoro-fenilo H H H 3-trifluoro-metil-4-nitro-fenilo 5 4-fluoro-fenilo H H H 3-trifluoro-metil-4-cloro-fenilo 7 4-fluoro-fenilo H H H 3-trifluoro-metil-4-fluoro-fenilo 9 4-cloro-fenilo H H H 3-trifluoro-metil-4-ciano-fenilo 10 4-cloro-fenilo H H H 3-trifluoro-metil-4-nitro-fenilo 11 4-cloro-fenilo H H H 3-trifluoro-metil-4-cloro-fenilo 11 (continuação) 12 4-fluoro-fenilo H H metilo 3-trifluoro-metil-4-cloro-fenilo 13 4-fluoro-fenilo H H metilo 3-trifluoro-metil-4-nitro-fenilo 14 4-cloro-fenilo H H H 3-trifluoro-metil-4-fluoro-fenilo 15 4-cloro-fenilo H H H 3-trifluoro-metil-4-fluoro-fenilo 16 4-cloro-fenilo H H H 4-cloro-fenilo 17 3-fluoro-fenilo H H H 3-trifluoro-metil-4-cloro-fenilo 18 3-fluoro-fenilo H H H 3-trifluoro-metil-4-fluoro-fenilo 19 4-fluoro-fenilo metilo metilo H 3-trifluoro-metil-4-ciano-fenilo 20 4-fluoro-fenilo metilo metilo H 3-trifluoro-metil-4-nitro-fenilo 21 4-fluoro-fenilo metilo metilo H 3-trifluoro-metil-4-cloro-fenilo 22 4-cloro-fenilo metilo metilo H 3-trifluoro-metil-4-cloro-fenilo 23 4-cloro-fenilo metilo metilo H 2,5-difluoro-4-ciano- fenilo 24 4-cloro-fenilo H H H 2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenilo 25 4-fluoro-fenilo H H H 2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenilo 26 3-cloro-fenilo H H H 3-trifluoro-metil-4-cloro-fenilo 27 3-cloro-fenilo H H H 3-trifluoro-metil-4-ciano-fenilo 28 4-fluoro-fenilo H H H 4-trifluoro-metil-sulfonil-fenilo 29 4-cloro-fenilo H H H 4-trifluoro-metil-sulfonil-fenilo 30 3-cloro-fenilo H H H 3-trifluoro-metil-4-nitro-fenilo 31 3-cloro-fenilo H H H 4-trifluoro-metil-sulfonil-fenilo 32 3-cloro-fenilo H H H 2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenilo 12 (continuação) 33 4-fluoro-fenilo H H metilo 3-trifluoro-metil-4- ciano-fenilo
Como aqui utilizado, "halogéneo" deverá significar cloro, bromo, flúor e iodo.
Como aqui utilizado, o termo "alquilo" utilizado isolado ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias lineares e ramificadas. Por exemplo, os radicais alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo e semelhantes. A menos que indicado de outro modo, "inferior" quando utilizado com alquilo significa uma composição de cadeia carbonada de 1-4 átomos de carbono.
Como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, o termo "alquilo inferior substituído com halogéneo" deverá significar um grupo alquilo inferior como definido acima em que um ou mais dos átomos de hidrogénio estão substituídos com átomos de halogéneo. Os exemplos adequados incluem, mas não se limitam a trifluorometilo, 1,1,1-trifluoro-etilo, clorometilo, fluorometilo e semelhantes.
Como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, "alcoxilo" deverá denotar um radical de oxigénio de éter dos grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada acima. Por exemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, sec-butoxilo, t-butoxilo, n-hexiloxilo e semelhantes. 13
Como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, "arilo" refere-se a grupos carbociclicos aromáticos não substituídos, tais como fenilo, naftilo e semelhantes.
Como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, "heteroarilo" deverá denotar qualquer estrutura cíclica aromática monocíclica de cinco ou seis membros contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de 0, Ne S, contendo opcionalmente um até três heteroátomos adicionais independentemente seleccionados do grupo consistindo de 0, Ne S; ou uma estrutura cíclica aromática bicíclica de nove ou dez membros contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de 0, Ne S, contendo opcionalmente um até quatro heteroátomos adicionais independentemente seleccionados do grupo consistindo de 0, N e S. Exemplos de grupos heteroarilos adequados incluem, mas não se limitam a, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, purazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo e semelhantes.
Como aqui utilizada, a notação deverá denotar a presença de um centro estereogénico.
Quando um grupo particular está "substituído" (e. g., Phe, arilo, heteroalquilo, heteroarilo), esse grupo pode ter um ou mais substituintes, de um modo preferido desde um até cinco substituintes, de um modo mais preferido de um até três 14 substituintes, de um modo muito preferido desde um até dois substituintes, independentemente seleccionados da lista de substituintes.
No que se refere aos substituintes, o termo "independentemente" significa que quando for possível mais do que um desses substituintes, tais substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
Na nomenclatura corrente utilizada ao longo desta descrição, a parte terminal da cadeia lateral designada é descrita em primeiro lugar, seguida da funcionalidade adjacente em direcção ao ponto de ligação. Assim, por exemplo, um substituinte "fenil-alquilCi-C6-aminocarbonil-alquilCi-C6" refere-se a um grupo da fórmula
O ->—alquil CrC6
alquil CrC6-
Na nomenclatura corrente, utilizada ao longo desta descrição, os substituintes no grupo tiazolina central serão designados como ligados às seguintes posições de ligação: 3
15 1
As abreviaturas utilizadas na descrição, particularmente nos
Esquemas e Exemplos, são como se seguem: DCE = Dicloroetano DIPEA ou DIEA ou íPr2NEt = Diisopropiletilamina DMAP = 4-N,N-Dimetilaminopiridina DMF = N,N-Dimetilformamida DMPU = 1,3-Dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidina Et = Etilo Et3N = Trietilamina AcOEt = Acetato de Etilo iPr = Isopropilo PyBrOP = Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfónio TEA = Trietilamina THF = Tetra-hidrofurano 0 termo "indivíduo" como aqui utilizado, refere-se a um animal, de um modo preferido um mamífero, de um modo muito preferido um humano que foi objecto de tratamento, observação ou experiência. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz," como aqui utilizado, significa a quantidade de composto activo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou clínica num sistema de tecidos, animal ou humano que está a ser procurada pelo investigador, veterinário, médico ou outro clínico, a qual inclui o alívio de sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado. 16
Como aqui utilizado, o termo "composição" pretende abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Quando os compostos de acordo com esta invenção têm, pelo menos, um centro quiral, podem existir em conformidade como enantiómeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem adicionalmente existir na forma de diastereómeros. Entender-se-á que todos estes isómeros e suas misturas estão abrangidos dentro do âmbito da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos podem existir como polimorfos e estão também incluídos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (í. e., hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos estão também abrangidos no âmbito desta invenção.
Quando os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção derem origem a misturas de estereoisómeros, estes isómeros podem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma racémica ou os enantiómeros individuais podem ser preparados por síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos nos seus enantiómeros componentes por técnicas correntes, tais como a formação de pares diastereoméricos por formação de sais com um ácido opticamente activo, tais como ácido (-)-dip-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido de cristalização fraccionada e regeneração da base livre. Os compostos também podem ser resolvidos através da formação de ésteres ou amidas diastereoméricas, seguida de 17 separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos utilizando uma coluna de HPLC quiral.
Durante qualquer dos processos de preparação dos compostos da presente invenção pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos em qualquer uma das moléculas envolvidas. Isto pode ser conseguido por meio de grupos de protecção convencionais, tais como os descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos protectores podem ser eliminados numa etapa subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos na técnica.
Os compostos de fórmula (I) em que R5 é hidrogénio podem ser preparados de acordo com o processo delineado no Esquema 1. 18
Ο +
R' (VIU)
Em conformidade, faz-se reagir um composto de fórmula (II) adequadamente substituído, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, com um composto de fórmula (III) , em que A1 é um alquilo inferior, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um ácido, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e semelhantes, opcionalmente num solvente orgânico tal como éter dietílico, e semelhantes, para promover a solubilidade, para produzir o composto de fórmula (IV) correspondente. 0 composto de fórmula (IV) é feito reagir com um composto de fórmula (V) adequadamente substituído, em que A2 é um alquilo inferior, um composto conhecido ou composto preparado por 19 métodos conhecidos, na presença de uma base tal como TEA, DIPEA, piridina e semelhantes, num solvente orgânico tal como DCE, cloreto de metileno, THF e semelhantes, para produzir o composto de fórmula (VI) correspondente. 0 composto de fórmula (VI) é feito reagir com uma base tal como KOH, NaOH, LiOH e semelhantes, num solvente orgânico tal como THF, dioxano, água e semelhantes, na presença de água, para produzir o composto de fórmula (VII) correspondente. 0 composto de fórmula (VII) é feito reagir com um composto de fórmula (VIII) adequadamente substituído, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um catalisador ou par catalisador, tais como PyBrOP e DMAP, DCC e DMAP, EDCI e HOBT, e semelhantes, na presença de uma base, tais como DIPEA, TEA, piridina e semelhantes, num solvente aprótico tal como DMF, DCE, DCM e semelhantes, de um modo preferido num solvente aprótico anidro, para produzir o composto de fórmula (Ia) correspondente.
Os compostos de fórmula (I) em que R5 é outro que não hidrogénio pode ser preparado de acordo com o processo delineado no Esquema 2. 20
Esquema 2
Em conformidade, um composto de fórmula (IX), em que um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos (por exemplo, de acordo com o processo divulgado por Pattende, G., et al., Tetrahedron, (1993), 49(10), pág. 2131-2138) é feito reagir com cloreto de tionilo, em que A3 é um alquilo inferior, num solvente alcoólico, para produzir o correspondente composto de fórmula (X). O composto de fórmula (X) é feito reagir com um composto de fórmula (VIII) adequadamente substituído, em que A1 é um alquilo inferior, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tais como TEA, DIPEA, piridina e semelhantes, num solvente orgânico, tais como DCE, cloreto de metileno, THF e semelhantes, para produzir o correspondente composto de fórmula (XI). O composto de fórmula (XI) é feito reagir com um composto de fórmula (VIII) adequadamente substituído, um composto conhecido 21 ou composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um catalisador ou par catalisador, tais como PyBrOP e DMAP, DCC e DMAP, EDCI e HOBT, e semelhantes, na presença de uma base, tais como DIPEA, TEA, piridina e semelhantes, num solvente aprótico, tais como DMF, DCE, DCM e semelhantes, de um modo preferido num solvente aprótico anidro, para produzir o correspondente composto de fórmula (Ia).
Um especialista na técnica reconhecerá que o composto de fórmula (I) em que R2 e/ou R2a são outros que não hidroqénio, pode ser preparado de modo semelhante ao processo delineado no Esquema 2 acima, com a substituição de um composto de fórmula (XII) adequadamente substituído
(χ11) (XII) um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, pelo composto de fórmula (IX).
Os Exemplos seguintes são apresentados para auxiliar à compreensão da invenção e não se destinam nem deverão ser interpretados como limitando, seja de que forma for, a invenção definida nas reivindicações que se lhes seguem. 22
Exemplo 1 (Comp. N° 9) (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
Passo A: cloridrato do éster etílico do ácido 4-cloro-benzimídico
Borbulhou-se uma solução de 4-clorobenzonitrilo (ll,36g, 85,6 mmol) em etanol (60 mL) em HC1 seco (adicionou-se gota a gota 200 mL de HC1 a 36% para 500 mL de H2S04 conc.) a 5 °C. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 0,5 horas a 0 °C e diluiu-se então com éter dietilico anidro (500 mL) . Depois de se ter agitado a mistura a 5 °C durante 2 horas, filtrou-se, lavou-se com éter dietilico, secou-se sob vácuo para produzir cloridrato do éster etílico do ácido 4-cloro-benzimídico. O produto foi transferido para o passo seguinte sem qualquer purificação adicional. 23
Passo B: éster metílico do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
Adicionou-se, gota a gota, trietilamina (2,44 g, 24,16 mmol) a uma solução de cloridrato do éster etílico do ácido 4-cloro-benzimídico (5 g, 22,71 mmol) e de cloridrato do éster metílico de L-cisteína (4,29 g, 24,98 mmol) em diclorometano (85 mL) a 0 °C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou-se água e diclorometano, e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob vácuo para produzir o produto em bruto. A purificação por cromatografia em coluna (sílica gel, 15% de AcOEt/hexano) produziu o éster metílico do ácido 2-(4-cloro-fenil) -4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico.
Passo C: ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4- carboxílico A uma solução de éster metílico do ácido 2-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (5,23 g, 0,02 mole) em THF (200 mL) e H20 (200 mL) adicionou-se KOH (11,4g, 0,2 mole).
Agitou-se vigorosamente a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 17 horas, diluiu-se então com água, extraiu-se com éter dietílico e lavou-se a camada de éter dietílico com água. Acidificou-se as camadas aquosas reunidas com HC1 a 1 N até pH 1, extraiu-se com éter dietílico e secou-se sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir ácido 2-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. 24 RMN de (400 MHz, dg-DMSO) : δ 13,03 (s 1, 1H) , 7,81 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,57 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 5,31 (dd, 1H, J= 8,3, 9,4 Hz), 3,62 - 3,77 (m, 2H).
Passo D: (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico A uma solução de ácido 2-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (186 mg, 0,770 mmol) e 5-amino-2-cianobenzotrifluoreto (158 mg, 0,847 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (94 mg, 0,770 mmol)), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (l,08g, 2,311 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Adicionou-se água e AcOEt. Lavou-se a camada de AcOEt com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxilico. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 9,06 (s 1, 1H) , 8,04 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,98 (dd, 1H, J= 2,0, 8,5 Hz), 7,84 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,45 - 7,85 (m, 1H), 7,46 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,73 - 3,88 (m, 2H) MS m/z (M-H) = 408. 25
Exemplo 2 (Comp. N° 3) (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
Passo A: cloridrato do éster etílico do ácido 3-fluoro-benzimídico
Borbulhou-se uma solução de 3-fluorobenzonitrilo (10 g, 82,6 mmol) em etanol (20 mL) em HC1 seco (adicionou-se, gota a gota, 200 mL de HC1 a 36% em 500 mL de H2SO4 conc.) a 5 °C. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 0,5 hora a 0 °C e diluiu-se então com éter anidro (500 mL) . Agitou-se então a mistura reaccional a 5 °C durante 2 horas, filtrou-se, lavou-se com éter dietilico e secou-se sob vácuo para produzir cloridrato do éster etílico do ácido 3-fluoro-benzimídico. O produto foi transferido para 0 passo seguinte sem qualquer purificação adicional. 26
Passo B: éster metílico do ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
Adicionou-se gota a gota trietilamina (1,1 mL) a uma solução de cloridrato do éster etílico do ácido 3-fluoro-benzimídico (1,5 g, 7,366 mmol) e cloridrato do éster metílico de L-cisteína (1,39 g, 8,102 mmol) em diclorometano (25 mL) a 0 °C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 dias. Adicionou-se água e diclorometano, e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (sílica gel, 15% de AcOEt/hexano) para produzir éster metílico do ácido 2-(3-fluoro-fenil) -4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico.
Passo C: (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico A uma solução de éster metílico do ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (274 mg, 1,145 mmol) e 5-amino-2-ciano-benzonitrilo (426 mg, 2,287 mmol) em THF (5 mL) a 0 °C adicionou-se cloreto de isopropil-magnésio 2 M (1,14 mL em THF). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (sílica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-ciano-3-trifluorometil- 27 fenil)-amida do ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 9,05 (s 1, 1H) , 8,07 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,98 (dd, 1H, J=2,0, 8,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7, 62 - 7,67 (m, 2H) , 7,43 - 7,50 (m, 1H) , 7,23 -7,30 (m, 1H), 5,35 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,73 - 3,90 (m, 2H) MS m/z (M-H) = 391
Exemplo 3 (Comp. N° 17) (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(3-fluoro-fenil) -4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (178 mg, 0,79 mmol) e 5-amino-2-cloro-benzonitrilo (155 mg, 0,79 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (97 mg, 0,79 mmol), iPr2NEt (0,28 mL) e PyBroP (553 mg, 1,185 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com AcOEt. Lavou-se os 28 extractos orgânicos com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de 1R (300 MHz, CDC13) : Ô 8,83 (s 1, 1H) , 7,93 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 7,80 (dd, 1H, J= 2,6, 8,9 Hz), 7,62-7,67 (m, 2H), 7,41-7,49 (m, 3H) , 7,25-7,28 (m, 1H), 5,33 (t, 1H, J= 9,9 Hz), 3, 73 - 3,89 (m, 2H) .
Exemplo 4 (Comp. N° 18) (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -amida_do ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (187 mg, 0,83 mmol) e 5-amino-2-fluoro-benzonitrilo (149 mg, 0,83 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, 29 sequencialmente, DMAP (104 mg, 0,83 mmol), iPr2NEt (0,29 mL) e PyBroP (581 mg, 1,24 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com AcOEt. Lavou-se os extractos orgânicos com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de (300 MHz, CDC13) : Ô 8,77 (s 1, 1H) , 7,15 - 8,01 (m, 7H), 5,33 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,73 - 3,89 (m, 2H).
Exemplo 5 (Comp. N° 9) (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
30
Passo A: ácido 2- (4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4- carboxílico A uma solução de éster metílico do ácido 2-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (5,23 g, 0,02 mole) em THF (200 mL) e H20 (200 mL) adicionou-se KOH (11,4 g, 0,2 mole). Agitou-se vigorosamente a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 17 horas. Diluiu-se então a mistura reaccional com água, extraiu-se com éter dietilico e lavou-se a camada de éter dietilico com água. Acidificou-se as camadas aquosas reunidas com HC1 a 1 N até pH 1, extraiu-se em seguida com éter dietilico e secou-se sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir ácido 2-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de (400 MHz, d6-DMSO) : δ 13,03 (s 1, 1H), 7,81 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,57 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 5,31 (dd, 1H, J= 8,3, 9,4 Hz), 3,62 - 3, 77 (m, 2H) .
Passo B: (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico A uma solução de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (186 mg, 0,770 mmol) e 5-amino-2-cianobenzotrifluoreto (158 mg, 0,847 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (94 mg, 0,770 mmol)), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (1,08 g 2,311 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Adicionou-se água e AcOEt. Lavou-se a camada de AcOEt com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por 31 filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (sílica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 9,06 (s 1, 1H) , 8,04 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,98 (dd, 1H, J=2,0, 8,5 Hz), 7,84 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,45 - 7,85 (m, 1H), 7,46 (d, 2H; J= 8,5 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,73 - 3,88 (m, 2H) MS m/z (M-H) = 408.
Exemplo 6 (Comp. N° 11) (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil) -4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (214 mg, 0,8854 mmol) e 5-amino-2-clorobenzotrifluoreto (191 mg, 0, 9740 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (108 mg, 0,8854 mmol), 32 iPr2NEt (0,25 mL) , e PyBroP (1,24 g, 2, 6562 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com AcOEt. Lavou-se os extractos orgânicos com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo, para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano), para produzir a (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de 2H (300 MHz) δ 8,79 (s 1, 1H) , 7,89 - 7, 96 (m, 3H) , 7,42 - 7,49 (m, 4H) , 5,31 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,71 - 3,89 (m, 2H) MS m/z (M-H) = 418. 33
Exemplo 7 (Comp. N° 10) (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (188 mg, 0,7795 mmol) e 5-amino-2-nitrobenzotrifluoreto (206 mg, 0,8575 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (95 mg, 0,7795 mmol), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (1,09 g, 2,3385 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com AcOEt. Lavou-se os extractos orgânicos com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-nitro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. 34 RMN de (400 MHz, CDC13) δ 9,09 (s 1, 1H) , 7, 98 - 8,07 (m, 3H) , 7,85 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,73 - 3,89 (m, 2H) MS m/z (M-H) 428.
Exemplo 8 (Comp. N° 14) (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (131 mg, 0,5420 mmol) e 5-amino-2-fluorobenzotrifluoreto (107 mg, 0,5962 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (66 mg, 0,5420 mmol), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (1,76 g, 1,626 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com AcOEt. Lavou-se os extractos orgânicos com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. 35
Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (sílica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. MS m/z (M-H) 401.
Exemplo 9 (Comp. N° 16) (4-cloro-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (151 mg, 0,6260 mmol) e 4-cloroanilina (76,5 mg, 0, 6886 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (76,5 mg, 0,626 mmol), íPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (1,18 g, 2,521 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com AcOEt. Lavou-se os extractos orgânicos com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (sílica gel, 20% de 36
AcOEt/hexano) para produzir a (4-cloro-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxilico. RMN de 2H (400 MHz, CDCla) : δ 8,63 (s 1, 1H), 7, 84 (d, 2H J = 8,5 Hz) , 7,53 - 7,57 (m, 2H), 7,44 (d, 2H, J = 8 ,5 Hz) 7,01 - 7,07 (m, 1H), 5,31 (t, 1H, J = 9,9 Hz), 3,74· -3,87 (m, 2H) MS m/ z (M-H) = 333.
Exemplo 10 (Comp. N° 24) (2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil) -4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (112 mg, 0,463 mmol) e 3-amino-2- fluorobenzotrifluoreto (91 mg, 0,509 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (56,5 mg, 0,463 mmol), íPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (863 mg, 1,86 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com AcOEt. Lavou-se os extractos orgânicos com HC1 a 1 N e solução aquosa 37 saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2SC>4 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2- (4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ 9,15 (s 00 DC 1—1 1 1 (dt, 1H, cn 1—1 II 7,0 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8, 6 Hz) , 7,79 - 7,89 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,28 - 7,45 (m, 2H), 5,38 (t, 1H, 9,7 Hz), 3,73 - 3,89 (m, 2H) MS m/z (M+H) = 403.
Exemplo 11 (Comp. N° 14) (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil) -4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (112 mg, 0,4634 mmol) e 5-amino-2- 38 fluorobenzotrifluoreto (91,5 mg, 0,5107 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (56,7 mg, 0,4642 mmol), íPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (866 mg, 1,86 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com AcOEt. Lavou-se os extractos orgânicos com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (sílica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RME 1 de 2H (300 MHz, CDC13) : δ 8,76 (S 1, 1H) , 7 OO 2H, J = 8,6 Hz) , 7 ,78 - 7,83 (m, 2H), 7,45 (d, 2H, J = 8, 6 Hz) , 7,18 (t, 1H, J = 9, 5 Hz) , 5,32 (t, 1H, J = 9,9 Hz) , 3, 71 - 3,88 (m, 2H) MS m/ z (M- -H) = 401. 39
Exemplo 12 (Comp. N° 25) (2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2—(4— fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
Passo A: cloridrato do éster etílico do ácido fluoro-benzimídico
Borbulhou-se uma solução de 4-fluorobenzonitrilo (7,89 g, 65,2 mmol) em etanol (20 mL) em HC1 seco (gerado adicionado, gota a gota, 200 mL de HC1 a 36% para 500 mL de H2SO4 conc.) a 5 °C. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 0,5 horas a 0 °C e diluiu-se então com éter dietílico anidro (500 mL). Depois de se ter agitado a mistura a 5 °C durante 2 horas, filtrou-se os sólidos, lavou-se com éter dietilico e secou-se sob vácuo para produzir cloridrato do éster etilico do ácido fluoro-benzimidico. O produto foi transferido para o passo seguinte sem qualquer purificação adicional. 40
Passo B: éster metílico do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
Adicionou-se gota a gota trietilamina (2,86 g, 28:21 mmol) a uma solução de cloridrato do éster etílico do ácido fluoro-benzimídico (5,42 g, 26,62 mmol) e cloridrato do éster metílico de L-cisteína (5,03 g, 29,28 mmol) em diclorometano (100 mL) a 0 °C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou-se água e diclorometano, separou-se as camadas, extraiu-se a camada aquosa com diclorometano, secou-se sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se sob vácuo para dar o produto em bruto o qual foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, 15% de AcOEt/hexano) para produzir éster metílico do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de (300 MHz,
Passo C: ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico A uma solução de éster metílico do ácido 2-(4-fluorofenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (5,82 g, 0,024 mole) em THF (200 mL) e H20 (200 mL) adicionou-se KOH (13,65 g, 0,24 mole). Agitou-se vigorosamente a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 17 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com água, extraiu-se com éter dietílico e lavou-se a camada de éter dietílico com água. Acidificou-se as camadas aquosas reunidas com HC1 a 1 N até pH 1, extraiu-se com éter dietílico e secou-se sobre Na2SC>4 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir ácido 2-(4-fluorofenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. 41 RMN de (300 MHz, dg-DMSO): δ 12,92 (s 1, 1H) , 7,83-7,88 (m, 2H), 731-7,37 (m, 2H), 5,30 (dd, 1H, J= 1,0, 8,4 Hz), 3,60-3,77 (m, 2H)
Passo D: (2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico A uma solução de ácido 2- (4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (151 mg, 0,671 mmol) e 3-amino-2-fluorobenzotrifluoreto (132 mg, 0,738 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (82 mg, 0,671 mmol)), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (940 mg 2,01 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (sílica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ 9,17 (s 1, 1H) , 8,64 (dt, 1H, J= 1,4, 6,9 Hz), 7,87 - 7,94 (m, 3H), 7,07 - 7,36 (m, 4H), 5,37 (t, 1H, J= 9,6 Hz), 3,74 - 3,88 (m, 2H) MS m/z (M-H) = 385. 42
Exemplo 13 (Comp. N° 1) (3-trifluorometil-4-ciano-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
F
A uma solução de éster metílico do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (201 mg, 0,840 mmol) e 5-amino-2-cianobenzotrifluoreto (313 mg, 1,68 mmol) em THF (8 mL) a 0 °C adicionou-se cloreto de isopropil-magnésio 2 M (0,84 mL em THF). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2—(4 — fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxilico. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 9,06 (s 1, 1H) , 7,78 - 8,13 (m, 5H) , 7,25 - 7,28 (m, 2H) , 5,32 (t, 1H, J= 9,6 Hz), 3,71 -3,88 (m, 2H) 43 MS m/z (M-H) = 392.
Exemplo 14 (Comp. N° 7) (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -amida_do_ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (201 mg, 0,892 mmol) e 5-amino-2-fluorobenzotrifluoreto (160 mg, 0,892 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (109 mg, 0,892 mmol)), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (832 mg 1,785 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2SC>4 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para dar o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. 44 385. MS m/z (M-H)
Exemplo 15 (Comp. N° 6) (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2- (4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (200 mg, 0,887 mmol) e 5-amino-2-clorobenzotrifluoreto (173 mg, 0,887 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (108 mg, 0,887 mmol)), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (827 mg 1,773 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. 45 RMN de (300 MHz, CDC13) : δ 8,78 (s 1, 1H) , 7,79 - 8,03 (m, 4H), 7,13 - 7,21 (m, 3H) , 5,31 (t, 1H, J= 9,8 Hz), 3,71 -3,88 (m, 2H) MS m/z (M-H) = 401.
Exemplo 16 (Comp. N° 4) (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro- tiazole-4-carboxílico (202 mg, 0,897 mmol) e 5-amino-2-nitrobenzotrifluoreto (185 mg, 0,897 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (110 mg, 0,897 mmol)), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (836 mg 1,794 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2SC>4 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o 46 produto em bruto por cromatografia em coluna (sílica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 9,12 (s 1, 1H) , 7,79 - 8,08 (m, 5H) , 7,15 - 7,20 (m, 2H) , 5,34 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,71 -3, 90 (m, 2H) . MS m/z (M-H) = 412.
Exemplo 17 (Comp. N° 2) (4-ciano-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de éster metílico do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (250 mg, 1,045 mmol) e 4-aminobenzonitrilo (247 mg, 2,089 mmol) em THF (10 mL) a 0 °C adicionou-se cloreto de isopropil-magnésio 2 M (1,04 mL em THF). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2SC>4 47 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (sílica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-ciano-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 9,21 (s 1, 1H) , 7,63 - 7,52 (m, 4H) , 7,08 - 7,19 (m, 4H) , 5,32 (t, 1H, J= 9,6 Hz), 3,75 -3,87 (m, 2H). MS m/z (M-H) = 324.
Exemplo 18 (Comp. N° 26) (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxilico
Passo A: cloridrato do éster etílico do ácido 3-cloro-benzimídico
Borbulhou-se uma solução de 3-clorobenzonitrilo (11,36 g, 85,6 mmol) em etanol (30 mL) em HC1 seco (gerado adicionando 48 gota a gota 200 mL de HC1 a 36% para 500 mL de H2SO4 conc.) a 5 °C. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 0,5 hora a 5 °C e diluiu-se então com éter dietilico anidro (500 mL). Depois de se ter deixado a mistura repousar a 5 °C durante 12 horas, filtrou-se os sólidos, lavou-se com éter dietilico e secou-se sob vácuo para produzir cloridrato do éster etilico do ácido 3-clorobenzimidico. O produto foi transferido para 0 passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Passo B: éster metílico do ácido 2-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
Adicionou-se gota a gota trietilamina (2,44 g, 24,16 mmol) a uma solução de cloridrato do éster etilico do ácido 3-cloro- benzimidico (5 g, 22,71 mmol) e cloridrato do éster metílico de L-cisteína (4,29 g, 24,98 mmol) em diclorometano (85 mL) a 0 °C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou-se água e diclorometano, e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano, secou-se sobre Na2S04 anidro e concentrou-se sob vácuo para produzir o produto em bruto o qual foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, 15% de AcOEt/hexano) para produzir éster metílico do ácido 2-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico.
Passo C: ácido 2-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4- carboxilico A uma solução de éster metílico do ácido 2-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (5 g, 0,0196 mole) em THF (200 mL) e H20 (200 mL) adicionou-se KOH (10,97g, 0,196 mole). 49
Agitou-se vigorosamente a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 17 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com água, lavou-se com éter dietílico e extraiu-se a camada orgânica com água. Acidificou-se as camadas aquosas reunidas com HC1 a 1 N até pH 1, extraiu-se com éter dietílico e secou-se sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir ácido 2- (3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de ΧΗ (300 MHz, d6-DMSO) : δ 13,07 (s 1, 1H) , 7,80 (t, 1H, J= 1,7 Hz), 7,73 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,65 (t, 1H, J= 1,0 Hz), 7,55 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 5,33 (dd, 1H, J= 8,3, 9,3 Hz), 3, 64 - 3, 78 (m, 2H) .
Passo D: (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico A uma solução de ácido 2-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (147 mg, 0,606 mmol) e 5-amino-2-clorobenzotrifluoreto (130 mg, 0,667 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (74 mg, 0,606 mmol)), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (848 mg 1,82 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (sílica gel, 20% de
AcOEt/hexano) para produzir a (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)- 50 amida do ácido 2-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de (300 MHz, CDC13) : δ 8,82 (s 1, 1H) , 7,90 - 7,95 (m, 2H), 7,72 - 7,80 (m, 2H) , 7,37 - 7,52 (m, 3H) , 5,32 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,71- 3,88 (m, 2H) MS m/z (M-H) = 418.
Exemplo 19 (Comp. N° 27) (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(3-cloro-fenil) -4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (162 mg, 0,6703 mmol) e 5-amino-2-cianobenzotrifluoreto (137 mg, 0,7373 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (82 mg, 0,6703 mmol)), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (938 mg 2,01 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. À mistura reaccional adicionou-se água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se os extractos orgânicos sobre Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob vácuo para 51 produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(3-clorofenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de 1R (300 MHz, CDC13) : : δ 9,05 (s 1, 1H) , 8, 08 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7 ,98 (dd, 1H, J = = 2, ,1, 8,5 Hz) , 7, 92 - - 7,93 (m, 1H) , 7,82 (d, 1H, J = 8 ,5 Hz), 7, 75 (dt, 1H, J = 1,3 , 7,8 Hz) , 7,52 (dd, 1H, J = 1,1, 2,0 Hz), , 7 ,43 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 5,35 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,72 - 3,90 (m, 2H) MS m/z (M-H) = 408.
Exemplo 20 (Comp. N° 28) (4-trifluorometanossulfonil-fenil) -amida_do_ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (153 mg, 0,677 mmol) e 4-aminofenil- trifluorometilsulfona (168 mg, 0,745 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (83 mg, 0,6775 mmol)), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (948 mg, 2,033 mmol). Agitou-se a 52 mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. À mistura reaccional adicionou-se água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se os extractos orgânicos sobre Na2SC>4 anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluorofenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxilico. 7,88 - 8,01 Hz), 3,73 - RMN de 2H (300 MHz, CDC13) : δ 9,13 (s 1, 1H) , (m, 6H), 7,12 - 7,20 (m, 2H) , 5,35 (t, 1H, J = 10 3,89 (m, 2H) MS m/z (M-H) = 431.
Exemplo 21 (Comp. N° 29) (4-trifluorometanossulfonil-fenil) -amida_do_ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (172 mg, 0,711 mmol) e 4-aminofenil- 53 trifluorometilsulfona (176 mg, 0,7819 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (87 mg, 0,7108 mmol), íPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (994 mg, 2,1324 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. À mistura reaccional adicionou-se água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se os extractos orgânicos sobre Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (sílica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : δ 9,08 (s 1, 1H), 7,62 - 8, 02 (m, 4H) , 7,16 - 7,52 (m, 3H), 5,35 (t, 1H, J = 10 Hz ), 3, 74-3, 86 (m, 2H) 54
Exemplo 22 (Comp. N° 31) (4-trifluorometanossulfonil-fenil) -amida_do_ácido 2-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2- (3-cloro-fenil) -4,5-di-hidro- tiazole-4-carboxílico (170 mg, 0,701 mmol) e 4-aminofenil- trifluorometilsulfona (174 mg, 0,771 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (86 mg, 0,701 mmol), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP(981 mg, 2,104 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. À mistura reaccional adicionou-se água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se os extractos orgânicos sobre Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano), para produzir a (4-trifluorometanossulfonil-fenil)-amida do ácido 2-(3-clorofenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxilico. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ 9,09 (s 1, 1H) , 7,30 - 8,20 (m, 7 H), 5,36 (t, 1H, J= 9,9 Hz), 3,73 - 3,86 (m, 2 H) MS m/z (M-H) = 447. 55
Exemplo 23 (Comp. N° 30) (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (169 mg, 0,701 mmol) e 5-amino-2-nitrobenzotrifluoreto (159 mg, 0,771 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (86 mg, 0,701 mmol)), íPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (980 mg 2,102 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. À mistura reaccional adicionou-se água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se os extractos orgânicos sobre Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(3-clorofenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxilico. MS m/z (M-H) = 428. 56
Exemplo 24 (Comp. N° 32) (2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (167 mg, 0,691 mmol) e 3-amino-2-fluorobenzotrifluoreto (136 mg, 0,760 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (84 mg, 0,691 mmol)), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (966 mg 2,073 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. À mistura reaccional adicionou-se água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se os extractos orgânicos sobre Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(3-clorofenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxilico. RMN de (300 MHz) δ 9,13 (s 1, 1H), 8,61 (dt, 1H, J= 1,3, 6, 9), 7,77 - 7, 88 (m, 2H) , 7,27 - 7,53 (m, 4H) , 5,39 (t, 1H, J = 9,7 Hz), 3,75 - 3,89 (m, 2H). 57
Exemplo 25 (Comp. N° 33) (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
Passo A: éster etílico do ácido 2-terc-butil-3-formil-4-metil-tiazolidina-4-carboxílico
Adicionou-se, gota a gota, n-butil-litio (2,5M em hexano, 18 mL, 0,0450 mole) a diisopropilamina (6,49g, 0,064 mole) em THF (225 mL) a -78 °C. Adicionou-se então 1,3-dimetil-tetra-hidropirimidin-2-ona (32 mL) à mistura reaccional numa única porção. Agitou-se a mistura reaccional a -78 °C durante 1 h. Adicionou-se, gota a gota a -90 °C, uma solução de éster etilico do ácido 2-terc-butil-3-4-metil-tiazolidina-4-carboxilico (10,5 g, 0,0428 mole) em THF (20 mL) . Agitou-se a solução a -90 °C durante 45 min. e adicionou-se então iodometano (7,29 g, 0,0514 mole). Agitou-se a mistura resultante a -90 °C durante 2 horas e aqueceu-se em seguida até à temperatura ambiente. Eliminou-se os voláteis sob vácuo e partilhou-se o residuo oleoso entre solução aquosa saturada de cloreto de sódio e éter 58 dietílico. Extraiu-se a camada aquosa 3 vezes com éter dietílico. Secou-se a camada etérea reunida sobre Na2S04 anidro. Filtrou-se o exsicante e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (sílica gel, 20% de AcOEt/ hexano) para produzir éster etílico do ácido 2-terc-butil-3-formil-4-metil-tiazolidina-4-carboxílico. MS m/z (M+H) 282
Passo B: cloridrato do ácido 2-amino-3-mercapto-2-metil-propiónico
Aqueceu-se a 100 °C durante 15 horas éster etílico do ácido 2-terc-butil-3-formil-4-metil-tiazolidina-4-carboxílico (1,34 g, 5,17 mmol) e HC1 5 a N. Lavou-se então a mistura 3 vezes com AcOEt. Evaporou-se a camada aquosa à secura para produzir cloridrato do ácido 2-amino-3-mercapto-2-metil-propiónico. MS m/z (M+H) 136; (M-H) 134.
Passo C: cloridrato do éster metílico do ácido 2-amino-3-mercapto-2-metil-propiónico
Adicionou-se cloreto de tionilo (1,58 g, 13,27 mmol) a uma solução de cloridrato do ácido 2-amino-3-mercapto-2-metil-propiónico (759 mg, 4,422 mmol) em CH3OH (16 mL) . Aqueceu-se a mistura resultante a 65 °C dum dia para o outro. Eliminou-se os voláteis sob vácuo para produzir um resíduo espumoso, o qual se dissolveu numa pequena quantidade de CH3OH e triturou com éter 59 dietílico. Precipitou um composto gomoso, e secou-se sob vácuo para produzir cloridrato do éster metilico do ácido 2-amino-3-mercapto-2-metil-propiónico. 0 composto em bruto foi transferido para o passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Passo D: Éster metilico do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico A uma mistura de cloridrato do éster etílico do ácido 4-fluorobenzimídico (5,42 g, 0,794 g, 0,0039 mole) e cloridrato do éster metilico do ácido 2-amino-3-mercapto-2-metil-propiónico (0, 788 g, 0,004 mol) em diclorometano (15 mL) a 0 °C adicionou-se trietilamina (0,42 g, 0,004 mole) e agitou-se subsequentemente à temperatura ambiente durante 2 dias. Adicionou-se água e diclorometano à mistura reaccional. Extraiu-se a camada aquosa com diclorometano. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre Na2SC>4 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (sílica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir éster metilico do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico como um óleo.
Passo E: Ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro- tiazole-4-carboxílico A uma solução de éster metilico do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (5,82 g, 0,024 mole) em THF (200 mL) e água (200 mL) à temperatura ambiente 60 adicionou-se KOH (13,65 g, 0,243 mole). Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 17 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com éter dietilico. Acidificou-se a camada aquosa com HC1 a 50% (aq) até pH 1, extraiu-se em seguida com éter dietilico. Lavou-se a camada de éter dietilico com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre Na2S04 anidro. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico como um óleo.
Passo F: (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico A uma solução de ácido 2-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (11 mg, 0,046 mmol) e 5-amino-2-cianobenzotrifluoreto (9,4 mg, 0,051 mmol) em DMF (1 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (5,6 mg, 0,046 mmol), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (64 mg, 0,138 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Adicionou-se água e AcOEt à mistura reaccional. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. 61 MS m/z (M-H) 406. O composto N° 12 foi preparado analogamente ao processo descrito no Exemplo 25 acima, substituindo o 5-amino-2-cianobenzotrifluoreto por 4-cloro-3-trifluorometil-fenilamina. 0 composto N° 13 foi preparado analogamente ao processo descrito no Exemplo 25 acima, substituindo o 5-amino-2-cianobenzotrifluoreto por 4-nitro-3-trifluorometil-fenilamina.
Exemplo 26 (Comp. N° 21) (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
Cl
F
Passo A: éster metilico do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxilico
Adicionou-se, gota a gota, trietilamina (0,95 mL, 6,836 mmol) a uma solução de cloridrato do éster etilico do ácido 4-fluoro-benzimidico (1,33 g, 6,511 mmol) e cloridrato do éster 62 metílico de penicilamina (1,43 g, 7,163 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0 °C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou-se água e diclorometano, e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir éster metílico do ácido 2-(4-fluoro-5,5-dimetil-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico.
Passo B: ácido 2-(4-fluoro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico A uma solução de éster metílico do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (610 mg, 2,282 mmole) em THF (15 mL) e H20 (5 mL) adicionou-se KOH (640 mg, 11,409 mmole). Agitou-se vigorosamente a mistura à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água, lavou-se com éter dietílico e extraiu-se a camada de éter dietílico com água. Acidificou-se as camadas aquosas reunidas com HC1 a 1 N até pH 1, extraiu-se em seguida com éter dietílico e secou-se sobre Na2SC>4 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir ácido 2-(4-fluoro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,89 (s 1, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 2H), 7,28 - 7, 34 (m, 2H) , 4,85 (s, 1H) , 1,71 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H). 63
Passo C: (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico A uma solução de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (162 mg, 0,638 mmol) e 5-amino-2-clorobenzotrifluoreto (137 mg, 0,701 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (78 mg, 0,638 mmol)), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (892 mg 1,913 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN [ de 1 H (400 MHz, ( :dci3) : δ 9 ,30 (s 1, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,87 - 7,91 (m, 2H) , 7,83 (dd, . 1H, J = 2,5, 8,7 Hz ), 7,4 15 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 7,13- •7,17 (m, 2H) , 4,73 (s, 1H) , 1, 96 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) MS m/z (M-H) = 429. 64
Exemplo 27 (Comp. N° 19) (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (180 mg, 0,709 mmol) e 5-amino-2-cianobenzotrifluoreto (145 mg, 0,779 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (87 mg, 0,709 mmol)), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (991 mg, 2,126 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2SC>4 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatograf ia em coluna (sílica gel, 20% de AcOEt/hexano), para produzir a (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. 65 RMN de (300 MHz, CDC13) : δ 9,57 (s 1, 1H) , 8,09 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 8,01 (dd, 1H, J= 2,1, 8,5 Hz), 7,87 - 7, 92 (m, 2H) , 7,81 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,13 - 7,20 (m, 2H) , 4,75 (s, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,47 (s, 3H). MS m/z (M-H) = 420.
Exemplo 28 (Comp. N° 20) (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (181 mg, 0,714 mmol) e 5-amino-2-nitrobenzotrifluoreto (162 mg, 0,785 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (87 mg, 0,709 mmol)), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (998 mg, 2,141 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o 66 exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (sílica gel, 20% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : δ 9,60 (s 1, 1H) , 8,06 - 8,10 (m, 2H), 7,98 - 8,01 (m, 1H) , 7, 88 - 7, 92 (m, 2H) , 7,14 - 7,20 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) MS m/z (M-H) = 440.
Exemplo 29 (Composto N° 22) (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxilico
67
Passo A: éster metílico do ácido 2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxilico
Adicionou-se gota a gota trietilamina (2 mL, 14,31 mmol) a uma solução de cloridrato do éster etílico do ácido 4-cloro-benzimidico (3,0 g, 13,630 mmol) e cloridrato do éster metilico de penicilamina (3,0 g, 14,990 mmol) em diclorometano (50 mL) a 0 °C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou-se água e diclorometano, e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silica gel, 15% de AcOEt/hexano) para produzir éster metilico do ácido 2-(4-cloro-5,5-dimetil-fenil)-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico.
Passo B: ácido 2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico A uma solução de éster metilico do ácido 2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxilico (1,4 g, 4,930 mmole) em THF (30 mL) e H20 (10 mL) adicionou-se KOH (1,38 g, 24,660 mmole). Agitou-se vigorosamente a mistura à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água, lavou-se com éter dietilico e extraiu-se a camada de éter dietilico com água. Acidificou-se as camadas aquosas reunidas com HC1 a 1 N até pH 1, extraiu-se em seguida com éter dietilico e secou-se sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir ácido 2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. 68 RMN de XH (400 MHz, dg-DMSO) : δ 12,85 (s 1, 1H) , 7,76 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 4,87 (s, 1H) , 1,71 (s, 3H), 1,43 (s, 3H) .
Passo C: (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico A uma solução de ácido 2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (162 mg, 0,601 mmol) e 5-amino-2-clorobenzotrifluoreto (129 mg, 0,661 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (73 mg, 0,601 mmol)), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (841 mg, 1,803 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatograf ia em coluna (sílica gel, 20% de
AcOEt/hexano) para produzir a (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de XH (300 MHz, CDC13) : δ 9,28 (s 1, 1H) , 7,95 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 7,80- 7,85 (m, 3H) , 7,42 - 7,49 (m, 3H) , 4,73 (s, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,47 (s, 3H). 69
Exemplo 30 (Comp. N° 23) (4-ciano-2,5-difluoro-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico
A uma solução de ácido 2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico (162 mg, 0,601 mmol) e 4-amino-2,5-difluorobenzonitrilo (131 mg, 0,662 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se, sequencialmente, DMAP (74 mg, 0,602 mmol)), iPr2NEt (0,25 mL) e PyBroP (842 mg, 1,806 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura reaccional com água e AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com HC1 a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se, em seguida, sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o exsicante por filtração e concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (sílica gel, 17% de AcOEt/hexano) para produzir a (4-ciano-2,5-difluoro-fenil)-amida do ácido 2-(4-cloro-fenil)-5,5-dimetil-4,5-di-hidro-tiazole-4-carboxílico. RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) : δ 9,28 (s 1, 1H), 7,95 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 7,80 - 7,85 (m, 3H), 7,42 - 7,49 (m, 3H), 4,73 (s, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,47 (s, 3H). 70
Exemplo 31
Ensaio In Vitro - Ensaio de Ligação de Filtração ao Receptor de Androgénio 0 ensaio foi realizado numa placa de 96 poços em que cada poço estava cheio com um volume reaccional total de 150 μΐ^ de uma solução contendo 5 pmol de receptor de androgénios LBD (Panvera) ou 30 μΐϋ de citosol de rato preparado de fresco, 0,5 nM de traçador [3H]R1881 (NEN), 1,5 μ]0 (10 μΜ) de composto de ensaio ou veiculo (diluido em 30% de DMSO, concentração final de DMSO: 0,75%) e 150 μΐϋ de tampão TED. (O tampão TED contém 10 mM de Tris.HCl pH 7,4, 1 mM de molibdato de sódio (60 mg/250 mL) , 1,5 mM de EDTA, 1 mM de DTT e 10% (v/v) de glicerol.)
No dia um, a solução contendo o receptor, o traçador e o tampão TED foi distribuída numa placa de 96 poços. Adicionou-se em seguida o composto de ensaio diluido ou veículo de controlo aos poços individuais e incubou-se a placa a 4 °C dum dia para o outro.
No dia dois, adicionou-se então a cada poço 20 μ]0 de γ-globulina humana (ICN 823102), preparada a 25 mg/mL em TE pH 8,0, e 55 μ]0 de polietilenoglicol 8000 a 40% (JT Baker U222-08), preparado em TE pH 8,0. Incubou-se a placa a 4 °C durante 60 minutos. Durante a incubação lavou-se o colector com PEG 8000 a 10%, preparado em TE pH 8,0 e pré-humidificou-se o GF/C Unifilter-96 com PEG a 10%. Filtrou-se a reacção de ligação, lavou-se o retentato três vezes com PEG a 10% e secou-se sob vácuo durante cerca de quatro minutos e secou-se, em seguida, a 50 °C durante 5 min e selou-se em seguida o fundo. Adicionou-se 71 25 μΐ) de Microscint-20 (Packard) aos poços do filtro e selou-se o topo. Os poços da placa foram depois contados num TopCount (Packard).
Testou-se compostos seleccionados da presente invenção quanto à ligação ao receptor de androgénios de acordo com o processo descrito acima com os resultados como listados no Quadro 2. 0(s) número(s) negativo(s) indicam que o composto de ensaio não tem nenhuma actividade antagonista. No entanto, o composto pode ter actividade agonista, a qual não foi avaliada. QUADRO 2 - Resultados da Ligação ao Receptor de Androgénios
Comp. N° % de Inibição IC50 1 50,0 a 10 μΜ 28,5 a 1 μΜ 2 -26,0 a 1 μΜ 3 8,1 a 1 μΜ 4(t) 50,0 a 1 μΜ -24,0 a 1 μΜ 5 12,3 a 1 μΜ (média de 2) 7 -24,25 a 1 μΜ (média de 2) 9 41,5 a 1 μΜ 10 60,5 a 1 μΜ 11 30,5 a 1 μΜ 3500 nM 12 52,0 a 1 μΜ >10.000 nM 13 29,0 a 1 μΜ >10.000 nM 72 (continuação)
Coinp. N° % de Inibição IC50 14 1,2 a 1 μΜ 16 12,0 a 1 μΜ 17 -34,0 a 1 μΜ 18 -19,0 a 1 μΜ 19 -1,0 a 1 μΜ 20 29,0 a 1 μΜ 21 29,0 a 1 μΜ 22 0 a 1 μΜ 23 -5,0 a 1 μΜ 24 0,74 a 1 μΜ 25 -8,0 a 1 μΜ 26 15,0 a 1 μΜ 27 34,0 a 1 μΜ 28 -6,3 a 1 μΜ 29 25,0 a 1 μΜ 30 7,0 a 1 μΜ 31 10,0 a 1 μΜ 32 8,5 a 1 μΜ 33 27,0 a 1 μΜ t Os resultados para o comp. N° 4 são com base em dois lotes de síntese separados. Um terceiro lote de confirmação não estava pronto à data do pedido. * Os resultados negativos indicam que não há actividade antagonista. Os compostos sem actividade antagonista medida podem possuir actividade agonista.
Embora a descrição anterior explique os princípios da presente invenção, em que os exemplos são proporcionados para 73 efeitos de ilustração, entender-se-á que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações habituais que entrem dentro do âmbito das reivindicações que se seguem e seus equivalentes.
Lisboa, 9 de Outubro de 2007 74
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I)em que R1 é seleccionado do grupo consistindo de arilo e heteroarilo; em que o grupo heteroarilo está ligado através de um átomo de carbono; em que o grupo arilo ou heteroarilo está opcionalmente substituído com um até quatro substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo, alquilo substituído com halogéneo, éster de alquilo C1-4, ciano, N(RA)2C(0)-, alquil C1-4-C (0)-NRa-, alquil C1-4-S (0) 0-2-, fenil-S (0) 0-2, alquil C1-4-S (0) o-2_NRA-, fenil-S (0) 0-2-NRA- e trifluorometil-sulfonilo, em que o fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, (alquil Ci_4) amino ou di (alquil C1-4) amino; 1 RA é independentemente seleccionado de hidrogénio ou alquilo Ci-4; R2 e R2a são, cada um, independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo C1-4 e alquilo C1-4 substituído com halogéneo; R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo Ci_4; R4 é seleccionado do grupo consistindo de arilo e heteroarilo; em que o grupo heteroarilo está ligado através de um átomo de carbono; em que o grupo arilo ou heteroarilo está opcionalmente substituído com um até quatro substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo, alquilo substituído com halogéneo, éster de alquilo C1-4, ciano, N(RA)2C(0)-, alquil C1-4-C (0)-NRa-, alquil C1-4-S (0) 0-2-, fenil-S (0) 0-2, alquil C1-4-S (0) o-2-NRA-, fenil-S (0) 0-2-NRa- e trifluorometil-sulfonilo; em que o fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo C4-4, alcoxilo C4-4, hidroxilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, (alquil C4-4)amino ou di (alquil C1-4) amino; 2 R6 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo C1-4 e alquilo C1-4 substituído com halogéneo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 2. Composto como na Reivindicação 1, em que R1 é seleccionado do grupo consistindo de arilo; em que o grupo arilo está opcionalmente substituído com um até dois substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo, alquilo substituído com halogéneo, éster de alquilo C1-4, ciano, N (RA) 2C (0)-, alquil C1-4-C (0) -NRA-, alquil C1-4-S (0) o-2 —, fenil-S (0) 0-2, alquil C1-4-S (0) 0_2-NRA-, fenil-S (0) o-2-NRa- e trifluorometil-sulfonilo; em que o fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, (alquil Ci-4)amino ou di (alquil C1-4) amino; R2 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo C1-4 e trifluorometilo; R2a é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo C1-4 e trifluorometilo; R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo C1-4; R4 é seleccionado do grupo consistindo de arilo; 3 em que o grupo arilo está opcionalmente substituído com um até dois substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo, alquilo substituído com halogéneo, éster de alquilo Ci-4, ciano, N(Ra)2C(0)-, alquil C1-4-C (0) -NRA-, alquil Ci_4-S(0)o-2-^ fenil-S (0) 0-2, alquil C1-4-S (0) 0_2-NRA-, fenil-S (0) o-2~NRa- e trifluorometil-sulfonilo; em que o fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, (alquil Ci-4)amino ou di (alquil C1-4) amino; R5 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo C1-4 e trifluorometilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 3. Composto como na Reivindicação 2, em que R1 é seleccionado do grupo consistindo de arilo; em que o grupo arilo está opcionalmente substituído com a halogéneo; R2 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo Ci-4; R2a é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo Ci-4; R3 é hidrogénio; 4 R4 é seleccionado do grupo consistindo de arilo, em que o grupo arilo está substituído com um até três substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, alquilo C1-4, alquilo C1-4 substituído com halogéneo e trifluorometil-sulfonilo; R5 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e alquilo Ci-4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 4. Composto como na Reivindicação 3, em que R1 é seleccionado do grupo consistindo de 3- fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo e 4- clorofenilo; R2 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e metilo; R2a é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e metilo; R3 é hidrogénio; R4 é seleccionado do grupo consistindo de 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 3-trifluorometil-4-ciano-fenilo, 3-trifluorometil-4-nitro-fenilo, 3-trifluorometil-4-cloro-fenilo, 3-trifluorometil-4-fluoro-fenilo, 2,5-difuoro-4-ciano-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometil-fenilo e 4-trifluorometil-sulfonil-fenilo; 5 R5 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e metilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 5. Composto como na Reivindicação 4, em que R1 é seleccionado do grupo consistindo de 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo e 4-clorofenilo; R2 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e metilo; R2a é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e metilo; R3 é hidrogénio; R4 é seleccionado do grupo consistindo de 3- trifluorometil-4-ciano-fenilo, 3-trifluorometil-4- nitro-fenilo, 3-trifluorometil-4-cloro-fenilo e 4- trifluorometilsulfonil-fenilo; R6 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e metilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 6. Composto como na Reivindicação 5, em que R1 é seleccionado do grupo consistindo de 4-fluorofenilo e 4-clorofenilo; 6 R2 é hidrogénio; R2a é hidrogénio; R3 é hidrogénio; R4 é seleccionado do grupo consistindo de 3-trifluorometil-4-nitro-fenilo e 3-trifluorometil-4-cloro-fenilo; R6 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e metilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 7. Composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto da Reivindicação 1.
- 8. Composição farmacêutica preparada misturando um composto da Reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
- 9. Processo de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo misturar um composto da Reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
- 10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 para utilização em medicina.
- 11. Utilização do composto da Reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por um receptor de androgénio, num indivíduo necessitado daquele. 7
- 12. Utilização do composto da Reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para tratar uma patologia seleccionada do grupo consistindo de carcinoma da próstata, hiperplasia benigna da próstata (HBP), hirsutismo, alopecia, anorexia nervosa, cancro da mama, acne, SIDA, caquexia, contracepção masculina e desempenho masculino, num indivíduo necessitado daquele. Lisboa, 9 de Outubro de 2007 8
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