TW202502779A - 取代的雜芳族胺及其用途 - Google Patents

Abstract

本公開提供了化合物及其藥學上可接受的鹽，以及使用它們的方法。該化合物和方法具有作為治療、診斷和研究工具的一系列用途。特別地，主題組合物和方法用於減少致癌蛋白的信號傳導輸出。

Description

取代的雜芳族胺及其用途

[0001] 癌症(例如，腫瘤、贅生物、轉移瘤)是全球第二大死亡原因，估計每年造成約1000萬人死亡。許多類型的癌症以參與各種信號傳導途徑的一種或多種蛋白質的突變為標誌，這些突變導致癌細胞不受控制的生長。在一些情況下，已知約25%至30%的腫瘤含有大鼠肉瘤(Ras)突變。特別地，Kirsten Ras致癌基因(K-Ras)中的突變是在包括肺腺癌(LUAD)和胰腺導管腺癌(PDAC)的人類癌症中檢測到的最常見的Ras突變之一。 [0002] Ras蛋白長期以來一直被認為是“不可成藥的(undruggable)”，部分地是由於對其底物鳥苷-5’-三磷酸(GTP)的高親和力和/或其沒有任何明顯靶向區域的光滑表面。特定的G12C Ras基因突變已經被鑒定為可成藥的(druggable)靶點，已針對該靶點開發了許多G12C特異性抑制劑。然而，此類療法的應用仍然有限，因為與其他已知的Ras突變(如G12D和G12V)相比，Ras中的G12C突變表現出低得多的患病率。耐藥性和缺乏持久性進一步限制了此類療法。

[0003] 鑒於前述內容，仍相當需要一種新的治療和診斷設計，其可以特異性靶向Ras (包括野生型Ras、突變體和/或Ras的相關蛋白)以減少Ras信號傳導輸出。特別感興趣的是用於治療Ras相關疾病(例如，癌症)的Ras抑制劑(包括能夠抑制兩種或更多種Ras突變體和/或野生型Ras的泛Ras抑制劑)，以及靶向突變體Ras蛋白(如Ras G12D、G12C、G12S、G13D和/或G12V)的突變體選擇性抑制劑。此類組合物和方法可以特別用於治療多種疾病，包括但不限於癌症和瘤形成病況。本公開滿足了這些需求，並且提供了適用於多種疾病的診斷、預後和治療的另外的優勢。 [0004] 在某些方面，本公開提供了一種式(I)的化合物： (I)， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： X選自C(R ⁶)和N； A是包含一個、兩個或三個環氮原子的6元雜芳基； R ¹選自氫、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)OC(O)R ¹²、-C(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-C(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)和-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²、R ³、R ⁵、R ⁶和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； R ⁴選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ³和R ⁴與它們所連接的原子一起形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的4元至8元雜環； R ⁷是任選地被獨立地選自-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-NH-和R ²⁰的一個、兩個、三個或四個取代基取代的苯並噻吩基； m是0、1、2或3； n是1或2； R ¹²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和C _1-6鹵代烷基；或者連接至相同氮原子的R ¹²和R ¹³形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至10元雜環； R ¹⁴在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ¹⁴與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹⁵在每次出現時獨立地選自(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)R ¹²、-P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)和-CH ₂P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)； Y和Z在每次出現時獨立地選自-O-和-N(R ¹²)-； R ¹⁶和R ¹⁷在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和苯基，其中C _1-6烷基和苯基任選地被獨立地選自鹵素、-NO ₂、-CN、C _3-12碳環、3元至12元雜環、-OR ¹²、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S-S-R ¹²、-S-C(O)R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-OC(O)OR ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-P(O)(OR ¹²) ₂、-P(O)(R ¹²) ₂、-OP(O)(OR ¹²) ₂、=O、=S和=NR ¹²的一個、兩個或三個取代基取代；或者R ¹⁶和R ¹⁷與它們所連接的原子一起以形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至12元雜環； R ²⁰在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)-、-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)和-OCH ₂C(O)OR ²²；其中連接至相同或相鄰原子的兩個R ²⁰任選地接合以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)和-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代； R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ²¹與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和-OH的一個、兩個或三個取代基取代； R ²²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)；並且 R ²³在每次出現時獨立地選自氫和C _1-6烷基；或者連接至相同氮原子的R ²²和R ²³形成3元至10元雜環。 [0005] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)或(IV)的化合物，X是C(R ⁶)。在一些實施方案中，X是N。 [0006] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)或(IV)的化合物，A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，如A是吡啶基。在一些實施方案中，R ¹是氫。在一些實施方案中，R ⁵選自氫和鹵素；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ⁵是氫。在一些實施方案中， 是 。 [0007] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)或(IV)的化合物，R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ⁴是CH ₃。 [0008] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)或(IV)的化合物，R ⁷是任選地被一個、兩個、三個或四個R ²⁰取代的苯並[b]噻吩-4-基。在一些實施方案中，R ⁷被獨立地選自鹵素、-CN和-N(R ²²)(R ²³)的一個、兩個、三個取代基取代。在一些實施方案中，R ⁷被氟、-CN和-NH ₂取代。在一些實施方案中，R ⁷是 。 [0009] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)或(IV)的化合物，X是C(R ⁶)；A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基；R ¹是氫；R ²、R ³、R ⁵、R ⁶和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _3-8碳環、3元至8元雜環、-OR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)和-N(R ¹²)C(O)R ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _3-8碳環和3元至8元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂；R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；R ⁷是任選地被一個、兩個、三個或四個R ²⁰取代的苯並[b]噻吩-4-基；m是0或1；並且n是1或2。 [0010] 在某些方面，本公開提供了一種式(II)的化合物： (II)， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： R ²、R ³、R ⁶和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； m是0、1、2或3； n是1或2； R ¹²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和C _1-6鹵代烷基；或者連接至相同氮原子的R ¹²和R ¹³形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至10元雜環； R ¹⁴在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ¹⁴與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²⁰在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)-、-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)和-OCH ₂C(O)OR ²²；其中連接至相同或相鄰原子的兩個R ²⁰任選地接合以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)和-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代； R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ²¹與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和-OH的一個、兩個或三個取代基取代； R ²²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)；並且 R ²³在每次出現時獨立地選自氫和C _1-6烷基；或者連接至相同氮原子的R ²²和R ²³形成3元至10元雜環。 [0011] 在一些實施方案中，式(I)或(II)的化合物是式(II-a)的化合物： (II-a)， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0012] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)或(IV)的化合物，R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ²是-OR ¹²。在一些實施方案中，R ²是任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和=C(R ²¹) ₂的一個、兩個、三個取代基取代的-O(C _1-3烷基)(4元至10元雜環)，其中R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素和C _1-3烷基。在一些實施方案中，R ²選自 、 、 、 、 、 、 和 ，如R ²是 。 [0013] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)或(IV)的化合物，R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代。在一些實施方案中，m是0或1，如m是0。 [0014] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)或(IV)的化合物，R ⁶和R ⁸獨立地選自氫、鹵素和C _1-3鹵代烷基。在一些實施方案中，R ⁶是氯。在一些實施方案中，R ⁸是氟。在一些實施方案中，n是1。 [0015] 在某些方面，本公開提供了表1中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0016] 在某些方面，本公開提供了一種具有式B-L ^BE-E的化合物，其中： B是本文所公開的化合物(如表1的化合物)的單價形式； L ^BE是鍵合至B和E的共價接頭；並且 E是降解增強劑的單價形式。 [0017] 在一些實施方案中，降解增強劑能夠結合選自以下的蛋白質：E3A、mdm2、APC、EDD1、SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECTD4、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HER5、HERC6、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE3D、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、VHL (von-Hippel-Lindau泛素連接酶)、WWP1、WWP2、帕金蛋白、MKRN1、CMA (伴侶分子介導的自噬)、SCFb-TRCP (跳躍-滯蛋白-F框(β-TRCP)泛素複合物)、b-TRCP (含b-轉導重複序列的蛋白質)、cIAP1 (細胞凋亡抑制蛋白1)、APC/C (分裂後期促進複合物/細胞週期體)、CRBN (cereblon)、CUL4-RBX1-DDB1-CRBN (CRL4 ^CRBN)泛素連接酶、XIAP、IAP、KEAP1、DCAF15、RNF114、DCAF16、AhR、SOCS2、KLHL12、UBR2、SPOP、KLHL3、KLHL20、KLHDC2、SPSB1、SPSB2、SPSB4、SOCS6、FBXO4、FBXO31、BTRC、FBW7、CDC20、PML、TRIM21、TRIM24、TRIM33、GID4、阿伐度胺(avadomide)、伊比度胺(iberdomide)和CC-885。在一些實施方案中，降解增強劑能夠結合選自以下的蛋白質：UBE2A、UBE2B、UBE2C、UBE2D1、UBE2D2、UBE2D3、UBE2DR、UBE2E1、UBE2E2、UBE2E3、UBE2F、UBE2G1、UBE2G2、UBE2H、UBE2I、UBE2J1、UBE2J2、UBE2K、UBE2L3、UBE2L6、UBE2L1、UBE2L2、UBE2L4、UBE2M、UBE2N、UBE2O、UBE2Q1、UBE2Q2、UBE2R1、UBE2R2、UBE2S、UBE2T、UBE2U、UBE2V1、UBE2V2、UBE2W、UBE2Z、ATG3、BIRC6和UFC1。在一些實施方案中，L ^BE是‑L ^BE1‑L ^BE2‑L ^BE3‑L ^BE4‑L ^BE5‑；L ^BE1、L ^BE2、L ^BE3、L ^BE4和L ^BE5獨立地是鍵、-O-、-N(R ¹²)-、-C(O)-、-N(R ¹²)C(O)-、-C(O)N(R ¹²)-、-S-、-S(O) ₂-、-S(O)-、-S(O) ₂N(R ¹²)-、-S(O)N(R ¹²)-、-N(R ¹²)S(O)-、-N(R ¹²)S(O) ₂-、C _1-6亞烷基、(‑O‑C _1-6烷基) _z‑、(‑C _1-6烷基‑O) _z‑、C _2-6亞烯基、C _2-6亞炔基、C _1-6鹵代亞烷基、C _3-12環亞烷基、C _1-11雜環亞烷基、C _6-12亞芳基或C _1-11亞雜芳基，其中C _1-6亞烷基、C _2-6亞烯基、C _2-6亞炔基、C _1-6鹵代亞烷基、C _3-12環亞烷基、C _1-11雜環亞烷基、C _6-12亞芳基或C _1-11亞雜芳基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且其中(‑O‑C _1-6烷基) _z‑和(‑C _1-6烷基‑O) _z‑的每個C _1-6烷基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且z獨立地是0至10的整數。在一些實施方案中，L ^BE是‑(O‑C ₂烷基) _z‑並且z是1至10的整數。在一些實施方案中，L ^BE是‑(C ₂烷基‑O‑) _z‑並且z是1至10的整數。在一些實施方案中，L ^BE是-(CH ₂) _zz1L ^BE2(CH ₂O) _zz2‑，其中L ^BE2是鍵、5元或6元的雜環亞烷基或亞雜芳基、亞苯基、-C _2-4亞炔基、‑SO ₂‑或‑NH‑；並且zz1和zz2獨立地是0至10的整數。在一些實施方案中，L ^BE是-(CH ₂) _zz1(CH ₂O) _zz2‑，其中zz1和zz2各自獨立地是0至10的整數。在一些實施方案中，L ^BE是PEG接頭。在一些實施方案中，E是選自以下化合物的單價形式： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。 [0018] 在某些方面，本公開提供了一種藥物組合物，其包含本文所述的化合物(如表1的化合物)或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的賦形劑。 [0019] 在某些方面，本公開提供了一種在有需要的物件中治療癌症的方法，其包括向所述物件施用治療有效量的本文所述的化合物(如表1的化合物)或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在某些方面，本公開提供了一種在包含Ras突變體蛋白的物件中治療癌症的方法，所述方法包括：通過向所述對象施用本文所述的化合物(如表1的化合物)來抑制所述對象的Ras突變體蛋白，其中所述化合物的特徵在於在接觸Ras突變體蛋白時，所述Ras突變體蛋白表現出減少的Ras信號傳導輸出。在一些實施方案中，所述癌症是實體瘤或血液學癌症。在一些實施方案中，所述癌症包括K-Ras G12C、G12D、G12S或G12V突變體蛋白。 [0020] 在某些方面，本公開提供了一種調節Ras蛋白的信號傳導輸出的方法，其包括使Ras蛋白與有效量的本文所述的化合物(如表1的化合物)或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物接觸，從而調節所述Ras蛋白的信號傳導輸出。在某些方面，本公開提供了一種抑制細胞生長的方法，其包括向表達Ras蛋白的細胞施用有效量的本文所述的化合物(如表1的化合物)或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，從而抑制所述細胞的生長。 [0021] 本公開的方法可以進一步包括施用另外的藥劑。在一些實施方案中，所述另外的藥劑包括(1) MEK的抑制劑；(2)表皮生長因數受體(EGFR)和/或其突變體的抑制劑；(3)免疫治療藥劑；(4)紫杉烷(taxane)；(5)抗代謝物；(6) FGFR1和/或FGFR2和/或FGFR3和/或其突變體的抑制劑；(7)有絲分裂激酶抑制劑；(8)抗血管生成藥物；(9)拓撲異構酶抑制劑；(10)含鉑化合物；(11) c-MET和/或其突變體的抑制劑；(12) BCR-ABL和/或其突變體的抑制劑；(13) ErbB2 (Her2)和/或其突變體的抑制劑；(14) AXL和/或其突變體的抑制劑；(15) NTRK1和/或其突變體的抑制劑；(16) RET和/或其突變體的抑制劑；(17) A-Raf、B-Raf和/或C-Raf和/或其突變體的抑制劑；(18) ERK和/或其突變體的抑制劑；(19) MDM2抑制劑；(20) mTOR的抑制劑；(21) IGF1/2和/或IGF1-R的抑制劑；(22) CDK9的抑制劑；(23)法尼基轉移酶的抑制劑；(24) SHIP途徑的抑制劑；(25) SRC的抑制劑；(26) JAK的抑制劑；(27) PARP抑制劑；(28) ROS1抑制劑；(29) SHP途徑的抑制劑；(30) Src、FLT3、HDAC、VEGFR、PDGFR、LCK、Bcr-Abl或AKT的抑制劑；(31) KRAS G12C的抑制劑；(32) SHC抑制劑；(33) GAB抑制劑；(34) PI-3激酶抑制劑；(35) MARPK抑制劑；(36) CDK4/6抑制劑；(37) MAPK抑制劑；(38) SHP2抑制劑；(39)檢查點免疫阻斷劑；(40) SOS1抑制劑；或(41) SOS2抑制劑。在一些實施方案中，所述另外的藥劑包括選自RMC-4630、ERAS-601、TNO155、JAB-3068、IACS-13909/BBP-398、SHP099和RMC-4550的SHP2抑制劑。在一些實施方案中，所述另外的藥劑包括選自RMC-5845、BI-1701963、BI-3406、MRTX0902和BAY 293的SOS抑制劑。在一些實施方案中，所述另外的藥劑包括選自阿法替尼(afatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、奧希替尼(osimertinib)、奧莫替尼(olmutinib)和EGF-816的EGFR抑制劑。在一些實施方案中，所述另外的藥劑包括選自曲美替尼(trametinib)、可美替尼(cobimetinib)、貝美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞美替尼(refametinib)和AZD6244的MEK的抑制劑。在一些實施方案中，所述另外的藥劑包括選自優立替尼(ulixertinib)、MK-8353、LTT462、AZD0364、SCH772984、BIX02189、LY3214996和拉沃西替尼(ravoxertinib)的ERK抑制劑。在一些實施方案中，所述另外的藥劑包括選自帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)和阿貝西尼(abemaciclib)的CDK4/6抑制劑。在一些實施方案中，所述另外的藥劑包括選自索拉非尼(Sorafenib)、維莫非尼(Vemurafenib)、達帕菲尼(Debrafenib)、康奈非尼(Encorafenib)、瑞格菲尼(regorafenib)和GDC-879的BRAF抑制劑。 [援引併入] [0022] 本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請均通過引用併入本文，就像每個單獨的出版物、專利或專利申請都具體地且單獨地指出通過引用併入本文一樣。

[交叉引用] [0025] 本申請要求2023年6月30日提交的美國臨時申請第63/511,279號；2023年7月14日提交的美國臨時申請第63/513,796號；2023年9月13日提交的美國臨時申請第63/582,484號；2023年11月17日提交的美國臨時申請第63/600,560號；和2024年5月13日提交的美國臨時申請第63/646,597號的權益，每個申請均通過引用以其整體併入本文。 [序列表] [0026] 本申請包含以XML格式以電子方式提交並據此通過引用以其整體併入的序列表。所述XML副本創建於2024年6月20日，命名為56690_771_601_SL.xml，並且大小為14,003位元組。 [0027] 除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本公開所屬領域中技術人員通常所理解的相同的含義。如果存在對本文術語的多種定義，那麼以本章節中的那些定義為准。本文提及的所有專利、專利申請、出版物以及公開的核苷酸和氨基酸序列(例如可在GenBank或其他資料庫中獲得的序列)都通過引用併入本文。化學結構在本文中根據如在ChemDraw ^®軟體(Perkin Elmer、Inc.、Cambridge、MA)中實施的IUPAC慣例來命名。本文使用的章節標題僅用於組織目的，並且不應被解釋為限制所描述的主題。如在說明書和權利要求中所使用的，單數形式“一個(a)”、“一個(an)”和“該(the)”包括複數指代物，除非上下文另有明確規定。而且，術語“包括(including)”以及其他形式(如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不受限制。本文使用的章節標題僅用於組織目的，並且不應被解釋為限制所描述的主題。 [0028] 術語“C _x-y”或“C _x-C _y”當與化學部分如烷基、烯基或炔基結合使用時意指包括在鏈中包含x至y個碳的基團。例如，術語“C _x-y烷基”是指取代的或未取代的飽和烴基，包括在鏈中包含x至y個碳的直鏈烷基和支鏈烷基。 [0029] “烷基”是指取代的或未取代的飽和烴基，包括直鏈和支鏈烷基。烷基可以包含1至12個碳原子(例如C _1-12烷基)，如1至8個碳原子(C _1-8烷基)或1至6個碳原子(C _1-6烷基)。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。烷基通過單鍵被連接到分子的其餘部分。除非說明書中另有具體說明，否則烷基任選地被一個或多個取代基(如本文所述的那些取代基)取代。 [0030] “鹵代烷基”是指被一個或多個鹵素取代的烷基。示例性的鹵代烷基包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1,2-二溴乙基。 [0031] “烯基”是指包含至少一個雙鍵的取代的或未取代的烴基，包括直鏈和支鏈烯基。烯基可以包含2至12個碳原子(例如C _2-12烯基)，如2至8個碳原子(C _2-8烯基)或2至6個碳原子(C _2-6烯基)。示例性的烯基包括乙烯基(ethenyl) (即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非說明書中另有具體說明，否則烯基任選地被一個或多個取代基(如本文所述的那些取代基)取代。 [0032] “炔基”是指包含至少一個三鍵的取代的或未取代的烴基，包括直鏈和支鏈炔基。炔基可以包含2至12個碳原子(例如C _2-12炔基)，如2至8個碳原子(C _2-8炔基)或2至6個碳原子(C _2-6炔基)。示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非說明書中另有具體說明，否則炔基任選地被一個或多個取代基(如本文所述的那些取代基)取代。 [0033] “亞烷基”或“亞烷基鏈”是指取代的或未取代的二價飽和烴基，包括直鏈亞烷基和支鏈亞烷基，其包含1至12個碳原子(例如C _1-12亞烷基)，如1至8個碳原子(C _1-8亞烷基)或1至6個碳原子(C _1-6亞烷基)。示例性的亞烷基包括亞甲基、亞乙基、亞丙基和正亞丁基。類似地，“亞烯基”和“亞炔基”是指如上定義的亞烷基，它們分別包含一個或多個碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵。亞烷基、亞烯基或亞炔基鏈與分子的其餘部分的連接點可以是通過鏈中的一個碳或任何兩個碳。除非說明書中另有具體說明，否則亞烷基、亞烯基或亞炔基任選地被一個或多個取代基(如本文所述的那些取代基)取代。 [0034] “雜烷基”、“雜烯基”和“雜炔基”分別是指取代的或未取代的烷基、烯基和炔基，其中一個或多個(如1、2或3個)碳原子被雜原子(如O、N、P、Si、S或其組合)取代。鏈中存在的任何氮、磷和硫雜原子可以任選地被氧化，並且任何氮雜原子可以任選地被季銨化。如果給出，則數值範圍是指總的鏈長度。例如，3元至8元雜烷基具有3至8個原子的鏈長度。與分子的其餘部分的連接可以通過雜烷基、雜烯基或雜炔基鏈中的雜原子或碳進行。除非說明書中另有具體說明，否則雜烷基、雜烯基或雜炔基任選地被一個或多個取代基(如本文所述的那些取代基)取代。 [0035] “亞雜烷基”、“亞雜烯基”和“亞雜炔基”分別是指取代的或未取代的亞烷基、亞烯基和亞炔基，其中一個或多個(如1、2或3個)碳原子被雜原子(如O、N、P、Si、S或其組合)取代。鏈中存在的任何氮、磷和硫雜原子可以任選地被氧化，並且任何氮雜原子可以任選地被季銨化。如果給出，則數值範圍是指總的鏈長度。例如，3元至8元亞雜烷基具有3至8個原子的鏈長度。亞雜烷基、亞雜烯基或亞雜炔基鏈與分子的其餘部分的連接點可以是通過亞雜烷基、亞雜烯基或亞雜炔基鏈中的一個雜原子或一個碳，或任何兩個雜原子、任何兩個碳，或任何一個雜原子和任何一個碳。除非說明書中另有具體說明，否則亞雜烷基、亞雜烯基或亞雜炔基任選地被一個或多個取代基(如本文所述的那些取代基)取代。 [0036] “碳環”是指飽和環、不飽和環或芳環，其中環的每個原子是碳原子。碳環可以包括C _3-10單環、C _5-12雙環、C _5-12多環、C _5-12螺環和C _5-12橋環。雙環或多環碳環的每個環可以選自飽和環、不飽和環和芳環。多環碳環包含一個或多個環，其數量等於將碳環轉化為無環骨架(例如，雙環、三環、四環等)所需的最小剪切數。在一些實施方案中，碳環是C _6-12芳基，如C _6-10芳基。在一些實施方案中，碳環是C _3-12環烷基。在一些實施方案中，碳環是C _5-12環烯基。在一個示例性的實施方案中，芳環(例如苯基)可以與飽和環或不飽和環(例如環己烷、環戊烷或環己烯)稠合。只要化合價允許，飽和環、不飽和環和芳環的任何組合都包括在碳環的定義中。碳環可以包括稠環、橋環、螺環、飽和環、不飽和環、芳環或其任何組合。示例性的碳環包括環戊基、環己基、環己烯基、金剛烷基、苯基、茚滿基和萘基。除非說明書中另有具體說明，否則碳環任選地被一個或多個取代基(如本文所述的那些取代基)取代。 [0037] “雜環”是指包含一個或多個雜原子，例如1、2、3或4個選自O、S、P和N的雜原子的飽和環、不飽和環或芳環。雜環包括3元至10元單環、5元至12元雙環、5元至18元多環、5元至12元螺環和5元至12元橋環。雙環或多環雜環的每個環可以選自飽和環、不飽和環和芳環。多環雜環包含一個或多個環，其數量等於將雜環轉化為無環骨架(例如，雙環、三環、四環等)所需的最小剪切數。如果化合價允許，雜環可以通過雜環的任何原子(如雜環的碳原子或氮原子)連接到分子的其餘部分。在一些實施方案中，雜環是5元至10元雜芳基，如5元或6元雜芳基。在一些實施方案中，雜環是3元至12元雜環烷基。雜環可以包括稠環、橋環、螺環、飽和環、不飽和環、芳環或其任何組合。在一個示例性的實施方案中，雜環(例如吡啶基)可以與飽和環或不飽和環(例如環己烷、環戊烷或環己烯)稠合。示例性的雜環包括吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呱啶基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、嗎啉基、吲唑基、吲哚基、苯並噻吩基、苯並噁唑基和喹啉基。除非說明書中另有具體說明，否則雜環任選地被一個或多個取代基(如本文所述的那些取代基)取代。 [0038] “雜芳基”是指芳環，其包含至少一個雜原子，例如1、2、3或4個選自O、S和N的雜原子。雜芳基可以包括5元至10元單環、6元至12元雙環、6元至18元多環、5元至12元螺環和6元至12元橋環。如本文所用，雜芳基環可以選自單環、雙環或多環—包括稠環系統、螺環系統和橋環系統—其中環系統中的環中的至少一個是芳族的並且包括至少一個雜原子。多環雜芳基包含一個或多個環，其數量等於將雜芳基轉化為無環骨架(例如，雙環、三環、四環等)所需的最小剪切數。雜芳基中的雜原子可以任選地被氧化。一個或多個氮原子(如果存在的話)任選地被季銨化。如果化合價允許，雜芳基可以通過雜芳基的任何原子(如雜芳基的碳或氮原子)連接到分子的其餘部分。雜芳基的實例包括但不限於氮雜環庚烯基、苯並咪唑基、苯並異噻唑基、苯並異噁唑基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、噠嗪基、噠唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫喹啉基、噻二唑基、噻唑基和噻吩基。除非說明書中另有具體說明，否則雜芳基任選地被一個或多個取代基(如本文所述的那些取代基)取代。 [0039] 除非另有說明，否則氫原子隱含在本文所述的結構中，作為滿足化合價要求所必需的。 [0040] 跨過鍵或在鍵的末端繪製的波浪線“ ”或虛線鍵“ ”在本文中可互換使用以表示發生鍵斷開或連接的位置。例如，在結構 中，如果R ⁷是如 中的苯並[b]噻吩-4-基，則R ⁷可以被描述為“ ”、“ ”或“ ”。 [0041] 術語“取代的”是指在結構的一個或多個碳或雜原子上具有取代氫的取代基的部分。應當理解，“取代”或“被……取代”包括隱含的限制性條件，即此類取代符合被取代的原子和取代基的允許的化合價，並且該取代導致穩定的化合物，例如，其不會自發地經歷如通過重排、環化、消除等的轉化。如本文所用，術語“取代的”被預期包括有機化合物的所有允許的取代基。在廣義的方面中，允許的取代基包括有機化合物的無環和環狀、支鏈和無支鏈、碳環和雜環、芳族和非芳族取代基。對於合適的有機化合物，允許的取代基可以是一個或多個，並且可以相同或不同。出於本公開的目的，雜原子如氮可以具有本文所述的滿足雜原子的化合價的有機化合物的任何允許的取代基。 [0042] 本文公開的化合物，如式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)的化合物，任選地被一個或多個，如1、2或3個選自以下的取代基取代： 鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)-和-S(=O)(=NR ²²)N(R ²²)(R ²³)；其中連接至相同或相鄰原子的取代基任選地接合以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)和-S(=O)(=NR ²²)N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代； R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ²¹與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和-OH的一個、兩個或三個取代基取代； R ²²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被獨立地選自鹵素和C _1-6烷基的一個、兩個或三個基團取代；並且 R ²³在每次出現時獨立地選自氫和C _1-6烷基；或者連接至相同氮原子的R ²²和R ²³形成3元至10元雜環。 [0043] 在一些實施方案中，本文公開的化合物，如式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)的化合物，任選地被一個或多個如1、2或3個選自以下的取代基取代： 鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²和S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)-，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²和=C(R ²¹) ₂的一個或多個取代基取代； R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基和C _1-6鹵代烷基； R ²²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被獨立地選自鹵素和C _1-6烷基的一個、兩個或三個基團取代；並且 R ²³在每次出現時獨立地選自氫和C _1-6烷基；或者連接至相同氮原子的R ²²和R ²³形成3元至10元雜環。 [0044] 在一些實施方案中，本文公開的化合物，如式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)的化合物，任選地被一個或多個如1、2或3個選自以下的取代基取代：鹵素、氧代、=NH、-CN、-NO ₂、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10碳環、-CH ₂-(C _3-10碳環)、3元至10元雜環、-CH ₂-(3元至10元雜環)、-OH、-OCH ₃、-OCH ₂CH ₃、-NH ₂、-NHCH ₃和-NHCH ₂CH ₃，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10碳環、-CH ₂-(C _3-10碳環)、3元至10元雜環和-CH ₂-(3元至10元雜環)任選地被獨立地選自鹵素、氧代、=NH、-CN、-NO ₂、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH(CH­ ₃) ₂、-C(CH ₃) ₃、-OH、-OCH ₃、-OCH ₂CH ₃、-NH ₂、-NHCH ₃和-NHCH ₂CH ₃的一個、兩個或三個基團取代。 [0045] 本領域技術人員將理解，如果合適，取代基本身可以被取代。除非特別陳述為“未取代的”，否則本文提及化學部分應被理解為包括取代的變體。例如，提及“雜芳基”基團或部分隱含地包括取代的變體和未取代的變體兩者。 [0046] 在二價取代基在本文中由從左至右書寫的其常規化學式指定的情況下，它們旨在涵蓋從右至左書寫結構所產生的異構體，例如-CH ₂O-也旨在涵蓋-OCH ₂-。 [0047] “任選的”或“任選地”意指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，並且該描述包括其中事件或情況發生的情況，並且其中事件或情況不發生的情況。例如，“任選地取代的”基團可以是未取代的或取代的。 [0048] 本公開的化合物還包括這些化合物的結晶和無定形形式、藥學上可接受的鹽和具有相同類型活性的活性代謝物，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶劑化物、水合物、未溶劑化的多晶型物(包括脫水物)、構象多晶型物、化合物的無定形形式以及其混合物。 [0049] 本文所述的化合物可以顯示其天然同位素豐度，或者原子中的一個或多個可以人工富集特定同位素，該特定同位素具有相同原子序數，但原子品質或質量數不同於主要在自然界中發現的原子品質或質量數。本公開的化合物的所有同位素變型，無論是否是放射性的，都涵蓋在本公開的範圍內。例如，氫具有三種天然存在的同位素，分別表示為 ¹H (氕)、 ²H (氘)和 ³H (氚)。氕是自然界中最豐富的氫同位素。富集氘可以提供某些治療優勢，如增加體內半衰期和/或暴露，或者可以提供用於研究體內藥物消除和代謝途徑的化合物。可以併入到本公開的化合物中的同位素的實例包括但不限於 ²H、 ³H、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸O、 ¹⁷O、 ³⁵S、 ³⁶Cl和 ¹⁸F。特別感興趣的是富含氚或碳-14的式(I)、(II)、(II-a)、(III)或(IV)的化合物，其可以用於例如組織分佈研究；本公開的富含氘(特別是在代謝位點)的化合物，其導致例如化合物具有更高的代謝穩定性；以及富含正電子發射同位素如 ¹¹C、 ¹⁸F、 ¹⁵O和 ¹³N的式(I)、(II)、(II-a)、(III)或(IV)的化合物，其可以用於例如正電子發射斷層成像(PET)研究。富含同位素的化合物可以通過本領域技術人員熟知的常規技術來製備。 [0050] 如本文所用，短語“式的”、“具有式”或“具有結構”不旨在是限制性的，並且以與通常使用術語“包含”相同的方式使用。例如，如果描述了一種結構，則應理解為涵蓋所有立體異構體和互變異構體形式，除非另有說明。 [0051] 本文所述的某些化合物包含一個或多個不對稱中心，並且因此可以產生對映異構體、非對映異構體和其它立體異構形式，其不對稱中心可以根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。在一些實施方案中，為了優化本公開的化合物的治療活性，例如以治療癌症，可能需要碳原子具有特定構型(例如(R,R)、(S,S)、(S,R)或(R,S))或富含具有此類構型的立體異構形式。本公開的化合物可以作為外消旋混合物提供。因此，除非另有說明，否則本公開涉及外消旋混合物、純立體異構體(例如，對映異構體和非對映異構體)、富含立體異構體的混合物等。當在本文中描述沒有任何立體化學的化學結構時，應理解所有可能的立體異構體都被此類結構涵蓋。類似地，當在本文中顯示或命名特定的立體異構體時，本領域技術人員將理解，除非另有說明，否則在本公開的組合物中可能存在少量的其他立體異構體，條件是此類其他異構體的存在不會消除組合物作為整體的效用。單獨的立體異構體可以通過本領域已知的許多方法獲得，包括使用手性合成子或手性試劑的製備，使用利用合適的手性固定相或載體的手性色譜法的拆分，或者通過將它們化學轉化為非對映異構體，通過常規手段如色譜法或重結晶分離非對映異構體，然後再生原始立體異構體。 [0052] 另外，在適用的情況下，本文所述的化合物的所有 順式 - 反式或 E/Z異構體(幾何異構體)、互變異構體形式和拓撲異構體形式都包括在本公開的範圍內，除非另有說明。 [0053] 術語“藥學上可接受的”是指當用於主題組合物和方法中時，不是生物學上或其他方面不可接受的材料。例如，術語“藥學上可接受的載劑”是指這樣的材料，如佐劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料、著色劑、增味劑、表面活性藥劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑，所述材料可以被併入到組合物中並施用于患者，而不會引起不可接受的生物效應或以不可接受的方式與組合物的其它組分相互作用。此類藥學上可接受的材料通常符合毒理學和生產測試的要求標準，並且包括被美國食品藥品監督管理局確定為合適的非活性成分的那些材料。 [0054] 術語“鹽”和“藥學上可接受的鹽”是指由堿或酸製備的鹽。藥學上可接受的鹽適合於對患者如哺乳動物施用(例如，對於給定的劑量方案具有可接受的哺乳動物安全性的鹽)。鹽可以由無機堿、有機堿、無機酸和有機酸形成。此外，當化合物包含鹼性部分(如胺、吡啶或咪唑)和酸性部分(如羧酸或四唑)兩者時，可以形成兩性離子，並且包括在如本文所用的術語“鹽”中。本文所述的化合物的優選的藥學上可接受的鹽是藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的堿加成鹽。 [0055] “藥學上可接受的酸加成鹽”是指那些鹽：其保留游離堿的生物有效性和性質，在生物學方面或在其他方面不是不合需要的，並且用無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等形成。還包括與有機酸形成的鹽，所述有機酸如脂族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等，並且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。因此，示例性的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還考慮了氨基酸的鹽如精氨酸鹽、葡萄糖酸鹽和半乳糖醛酸鹽(參見例如Berge S.M.等人, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19 (1997))。在一些實施方案中，鹼性化合物的酸加成鹽通過根據熟練技術人員熟悉的方法和技術，使游離堿形式與足量的期望的酸接觸以產生鹽來製備。 [0056] “藥學上可接受的堿加成鹽”是指那些鹽：其保留游離酸的生物有效性和性質，在生物學方面或在其他方面不是不合需要的。這些鹽由將無機堿或有機堿添加到游離酸中來製備。在一些實施方案中，藥學上可接受的堿加成鹽用金屬或胺如鹼金屬和鹼土金屬或有機胺來形成。由無機堿衍生的鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。由有機堿衍生的鹽包括但不限於以下各物質的鹽：伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的經取代的胺的經取代的胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因(caffeine)、普魯卡因(procaine)、 N,N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜堿、乙二胺、乙烯二苯胺、 N-甲基還原葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可哥堿、嘌呤、呱嗪、呱啶、 N-乙基呱啶、多胺樹脂等。參見Berge等人(同上)。 [0057] 術語“有效量”或“治療有效量”是指藥劑的足以實現有益或期望的結果的量。治療有效量可以根據以下中的一者或多者而變化：所治療的物件和疾病狀況、物件的體重和年齡、疾病狀況的嚴重程度、施用方式等，這些可以容易地由本領域普通技術人員確定。活性藥劑的有效量可以以單次劑量或以多次劑量施用。組分可以在本文中被描述為至少具有有效量或至少具有有效的量，如與特定目標或目的如本文所述的任何目標或目的相關的量。術語“有效量”還適用於將通過適當成像方法提供檢測圖像的劑量。具體劑量可以根據以下中的一者或多者而變化：所選的特定藥劑、待遵循的給藥方案、它是否與其他化合物組合施用、施用的時間、待成像的組織以及將其攜帶在其中的物理遞送系統。 [0058] 如本文所用，“治療”是指用於針對對象的疾病、病症或醫學狀況(如癌症)獲得有益或期望的結果的方法，包括但不限於以下：(a)預防疾病或醫學狀況的發生，例如，預防疾病或醫學狀況的復發，或對易患該疾病或醫學狀況的物件進行預防性治療；(b)改善疾病或醫學狀況，例如消除物件的疾病或醫學狀況或使其消退；(c)抑制疾病或醫學狀況，例如減緩或阻止物件的疾病或醫學狀況的發展；或(d)減輕物件的疾病或醫學狀況的症狀。例如，“治療癌症”將包括預防癌症發生、改善癌症、抑制癌症和減輕癌症的症狀。此外，通過根除或改善與潛在病症相關的生理症狀中的一種或多種來實現治療益處，使得在物件中觀察到改善，儘管對象可能仍然患有潛在病症。在一些實施方案中，治療不包括預防疾病或醫學狀況的發生。在一些實施方案中，“治療”是指用於針對對象的疾病、病症或醫學狀況(如癌症)獲得有益或期望的結果的方法，包括但不限於以下：(a)改善疾病或醫學狀況，例如消除物件的疾病或醫學狀況或使其消退；(b)抑制疾病或醫學狀況，例如減緩或阻止物件的疾病或醫學狀況的發展；或(c)減輕物件的疾病或醫學狀況的症狀。在一些實施方案中，治療包括預防疾病的復發。 [0059] 如本文所用的術語“治療效果”涵蓋如上所述的治療益處和/或預防益處。預防效果包括延遲或消除疾病或病況的出現，延遲或消除疾病或病況的症狀的發作，減緩、停止或逆轉疾病或病況的進展，或其任何組合。 [0060] 術語“拮抗劑”和“抑制劑”可互換使用，並且它們是指具有抑制靶蛋白(例如，K-Ras)的生物功能(例如，活性、表達、結合、蛋白-蛋白相互作用)的能力的化合物。因此，術語“拮抗劑”和“抑制劑”是在靶蛋白的生物學作用的背景下定義的。雖然本文優選的拮抗劑特異性地與靶標相互作用(例如，結合到靶標)，但通過與信號轉導途徑的其他成員相互作用來抑制靶蛋白的生物活性的化合物也具體地包括在該定義內，其中該靶蛋白是該信號轉導途徑的成員。 [0061] 術語“選擇性抑制”或“選擇性地抑制”是指生物活性藥劑經由與靶標直接或間接相互作用，與脫靶信號活性相比，優先降低靶信號傳導活性的能力。 [0062] 術語“物件”和“患者”是指動物，如哺乳動物，例如人。本文所述的方法可用於人類治療和獸醫應用兩者。在一些實施方案中，物件是哺乳動物，如人。“哺乳動物”包括人類和家畜動物，如實驗動物和家養寵物(例如，貓、犬、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔)，以及非家畜動物，如野生動物等。 [0063] 術語“治療劑(therapeutic agent)”、“有治療能力的藥劑(therapeutic capable agent)”或“治療藥劑(treatment agent)”可互換使用，並且是指在施用於物件後賦予某種有益效果的分子或化合物。有益效果包括能夠實現診斷確定；改善疾病、症狀、病症或病理狀況；減少或預防疾病、症狀、病症或病況的發作；以及一般對抗疾病、症狀、病症或病理狀況。 [0064] 術語“多肽”、“肽”和“蛋白質”在本文中可互換使用，是指任何長度的氨基酸的聚合物。該聚合物可以是直鏈或支鏈的，它可以包含經修飾的氨基酸，並且可以被非氨基酸中斷。該術語還涵蓋已經被修飾(例如二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操作，如與標記組分綴合)的氨基酸聚合物。如本文所用，術語“氨基酸”是指天然和/或非天然或合成的氨基酸，包括甘氨酸和D光學異構體或L光學異構體，以及氨基酸類似物和肽模擬物。 [0065] 術語“多核苷酸”、“核苷酸序列”、“核酸”和“寡核苷酸”可互換使用。它們是指去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的核苷酸或其類似物的任何長度的聚合形式。多核苷酸可以具有任何三維結構，並且可以執行任何已知或未知的功能。以下是多核苷酸的非限制性實例：基因或基因片段的編碼區或非編碼區、由連鎖分析定義的基因座(loci/locus)、外顯子、內含子、信使RNA (mRNA)、轉移RNA、核糖體RNA、短干擾RNA (siRNA)、短髮夾RNA (shRNA)、微RNA (miRNA)、核酶、cDNA、重組多核苷酸、分支多核苷酸、質粒、載體、具有任何序列的經分離的DNA、具有任何序列的經分離的RNA、核酸探針和引物。多核苷酸可以包含一個或多個經修飾的核苷酸，如甲基化核苷酸以及核苷酸類似物，如肽核酸(PNA)、嗎啉代寡核苷酸和鎖核酸(LNA)、甘油核酸(GNA)、蘇糖核酸(TNA)、2’-氟代核酸、2’-OMe核酸和硫代磷酸酯化DNA。如果存在，則對核苷酸結構的修飾可以在聚合物的組裝之前或之後賦予。核苷酸的序列可以被非核苷酸組分中斷。多核苷酸可以在聚合之後被進一步修飾，如通過與標記組分或其他綴合靶標綴合。 [0066] 如本文所用，“表達”是指多核苷酸從DNA範本轉錄(如轉錄成mRNA或其他RNA轉錄物)的過程和/或轉錄的mRNA隨後翻譯成肽、多肽或蛋白質的過程。轉錄物和編碼的多肽可以被統稱為“基因產物”。如果多核苷酸來源於基因組DNA，則表達可以包括真核細胞中mRNA的剪接。 [0067] “抗原”是含有表位，因此也特異性地結合到抗體的部分或分子。“抗原結合單元”可以為全長抗體的整體或片段(或多個片段)、其結構性變體、其功能性變體或其組合。全長抗體可以為例如單克隆抗體、重組抗體、嵌合抗體、去免疫化抗體、人源化抗體和人抗體。全長抗體的片段的實例可以包括但不限於可變重鏈(VH)、可變輕鏈(VL)、在駱駝科動物如駱駝、美洲駝和羊駝中發現的重鏈(VHH或V _HH)、在鯊魚中發現的重鏈(V-NAR結構域)、包含單一抗原結合結構域的單結構域抗體(sdAb，即“納米抗體”)、Fv、Fd、Fab、Fab'、F(ab')2和“r IgG” (或半抗體)。抗體的經修飾的片段的實例可以包括但不限於scFv、di-scFv或bi(s)-scFv、scFv-Fc、scFv-拉鍊、scFab、Fab2、Fab3、雙功能抗體(diabody)、單鏈雙功能抗體、串聯雙功能抗體(Tandab)、串聯di-scFv、串聯tri-scFv、微型抗體(minibody) (例如(VH-VL-CH3)2、(scFv-CH3)2、((scFv)2-CH3+CH3)、((scFv)2-CH3)或(scFv-CH3-scFv)2以及多抗體(multibody) (例如三功能抗體(triabody)或四功能抗體(tetrabody))。 [0068] 術語“抗體(antibody)”和“抗體(antibodies)”涵蓋任何抗原結合單元，包括但不限於：單克隆抗體、人抗體、人源化抗體、駱駝源化抗體、嵌合抗體以及任何其他表位結合片段。 [0069] “前藥”意指表示可以在生理條件下或通過溶劑分解轉化為本文所述的生物活性化合物(例如，式(I)、(II)、(II-a)、(III)或(IV)的化合物)的化合物。因此，術語“前藥”是指藥學上可接受的生物活性化合物的前體。在一些方面，前藥在施用于物件時可能是無活性的，但在體內例如通過水解被轉化為活性化合物。前藥化合物經常在哺乳動物生物體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點(參見，例如，Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), 第7-9、21-24頁(Elsevier, Amsterdam)；Higuchi, T.等人, “Pro‑drugs as Novel Delivery Systems,” (1987) A.C.S. Symposium Series, 第14卷；和Bioreversible Carriers in Drug Design, 編輯Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，其各自通過引用整體併入本文)。術語“前藥”還意指包括任何共價鍵合的載劑，當此類前藥被施用于哺乳動物對象時，該共價鍵合的載劑在體內釋放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前藥通常通過以這樣的方式修飾活性化合物中存在的官能團來製備，該方式為在常規操作或體內將修飾裂解成母體活性化合物。前藥包括其中羥基、氨基或巰基被鍵合至任何基團的化合物，當活性化合物的前藥被施用于哺乳動物物件時，該基團裂解以分別形成游離羥基、游離氨基或游離巰基。前藥的實例包括但不限於羥基官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或活性化合物中胺官能團的乙醯胺、甲醯胺和苯甲醯胺衍生物等。 [0070] 術語“體內”是指發生在物件的身體中的事件。術語“離體”是指首先發生在物件的身體的外部，用於隨後體內施加到物件的身體中的事件。例如，離體製備可以涉及在物件的身體的外部製備細胞，以用於將製備的細胞引入到同一或不同物件的身體中的目的。術語“體外”是指發生在物件的身體的外部的事件。例如，體外測定涵蓋在物件的身體的外部運行的任何測定。體外測定涵蓋其中採用活細胞或死細胞的基於細胞的測定。體外測定還涵蓋其中不採用完整細胞的無細胞測定。 [0071] 本公開還意指涵蓋所公開的化合物的體內代謝產物。此類產物可以由例如所施用的化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、酯化等產生，主要是由於酶促過程。因此，本公開包括通過一種工藝產生的化合物，該工藝包括將本文公開的化合物施用於哺乳動物持續足以產生其代謝產物的時間段。此類產物通常通過將本公開的放射性標記的化合物以可檢測的劑量施用於動物(如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人類)，允許足夠的時間用於進行代謝，並且從尿液、血液或其他生物樣品中分離其轉化產物來鑒定。 [0072] 術語“Ras”或“RAS”是指小GTP酶的大鼠肉瘤(Ras)超家族中的蛋白質，如Ras亞家族中的蛋白質。Ras超家族包括但不限於Ras亞家族、Rho亞家族、Rab亞家族、Rap亞家族、Arf亞家族、Ran亞家族、Rheb亞家族、RGK亞家族、Rit亞家族、Miro亞家族和未分類的亞家族。在一些實施方案中，Ras蛋白選自KRAS (在本文中也可互換地用作K-Ras、K-ras或Kras)、HRAS (或H-Ras)、NRAS (或N-Ras)、MRAS (或M-Ras)、ERAS (或E-Ras)、RRAS2 (或R-Ras2)、RALA (或RalA)、RALB (或RalB)、RIT1以及其任何組合，如選自KRAS、HRAS、NRAS、RALA、RALB以及其任何組合。 [0073] 如在本文中可互換使用的術語“突變型Ras”和“Ras突變體”是指如相對於常見參考序列如野生型(WT)序列具有一個或多個氨基酸突變的Ras蛋白。在一些實施方案中，突變型Ras選自突變型KRAS、突變型HRAS、突變型NRAS、突變型MRAS、突變型ERAS、突變型RRAS2、突變型RALA、突變型RALB、突變型RIT1以及其任何組合，如選自突變型KRAS、突變型HRAS、突變型NRAS、突變型RALA、突變型RALB以及其任何組合。在一些實施方案中，突變可以是引入的突變、天然存在的突變或非天然存在的突變。在一些實施方案中，突變可以是取代(例如取代的氨基酸)、插入(例如一個或多個氨基酸的添加)或缺失(例如一個或多個氨基酸的移除)。在一些實施方案中，兩個或更多個突變可以是連續的、非連續的，或其組合。在一些實施方案中，突變可能存在於Ras的任何位置處。在一些實施方案中，當最優地比對時，突變可能存在于相對於SEQ ID No. 1的Ras的位置12、13、62、92、95、96 (例如，Y96D)或其任何組合處。在一些實施方案中，突變型Ras可以包含約或至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50或超過50個突變。在一些實施方案中，突變型Ras可以包含至多約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45或50個突變。在一些實施方案中，突變型Ras在長度方面是約或至多約500、400、300、250、240、233、230、220、219、210、208、206、204、200、195、190、189、188、187、186、185、180、175、174、173、172、171、170、169、168、167、166、165、160、155、150、125、100、90、80、70、60、50個或少於50個氨基酸。在一些實施方案中，突變的氨基酸是蛋白質氨基酸、天然氨基酸、標準氨基酸、非標準氨基酸、非典型氨基酸、必需氨基酸、非必需氨基酸或非天然氨基酸。在一些實施方案中，突變的氨基酸具有帶正電荷的側鏈、帶負電荷的側鏈、極性不帶電荷的側鏈、非極性側鏈、疏水性側鏈、親水性側鏈、脂族側鏈、芳族側鏈、環狀側鏈、無環側鏈、鹼性側鏈或酸性側鏈。在一些實施方案中，突變包含反應性部分。在一些實施方案中，取代的氨基酸包含反應性部分。在一些實施方案中，突變型Ras可以例如通過與可檢測性標記綴合被進一步修飾。在一些實施方案中，突變型Ras是全長或截短的多肽。例如，突變型Ras可以是包含殘基1-169或殘基11-183 (例如突變型RALA或突變型RALB的殘基11-183)的截短的多肽。 [0074] 如本文所用，如適用於多肽序列中的氨基酸殘基的術語“對應於(corresponding to)”或“對應於(corresponds to)”是指當最佳比對時(例如，考慮間隙、插入和錯配；其中比對可以是折疊蛋白質的一級序列比對或三維結構比對)，此類氨基酸相對於參考序列的對應性。譬如，K-Ras G12S突變體中的絲氨酸殘基是指對應於SEQ ID No. 4的殘基12處的絲氨酸，其可以用作參考序列。譬如，K-Ras G12D突變體中的天冬氨酸殘基是指對應於SEQ ID No. 2的殘基12處的天冬氨酸，其可作為參考序列。當突變體Ras蛋白的氨基酸對應於WT Ras蛋白中的氨基酸位置時，應當理解，儘管突變體Ras蛋白的氨基酸可以是不同的氨基酸(例如，G12D，其中位置12處的野生型G被SEQ ID No. 1的位置12處的天冬氨酸取代)，但是突變體氨基酸位於對應於野生型氨基酸(例如，SEQ ID No. 1)的位置處。在一些實施方案中，本文公開的經修飾的Ras突變體蛋白可以包括在絲氨酸殘基之前的C末端的截短或在N末端的截短。此類N-末端截短的經修飾的突變體中的絲氨酸殘基仍然被認為對應於SEQ ID No. 1的位置12處。此外，SEQ ID No. 2的位置12處的天冬氨酸殘基在SEQ ID No. 6和8中發現相應的殘基。 [0075] “降解增強劑”是能夠結合泛素連接酶蛋白(例如，E3泛素連接酶蛋白)的化合物，或者能夠結合這樣的蛋白的化合物，該蛋白能夠結合到泛素連接酶蛋白以形成能夠將泛素蛋白綴合至靶蛋白的蛋白複合物。在一些實施方案中，降解增強劑能夠結合到E3泛素連接酶蛋白或包含E3泛素連接酶蛋白的蛋白複合物。在一些實施方案中，降解增強劑能夠結合到E2泛素綴合酶。在一些實施方案中，降解增強劑能夠結合到包含E2泛素綴合酶和E3泛素連接酶蛋白的蛋白複合物。 化合物[0076] 在某些方面，本公開提供了式(I)的化合物： (I)， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： X選自C(R ⁶)和N； A是包含一個、兩個或三個環氮原子的6元雜芳基； R ¹選自氫、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)OC(O)R ¹²、-C(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-C(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)和-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²、R ³、R ⁵、R ⁶和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； R ⁴選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ³和R ⁴與它們所連接的原子一起形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的4元至8元雜環； R ⁷是任選地被獨立地選自-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-NH-和R ²⁰的一個、兩個、三個或四個取代基取代的苯並噻吩基； m是0、1、2或3； n是1或2； R ¹²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和C _1-6鹵代烷基；或者連接至相同氮原子的R ¹²和R ¹³形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至10元雜環； R ¹⁴在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ¹⁴與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹⁵在每次出現時獨立地選自(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)R ¹²、-P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)和-CH ₂P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)； Y和Z在每次出現時獨立地選自-O-和-N(R ¹²)-； R ¹⁶和R ¹⁷在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和苯基，其中C _1-6烷基和苯基任選地被獨立地選自鹵素、-NO ₂、-CN、C _3-12碳環、3元至12元雜環、-OR ¹²、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S-S-R ¹²、-S-C(O)R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-OC(O)OR ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-P(O)(OR ¹²) ₂、-P(O)(R ¹²) ₂、-OP(O)(OR ¹²) ₂、=O、=S和=NR ¹²的一個、兩個或三個取代基取代；或者R ¹⁶和R ¹⁷與它們所連接的原子一起以形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至12元雜環； R ²⁰在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)-、-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)和-OCH ₂C(O)OR ²²；其中連接至相同或相鄰原子的兩個R ²⁰任選地接合以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)和-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代； R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ²¹與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和-OH的一個、兩個或三個取代基取代； R ²²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)；並且 R ²³在每次出現時獨立地選自氫和C _1-6烷基；或者連接至相同氮原子的R ²²和R ²³形成3元至10元雜環。 [0077] 在某些方面，本公開提供了一種式(II)的化合物： 式(II)， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： R ²、R ³、R ⁶和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； m是0、1、2或3； n是1或2； R ¹²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和C _1-6鹵代烷基；或者連接至相同氮原子的R ¹²和R ¹³形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至10元雜環； R ¹⁴在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ¹⁴與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²⁰在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)-、-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)和-OCH ₂C(O)OR ²²；其中連接至相同或相鄰原子的兩個R ²⁰任選地接合以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)和-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代； R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ²¹與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和-OH的一個、兩個或三個取代基取代； R ²²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)；並且 R ²³在每次出現時獨立地選自氫和C _1-6烷基；或者連接至相同氮原子的R ²²和R ²³形成3元至10元雜環。 [0078] 在一些實施方案中，式(II)的化合物是式(II-a)的化合物： (II-a)， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0079] 在某些方面，本公開提供了式(III)的化合物： (III)， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： X選自C(R ⁶)和N； A是包含一個、兩個或三個環氮原子的6元雜芳基； R ¹選自氫、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)OC(O)R ¹²、-C(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-C(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)和-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²、R ³、R ⁵、R ⁶和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； R ^4a選自氫和R ⁴； R ⁴選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ³和R ⁴與它們所連接的原子一起形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的4元至8元雜環； R ⁷選自苯並噻吩基和萘基，其各自任選地被獨立地選自-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-NH-和R ²⁰的一個、兩個、三個或四個取代基取代； m是0、1、2或3； n是1或2； R ¹²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和C _1-6鹵代烷基；或者連接至相同氮原子的R ¹²和R ¹³形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至10元雜環； R ¹⁴在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ¹⁴與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹⁵在每次出現時獨立地選自(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)R ¹²、-P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)和-CH ₂P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)； Y和Z在每次出現時獨立地選自-O-和-N(R ¹²)-； R ¹⁶和R ¹⁷在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和苯基，其中C _1-6烷基和苯基任選地被獨立地選自鹵素、-NO ₂、-CN、C _3-12碳環、3元至12元雜環、-OR ¹²、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S-S-R ¹²、-S-C(O)R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-OC(O)OR ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-P(O)(OR ¹²) ₂、-P(O)(R ¹²) ₂、-OP(O)(OR ¹²) ₂、=O、=S和=NR ¹²的一個、兩個或三個取代基取代；或者R ¹⁶和R ¹⁷與它們所連接的原子一起以形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至12元雜環； R ²⁰在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)-、-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)和-OCH ₂C(O)OR ²²；其中連接至相同或相鄰原子的兩個R ²⁰任選地接合以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)和-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代； R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ²¹與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和-OH的一個、兩個或三個取代基取代； R ²²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)；並且 R ²³在每次出現時獨立地選自氫和C _1-6烷基；或者連接至相同氮原子的R ²²和R ²³形成3元至10元雜環。 [0080] 在某些方面，本公開提供了式(IV)的化合物： (IV)， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： X選自C(R ⁶)和N； A是包含一個、兩個或三個環氮原子的6元雜芳基； R ¹選自氫、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)OC(O)R ¹²、-C(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-C(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)和-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²、R ³、R ⁵、R ⁶和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； R ⁴選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ³和R ⁴與它們所連接的原子一起形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的4元至8元雜環； R ⁷選自苯並噻吩基和萘基，其各自任選地被獨立地選自-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-NH-和R ²⁰的一個、兩個、三個或四個取代基取代； m是0、1、2或3； n是1或2； R ¹²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和C _1-6鹵代烷基；或者連接至相同氮原子的R ¹²和R ¹³形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至10元雜環； R ¹⁴在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ¹⁴與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹⁵在每次出現時獨立地選自(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)R ¹²、-P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)和-CH ₂P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)； Y和Z在每次出現時獨立地選自-O-和-N(R ¹²)-； R ¹⁶和R ¹⁷在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和苯基，其中C _1-6烷基和苯基任選地被獨立地選自鹵素、-NO ₂、-CN、C _3-12碳環、3元至12元雜環、-OR ¹²、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S-S-R ¹²、-S-C(O)R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-OC(O)OR ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-P(O)(OR ¹²) ₂、-P(O)(R ¹²) ₂、-OP(O)(OR ¹²) ₂、=O、=S和=NR ¹²的一個、兩個或三個取代基取代；或者R ¹⁶和R ¹⁷與它們所連接的原子一起以形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至12元雜環； R ²⁰在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)-、-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)和-OCH ₂C(O)OR ²²；其中連接至相同或相鄰原子的兩個R ²⁰任選地接合以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)和-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代； R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ²¹與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和-OH的一個、兩個或三個取代基取代； R ²²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)；並且 R ²³在每次出現時獨立地選自氫和C _1-6烷基；或者連接至相同氮原子的R ²²和R ²³形成3元至10元雜環。 [0081] 在某些方面，本公開提供了式(V)的化合物： (V)， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： i) X是N並且R ⁷選自苯並噻吩基、噻吩並吡啶基、呋喃吡啶基和萘基，其各自任選地被獨立地選自-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-NH-和R ²⁰的一個、兩個、三個或四個取代基取代； ii) X是C(R ⁶)並且R ⁷選自苯並噻吩基、噻吩並吡啶基和呋喃吡啶基，其各自任選地被獨立地選自-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-NH-和R ²⁰的一個、兩個、三個或四個取代基取代； A是包含一個、兩個或三個環氮原子的6元雜芳基； R ¹選自氫、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)OC(O)R ¹²、-C(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-C(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)和-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²、R ³、R ⁵和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； R ⁴選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ³和R ⁴與它們所連接的原子一起形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的4元至8元雜環； R ⁶選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-SF ₅、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0、1、2或3； n是1或2； R ¹²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和C _1-6鹵代烷基；或者連接至相同氮原子的R ¹²和R ¹³形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至10元雜環； R ¹⁴在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ¹⁴與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹⁵在每次出現時獨立地選自(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)R ¹²、-P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)和-CH ₂P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)； Y和Z在每次出現時獨立地選自-O-和-N(R ¹²)-； R ¹⁶和R ¹⁷在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和苯基，其中C _1-6烷基和苯基任選地被獨立地選自鹵素、-NO ₂、-CN、C _3-12碳環、3元至12元雜環、-OR ¹²、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S-S-R ¹²、-S-C(O)R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-OC(O)OR ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-P(O)(OR ¹²) ₂、-P(O)(R ¹²) ₂、-OP(O)(OR ¹²) ₂、=O、=S和=NR ¹²的一個、兩個或三個取代基取代；或者R ¹⁶和R ¹⁷與它們所連接的原子一起以形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至12元雜環； R ²⁰在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)-、-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)和-OCH ₂C(O)OR ²²；其中連接至相同或相鄰原子的兩個R ²⁰任選地接合以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)和-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代； R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ²¹與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和-OH的一個、兩個或三個取代基取代； R ²²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)；並且 R ²³在每次出現時獨立地選自氫和C _1-6烷基；或者連接至相同氮原子的R ²²和R ²³形成3元至10元雜環。 [0082] 在一些實施方案中，式(V)的化合物是式(Va)的化合物： (Va)， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： A是包含一個或兩個環氮原子的6元雜芳基； R ³在每次出現時獨立地選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； R ⁴選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ⁵選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-OR ¹²和-C(O)R ¹²，其中C _1-6烷基和-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；R ⁶選自鹵素、C _1-6烷基、C _2-6烯基和-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基和-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ⁷選自苯並噻吩基、噻吩並吡啶基和呋喃吡啶基，其各自任選地被獨立地選自-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-NH-和R ²⁰的一個、兩個、三個或四個取代基取代； R ⁸是鹵素；m是0、1、2或3； n是1或2； R ¹²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和C _1-6鹵代烷基；或者連接至相同氮原子的R ¹²和R ¹³形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至10元雜環； R ¹⁴在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ¹⁴與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹⁵在每次出現時獨立地選自(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)R ¹²、-P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)和-CH ₂P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)； Y和Z在每次出現時獨立地選自-O-和-N(R ¹²)-； R ¹⁶和R ¹⁷在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和苯基，其中C _1-6烷基和苯基任選地被獨立地選自鹵素、-NO ₂、-CN、C _3-12碳環、3元至12元雜環、-OR ¹²、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S-S-R ¹²、-S-C(O)R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-OC(O)OR ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-P(O)(OR ¹²) ₂、-P(O)(R ¹²) ₂、-OP(O)(OR ¹²) ₂、=O、=S和=NR ¹²的一個、兩個或三個取代基取代；或者R ¹⁶和R ¹⁷與它們所連接的原子一起以形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至12元雜環； R ²⁰在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)-、-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)和-OCH ₂C(O)OR ²²；其中連接至相同或相鄰原子的兩個R ²⁰任選地接合以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)和-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代； R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ²¹與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和-OH的一個、兩個或三個取代基取代； R ²²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)；並且 R ²³在每次出現時獨立地選自氫和C _1-6烷基；或者連接至相同氮原子的R ²²和R ²³形成3元至10元雜環。 [0083] 在一些實施方案中，式(V)或(Va)的化合物是式(Vb)的化合物： (Vb)； 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： 環A是包含一個或兩個環氮原子的6元雜芳基； R ²選自-O-CH ₂-(8元至10元飽和雜環)、-O-CH ₂-(亞環丙基)-CH ₂-(5元至8元飽和雜環)和-O-(C _1-3烷基)-(5元至8元非芳族雜環)，其各自任選地被獨立地選自-F、=CF ₂、=CH ₂、=CHF、鹵素、-CN、-OCH ₃、-CHF ₂、C _1-3烷基、-CH=N-OCH ₂CH ₃、=N-OCH ₂CH ₃、-S(O)(CH ₂CH ₃)、-O ^-、=NOCH ₂CH ₃、=NOCH ₃、CH ₂P(O)(CH ₃) ₂、-CH ₂O(6元雜芳基)-CF ₃、-CH ₂O(6元雜芳基)-CHF ₂、-OCH ₂CH ₂CH ₂P(O)(CH ₃) ₂和-CH ₂N(C _1-3烷基) ₂的一個或多個取代基取代； R ⁴選自C _1-5烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)、-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)、-C _1-2烷基-(苯基)和-C _1-2烷基-(5元至6元雜芳基)，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-OH、-OCH ₃、-C(O)N(C _1-3烷基) ₂、-N(C _1-3烷基) ₂、-P(O)(CH ₃) ₂、-S(O)(CH ₃)、S(O) ₂CH ₃和=N-OCH ₂CH ₃的一個或多個取代基取代； R ⁵選自氫、鹵素、CN、環丙基、C _1-4烷基、-CF ₃、-C(O)CH ₃、-OCH ₃、-CH ₂NH ₂、-OCHF ₂和-CH ₂N(C _1-3烷基) ₂， R ⁶選自鹵素和-CF ₃； R ⁷是任選地被獨立地選自-NH ₂、-CN和-F的一個或多個取代基取代的苯並噻吩基；並且 R ⁸是鹵素。 [0084] 在某些方面，本公開提供了式(Vc)的化合物： (Vc)， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： X選自C(R ⁶)和N； A是包含一個、兩個或三個環氮原子的6元雜芳基； R ¹選自氫、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)OC(O)R ¹²、-C(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-C(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)和-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²、R ⁵和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； R ⁴選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ³和R ⁴與它們所連接的原子一起形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的4元至8元雜環； R ⁶選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-SF ₅、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ⁷選自苯並噻吩基和噻吩並吡啶基，其各自任選地被獨立地選自-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-NH-和R ²⁰的一個、兩個、三個或四個取代基取代； m是0、1、2或3； n是1或2； R ¹²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和C _1-6鹵代烷基；或者連接至相同氮原子的R ¹²和R ¹³形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至10元雜環； R ¹⁴在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ¹⁴與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹⁵在每次出現時獨立地選自(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)R ¹²、-P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)和-CH ₂P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)； Y和Z在每次出現時獨立地選自-O-和-N(R ¹²)-； R ¹⁶和R ¹⁷在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和苯基，其中C _1-6烷基和苯基任選地被獨立地選自鹵素、-NO ₂、-CN、C _3-12碳環、3元至12元雜環、-OR ¹²、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S-S-R ¹²、-S-C(O)R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-OC(O)OR ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-P(O)(OR ¹²) ₂、-P(O)(R ¹²) ₂、-OP(O)(OR ¹²) ₂、=O、=S和=NR ¹²的一個、兩個或三個取代基取代；或者R ¹⁶和R ¹⁷與它們所連接的原子一起以形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至12元雜環； R ²⁰在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)-、-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)和-OCH ₂C(O)OR ²²；其中連接至相同或相鄰原子的兩個R ²⁰任選地接合以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)和-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代； R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ²¹與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和-OH的一個、兩個或三個取代基取代； R ²²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)；並且 R ²³在每次出現時獨立地選自氫和C _1-6烷基；或者連接至相同氮原子的R ²²和R ²³形成3元至10元雜環。 [0085] 本文公開的涉及式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物的實施方案也旨在適用於式(Va)、(Vb)和/或(Vc)的化合物。如果涉及式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物的實施方案的任何規定引用了式(Va)、(Vb)或(Vc)的化合物中未描述的取代基或變數，則所述實施方案的剩餘部分應被視為可分割的，且不被缺失的取代基或變數影響。 [0086] 在某些方面，本公開提供了式(VI)的化合物： (VI)， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： X選自C(R ⁶)和N； A是包含一個、兩個或三個環氮原子的6元雜芳基； R ¹選自氫、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)OC(O)R ¹²、-C(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-C(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)和-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²、R ³、R ⁵和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； R ⁴選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ³和R ⁴與它們所連接的原子一起形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的4元至8元雜環； R ⁶選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-SF ₅、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ⁷選自苯基和吡啶基，其各自任選地被獨立地選自-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-NH-和R ²⁰的一個或多個取代基取代； m是0、1、2或3； n是1或2； R ¹²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和C _1-6鹵代烷基；或者連接至相同氮原子的R ¹²和R ¹³形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至10元雜環； R ¹⁴在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ¹⁴與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹⁵在每次出現時獨立地選自(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)R ¹²、-P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)和-CH ₂P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)； Y和Z在每次出現時獨立地選自-O-和-N(R ¹²)-； R ¹⁶和R ¹⁷在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和苯基，其中C _1-6烷基和苯基任選地被獨立地選自鹵素、-NO ₂、-CN、C _3-12碳環、3元至12元雜環、-OR ¹²、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S-S-R ¹²、-S-C(O)R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-OC(O)OR ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-P(O)(OR ¹²) ₂、-P(O)(R ¹²) ₂、-OP(O)(OR ¹²) ₂、=O、=S和=NR ¹²的一個、兩個或三個取代基取代；或者R ¹⁶和R ¹⁷與它們所連接的原子一起以形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至12元雜環； R ²⁰在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)-、-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)和-OCH ₂C(O)OR ²²；其中連接至相同或相鄰原子的兩個R ²⁰任選地接合以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)和-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代； R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ²¹與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和-OH的一個、兩個或三個取代基取代； R ²²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)；並且 R ²³在每次出現時獨立地選自氫和C _1-6烷基；或者連接至相同氮原子的R ²²和R ²³形成3元至10元雜環； 條件是： i) X是N；並且/或者 ii) R ³在每次出現時獨立地選自C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)，其中C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂；並且/或者 iii) R ⁴選自C _1-6烷基、C _2-6烯基和C _2-6炔基，其中C _1-6烷基被=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)或-ON=R ²²取代；並且其中C _2-6烯基和C _2-6炔基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且/或者 iv) R ⁶選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-OCH ₂C(O)OR ¹²和-SF ₅，其中C _2-6烯基和C _2-6炔基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且其中C _1-6烷基和-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)各自被一個、兩個或三個R ²⁰取代。 [0087] 在某些方面，本公開提供了式(VII)的化合物： (VII)， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： R ⁷選自苯並噻吩基、噻吩並吡啶基和呋喃吡啶基，其各自任選地被獨立地選自-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-NH-和R ²⁰的一個、兩個、三個或四個取代基取代； A是包含一個、兩個或三個環氮原子的6元雜芳基； R ²、R ³、R ⁵和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； R ⁴選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ³和R ⁴與它們所連接的原子一起形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的4元至8元雜環； R ⁶選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-SF ₅、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0、1、2或3； n是1或2； R ¹²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和C _1-6鹵代烷基；或者連接至相同氮原子的R ¹²和R ¹³形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至10元雜環； R ¹⁴在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ¹⁴與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹⁵在每次出現時獨立地選自(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)R ¹²、-P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)和-CH ₂P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)； Y和Z在每次出現時獨立地選自-O-和-N(R ¹²)-； R ¹⁶和R ¹⁷在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和苯基，其中C _1-6烷基和苯基任選地被獨立地選自鹵素、-NO ₂、-CN、C _3-12碳環、3元至12元雜環、-OR ¹²、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S-S-R ¹²、-S-C(O)R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-OC(O)OR ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-P(O)(OR ¹²) ₂、-P(O)(R ¹²) ₂、-OP(O)(OR ¹²) ₂、=O、=S和=NR ¹²的一個、兩個或三個取代基取代；或者R ¹⁶和R ¹⁷與它們所連接的原子一起以形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至12元雜環； R ²⁰在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)-、-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)和-OCH ₂C(O)OR ²²；其中連接至相同或相鄰原子的兩個R ²⁰任選地接合以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)和-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代； R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ²¹與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和-OH的一個、兩個或三個取代基取代； R ²²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)；並且 R ²³在每次出現時獨立地選自氫和C _1-6烷基；或者連接至相同氮原子的R ²²和R ²³形成3元至10元雜環。 [0088] 在一些實施方案中，對於式(VII)的化合物，R ⁵是鹵素。在一些實施方案中，對於式(VII)的化合物，R ⁵是-F。在一些實施方案中，對於式(VII)的化合物，R ⁵是-Cl。在一些實施方案中，對於式(VII)的化合物，R ⁵是-Br。在一些實施方案中，對於式(VII)的化合物，R ⁵是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-6烷基。在一些實施方案中，對於式(VII)的化合物，R ⁵是任選地被一個、兩個或三個鹵素取代的C _1-6烷基。在一些實施方案中，對於式(VII)的化合物，R ⁵是任選地被一個、兩個或三個-F取代的C _1-6烷基。在一些實施方案中，對於式(VII)的化合物，R ⁵是未取代的甲基。在一些實施方案中，對於式(VII)的化合物，R ⁵是未取代的C _1-6烷基。在一些實施方案中，對於式(VII)的化合物，R ⁵是-CF ₃。在一些實施方案中，對於式(VII)的化合物，R ⁵是-CHF ₂。在一些實施方案中，對於式(VII)的化合物，R ⁵是-OH。在一些實施方案中，式(VII)的取代基(例如，R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷和R ⁸)與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)中的對應的取代基相同。在一些實施方案中，對於式(VII)的化合物，R ⁷是任選地被獨立地選自-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-NH-和R ²⁰的一個、兩個、三個或四個取代基取代的苯並噻吩基。在一些實施方案中，對於式(VII)的化合物， 選自 、 、 、 、 、 和 。在一些實施方案中，對於式(VII)的化合物， 選自 、 、 、 、 和 。 [0089] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，X是C(R ⁶)，如C(Cl)。在一些實施方案中，X是C(CF ₃)。在一些實施方案中，X是N。 [0090] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，A是包含一個或兩個環氮原子的6元雜芳基。在一些實施方案中，A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一些實施方案中，A選自吡啶-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-5-基和吡嗪-2-基。在一些實施方案中，A是吡啶基。在一些實施方案中，A是吡啶-3-基。 [0091] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，R ¹選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-C(O)R ¹²和-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ¹選自氫、C _1-6烷基和-C(O)R ¹²。在一些實施方案中，R ¹是氫。在一些實施方案中，R ¹是C _1-6烷基，如-CH ₃。在一些實施方案中，R ¹是-C(O)R ¹²。 [0092] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，R ¹選自氫、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)OC(O)R ¹²、-C(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵和-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵，其中C _1-6烷基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ¹選自氫和-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵。在一些實施方案中，R ¹是-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵。在一些實施方案中，R ¹選自-CH(R ²⁰)OC(O)R ¹²和-CH ₂OP(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)。在一些實施方案中，R ¹選自-CH(R ²⁰)OC(O)R ¹²和-CH ₂OP(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)；並且R ¹²是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-6烷基。在一些實施方案中，R ¹選自-CH(R ²⁰)OC(O)R ¹²和-CH ₂OP(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)；並且R ¹²是C _1-6烷基。在一些實施方案中，R ¹選自-CH ₂OC(O)R ¹²、-CH(CH ₃)OC(O)R ¹²和-CH ₂OP(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)。在一些實施方案中，R ¹選自-CH ₂OC(O)R ¹²、-CH(CH ₃)OC(O)R ¹²和-CH ₂OP(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)；並且R ¹²是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-6烷基。在一些實施方案中，R ¹選自-CH ₂OC(O)R ¹²、-CH(CH ₃)OC(O)R ¹²和-CH ₂OP(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)；並且R ¹²是C _1-6烷基。在一些實施方案中，R ¹選自-CH ₂OC(O)R ¹²、-CH(CH ₃)OC(O)R ¹²和-CH ₂OP(O)(OH) ₂。在一些實施方案中，R ¹選自-CH ₂OC(O)R ¹²、-CH(CH ₃)OC(O)R ¹²和-CH ₂OP(O)(OH) ₂；並且R ¹²是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-6烷基。在一些實施方案中，R ¹選自-CH ₂OC(O)R ¹²、-CH(CH ₃)OC(O)R ¹²和-CH ₂OP(O)(OH) ₂；並且R ¹²是C _1-6烷基。在一些實施方案中，R ¹選自-CH ₂OP(O)(OH) ₂、-CH(CH ₃)OP(O)(OH) ₂、-CH ₂OP(O)(OCH ₂OC(O)OCH(CH ₃) ₂) ₂、-CH ₂OC(O)CH(NH ₂)(CH(CH ₃) ₂)、-CH(CH ₃)OC(O)CH(NH ₂)(CH(CH ₃) ₂)和-CH ₂OC(O)CH(CH ₃) ₂。 [0093] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，R ⁵選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、-OR ¹²和-N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基和2元至6元雜烷基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個取代R ²⁰。在一些實施方案中，R ⁵選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、-OR ¹²和-N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基和2元至6元雜烷基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ⁵選自氫和鹵素；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ⁵選自氫和鹵素。在一些實施方案中，R ⁵是氫。 [0094] 在實施方案中，R ⁵在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、-CN、甲基、C _3-6碳環、-OR ¹²和-N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基任選地被選自鹵素和-N(R ²²)(R ²³)的一個、兩個或三個取代基取代。在實施方案中，R ⁵在每次出現時獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、-CN、甲基、環丙基、-OCH ₃、-OCHF ₂、-NH ₂和-N(CH ₃) ₂，其中甲基任選地被選自F和-N(CH ₃) ₂的一個、兩個或三個取代基取代。 [0095] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物， 選自 、 、 、 、 和 。在一些實施方案中， 是 。 [0096] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，R ⁴選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²和-N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ³和R ⁴與它們所連接的原子一起形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的4元至8元雜環。在一些實施方案中，R ⁴選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²和-N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ³和R ⁴與它們所連接的原子一起形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的4元至8元雜環。在一些實施方案中，R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基。在一些實施方案中，R ⁴是被-N(R ¹²)C(O)R ¹²(如-NHC(O)(C _2-6烯基))取代的C _1-6烷基。在一些實施方案中，R ⁴是被-N(R ¹²)C(O)R ¹²(如-NHC(O)(C _2-6烯基))取代的C _1-3烷基。在一些實施方案中，R ⁴是被-N(R ²²)C(O)R ²²(如-NHC(O)(C _2-6烯基))取代的C _1-6烷基。在一些實施方案中，R ⁴是被-N(R ²²)C(O)R ²²(如-NHC(O)(C _2-6烯基))取代的C _1-3烷基。在一些實施方案中，R ⁴是被-NHC(O)CHCH ₂取代的C _1-6烷基。在一些實施方案中，R ⁴是C _1-3鹵代烷基，如-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃、-CH ₂CH ₂F、-CH ₂CHF ₂或-CH ₂CF ₃。在一些實施方案中，R ⁴選自-CH ₃、-CHF ₂、-CH ₂CH ₃和CH ₂CHF ₂。在一些實施方案中，R ⁴是C _1-3烷基。在一些實施方案中，R ⁴是CH ₃。在一些實施方案中，R ⁴選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。在一些實施方案中，R ⁴選自 、 、 和 。 [0097] 在實施方案中，R ⁴選自C _2-6烯基和C _2-6炔基，其中C _2-6烯基和C _2-6炔基任選地被選自鹵素和C _3-6碳環的一個、兩個或三個取代基取代。在實施方案中，R ⁴選自C _2-4烯基和C _2-4炔基，其中C _2-4烯基和C _2-4炔基任選地被選自F和環丙基的一個、兩個或三個取代基取代。在實施方案中，R ⁴選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。 [0098] 在實施方案中，R ⁴選自-C _1-6烷基-(C _3-6碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-6碳環)、-C _1-6烷基-(3元至6元雜環)和(2元至6元雜烷基)-(3元至6元雜環)，其中-C _1-6烷基-(C _3-6碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-6碳環)、-C _1-6烷基-(3元至6元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至6元雜環)各自任選地被選自氧代、-OR ²²和C _1-6烷基的一個、兩個或三個取代基取代，所述氧代、-OR ²²和C _1-6烷基任選地被獨立地選自氧代、-OR ²²和-N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代。在實施方案中，R ⁴選自-C _1-3烷基-(C _3-6碳環)、-(2元至3元雜烷基)-(C _3-6碳環)、-C _1-3烷基-(4元至6元雜環)和-(2元至3元雜烷基)-( 4元至6元雜環)，其中-C _1-3烷基-(C _3-6碳環)、-(2元至3元雜烷基)-(C _3-6碳環)、-C _1-3烷基-(4元至6元雜環)和-(2元至3元雜烷基)-( 4元至6元雜環)各自任選地被選自氧代、OCH ₃和C _1-6烷基的一個、兩個或三個取代基取代，所述氧代、OCH ₃和C _1-6烷基任選地被獨立地選自氧代和NH ₂的一個或多個取代基取代。在實施方案中，R ⁴選自-C _1-3烷基-(C _3-6飽和碳環)、-(2元至3元雜烷基)-(C _3-6飽和碳環)、-C _1-3烷基-(4元至6元飽和雜環)、-(2元至3元雜烷基)-(4元至6元飽和雜環)、-C _1-3烷基-(5元至6元雜芳基)和-(2元至3元雜烷基)-(5元至6元雜芳基)，其中-C _1-3烷基-(C _3-6飽和碳環)、-(2元至3元雜烷基)-(C _3-6飽和碳環)、-C _1-3烷基-(4元至6元飽和雜環)、-(2元至3元雜烷基)-(4元至6元飽和雜環)、-C _1-3烷基-(5元至6元雜芳基)和-(2元至3元雜烷基)-(5元至6元雜芳基)各自任選地被選自氧代、-OCH ₃、-CH ₃、C(O)CH ₃、C(O)C(NH ₂)(CH(CH ₃) ₂的一個、兩個或三個取代基取代。在實施方案中，R ⁴選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。 [0099] 在實施方案中，R ⁴是任選地被選自鹵素、氧代、-OR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、-S(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-S(O) ₂R ²²、-P(O)(R ²²)(R ²³)和=N-OR ²²的一個、兩個或三個取代基取代的C _1-6烷基。在實施方案中，R ⁴是任選地被選自F、-NH ₂、-N(CH ₃) ₂、-N(CH ₂CH ₃) ₂、氧代、-OH、-OCH ₃、-OCHF ₂、-OCF ₃、-S(O)CH ₃、-C(O)N(H)(CH ₃)、-N(CH ₃)C(O)CH ₃、-S(O) ₂CH ₃、-P(O)(CH ₃) ₂和=N-OCH ₂CH ₃的一個、兩個或三個取代基取代的C _1-6烷基。在實施方案中，R ⁴選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。在實施方案中，R ⁴是 。在實施方案中，R ⁴是 。在實施方案中，R ⁴是 。在實施方案中，R ⁴是 。 [0100] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。在一些實施方案中， 是 。在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。 [0101] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。 [0102] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)或(V)的化合物，R ⁷是任選地被一個或多個R ²⁰取代的苯並噻吩基。在一些實施方案中，R ⁷是任選地被一個、兩個、三個或四個R ²⁰取代的苯並噻吩基。在一些實施方案中，R ⁷是被兩個R ²⁰取代的苯並噻吩基。在一些實施方案中，R ⁷是被三個R ²⁰取代的苯並噻吩基。在一些實施方案中，R ⁷是任選地被一個、兩個、三個或四個R ²⁰取代的苯並[b]噻吩-4-基。在一些實施方案中，R ⁷是被兩個R ²⁰取代的苯並[b]噻吩-4-基。在一些實施方案中，R ⁷是被三個R ²⁰取代的苯並[b]噻吩-4-基。在一些實施方案中，R ⁷選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。在一些實施方案中，R ⁷是 。在一些實施方案中，R ⁷是 。在一些實施方案中，R ⁷是 。在一些實施方案中，R ⁷是 。在一些實施方案中，R ⁷是 。 [0103] 在一些實施方案中，對於式(III)、(IV)或(V)的化合物，R ⁷是任選地被一個或多個R ²⁰取代的萘基。在一些實施方案中，R ⁷是任選地被一個、兩個、三個或四個R ²⁰取代的萘基。在一些實施方案中，R ⁷是被兩個R ²⁰取代的萘基。在一些實施方案中，R ⁷是被三個R ²⁰取代的萘基。在一些實施方案中，R ⁷選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。在一些實施方案中，R ⁷選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。在一些實施方案中，R ⁷選自 、 和 。在一些實施方案中，R ⁷是 。在一些實施方案中，R ⁷是 。在一些實施方案中，R ⁷是 。在一些實施方案中，R ⁷是 。 [0104] 在一些式(V)的實施方案中，R ⁷選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 和 。在一些式(V)的實施方案中，R ⁷是任選地被獨立地選自-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-NH-和R ²⁰的一個、兩個、三個或四個取代基取代的噻吩並吡啶基。在一些式(V)的實施方案中，R ⁷是任選地被獨立地選自-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-NH-和R ²⁰的一個、兩個、三個或四個取代基取代的呋喃吡啶基。在一些實施方案中，R ⁷是 。在一些實施方案中，R ⁷是 。在一些實施方案中，R ⁷是 。在一些實施方案中，R ⁷是 。 [0105] 在一些式(I)、(III)、(IV)或(V)的實施方案中，R ⁷是 。在一些實施方案中，R ⁷是 。 [0106] 在一些式(VI)的實施方案中，R ⁷選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。在一些式(VI)的實施方案中，R ⁷是 。在一些式(VI)的實施方案中，R ⁷是 。在一些式(VI)的實施方案中，R ⁷是 。 [0107] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，R ⁷被獨立地選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、-OR ²²、-SR ²²和-N(R ²²)(R ²³)的一個、兩個、三個或四個取代基取代，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基和C _3-6環烷基任選地被獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基和-OR ²²的一個、兩個或三個取代基取代。在一些實施方案中，R ⁷被獨立地選自鹵素、-CN、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基、C _2-3烯基、C _2-3炔基、-OR ²²、-N(R ²²)(R ²³)和C _3-6環烷基的一個、兩個、三個或四個取代基取代。在一些實施方案中，R ⁷被獨立地選自鹵素、-CN、C _1-3烷基、C _2-3烯基、C _2-3炔基、-OR ²²和-N(R ²²)(R ²³)的一個、兩個、三個或四個取代基取代。在一些實施方案中，R ⁷被獨立地選自鹵素、-CN、-CH ₃、-C≡CH、-OH和-NH ₂的一個、兩個、三個或四個取代基取代。在一些實施方案中，R ⁷被-F、-CN和-NH ₂取代。在一些實施方案中，R ⁷被-CN和-NH ₂取代。在一些實施方案中，R ⁷被-F、-C≡CH和-OH取代。在一些實施方案中，R ⁷被-CF ₃-、CH ₃和-NH ₂取代。在一些實施方案中，R ⁷被-CF ₃和-NH ₂取代。在一些實施方案中，R ⁷被-CF ₃、-CH ₃、-F和-NH ₂取代。在一些實施方案中，R ⁷被-CF ₃、-F和-NH ₂取代。在一些實施方案中，R ⁷被獨立地選自鹵素、-CN、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH=CH ₂、-CF ₃、-C≡CH、-OH、-NH ₂和-環丙基的一個、兩個、三個或四個取代基取代。在一些實施方案中，R ⁷被獨立地選自鹵素、-CN和-N(R ²²)(R ²³)的一個、兩個或三個取代基取代。在一些實施方案中，R ⁷被獨立地選自氟、氯、-CN和-NH ₂的一個、兩個或三個取代基取代。在一些實施方案中，R ⁷被氟、-CN和-NH ₂取代。在一些實施方案中，R ⁷被獨立地選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-6環烷基、-C(O)R ²²、-OR ²²、-SR ²²和-N(R ²²)(R ²³)的一個、兩個、三個或四個取代基取代，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基和C _3-6環烷基任選地被獨立地選自鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基和-OR ²²的一個、兩個或三個取代基取代。在一些實施方案中，R ⁷被獨立地選自鹵素、-CH ₂CH ₃、-C≡CH、-OH和-C(O)CH ₃的一個、兩個、三個或四個取代基取代。在一些實施方案中，R ⁷被-F、-OH和-C(O)CH ₃取代。在一些實施方案中，R ⁷被-F、-CH ₂CH ₃和-OH取代。 [0108] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，R ⁷被鹵素、CN和選自-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵和-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵的另外的取代基取代，其中C _1-6烷基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ⁷被鹵素、-CN和-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵取代。在一些實施方案中，R ⁷被鹵素、-CN和選自-NHCH(R ²⁰)OC(O)R ¹²和-NHCH ₂OP(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)的另外的取代基取代。在一些實施方案中，R ⁷被鹵素、-CN和選自-NHCH(R ²⁰)OC(O)R ¹²和-NHCH ₂OP(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)的另外的取代基取代；並且R ¹²是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-6烷基。在一些實施方案中，R ⁷被鹵素、-CN和選自-NHCH(R ²⁰)OC(O)R ¹²和-NHCH ₂OP(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)的另外的取代基取代；並且R ¹²是C _1-6烷基。在一些實施方案中，R ⁷被鹵素、-CN和選自-NHCH ₂OC(O)R ¹²、-NHCH(CH ₃)OC(O)R ¹²和-NHCH ₂OP(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)的另外的取代基取代。在一些實施方案中，R ⁷被鹵素、-CN和選自-NHCH ₂OC(O)R ¹²、-NHCH(CH ₃)OC(O)R ¹²和-NHCH ₂OP(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)的另外的取代基取代；並且R ¹²是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-6烷基。在一些實施方案中，R ⁷被鹵素、-CN和選自-NHCH ₂OC(O)R ¹²、-NHCH(CH ₃)OC(O)R ¹²和-NHCH ₂OP(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)的另外的取代基取代；並且R ¹²是C _1-6烷基。在一些實施方案中，R ⁷被鹵素、-CN和選自-NHCH ₂OC(O)R ¹²、-NHCH(CH ₃)OC(O)R ¹²和-NHCH ₂OP(O)(OH) ₂的另外的取代基取代。在一些實施方案中，R ⁷被鹵素、-CN和選自-NHCH ₂OC(O)R ¹²、-NHCH(CH ₃)OC(O)R ¹²和-NHCH ₂OP(O)(OH) ₂的另外的取代基取代；並且R ¹²是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-6烷基。在一些實施方案中，R ⁷被鹵素、-CN和選自-NHCH ₂OC(O)R ¹²、-NHCH(CH ₃)OC(O)R ¹²和-NHCH ₂OP(O)(OH) ₂的另外的取代基取代；並且R ¹²是C _1-6烷基。在一些實施方案中，R ⁷被鹵素、-CN和選自NHCH ₂OP(O)(OH) ₂、-NHCH(CH ₃)OP(O)(OH) ₂、-NHCH ₂OP(O)(OCH ₂OC(O)OCH(CH ₃) ₂) ₂、-NHCH ₂OC(O)CH(NH ₂)(CH(CH ₃) ₂)、-NHCH(CH ₃)OC(O)CH(NH ₂)(CH(CH ₃) ₂)和-NHCH ₂OC(O)CH(CH ₃) ₂的另外的取代基取代。 [0109] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)或(V)的化合物： X是C(R ⁶)； A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ²、R ³、R ⁵、R ⁶和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _3-8碳環、3元至8元雜環、-OR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)和-N(R ¹²)C(O)R ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _3-8碳環和3元至8元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ⁷是任選地被一個、兩個、三個或四個R ²⁰取代的苯並[b]噻吩-4-基； m是0或1；並且 n是1或2。 [0110] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1；並且 R ⁶和R ⁸獨立地選自氫和鹵素。 [0111] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1；並且 R ⁶和R ⁸獨立地選自氫、鹵素和-CF ₃。 [0112] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1； R ⁶和R ⁸獨立地選自氫和鹵素；並且 n是1。 [0113] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1； R ⁶和R ⁸獨立地選自氫、鹵素和-CF ₃；並且 n是1。 [0114] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1； R ⁶是氯；並且 R ⁸是氟。 [0115] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1； R ⁶是-CF ₃；並且 R ⁸是氟。 [0116] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1； R ⁶是氯； R ⁸是氟；並且 n是1。 [0117] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1； R ⁶是-CF ₃； R ⁸是氟；並且 n是1。 [0118] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²是 ； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； m是0或1； R ⁶是氯；並且 R ⁸是氟。 [0119] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²選自 和 ； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； m是0或1； R ⁶選自氯和-CF ₃；並且 R ⁸是氟。 [0120] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²是 ； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； m是0或1； R ⁶是氯； R ⁸是氟；並且 n是1。 [0121] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²選自 和 ； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； m是0或1； R ⁶選自氯和-CF ₃； R ⁸是氟；並且 n是1。 [0122] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)或(V)的化合物： X是C(R ⁶)； A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ²、R ³、R ⁵、R ⁶和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _3-8碳環、3元至8元雜環、-OR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)和-N(R ¹²)C(O)R ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _3-8碳環和3元至8元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個鹵素(例如，-F)取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ⁷是任選地被一個、兩個、三個或四個R ²⁰取代的苯並[b]噻吩-4-基； m是0或1；並且 n是1或2。 [0123] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²選自 、 、 、 和 ； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； m是0或1； R ⁶選自氯和-CF ₃；並且 R ⁸是氟。 [0124] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²是 ； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； m是0或1； R ⁶選自氯和-CF ₃；並且 R ⁸是氟。 [0125] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²是 ； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； m是0或1； R ⁶選自氯和-CF ₃；並且 R ⁸是氟。 [0126] 在一些實施方案中，對於式(III)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ²、R ³、R ⁵、R ⁶和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _3-8碳環、3元至8元雜環、-OR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)和-N(R ¹²)C(O)R ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _3-8碳環和3元至8元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； R ^4a是氫； R ⁷是任選地被一個、兩個、三個或四個R ²⁰取代的苯並[b]噻吩-4-基； m是0或1；並且 n是1或2。 [0127] 在一些實施方案中，對於式(III)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ^4a是氫； R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1；並且 R ⁶和R ⁸獨立地選自氫、鹵素和-CF ₃。 [0128] 在一些實施方案中，對於式(III)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ^4a是氫； R ²是 ； R ³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； m是0或1； R ⁶是氯；並且 R ⁸是氟。 [0129] 在一些實施方案中，對於式(III)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ^4a是氫； R ²選自 和 ； R ³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； m是0或1； R ⁶選自氯和-CF ₃；並且 R ⁸是氟。 [0130] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)或(V)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ²、R ³、R ⁵、R ⁶和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _3-8碳環、3元至8元雜環、-OR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)和-N(R ¹²)C(O)R ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _3-8碳環和3元至8元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； 其中兩個R ³與它們所連接的一個原子或多個原子一起形成-C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ⁷是苯並[b]噻吩-4-基和萘基，其中各自任選地被一個、兩個、三個或四個R ²⁰取代； m是0或1；並且 n是1或2。 [0131] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； 兩個R ³與它們所連接的原子一起形成4元至8元雜環，其任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1；並且 R ⁶和R ⁸獨立地選自氫、鹵素和-CF ₃。 [0132] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基； R ¹是氫； R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²選自 和 ； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； 鍵合至相鄰原子的兩個R ³與它們所連接的原子一起形成5元雜環，其任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1； R ⁶選自氯和-CF ₃；並且 R ⁸是氟。 [0133] 在一些實施方案中，對於式(V)的化合物： A選自吡啶基和嘧啶基； i) X是N並且R ⁷選自 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；或者 ii) X是C(R ⁶)並且R ⁷選自 、 、 、 、 、 、 和 ； R ¹是氫； R ²選自-O(C _1-4烷基)、-S(C _1-4烷基)、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其中C _1-4烷基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-5碳環和3元至5元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； R ⁴選自C _1-4烷基、C _2-4烯基和C _2-4炔基，其中C _1-4烷基、C _2-4烯基和C _2-4炔基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1； n是1； R ⁵是氫； R ⁶選自鹵素、-O(C _1-4烷基)、C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-4碳環和-SF ₅，其中C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基和C _3-4碳環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且 R ⁸是氟。 [0134] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)或(V)的化合物： A選自吡啶基和嘧啶基； R ⁷選自 、 和 ； R ¹是氫； R ²選自-O(C _1-4烷基)、-S(C _1-4烷基)、 、 、 、 、 和 ，其中C _1-4烷基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-4烷基、C _2-4烯基和C _2-4炔基，其各自任選地被一個、兩個或三個-F取代； m是0或1； n是1； R ⁵是氫； R ⁶選自-Cl、-Br、-OCF ₃、-CF ₃、-CH=CH ₂和-SF ₅；並且 R ⁸是氟。 [0135] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)或(V)： A選自吡啶基和嘧啶基； R ¹是氫； R ²選自-O(C _1-4烷基)、-S(C _1-4烷基)、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其中C _1-4烷基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-5碳環和3元至5元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； R ⁴選自C _1-4烷基、C _2-4烯基和C _2-4炔基，其中C _1-4烷基、C _2-4烯基和C _2-4炔基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1； n是1； R ⁵是氫； R ⁶選自鹵素、-O(C _1-4烷基)、C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基和C _3-4碳環，其中C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基和C _3-4碳環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ⁷選自 、 和 ；並且 R ⁸是氟。 [0136] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)或(V)： A選自吡啶基和嘧啶基； R ¹是氫； R ²選自-OCH ₃、-SCH ₃, 、 、 、 、 和 ； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-4烷基、C _2-4烯基和C _2-4炔基，其各自任選地被一個、兩個或三個-F取代； R ⁴選自C _1-4烷基、C _2-4烯基和C _2-4炔基，其中C _1-4烷基、C _2-4烯基和C _2-4炔基任選地被一個、兩個或三個-F取代； m是0或1； n是1； R ⁵是氫； R ⁶選自-Cl、-Br、-OCF ₃、-CF ₃和C ₂烯基； R ⁷選自 、 和 ；並且 R ⁸是氟。 [0137] 在一些實施方案中，對於式(V)的化合物： A選自吡啶基和嘧啶基； i) X是N並且R ⁷選自 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；或者 ii) X是C(R ⁶)並且R ⁷選自 、 、 、 、 、 、 和 ； R ¹是氫； R ²選自-O(C _1-4烷基)、-S(C _1-4烷基)、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其中C _1-4烷基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-5碳環和3元至5元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； R ⁴選自C _1-4烷基、C _2-4烯基和C _2-4炔基，其中C _1-4烷基、C _2-4烯基和C _2-4炔基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1； n是1； R ⁵是氫； R ⁶選自鹵素、-O(C _1-4烷基)、C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、C _3-4碳環和-SF ₅，其中C _1-4烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基和C _3-4碳環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且 R ⁸是氟。 [0138] 在一些實施方案中，對於式(I)、(III)、(IV)或(V)的化合物： A選自吡啶基和嘧啶基； R ⁷選自 、 和 ； R ¹是氫； R ²選自-O(C _1-4烷基)、-S(C _1-4烷基)、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ，其中C _1-4烷基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-4烷基、C _2-4烯基和C _2-4炔基，其各自任選地被一個、兩個或三個-F取代； R ⁴選自C _1-4烷基、C _2-4烯基和C _2-4炔基，其中C _1-4烷基、C _2-4烯基和C _2-4炔基任選地被獨立地選自-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²和-F的一個、兩個或三個取代基取代； m是0或1； n是1； R ⁵是氫； R ⁶選自-Cl、-Br、-OCF ₃、-CF ₃、C ₂烯基和-SF ₅； R ⁸是氟；並且 R ²²和R ²³獨立地選自C _1-4烷基和C _1-4鹵代烷基。 [0139] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，該化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，具有式： (VIII)， 其中： 環A是包含一個或兩個環氮原子的6元雜芳基； R ²選自-O-CH ₂-(8元至10元飽和雜環)和-O-CH ₂-(亞環丙基)-CH ₂-(5元至8元飽和雜環)；其中-O-CH ₂-(8元至10元飽和雜環)和-O-CH ₂-(亞環丙基)-CH ₂-(5元至8元飽和雜環)任選地被獨立地選自-F、=CF ₂、=CH ₂和=CHF的一個或多個取代基取代； R ⁴選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)；其中C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)各自任選地被一個或多個鹵素取代， R ⁵選自氫和鹵素； R ⁶選自鹵素和-CF ₃； R ⁷是任選地被獨立地選自-NH ₂、-CN和-F的一個或多個取代基取代的苯並噻吩基；並且 R ⁸是鹵素。 [0140] 在式(VIII)的化合物的實施方案中，R ⁶是-CF ₃。在式(VIII)的化合物的實施方案中，R ⁵是鹵素。在式(VIII)的化合物的實施方案中，R ⁸是-F。在一些實施方案中，式(VIII)的取代基(例如，R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷和R ⁸)與包括在其實施方案中的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和/或(VII)中的對應的取代基相同。在實施方案中，式(VIII)的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和/或(VII)的化合物。 [0141] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，該化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，具有式： (IX)， 其中： 選自 、 、 、 和 ； R ²選自-O-CH ₂-(8元至10元飽和雜環)和-O-CH ₂-(亞環丙基)-CH ₂-(5元至8元飽和雜環)；其中-O-CH ₂-(8元至10元飽和雜環)和-O-CH ₂-(亞環丙基)-CH ₂-(5元至8元飽和雜環)任選地被獨立地選自F、=CF ₂、=CH ₂和=CHF的一個或多個取代基取代； R ⁴選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)；其中C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)各自任選地被一個或多個-F取代； R ⁶選自-Cl和-CF ₃； R ⁷是任選地被獨立地選自-NH ₂、-CN和-F的一個或多個取代基取代的苯並噻吩基；並且 R ⁸是-F。 [0142] 在式(IX)的化合物的實施方案中，R ⁶是-CF ₃。在一些實施方案中，式(IX)的取代基(例如，R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷和R ⁸)與包括在其實施方案中的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和/或(VII)中的對應的取代基相同。在實施方案中，式(IX)的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和/或(VII)的化合物。 [0143] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，該化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，具有式： (X)， 其中， 選自 、 、 、 和 ； R ²選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ； R ⁴選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-CH ₂CH ₃和-CH ₃； R ⁶選自-Cl和-CF ₃； R ⁷選自 、 和 ；並且 R ⁸是-F。 [0144] 在式(X)的化合物的實施方案中，R ⁶是-CF ₃。在一些實施方案中，式(X)的取代基(例如，R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷和R ⁸)與包括在其實施方案中的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和/或(VII)中的對應的取代基相同。在實施方案中，式(X)的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和/或(VII)的化合物。在一些上述式的實施方案中， 是 。在一些上述式的實施方案中， 是 。在一些上述式的實施方案中， 是 。在一些上述式的實施方案中， 是 。在一些上述式的實施方案中， 是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是-CH ₃。在一些上述式的實施方案中，R ⁴是-CH ₂CH ₃。在一些上述式的實施方案中，R ⁶是-Cl。在一些上述式的實施方案中，R ⁶是-CF ₃。在一些上述式的實施方案中，R ⁷是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁷是 。在一些上述式的實施方案中，R ⁷是 。在一些實施方案中，每個 的實施方案，將環A、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷和R ⁸與上述式組合以生成單一化合物。 [0145] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，該化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，具有式： (XI)， 其中， R ²選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ； R ⁴選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-CH ₂CH ₃和-CH ₃； R ⁵選自氫和鹵素；並且 選自 、 和 。在實施方案中，R ⁴是-CH ₃並且R ⁵是氫。在實施方案中，R ⁴是 並且R ⁵是氫。在實施方案中，R ⁴是-CH ₃並且R ⁵是鹵素。在實施方案中，R ⁴是-CH ₂CH ₃並且R ⁵是鹵素。在實施方案中，R ⁴是-CH ₃並且R ⁵是-F。在實施方案中，R ⁴選自 、 、 、 、 、 、 和 ；並且R ⁵是氫。在實施方案中， 是 。在實施方案中， 是 。在實施方案中， 是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，式(XI)的取代基(例如，R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷和R ⁸)與包括在其實施方案中的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和/或(VII)中的對應的取代基相同。在實施方案中，式(XI)的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和/或(VII)的化合物。 [0146] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，該化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，具有式： (XII)， 其中， A ¹是N並且A ²是CH；或者A ¹是CH並且A ²是N； R ²選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ； R ⁴選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和-CH ₃；並且 選自 、 和 。在實施方案中，R ⁴是-CH ₃，A ¹是N並且A ²是CH。在實施方案中，R ⁴是-CH ₃，A ¹是CH並且A ²是N。在實施方案中，R ⁴是 ，A ¹是N並且A ²是CH。在實施方案中，R ⁴是 ，A ¹是CH並且A ²是N。在實施方案中，R ⁴是-CH ₃並且R ⁵是鹵素。在實施方案中，R ⁴是-CH ₃並且R ⁵是-F。在實施方案中，R ⁴選自 、 、 、 、 、 和 ；A ¹是CH並且A ²是N。在實施方案中，R ⁴選自 、 、 、 、 、 和 ；A ¹是N；並且A ²是CH。在實施方案中， 是 。在實施方案中， 是 。在實施方案中， 是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，式(XII)的取代基(例如，R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷和R ⁸)與包括在其實施方案中的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和/或(VII)中的對應的取代基相同。在實施方案中，式(XII)的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和/或(VII)的化合物。 [0147] 在一些實施方案中，式(I)、(IV)或(V)的化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0148] 在一些實施方案中，式(I)、(IV)或(V)的化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0149] 在一些實施方案中，式(I)、(IV)或(V)的化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0150] 在一些實施方案中，式(I)的化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0151] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物，R ²選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _3-10碳環、3元至10元雜環、-OR ¹²和-N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _3-10碳環和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ²選自氫、-(C _0-3亞烷基)-O-(C _0-3亞烷基)-R ²⁰、C _1-3烷基和3元至10元雜環，其中每個C _0-3­亞烷基、C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ²是OR ¹²。在一些實施方案中，R ²是-O(C _1-3亞烷基)(4元至10元雜環)，其中4元至10元雜環任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和=C(R ²¹) ₂的一個、兩個或三個取代基取代，其中R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素和C _1-3烷基。在一些實施方案中，R ²是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的-OCH ₂(六氫-1H-吡咯烷)。在一些實施方案中，R ²是任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和=C(R ²¹) ₂的一個、兩個或三個取代基取代的-OCH ₂(六氫-1H-吡咯烷)，其中R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素和C _1-3烷基。 [0152] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物，R ²選自 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。在一些實施方案中，R ²選自 、 、 、 、 、 、 和 。在一些實施方案中，R ²選自 和 。在一些實施方案中，R ²是任選地被一個或多個R ²⁰取代的 。在一些實施方案中，R ²是 ，如 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，R ²是 。 [0153] 在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²是 。在一些上述式的實施方案中，R ²選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²是 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²是 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²選自 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²是 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²是 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²是 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²是 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²是 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²是 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²是 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²是 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²是 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²是 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²是 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²是 。在一些式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的實施方案中，R ²是 。在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物，R ²選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。 [0154] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物，R ²被獨立地選自鹵素、氧代、C _1-6烷基、-OR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=C(R ²¹) ₂和-OC(O)N(R ²²)(R ²³)的一個、兩個、三個或四個取代基取代，其中C _1-6烷基任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OR ²²、-N(R ²²)(R ²³)和-OC(O)N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代。在一些實施方案中，R ²被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和=C(R ²¹) ₂的一個、兩個、三個或四個取代基取代，其中R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素和C _1-3烷基。在一些實施方案中，R ²被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基、=CH ₂、=CHF和=CF ₂的一個、兩個、三個或四個取代基取代。在一些實施方案中，R ²被=C(R ²¹) ₂(如=CF ₂)取代。在一些實施方案中，R ²被鹵素(如氟)取代。在一些實施方案中，R ²被獨立地選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 的一個、兩個、三個或四個取代基取代。在一些實施方案中，R ²被選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 的取代基取代。在一些實施方案中，R ²被選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 的取代基取代。在一些實施方案中，R ²被選自-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-S(O)R ²²和-S(O) ₂R ²²的取代基取代。在一些實施方案中，R ²被選自-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-S(O)R ²²和-S(O) ₂R ²²的取代基取代；其中R ²²和R ²³獨立地選自C _1-4烷基和C _1-4鹵代烷基。在一些實施方案中，R ²被C _1-6烷基取代，其中C _1-6烷基被選自-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-S(O)R ²²和-S(O) ₂R ²²的取代基取代。在一些實施方案中，R ²被C _1-6烷基取代，其中C _1-6烷基被選自-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-S(O)R ²²和-S(O) ₂R ²²的取代基取代；其中R ²²和R ²³獨立地選自C _1-4烷基和C _1-4鹵代烷基。 [0155] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物，R ³在每次出現時獨立地選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂。在一些實施方案中，兩個R ³與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，兩個R ³與它們所連接的原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，連接至相鄰原子的兩個R ³與它們所連接的原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，將兩個R ³一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂。 [0156] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物，R ³在每次出現時獨立地選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-6碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-6碳環)、-C _0-6烷基-(3元至6元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至6元雜環)、-OR ¹²和-N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-6碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-6碳環)、-C _0-6烷基-(3元至6元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至6元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂。在一些實施方案中，R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH,和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代。在一些實施方案中，R ³是C _2-3烯基。在一些實施方案中，R ³是C _2-3炔基。在一些實施方案中，R ³是C _1-3鹵代烷基。在一些實施方案中，R ³選自-CHCH ₂、-CCH、-CH ₂CN和-CHF ₂。 [0157] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物，R ³在每次出現時獨立地選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。 [0158] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物，m是0、1或2。在一些實施方案中，m是0或1。在一些實施方案中，m是1或2。在一些實施方案中，m是0。在一些實施方案中，m是1。在一些實施方案中，m是2。在一些實施方案中，m是3。 [0159] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物，R ⁶選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、2元至6元雜烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-OR ¹²和-N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、2元至6元雜烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個或多個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ⁶選自氫、鹵素和C _1-3烷基。在一些實施方案中，R ⁶選自氫、鹵素和C _1-3鹵代烷基。在一些實施方案中，R ⁶選自氫和鹵素。在一些實施方案中，R ⁶是氫。在一些實施方案中，R ⁶是鹵素，如氟。在一些實施方案中，R ⁶是氯。在一些實施方案中，R ⁶是-CF ₃。在一些實施方案中，R ⁶是-CHF ₂。在一些實施方案中，R ⁶是-CH ₂CN。在一些實施方案中，R ⁶是-NH ₂。在一些實施方案中，R ⁶是-N(CH ₃) ₂。在一些實施方案中，R ⁶是-N(CH ₂CH ₃) ₂。在一些實施方案中，R ⁶是-SF ₅。 [0160] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物，R ⁸選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、2元至6元雜烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-OR ¹²和-N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、2元至6元雜烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個或多個R ²⁰取代。在一些實施方案中，R ⁸選自氫、鹵素和C _1-3烷基。在一些實施方案中，R ⁸選自氫和鹵素。在一些實施方案中，R ⁸是氫。在一些實施方案中，R ⁸是鹵素，如氯。在一些實施方案中，R ⁸是氟。在一些實施方案中，R ⁶和R ⁸獨立地選自氫、鹵素和C _1-3鹵代烷基。在一些實施方案中，R ⁶和R ⁸獨立地選自C _1-3鹵代烷基和鹵素。在一些實施方案中，R ⁶和R ⁸獨立地選自氫、鹵素和-CF ₃。在一些實施方案中，R ⁶和R ⁸獨立地選自-Cl、-F和-CF ₃。在一些實施方案中，R ⁶和R ⁸獨立地選自氫和鹵素。 [0161] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物，n是0、1、2或3。在一些實施方案中，n是1。在一些實施方案中，n是2。 [0162] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1；並且 R ⁶和R ⁸獨立地選自氫和鹵素。 [0163] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1；並且 R ⁶和R ⁸獨立地選自氫、鹵素和-CF ₃。 [0164] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1； R ⁶和R ⁸獨立地選自氫和鹵素；並且 n是1。 [0165] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1； R ⁶和R ⁸獨立地選自氫、鹵素和-CF ₃；並且 n是1。 [0166] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1； R ⁶是氯；並且 R ⁸是氟。 [0167] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1； R ⁶是-CF ₃；並且 R ⁸是氟。 [0168] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1； R ⁶是氯； R ⁸是氟；並且 n是1。 [0169] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： R ²選自氫、C _1-3烷基、-OR ¹²和3元至10元雜環，其中C _1-3烷基和3元至10元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； m是0或1； R ⁶是-CF ₃； R ⁸是氟；並且 n是1。 [0170] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： R ²是 ； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； m是0或1； R ⁶是氯；並且 R ⁸是氟。 [0171] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： R ²選自 和 ； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； m是0或1； R ⁶選自氯和-CF ₃；並且 R ⁸是氟。 [0172] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： R ²是 ； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； m是0或1； R ⁶是氯； R ⁸是氟；並且 n是1。 [0173] 在一些實施方案中，對於式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物： R ²選自 和 ； R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代； m是0或1； R ⁶選自氯和-CF ₃； R ⁸是氟；並且 n是1。 [0174] 在一些實施方案中，式(I)、(II)、(IV)或(V)的化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0175] 在一些實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)或(V)的化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0176] 在一些實施方案中，式(I)、(IV)或(V)的化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0177] 在某些方面，本公開提供了選自以下的化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0178] 在某些方面，本公開提供了選自以下的化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0179] 在某些方面，本公開提供了選自以下的化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0180] 在某些方面，本公開提供了選自以下的化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 在某些方面，本公開提供了選自以下的化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在某些方面，本公開提供了選自以下的化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0181] 在一些實施方案中，本文所述的化合物，如式(I)、(II)、(II-a)、(III)或(IV)的化合物以基本上純的立體異構體提供。在一些實施方案中，立體異構體以至少80%的對映體過量，如至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或至少99.9%的對映體過量提供。 [0182] 在一些實施方案中，本公開提供了本文所述的化合物(如式(I)、(II)、(II-a)、(III)或(IV)的化合物)的阻轉異構體。在一些實施方案中，阻轉異構體以對映體過量提供。在一些實施方案中，阻轉異構體以至少80%的對映體過量，如至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或至少99.9%的對映體過量提供。在一些實施方案中，將式(I)、(II)、(II-a)、(III)或(IV)的化合物或經修飾的蛋白優選作為非外消旋混合物使用，其中一個阻轉異構體的存在超過了其對應的對映體或差向異構體。通常，此類混合物含有兩種異構體的混合物，其比例至少為9:1，優選至少為19:1。在一些實施方案中，阻轉異構體以至少96%的對映體過量提供，意為該化合物具有小於2%的對應的對映體。在一些實施方案中，阻轉異構體以至少96%的非對映體過量提供，意為該化合物具有小於2%的對應的非對映體。 [0183] 術語“阻轉異構體”是指當分子中圍繞單鍵的旋轉由於與分子其他部分的空間相互作用而被阻止、限制或大大減慢時發生的構象立體異構，並且其中單鍵兩端的取代基是不對稱的(即，在不需要不對稱碳中心或立體中心的情況下產生光學活性)。當圍繞單鍵的旋轉勢壘足夠高，並且構象之間的相互轉化足夠慢時，可以允許異構物種的分離和隔離。阻轉異構體是沒有單個不對稱原子的對映體(或差向異構體)。如果相互轉化的勢壘足夠高以允許阻轉異構體在室溫下至少一周(優選至少一年)很少或不經歷相互轉化，則通常認為阻轉異構體是穩定的。在一些實施方案中，當阻轉異構體化合物為基本上純的形式(其通常為固態)時，本公開的阻轉異構體化合物在室溫下一周內不經歷超過約5%的與其相反的阻轉異構體的相互轉化。在一些實施方案中，本公開的阻轉異構體化合物在室溫(約25 ℃)下一年內不經歷超過約5%的與其相反的阻轉異構體的相互轉化。本化學實體、藥物組合物和方法旨在包括所有此類可能的阻轉異構體，其包括外消旋混合物、非對映體混合物、差向異構體混合物，光學純形式的單一阻轉異構體和中間體混合物。 [0184] 在一些實施方案中，本文所述的化合物以其藥學上可接受的鹽的形式存在。在一些實施方案中，本文公開的方法包括通過施用此類藥學上可接受的鹽來治療疾病的方法。在一些實施方案中，本文公開的方法包括通過施用作為藥物組合物的此類藥學上可接受的鹽來治療疾病的方法。 [0185] 在一些實施方案中，本文所述的化合物具有酸性或鹼性基團，因此與許多無機堿或有機堿或無機酸或有機酸中的任一者反應，以形成藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，此類鹽在最終分離和純化本文所述的化合物期間原位製備，或者通過單獨使經純化的化合物以其游離形式與適合的酸或堿反應，並且分離由此形成的鹽來製備。 [0186] 在一些實施方案中，本文所述的化合物以溶劑化物形式存在。在一些實施方案中是通過施用此類溶劑化物來治療疾病的方法。本文還描述了通過施用作為藥物組合物的此類溶劑化物來治療疾病的方法。 [0187] 溶劑化物含有化學計量或非化學計量的量的溶劑，並且在一些實施方案中，在用藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等進行結晶的過程期間形成。當溶劑是水時，形成水合物，或者當溶劑是醇時，形成醇化物。本文所述的化合物的溶劑化物在本文所述的過程期間方便地製備或形成。僅舉例來說，本文所述的化合物的水合物通過使用有機溶劑從水性溶劑/有機溶劑混合物進行重結晶來方便地製備，該有機溶劑包括但不限於二噁烷、四氫呋喃或MeOH。此外，本文提供的化合物以未溶劑化的形式以及溶劑化的形式存在。一般來說，出於本文提供的化合物和方法的目的，溶劑化的形式被視為等同於未溶劑化的形式。 [0188] 在某些方面，本公開提供了一種具有式B-L ^BE-E的化合物，其中： B是本文所述的化合物的單價形式； L ^BE是鍵合至B和E的共價接頭；並且 E是降解增強劑的單價形式。 [0189] “降解增強劑”是能夠結合泛素連接酶蛋白(例如，E3泛素連接酶蛋白)的化合物，或者能夠結合這樣的蛋白的化合物，該蛋白能夠結合到泛素連接酶蛋白以形成能夠將泛素蛋白綴合至靶蛋白的蛋白複合物。在一些實施方案中，降解增強劑能夠結合到E3泛素連接酶蛋白或包含E3泛素連接酶蛋白的蛋白複合物。在一些實施方案中，降解增強劑能夠結合到E2泛素綴合酶。在一些實施方案中，降解增強劑能夠結合到包含E2泛素綴合酶和E3泛素連接酶蛋白的蛋白複合物。 [0190] 在一些實施方案中，降解增強劑能夠結合選自以下的蛋白質：E3A、mdm2、APC、EDD1、SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECTD4、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HER5、HERC6、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE3D、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、VHL (von-Hippel-Lindau泛素連接酶)、WWP1、WWP2、Parkin、MKRN1、CMA (伴侶分子介導的自噬)、SCFb-TRCP (跳躍-滯蛋白-F框(β-TRCP)泛素複合物)、b-TRCP (含b-轉導重複序列的蛋白質)、cIAP1 (細胞凋亡抑制蛋白1)、APC/C (分裂後期促進複合物/細胞週期體)、CRBN (cereblon)、CUL4-RBX1-DDB1-CRBN (CRL4CRBN) 泛素連接酶、XIAP、IAP、KEAP1、DCAF15、RNF114、DCAF16、AhR、SOCS2、KLHL12、UBR2、SPOP、KLHL3、KLHL20、KLHDC2、SPSB1、SPSB2、SPSB4、SOCS6、FBXO4、FBXO31、BTRC、FBW7、CDC20、PML、TRIM21、TRIM24、TRIM33、GID4、阿伐度胺、伊比度胺和CC-885。在一些實施方案中，降解增強劑能夠結合選自以下的蛋白質：UBE2A、UBE2B、UBE2C、UBE2D1、UBE2D2、UBE2D3、UBE2DR、UBE2E1、UBE2E2、UBE2E3、UBE2F、UBE2G1、UBE2G2、UBE2H、UBE2I、UBE2J1、UBE2J2、UBE2K、UBE2L3、UBE2L6、UBE2L1、UBE2L2、UBE2L4、UBE2M、UBE2N、UBE2O、UBE2Q1、UBE2Q2、UBE2R1、UBE2R2、UBE2S、UBE2T、UBE2U、UBE2V1、UBE2V2、UBE2W、UBE2Z、ATG3、BIRC6和UFC1。在一些實施方案中，降解增強劑是在Ishida和Ciulli, SLAS Discovery 2021, 第25卷(4) 484-502 (其出於任何目的通過引用以其整體併入)中描述的化合物，例如VH032、VH101、VH298、沙利度胺、貝他定、甲基貝他定、nutlin、依達奴林(idasanutlin)、巴多索隆(bardoxolone)、甲基巴多索隆、indisulam (E7070)、E7820、氯喹喔啉磺醯胺(CQS)、印苦楝內酯(nimbolide)、KB02、ASTX660、來那度胺或泊馬度胺。 [0191] 在一些實施方案中，降解增強劑是在以下中描述的化合物：US20180050021、WO2016146985、WO2018189554、WO2018119441、WO2018140809、WO2018119448、WO2018119357、WO2018118598、WO2018102067、WO201898280、WO201889736、WO201881530、WO201871606、WO201864589、WO201852949、WO2017223452、WO2017204445、WO2017197055、WO2017197046、WO2017180417、WO2017176958、WO201711371、WO2018226542、WO2018223909、WO2018189554、WO2016169989、WO2016146985、CN105085620B、CN106543185B、US10040804、US9938302、US10144745、US10145848、US9938264、US9632089、US9821068、US9758522、US9500653、US9765019、US8507488、US8299057、US20180298027、US20180215731、US20170065719、US20170037004、US20160272639、US20150291562或US20140356322，其各自出於任何目的通過引用以其整體併入。 [0192] 在一些實施方案中，L ^BE是‑L ^BE1‑L ^BE2‑L ^BE3‑L ^BE4‑L ^BE5‑； L ^BE1、L ^BE2、L ^BE3、L ^BE4和L ^BE5獨立地是鍵、-O-、-N(R ¹²)-、-C(O)-、-N(R ¹²)C(O)-、-C(O)N(R ¹²)-、-S-、-S(O) ₂-、-S(O)-、-S(O) ₂N(R ¹²)-、-S(O)N(R ¹²)-、-N(R ¹²)S(O)-、-N(R ¹²)S(O) ₂-、C _1-6亞烷基、(‑O‑C _1-6烷基) _z‑、(‑C _1-6烷基‑O) _z‑、C _2-6亞烯基、C _2-6亞炔基、C _1-6鹵代亞烷基、C _3-12環亞烷基、C _1-11雜環亞烷基、C _6-12亞芳基或C _1-11亞雜芳基，其中C _1-6亞烷基、C _2-6亞烯基、C _2-6亞炔基、C _1-6鹵代亞烷基、C _3-12環亞烷基、C _1-11雜環亞烷基、C _6-12亞芳基或C _1-11亞雜芳基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且其中(‑O‑C _1-6烷基) _z‑和(‑C _1-6烷基‑O) _z‑的每個C _1-6烷基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且 z獨立地是0至10的整數。 [0193] 在一些實施方案中，L ^BE是‑(O‑C ₂烷基) _z‑並且z是1至10的整數。在一些實施方案中，L ^BE是‑(C ₂烷基‑O‑) _z‑並且z是1至10的整數。在一些實施方案中，L ^BE是-(CH ₂) _zz1L ^BE2(CH ₂O) _zz2‑，其中L ^BE2是鍵、5元或6元的亞雜環基、亞苯基、-C _2-4亞炔基、‑SO ₂‑或‑NH‑；並且zz1和zz2獨立地是0至10的整數。在一些實施方案中，L ^BE是-(CH ₂) _zz1(CH ₂O) _zz2‑，其中zz1和zz2各自獨立地是0至10的整數。在一些實施方案中，L ^BE是PEG接頭(例如，1至10個乙二醇亞單元的二價接頭)。在一些實施方案中，E是選自以下的化合物的單價形式： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。在一些實施方案中，E是選自以下的化合物的單價形式： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。 [0194] 在一些實施方案中，式B-L ^BE-E的化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0195] 本文所述的化學實體可以根據本文的一種或多種說明性方案和/或本領域已知的技術合成。本文所用的材料可商購獲得或者通過本領域中一般已知的合成方法來製備。這些方案不限於實施例中列出的化合物或任何特定的取代基，該些方案用於說明性目的。儘管在 方案 1-7中描述和描繪了各種步驟，但是在一些情況下，這些步驟可以以不同於 方案 1-7中所示的順序進行。可以對這些合成反應方案進行各種修改，並且參考了本公開的本領域技術人員將會想到各種修改。除非另有說明，否則每個方案中的數字或R基團通常與本文其它地方定義的含義相同。 [0196] 除非有相反的說明，否則本文所述的反應在大氣壓下，一般在-10 ℃至200 ℃的溫度範圍內進行。此外，除非另有說明，否則反應時間和條件旨在是近似的，例如，在約-10℃至約110℃的溫度範圍內，在約1至約24小時的時間內，在約大氣壓下進行；放置過夜運行的反應平均持續約16小時。 [0197] 一般來說，本公開的化合物可以通過以下反應方案製備： 方案 1 [0198] 在一些實施方案中，可以根據 方案 1來製備式 1g的化合物。例如，雜芳基胺 1c可以由氯化物 1a經由與胺 1b的親核芳族取代反應形成。對 1d閉環後，可以通過氧化反應以提供碸 1e，在添加合適的醇後，其可以被R ²取代以得到 1f。用合適的硼酸酯取代芳基溴可以提供對應的R ⁷取代的化合物，其可以任選地經受一個或多個後續反應如脫保護，以提供式 1g化合物。 方案 2 [0199] 在一些實施方案中，可以根據 方案 2來製備式 2e的化合物。例如，雜芳基醚 2c可以由氟化物 2a經由與醇2 b的親核芳族取代反應形成。對 2d閉環後，可以通過用合適的硼酸酯取代以提供對應的R ⁷取代的化合物，其可以任選地經受一個或多個保護基團操作以提供式 2e化合物。 方案 3 [0200] 在一些實施方案中，可以根據 方案 3來製備式 3d或 3f的化合物。例如， 2e可以用氯甲酸酯 3a來處理，以提供 3b。用 3c或 3e取代可以分別提供式 3d或 3f的化合物。 方案 4 [0201] 類似地，在一些實施方案中，可以根據 方案 4來製備式 4c或 4d的化合物。例如， 4a可以用氯甲酸酯 3a來處理，以提供 4b。用 3c或 3e取代並隨後進行Boc脫保護可以分別提供式 4c或 4d的化合物。 方案 5 [0202] 在一些實施方案中，可以根據 方案 5來製備式 5b的化合物。例如， 2e可以用堿和合適的烷基鹵如 5a來處理，並且任選地經歷一個或多個保護基團操作以提供式 5b的化合物。 方案 6 [0203] 類似地，在一些實施方案中，可以根據 方案 6來製備式 6a的化合物。例如， 4a可以用堿和合適的烷基鹵如 5a來處理，並且任選地經歷一個或多個保護基團操作以提供式 6a的化合物。 方案 7 [0204] 在一些實施方案中，可以根據 方案 7來製備式 7i的化合物。例如， 7a可以用合適的R ³取代的胺經歷還原胺化以提供 7b。雜芳基胺 7d可以由氯化物 7c經由與胺 7b的親核芳族取代反應形成。對 7e閉環後，可以通過氧化反應以提供亞碸 7f，在添加合適的醇後，其可以被-OR ¹²取代以得到 7g。用合適的硼酸酯取代芳基溴可以提供對應的R ⁷取代的化合物，其可以任選地經受一個或多個後續反應如脫保護，以提供式 7i化合物。 [0205] 在一些實施方案中，根據 方案 1-7、 實施例 1中概述的一般路線之一，或通過本領域一般已知的方法，來合成本公開的化合物，例如 表 1中給出的式的化合物。在一些實施方案中，示例性的化合物可以包括但不限於選自 表 1的化合物或其鹽或溶劑化物。 表 1

編號	結構	化學名稱	[M+H] +
601		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-氟烯丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	736.9
602		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-苯乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	817.3
603		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-乙烯基-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	699.0
604		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-6-氟吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((1-((4-氟呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	787.3
605		2-氨基-4-(4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-2-(((3S,7aS)-3-(((3-(二氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	917.2
606		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-環丙基丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	795.3
607		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((S,Z)-2-(甲氧基亞氨基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體2，絕對立體化學尚未確定)	732.2
608		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((1-(((R)-3-甲基嗎啉代)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	767.2
609		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-環丙基丙-2-炔-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	756.9
610		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	873.4
611		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	839.2
612		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	644.9
613		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((1-((1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	813.3
614		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	823.3
615		2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-(氰甲基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	745.8
616		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	766.9
617		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	885.2
618		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	742.7
619		2-氨基-4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體)	674.3
620		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	753.3
621		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	735.2
622		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((S)-2-(甲氧基亞氨基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體混合物)	766.3
623		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	733.2
624		2-氨基-4-(4-((1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(1,4-二噁烷-2-基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體，絕對立體化學待定)	841.3
625		2-氨基-4-(4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	776.9
626		(2R,7aS)-7a-(((9-(2-氨基-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-2-(乙基亞磺醯基)六氫吡咯烷 4(1H)-氧化物 (非對映體混合物)	781.0
627		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((S,Z)-2-(乙氧基亞氨基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體2，絕對立體化學尚未確定)	746.1
628		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-6-氟吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	759.2
629		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(甲磺醯基)丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	847.1
630		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((S)-1-((2R,3S)-3-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	759.3
631		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-環丁基丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	809.3
632		2-氨基-4-(4-((Z)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體，絕對立體化學尚未確定)	786.8
633		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	677.1
634		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	843.3
635		2-((1R)-1-(9-(2-氨基-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)異煙腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	717.3
636		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	736.8
637		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基)-2-((1-((1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	895.4
638		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((1-((二甲基氨基)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	676.8
639		2-氨基-4-(4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟丁-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	769.1
640		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基)-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	871.3
641		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	663.0
642		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	825.4
643		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	721.2
644		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	773.3
645		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((1-((4-(氟亞甲基)呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	799.3
646		2-氨基-4-(4-(1-(4-氨基嘧啶-5-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體3，絕對立體化學尚未確定)	707.9
647		2-氨基-4-(4-(1-(4-氨基嘧啶-5-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體2，絕對立體化學尚未確定)	708.1
648		2-氨基-4-(4-((1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(1,4-二噁烷-2-基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	841.3
649		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基)-10-氟-2-((S)-1-((2R,3S)-3-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	823.3
650		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	883.3
651		2-氨基-4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體)	630.3
652		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體2，絕對立體化學尚未確定)	663.0
653		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((S)-2-(甲氧基亞氨基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體混合物)	732.2
654		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-環丙基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	781.3
655		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-3,3-二氟烯丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體，絕對立體化學待定)	755.0
656		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	707.0
657		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體3，絕對立體化學尚未確定)	707.0
658		4-(4-((R)-2-(1-乙醯呱啶-4-基)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-2-氨基-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	866.3
659		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(1-((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體，絕對立體化學待定)	712.8
660		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	736.8
661		(2S,7aS)-7a-(((9-(2-氨基-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氫-1H-吡咯烷-2-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	748.3
662		2-氨基-4-(4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-2-(((3S,7aS)-3-(((3-(二氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	917.2
663		(7aS)-7a-(((9-(2-氨基-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氫-1H-吡咯烷-2-甲腈 (單一非對映體，絕對立體化學待定)	748.3
664		2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-乙炔基-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	730.9
665		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((S)-1-((2R,3S)-3-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	741.3
666		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基)-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	853.2
667		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((S)-1-((2R,3S)-3-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	775.2
668		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	689.1
669		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	798.3
670		2-氨基-4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((1S)-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體)	644.3
671		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(二甲基磷醯基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	831.1
672		2-氨基-4-(4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	724.9
673		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,3S)-3-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	727.2
674		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((六氫戊搭烯-3a(1H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體2，絕對立體化學尚未確定)	688.1
675		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	789.3
676		2-氨基-4-(4-((R,E)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-環丙基烯丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	759.0
677		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((2R)-2-(3-(二甲基磷醯基)丙氧基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	824.2
678		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	723.0
679		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-2-((1-((1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	847.1
680		2-氨基-4-(4-((R)-1-(4-氨基嘧啶-5-基)乙基)-10-氟-2-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	736.3
681		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-3,3-二氟丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	756.9
682		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	759.2
683		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	732.9
684		2-氨基-4-(4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-甲氧基乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	771.3
685		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-嗎啉代丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	840.4
686		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	831.4
687		3-((R)-1-((S)-5-(5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺 (單一非對映體)	689.3
688		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	736.8
689		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(3,3-二氟環丁基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	845.2
690		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	769.3
691		2-氨基-4-(4-((1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(甲基亞磺醯基)丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體混合物)	831.1
692		2-氨基-4-(4-((1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(四氫呋喃-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體3，絕對立體化學尚未確定)	811.3
693		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((1-((4-(二氟亞甲基)呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	799.2
694		2-氨基-4-(4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-氟烯丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	736.9
695		3-((R)-1-(5-(5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺 (單一非對映體)	631.3
696		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	839.2
697		2-氨基-4-((6S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲基-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	755.0
698		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	755.3
699		2-氨基-4-(4-(1-(4-氨基嘧啶-5-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	707.9
700		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((S)-2-(乙氧基亞氨基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	746.0
701		2-氨基-4-(4-((1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(1,4-二噁烷-2-基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	841.3
702		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	775.1
703		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	831.4
704		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(呱啶-1-基)丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	852.3
705		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	812.4
706		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	736.9
707		2-氨基-4-(4-((R)-1-(4-氨基嘧啶-5-基)乙基)-2-((2,6-二亞甲基四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	748.3
708		2-氨基-4-(4-((E)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-氟烯丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	737.0
709		4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟-2-(甲氨基)苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	853.3
710		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((1-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉代)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	781.2
711		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((7aS)-2-((E)-(乙氧基亞氨基)甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體混合物)	760.0
712		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-3,3-二氟烯丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	755.0
713		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	819.2
714		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	818.3
715		2-氨基-4-(4-((R,E)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(乙氧基亞氨基)hexyl)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	854.3
716		2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-(氰甲基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	745.8
717		2-氨基-4-(4-((1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(四氫呋喃-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體2，絕對立體化學尚未確定)	811.3
718		2-氨基-4-(4-((R)-1-(3-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	756.3
719		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((1-(((3S,5R)-3,5-二甲基嗎啉代)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	781.2
720		2-氨基-4-(4-((R,E)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(乙氧基亞氨基)己基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體2，絕對立體化學尚未確定)	854.3
721		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((7aS)-2-((二甲基氨基)甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體混合物)	780.2
722		4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 (非對映體混合物)	623.9
723		2-氨基-4-(4-((R)-1-(4-氨基嘧啶-5-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	724.2
724		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(3,3-二氟環丁基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	845.2
725		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	785.0
726		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-6-氟吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	759.2
727		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-環丙基-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	713.0
728		4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	623.9
729		2-氨基-4-((5S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-乙炔基-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	730.9
730		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	760.2
731		2-氨基-4-(4-((R,E)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4-二氟丁-2-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	768.9
732		2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-乙烯基-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	732.9
733		2-氨基-4-(4-((R,E)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-5,5,5-三氟戊-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	800.9
734		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	766.9
735		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-嗎啉代丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	840.4
736		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-6-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	721.0
737		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((7aS)-2-((E)-(乙氧基亞氨基)甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體混合物)	760.0
738		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-環丙基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	747.3
739		2-氨基-4-(4-((R,E)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-5,5,5-三氟戊-3-烯-1-基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	835.2
740		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	750.9
741		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	712.8
742		4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 (非對映體的混合物)	667.8
743		4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 (單一非對映體)	637.9
744		1-(8-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-2-氟-6-羥基萘-1-基)乙-1-酮 (非對映體的混合物)	685.8
745		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-環丁基丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	809.3
746		3-((R)-1-((S)-5-(5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-10-基)丁-3-烯-1-基)吡啶-2-胺 (單一非對映體)	715.0
747		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	776.3
748		3-((1R)-1-(5-(5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-((1S)-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺 (單一非對映體)	645.4
749		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	901.2
750		1-(8-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-2-氟-6-羥基萘-1-基)乙-1-酮 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	642.0
751		2-氨基-4-(4-((R)-1-(4-氨基嘧啶-5-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	724.2
752		2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-乙烯基-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	732.9
753		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-環丙基乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	781.3
754		(7aS)-7a-(((9-(2-氨基-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氫-1H-吡咯烷-2-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	748.3
755		2-氨基-4-(4-((Z)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-氟烯丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	737.0
756		2-氨基-4-(4-((R,E)-1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-2-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	733.0
757		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	740.9
758		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	798.3
759		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)烯丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	718.9
760		2-氨基-4-(4-((R)-1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	742.2
761		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-環丙基乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	781.3
762		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體2，絕對立體化學待定)	712.8
763		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((1-(((3S,5R)-3,5-二甲基嗎啉代)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	781.2
764		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	731.1
765		3-((R)-1-(5-(5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺 (單一非對映體)	675.4
766		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	775.1
767		2-氨基-4-(4-((R)-1-(3-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	756.3
768		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	740.9
769		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-8-氯-10-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	698.9
770		2-氨基-4-((6S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲基-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	755.0
771		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((1-((二甲基氨基)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	676.8
772		2-氨基-4-(4-((1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(四氫呋喃-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體，絕對立體化學待定)	811.3
773		2-氨基-4-(4-((R)-1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	786.2
774		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,3S)-3-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	745.3
775		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((2,6-二亞甲基四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	747.3
776		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-3,3-二氟丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	756.9
777		2-氨基-4-(4-((R)-1-(4-氨基嘧啶-5-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	742.1
778		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((1-((4,4-二氟呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	787.2
779		4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	637.9
780		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((2S,7aS)-2-(乙基亞磺醯基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體混合物)	765.0
781		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	855.3
782		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-甲氧基丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	785.4
783		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(呱啶-1-基)丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	852.3
784		1-(8-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-2-氟-6-羥基萘-1-基)乙-1-酮 (非對映體混合物)	685.9
785		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	812.4
786		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體4，絕對立體化學待定)	742.7
787		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-乙烯基-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	699.0
788		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體3，絕對立體化學尚未確定)	742.7
789		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(乙氧基亞氨基)戊基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體混合物)	840.4
790		2-氨基-4-((5R)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-(二氟甲基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	756.8
791		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	723.0
792		2-氨基-4-(4-((Z)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-氟烯丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	737.0
793		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	805.2
794		1-(8-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-2-氟-6-羥基萘-1-基)乙-1-酮 (單一非對映體2，絕對立體化學尚未確定)	642.0
795		2-氨基-4-(4-((1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(甲基亞磺醯基)丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體混合物)	831.1
796		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	755.2
797		2-氨基-4-(4-((R)-1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	742.2
798		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-6,7-二氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	803.3
799		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-環丙基-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	713.0
800		2-氨基-4-((5S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	721.1
801		1-(8-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-2-氟-6-羥基萘-1-基)乙-1-酮 (非對映體混合物)	641.9
802		2-氨基-4-(4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	724.9
803		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	677.0
804		2-氨基-4-(4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	776.9
805		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(甲磺醯基)丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	847.1
806		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(二乙基氨基)丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	840.3
807		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((1-(((R)-3-甲基嗎啉代)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	767.2
808		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	869.8
809		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-2-苯乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	835.2
810		(3R)-3-(9-(2-氨基-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-3-(2-氨基吡啶-3-基)-N,N-二甲基丙醯胺 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	812.3
811		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	789.4
812		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((1-(((R)-2-甲基嗎啉代)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	767.2
813		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-6-(氨基甲基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	736.0
814		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((1-((4-(氟亞甲基)呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	781.2
815		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	771.3
816		3-((R)-1-((S)-5-(5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-氟-8-甲基-2-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺 (單一非對映體)	658.7
817		2-氨基-7-氟-4-(10-氟-4-((R)-1-(2-氟吡啶-3-基)乙基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	744.2
818		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	873.3
819		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((1-((4-(氟亞甲基)呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	815.3
820		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體4，絕對立體化學尚未確定)	707.0
821		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	755.3
822		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-羥基丁基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體混合物)	751.2
823		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	689.1
824		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	825.4
825		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體1、R阻轉異構體)	708.5
826		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((1-(((R)-2-甲基嗎啉代)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	767.2
827		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(二乙基氨基)丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	840.3
828		2-氨基-4-(4-((E)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	787.0
829		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	821.4
830		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((1-((4-氟呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	803.2
831		2-氨基-4-(4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-8-氯-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	786.9
832		4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(二乙基氨基)丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟-2-(甲氨基)苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	854.3
833		2-氨基-4-(4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	760.9
834		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟丁-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	769.2
835		2-氨基-4-(4-((R)-1-(4-氨基嘧啶-5-基)乙基)-2-((2,6-二亞甲基四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	748.3
836		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((1-((4-氟呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	796.4
837		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	841.4
838		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	785.0
839		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((7aS)-2-((二甲基磷醯基)甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體混合物)	780.5
840		2-氨基-4-(4-((R,E)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-5,5,5-三氟戊-3-烯-1-基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	835.2
841		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-2-((1-((1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	831.2
842		2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-乙炔基-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體3，絕對立體化學尚未確定)	730.9
843		2-氨基-4-(4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	821.1
844		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	721.2
845		2-氨基-4-(4-((R,Z)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-5,5,5-三氟戊-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	800.9
846		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((7aS)-2-((二甲基氨基)甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體混合物)	780.2
847		2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-乙炔基-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體，絕對立體化學待定)	730.9
848		1-(8-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-2-氟-6-羥基萘-1-基)乙-1-酮 (非對映體混合物)	642.1
849		(7aS)-7a-(((9-(2-氨基-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氫-1H-吡咯烷-2-甲腈 (單一非對映體2，絕對立體化學尚未確定)	748.3
850		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	707.0
851		6-氨基-5-((1R)-1-(9-(2-氨基-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)皮考啉腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	732.1
852		(7aS)-7a-(((9-(2-氨基-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氫-1H-吡咯烷-2-甲腈	748.3
853		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-6,7-二氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	759.3
854		2-氨基-4-(4-((R,E)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(乙氧基亞氨基)己基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈	854.3
855		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	869.3
856		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	771.3
857		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((2R)-2-(3-(二甲基磷醯基)丙氧基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體2，絕對立體化學尚未確定)	824.2
858		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-溴-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	752.8
859		2-氨基-4-(4-((R,E)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-5-(乙氧基亞氨基)己基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體3，絕對立體化學尚未確定)	854.3
860		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-8-氯-10-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	698.9
861		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	755.2
862		4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 (單一非對映體)	668.2
863		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-6,7-二氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	759.3
864		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	759.2
865		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((S,Z)-2-(乙氧基亞氨基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	746.1
866		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	731.1
867		2-氨基-4-(4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟丁-3-炔-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	767.1
868		2-氨基-4-(12-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-6-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,11a,12-四氫-8H,11H-呋喃並[3',4':6,7][1,5]噁唑辛並[4,3,2-de]喹唑啉-5-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體的混合物)	749.0
869		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	775.2
870		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	773.3
871		2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-乙炔基-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體5，絕對立體化學尚未確定)	730.9
872		2-氨基-4-(4-((Z)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	786.9
873		6-氨基-5-((1R)-1-(9-(2-氨基-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)煙腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	732.1
874		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	857.1
875		4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(二乙基氨基)丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟-2-(甲氨基)苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	854.3
876		2-氨基-4-(4-((R)-1-(3-氨基吡嗪-2-基)乙基)-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	772.3
877		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-環丙基丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	795.3
878		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	803.3
879		2-氨基-4-((6S)-4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲基-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	790.9
880		2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-乙炔基-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體6，絕對立體化學尚未確定)	730.8
881		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((1-((4-(氟亞甲基)呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈	781.2
882		2-氨基-4-(4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-10-氟-8-(三氟甲基)-2-(((3S,7aS)-3-(((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	935.2
883		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	876.3
884		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((1-((4-(二氟亞甲基)呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	799.2
885		2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-乙炔基-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體2，絕對立體化學尚未確定)	730.9
886		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((1-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉代)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	781.2
887		2-氨基-4-(4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-10-氟-8-(三氟甲基)-2-(((3S,7aS)-3-(((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	935.2
888		4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 (非對映體混合物)	667.9
889		2-氨基-4-((6S)-4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲基-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	790.9
890		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((S)-1-((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	729.2
891		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(二甲基磷醯基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	831.1
892		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	887.3
893		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-環丁基乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	795.3
894		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	836.3
895		2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體2，絕對立體化學尚未確定)	742.7
896		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((S)-1-((2R,3S)-1-乙基-3-甲氧基吡咯烷-2-基)乙氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	755.3
897		2-氨基-4-(4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	821.1
898		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((S,Z)-2-(甲氧基亞氨基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	732.2
899		2-氨基-4-(4-((R)-1-(4-氨基嘧啶-5-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	742.1
900		2-氨基-4-(4-((E)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體混合物)	787.0
901		2-氨基-4-(4-(1-(4-氨基嘧啶-5-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體，絕對立體化學待定)	707.9
902		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-環丁基乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	795.3
903		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	755.3
904		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	717.1
905		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)-10-氟-2-((1-((4-(氟亞甲基)呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	879.4
906		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((2R,7aS)-2-(乙基亞磺醯基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體混合物)	764.9
907		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)-2-((1-((1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	911.4
908		2-氨基-4-(4-((R)-1-(4-氨基嘧啶-5-基)乙基)-10-氟-2-((1-((4-氟呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	770.3
909		2-氨基-4-(4-((E)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-氟烯丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	737.0
910		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((2,6-二亞甲基四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	747.3
911		2-氨基-4-(4-((1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(四氫呋喃-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	811.3
912		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-10-氟-2-((S)-1-((2R,3S)-3-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	767.2
913		2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-乙炔基-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體7，絕對立體化學尚未確定)	730.9
914		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((六氫戊搭烯-3a(1H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體1，絕對立體化學尚未確定)	688.1
915		2-氨基-4-(2-(((3S,7aR)-3-(氨基甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	718.3
916		2-氨基-4-(4-((R)-1-(4-氨基嘧啶-5-基)乙基)-10-氟-2-((1-((4-(氟亞甲基)呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、S阻轉異構體)	782.3
917		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((S)-2-((2,2,2-三氟乙氧基)亞氨基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (非對映體混合物)	799.9
918		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (R 7取代基處的單一非對映體、R阻轉異構體)	750.9
919		2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(1-((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 (單一非對映體，絕對立體化學待定)	712.8

表1的化合物以平鍵、楔形鍵和/或切割楔鍵描繪。應當理解，表1中描繪的化合物涵蓋所有可能的立體異構體，其包括表1的化合物的阻轉異構體。在一些情況下，化合物的一個或多個立體中心的相對立體化學已經確定；在一些情況下，絕對立體化學已經確定。在一些情況下，單一化合物編號代表包括阻轉異構體的立體異構體的混合物。在一些情況下，單一化合物編號代表包括單一立體異構體，如單一阻轉異構體。因此，應當理解如果表1中的兩個或更多個化合物編號以相同的所示結構提供，則所示結構的不同立體異構體或立體異構體的混合物由每個化合物編號代表。 [0206] 在一些實施方案中，本公開的化合物表現出本文公開的一種或多種功能特性。例如，主題化合物結合Ras蛋白、KRAS蛋白或其突變體形式。在一些實施方案中，主題化合物特異性地結合並且也抑制Ras蛋白、KRAS蛋白或其突變體形式。在一些實施方案中，主題化合物選擇性地抑制相對於野生型KRAS的KRAS突變體。在一些實施方案中，主題化合物對KRAS突變體(例如，包括G12C、G12S、G12D、G12V)的IC50小於約5 µM、小於約1 µM、小於約500 nM、小於約250 nM、小於約100 nM、小於約50 nM或甚至更低，如在本領域已知或本文示例的體外測定中測量的。 [0207] 在一些實施方案中，本公開的化合物能夠減少Ras信號傳導輸出。此類減少可以通過以下中的一個或多個來證明：(i) GDP結合的Ras蛋白的穩態水準增加；(ii) GTP結合的Ras蛋白的穩態水準降低；(iii)磷酸化的AKTs473的減少，(iv)磷酸化的ERKT202/y204的減少，(v)磷酸化的S6S235/236的減少，以及(vi)Ras驅動的腫瘤細胞(例如，來源於本文公開的腫瘤細胞系的腫瘤細胞)的細胞生長的降低(例如，抑制)。在一些情況下，Ras信號傳導輸出的減少可以通過以上(i)-(vi)中的兩項、三項、四項、五項或全部來證明。 [0208] 應當理解，本公開的不同方面可以單獨地、共同地或彼此組合地理解。本文所述的各個方面可以應用于本文公開的任何特定應用。包括在本公開的化合物章節中公開的任何化學式的化合物的物質組合物可以用於方法章節中，包括本文公開的使用和生產方法，或者反之亦然。 [0209] 在實施方案中，主題化合物涵蓋本文公開的任何化合物，其包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)的化合物，並且進一步包括表1、一個方面、一個實施方案中公開的任何化合物或本文公開的任何其他化合物。 [0210] 本文公開的化合物表現出所期望的性質，其包括但不限於減少Ras信號傳導輸出的高效能、有利的溶解性和DMPK性質。主題化合物中體現的微調的藥理學性質對於改善用於治療臨床應用的Ras抑制劑的療效和安全性具有重大意義。在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處帶有不同的取代基)的化合物相比，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物表現出至少一種、兩種、三種或多種顯著的優異藥理學和/或安全性性質。與主題化合物相關的示例性優異的DMPK性質包括但不限於改善的代謝穩定性、增加的生物利用度、降低的清除率、增加的口服暴露和降低的血清蛋白結合(因此在施用化合物後增加了迴圈在物件血液中的游離的和可獲得的化合物)。 [0211] 在一些實施方案中，當在動物模型(例如，選自小鼠、人、大鼠、犬和猴的模型)中測量時，與具有相同核心骨架(在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處帶有不同的取代基)的化合物相比，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物表現出至少一種、兩種、三種或多種顯著的優異藥理學和/或安全性性質。在一些實施方案中，當在兩種或更多種動物模型(例如，選自小鼠、人、大鼠、犬和猴的模型)中測量時，與具有相同核心骨架(在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處帶有不同的取代基)的化合物相比，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物表現出至少一種、兩種、三種或多種顯著的優異藥理學和/或安全性性質。在實施方案中，動物模型是小鼠。在實施方案中，動物模型是人。在實施方案中，動物模型是大鼠。在實施方案中，動物模型是犬。在實施方案中，動物模型是猴。 [0212] 在一些實施方案中，觀察到式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物具有優異的DMPK性質。表現出此類優異DMPK性質的化合物的非限制性實例包括具有以下的化合物：(i) R ⁴處的取代基選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)，其中C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)各自任選地被選自-F、-Cl、-Br和I的一個或多個鹵素取代；和/或(ii) R ⁵處的取代基等於鹵素；和/或(iii) R ⁶處的取代基等於-CF ₃；和/或(iv) R ⁷處的取代基等於任選地被獨立地選自-NH ₂、-CN和-F的一個或多個取代基取代的苯並噻吩基。 [0213] 在各種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)或其實施方案的化合物中觀察到在臨近上述三段中描述的此類意想不到的、優異的結構和相關的功能屬性，其中(i) R ⁴處的取代基選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)，其中C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)各自任選地被選自-F、-Cl、-Br和I的一個或多個鹵素取代；和/或(ii) R ⁵處的取代基等於鹵素；和/或(iii) R ⁵處的取代基是非氫；和/或(iv) R ⁶處的取代基等於-CF ₃；和/或(v) R ⁷處的取代基等於任選地被獨立地選自-NH ₂、-CN和-F的一個或多個取代基取代的苯並噻吩基。特別地，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)或其實施方案的化合物中觀察到此類意想不到的性質，其中R ⁴處的取代基選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)，其中C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)各自任選地被選自-F、-Cl、-Br和I的一個或多個鹵素取代。特別地，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)或其實施方案的化合物中觀察到此類意想不到的性質，其中R ⁵處的取代基等於鹵素。特別地，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)或其實施方案的化合物中觀察到此類意想不到的性質，其中R ⁵處的取代基是非氫。特別地，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)或其實施方案的化合物中觀察到此類意想不到的性質，其中R ⁶處的取代基等於鹵代烷基(例如，-CF ₃)。特別地，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)或其實施方案的化合物中觀察到此類意想不到的性質，其中R ⁷處的取代基等於任選地被獨立地選自-NH ₂、-CN和-F的一個或多個取代基取代的苯並噻吩基。 [0214] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處帶有不同的取代基)的化合物相比，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物表現出降低的血清蛋白結合。在實施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的此類主題化合物與相同核心的化合物(其中該化合物在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處具有不同取代基)的比較顯示血漿中存在的未結合/游離化合物增加了至少1%、5%、10%或甚至更高。 [0215] 在一些實施方案中，血漿中存在的未結合/游離化合物的增加與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物有關。在血漿中存在的未結合/游離化合物中表現出此類增加的化合物的非限制性實例包括具有以下的化合物：(i) R ⁴處的取代基選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)，其中C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)各自任選地被選自-F、-Cl、-Br和I的一個或多個鹵素取代；和/或(ii) R ⁵處的取代基等於鹵素；和/或(iii) R ⁶處的取代基等於-CF ₃；和/或(iv) R ⁷處的取代基等於任選地被獨立地選自-NH ₂、-CN和-F的一個或多個取代基取代的苯並噻吩基。 [0216] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處帶有不同的取代基)的化合物相比，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物表現出微粒體代謝穩定性的改善。在實施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的此類主題化合物與相同核心的化合物(其中該化合物在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處具有不同取代基)的比較顯示微粒體代謝穩定性改善了至少1%、5%、10%或甚至更高。 [0217] 在一些實施方案中，微粒體代謝穩定性的改善與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物有關。在微粒體代謝穩定性中表現出此類改善的化合物的非限制性實例包括具有以下的化合物：(i) R ⁴處的取代基選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)，其中C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)各自任選地被選自-F、-Cl、-Br和I的一個或多個鹵素取代；和/或(ii) R ⁵處的取代基等於鹵素；和/或(iii) R ⁶處的取代基等於-CF ₃；和/或(iv) R ⁷處的取代基等於任選地被獨立地選自-NH ₂、-CN和-F的一個或多個取代基取代的苯並噻吩基。 [0218] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處帶有不同的取代基)的化合物相比，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物表現出優異的口服生物利用度。在實施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的此類主題化合物與相同核心的化合物(其中該化合物在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處具有不同取代基)的比較顯示口服生物利用度改善至至少1.1倍、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或甚至更高。 [0219] 在一些實施方案中，優異的口服生物利用度與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物有關。表現出此類優異的口服生物利用度的化合物的非限制性實例包括具有以下的化合物：(i) R ⁴處的取代基選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)，其中C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)各自任選地被選自-F、-Cl、-Br和I的一個或多個鹵素取代；和/或(ii) R ⁵處的取代基等於鹵素；和/或(iii) R ⁶處的取代基等於-CF ₃；和/或(iv) R ⁷處的取代基等於任選地被獨立地選自-NH ₂、-CN和-F的一個或多個取代基取代的苯並噻吩基。 [0220] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處帶有不同的取代基)的化合物相比，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物表現出優異的口服暴露(例如，如AUC測量的)。在實施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的此類主題化合物與相同核心的化合物(其中該化合物在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處具有不同取代基)的比較顯示口服暴露(例如，如AUC測量的)改善至至少1.1倍、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8倍或甚至更高。 [0221] 在一些實施方案中，優異的口服暴露(例如，如AUC測量的)與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物有關。表現出此類優異的口服暴露(例如，如AUC測量的)的化合物的非限制性實例包括具有以下的化合物：(i) R ⁴處的取代基選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)，其中C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)各自任選地被選自-F、-Cl、-Br和I的一個或多個鹵素取代；和/或(ii) R ⁵處的取代基等於鹵素；和/或(iii) R ⁶處的取代基等於-CF ₃；和/或(iv) R ⁷處的取代基等於任選地被獨立地選自-NH ₂、-CN和-F的一個或多個取代基取代的苯並噻吩基。 [0222] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處帶有不同的取代基)的化合物相比，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物表現出優異的清除率。在實施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的此類主題化合物與相同核心的化合物(其中該化合物在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處具有不同取代基)的比較顯示清除率改善至至少1.1倍、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3倍或甚至更高的清除率減少。 [0223] 在一些實施方案中，優異的清除率與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物有關。表現出此類優異的清除率的化合物的非限制性實例包括具有以下的化合物：(i) R ⁴處的取代基選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)，其中C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)各自任選地被選自-F、-Cl、-Br和I的一個或多個鹵素取代；和/或(ii) R ⁵處的取代基等於鹵素；和/或(iii) R ⁶處的取代基等於-CF ₃；和/或(iv) R ⁷處的取代基等於任選地被獨立地選自-NH ₂、-CN和-F的一個或多個取代基取代的苯並噻吩基。 [0224] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處帶有不同的取代基)的化合物相比，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物表現出優異的口服暴露(例如，如Cmax測量的)。在實施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的此類主題化合物與相同核心的化合物(其中該化合物在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處具有不同取代基)的比較顯示口服暴露(例如，如Cmax測量的)改善至至少1.1倍、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10倍或甚至更高。 [0225] 在一些實施方案中，優異的口服暴露(例如，如Cmax測量的)與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物有關。表現出此類優異的口服暴露(例如，如Cmax測量的)的化合物的非限制性實例包括具有以下的化合物：(i) R ⁴處的取代基選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)，其中C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)各自任選地被選自-F、-Cl、-Br和I的一個或多個鹵素取代；和/或(ii) R ⁵處的取代基等於鹵素；和/或(iii) R ⁶處的取代基等於-CF ₃；和/或(iv) R ⁷處的取代基等於任選地被獨立地選自-NH ₂、-CN和-F的一個或多個取代基取代的苯並噻吩基。 [0226] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處帶有不同的取代基)的化合物相比，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物表現出優異的溶解性。在實施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的此類主題化合物與相同核心的化合物(其中該化合物在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處具有不同取代基)的比較顯示溶解性改善了至少1%、5%、10%或甚至更高。 [0227] 在一些實施方案中，優異的溶解性與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物有關。表現出此類優異的溶解性的化合物的非限制性實例包括具有以下的化合物：(i) R ⁴處的取代基選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)，其中C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)各自任選地被選自-F、-Cl、-Br和I的一個或多個鹵素取代；和/或(ii) R ⁵處的取代基等於鹵素；和/或(iii) R ⁶處的取代基等於-CF ₃；和/或(iv) R ⁷處的取代基等於任選地被獨立地選自-NH ₂、-CN和-F的一個或多個取代基取代的苯並噻吩基。 [0228] 在一些實施方案中，與相同動物(例如，ng/mL，小鼠)的血漿相比，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物在腫瘤中表現出優異的化合物暴露。在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處帶有不同的取代基)的化合物的相對腫瘤/血漿暴露相比，與相同動物(例如，ng/mL，小鼠)中的血漿相比，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物在腫瘤中表現出優異的化合物暴露。在實施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的此類主題化合物與相同核心的化合物(其中該化合物在對應於R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處具有不同取代基)的比較顯示，與血漿暴露(例如，ng/mL)相比，腫瘤暴露增加至至少1.1倍、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、4、5、6、7、8、9或10倍或甚至更高。 [0229] 在一些實施方案中，與在相同動物(例如，小鼠)中的血漿暴露相比，優異的腫瘤暴露與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或其實施方案的化合物有關。與在相同動物(例如，小鼠)中的血漿暴露相比，表現出此類優異的腫瘤暴露的化合物的非限制性實例包括具有以下的化合物：(i) R ⁴處的取代基選自C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)，其中C _1-3烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)各自任選地被選自-F、-Cl、-Br和I的一個或多個鹵素取代；和/或(ii) R ⁵處的取代基等於鹵素；和/或(iii) R ⁶處的取代基等於-CF ₃，R ⁶處的取代基等於-Cl，或R ⁶處的取代基等於鹵素；和/或(iv) R ⁷處的取代基等於任選地被獨立地選自-NH ₂、-CN和-F的一個或多個取代基取代的苯並噻吩基。 [0230] 除了在減少Kras信號傳導輸出方面的抑制作用和高效能外，本文公開的化合物表現出有利的溶解性和DMPK性質。主題化合物中體現的微調的藥理學性質對於改善用於治療臨床應用的Kras抑制劑的療效和安全性具有重大意義。在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(在環A、R ⁴、R ⁵、R ⁶和/或R ⁷的位置處帶有不同的取代基)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)的化合物表現出至少一種、兩種、三種或多種顯著的優異藥理學和/或安全性性質。與主題化合物相關的示例性優異的DMPK性質包括但不限於改善的代謝穩定性、增加的口服暴露(通過如AUC和生物利用度(%F)的多個參數測量的)以及相對于迴圈增加的腫瘤中的化合物暴露。 [0231] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(其中R ⁷是除了取代的苯並噻吩基以外的取代基)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(其中R ⁷被任選地被一個或多個R ²⁰取代的單環芳環取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在一個實施方案中，當與具有相同核心骨架(其中R ⁷被取代的吡啶基取代)的化合物相比時，對於式(I)、(II)和/或(II-a)的化合物，觀察到增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在實施方案中，式(I)、(II)和/或(II-a)的此類化合物與相同核心(其中R ⁷不是苯並噻吩基)的化合物的比較顯示表達G12D突變體的細胞系(例如，GP2d)的細胞系(例如，GP2d)的細胞生長抑制顯著增加，如通過對其中R ⁷是苯並噻吩基的化合物的IC50減少至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7或8倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)和/或(II-a)的此類化合物與相同核心(其中R ⁷不是苯並噻吩基)的化合物的比較顯示表達G12D突變體的細胞系(例如，SW1990)的細胞系(例如，SW1990)的細胞生長抑制顯著增加，如通過對其中R ⁷是苯並噻吩基的化合物的IC50減少至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7或8倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)和/或(II-a)(其中R ⁷是 )的化合物表現出表達G12D突變體的細胞系(例如，GP2d)的細胞生長抑制顯著增加，如通過相對於其中R ⁷被 取代的完全相同的化合物的IC50減少至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7或8倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)和/或(II-a)(其中R ⁷是 )的化合物表現出表達G12D突變體的細胞系(例如，SW1990)的細胞生長抑制顯著增加，如通過相對於其中R ⁷被 取代的完全相同的化合物的IC50減少至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7或8倍或甚至更高所證明的。在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(其中三環核心的X位置被氮取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中三環核心的X位置是碳)的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(其中三環核心的X位置被氮取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中三環核心的X位置是取代的碳)的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(其中三環核心的X位置被氮取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中三環核心的X位置是C(Cl))的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中三環核心的X位置是碳)的化合物與其中三環核心的X位置被氮取代的完全相同的化合物的比較顯示表達G12D突變體的細胞系(例如，GP2d)的細胞生長抑制顯著增加，如通過對其中三環核心的X位置是碳的化合物的IC50減少至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中三環核心的X位置是碳)的化合物與其中三環核心的X位置被氮取代的完全相同的化合物的比較顯示表達G12D突變體的細胞系(例如，SW1990)的細胞生長抑制顯著增加，如通過對其中三環核心的X位置是碳的化合物的IC50減少至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45倍或甚至更高所證明的。 [0232] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(其中三環核心的X位置被氮取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中三環核心的X位置是碳並且R ⁷是取代的苯並噻吩基)的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(其中三環核心的X位置被氮取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中三環核心的X位置是取代的碳並且R ⁷是取代的苯並噻吩基)的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(其中三環核心的X位置被氮取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中三環核心的X位置是C(Cl)並且R ⁷是取代的苯並噻吩基)的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中三環核心的X位置是碳並且R ⁷是取代的苯並噻吩基)的化合物與其中三環核心的X位置被氮取代的完全相同的化合物的比較顯示表達G12D突變體的細胞系(例如，GP2d)的細胞生長抑制顯著增加，如通過對其中三環核心的X位置是碳的化合物的IC50減少至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中三環核心的X位置是碳並且R ⁷是取代的苯並噻吩基)的化合物與其中三環核心的X位置被氮取代的完全相同的化合物的比較顯示表達G12D突變體的細胞系(例如，SW1990)的細胞生長抑制顯著增加，如通過對其中三環核心的X位置是碳的化合物的IC50減少至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45倍或甚至更高所證明的。 [0233] 在一些實施方案中，與具有相同總體化合物結構(除了三環核心的X位置被氮取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中三環核心的X位置是碳並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(其中三環核心的X位置被氮取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中三環核心的X位置是取代的碳並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(其中三環核心的X位置被氮取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中三環核心的X位置是C(Cl)並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中三環核心的X位置是碳並且R ⁷是 )的化合物與其中三環核心的X位置被氮取代的完全相同的化合物的比較顯示表達G12D突變體的細胞系(例如，GP2d)的細胞生長抑制顯著增加，如通過對其中三環核心的X位置是碳的化合物的IC50減少至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中三環核心的X位置是碳並且R ⁷是 )的化合物與其中三環核心的X位置被氮取代的完全相同的化合物的比較顯示表達G12D突變體的細胞系(例如，SW1990)的細胞生長抑制顯著增加，如通過對其中三環核心的X位置是碳的化合物的IC50減少至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45倍或甚至更高所證明的。 [0234] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是鹵代烷基)的化合物表現出增加的代謝穩定性。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基)的化合物表現出增加的代謝穩定性。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃)的化合物表現出增加的代謝穩定性。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被Cl取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃)的化合物表現出增加的代謝穩定性。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是鹵代烷基)的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的代謝穩定性，如通過對其中R ⁶是鹵代烷基的化合物的化合物剩餘(例如，在小鼠中)百分比增加至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8或1.9倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基)的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的代謝穩定性，如通過對其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基的化合物的化合物剩餘(例如，在小鼠中)百分比增加至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8或1.9倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃)的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的代謝穩定性，如通過對其中R ⁶是-CF ₃的化合物的化合物剩餘(例如，在小鼠中)百分比增加至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8或1.9倍或甚至更高所證明的。 [0235] 在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃)的化合物與其中R ⁶被-Cl取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的代謝穩定性，如通過對其中R ⁶是-CF ₃的化合物的化合物剩餘(例如，在小鼠中)百分比增加至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8或1.9倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是鹵代烷基)的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的代謝穩定性，如通過對其中R ⁶是鹵代烷基的化合物的化合物剩餘(例如，在人中)百分比增加至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基)的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的代謝穩定性，如通過對其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基的化合物的化合物剩餘(例如，在人中)百分比增加至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8或1.9倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃)的化合物與其中R ⁶是鹵素的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的代謝穩定性，如通過對其中R ⁶是-CF ₃的化合物的化合物剩餘(例如，在人中)百分比增加至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8或1.9倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃)的化合物與其中R ⁶是-Cl的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的代謝穩定性，如通過對其中R ⁶是-CF ₃的化合物的化合物剩餘(例如，在人中)百分比增加至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8或1.9倍或甚至更高所證明的。 [0236] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是鹵代烷基)的化合物表現出增加的口服暴露(例如，在犬中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基)的化合物表現出增加的口服暴露(例如，在犬中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃)的化合物表現出增加的口服暴露(例如，在犬中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被Cl取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃)的化合物表現出增加的口服暴露(例如，在犬中)。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是鹵代烷基)的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示口服暴露顯著增加，如通過當R ⁶是鹵代烷基時AUC(例如，在犬中)大於250 hr/ng/mL並且當R ⁶是鹵素時AUC(例如，在犬中)小於50 hr/ng/mL所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基)的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示口服暴露顯著增加，如通過當R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基時AUC(例如，在犬中)大於250 hr/ng/mL並且當R ⁶是鹵素時AUC(例如，在犬中)小於50 hr/ng/mL所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃)的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示口服暴露顯著增加，如通過當R ⁶是-CF ₃時AUC(例如，在犬中)大於250 hr/ng/mL並且當R ⁶是鹵素時AUC(例如，在犬中)小於50 hr/ng/mL所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃)的化合物與其中R ⁶被-Cl取代的完全相同的化合物的比較顯示口服暴露顯著增加，如通過當R ⁶是-CF ₃時AUC(例如，在犬中)大於250 hr/ng/mL並且當R ⁶是-Cl時AUC(例如，在犬中)小於50 hr/ng/mL所證明的。 [0237] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是鹵代烷基)的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在犬中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基)的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在犬中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃)的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在犬中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被Cl取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃)的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在犬中)。在實施方案中，當R ⁶是鹵代烷基時，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是鹵代烷基)的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服生物利用度(例如，在犬中)，如通過當R ⁶是鹵代烷基時在犬中觀察到的口服生物利用度大於10%並且當R ⁶是鹵素時在犬中觀察到的口服生物利用度小於1%所證明的。在實施方案中，當R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基時，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基)的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服生物利用度(例如，在犬中)，如通過當R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基時在犬中觀察到的口服生物利用度大於10%並且當R ⁶是鹵素時在犬中觀察到的口服生物利用度小於1%所證明的。在實施方案中，當R ⁶是-CF ₃時，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃)的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服生物利用度(例如，在犬中)，如通過當R ⁶是-CF ₃時在犬中觀察到的口服生物利用度大於10%並且當R ⁶是鹵素時在犬中觀察到的口服生物利用度小於1%所證明的。在實施方案中，當R ⁶是-CF ₃時，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃)的化合物與其中R ⁶被-Cl取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服生物利用度(例如，在犬中)，如通過當R ⁶是-CF ₃時在犬中觀察到的口服生物利用度大於10%並且當R ⁶是-Cl時在犬中觀察到的口服生物利用度小於1%所證明的。 [0238] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是鹵代烷基並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的代謝穩定性。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的代謝穩定性。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的代謝穩定性。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被Cl取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的代謝穩定性。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是鹵代烷基並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的代謝穩定性，如通過當與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物相比時的化合物剩餘(例如，在小鼠中)百分比增加至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8或1.9倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的代謝穩定性，如通過當與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物相比時的化合物剩餘(例如，在小鼠中)百分比增加至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8或1.9倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的代謝穩定性，如通過當與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物相比時的化合物剩餘(例如，在小鼠中)百分比增加至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8或1.9倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的代謝穩定性，如通過當與其中R ⁶被-Cl取代的完全相同的化合物相比時的化合物剩餘(例如，在小鼠中)百分比增加至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8或1.9倍或甚至更高所證明的。 [0239] 在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是鹵代烷基並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁶是鹵素的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的代謝穩定性，如通過對其中R ⁶是鹵代烷基的化合物的化合物剩餘(例如，在人中)百分比增加至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的代謝穩定性，如通過對其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基的化合物的化合物剩餘(例如，在人中)百分比增加至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的代謝穩定性，如通過對其中R ⁶是-CF ₃的化合物的化合物剩餘(例如，在人中)百分比增加至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9倍或甚至更高所證明的。在實施方案中，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁶被-Cl取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的代謝穩定性，如通過對其中R ⁶是-CF ₃的化合物的化合物剩餘(例如，在人中)百分比增加至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9倍或甚至更高所證明的。 [0240] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是鹵代烷基並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的口服暴露(例如，在犬中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的口服暴露(例如，在犬中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃)的化合物表現出增加的口服暴露(例如，在犬中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被Cl取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的口服暴露(例如，在犬中)。在實施方案中，當R ⁶是鹵代烷基時，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是鹵代烷基並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服暴露(例如，在犬中)，如通過當R ⁶是鹵代烷基時犬中的AUC大於250 hr/ng/mL並且當R ⁶是鹵素時犬中的AUC小於50 hr/ng/mL所證明的。在實施方案中，當R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基時，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服暴露(例如，在犬中)，如通過當R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基時犬中的AUC大於250 hr/ng/mL並且當R ⁶是鹵素時犬中的AUC小於50 hr/ng/mL所證明的。在實施方案中，當R ⁶是-CF ₃時，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服暴露(例如，在犬中)，如通過當R ⁶是-CF ₃時犬中的AUC大於250 hr/ng/mL並且當R ⁶是鹵素時犬中的AUC小於50 hr/ng/mL所證明的。在實施方案中，當R ⁶是-CF ₃時，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁶被-Cl取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服暴露(例如，在犬中)，如通過當R ⁶是-CF ₃時犬中的AUC大於250 hr/ng/mL並且當R ⁶是-Cl時犬中的AUC小於50 hr/ng/mL所證明的。 [0241] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是鹵代烷基並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在犬中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基)的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在犬中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被鹵素取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在犬中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁶被Cl取代)的化合物相比，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在犬中)。在實施方案中，當R ⁶是鹵代烷基時，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是鹵代烷基並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服生物利用度(例如，在犬中)。在實施方案中，當R ⁶是鹵代烷基並且R ⁷是 時犬中的口服生物利用度大於10%並且當R ⁶是鹵素並且R ⁷是 時犬中的口服生物利用度小於1%。在實施方案中，當R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基時，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服生物利用度(例如，在犬中)。在實施方案中，當R ⁶是C ₁-C ₃鹵代烷基並且R ⁷是 時犬中的口服生物利用度大於10%並且當R ⁶是鹵素並且R ⁷是 時犬中的口服生物利用度小於1%。在實施方案中，當R ⁶是-CF ₃時，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁶被鹵素取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服生物利用度(例如，在犬中)。在實施方案中，當R ⁶是-CF ₃並且R ⁷是 時犬中的口服生物利用度大於10%並且當R ⁶是鹵素並且R ⁷是 時犬中的口服生物利用度小於1%。在實施方案中，當R ⁶是-CF ₃時，式(I)、(II)、(II-a)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁶是-CF ₃並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁶被-Cl取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服生物利用度(例如，在犬中)。在實施方案中，當R ⁶是-CF ₃並且R ⁷是 時犬中的口服生物利用度大於10%並且當R ⁶是-Cl並且R ⁷是 時犬中的口服生物利用度小於1%。 [0242] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁵被氫取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是鹵素)的化合物表現出增加的口服暴露(例如，在小鼠中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁵被氫取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-F)的化合物表現出增加的口服暴露(例如，在小鼠中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁵被氫取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-Cl)的化合物表現出增加的口服暴露(例如，在小鼠中)。 [0243] 在實施方案中，當R ⁵是鹵素時，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是鹵素)的化合物與其中R ⁵被氫取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服暴露(例如，在小鼠中)，如通過當R ⁵是鹵素時在小鼠中觀察到的AUC大於1000 hr/ng/mL並且當R ⁵是氫時小鼠中的AUC小於500 hr/ng/mL所證明的。在實施方案中，當R ⁵是-F時，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-F)的化合物與其中R ⁵被氫取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服暴露(例如，在小鼠中)，如通過當R ⁵是-F時在小鼠中觀察到的AUC大於1000 hr/ng/mL並且當R ⁵是氫時小鼠中的AUC小於500 hr/ng/mL所證明的。在實施方案中，當R ⁵是-Cl時，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-Cl)的化合物與其中R ⁵被氫取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服暴露(例如，在小鼠中)，如通過當R ⁵是-Cl時在小鼠中觀察到的AUC大於1000 hr/ng/mL並且當R ⁵是氫時小鼠中的AUC小於500 hr/ng/mL所證明的。 [0244] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁵被氫取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是鹵素)的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁵被氫取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-Cl)的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁵被氫取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-F)的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在實施方案中，當R ⁵是鹵素時，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是鹵素)的化合物與其中R ⁵被氫取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在實施方案中，當R ⁵是鹵素時大鼠中的生物利用度大於10%並且當R ⁵是氫時大鼠中的生物利用度小於5%。在實施方案中，當R ⁵是-Cl時，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-Cl)的化合物與其中R ⁵被氫取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在實施方案中，當R ⁵是-Cl時大鼠中的口服生物利用度大於10%並且當R ⁵是氫時大鼠中的口服生物利用度小於5%。在實施方案中，當R ⁵是-F時，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-F)的化合物與其中R ⁵被氫取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在實施方案中，當R ⁵是-F時大鼠中的口服生物利用度大於10%並且當R ⁵是氫時大鼠中的口服生物利用度小於5%。 [0245] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁵被氫取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是鹵素並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的口服暴露(例如，在小鼠中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁵被氫取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-Cl並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的口服暴露(例如，在小鼠中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁵被氫取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-F並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的口服暴露(例如，在小鼠中)。在實施方案中，當R ⁵是鹵素時，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是鹵素並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁵被氫取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服暴露(例如，在小鼠中)，如通過當R ⁵是鹵素時在小鼠中觀察到的AUC大於1000 hr/ng/mL並且當R ⁵是氫時在小鼠中觀察到的AUC小於500 hr/ng/mL所證明的。在實施方案中，當R ⁵是-Cl時，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-Cl並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁵被氫取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服暴露(例如，在小鼠中)，如通過當R ⁵是-Cl時在小鼠中觀察到的AUC大於1000 hr/ng/mL並且當R ⁵是氫時在小鼠中觀察到的AUC小於500 hr/ng/mL所證明的。在實施方案中，當R ⁵是-F時，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-F並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁵被氫取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服暴露(例如，在小鼠中)，如通過當R ⁵是-F時在小鼠中觀察到的AUC大於1000 hr/ng/mL並且當R ⁵是氫時在小鼠中觀察到的AUC小於500 hr/ng/mL所證明的。 [0246] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁵被氫取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是鹵素並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁵被氫取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-Cl並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在一個實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁵被氫取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-F並且R ⁷是 )的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在實施方案中，當R ⁵是鹵素時，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是鹵素並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁵被氫取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在實施方案中，當R ⁵是鹵素並且R ⁷是 時大鼠中的口服生物利用度大於10%並且當R ⁵是氫並且R ⁷是 時大鼠中的口服生物利用度小於5%。在實施方案中，當R ⁵是-Cl時，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-Cl並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁵被氫取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在實施方案中，當R ⁵是-Cl並且R ⁷是 時大鼠中的口服生物利用度大於10%並且當R ⁵是氫並且R ⁷是 時大鼠中的口服生物利用度小於5%。在實施方案中，當R ⁵是-F時，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-F並且R ⁷是 )的化合物與其中R ⁵被氫取代的完全相同的化合物的比較顯示顯著增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在實施方案中，當R ⁵是-F並且R ⁷是 時大鼠中的生物利用度大於10%並且當R ⁵是氫並且R ⁷是 時大鼠中的生物利用度小於5%。 [0247] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁴被-CH ₃取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(X)和/或(XI)(其中R ⁴選自被一個或多個R ²⁰取代的C _1-3烷基、C _2-4烯基和C _2-3炔基，其中C _2-4烯基和C _2-3炔基各自任選地被一個或多個R ²⁰取代)的化合物表現出增加的口服暴露(例如，在大鼠中)。在實施方案中，與其中R ⁴被-CH ₃取代的完全相同的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(X)和/或(XI)(其中R ⁴選自被一個或多個R ²⁰取代的C _1-3烷基、C _2-4烯基和C _2-3炔基，其中C _2-4烯基和C _2-3炔基各自任選地被一個或多個R ²⁰取代)的化合物表現出顯著增加的口服暴露(例如，在大鼠中)。在實施方案中，當R ⁴選自被一個或多個R ²⁰取代的C _1-3烷基、C _2-4烯基和C _2-3炔基，其中C _2-4烯基和C _2-3炔基各自任選地被一個或多個R ²⁰取代時大鼠中的口服AUC大於3000 hr/ng/mL；並且當R ⁴是-CH ₃時大鼠中的口服AUC小於500 hr/ng/mL。 [0248] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁴被-CH ₃取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(X)和/或(XI)(其中R ⁴選自被一個或多個R ²⁰取代的C _1-3烷基、C _2-4烯基和C _2-3炔基，其中C _2-4烯基和C _2-3炔基各自任選地被一個或多個R ²⁰取代)的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在實施方案中，與其中R ⁴被-CH ₃取代的完全相同的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(X)和/或(XI)(其中R ⁴選自被一個或多個R ²⁰取代的C _1-3烷基、C _2-4烯基和C _2-3炔基，其中C _2-4烯基和C _2-3炔基各自任選地被一個或多個R ²⁰取代)的化合物表現出顯著增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在實施方案中，當R ⁴選自被一個或多個R ²⁰取代的C _1-3烷基、C _2-4烯基和C _2-3炔基，其中C _2-4烯基和C _2-3炔基各自任選地被一個或多個R ²⁰取代時大鼠中的口服生物利用度大於10%；並且當R ⁴是-CH ₃時大鼠中的口服生物利用度小於50%。 [0249] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(除了R ⁴被-CH ₃取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(X)和/或(XI)(其中R ⁴是被一個或多個R ²⁰取代的C _1-3烷基)的化合物表現出增加的口服暴露(例如，在大鼠中)。在實施方案中，與其中R ⁴是-CH ₃的化合物(如化合物850)相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(X)和/或(XI)(其中R ⁴是被一個或多個R ²⁰取代的C _1-3烷基)的化合物(如化合物611)表現出顯著增加的口服暴露(例如，在大鼠中)。在實施方案中，並且如表2中所示，當R ⁴是被一個或多個R ²⁰取代的C _1-3烷基時大鼠中的口服AUC大於3000 hr/ng/mL並且當R ⁴是-CH ₃時大鼠中的口服AUC小於500 hr/ng/mL。 [0250] 在一些實施方案中，與其中R ⁴是-CH ₃的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(X)和/或(XI)(其中R ⁴是被一個或多個R ²⁰取代的C _1-3烷基)的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在實施方案中，與其中R ⁴是-CH ₃的化合物(如化合物850)相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(X)和/或(XI)(其中R ⁴是被一個或多個R ²⁰取代的C _1-3烷基)的化合物(如化合物611)表現出顯著增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在實施方案中，並且如表2中所示，當R ⁴是被一個或多個R ²⁰取代的C _1-3烷基時大鼠中的口服生物利用度大於10%，並且當R ⁴是-CH ₃時大鼠中的口服生物利用度小於5%。 表 2

化合物	AUC (PO ， hr/ng/mL)	生物利用度 (%F)
850	＜500	＜5
611	＞3000	＞10

[0251] 在實施方案中，當R ⁴是被一個或多個R ²⁰取代的C _1-3烷基時，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(X)和/或(XI)(其中R ⁴是被一個或多個R ²⁰取代的C _1-3烷基)的化合物與其中R ⁴被-CH ₃取代的化合物的比較顯示顯著增加的口服暴露(例如，在大鼠中)。在實施方案中，當R ⁴是被一個或多個R ²⁰取代的C _1-3烷基時口服AUC大於3000 hr/ng/mL並且當R ⁴是-CH ₃時口服AUC小於500 hr/ng/mL。 [0252] 在一些實施方案中，與其中R ⁴是-CH ₃的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(X)和/或(XI)(其中R ⁴是 )的化合物表現出增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在實施方案中，當R ⁴是 ，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(X)和/或(XI)(其中R ⁴是 )的化合物與其中R ⁴是-CH ₃的化合物的比較顯示顯著增加的口服生物利用度(例如，在大鼠中)。在實施方案中，當R ⁴是 時大鼠中的口服生物利用度大於10%並且當R ⁴是-CH ₃時大鼠中的口服生物利用度小於5%。 [0253] 在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(其中R ⁴被未取代的甲基取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁴是除了未取代的甲基以外的取代基)的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(其中R ⁴被未取代的甲基取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁴是被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基)的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(其中R ⁴被未取代的甲基取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁴是被一個、兩個或三個鹵素取代的C _1-3烷基)的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在實施方案中，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁴是被一個、兩個或三個R ²⁰(例如，鹵素)取代的C _1-3烷基)的化合物與相同核心(其中R ⁴被未取代的甲基取代)的化合物的比較顯示表達G12D突變體的細胞系(例如，GP2d)的細胞生長抑制顯著增加，如通過對其中R ⁴是被一個、兩個或三個R ²⁰(例如，鹵素)取代的C _1-3烷基的化合物的IC50減少至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4或5倍或甚至更高所證明的。在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(其中R ⁷被 取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁷是除了 以外的取代基)的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(其中R ⁷被 取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁷是任選地被獨立地選自-NH ₂、-CN和-F的一個或多個取代基取代的苯並噻吩基)的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(其中R ⁷被 取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁷是任選地被一個或多個R ²⁰取代的苯並噻吩基)的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在實施方案中，與相同核心(其中R ⁷被 取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁷是任選地被一個或多個R ²⁰(例如，選自-NH ₂、-CN和-F)取代的苯並噻吩基)的化合物表現出表達G12D突變體的細胞系(例如，GP2d)的細胞生長抑制顯著增加，如通過IC50減少至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3或4倍或甚至更高所證明的。在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(其中R ²被 取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ²是除了 以外的取代基)的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(其中R ²被 取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ²是任選地被獨立地選自=CF ₂、=CH ₂和=CHF的一個或多個取代基取代的-O-CH ₂-(8元至10元飽和雜環))的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在一些實施方案中，與具有相同核心骨架(其中R ²被 取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ²是任選地被獨立地選自R ²⁰的一個或多個取代基取代的-O-CH ₂-(8元至10元飽和雜環))的化合物表現出增加的Kras-或突變體Kras介導的細胞系的細胞生長抑制。在實施方案中，與相同核心(其中R ²被 取代)的化合物相比，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ²是任選地被獨立地選自R ²⁰(例如，選自=CF ₂、=CH ₂和=CHF)的一個或多個取代基取代的-O-CH ₂-(8元至10元飽和雜環))的化合物表現出表達G12D突變體的細胞系(例如，GP2d)的細胞生長抑制顯著增加，如通過IC50減少至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3或4倍或甚至更高所證明的。 [0254] 在一些實施方案中，如通過本文所述的HTRF生化測定所評估的，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁴是 、 、 或 )的化合物表現出針對每個KRas G12D、wtKRas和KRas G12V的小於5 nM的IC50。在一些實施方案中，如通過本文所述的HTRF生化測定所評估的，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ⁵是-CH ₂NH ₂)的化合物表現出針對每個KRas G12D、wtKRas和KRas G12V的小於5 nM的IC50。在一些實施方案中，如通過本文所述的HTRF生化測定所評估的，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中R ²是 或 )的化合物表現出針對每個KRas G12D、wtKRas和KRas G12V的小於5 nM的IC50。在一些實施方案中，如通過本文所述的HTRF生化測定所評估的，式(I)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIII)、(IX)、(X)和/或(XI)(其中 是 、 、 、 、 或 )的化合物表現出針對每個KRas G12D、wtKRas和KRas G12V的小於5 nM的IC50。 [0255] 在一些實施方案中，提供了式(A)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物： 式(A)； 其中： Z ¹、Z ²和Z ³各自獨立地選自N(R ^B4)、N(R ^11c)、N(R ^11d)、N、C(R ^B4)、C(R ^11c)、C(R ^11d)、C(R ^B4)(R ^11c)、C(R ^11c)(R ^11c)、C(R ^B4)(R ^B4)、C(R ^11c)(R ^11d)、S、O和C(O)； Z ⁴選自N(R ^B4)、N(R ^11c)、N(R ^11d)、N、C(R ^B4)、C(R ^11c)、C(R ^11d)、C(R ^B4)(R ^11c)、C(R ^11c)(R ^11c)、C(R ^B4)(R ^B4)、C(R ^11c)(R ^11d)、S和O； 其中Z ¹、Z ²、Z ³和Z ⁴中的至少一個是N(R ^B4)、N(R ^11d)、C(R ^B4)、C(R ^11d)、C(R ^B4)(R ^11c)、C(R ^B4)(R ^B4)或C(R ^11c)(R ^11d)； W ¹是C(R ^B1)、C或N； W ²是N(R ^2a)、N、C(R ²)、C(R ²)(R ^2a)、C(O)、S(O) ₂或S(O)； R ^B1選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-OR ¹²、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-N=(R ¹²)、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-CH ₂C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹²、-CH ₂S(O) ₂R ¹²和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基和3元至6元雜炔基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-N=(R ¹²)、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-CH ₂C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹²、-CH ₂S(O) ₂R ¹²和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ^2a、R ^B3、R ^3a、R ^4c、R ⁶、R ^6a、R ^7a、R ^7c、R ⁸和R ^8a獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-N=(R ¹²)、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-CH ₂C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹²、-CH ₂S(O) ₂R ¹²和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ^3b、R ^3c、R ^4d、R ^6b、R ^7d和R ^8b選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-N=(R ¹²)、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-CH ₂C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹²、-CH ₂S(O) ₂R ¹²和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； W ³是N(R ^3b)、N、C(R ³)、C(R ^B3)(R ^3a)、C(O)、S(O) ₂或S(O)； W ⁴是N或N(R ^3c)； W ⁵是C(R ^B5)、C或N； R ^B5選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-OR ¹²、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-N=(R ¹²)、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-CH ₂C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-CH ₂N(R ¹²)C(O)R ¹²、-CH ₂S(O) ₂R ¹²和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基和3元至6元雜炔基任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； W ⁶是N(R ^6b)、N、C(R ⁶)、C(R ⁶)(R ^6a)、C(O)、S(O)或S(O) ₂； W ⁷是N(R ⁷)、C(R ⁷)或C(R ⁷)(R ^7a)； R ⁷是-L ⁷-R ¹⁷； L ⁷是鍵、-O-、-N(R ^7d)-、-C(O)-、-S-、-S(O) ₂-、-S(O)-、-P(O)R ^7d-、CR ^7cR ^7c、-OCR ^7cR ^7c-、-N(R ^7d)CR ^7cR ^7c-、-C(O)CR ^7cR ^7c-、-SCR ^7cR ^7c-、-S(O) ₂CR ^7cR ^7c-、-S(O)CR ^7cR ^7c-、-P(O)R ^7dCR ^7cR ^7c-、-CR ^7cR ^7cCR ^7cR ^7c、-CR ^7cR ^7cO-、-CR ^7cR ^7cN(R ^7d)-、-CR ^7cR ^7cC(O)-、-CR ^7cR ^7cS-、-CR ^7cR ^7cS(O) ₂-、-CR ^7cR ^7cS(O)-、-CR ^7cR ^7cP(O)R ^7d-、-N(R ^7d)C(O)-、-N(R ^7d)S(O) ₂-、-N(R ^7d)S(O)-、-N(R ^7d)P(O)R ^7d-、-C(O)N(R ^7d)-、-S(O) ₂N(R ^7d)-、-S(O)N(R ^7d)-、-P(O)R ^7dN(R ^7d)-、-OC(O)-、-OS(O) ₂-、-OS(O)-、-OP(O)R ^7d-、-C(O)O-、-S(O) ₂O-、-S(O)O-或-P(O)R ^7dO-； R ¹⁷選自C _3-12碳環和3元至12元雜環，其中C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； W ⁸是C(R ⁸)、C(R ⁸)(R ^8a)、N、N(R ^8b)、C(O)、S(O)或S(O) ₂； W ⁹是C(R ⁹)、C或N； W ¹⁰是C(R ⁹)、C或N； 每個R ⁹獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ^B4是-L ⁴-R ^4a； L ⁴是鍵、-O-、-N(R ^4d)-、-C(O)-、-S-、-S(O) ₂-、-S(O)-、-P(O)R ^4d-、CR ^4cR ^4c、-OCR ^4cR ^4c-、-N(R ^4d)CR ^4cR ^4c-、-C(O)CR ^4cR ^4c-、-SCR ^4cR ^4c-、-S(O) ₂CR ^4cR ^4c-、-S(O)CR ^4cR ^4c-、-P(O)R ^4dCR ^4cR ^4c-、-CR ^4cR ^4cCR ^4cR ^4c、-CR ^4cR ^4cO-、-CR ^4cR ^4cN(R ^4d)-、-CR ^4cR ^4cC(O)-、-CR ^4cR ^4cS-、-CR ^4cR ^4cS(O) ₂-、-CR ^4cR ^4cS(O)-、-CR ^4cR ^4cP(O)R ^4d-、-N(R ^4d)C(O)-、-N(R ^4d)S(O) ₂-、-N(R ^4d)S(O)-、-N(R ^4d)P(O)R ^4d-、-C(O)N(R ^4d)-、-S(O) ₂N(R ^4d)-、-S(O)N(R ^4d)-、-P(O)R ^4dN(R ^4d)-、-OC(O)-、-OS(O) ₂-、-OS(O)-、-OP(O)R ^4d-、-C(O)O-、-S(O) ₂O-、-S(O)O-或-P(O)R ^4dO-； 每個R ^4a獨立地選自C _3-12碳環和3元至12元雜環，其中C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被一個、兩個、三個或四個R ^4b取代； 每個R ^4b和R ^11d獨立地選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、=NR ¹²、-SF ₅、=N-OR ¹²、=N-N(R ¹²)(R ¹³)、-P(O)(R ¹²)(R ¹³)、-ON=R ¹²、=C(R ¹⁴) ₂、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-OCH ₂C(O)OR ¹²、-(C _1-6alkyl)-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-(C _1-6alkyl)-OC(O)R ¹²、-(C _1-6alkyl)-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-(C _1-6alkyl)-N(R ¹²)(R ¹³)、-(C _1-6alkyl)-S(O) ₂R ¹²和-(C _1-6alkyl)-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個、三個、四個或五個R ²⁰取代； 每個R ^11c獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、=NR ¹²、-SF ₅、=N-OR ¹²、=N-N(R ¹²)(R ¹³)、-P(O)(R ¹²)(R ¹³)、-ON=R ¹²、=C(R ¹⁴) ₂、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-OCH ₂C(O)OR ¹²、-(C _1-6alkyl)-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-(C _1-6alkyl)-OC(O)R ¹²、-(C _1-6alkyl)-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-(C _1-6alkyl)-N(R ¹²)(R ¹³)、-(C _1-6alkyl)-S(O) ₂R ¹²和-(C _1-6alkyl)-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個、三個、四個或五個R ²⁰取代； R ¹²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和C _1-6鹵代烷基；或者連接至相同氮原子的R ¹²和R ¹³形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至10元雜環； R ¹⁴在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ¹⁴與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹⁵在每次出現時獨立地選自(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)R ¹²、-P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)和-CH ₂P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)； Y和Z在每次出現時獨立地選自-O-和-N(R ¹²)-； R ¹⁶和R ¹⁷在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和苯基，其中C _1-6烷基和苯基任選地被獨立地選自鹵素、-NO ₂、-CN、C _3-12碳環、3元至12元雜環、-OR ¹²、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S-S-R ¹²、-S-C(O)R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-OC(O)OR ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-P(O)(OR ¹²) ₂、-P(O)(R ¹²) ₂、-OP(O)(OR ¹²) ₂、=O、=S和=NR ¹²的一個、兩個或三個取代基取代；或者R ¹⁶和R ¹⁷與它們所連接的原子一起以形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至12元雜環； R ²⁰在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)-、-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)、-OCH ₂C(O)OR ²²、-OR ²⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ²⁵、-NH(C _1-6烷基)-OR ²⁵、-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ²⁵、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-NH-，其中連接至相同或相鄰原子的兩個R ²⁰任選地接合以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)和-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代； R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ²¹與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和-OH的一個、兩個或三個取代基取代； R ²²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)；並且 R ²³在每次出現時獨立地選自氫和C _1-6烷基；或者連接至相同氮原子的R ²²和R ²³形成3元至10元雜環。 R ²⁵在每次出現時獨立地選自(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)R ¹²、-P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)和-CH ₂P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)； 表示單鍵或雙鍵，使得滿足所有化合價。 [0256] 本文公開的涉及式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物的實施方案也旨在適用於式(A)化合物。如果涉及式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物的實施方案的任何規定引用了式(A)的化合物中未描述的取代基或變數，則所述實施方案的其餘部分應被視為可分割的，並且不受缺失的取代基和變數的影響。 方法[0257] 本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物是Ras抑制劑，其能夠抑制Ras蛋白，如野生型Ras或來自K-Ras、H-Ras或N-Ras的Ras突變體蛋白(例如，G12S、G12C、G12D、G12V、G13C和/或G13D)。本文公開的化合物，包括其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，在治療、診斷和其他生物醫學研究中具有廣泛的應用。 [0258] 在某些方面，本公開提供了一種在有需要的物件中治療癌症的方法，包括向物件施用治療有效量的本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0259] 在某些方面，本公開提供了一種治療癌症的方法，該癌症包括物件中經擴增的野生型Ras或Ras突變體(例如，G12S、G12C、G12D、G12V、G13C和/或G13D)蛋白，該方法包括通過向所述物件施用化合物來抑制所述對象的經擴增的野生型Ras或Ras突變體蛋白，其中所述化合物的特徵在於在接觸Ras蛋白時，該Ras蛋白活性或功能受到抑制(例如，部分抑制或完全抑制)，使得所述受抑制的Ras蛋白表現出減少的Ras信號傳導輸出(例如，與未被化合物接觸的相應Ras蛋白相比)。 [0260] 在某些方面，本公開提供了一種調節Ras蛋白(例如，K-Ras、突變體K-Ras、K-Ras G12S、K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G13C和/或K-Ras G13D)的活性的方法，其包括使Ras蛋白與有效量的本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物接觸，從而調節Ras蛋白的活性。 [0261] 在某些方面，本公開提供了一種抑制細胞生長的方法，其包括向表達Ras (例如，K-Ras)蛋白的細胞施用有效量的本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，從而抑制所述細胞的生長。在一些實施方案中，主題方法包括向所述細胞施用另外的藥劑。 [0262] 在某些方面，本公開提供了一種在有需要的物件中治療至少部分由Ras蛋白(如K-Ras或其突變體)介導的疾病的方法，其包括向物件施用有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在一些實施方案中，疾病是癌症，如實體瘤或血液學癌症。在一些實施方案中，方法進一步包括向所述物件施用另外的藥劑，如SHP2抑制劑、SOS抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、CDK4/6抑制劑、BRAF抑制劑或其組合。 [0263] 在某些方面，本公開提供了一種抑制Ras蛋白(如K-Ras或其突變體)的活性的方法，其包括使Ras蛋白與本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物接觸。在一些實施方案中，化合物變現出針對Ras蛋白的IC50小於10 µM，如小於5 µM、1 µM、500 nM、100 nM、50 nM、10 nM、5 nM、1 nM、500 pM、50 pM、10 pM或更小。 [0264] 在某些方面，本公開提供了一種在有需要的物件中治療Ras介導的癌症的方法，其包括向物件施用SHP2抑制劑、SOS抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、CDK4/6抑制劑或BRAF抑制劑和有效量的本文公開的化合物(如(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)的化合物)，或其實施方案或其或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在一些實施方案中，癌症是實體瘤。在一些實施方案中，癌症是血液學癌症。 [0265] 在實踐本文公開的方法中的任一者中，主題化合物共價或可逆結合的Ras靶標可以是Ras突變體(例如，G12S、G12C、G12D、G12V、G13C和/或G13D)，其包括K-Ras、H-Ras或N-Ras的突變體。在一些實施方案中，治療癌症的方法可以應用於治療實體瘤或血液學癌症。在一些實施方案中，所治療的癌症可以是但不限於前列腺癌、腦癌、結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝癌、包括非小細胞肺癌的各種肺癌、小腸癌、食道癌、黑色素瘤、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭部癌症或頸部癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、兒童實體瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊柱軸(spinal axis)腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波濟氏肉瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發的癌症、所述癌症的組合以及所述癌症的轉移性病變。在一些實施方案中，其是一種在有需要的物件中治療癌症的方法，該方法包括向物件施用治療有效量的本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中癌症是血液學癌症。在一些實施方案中，其是一種在有需要的物件中治療癌症的方法，該方法包括向物件施用治療有效量的本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中癌症是選自慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、B細胞急性淋巴細胞性白血病(B-ALL)、T細胞急性淋巴細胞性白血病(T-ALL)、慢性髓細胞性白血病(CML)、B細胞前淋巴細胞性白血病、母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤、伯基特淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞白血病、小細胞或大細胞濾泡性淋巴瘤、惡性淋巴增生性病況、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育異常和骨髓增生異常綜合征、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、漿母細胞性淋巴瘤、漿細胞樣樹突細胞腫瘤、華氏巨球蛋白血症和前白血病中的一種或多種的血液學癌症。在一些實施方案中，其是一種在有需要的物件中治療癌症的方法，該方法包括向物件施用治療有效量的本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中癌症是選自慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性髓細胞性白血病(AML)、T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)和/或急性淋巴母細胞性白血病(ALL)的一種或多種癌症。 [0266] 本文公開的任何治療方法都可以單獨地或與另一療法或另一種藥劑組合或聯合施用。“組合”意指包括(a)配製含有主題化合物以及另一種藥劑的主題組合物，或(b)與另一種藥劑分開使用主題組合物作為總體治療方案。“聯合”意指另一療法或藥劑與包含本文公開的化合物的主題組合物同時、並行或依次(沒有特定的時間限制)施用，其中此類聯合施用提供治療性效果。 [0267] 在一些實施方案中，主題治療方法與手術、細胞療法、化學療法、放射和/或免疫抑制藥劑組合。另外，本公開的組合物可以與其他治療藥劑組合，所述其他治療藥劑如其他抗癌藥劑、抗過敏劑、抗噁心劑(或止吐劑)、止痛劑、細胞保護劑、免疫刺激劑以及其組合。在一個實施方案中，主題治療方法與化療藥劑組合。 [0268] 示例性的化療藥劑包括蒽環黴素(anthracycline) (例如多柔比星(doxorubicin)(例如脂質體多柔比星))、長春花生物鹼(例如長春花堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱)、烷基化劑(例如環磷醯胺、達卡巴嗪(decarbazine)、美法侖(melphalan)、異環磷醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide))、免疫細胞抗體(例如阿來珠單抗(alemtuzamab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、奧法木單抗(ofatumumab)、托西莫單抗(tositumomab)、布妥昔單抗(brentuximab))、抗代謝物(包括例如葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑(例如氟達拉濱(fludarabine)))、TNFR糖皮質激素誘導的TNFR相關蛋白(GITR)激動劑、蛋白酶體抑制劑(例如阿克拉黴素A (aclacinomycin A)、膠黴毒素(gliotoxin)或硼替佐米(bortezomib))、免疫調節劑如沙利度胺或沙利度胺衍生物(例如來那度胺)。考慮用於組合使用的另外的化療藥劑包括白消安(Myleran®)、白消安注射劑(Busulfex®)、克拉屈濱(cladribine) (Leustatin®)、環磷醯胺((Cytoxan®或Neosar®)、阿糖胞苷(cytarabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside) (Cytosar-U®)、阿糖胞苷脂質體注射劑(DepoCyt®)、鹽酸柔紅黴素(daunorubicin hydrochloride) (Cerubidine®)、檸檬酸柔紅黴素脂質體注射劑(DaunoXome®)、地塞米松、鹽酸多柔比星(Adriamycin®、Rubex®)、依託泊苷(etoposide) (Vepesid®)、磷酸氟達拉濱(Fludara®)、羥基脲(hydroxyurea)(Hydrea®)、伊達比星(Idarubicin) (Idamycin®)、米托蒽醌(mitoxantrone) (Novantrone®)、奧佐米星吉妥珠單抗(Gemtuzumab Ozogamicin) (Mylotarg®)、阿那曲唑(anastrozole) (Arimidex®)、比卡魯胺(bicalutamide) (Casodex®)、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate) (Blenoxane®)、白消安注射劑(Busulfex®)、卡培他濱(capecitabine) (Xeloda®)、N4-戊氧基羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑(Paraplatin®)、卡莫司汀(carmustine) (BiCNU®)、苯丁酸氮芥(Leukeran®)、順鉑(Platinol®)、達卡巴嗪(DTIC-Dome®)、更生黴素(dactinomycin) (放線菌素D(Actinomycin D)、Cosmegan、地塞米松、多西他賽(Taxotere®)、5-氟尿嘧啶(Adrucil®、Efudex®)、氟他胺(flutamide) (Eulexin®)、替紮他濱(tezacitibine)、吉西他濱(二氟去氧胞苷)、異環磷醯胺(IFEX®)、伊立替康(irinotecan) (Camptosar®)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase) (ELSPAR®)、甲醯四氫葉酸鈣(leucovorin calcium)、美法侖(Alkeran®)、6-巰基嘌呤(Purinethol®)、甲氨蝶呤(methotrexate) (Folex®)、米托蒽醌(Novantrone®)、米洛他(mylotarg)、紫杉醇(Taxol®)、費尼克斯(phoenix) (釔90/MX-DTPA)、噴司他汀(pentostatin)、聚苯丙生20與卡莫司汀植入物(Gliadel®)、檸檬酸他莫昔芬(tamoxifencitrate) (Nolvadex®)、替尼泊苷(teniposide) (Vumon®)、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)、噻替派(thiotepa)、替拉紮明(tirapaz胺) (Tirazone®)、注射用鹽酸拓撲替康(Hycamptin®)、長春花堿(Velban®)、長春新堿(Oncovin®)和長春瑞濱(Navelbine®)。 [0269] 用於與本公開的化合物組合的特別感興趣的抗癌藥劑包括：蒽環黴素；烷基化劑；抗代謝物；抑制鈣依賴性磷酸酶鈣調神經磷酸酶(calcineurin)或p70S6激酶FK506或抑制p70S6激酶的藥物；mTOR抑制劑；免疫調節劑；蒽環黴素；長春花生物鹼；蛋白酶體抑制劑；GITR激動劑；蛋白質酪氨酸磷酸酶抑制劑；CDK4激酶抑制劑；BTK抑制劑；MKN激酶抑制劑；DGK激酶抑制劑；或溶瘤性病毒。 [0270] 示例性的抗代謝物包括但不限於嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑：甲氨蝶呤(Rheumatrex®、Trexall®)、5-氟尿嘧啶(Adrucil®、Efudex®、Fluoroplex®)、氟尿苷(FUDF®)、阿糖胞苷(Cytosar-U®、Tarabine PFS)、6-巰基嘌呤(Puri-Nethol®))、6-硫鳥嘌呤(硫鳥嘌呤Tabloid®)、磷酸氟達拉濱(Fludara®)、噴司他汀(Nipent®)、培美曲塞(pemetrexed) (Alimta®)、雷替曲塞(raltitrexed) (Tomudex®)、克拉屈濱(Leustatin®)、氯法拉濱(clofarabine) (Clofarex®、Clolar®)、阿紮胞苷(Vidaza®)、地西他濱和吉西他濱(Gemzar®)。優選的抗代謝物包括阿糖胞苷、氯法拉濱和氟達拉濱。 [0271] 示例性的烷基化劑包括但不限於氮芥、乙烯亞胺衍生物、烷基磺酸酯、亞硝基脲和三氮烯：尿嘧啶氮芥(Aminouracil Mustard®、Chlorethaminacil®、Demethyldopan®、Desmethyldopan®、Haemanthamine®、Nordopan®、Uracil nitrogen Mustard®、Uracillost®、Uracilmostaza®、Uramustin®、Uramustine®)、氮芥(chlormethine) (Mustargen®)、環磷醯胺(Cytoxan®、Neosar®、Clafen®、Endoxan®、Procytox®、Revimmune™)、異環磷醯胺(Mitoxana®)、美法侖(Alkeran®)、苯丁酸氮芥(Leukeran®)、呱泊溴烷(pipobroman) (Amedel®、Vercyte®)、三亞乙基蜜胺(triethylenemelamine) (Hemel®、Hexalen®、Hexastat®)、三亞乙基硫代磷酸胺、替莫唑胺(Temozolomide) (Temodar®)、噻替派(Thioplex®)、白消安(Busilvex®、Myleran®)、卡莫司汀(BiCNU®)、洛莫司汀(lomustine) (CeeNU®)、鏈脲黴素(streptozocin) (Zanosar®)和達卡巴嗪(DTIC-Dome®)。另外的示例性的烷基化劑包括但不限於奧沙利鉑(Oxaliplatin) (Eloxatin®)；替莫唑胺(Temodar®和Temodal®)；更生黴素(也被稱為放線菌素-D，Cosmegen®)；美法侖(也被稱為L-PAM、L-溶肉瘤素(L-sarcolysin)和苯丙氨酸氮芥，Alkeran®)；六甲蜜胺(Altretamine) (也被稱為六甲基蜜胺(hexamethylmelamine) (HMM)，Hexalen®)；卡莫司汀(BiCNU®)；苯達莫司汀(Bendamustine) (Treanda®)；白消安(Busulfex®和Myleran®)；卡鉑(Paraplatin®)；洛莫司汀(也被稱為CCNU，CeeNU®)；順鉑(Cisplatin) (也被稱為CDDP，Platinol®和Platinol®-AQ)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環磷醯胺(Cytoxan®和Neosar®)；達卡巴嗪(也被稱為DTIC、DIC和咪唑甲醯胺，DTIC-Dome®)；六甲蜜胺(也被稱為六甲基蜜胺(HMM)，Hexalen®)；異環磷醯胺(Ifex®)；潑尼莫司汀(Prednumustine)；丙卡巴肼(Procarbazine) (Matulane®)；二氯甲基二乙胺(也被稱為氮芥(nitrogen mustard)、氮芥(mustine)和鹽酸二氯甲基二乙胺，Mustargen®)；鏈脲黴素(Zanosar®)；噻替派(也被稱為硫代磷醯胺(thiophosphoamide)、TESPA和TSPA，Thioplex®)；環磷醯胺(Endoxan®、Cytoxan®、Neosar®、Procytox®、Revimmune®)以及鹽酸苯達莫司汀(Bendamustine HCl) (Treanda®)。 [0272] 在某些方面，本文提供的組合物可以與放射療法如放射組合施用。全身放射可以以12 Gy施用。放射劑量可以包括對包括健康組織在內的全身的12 Gy累積劑量。放射劑量可以包括5 Gy至20 Gy。放射劑量可以為5 Gy、6 Gy、7 Gy、8 Gy、9 Gy、10 Gy、11 Gy、12Gy、13 Gy、14 Gy、15 Gy、16 Gy、17 Gy、18 Gy、19 Gy或至多20 Gy。放射可以為全身放射或部分身體放射。在放射是全身放射的情況下，它可能是均勻的或不均勻的。例如，當放射可能不是均勻的時，身體的較窄區域如頸部相比於較寬區域如臀部可能接受較高的劑量。 [0273] 當合乎需要時，免疫抑制劑可以與主題治療方法聯合使用。示例性的免疫抑制劑包括但不限於環孢菌素(cyclosporin)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、甲氨蝶呤、黴酚酸酯和FK506、抗體或其他免疫消融劑(immunoablative agent)如CAMPATH、抗CD3抗體(例如，莫羅莫那(muromonab)、奧昔珠單抗(otelixizumab))或其他抗體療法、細胞毒素、氟達拉濱、環孢菌素、FK506、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸、類固醇、FR901228、細胞因數和輻照、肽疫苗以及其任何組合。根據本公開的主題，以上描述的各種方法可以包括施用至少一種免疫調節劑。在某些實施方案中，至少一種免疫調節劑選自免疫刺激劑、檢查點免疫阻斷劑(例如，免疫檢查點基因如例如PD-1、PD-L1、CTLA-4、IDO、TIM3、LAG3、TIGIT、BTLA、VISTA、ICOS、KIR和CD39的阻斷劑或抑制劑)、放射治療藥劑、化療藥劑以及其組合。在一些實施方案中，免疫刺激劑選自IL-12、激動劑共刺激性單克隆抗體以及其組合。在一個實施方案中，免疫刺激劑是IL-12。在一些實施方案中，激動劑共刺激性單克隆抗體選自抗4-lBB抗體(例如，烏瑞利尤單抗(urelumab)、PF-05082566)、抗OX40抗體(泊加利珠單抗(pogalizumab)、他利昔珠單抗(tavolixizumab)、PF-04518600)、抗ICOS抗體(BMS986226、MEDI-570、GSK3359609、JTX-2011)以及其組合。在一個實施方案中，激動劑共刺激性單克隆抗體是抗4-l BB抗體。在一些實施方案中，檢查點免疫阻斷劑選自抗PD-L1抗體(阿替利珠單抗(atezolizumab)、阿維利尤單抗(avelumab)、度伐利尤單抗(durvalumab)、BMS-936559)、抗CTLA-4抗體(例如，曲美木單抗(tremelimumab)、伊匹木單抗(ipilimumab))、抗PD-1抗體(例如，帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab))、抗LAG3抗體(例如，C9B7W、410C9)、抗B7-H3抗體(例如DS-5573a)、抗TIM3抗體(例如，F38-2E2)以及其組合。在一個實施方案中，檢查點免疫阻斷劑是抗PD-L1抗體。在一些情況下，本公開的化合物可以與骨髓移植、使用化療藥劑如氟達拉濱、外部射束放射療法(XRT)、環磷醯胺或抗體如OKT3或CAMPATH的T細胞淨化療法聯合(例如在其之前、與其同時或在其之後)施用至物件。在一些情況下，可以在手術之前或之後施用經擴增的細胞。可替代地，包含本文所述的化合物的組合物可以與免疫刺激劑一起施用。免疫刺激劑可以是疫苗、集落刺激劑、干擾素、白介素、病毒、抗原、共刺激劑、免疫原性藥劑、免疫調節劑或免疫治療藥劑。免疫刺激劑可以是細胞因數如白介素。一種或多種細胞因數可以與本文提供的經修飾細胞一起引入。細胞因數可以用於加強經修飾的T淋巴細胞(包括過繼性轉移的腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞)的功能以在腫瘤微環境內擴增。在一些情況下，IL-2可以用於促進本文所述的經修飾細胞的擴增。還可以採用如IL-15的細胞因數。還可以利用免疫治療領域中的其他相關細胞因數，如IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21或其任何組合。白介素可以是IL-2或阿地白介素(aldeskeukin)。阿地白介素可以低劑量或高劑量施用。高劑量阿地白介素方案可以涉及當耐受時以約0.037 mg/kg (600,000 IU/kg)每8小時靜脈內施用阿地白介素，持續至多約14次劑量。免疫刺激劑(例如，阿地白介素)可以在細胞施用之後24小時內施用。免疫刺激劑(例如，阿地白介素)可以在細胞輸注之後約每8小時在約15 min內以輸注形式施用，持續至多約4天。免疫刺激劑(例如，阿地白介素)可以以約100,000 IU/kg、200,000 IU/kg、300,000 IU/kg、400,000 IU/kg、500,000 IU/kg、600,000 IU/kg、700,000 IU/kg、800,000 IU/kg、900,000 IU/kg或至多約1,000,000 IU/kg的劑量施用。在一些情況下，阿地白介素可以以約100,000 IU/kg至300,000 IU/kg、300,000 IU/kg至500,000 IU/kg、500,000 IU/kg至700,000 IU/kg、700,000 IU/kg至約1,000,000 IU/kg的劑量施用。 [0274] 在一些實施方案中，本文所述的化合物(如式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)或其實施方案的化合物、鹽或溶劑化物)與一種或多種藥理學活性藥劑組合或聯合施用，該藥理學活性藥劑選自(1) MEK (例如，MEK1、MEK2)或其突變體的抑制劑(例如，曲美替尼、可美替尼、貝美替尼、司美替尼、瑞美替尼、AZD6244)；(2)表皮生長因數受體(EGFR)和/或其突變體的抑制劑(例如，阿法替尼、厄洛替尼(、吉非替尼、拉帕替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、奧希替尼、奧莫替尼、EGF-816)；(3)免疫治療藥劑(例如檢查點免疫阻斷劑，如本文所公開)；(4)紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽)；(5)抗代謝物(例如，抗葉酸劑如甲氨蝶呤、雷替曲塞、嘧啶類似物如5-氟尿嘧啶(5-FU)、核糖核苷和去氧核糖核苷類似物、卡培他濱和吉西他濱、嘌呤和腺苷類似物如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉屈濱和噴司他汀、阿糖胞苷(ara C)、氟達拉濱)；(6) FGFR1和/或FGFR2和/或FGFR3和/或FGFR4和/或其突變體的抑制劑(例如，尼達尼布(nintedanib))；(7)有絲分裂激酶抑制劑(例如，CDK4/6抑制劑，如例如帕博西尼、瑞博西尼、阿貝西尼)；(8)抗血管生成藥物(例如，抗VEGF抗體，如例如貝伐珠單抗(bevacizumab))；(9)拓撲異構酶抑制劑(例如，表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)如例如依託泊苷和凡畢複(etopophos)、替尼泊苷、安吖啶(amsacrin)、拓撲替康、伊立替康、米托蒽醌)；(10)含鉑化合物(例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑)；(11) ALK和/或其突變體的抑制劑(例如，克唑替尼(crizotinib)、阿來替尼(alectinib)、恩曲替尼(entrectinib)、布吉替尼(brigatinib))；(12) c-MET和/或其突變體的抑制劑(例如K252a、SU11274、PHA665752、PF2341066)；(13) BCR-ABL和/或其突變體的抑制劑(例如，伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼祿替尼(nilotinib))；(14) ErbB2 (Her2)和/或其突變體的抑制劑(例如，阿法替尼、拉帕替尼、曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab))；(15) AXL和/或其突變體的抑制劑(例如，R428、安姆伐替尼(amuvatinib)、XL-880)；(16) NTRK1和/或其突變體的抑制劑(例如，梅沙替尼(Merestinib))；(17) RET和/或其突變體的抑制劑(例如，BLU-667、樂伐替尼(Lenvatinib))；(18) A-Raf和/或B-Raf和/或C-Raf和/或其突變體的抑制劑(RAF-709、LY-3009120、索拉非尼(Sorafenib)、維莫非尼(Vemurafenib)、達帕菲尼(Debrafenib)、康奈非尼(Encorafenib)、瑞格菲尼(regorafenib)、GDC-879)；(19) ERK和/或其突變體的抑制劑(例如優立替尼(ulixertinib)、MK-8353、LTT462、AZD0364、SCH772984、BIX02189、LY3214996、拉沃西替尼(ravoxertinib))；(20) MDM2抑制劑(例如，HDM-201、NVP-CGM097、RG-71 12、MK-8242、RG-7388、SAR405838、AMG-232、DS-3032、RG-7775、APG-115)；(21) mTOR的抑制劑(例如，雷帕黴素、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus))；(22) BET的抑制劑(例如，I-BET 151、I-BET762、OTX-015、TEN-010、CPI-203、CPI-0610、olionon、RVX-208、ABBC-744、LY294002、AZD5153、MT-1、MS645)；(23) IGF1/2和/或IGF1-R的抑制劑(例如，珍妥珠單抗(xentuzumab)、MEDI-573)；(24) CDK9的抑制劑(例如DRB、黃酮吡醇(flavopiridol)、CR8、AZD 5438、普伐拉諾B (purvalanol B)、AT7519、迪那西尼(dinaciclib)、SNS-032)；(25)法尼基轉移酶的抑制劑(例如，替吡法尼(tipifarnib))；(26) SHIP途徑的抑制劑，包括SHIP2抑制劑以及SHIP1抑制劑；(27) SRC的抑制劑(例如達沙替尼)；(28) JAK的抑制劑(例如，托法替尼(tofacitinib))；(29) PARP抑制劑(例如，奧拉帕尼(Olaparib)、瑞卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、塔佐帕尼(Talazoparib))；(30) BTK抑制劑(例如，依布替尼(Ibrutinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、澤布替尼(Zanubrutinib))；(31) ROS1抑制劑(例如，恩曲替尼)；(32) Src、FLT3、HDAC、VEGFR、PDGFR、LCK、Bcr-Abl或AKT的抑制劑；(33) KRAS G12C突變體的抑制劑(例如，包括但不限於AMG510、MRTX849和任何結合到Kras的半胱氨酸殘基12的共價抑制劑，其結構是公知的) (例如，如在US20180334454、US20190144444、US20150239900、US10246424、US20180086753、WO2018143315、WO2018206539、WO20191107519、WO2019141250、WO2019150305、US9862701、US20170197945、US20180086753、US10144724、US20190055211、US20190092767、US20180127396、US20180273523、US10280172、US20180319775、US20180273515、US20180282307、US20180282308、WO2019051291、WO2019213526、WO2019213516、WO2019217691、WO2019241157、WO2019217307、WO2020047192、WO2017087528、WO2018218070、WO2018218069、WO2018218071、WO2020027083、WO2020027084、WO2019215203、WO2019155399、WO2020035031、WO2014160200、WO2018195349、WO2018112240、WO2019204442、WO2019204449、WO2019104505、WO2016179558、WO2016176338或相關專利和申請中所述的Ras G12C抑制劑，其各自通過引用以其整體併入)；(34) SHC抑制劑(例如，PP2、AID371185)；(35) GAB抑制劑(例如，GAB-0001)；(36) GRB抑制劑；(37) PI-3激酶抑制劑(例如，艾代拉利西布(Idelalisib)、庫潘利西布(Copanlisib)、杜韋利西布(Duvelisib)、阿培利西布(Alpelisib)、塔塞利西布(Taselisib)、呱立福辛(Perifosine)、布帕利西布(Buparlisib)、厄布利西布(Umbralisib)、NVP-BEZ235-AN)；(38) MARPK抑制劑；(39) CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼、瑞博西尼、阿貝西尼)；(40) MAPK抑制劑(例如，VX-745、VX-702、RO-4402257、SCIO-469、BIRB-796、SD-0006、PH-797804、AMG-548、LY2228820、SB-681323、GW-856553、RWJ67657、BCT-197)；或(41) SHP途徑抑制劑，如SHP2抑制劑(例如，RMC-4630、ERAS-601、 、 、 、 和 )或SHP1抑制劑。在一些實施方案中，本文所述的Ras抑制劑(如式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)或其實施方案的化合物、鹽或溶劑化物)與一種或多種檢查點免疫阻斷劑(例如，抗PD-1和/或抗PD-L1抗體、抗CLTA-4抗體)組合或聯合施用。在一些實施方案中，本文所述的Ras抑制劑(如式(I)、(II)、(II-a)、(III)或(IV)的化合物、鹽或溶劑化物)與一種或多種藥理學活性藥劑組合或聯合施用，該藥理學活性藥劑包括針對一種或多種靶標的抑制劑，該靶標選自MEK、表皮生長因數受體(EGFR)、FGFR1、FGFR2、FGFR3、有絲分裂激酶、拓撲異構酶、ALK、ALK5、c-MET、ErbB2、AXL、NTRK1、RET、A-Raf、B-Raf、C-Raf、ERK、MDM2、mTOR、BET、IGF1/2、IGF1-R、CDK9、SHIP1、SHIP2、SHP2、SRC、JAK、PARP、BTK、FLT3、HDAC、VEGFR、PDGFR、LCK、Bcr-Abl、AKT、KRAS G12C突變體和ROS1。在一些實施方案中，本文所述的Ras抑制劑(如式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)或其實施方案的化合物、鹽或溶劑化物)與一種或多種另外的藥理學活性藥劑組合或聯合施用，該藥理學活性藥劑包括SOS (例如，SOS1、SOS2)或其突變體的抑制劑，如 、 、 、RMC-5845或BI-1701963。在一些實施方案中，本文所述的Ras抑制劑(如式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)或其實施方案的化合物、鹽或溶劑化物)與在WO2021092115、WO2018172250、WO2019201848、WO2019122129、WO2018115380、WO2021127429、WO2020180768或WO2020180770中所述的SOS抑制劑組合或聯合施用，其各自通過引用以其整體併入本文，用於所有目的。 [0275] 在一些實施方案中，本文所述的Ras抑制劑(如式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)或其實施方案的化合物、鹽或溶劑化物)與一種或多種檢查點免疫阻斷劑(例如，抗PD-1和/或抗PD-L1抗體、抗CLTA-4抗體)組合或聯合施用。 [0276] 在一些實施方案中，本文所述的化合物(如式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)或其實施方案的化合物、鹽或溶劑化物)和一種或多種藥理學活性藥劑同時、並行或在沒有特定的時間限制下依次施用，其中此類施用在患者的身體中提供兩種或更多種化合物的治療有效水準。 [0277] 在一些實施方案中，本文所述的化合物(如式(I)、(II)、(II-a)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)或其實施方案的化合物、鹽或溶劑化物)和一種或多種藥理學活性藥劑通過適合的途徑(如輸注或口服)以任何順序依次施用。給藥方案可以根據疾病的分期、患者的身體健康水準、單個藥物的安全性概況和單個藥物的耐受性以及為施用組合的主治醫師和醫學從業者已知的其他準則而變化。取決於待用於治療的特定週期，本公開的化合物和其他藥理學活性藥劑可以在彼此相隔數分鐘、數小時、數天或甚至數周內施用。此外，週期可以包括在治療週期期間，相比於另一藥物，更經常施用一種藥物，以及每次施用藥物時以不同劑量施用。 [0278] 在一些情況下，治療方案可以根據物件的體重來給藥。在被確定為肥胖(BMI＞35)的物件中，可能需要利用實際體重。BMI通過以下計算：BMI＝體重(kg)/[身高(m)] ²。體重對於男性來說可以被計算為50 kg+2.3*(超過60英寸的英寸數)，或對於女性來說可以被計算為45.5 kg+2.3*(超過60英寸的英寸數)。對於超過他們的理想體重的20%的物件，可以計算經調整的體重。經調整的體重可以是理想體重+(0.4*(實際體重–理想體重))的總和。在一些情況下，體表面積可以用於計算劑量。體表面積(BSA)可以通過以下計算：BSA (m ²)＝√身高(cm)*體重(kg)/3600。 [0279] 在某些方面，本公開提供了一種調節Ras (例如，K-Ras)蛋白的活性的方法，其包括使Ras蛋白與有效量的本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物接觸，從而調節Ras (例如，K-Ras)蛋白的活性。在一些實施方案中，主題方法包括施用另外的藥劑或療法。 [0280] 在某些方面，本公開提供了一種調節Ras蛋白的活性的方法，其包括使Ras蛋白與有效量的所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物接觸，其中所述調節包括抑制Ras (例如，K-Ras)蛋白活性。在某些方面，本公開提供了一種調節Ras蛋白(如K-Ras、H-Ras和N-Ras的Ras突變體(例如，G12S、G12C、G12D、G12V、G13C和/或G13D)蛋白)的活性的方法，其包括使Ras蛋白與有效量的本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物接觸。 [0281] 在某些方面，本公開提供了一種通過使細胞與本文所述的化合物接觸來減少細胞中Ras信號傳導輸出的方法。Ras信號傳導的減少可以通過以下中的一項或多項來證明：(i) GDP結合的經修飾的蛋白的穩態水準增加；(ii) GTP結合的Ras蛋白的穩態水準降低；(iii)磷酸化的AKTs473的減少，(iv)磷酸化的ERKT202/y204的減少，(v)磷酸化的S6S235/236的減少，(vi)表達Ras突變體(例如，G12S、G12C、G12D、G12V、G13C和/或G13D)蛋白的腫瘤細胞的細胞生長的降低，以及(vii)與Ras途徑信號傳導蛋白的Ras相互作用的減少。Ras途徑信號傳導蛋白的非限制性實例包括SOS (包括SOS1和SOS2)、RAF、SHC、SHP (包括SHP1和SHP2)、MEK、MAPK、ERK、GRB、RASA1和GNAQ。在一些實施方案中，Ras信號傳導輸出的減少可以通過以上(i)-(vii)中的兩項、三項、四項、五項、六項或全部來證明。在一些實施方案中，在一些實施方案中，與未用主題化合物處理的對照相比，(i)-(vii)中的任何一項或多項的降低可以為0.1倍、0.2倍、0.3倍、0.4倍、0.5倍、0.6倍、0.7倍、0.8倍、0.9倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍或更多。細胞生長的降低可以使用腫瘤細胞或細胞系來證明。腫瘤細胞系可以來源於一種或多種組織例如胰腺、肺、卵巢、膽道、腸(例如，小腸、大腸、結腸)、子宮內膜、胃、造血組織(例如，淋巴樣組織)等中的腫瘤。包括K-Ras突變的腫瘤細胞系的實例包括但不限於A549 (例如K-Ras G12S)、AGS (例如K-Ras G12D)、ASPC1 (例如K-Ras G12D)、Calu-6 (例如K-Ras Q61K)、CFPAC-1 (例如K-Ras G12V)、CL40 (例如K-Ras G12D)、COLO678 (例如K-Ras G12D)、COR-L23 (例如K-Ras G12V)、DAN-G (例如K-Ras G12V)、GP2D (例如K-Ras G12D)、GSU (例如K-Ras G12F)、HCT116 (例如K-Ras G13D)、HEC1A (例如K-Ras G12D)、HEC1B (例如K-Ras G12F)、HEC50B (例如K-Ras G12F)、HEYA8 (例如K-Ras G12D或G13D)、HPAC (例如K-Ras G12D)、HPAFII (例如K-Ras G12D)、HUCCT1 (例如K-Ras G12D)、KARPAS620 (例如K-Ras G13D)、KOPN8 (例如K-Ras G13D)、KP-3 (例如K-Ras G12V)、KP-4 (例如K-Ras G12D)、L3.3 (例如K-Ras G12D)、LoVo (例如K-Ras G13D)、LS180 (例如K-Ras G12D)、LS513 (例如K-Ras G12D)、MCAS (例如K-Ras G12D)、NB4 (例如K-Ras A18D)、NCI-H1355 (例如K-Ras G13C)、NCI-H1573 (例如K-Ras G12A)、NCI-H1944 (例如K-Ras G13D)、NCI-H2009 (例如K-Ras G12A)、NCI-H441 (例如K-Ras G12V)、NCI-H747 (例如K-Ras G13D)、NOMO-1 (例如K-Ras G12D)、OV7 (例如K-Ras G12D)、PANC0203 (例如K-Ras G12D)、PANC0403 (例如K-Ras G12D)、PANC0504 (例如K-Ras G12D)、PANC0813 (例如K-Ras G12D)、PANC1 (例如K-Ras G12D)、Panc-10.05 (例如K-Ras G12D)、PaTu-8902 (例如K-Ras G12V)、PK1 (例如K-Ras G12D)、PK45H (例如K-Ras G12D)、PK59 (例如K-Ras G12D)、SK-CO-1 (例如K-Ras G12V)、SKLU1 (例如K-Ras G12D)、SKM-1 (例如K-Ras K117N)、SNU1 (例如K-Ras G12D)、SNU1033 (例如K-Ras G12D)、SNU1197 (例如K-Ras G12D)、SNU407 (例如K-Ras G12D)、SNU410 (例如K-Ras G12D)、SNU601 (例如K-Ras G12D)、SNU61 (例如K-Ras G12D)、SNU8 (例如K-Ras G12D)、SNU869 (例如K-Ras G12D)、SNU-C2A (例如K-Ras G12D)、SU.86.86 (例如K-Ras G12D)、SUIT2 (例如K-Ras G12D)、SW1990 (例如K-Ras G12D)、SW403 (例如K-Ras G12V)、SW480 (例如K-Ras G12V)、SW620 (例如K-Ras G12V)、SW948 (例如K-Ras Q61L)、T3M10 (例如K-Ras G12D)、TCC-PAN2 (例如K-Ras G12R)、TGBC11TKB (例如K-Ras G12D)和MIA Pa-Ca (例如MIA Pa-Ca 2 (例如K-Ras G12C))。 藥物組合物和施用方法[0282] 在一個方面，其提供了一種藥物組合物，包含本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的賦形劑。 [0283] 在一些實施方案，本文所述的化合物或其或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以適合於施用以治療或預防疾病、病症或病況的生物相容性形式被施用於物件。本文所述的化合物的施用可以以任何藥理學形式，其包括單獨或與藥學上可接受的載劑組合的治療有效量的本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 [0284] 在一些實施方案中，本文所述的化合物以純化學品的形式施用。在一些實施方案中，本文所述的化合物與藥學上適合的或可接受的載劑(在本文中也被稱為藥學上適合的(或可接受的)賦形劑、生理上適合的(或可接受的)賦形劑或生理上適合的(或可接受的)載劑)組合，所述藥學上適合的或可接受的載劑基於所選的施用途徑和標準藥學實踐來選擇，如例如在Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro,第21版Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中所述。 [0285] 因此，本文提供了一種藥物組合物，包含至少一種本文所述的化合物或藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。如果賦形劑可與組合物的其他成分相容，並且對組合物的接受者(即，物件)無害，那麼賦形劑(或載劑)是可接受的或適合的。 [0286] 在本文所述的方法的一些實施方案中，本文所述的化合物單獨施用，或與藥學上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑組合以藥物組合物施用。本文所述的化合物和組合物的施用可以通過使得能夠將化合物遞送至作用部位的任何方法來實現。這些方法包括但不限於經由腸途徑(包括口服、胃或十二指腸飼管、直腸栓劑和直腸灌腸劑)、胃腸外途徑(注射或輸注，包括動脈內、心臟內、真皮內、十二指腸內、髓內、肌肉內、骨內、腹膜內、鞘內、血管內、靜脈內、玻璃體內、硬膜外和皮下)、吸入、經皮、經黏膜、舌下、經頰和局部(包括皮上、真皮、灌腸劑、滴眼劑、滴耳劑、鼻內、陰道)施用來遞送，儘管最適合的途徑可以取決於例如接受者的病況和病症。僅舉例來說，本文所述的化合物可以通過例如在手術期間局部輸注、局部施加如乳膏劑或軟膏劑、注射、導管或植入物來局部施用至需要治療的區域。施用還可以通過在患病組織或器官的部位處直接注射來進行。在一些實施方案中，本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物是口服施用的。 [0287] 在本文所述的方法的一些實施方案中，適合於口服施用的藥物組合物以下列形式提供：離散單元，如膠囊、扁囊劑或片劑，各自含有預定量的活性成分；散劑或顆粒劑；在水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。在一些實施方案中，活性成分以丸劑、藥糖劑(electuary)或糊劑形式提供。 [0288] 可以口服使用的藥物組合物包括片劑、由明膠製成的推入-配合型(push-fit)膠囊以及由明膠和增塑劑(如甘油或山梨糖醇)製成的軟質密封膠囊。片劑可以通過任選地與一種或多種輔助成分一起壓制或模制來製備。壓制的片劑可以通過在合適的機器中壓制任選地與粘合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合的呈自由流動形式(如粉末或顆粒)的活性成分來製備。模制的片劑可以通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物的混合物來製備。在一些實施方案中，片劑被包衣或刻痕，並且被配製以便提供其中活性成分的緩慢或受控釋放。用於口服施用的所有制劑在劑量方面都應適合於此類施用。推入-配合型膠囊可以包含與填充劑(如乳糖)、粘合劑(如澱粉)和/或潤滑劑(如滑石或硬脂酸鎂)以及任選地穩定劑摻混的活性成分。在軟質膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在合適的液體如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。在一些實施方案中，添加穩定劑。糖衣丸核心設置有合適的包衣。出於這個目的，可以使用濃縮的糖溶液，其可以任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液以及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可以將染料或顏料添加到片劑或糖衣丸包衣中以標識或表徵活性化合物劑量的不同組合。 [0289] 在本文所述的方法的一些實施方案中，藥物組合物被配製成用於通過注射例如通過彈丸式注射或連續輸注來胃腸外施用。注射用製劑可以以單位劑型提供，例如在安瓿中或在添加防腐劑的情況下在多次劑量容器中。組合物可以採用如在油性或水性媒介物中的懸浮液、溶液或乳液的形式，並且可以含有配製劑(formulatory agent)，如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。組合物可以提供在單位劑量或多劑量容器，例如密封的安瓿和小瓶中，並且可以以粉末形式或以冷凍乾燥(凍幹)狀態儲存，僅需要在使用之前即刻添加無菌液體載劑，例如鹽水或無菌無熱原水。臨時注射溶液和懸浮液可以從先前描述的種類的無菌粉劑、顆粒劑和片劑製備。 [0290] 用於腸胃外施用的藥物組合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)無菌注射溶液，該溶液可以含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使製劑與預期接受者的血液等滲的溶質；以及水性和非水性無菌懸浮液，該懸浮液可以包括懸浮劑和增稠劑。合適的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質體。水性注射懸浮液可以含有增加懸浮液的粘度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或右旋糖酐。任選地，懸浮液還可以含有合適的穩定劑或使化合物的溶解性增加以允許製備高度濃縮的溶液的劑。 [0291] 藥物組合物還可以被配製成儲庫製劑。此類長效製劑可以通過植入(例如皮下或肌肉內植入)或通過肌肉內注射來施用。因此，例如，化合物可以與合適的聚合物材料或疏水性材料(例如配製成在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂一起配製，或可以被配製成微溶衍生物，例如配製成微溶鹽。 實施例[0292] 以下實施例僅出於說明目的而提供，並且不限制本文提供的權利要求的範圍。除非另有說明，否則所有材料(如試劑、起始材料和溶劑)均購自商業供應商，如Sigma-Aldrich、VWR等，並且在沒有進一步純化的情況下使用。除非另有說明，否則反應在氮氣氣氛下進行。通過薄層色譜法(TLC)、分析型高效液相色譜法(分析型HPLC)和質譜法來監控反應的進程，其細節可以在具體的實施例中提供。 [0293] 如在每個製備中具體描述的那樣處理反應；通常，反應混合物通過提取和其他純化方法(如依賴於溫度和溶劑的結晶和沉澱)來純化。此外，例如，使用Microsorb C18或Microsorb BDS柱填料和常規洗脫劑通過製備型HPLC常規地純化反應混合物。反應的進程通常由液相色譜質譜(LCMS)監控。異構體的表徵通常通過核奧弗豪斯效應光譜學(Nuclear Overhauser effect spectroscopy，NOE)來完成。反應產物的表徵通常通過質譜和/或 ¹H-NMR進行。對於NMR測量，將樣品溶解在氘代溶劑(CD ₃OD、CDCl ₃或DMSO- d ₆ )中。 [0294] 實施例 1a：2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-3,3-二氟丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 776)的合成。 [0295] 步驟A：1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-醇的合成。在-78 °C下，向2-氨基吡啶-3-甲醛(10 g，81.882 mmol)在THF (100 mL)中的溶液中緩慢地加入烯丙基溴化鎂(35.69 g，245.646 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌2小時，用飽和NH ₄Cl (200 mL)猝滅並且用EtOAc (200 mL x 2)提取。將合併的有機相用鹽水(200 mL)洗滌並且經Na ₂SO ₄乾燥。過濾產物，並且在真空中濃縮濾液。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法(在PE中的EA從0%到100%)純化，以得到呈無色油狀物的所需產物。(ESI, m/z): 165[M+H] ⁺。 [0296] 步驟B：3-(1-((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)丁-3-烯-1-基)吡啶-2-胺的合成。向1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-醇(10.8 g，65.770 mmol)在二氯甲烷(200 mL)中的溶液中加入咪唑(8.96 g，131.540 mmol)和TBDPSCl (21.69 g，78.924 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌2小時。緩慢地加入水(100 mL)並且用二氯甲烷(200 mL x 2)提取混合物。將合併的有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，並且在真空中濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法(在石油醚中的0%到50%乙酸乙酯)純化，以得到呈無色油狀物的所需產物。(ESI, m/z): 403[M+H] ⁺。 [0297] 步驟C：(3-(1-((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)丁-3-烯-1-基)吡啶-2-基)亞氨基二碳酸二叔丁酯的合成。向3-[1-((2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙氨基)丁-3-烯-1-基]吡啶-2-胺(6 g，18.660 mmol)在二氯甲烷(60.0 mL)中的溶液中加入Boc ₂O (12.22 g，55.980 mmol)、TEA (7.55 g，74.640 mmol)和DMAP (6.84 g，55.980 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌16小時，用水(100 mL)猝滅並且用二氯甲烷(100 mL x 2)提取。將合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，並且在真空中濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法(在石油醚中的0%到20%乙酸乙酯)純化，以得到呈無色油狀物的所需產物。(ESI, m/z): 603[M+H] ⁺。 [0298] 步驟D：(3-(1-((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)亞氨基二碳酸二叔丁酯的合成。在0 ℃下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-(1-[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]丁-3-烯-1-基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(12 g，19.906 mmol)和2,6-二甲基吡啶(4266.0 mg，39.812 mmol)在二噁烷(120.0 mL)和H ₂O (60.0 mL)中的混合物中分批加入K ₂OsO ₄‧2H ₂O (733.42 mg，1.991 mmol)。將混合物在0 ℃下攪拌15分鐘並且分批加入NaIO ₄(8.52 g，39.812 mmol)。將反應在室溫下攪拌3小時，然後冷卻至0 ℃並且用飽和Na ₂SO ₃水溶液(50 mL)處理。用EtOAc (3 x 100 mL)提取混合物。將合併的有機層用2M HCl洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液以得到呈油狀物的所需產物。(ESI, m/z): 605[M+H] ⁺。 [0299] 步驟E：(3-(1-((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)吡啶-2-基)亞氨基二碳酸二叔丁酯的合成。向N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-(1-[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]-3-氧代丙基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10 g，16.534 mmol)在二氯甲烷(100.0 mL)中的溶液中逐滴加入DAST (13.33 g，82.670 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時，用水(200 mL)處理並且用二氯甲烷(200 mL x 2)提取。將合併的有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，並且在真空中濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法(在石油醚中的0%到20%乙酸乙酯)純化，以得到呈無色油狀物的所需產物。(ESI, m/z): 627[M+H] ⁺。 [0300] 步驟F：3-(1-((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-3,3-二氟丙基)吡啶-2-胺的合成。向N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-(1-[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]-3,3-二氟丙基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10 g，15.954 mmol)在二氯甲烷(90 mL)中的溶液中加入TFA (30 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌3小時，然後用飽和NaHCO ₃處理以調節pH至8~9。將混合物用二氯甲烷提取，用鹽水洗滌並且經硫酸鈉乾燥。然後過濾產物並且濃縮濾液。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法(在石油醚中的0%到100%乙酸乙酯)純化，以得到呈黃色油狀物的所需產物。(ESI, m/z): 427 [M+H] ⁺。 [0301] 步驟G：1-(2-氨基吡啶-3-基)-3,3-二氟丙-1-醇的合成。向3-(1-[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]-3,3-二氟丙基吡啶-2-胺(6.4 g，15.003 mmol)在THF (64.0 mL)中的溶液中加入TBAF (11.77 g，45.009 mmol)並且將混合物在25 ℃下攪拌3小時。然後濃縮產物以得到殘餘物。將殘餘物通過矽膠柱色譜法(在石油醚中的0%到100%乙酸乙酯)純化，以得到呈淺黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 189 [M+H] ⁺。 [0302] 步驟H：N-(2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-2-硝基苯磺醯胺的合成。在室溫下在氮氣氣氛下，將(2-氨基乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(10 g，57.030 mmol)、4-硝基苯-1-磺醯氯(15.17 g，68.436 mmol)和TEA (17.31 g，171.090 mmol)在DCM (150 mL)中的溶液攪拌過夜。將所得混合物用EtOAc (3 x 200 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 200 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化並且用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脫，以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 361[M+H] ⁺。 [0303] 步驟I：N-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-3,3-二氟丙基)-N-(2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-4-硝基苯磺醯胺的合成。向N-(2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基-2-硝基苯磺醯胺(4.98 g，13.816 mmol)在THF (52.0 mL)中的溶液中加入1-(2-氨基吡啶-3-基)-3,3-二氟丙-1-醇(1.3 g，6.908 mmol)和PPh ₃(3.62 g，13.816 mmol)，然後加入DBAD (3.18 g，13.816 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌3小時，用水(100 mL)緩慢地處理並且用二氯甲烷(100 mL x 2)提取。將合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，並且在真空中濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法(在石油醚中的0%到35%乙酸乙酯)純化，以得到呈無色油狀物的所需產物。(ESI, m/z): 531[M+H] ⁺。 [0304] 步驟J：3-(1-((2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)氨基)-3,3-二氟丙基)吡啶-2-胺的合成。向N-[1-(2-氨基吡啶-3-基)-3,3-二氟丙基]-N-(2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基-4-硝基苯磺醯胺(680 mg，1.281 mmol)在CH ₃CN (13.6 mL)中的溶液中加入4-叔丁基苯-1-硫醇(0.53 g，3.202 mmol)和K ₂CO ₃(0.89 g，6.405 mmol)。將混合物在50 ℃下攪拌2小時並且冷卻至室溫。將混合物用水(100 mL)緩慢地處理並且用二氯甲烷(100 mL x 2)提取。將合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，並且在真空中濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法(在石油醚中的0%到100%乙酸乙酯)純化，以得到呈無色油狀物的所需產物。(ESI, m/z): 346 [M+H] ⁺。 [0305] 步驟K：向二氟丙基]吡啶-2-胺(420 mg，1.216 mmol)在二噁烷(4.2 mL)中的混合物中加入在1,4-二噁烷中的HCl (4M，4.2 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌3小時，然後在真空中濃縮以得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 232 [M+H] ⁺。 [0306] 步驟L：5-(2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)-3,3-二氟丙基)氨基)乙氧基)-7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-醇的合成。向2-([1-(2-氨基吡啶-3-基)-3,3-二氟丙基]氨基乙醇(0.35 g，1.514 mmol)在THF (14.0 mL)中的溶液中加入2-([(2R,7aS)-2-氟-六氫吡咯烷-7a-基]甲氧基-7-溴-6-氯-5,8-二氟喹唑啉-4-醇(0.69 g，1.514 mmol)和NaH (0.54 g，13.626 mmol，60%)。將混合物在50 ℃下攪拌2小時並且冷卻至室溫。將產物用水(100 mL)緩慢地處理並且用二氯甲烷(100 mL x 2)提取。將合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，並且經Na ₂SO ₄乾燥。過濾產物，並且在真空中濃縮濾液以得到呈棕色油狀物的所需產物。(ESI, m/z): 663 [M+H] ⁺。 [0307] 步驟M：3-(1-(9-溴-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-3,3-二氟丙基)吡啶-2-胺的合成。向2-([(2R,7aS)-2-氟-六氫吡咯烷-7a-基]甲氧基-5-(2-([1-(2-氨基吡啶-3-基)-3,3-二氟丙基]氨基乙氧基)-7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-醇(0.8 g，1.205 mmol)在DMF (18 mL)中的溶液中加入HATU (0.69 g，1.808 mmol)和DIPEA (0.23 g，1.808 mmol)。將混合物在40 ℃下攪拌3小時並且冷卻至室溫。將產物用水(100 mL)緩慢地處理並且用二氯甲烷(100 mL x 2)提取。將合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥並且在真空中濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法(在二氯甲烷中的0%到10% MeOH)純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 645[M+H] ⁺。 [0308] 步驟N：(4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-3,3-二氟丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向3-(1-(9-溴-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-3,3-二氟丙基)吡啶-2-胺(165 mg，0.255 mmol)在THF (1 mL)中的溶液中加入N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-7-氟-1-苯並噻吩-2-基]氨基甲酸叔丁酯(309.82 mg，0.765 mmol)、K ₃PO ₄(488.04 mg，2.295 mmol)和第二代XPhos預催化劑(40.2 mg，0.051 mmol)。將混合物在80 ℃下攪拌3小時並且冷卻至室溫。將混合物用水(100 mL)緩慢地處理並且用二氯甲烷(100 mL x 2)提取。將合併的有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，並且在真空中濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法(在二氯甲烷中的0%到12% MeOH)純化，以得到呈黃棕色固體的所需產物。(ESI, m/z): 857 [M+H] ⁺。 [0309] 步驟O：2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-3,3-二氟丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈的合成。向(4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-3,3-二氟丙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.1 g，0.117 mmol)在二氯甲烷(3 mL)的溶液中加入TFA (1 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時並濃縮。將所得殘餘物通過製備型HPLC (柱：Sunfire C18 5 m，30 mm * 150 mm；流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：MeOH；流速：60 mL/min；梯度：10 min內25% B至45% B；波長：UV 254nm/220nm；RT1(min)：7.17/9.35)純化以得到呈淺黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 757[M+H] ⁺。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.08 (s, 2H), 8.00 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.4, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 6.28 – 6.00 (m, 1H), 5.84 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 4.55 – 4.44 (m, 1H), 4.42 – 4.14 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 15.5, 6.4 Hz, 1H), 2.32 – 2.11 (m, 2H), 1.93 (s, 3H)。 [0310] 實施例 1b：2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 656和 850)的合成。 [0311] 步驟A：3-(1-((2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)氨基)乙基)吡啶-2-胺( 1-3)的合成。在65 °C下，將(2-氨基乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷( 1-1) (1.00 g，5.7 mmol)、1-(2-氨基吡啶-3-基)乙酮( 1-2) (0.85 g，6.27 mmol)和Ti(OEt) ₄(10.41 g，45.62 mmol)在THF (19 mL)中的溶液攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，然後加入在THF的LiBH ₄(5.69 mL，11.38 mmol)並且將所得混合物在65 °C下攪拌24小時。將所得混合物冷卻至室溫，用水猝滅，過濾，並且將濾餅用乙酸乙酯(3 x 10 mL)洗滌。用乙酸乙酯(3 x 15 mL)提取濾液，並且將合併的有機層用鹽水(1 x 40 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脫以得到呈黃色油狀物的所需產物。(ESI, m/z): 296 [M+H] ⁺。 [0312] 步驟B：2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙-1-醇二鹽酸鹽( 1-4)的合成。在室溫下，將 1-3(578 mg，1.95 mmol)和HCl在MeOH (5.8 mL)中的溶液攪拌3小時。將所得混合物在減壓下濃縮以得到呈灰白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 182 [M+H] ⁺。 [0313] 步驟C：5-(2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-醇( 1-6)的合成。在0 °C下在氮氣氣氛下，向 1-4(486 mg，1.91 mmol)和2-([(2R,7aS)-2-氟-六氫吡咯烷-7a-基]甲氧基)-7-溴-6-氯-5,8-二氟喹唑啉-4-醇( 1-5) (606 mg，1.33 mmol)在THF (10 mL)中的攪拌溶液中加入NaH (688 mg，17.20 mmol，60%)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，然後在0 °C下用飽和NH ₄Cl (aq.)猝滅並且用乙酸乙酯(3 x 20 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 40 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物通過反相快速色譜法(柱，C18；流動相，在水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)中的MeCN，在20 min內20%至60%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 613 [M+H] ⁺。 [0314] 步驟D：3-(1-(9-溴-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺( 1-7和 1-8)的合成。在40 °C下，將 1-6(250 mg，0.4 mmol)、HATU (464 mg，1.22 mmol)和DIEA (78 mg，0.61 mmol)在DMF (6 mL)中的溶液攪拌2小時，然後在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物通過反相快速色譜法(柱，C18；流動相，在水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)中的MeCN，在20 min內30%至90%梯度)純化。將產物(235.0 mg)通過手性製備型HPLC (柱：CHIRALPAK IA，2*25 cm，5 μm；流動相A：Hex (0.1% FA)，流動相B：EtOH:DCM = 1:1；流速：20 mL/min；梯度：等度30；波長：UV 254/220 nm；RT1(min)：7.34；RT2(min)：12.61；游程數：4)純化以得到呈黃色固體的峰1 ( 1-7)和峰2 ( 1-8)的所需產物。 1-7：(ESI, m/z): 595 [M+H] ⁺； 1-8：(ESI, m/z): 595 [M+H] ⁺。 [0315] 步驟E：(4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 1-10和 1-11)的合成。向 1-7(66 mg，0.11 mmol)和N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-7-氟-1-苯並噻吩-2-基]氨基甲酸叔丁酯( 1-9) (134 mg，0.33 mmol)在甲苯(6.6 mL)中的攪拌溶液中分批加入Cs ₂CO ₃(108 mg，0.33 mmol)和DPEPhosPdCl ₂(31 mg，0.04 mmol)。將所得混合物在100 °C攪拌3小時，然後冷卻至室溫並且用乙酸乙酯(3 x 15 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物通過反相快速色譜法(柱，C18；流動相，在水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)中的MeCN，在25 min內30%至95%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈黃色固體的所需產物 1-10(峰1)和 1-11(峰2)。 1-10：(ESI, m/z): 807 [M+H] ⁺； 1-11：(ESI, m/z): 807 [M+H] ⁺。 [0316] 步驟F-1：2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 850)的合成。將 1-10(51 mg，0.063 mmol)和TFA (1.5 mL)在DCM (4.5 mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時，然後在減壓下濃縮。將粗產物(60.0 mg)通過製備型HPLC (柱：XBridge BEH Shield RP18 5 m，30 mm *150 mm；流動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8 min內40% B至70% B；波長：UV 254nm/220nm；RT1(min)：7.35)純化以得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 707 [M+H] ⁺。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.07 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.4, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.25 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.28 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.5, 6.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 4.15 – 4.03 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 15.2, 6.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.16 – 3.02 (m, 2H), 3.02 – 2.98 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.22 – 2.10 (m, 1H), 2.09 – 2.00 (m, 2H), 1.87 – 1.68 (m, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 [0317] 步驟F-2：2-氨基-4-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 656)的合成。將步驟F-1中提供的步驟重複，用 1-11取代 1-10以得到所需產物。(ESI, m/z): 707 [M+H] ⁺。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.06 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 – 7.60 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.28 (d, J = 54.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 11.8, 6.7 Hz, 1H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 15.4, 6.8 Hz, 1H),3.34 – 3.37 (m, 1H), 3.13 – 3.05 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.23 – 2.10。 [0318] 實施例 1c：2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-乙炔基-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 847、 871和 729)的合成。 [0319] 步驟A：(2S)-2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)-4-(三異丙基甲矽烷基)丁-3-炔-1-醇( 2-2)的合成。在70 °C下，將(2S)-2-氨基-4-(三異丙基甲矽烷基)丁-3-炔-1-醇( 2-1) (1 g，4.142 mmol)和 1-2(0.85 g，6.213 mmol)和Ti(OEt) ₄(7.56 g，33.136 mmol)在THF (10 mL)中的溶液攪拌20小時。然後在室溫下在2分鐘內向所得混合物中逐滴加入LiBH ₄(0.27 g，12.42 mmol)。將所得混合物攪拌2小時，然後用水猝滅，過濾並用乙酸乙酯(3 x 20 mL)洗滌濾餅。用乙酸乙酯(3 x 50 mL)提取濾液並且將合併的有機層用鹽水(1 x 150 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過反相快速色譜法(柱，C18；流動相，在水(0.1% TFA)中的MeOH，在20 min內10%至100%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 362 [M+H] ⁺。 [0320] 步驟B：5-(((2S)-2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)-4-(三異丙基甲矽烷基)丁-3-炔-1-基)氧基)-7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-醇( 2-3)的合成。在0 °C下，將 2-2(350 mg，0.968 mmol)在THF (7.0 mL)中的溶液用 1-5(350.5 mg，0.774 mmol)處理30分鐘，然後在0 °C下分批加入NaH (209.0 mg，8.712 mmol)。在0 °C下，將所得混合物攪拌過夜。將粗產物在沒用進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 794 [M+H] ⁺。 [0321] 步驟C：3-(1-((S)-9-溴-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺( 2-4)的合成。在40 °C下，將 2-3(500 mg，0.630 mmol)、HATU (359.05 mg，0.945 mmol)和DIEA (244 mg，1.890 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液攪拌1小時，然後冷卻並濃縮以得到殘餘物。將殘餘物通過反向快速色譜法(柱，C18；流動相，在水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)中的MeCN，在30 min內10%至100%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 776 [M+H] ⁺。 [0322] 步驟D：(4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 2-5)的合成。在100 °C下，將 2-4(150 mg，0.193 mmol)、 1-9(156 mg，0.386 mmol)、DPEPhosPdCl ₂(55 mg，0.077 mmol)和Cs ₂CO ₃(189 mg，0.579 mmol)在甲苯(1.5 mL)中的溶液攪拌1小時。將所得混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物。將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 988 [M+H] ⁺。 [0323] 步驟E：2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 2-6)的合成。在0 °C下，將 2-5(75 mg，0.076 mmol)和TFA (1 mL)在DCM (2 mL)中的溶液攪拌2小時。將所得混合物用DCM (3 mL)稀釋，然後在減壓下過濾。將粗產物在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 888 [M+H] ⁺。 [0324] 步驟F：2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-乙炔基-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 847、 871和 729)的合成。將 2-6(75 mg，0.085 mmol)和CsF (256 mg，1.70 mmol)在DMF (1.09 mL)中的溶液攪拌1小時。將所得混合物通過製備型HPLC (柱：YMC Triart C18 ExRs 5 m，30 mm x 150 mm；流動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內50% B至70% B；UV 254nm/221nm；RT1(min)：5.13/7.45/9.28)純化以得到呈白色固體的第一洗脫物( 729-峰1，第一極性)、第二洗脫物( 847-峰2，第二極性)和第三洗脫物( 871-峰3，第三極性)產物。 729：(ESI, m/z): 730.80 [M+H] ⁺。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.09 (s, 2H), 7.98 – 7.93 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.17 – 7.08 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.56 – 6.47 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.29 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.76 (dd, J = 12.3, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H). 2.93 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 19.8 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 17.9 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H)。 847：(ESI, m/z): 730.85 [M+H] ⁺。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.07 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.78 – 7.65 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.19 – 7.08 (m, 1H), 6.64 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.59 – 6.06 (m, 1H), 5.95 – 5.07 (m, 4H), 4.86 (s, 1H), 4.49 – 3.85 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.21 – 1.94 (m, 3H), 1.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.83 – 1.65 (m, 3H), 1.24 (s, 1H)。 871：(ESI, m/z): 730.85 [M+H] ⁺。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.12 (s, 2H), 7.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 3H), 5.64 (s, 2H), 5.46 – 5.06 (m, 1H), 4.09 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.86 – 1.63 (m, 3H), 1.23 (s, 1H)。 [0325] 實施例 1d：4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇( 742和 744)的合成。 [0326] 步驟A：5-(2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-氯-8-氟-2-(甲基硫代)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-醇( 3-2)的合成。向 1-4(0.77 g，4.24 mmol)和5,7-二氯-8-氟-2-(甲基硫烷基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-醇( 3-1) (1.07 g，3.82 mmol)在THF (20.0 mL)中的溶液中加入NaH (1.53 g，38.24 mmol，60%)並且將所得溶液在0 °C下攪拌2小時。用飽和NH ₄Cl (aq.)猝滅並且用乙酸乙酯(3 x 15 mL)提取所得混合物。將合併的有機層用鹽水(1 x 40 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 425 [M+H] ⁺。 [0327] 步驟B-1：3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲基硫代)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺的合成。向 3-2(2.60 g，6.12 mmol)和HATU (3.49 g，9.18 mmol)在DMF (45.0 mL)中的溶液中加入DIEA (1.19 g，9.18 mmol)並且將混合物在50 °C下攪拌1小時。然後將反應冷卻至室溫並且用水(135 mL)稀釋。沉澱的固體通過過濾收集並用水(3 x 25 mL)洗滌，然後空氣乾燥以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 407 [M+H] ⁺。 [0328] 步驟B-2：(叔丁氧基羰基)(3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲基硫代)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 3-3)的合成。在室溫下，將3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲基硫代)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺(1.51 g，3.71 mmol)、Boc ₂O (12.15 g，55.66 mmol)、三乙胺(3.76 g，37.11 mmol)和DMAP (272.0 mg，2.22 mmol)在二氯甲烷(22.0 mL)中的溶液攪拌2小時，然後用二氯甲烷(3 x 15 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 25 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其通過矽膠柱色譜法純化並且用CH ₂Cl ₂/乙酸乙酯(4:1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 607 [M+H] ⁺。 [0329] 步驟C：(叔丁氧基羰基)(3-(1-(4-氟-5-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)-3-((三異丙基甲矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(甲基硫代)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 3-5)的合成。在80 °C下，將 3-3(460 mg，0.75 mmol)、(2-[2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6-[(三異丙基甲矽烷基)氧基]萘-1-基]乙炔基三異丙基矽烷( 3-4) (710 mg，1.13 mmol)、K ₃PO ₄(482 mg，2.27 mmol)和cataCXium-A-Pd-G3 (55 mg，0.07 mmol)在二噁烷(8.0 mL)和水(1.6 mL)中的溶液攪拌2小時，然後冷卻至室溫並且用乙酸乙酯(3 x 15 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其通過製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯 3:1)純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 1069.5 [M+H] ⁺。 [0330] 步驟D：(叔丁氧基羰基)(3-(1-(4-氟-5-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)-3-((三異丙基甲矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 3-6)的合成。在室溫下，將 3-5(790 mg，0.73 mmol)和m-CPBA (359 mg，1.77 mmol，85%)在DCM (16 mL)中的溶液攪拌2小時，然後用CH ₂Cl ₂(3 x 30 mL)提取。將合併的有機層用飽和NaHCO ₃(1 x 60 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 1101.5 [M+H] ⁺。 [0331] 步驟E：(叔丁氧基羰基)(3-(1-(4-氟-5-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)-3-((三異丙基甲矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 3-8)的合成。在0 °C下，向 3-6(300 mg，0.27 mmol)和[(2R,7aS)-2-氟-六氫吡咯烷-7a-基]甲醇( 3-7) (130 mg，0.81 mmol)在THF (6 mL)中的攪拌溶液中逐滴加入LDA (544 µL，1.08 mmol)。在0 °C下，將所得混合物攪拌另外的2小時，然後在室溫下用飽和NH ₄Cl (aq.)猝滅。用乙酸乙酯(3 x 25 mL)提取所得混合物。將合併的有機層用鹽水(1 x 50 mL)洗滌，並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 1180.5 [M+H] ⁺。 [0332] 步驟F：(叔丁氧基羰基)(3-(1-(5-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 3-9)的合成。在室溫下，將 3-8(435 mg，0.36 mmol)和CsF (559 mg，3.68 mmol)在DMF (9 mL)中的溶液攪拌4小時，然後用乙酸乙酯(3 x 20 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 40 mL)洗滌，並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 868.5 [M+H] ⁺。 [0333] 步驟G：4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇( 742)和1-(8-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-2-氟-6-羥基萘-1-基)乙-1-酮( 744)的合成。在室溫下，將 3-9(349 mg，0.4 mmol)和TFA (2.0 mL)在DCM (6.0 mL)中的溶液攪拌2小時，然後在減壓下濃縮以得到所需粗產物。將粗產物通過具備以下條件(柱：Sunfire C18 5 m，30 mm * 150 mm；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內7% B至20% B；波長：UV 254nm/220nm；RT1(min)：8.43)製備型HPLC純化以得到呈灰白色固體的 742(甲酸)和呈灰白色固體的 744。 742：(ESI, m/z): 668 [M+H] ⁺。 ¹H NMR:(400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.73 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.02 – 7.92 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 – 7.41 (m, 1H), 7.40 – 7.35 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.48 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 3H), 4.26 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.07 (s, 6H), 1.61 (t, J = 5.6 Hz, 3H)。 744：(ESI, m/z): 686 [M+H] ⁺。 ¹H NMR:(400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 – 7.94 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.31 (d, J = 54.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.27 – 4.03 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 16.1, 6.5 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 19.5, 11.0 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 [0334] 實施例 1e：2-氨基-4-((R)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 636)的合成。 [0335] 步驟A：(4-((R)-5-(2-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-6-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲基硫代)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在室溫下在氬氣氣氛下，將N-{4-[6-氯-5,8-二氟-4-羥基-2-(甲基硫烷基)喹唑啉-7-基]-3-氰基-7-氟-1-苯並噻吩-2-基}氨基甲酸叔丁酯(1.38 g，2.49 mmol)在THF (28 mL)中的溶液用2-{[(1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基}乙醇(0.50 g，2.75 mmol)處理，然後在0 °C下加入NaH (0.54 g，22.46 mmol)。將所得混合物在50 °C下攪拌另外的3小時。將反應冷卻至室溫，在0 °C下用飽和NH ₄Cl (aq.)猝滅，並且用EtOAc (3 x 50 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到粗產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 714 [M+H] ⁺。 [0336] 步驟B：(4-((R)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在室溫下，將(4-((R)-5-(2-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-6-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲基硫代)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.60 g，5.04 mmol)在DMF (72 mL)中的溶液用HATU (2.87 g，7.56 mmol)和DIEA (0.98 g，7.56 mmol)處理。將所得混合物在50 °C下攪拌另外的1小時。將混合物冷卻至室溫並且用乙酸乙酯(150 mL)稀釋。將有機層用鹽水(3 x 30 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到粗產物(2.97 g)，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 696 [M+H] ⁺。 [0337] 步驟C：(叔丁氧基羰基)(3-((R)-1-((R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在室溫下，將(4-((R)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.70 g，3.88 mmol)和Boc ₂O (2.54 g，11.63 mmol)在二氯甲烷(54 mL)中的溶液用三乙胺(1.96 g，19.39 mmol)處理，然後加入DMAP (1.42 g，11.63 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌另外的1小時並且用水(20 mL)稀釋。將所得混合物用二氯甲烷(3 x 30 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物。將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 896 [M+H] ⁺。 [0338] 步驟D：(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-((9R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基亞磺醯基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 °C下，將(叔丁氧基羰基)(3-((R)-1-((R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4 g，2.00 mmol)在二氯甲烷(14 mL)中的溶液用m-CPBA (0.27 g，2.00 mmol)處理。將所得混合物在0 °C下攪拌另外的1小時並且用NaHSO ₃猝滅。將混合物用飽和NaHCO ₃(aq.)調節至pH 9並且用二氯甲烷(3 x 30 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 912 [M+H] ⁺。 [0339] 步驟E：(4-((R)-4-((R)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 °C下在氮氣氣氛下，將(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-((9R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基亞磺醯基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(180.0 mg，0.2 mmol)在THF (3.6 mL)中的溶液用[(7aS)-2-(二氟亞甲基)-四氫-1H-吡咯烷-7a-基]甲醇(74.65 mg，0.394 mmol)和NaH (42.6 mg，1.77 mmol)處理。將所得混合物在0 °C下攪拌1小時，用飽和NH ₄Cl (aq.)猝滅，並且用EtOAc (3 x 30 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物。將殘餘物通過反相快速色譜法(柱，C18；流動相，在水(10 mmol/L NH4HCO3)中的MeCN，在25 min內50%至90%梯度；檢測器，UV 220 nm)純化以得到呈淺黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 937 [M+H] ⁺。 [0340] 步驟F：2-氨基-4-((R)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈的合成。在室溫下，將(4-((R)-4-((R)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(77.0 mg，0.07 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中的溶液用TFA (0.4 mL)處理。將所得混合物在室溫下攪拌1小時並且用飽和NaHCO ₃(aq.)調節至pH 8。用二氯甲烷(3 x 15 mL)提取產物。將合併的有機層用鹽水(10 mL)洗滌，並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將粗產物(85 mg)通過製備型HPLC (柱：XBridge BEH Shield RP18 5 m，30 mm *150 mm；流動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7min內40% B至75% B；波長：UV 254nm/220nm；RT1(min)：7.05)純化以得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 737 [M+H] ⁺。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.08 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.66 – 7.61 (m, 1H), 7.22 – 7.10 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.41 (dd, J = 11.7, 6.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 4.18 – 4.10 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.51-3.37(m, 2H), 3.00 (q, J = 5.4, 4.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H),2.43-2.39 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.89 – 1.73 (m, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 [0341] 實施例 1f：4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇( 728)的合成。 [0342] 步驟A：(叔丁氧基羰基)(3-(1-(4-氟-5-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)-3-((三異丙基甲矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 4-2)的合成。在0 °C下，向 3-6(如實施例1c中所示；290 mg，0.26 mmol)和[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇( 4-1) (90 mg，0.78 mmol)在THF (6 mL，74.05 mmol)中的攪拌混合物中逐滴加入LDA (526 μL，1.05 mmol)。將所得混合物在0 °C下攪拌另外的2小時，然後在室溫下用飽和NH ₄Cl (aq.)猝滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3 x 25 mL)提取並且將合併的有機層用鹽水(1 x 50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 1136.5 [M+H] ⁺。 [0343] 步驟B-1：(叔丁氧基羰基)(3-(1-(5-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-4-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。將 4-2(480 mg，0.42 mmol)和CsF (641 mg，4.22 mmol)在DMF (10.0 mL)中的溶液攪拌4小時。將所得混合物用乙酸乙酯(3 x 20 mL)提取並且將合併的有機層用鹽水(1 x 40 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 824 [M+H] ⁺。 [0344] 步驟B-2：4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇( 728)的合成。在室溫下，將(叔丁氧基羰基)(3-(1-(5-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-4-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氫-10H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚並[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(360 mg，0.43 mmol)和TFA (2 mL)在DCM (6 mL)中的溶液攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮以得到粗殘餘物，其通過製備型HPLC (柱：Xselect CSHTM製備型C18 5μm 30*150mm OBD；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內2% B至20% B；波長：UV 254nm/220nm；RT1(min)：8.42/9.17/10.6)純化以得到呈棕色固體的所需產物。(ESI, m/z): 624 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.13 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 – 7.92 (m, 2H), 7.69 – 7.62 (m, 1H), 7.46 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 – 7.34 (m, 1H), 7.14 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.74 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 10.8, 8.0 Hz, 2H), 4.31 – 4.18 (m, 2H), 4.14 – 3.91 (m, 1H), 3.81 – 3.61 (m, 1H), 3.46 – 3.40 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.73 – 1.66 (m, 3H), 1.60 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 3H)。 [0345] 實施例 1g：2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 741和 762)的合成。 [0346] 步驟A：(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇( 5-2)的合成。在0 °C下，向2-甲基(2S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二碳酸1-叔丁基酯( 5-1) (1 g，3.77 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中逐滴加入LiAlH ₄(5.65 mL，11.31 mmol)並且在室溫下將混合物攪拌3小時。在0 °C下，用十水合硫酸鈉猝滅反應。將沉澱的固體通過過濾收集並且用CH ₂Cl ₂(3 x 10 mL)洗滌。將所得混合物在真空下濃縮以得到呈無色液體的所需產物。(ESI, m/z): 152 [M+H] ⁺。 [0347] 步驟B：(3-((R)-1-(9-溴-8-氯-2-(((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯( 5-4)的合成。在0 °C下，向(R)-(3-(1-(9-溴-8-氯-10-氟-2-(甲基磺醯基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯( 5-3) (200 mg，0.27 mmol)在甲苯(4 mL，37.59 mmol)中的攪拌溶液中分批加入t-BuOK (156 mg，1.39 mmol)和(S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇( 5-2)。將所得混合物在室溫下攪拌另外的2小時，然後用乙酸乙酯(3 x 10 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(3 x 10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其通過矽膠柱色譜法純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (12:1)洗脫以得到呈淺黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 787/789 [M+H] ⁺。 [0348] 步驟C：(4-(4-((R)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 5-5)的合成。在室溫下，向 5-4(130 mg，0.165 mmol)和 1-9(200 mg，0.49 mmol)在THF (3 mL)中的攪拌溶液中分批加入K ₃PO ₄(315.14 mg，1.485 mmol)和第二代XPhos預催化劑/X-Phos氨基聯苯(51 mg，0.065 mmol)。將所得混合物在65 °C下攪拌另外的2小時，然後冷卻至室溫並且用乙酸乙酯(3 x10 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(3 x 10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其通過反相快速色譜法(柱：C18矽膠；流動相：在水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)中的MeCN，在10 min內60%至80%梯度；檢測器：UV 254 nm)純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 899/901 [M+H] ⁺。 [0349] 步驟D：2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 741和 762)的合成。向 5-5(85 mg，0.085 mmol)在DCM (0.9 mL，14.158 mmol)中的攪拌溶液中逐滴加入TFA (0.3 mL，4.03 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌另外的1小時並且用飽和NaHCO ₃(aq.)鹼化至pH 8。將所得混合物用CH ₂Cl ₂(2 x 6 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 6 mL)洗滌，並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到粗殘餘物，其通過製備型HPLC (柱：Kinetex 5 m EVO C18，30 mm * 150 mm；流動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內40% B至61% B；波長：254 nm/220 nm；RT1(min)：7.32/9.12)純化以得到呈灰白色固體的 741(極性)和呈灰白色固體的 762(低極性)。 741：(ESI, m/z): 699 [M+H] ⁺。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.24 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.49 – 4.42(m,1H),4.41 – 4.37 (m, 2H), 4.36 – 4.31 (m, 1H), 3.19 – 3.12 (m, 2H), 3.02 – 2.93 (m, 2H),2.71 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 2H)。 762：(ESI, m/z): 699 [M+H] ⁺. ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.08 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.57 – 4.48 (m, 1H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1H), 4.03 (m,1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.98 (dt, J = 12.8, 7.1 Hz, 2H), 2.74 – 2.56 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 (s, 1H)。 [0350] 實施例 1h：2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-乙烯基-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 732和 752)的合成。 [0351] 步驟A：(S,Z)-2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)亞乙基)氨基)丁-3-烯-1-醇 ( 6-2)的合成。在80 °C下將(2S)-2-氨基丁-3-烯-1-醇鹽酸鹽( 6-1) (1 g，8.09 mmol)、 1-2(1.65 g，12.13 mmol)和Ti(OEt) ₄(9.2 g，40.46 mmol)在THF (30 mL)中的溶液攪拌過夜，然後冷卻至室溫。將所得混合物在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 206 [M+H] ⁺。 [0352] 步驟B：(2S)-2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)丁-3-烯-1-醇( 6-3)的合成。在0 °C下，將 6-2(1.3 g，6.33 mmol)在THF (40 mL)中的溶液用NaBH ₄(718.78 mg，18.99 mmol)處理。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，然後在0 °C下用水猝滅並且在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物通過反相快速色譜法(柱：C18；流動相：在水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)中的MeCN，在10 min內10%至40%梯度；檢測器：UV 254 nm)純化以提供呈黃色油狀物的所需產物。(ESI, m/z): 208 [M+H] ⁺。 [0353] 步驟C-1：5-(((2S)-2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)丁-3-烯-1-基)氧基)-7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-醇的合成。在0 °C下，將 6-3(250 mg，1.20 mmol)和 1-5(382 mg，0.84 mmol)在THF (4 mL)中的溶液用NaH (434 mg，10.85 mmol，60%)處理20分鐘。將所得混合物在50 °C下攪拌3小時，然後在0 °C下用水猝滅並且用二氯甲烷(3 x 10 mL)提取。將合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 639 [M+H] ⁺。 [0354] 步驟C-2：3-(1-((S)-9-溴-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-乙烯基-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺( 6-4)的合成。在40 °C下，將5-(((2S)-2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)丁-3-烯-1-基)氧基)-7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-醇(660 mg，0.31 mmol, 60%)、HATU (176.47 mg，0.46 mmol)和二異丙基乙胺(59.99 mg，0.46 mmol)在DMF (10 mL)中的溶液攪拌2小時。將所得混合物用乙酸乙酯(3 x 30 mL)提取並且將合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其通過反相快速色譜法(柱：C18；流動相：在水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)中的MeCN，在10 min內80%至100%梯度；檢測器：UV 254 nm)純化以提供呈棕色固體的所需產物。(ESI, m/z): 621 [M+H] ⁺。 [0355] 步驟D：(4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-乙烯基-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 6-5)的合成。在65 °C下，將 6-4(160 mg，0.25 mmol)、 1-9(312.01 mg，0.771 mmol)、K ₃PO ₄(327.66 mg，1.542 mmol)和Xphos Pd G2 (60.66 mg，0.0771 mmol)在THF (16.0 mL)中的溶液攪拌3 h。將所得混合物用乙酸乙酯(3 x 30 mL)提取。將合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其通過反相快速色譜法(柱：C18；流動相：在水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)中的MeCN，在10 min內70%至100%梯度；檢測器：UV 254 nm)純化以得到呈棕色固體的所需產物。(ESI, m/z): 833 [M+H] ⁺。 [0356] 步驟E：2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-乙烯基-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 732和 752)的合成。將 6-5(100 mg，0.120 mmol)和TFA (1 mL)在DCM (3 mL)中的溶液攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將粗產物(150 mg)通過製備型HPLC (柱：Kinetex 5 m EVO C18，30mm * 150 mm；流動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內40% B至64% B；波長：UV 254 nm/222 nm；RT1(min)：6.37/8.07)純化以得到各自呈白色固體的 732(峰1；極性)和 752(峰2；低極性)。 732：(ESI, m/z): 733[M+H] ⁺。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.08 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 – 7.15 (m, 1H), 7.14 – 7.06 (m, 1H), 6.73 – 6.63 (m, 1H), 6.61 – 6.50 (m, 1H), 5.89 – 5.67 (m, 2H), 5.55 – 5.42 (m, 1H), 5.40 – 5.17 (m, 1H), 5.12 – 4.83 (m, 1H), 4.68 – 4.56 (m, 2H), 4.33 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.16 – 3.99 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.20 – 1.99 (m, 3H), 1.90 – 1.76 (m, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 752：(ESI, m/z): 733 [M+H] ⁺。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.06 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 8.01 – 7.85 (m, 1H), 7.68 – 7.60 (m, 1H), 7.25 – 7.17 (m, 1H), 7.16 – 7.06 (m, 1H), 6.71 – 6.62 (m, 1H), 6.61 – 6.47 (m, 1H), 6.01 – 5.42 (m, 3H), 5.41 – 5.20 (m, 1H), 5.19 – 4.94 (m, 1H), 4.87 – 4.69 (m, 1H), 4.56 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.98 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.18 – 2.00 (m, 3H), 1.87 – 1.75 (m, 3H), 1.64 – 1.50 (m, 3H), 1.23 – 1.22 (m, 1H)。 [0357] 實施例 1i：2-氨基-4-((R)-4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 618)的合成 [0358] 步驟A：N-(3-(2,2-二氟乙醯基)吡啶-2-基)新戊醯胺的合成。在-78 °C下在氮氣氣氛下，向2,2-二甲基-N-(吡啶-2-基)丙醯胺(10 g，56.106 mmol)在THF (30 mL)中的溶液中加入n-BuLi (47.13 mL，117.823 mmol)，並且將反應在0 °C下攪拌1小時。在-78 °C下，將2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(8.58 g，61.717 mmol)加入至溶液並且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在0 °C下，將反應用MeOH (2 eq)猝滅並且在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (10:1)洗脫以得到呈黃色油狀物的所需產物。(ESI, m/z): 257.05 [M+H] ⁺。 [0359] 步驟B：(Z)-N-(3-(1-((2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)亞氨基)-2,2-二氟乙基)吡啶-2-基)新戊醯胺的合成。在60 °C下在氮氣氣氛下，將N-(3-(2,2-二氟乙醯基)吡啶-2-基)新戊醯胺(6 g，23.414 mmol)、Ti(OEt) ₄(32.05 g，140.484 mmol)和(2-氨基乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(5.75 g，32.780 mmol)在THF (40 mL)中的溶液攪拌1小時。然後將反應冷卻至室溫並用水猝滅。將所得混合物過濾並且將濾餅用二氯甲烷(3 x 10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液以得到所得產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 414.10 [M+H] ⁺。 [0360] 步驟C：N-(3-(1-((2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)氨基)-2,2-二氟乙基)吡啶-2-基)新戊醯胺的合成。在60 °C下在氮氣氣氛下，將N-(3-[(1Z)-1-((2-[(叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基]乙基亞氨基)-2,2-二氟乙基]吡啶-2-基-2,2-二甲基丙醯胺(8 g，19.343 mmol)和NaBH ₃CN (12.16 g，193.430 mmol)在THF (80.0 mL)中的混合物攪拌過夜。將反應冷卻至室溫並用水猝滅。用二氯甲烷(3 x 30 mL)提取水層。將提取物合併、用鹽水洗滌並且經硫酸鈉乾燥。將產物過濾並且將濾液在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化並且用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脫以得到呈黃色半固體的所需產物。(ESI, m/z): 417.10[M+H] ⁺。 [0361] 步驟D：(S)-2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)氨基)乙-1-醇的合成。在100 °C下在氮氣氣氛下，將N-(3-(1-((2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)氨基)-2,2-二氟乙基)吡啶-2-基)新戊醯胺(3 g，7.218 mmol)在氯化氫(20 mL在二噁烷中，40.000 mmol)和ACN (5 mL)中的溶液攪拌過夜。將反應冷卻至室溫，用飽和NaHCO ₃(aq.)猝滅並且用乙酸乙酯(3 x 5 mL)提取。將所得混合物在真空下濃縮以得到粗產物。將粗產物(3 g)通過製備型HPLC (柱：手性ART Cellulose-SB 3*25cm，5m；流動相A：HEX (0.1%DEA)，流動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：等度20；波長：UV 254/220 nm；RT1(min)：4.62；RT2(min)：5.81；樣品溶劑：EtOH；注射體積：0.6 mL；游程數：42)純化以得到呈黃色油狀物的所需產物。(ESI, m/z): 218.00 [M+H] ⁺。 [0362] 步驟E：(4-((R)-5-(2-(((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)氨基)乙氧基)-6-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲基硫代)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 °C下，將(S)-2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)氨基)乙-1-醇(500 mg，2.302 mmol)在THF (5 mL)中的溶液用NaH (497.15 mg，20.718 mmol)處理30分鐘，然後加入在THF (1 mL)中的N-(4-[6-氯-5,8-二氟-4-羥基-2-(甲基硫烷基)喹唑啉-7-基]-3-氰基-7-氟-1-苯並噻吩-2-基氨基甲酸叔丁酯(1018.27 mg，1.842 mmol)。將所得混合物在50 °C下攪拌2小時，冷卻至室溫，並且在0 °C下用飽和NH ₄Cl (aq.)猝滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 30 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 100 mL)洗滌，並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。 [0363] 步驟F：(4-((R)-4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在50 °C下在氮氣氣氛下，將(4-((R)-5-(2-(((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)氨基)乙氧基)-6-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲基硫代)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4 g，1.866 mmol)、HATU (1.42 g，3.732 mmol)和DIEA (0.72 g，5.598 mmol)在DMF (14.0 mL)中的溶液攪拌1小時。將反應冷卻至室溫並且用水猝滅。將沉澱的固體通過過濾收集並且用水(3 x 10 mL)洗滌。將所得固體在真空下乾燥並通過反相快速色譜法(柱，C18；流動相，在水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)中的MeCN，在15分鐘內10%至100%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈棕色固體的所需產物。(ESI, m/z): 731.95 [M+H] ⁺。 [0364] 步驟G：(3-((S)-1-((R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-2,2-二氟乙基)吡啶-2-基)亞氨基二碳酸二叔丁酯的合成。在50 °C下在氮氣氣氛下，將(4-((R)-4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.5 g，4.780 mmol)、(Boc) ₂O (10.43 g，47.800 mmol)、DMAP (0.58 g，4.780 mmol)和DIEA (1.85 g，14.340 mmol)在二氯甲烷(35 mL)中的溶液攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水猝滅，並且用二氯甲烷(3 x 20 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 60 mL)洗滌，並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化並且用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 932.10 [M+H] ⁺。 [0365] 步驟H：(3-((1S)-1-((9R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基亞磺醯基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-2,2-二氟乙基)吡啶-2-基)亞氨基二碳酸二叔丁酯的合成。在室溫下，將(3-((S)-1-((R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-2,2-二氟乙基)吡啶-2-基)亞氨基二碳酸二叔丁酯(740 mg，0.717 mmol)和m-CPBA (111.31 mg，0.645 mmol)在乙酸乙酯(7.4 mL)中的溶液攪拌1小時，用飽和NaHCO ₃(aq.)猝滅並且用EtOAc (3 x 50 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 100 mL)洗滌，並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 948.10 [M+H] ⁺。 [0366] 步驟I：(4-((R)-4-((S)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 °C下在氮氣氣氛下,將[(2R,7aS)-2-氟-六氫吡咯烷-7a-基]甲醇(236.87 mg，1.488 mmol)和LDA (239.08 mg，2.232 mmol)在THF (7.8 mL)中的溶液攪拌30分鐘。在0 °C下，向上述混合物中逐滴加入(3-((1S)-1-((9R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基亞磺醯基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-2,2-二氟乙基)吡啶-2-基)亞氨基二碳酸二叔丁酯(780 mg，0.744 mmol)，並且在室溫下將所得混合物攪拌另外的1小時。在室溫下將反應用飽和NH ₄Cl (aq.)猝滅並且用EtOAc (3 x 30 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 100 mL)洗滌，並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 943.15 [M+H] ⁺。 [0367] 步驟J：2-氨基-4-((R)-4-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈的合成。向(4-((R)-4-((S)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-2,2-二氟乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5 g，1.779 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入TFA (5 mL)，並且將混合物在0 °C下在氮氣氣氛下攪拌30分鐘。將反應在室溫下用飽和NaHCO ₃(aq.)猝滅並且用EtOAc (3 x 10 mL)提取。將合併的提取物用鹽水洗滌並且經硫酸鈉乾燥。將產物過濾並且將濾液在真空下濃縮以得到粗產物。將粗產物通過製備型HPLC (柱：Kinetex 5 m EVO C18，30mm * 150 mm；流動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內42% B至56% B；波長：UV 254 nm / 220 nm；RT1(min)：7.53/10.03)純化以得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 742.80 [M+H] ⁺。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.26 – 7.95 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 – 6.84 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.38 – 5.14 (m, 1H), 4.57 (ddd, J = 12.2, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 12.0, 5.8, 2.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.17 – 2.95 (m, 3H), 2.82 (td, J = 9.2, 8.6, 4.0 Hz, 1H), 2.23 – 2.13 (m, 1H), 2.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.04 – 1.97 (m, 1H), 1.89 – 1.72 (m, 3H)。 [368] 實施例 1j：2-氨基-4-((9R)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 623)的合成。 [369] 步驟A：(4-((7R)-5-(2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基)乙氧基)-6-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲基硫代)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 °C下，將( R)-(4-(6-氯-5,8-二氟-4-羥基-2-(甲基硫代)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150 mg，0.27 mmol)和2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基)乙-1-醇(56 mg, 0.27 mmol)的混合物在二噁烷(8 mL)中攪拌。將NaH (97 mg，2.43 mmol，60%礦物油懸浮液)分批加入至混合物。完成添加後，將混合物加熱至80 ℃持續2小時。將反應冷卻至室溫並且用飽和NH ₄Cl猝滅，然後加入乙酸乙酯。將有機物分離並且經Na ₂SO ₄乾燥。將產物過濾並且濃縮濾液。將所得殘餘物通過用0-10% MeOH/DCM洗脫的矽膠色譜法純化。將所需級分濃縮以得到呈白色固體的主題化合物。ESI [M+H] ⁺: 739.1。 [370] 步驟B：(4-((9R)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。將(4-((7 R)-5-(2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基)乙氧基)-6-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲基硫代)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(95 mg，0.128 mmol)、(1-[雙(二甲氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽) (HATU) (74 mg，0.193 mmol)和 N,N-二異丙基乙胺(68 µL, 0.384 mmol)的混合物在二氯甲烷(5 mL)中攪拌2小時。加入水(5 mL)並且將有機物分離。將水層用DCM (5 mL x 2)提取。將合併的有機物經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物通過用0-50% EtOAc/己烷洗脫的矽膠色譜法純化以得到呈白色固體的所需產物。[M+H] ⁺: m/z: 722.2。 [371] 步驟C：(叔丁氧基羰基)(3-(1-((R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丁-3-烯-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。將(4-((9 R)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(34 mg，0.047 mmol)、二碳酸二叔丁酯(51 mg，0.235 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(29 mg，0.235 mmol)的混合物在DCM (3 mL)中攪拌3小時。加入水(3 mL)並且將有機層分離。將水層用二氯甲烷(3 mL x 2)提取。將合併的有機物經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物通過用0-30% EtOAc/己烷洗脫的矽膠色譜法純化以得到呈白色固體的所需產物。ESI [M+H] ⁺: 922.2。 [372] 步驟D：(叔丁氧基羰基)(3-(1-((R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基磺醯基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丁-3-烯-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 ℃下，向(叔丁氧基羰基)(3-(1-(( R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丁-3-烯-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(22 mg，0.024 mmol)在DCM (3 mL)中的溶液中緩慢地加入間氯過氧苯甲酸(13 mg，0.05 mmol)。將產物溫熱至室溫並攪拌1小時。加入水(3 mL)並且將有機層分離。將水層用DCM (3 mL x 2)提取。將合併的有機物經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物通過用0-100% EtOAc/己烷洗脫的矽膠色譜法純化以得到呈白色固體的所需化合物。ESI [M+H] ⁺: m/z 954.2。 [373] 步驟E：(叔丁氧基羰基)(3-(1-((R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丁-3-烯-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 ℃下，將(叔丁氧基羰基)(3-(1-((R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基磺醯基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丁-3-烯-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(16 mg，0.017 mmol)和具有分子篩的((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯烷-7a(5 H)-基)甲醇(6.7 mg，0.051 mmol)在甲苯(3 mL)中的混合物攪拌10分鐘。將叔丁醇鈉(5.0 mg，0.051 mmol)加入至反應，並且在室溫下將混合物攪拌另外的1小時。將產物過濾並且將濾液在旋轉蒸發器上乾燥。將殘餘物通過用0-20% MeOH/DCM洗脫的矽膠色譜法純化以得到主題化合物。[M+2H] ⁺: m/z = 517.2；實測值：517.0。 [374] 步驟F：2-氨基-4-((9R)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈的合成。在0 ℃下，向(叔丁氧基羰基)(3-(1-((R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丁-3-烯-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5 mg，0.005 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中緩慢地加入三氟乙酸(0.5 mL)。將混合物溫熱至室溫並且攪拌另外的30分鐘。除去溶劑並且將粗產物經由製備型HPLC在C18柱(0-60% MeCN/含有0.1% HCOOH的H ₂O)上純化以得到主題化合物。ESI [M+H] ⁺: m/z 732.2。 [375] 實施例 1k：2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-(氰甲基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 615)的合成。 [376] 步驟A：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基丙酸( 7-2)的合成。向Boc-Asn ( 7-1) (9 g，38.75 mmol)在無水吡啶(50 mL)中的攪拌溶液中加入DCC (8.80 g，42.62 mmol)在丙酮(90 mL)中的溶液並且將所得混合物攪拌3小時。然後將混合物過濾並且在減壓下除去大部分吡啶以得到殘餘物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，用2N HCl和水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以提供呈油狀物的所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 215 [M+H] ⁺。 [377] 步驟B：(S)-(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基丙酸(碳酸異丁酯)酸酐( 7-3)的合成。在0 ℃下，將 7-2(4.4 g，20.54 mmol)在THF (44 mL)中的溶液用TEA (2.08 g，20.54 mmol)處理，然後逐滴加入氯甲酸-2-甲基丙酯(3.09 g，22.59 mmol)。將反應混合物在0 ℃下攪拌2小時，然後通過粗糙的燒結玻璃漏斗過濾以得到在THF (44 mL)中的所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。 [378] 步驟C：(S)-(1-氰基-3-羥丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 7-4)的合成。在燒瓶中，將NaBH ₄(1.54 g，40.72 mmol)在水(18 mL)中的溶液在冰水浴中冷卻。將來自前一步驟的混合酸酐( 7-3)在THF (44 mL)中的過濾溶液逐滴加入冷硼氫化鈉溶液中並且將所得混合物在0 ℃下攪拌3小時。將反應用水猝滅並且用乙酸乙酯提取混合物。將提取物合併，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脫以得到呈無色油狀物的所需產物。(ESI, m/z): 201 [M+H] ⁺。 [379] 步驟D-1：(S)-3-氨基-4-羥基丁腈的合成。將 7-4(1.4 g，6.99 mmol)於在1,4-二噁烷中的HCl (4 M，15 mL)中的溶液在室溫下攪拌4小時。將反應混合物濃縮以得到所需產物，其在沒有純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 101 [M+H] ⁺。 [380] 步驟D-2：(S)-3-氨基-4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丁腈( 7-5)的合成。向(3S)-3-氨基-4-羥基丁腈(1.6 g，15.98 mmol)在無水DCM (16 mL)中的攪拌溶液中加入咪唑(4.35 g，63.92 mmol)和TBSCl (4.82 g，31.96 mmol)並且將混合物攪拌2小時。將所得混合物用DCM (3 x 20 mL)提取，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到粗產物，其通過矽膠柱色譜法純化並且用石油醚/乙酸乙酯(3:1至1:1)洗脫以得到所需化合物。(ESI, m/z): 215 [M+H] ⁺。 [381] 步驟E：(3S)-3-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)-4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丁腈( 7-6)的合成。在65 ℃下，將 7-5(890 mg，4.15 mmol)、 1-2(847 mg，6.22 mmol)和Ti(OEt) ₄(7.58 g，33.20 mmol)在THF (45 mL)中的溶液攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水猝滅，用DCM (3 x 20 mL)提取，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到中間體醯亞胺。然後，在0 ℃下，向這個中間體在無水MeOH (20 mL)中的攪拌溶液中加入NaBH ₄(471.15 mg，12.454 mmol)並且將所得混合物在65 ℃下攪拌3小時。將反應混合物用冰水浴冷卻並在0 ℃下用水猝滅。將所得混合物用DCM (3 x 20 mL)提取，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到粗產物，其通過矽膠柱色譜法純化並且用石油醚/乙酸乙酯(10:1至1:1)洗脫以得到所需產物。(ESI, m/z): 335 [M+H] ⁺。 [382] 步驟F：(3S)-3-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)-4-羥基丁腈( 7-7)的合成。在室溫下，向 7-6(380 mg，1.13 mmol)在無水乙酸(1.8 mL)中的攪拌溶液中加入THF (0.6 mL)和水(0.6 mL)並且將混合物在50 °C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並且在減壓下濃縮以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 221 [M+H] ⁺。 [383] 步驟G：(3R)-3-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)-4-((7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)丁腈( 7-8)的合成。在0 °C下，向 7-7(350 mg，1.58 mmol)和 1-5(575.39 mg，1.27 mmol，0.8當量)在無水THF (3.5 mL)中的攪拌溶液中加入NaH (571 mg，14.3 mmol，60%)並且將混合物攪拌3小時。然後將反應在0 °C下用水(5 mL)猝滅並且將水層用EtOAc (10 mL x 3)提取。將提取物合併，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到粗產物，其通過使用在DCM中的10至20% MeOH的柱色譜法純化以得到所需化合物。(ESI, m/z): 652 [M+H] ⁺。 [384] 步驟H：2-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-9-溴-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈( 7-9)的合成。向 7-8(400 mg，0.61 mmol)在無水DMF中的攪拌溶液中加入HATU (349 mg，0.91 mmol)和DIEA (118 mg，0.91 mmol)。將混合物在50 ℃攪拌2小時，然後冷卻至室溫並且用水猝滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3 x 10 mL)提取，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到粗產物，其通過使用在DCM中的10至20% MeOH的柱色譜法純化以得到所需產物，其通過製備型HPLC (柱：Kinetex 5 m EVO C18，30mm * 150 mm；流動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內45% B至61% B；波長：UV 254nm/220nm；RT1(min)：7.88)進一步純化以得到呈灰白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 634 [M+H] ⁺。 [385] 步驟I-1：(4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-(氰甲基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向 7-9(37 mg，0.058 mmol)在無水THF (3.7 mL)中的攪拌溶液中加入 1-9(70 mg，0.174 mmol)和K ₃PO ₄(37 mg，0.17 mmol)，然後加入催化量的第二代XPhos預催化劑(13 mg，0.017 mmol)。將反應混合物在65 °C攪拌6小時，然後冷卻至室溫並且通過添加水(8 mL)猝滅並且用乙酸乙酯(3 x15 mL)提取。將合併的有機相用鹽水(3 x 10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到粗產物，其通過反相快速色譜法(柱：C18；流動相，在水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)中的MeCN，在20 min內10%至100%梯度；檢測器：UV 254 nm)進一步純化以得到呈灰白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 846 [M+H] ⁺。 [386] 步驟I-2：2-氨基-4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-(氰甲基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 615)的合成。在0 °C下，向(4-((5S)-4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5-(氰甲基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20 mg，0.014 mmol，60%)在無水DCM (2 mL)中的攪拌溶液中加入TFA (0.6 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物過濾並且將濾餅用DCM (5 x 8 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其通過製備型HPLC (柱：XBridge BEH C18 OBD製備型柱130，5 m，30 mm * 150 mm；流動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內33% B至68% B；波長：UV 254nm/220nm；RT1(min)：6.62/7.15/7.57/9.1)純化以得到呈灰白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 745.80 [M+H] ⁺。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.97 – 7.94 (m, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.71 – 7.69 (m, 1H), 7.11 – 7.02 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 6.55 – 6.54 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.28-5.14 (m, 1H), 4.82 – 4.78 (m, 1H), 4.30 – 4.24 (m, 2H), 4.17 – 3.99 (m, 2H), 2.98 – 2.91 (m, 4H), 2.79 – 2.76 (m, 1H), 2.61 – 2.59 (m, 1H), 2.33 – 1.96 (m, 3H), 1.81 – 1.69 (m, 3H), 1.56 – 1.48 (m, 3H)。 [387] 實施例 1l：2-氨基-4-(12-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-6-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,11a,12-四氫-8H,11H-呋喃並[3',4':6,7][1,5]噁唑辛並[4,3,2-de]喹唑啉-5-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 868)的合成。 [388] 步驟A-1：4-(羥基亞氨基)四氫呋喃-3-甲酸甲酯的合成。向4-氧代四氫呋喃-3-甲酸甲酯( 8-1) (10 g，69.4 mmol)在EtOH (20 mL)中的攪拌溶液中加入NH ₂OH/HCl (4.78 g，69.4 mmol)和Na ₂CO ₃(22 g，208.2 mmol)，並且將所得混合物在85 °C下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫並且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥並且在真空中濃縮。將殘餘物通過快速柱色譜法在矽膠上純化以得到所需產物。ESI-MS m/z: 159.1 [M+H] ⁺。 [389] 步驟A-2：(4-氨基四氫呋喃-3-基)甲醇( 8-2)的合成。向4-(羥基亞氨基)四氫呋喃-3-甲酸甲酯(8 g，50.3 mmol)在THF (200 mL)中的攪拌溶液中加入LiAlH ₄(3.8 g，100.6 mmol)，並且將所得混合物攪拌4小時。將反應用H ₂O和NaOH (15%溶液)猝滅。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥並且在真空中濃縮。將殘餘物通過快速柱色譜法在矽膠上純化以得到所需產物。ESI-MS m/z: 117.1 [M+H] ⁺。 [390] 步驟B：(3-(((4-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 8-4)的合成。向 8-2(300 mg，2.56 mmol)在EtOH (20 mL)中的攪拌溶液中加入(3-甲醯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 8-3) (568 mg，2.56 mmol)和NaBH ₃CN (238g，3.84mmol)，並且將所得混合物攪拌4小時。將混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥並且在真空中濃縮。將殘餘物通過快速柱色譜法在矽膠上純化以得到所需產物。ESI-MS m/z: 323.2 [M+H] ⁺。 [391] 步驟C：(3-(((4-(((7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-4-羥基喹唑啉-5-基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 8-5)的合成。向 8-4(170 mg，0.52 mmol)在THF (20 mL)中的溶液中加入NaH (100 mg，2.5 mmol)。將所得溶液在0 °C下攪拌30分鐘。加入化合物 1-5(400 mg，1.17 mmol)並且將所得混合物在室溫下攪拌2小時，然後用乙酸乙酯提取。將合併的有機層用水洗滌並且在真空中濃縮。將殘餘物通過快速柱色譜法在矽膠上純化以得到所需產物。ESI-MS m/z: 754.2 [M+H] ⁺。 [392] 步驟D：3-((5-溴-6-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,11,11a-四氫-8H,12H-呋喃並[3',4':6,7][1,5]噁唑辛並[4,3,2-de]喹唑啉-12-基)甲基)吡啶-2-胺( 8-6)的合成。向 8-5(165 mg，0.21 mmol)在二噁烷(20 mL)中的攪拌溶液中加入BOPCl ₃(106 mg，0.42 mmol)和DIEA (108 mg，0.84 mmol)，並且將所得混合物在75 °C下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫並且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥並且在真空中濃縮。將殘餘物通過快速柱色譜法在矽膠上純化以得到所需產物。ESI-MS m/z: 636.1 [M+H] ⁺。 [393] 步驟E-1：(4-(12-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-6-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,11a,12-四氫-8H,11H-呋喃並[3',4':6,7][1,5]噁唑辛並[4,3,2-de]喹唑啉-5-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在105 °C下，將 8-6(100 mg，0.13 mmol)、 1-9(110 mg，0.27 mmol)、K ₂CO ₃(110 mg，0.84 mmol)和PdCl ₂(dtbpf) (22 mg，0.027 mmol)在二噁烷(10 mL)中的混合物攪拌4小時。將所得混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋並且用乙酸乙酯(15 mL x 2)提取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將殘餘物通過製備型TLC純化以得到所需產物。ESI-MS m/z: 948.30 [M+H] ⁺。 [394] 步驟E-2：2-氨基-4-(12-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-6-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,11a,12-四氫-8H,11H-呋喃並[3',4':6,7][1,5]噁唑辛並[4,3,2-de]喹唑啉-5-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 868)的合成。向(4-(12-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-6-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8a,9,11a,12-四氫-8H,11H-呋喃並[3',4':6,7][1,5]噁唑辛並[4,3,2-de]喹唑啉-5-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(24 mg)在DCM (6 mL)中的溶液中加入TFA (2 mL)，並且將所得混合物攪拌30分鐘。將混合物在真空中濃縮以除去溶劑。將殘餘物通過快速柱色譜法在矽膠上純化以得到所需產物。ESI-MS m/z: 748.20 [M+H] ⁺。 [395] 實施例 1m：2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((六氫戊搭烯-3a(1H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 914和 674)的合成。 [396] 步驟A：(3-((R)-1-(9-溴-8-氯-10-氟-2-(((3ar,6aR)-六氫戊搭烯-3a(1H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 9-2)的合成。在0 °C下，向 5-3(200 mg，0.28 mmol)和(順式)-六氫-1H-戊搭烯-3a-基甲醇( 9-1) (120 mg，0.85 mmol)在甲苯(2 mL)中的攪拌混合物中分批加入t-BuOK (160 mg，1.42 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，然後用NH ₄Cl (3 mL)稀釋並且用乙酸乙酯(3 x 3 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(3 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其通過製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯1:2)純化以得到呈白色固體的所需產物。(ESI-MS m/z): 676 [M+H] ⁺。 [397] 步驟B：(4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((3ar,6aR)-六氫戊搭烯-3a(1H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 9-3)的合成。向 9-2(80 mg，0.11 mmol)、 1-9(143 mg，0.35 mmol)和Cs ₂CO ₃(115 mg，0.35 mmol)在甲苯(8.0 mL)中的攪拌混合物中分批加入二氯化鈀；(2-[2-(二苯基膦基)苯氧基]苯基二苯基膦(33 mg，0.04 mmol)。將所得混合物在100 °C下攪拌2小時，然後冷卻至室溫並且用水(5 mL)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(3 x 5 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到殘餘物，其通過反相快速色譜法(柱：C18；流動相：在水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)中的MeCN，在10 min內50%至100%梯度；檢測器：UV 254 nm)純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 788 [M+H] ⁺。 [398] 步驟C：2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((六氫戊搭烯-3a(1H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 914和 674)的合成。將 9-3(50 mg，0.057 mmol)在DCM (2 mL)和TFA (0.5 mL)中的溶液攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物，其pH用NH ₃·H ₂O調節至pH 8。將混合物濃縮以得到粗產物，其通過製備型HPLC (柱：YMC Triart C18 ExRs 5 m，30 mm * 150 mm；流動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內70% B至90% B；波長：UV 254nm/220nm；RT1(min)：6.83/9.28)純化以得到呈白色固體的 914(極性)和 674(低極性)。 914：(ESI, m/z): 688 [M+H] ⁺； ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.09 (s, 2H), 7.96 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 – 7.11 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 15.4, 6.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 15.9, 6.1 Hz, 1H), 1.72 (ddt, J = 24.2, 11.7, 6.2 Hz, 3H), 1.61 (q, J = 6.0, 4.5 Hz, 5H), 1.54 (td, J = 12.1, 11.3, 5.3 Hz, 2H), 1.44 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 2H), 1.31 – 1.22 (m, 4H)。 674：(ESI, m/z): 688 [M+H] ⁺； ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.08 (s, 2H), 7.96 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 – 7.58 (m, 1H), 7.24 – 7.08 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 11.9, 6.4 Hz, 1H), 4.26 – 4.19 (m, 2H), 4.14 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 15.6, 6.7 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.2 – 2.1 (m, 1H), 1.73 (ddq, J = 24.3, 12.2, 6.5, 6.1 Hz, 4H), 1.57 (tt, J = 12.3, 5.9 Hz, 7H), 1.43 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 1.35 – 1.21 (m, 2H)。 [399] 實施例 1n：2-氨基-4-((R)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 740)的合成。 [400] 步驟A：(4-((R)-4-((R)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 °C下，向(1S,7'aS)-2,2-二氟-四氫-1'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7'a-基甲醇(70.0 mg，0.34 mmol)和(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-((9R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基亞磺醯基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(188.5 mg，0.2 mmol)在THF (3.5 mL)中的攪拌溶液中加入NaH (123.9 mg，3.09 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，在0 °C下通過添加飽和NH ₄Cl (aq.) (50 mL)猝滅，並且用EtOAc (3 x 50 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 30 mL)洗滌，並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 951 [M+H] ⁺。 [401] 步驟B：2-氨基-4-((R)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈的合成。在室溫下，向20 mL小瓶中加入(4-((R)-4-((R)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(240.0 mg，0.25 mmol)、二氯甲烷(5.0 mL)和TFA (1.0 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時並且在0 °C下通過飽和NaHCO ₃(aq.) (50 mL)猝滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 50 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 30 mL)洗滌，並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到粗產物。將粗產物通過製備型HPLC (柱：XBridge BEH C18 OBD製備型柱130，5 m，30 mm * 150 mm；流動相A：水(17 mmol/L NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內44% B至60% B；波長：UV 254nm/220nm；RT1(min)：7.78)純化以得到呈灰白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 751 [M+H] ⁺。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.09 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.4, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.26 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 11.4, 6.4 Hz, 1H), 4.34 – 4.21 (m, 2H), 4.17 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 9.6, 6.1, 3.6 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.09 (dd, J = 13.4, 5.7 Hz, 1H), 2.01 (ddd, J = 11.7, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.82 – 1.67 (m, 2H), 1.59 (t, J = 9.7 Hz, 4H), 1.58 – 1.41 (m, 2H)。 [402] 實施例 1o：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 雙(2,2,2-三氟乙酸酯) ( 768)的合成。 [403] 步驟A：(4-(5-(2-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-8-氟-4-羥基-2-(甲基硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 °C下，向(3-氰基-4-(5,8-二氟-4-羥基-2-(甲基硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(410 mg，0.350 mmol)和2-([(1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基乙醇(79.18 mg，0.438 mmol)在無水THF (8 mL)中的攪拌溶液中分批加入NaH (94.36 mg，3.937 mmol)，並且將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應在0 °C下用水猝滅。將產物用EtOAc (3 x 50 mL)提取並且將合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 748 [M+H] ⁺。 [404] 步驟B：(4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(甲基硫代)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在室溫下，將(4-(5-(2-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-8-氟-4-羥基-2-(甲基硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(720 mg，0.770 mmol, 80%)、HATU (585.79 mg，1.540 mmol)和DIEA (398.24 mg，3.080 mmol)在DMF (10 mL)中的溶液攪拌1小時，並且將所得混合物用EtOAc (3 x 50 mL)提取。將合併的有機層用水(3 x 30 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過反相快速色譜法(柱，C18；流動相，在水(0.1% TFA)中的MeCN，在10 min內50%至60%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 730 [M+H] ⁺。 [405] 步驟C：(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-(9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(甲基硫代)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在室溫下，向(4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(甲基硫代)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(170 mg，0.233 mmol)、DMAP (142.3 mg，1.165 mmol)和TEA (235.74 mg，2.330 mmol)在無水DCM (5 mL)中的攪拌溶液中加入Boc ₂O (254.21 mg，1.165 mmol)，並且將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物用DCM (3 x 30 mL)提取並且將合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物。將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用石油醚/乙酸乙酯(10:1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 930 [M+H] ⁺。 [406] 步驟D：(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-(9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(甲基亞磺醯基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在室溫下，將(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-(9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(甲基硫代)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(260 mg，0.280 mmol)和m-CPBA (48.24 mg，0.280 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液攪拌1小時並且將所得混合物用DCM (3 x 20 mL)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 946 [M+H] ⁺。 [407] 步驟E：(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-(9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 °C下，向(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-(9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(甲基亞磺醯基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(245 mg，0.259 mmol)和[(2R,7aS)-2-氟-六氫吡咯烷-7a-基]甲醇(61.85 mg，0.389 mmol)在無水THF (10 mL)中的攪拌溶液中分批加入NaH (55.94 mg，2.331 mmol)，並且將混合物攪拌1小時並且用水猝滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 941 [M+H] ⁺。 [408] 步驟F：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈的合成。在室溫下，將(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-(9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(290 mg，0.279 mmol)和TFA (3 mL)在DCM (9 mL)中的溶液攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將粗產物通過製備型HPLC (柱：Xselect CSHTM製備型C18 5μm 30*150mm OBD；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內15% B至27% B；波長：UV 254nm/220nm；RT1(min)：6.7/8.62)純化以得到呈黃色固體的所需產物的第一洗脫物。(ESI, m/z):741 [M+H] ⁺。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆, ppm) δ 10.80 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 8.02 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 – 7.10 (m, 2H), 6.90 – 6.79 (m, 1H), 6.12 – 6.03 (m, 1H), 5.67 – 5.48 (m, 1H), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.46 – 4.37 (m, 1H), 3.91 – 3.62 (m, 6H), 2.61 – 2.53 (m, 2H), 2.45 – 2.43 (m, 1H), 2.32 – 2.27 (m, 1H), 2.23 – 2.11 (m, 2H), 2.09 – 1.99 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 [409] 實施例 1p：2-氨基-4-((R)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 683)的合成。 [410] 步驟A：(S,E)-N-((2-氨基吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成。在25 °C下，向2-氨基吡啶-3-甲醛(10 g，81.882 mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(13.89 g，114.635 mmol)在THF (120 mL)中的溶液加入Ti(Oi-Pr) ₄(93.09 g，327.528 mmol)，並且將混合物在66 °C下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫並且加入水(30 mL)。將混合物用乙酸乙酯(3 x 40 mL)提取並且將提取物合併，用鹽水洗滌並且經硫酸鈉乾燥。將產物過濾並且將濾液濃縮以得到殘餘物，其通過快速色譜法純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 226[M+H] ⁺。 [411] 步驟B：(S)-N-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成。在-78°C下，向(S)-N-[(2-氨基吡啶-3-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(15.5 g，68.794 mmol)在THF (155.00 mL)中的溶液中加入烯丙基溴化鎂(343.97 mL，343.970 mmol)，並且將混合物攪拌3小時。將混合物用水猝滅並且用乙酸乙酯(3x40 mL)提取。將提取物合併，用鹽水洗滌並且經硫酸鈉乾燥。將產物過濾並且將濾液濃縮以得到殘餘物，其通過快速色譜法純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 268[M+H] ⁺。 [412] 步驟C：(R)-3-(1-氨基丁-3-烯-1-基)吡啶-2-胺鹽酸鹽的合成。在25 °C下，將在1,4-二噁烷中的HCl (24 mL，789.907 mmol)加入至(S)-N-[(1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6 g，22.439 mmol)，並且將混合物攪拌1小時，然後加入甲醇(10 mL)。然後將混合物濃縮以提供所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 200 [M+H] ⁺。 [413] 步驟D：(4-((7R)-4-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基)-6-氯-8-氟-2-(甲基硫代)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在室溫下在氮氣氣氛下，將N-(4-[6-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲基硫烷基)-5-[2-(噁烷-2-基氧基)乙氧基]喹唑啉-7-基]-3-氰基-7-氟-1-苯並噻吩-2-基氨基甲酸叔丁酯(952.33 mg，1.402 mmol)在DMF (20 mL)中的溶液用HATU (1332.96 mg，3.506 mmol)和DIEA (906.18 mg，7.012 mmol)處理，然後逐滴加入3-[(1R)-1-氨基丁-3-烯-1-基]吡啶-2-胺鹽酸鹽(350 mg，1.753 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時並且用EtOAc (3 x 100 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(3 x 50 mL)洗滌，並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。將產物過濾並且將濾液濃縮以得到殘餘物，其通過矽膠柱色譜法純化並且用石油醚/乙酸乙酯(1:2)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 824 [M+H] ⁺。 [414] 步驟E：(4-((R)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在室溫下在氮氣氣氛下，將(4-((7R)-4-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基)-6-氯-8-氟-2-(甲基硫代)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(850 mg，1.031 mmol)在MeOH (8.5 mL)中的溶液用在MeOH中的HCl (8.50 mL，279.731 mmol)處理。將所得混合物攪拌20分鐘。用飽和NaHCO ₃水溶液將pH調節至8並且用EtOAc (3 x 100mL)提取混合物。將合併的有機層用鹽水(3 x 50 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物。將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 740 [M+H] ⁺。 [415] 步驟F：(4-((R)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 °C下在氮氣氣氛下，將PPh3 (467.72 mg，1.782 mmol)在THF (4.4 mL)中的溶液用DIAD (360.58 mg，1.782 mmol)處理30分鐘，然後在室溫下逐滴加入(4-((R)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(440 mg，0.594 mmol)。在室溫下在氮氣氣氛下，將所得混合物攪拌1小時並且用EtOAc (3 x 100mL)提取。將合併的有機層用鹽水(3 x 50 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物。將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 722[M+H] ⁺。 [416] 步驟G：(叔丁氧基羰基)(3-((R)-1-((R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丁-3-烯-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在室溫下在氮氣氣氛下，將(4-((R)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(165 mg，0.228 mmol)在DCM (3.3 mL，51.911 mmol)中的溶液用Boc ₂O (747.91 mg，3.420 mmol)處理，然後加入DMAP (16.75 mg，0.137 mmol)和TEA (231.18 mg，2.280 mmol)。將所得混合物攪拌過夜並且用CH ₂Cl ₂(3 x 100 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(3 x 50 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物。將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化以提供呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 922[M+H] ⁺。 [417] 步驟H：(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-((9R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基亞磺醯基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丁-3-烯-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 °C下在氮氣氣氛下，將(叔丁氧基羰基)(3-((R)-1-((R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基硫代)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丁-3-烯-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(130 mg，0.139 mmol)在DCM (2.60 mL，41.040 mmol)中的溶液用m-CPBA (28.68 mg，0.167 mmol)處理。將混合物在0 °C下攪拌1小時並且用NaHSO ₃猝滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 50 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 20 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到呈黃色固體的所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI m/z): 938 [M+H] ⁺。 [418] 步驟I：(4-((R)-4-((R)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 °C下在氮氣氣氛下，將(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-((9R)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-8-氯-10-氟-2-(甲基亞磺醯基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丁-3-烯-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150 mg，0.160 mmol)在THF (3.00 mL，37.066 mmol)中的溶液用[(2R,7aS)-2-氟-六氫吡咯烷-7a-基]甲醇(76.34 mg，0.480 mmol)處理5分鐘，然後在0 °C下分批加入NaH (34.52 mg，1.440 mmol)。將所得混合物在0 °C下攪拌2小時並且用飽和NH ₄Cl猝滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 50 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 20 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過反相快速色譜法(柱，C18矽膠；流動相，在水(10mmol/L NH4HCO3)中的MeCN，在10 min內10%至50%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 933[M+H] ⁺。 [419] 步驟J：2-氨基-4-((R)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈的合成。在室溫下，在反應瓶中加入(4-((R)-4-((R)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(95 mg，0.103 mmol)、TFA (2 mL)和DCM (4 mL，31.461 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時並且在減壓下濃縮。將混合物用乙腈(3 mL)稀釋並且通過製備型HPLC (柱：XBridge BEH Shield RP18 5 m，30 mm *150 mm；流動相A：水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；流速：60ml/min mL/min；梯度：在8 min內50% B至65% B；波長：254nm/220nm nm；RT1(min)：6.28)純化以得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 733[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.09 (s, 2H), 8.00 – 7.94 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.79 – 5.65 (m, 1H), 5.29 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 1H), 4.15 – 4.05 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 3.16 – 3.05 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.95 (q, J = 8.7, 7.8 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 13.5, 5.9 Hz, 2H), 2.22 – 2.09 (m, 1H), 2.09 – 1.99 (m, 2H), 1.89 – 1.76 (m, 3H)。 [420] 實施例 1q：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 864)的合成。 [421] 步驟A：3-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶-2-胺的合成。在氮氣氣氛下，將3-溴-5-氟吡啶-2-胺(6 g，31.413 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(13.61 g，37.696 mmol)和Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(4.41 g，6.283 mmol)在甲苯(60 mL)中的溶液在100 °C下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫並且用EtOAc (3 x 300 mL)提取。將合併的有機層用水(3 x100 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI,m/z): 183 [M+H] ⁺。 [422] 步驟B：1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙-1-酮的合成。在室溫下，向3-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶-2-胺(9.8 g，53.788 mmol)在THF (50 mL)中的攪拌溶液中逐滴加入2M HCl (50 mL，100.000 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時並且用EtOAc (3 x 200 mL)提取。將合併的有機層用水(3 x100 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI,m/z): 155 [M+H] ⁺。 [423] 步驟C：(R,E)-N-(1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成。將1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙酮(2.6 g，16.867 mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.11 g，42.168 mmol)和Ti(OEt) ₄(19.24 g，84.335 mmol)在THF (26 mL)中的溶液在70 °C下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫並且用水(50 mL)稀釋。將所得混合物過濾並且將濾餅用EtOAc (6x50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI,m/z): 258 [M+H] ⁺。 [424] 步驟D：(R)-N-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成。在-78 °C下在氮氣氣氛下，向(R)-N-[(1E)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)亞乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.7 g，14.378 mmol)在THF (65 mL)中的攪拌溶液中逐滴加入在DCM (57.51 mL，57.512 mmol)中的1M DIBAl-H，並且將混合物攪拌1小時。然後將反應在20 °C下用水猝滅。將所得混合物溫熱至室溫，過濾並且將濾餅用EtOAc (3x80 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (10:1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 260 [M+H] ⁺。 [425] 步驟E：(R)-3-(1-氨基乙基)-5-氟吡啶-2-胺的合成。將(R)-N-[(1R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.2 g，12.339 mmol)和在MeOH中的HCl (2.70 g，74.034 mmol)在乙酸乙酯(32.00 mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在真空中濃縮以提供呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 156 [M+H] ⁺。 [426] 步驟F：(4-(4-(((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。將(3-氰基-7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-4-羥基-5-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200 mg，0.243 mmol)、HATU (110.77 mg，0.292 mmol)、DIEA (62.76 mg，0.486 mmol)在THF (10.00 mL)和DMA (2.00 mL)中的溶液在室溫下攪拌3小時。在室溫下，向上述混合物中加入3-[(1R)-1-氨基乙基]-5-氟吡啶-2-胺二鹽酸鹽(166.12 mg，0.729 mmol)和DIEA (62.76 mg，0.486 mmol)。將所得混合物攪拌另外的1小時，然後在室溫下用水猝滅並且用EtOAc (3 x 20 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (10:1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 961 [M+H] ⁺。 [427] 步驟G：(4-(4-(((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-羥基乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。將(4-(4-(((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(190 mg，0.198 mmol)和在MeOH中的HCl (43.25 mg，1.188 mmol)在乙酸乙酯(2 mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物的pH用飽和NaHCO ₃(aq.)調節至約8並且用EtOAc (3 x 30 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 100 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 877 [M+H] ⁺。 [428] 步驟H：(4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在氮氣氣氛下，將(4-(4-(((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-羥基乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100 mg，0.114 mmol)和PPh ₃(89.74 mg，0.342 mmol)在THF (1 mL)中的溶液在0 ℃下攪拌10分鐘。在0 ℃下，向上述混合物中逐滴加入DIAD (69.2 mg，0.342 mmol)並且將所得混合物在室溫下攪拌另外的7小時。將混合物用水猝滅並且用EtOAc (3 x 20 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 60 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液並且將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (10:1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 859 [M+H] ⁺。 [429] 步驟I：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈的合成。將(4-(4-((R)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(35 mg，0.041 mmol)和TFA (0.5 mL，6.732 mmol)在DCM (1 mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物的pH用飽和NaHCO ₃(aq.)調節至約8並且用CH ₂Cl ₂(3 x 20 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 60 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液並且將所得殘餘物通過製備型HPLC (柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS 30*150 mm，5m；流動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在8 min內47% B至67% B；波長：254nm/220nm nm；RT1(min)：8.97/11.15)純化以得到呈白色固體的第一洗脫物的所需產物。(ESI, m/z): 759 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.08 (s, 2H), 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.20 – 7.04 (m, 2H), 6.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.27 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.14 – 4.04 (m, 2H), 3.70 – 3.51 (m, 2H), 3.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.16 – 1.98 (m, 3H), 1.88 – 1.74 (m, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 [430] 實施例 1r：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 611)的合成。 [431] 步驟A：4-(2-(1,3-二氧戊環-2-基)亞乙基)四氫-2H-吡喃的合成。在0 °C下在氮氣氣氛下，向[2-(1,3-二氧戊環-2-基)乙基]溴化三苯基鏻(26.6 g，59.9 mmol)在THF (60 mL)中的攪拌溶液中逐滴加入雙(三甲基矽烷基)氨基鈉(30 ml，2 mol/L，59.9 mmol)。將所得混合物在0 °C下攪拌1小時。在0 °C下在5分鐘內向上述混合物中逐滴加入四氫-4H-吡喃-4-酮(5.0 g，49.9 mmol，溶解於10 mL THF)。將所得混合物在室溫下攪拌另外的2小時，然後在0 °C下通過添加水(150 mL)猝滅並且用二乙醚(3 x 150 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 70 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到混合物。將混合物通過矽膠柱色譜法純化以得到呈無色液體的所需產物。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 5.26 (tt, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.02 – 3.95 (m, 2H), 3.90 – 3.83 (m, 2H), 3.67 (q, J = 5.4 Hz, 4H), 2.41 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 2H), 2.33 – 2.19 (m, 4H)。 [432] 步驟B：4-(2-(1,3-二氧戊環-2-基)乙基)四氫-2H-吡喃的合成。在氫氣(1大氣壓)氣氛下，將4-[2-(1,3-二氧戊環-2-基)亞乙基]噁烷(5.0 g，27.1 mmol)和Pd/C (0.5 g，4.6 mmol)在MeOH (50 mL)中的混合物在30 °C下攪拌12小時。將所得混合物過濾並且將濾餅用MeOH (2 x 10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液以得到呈無色液體的所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.77 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.93 – 3.84 (m, 4H), 3.81 – 3.75 (m, 2H), 3.30 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 1.65 – 1.49 (m, 4H), 1.48-1.37 (m, J = 14.6, 10.6, 7.1, 3.4 Hz, 1H), 1.35 – 1.15 (m, 4H)。 [433] 步驟C：3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙醛的合成。在空氣氣氛下，將4-[2-(1,3-二氧戊環-2-基)乙基]噁烷(5.0 g，26.8 mmol)和HCl (50 mL，在水中的3 M)在THF (50 mL)中的攪拌溶液在室溫下攪拌12小時。將混合物用二乙醚(3 x 100 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到呈無色液體的所需產物，其直接用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 3.96 (dtd, J = 11.5, 2.5, 1.1 Hz, 3H), 3.75 (ddt, J = 7.0, 5.1, 1.9 Hz, 2H), 3.36 (tt, J = 11.8, 2.5 Hz, 3H), 2.47 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 1.88 – 1.83 (m, 2H), 1.53 – 1.46 (m, 1H)。 [434] 步驟D：(S,E)-2-甲基-N-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)亞丙基)丙烷-2-亞磺醯胺的合成。在室溫下，向3-(噁烷-4-基)丙醛(3.2 g，22.5 mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.0 g，24.8 mmol)在THF (60 mL)中的溶液中加入乙醇鈦(IV)(7.7 g，33.8 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時並且通過在0 °C添加水(30 mL)猝滅。將所得混合物過濾，將濾餅用EtOAc (3 x 100 mL)洗滌，並且將合併的有機層用鹽水(2 x 100 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過正相快速色譜法(柱，矽膠；流動相，EtOAc在石油醚中，在15 min內20%至45%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈無色液體的所需產物。(ESI, m/z): [M+H] ⁺246.10. ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.08 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 2H), 3.79 – 3.71 (m, 2H), 3.36 (tt, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 2.55 (td, J = 7.4, 4.7 Hz, 2H), 1.89 – 1.82 (m, 2H), 1.52 (dtd, J = 10.6, 6.8, 3.3 Hz, 1H), 1.31 (qd, J = 12.3, 4.4 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H)。 [435] 步驟E：(R)-3-(1-氨基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)吡啶-2-胺的合成。在-78 °C下在氮氣氣氛下，向3-溴-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺(2.7 g，6.5 mmol)在THF (80 mL)中的攪拌溶液中逐滴加入n-BuLi (4.24 mL，10.6 mmol，在己烷中的2.5 M)。將所得混合物在-78 °C下攪拌30分鐘。在-78 °C下，向上述混合物中逐滴加入(S)-2-甲基-N-[3-(噁烷-4-基)亞丙基]丙烷-2-亞磺醯胺(2.0 g，8.2 mmol)並且將所得混合物攪拌另外的1小時。在0 °C下，通過添加飽和NH ₄Cl (aq. 30 mL)猝滅反應。將所得混合物用水(80 mL)稀釋並且用CH ₂Cl ₂(3 x 90 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過反相快速色譜法(柱，C18；流動相，在水(0.1% FA)中的MeCN，在30 min內30%至60%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到粗產物。將粗產物(2.5 g)通過製備型HPLC (柱：XSelect CSH製備型C18 OBD柱，30*150 mm，5m；流動相A：水(0.1% FA)，流動相B：ACN；流速：60mL/min mL/min；梯度：在9 min內40% B至59% B；波長：254nm/220nm nm；RT1(min)：8.28)純化得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): [M+H] ⁺580.25。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.18 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.18 – 7.13 (m, 4H), 7.08 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 6.87 – 6.79 (m, 4H), 5.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.80 – 3.73 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.17 (dtd, J = 13.9, 11.6, 2.0 Hz, 2H), 1.83 – 1.70 (m, 1H), 1.50 (td, J = 11.6, 10.9, 5.3 Hz, 1H), 1.46 – 1.37 (m, 2H), 1.36 – 1.22 (m, 2H), 1.03 (dt, J = 12.2, 5.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.93 – 0.86 (m, 1H)。 [436] 步驟F：(R)-3-(1-氨基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)吡啶-2-胺的合成。在空氣氣氛下，將(S)-N-[(1R)-1-(2-(雙[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基吡啶-3-基)-3-(噁烷-4-基)丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(500 mg，0.9 mmol)和HCl (15 mL，在水中的6 M)的溶液在100 °C下攪拌2小時。將所得混合物冷卻至室溫並且用水(50 mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc (2 x 50 mL)提取。將水層的pH用NH ₃·H ₂O調節至約10並且用CH ₂Cl ₂/MeOH (10/1) (3 x 100mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到呈黃色固體的所需產物(230 mg，粗產物)，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): [M+H] ⁺236.25。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.84 – 7.71 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 7.2, 4.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.85 – 3.73 (m, 3H), 3.22 (tt, J = 11.6, 1.9 Hz, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.67 (tdd, J = 12.0, 7.0, 5.2 Hz, 1H), 1.60 – 1.44 (m, 3H), 1.44 – 1.32 (m, 1H), 1.22 (dddd, J = 16.0, 11.8, 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.16 – 0.96 (m, 3H)。 [437] 步驟G：(4-((S)-4-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-羥基乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。將(4-((7S)-4-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(900 mg，1.1 mmol)、Et ₃N (0.55 g，5.4 mmol)、3-[(1R)-1-氨基-3-(噁烷-4-基)丙基]吡啶-2-胺(514 mg，2.2 mmol)和六氟-l^[5]-磷化氫三(吡咯烷-1-基)溴化膦(0.76 g，1.627 mmol)在1,4-二噁烷(25 mL)中的溶液在室溫下攪拌3小時。將所得混合物用水(150 mL)稀釋並且用CH ₂Cl ₂(3 x 150 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物。將殘餘物通過反相快速色譜法(柱，C18；流動相，在水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)中的MeOH，在20 min內70%至90%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): [M+H] ⁺1041.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.46 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 4.5, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 21.0, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 6.58 (ddd, J = 7.3, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.50 – 5.27 (m, 2H), 4.59 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz, 1H), 4.35 – 4.11 (m, 4H), 4.08 – 3.94 (m, 1H), 3.79 (ddd, J = 22.1, 11.6, 5.6 Hz, 4H), 3.49 – 3.40 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 13.0, 10.7 Hz, 3H), 3.01 (dq, J = 6.7, 3.9 Hz, 1H), 2.34 – 2.03 (m, 4H), 2.03 – 1.82 (m, 5H), 1.75 – 1.53 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 4H), 1.27 (d, J = 25.6 Hz, 2H), 1.20 – 1.07 (m, 2H)。 [438] 步驟H：(4-((S)-4-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-羥基乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 °C下，向(4-((S)-4-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-羥基乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(600 mg，0.6 mmol)在CH ₂Cl ₂(20 mL)中的攪拌溶液中逐滴加入氯化氫(在甲醇中的4.0 M) (2 mL，8.000 mmol)。將所得混合物在0 °C下攪拌1小時並且將pH在0 °C下用飽和NaHCO ₃(aq.)調節至約10。將所得混合物用CH ₂Cl ₂(3 x 100mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): [M+H] ⁺957.35。 [439] 步驟I：(4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在室溫下在氮氣氣氛下，向PPh ₃(0.99 g，3.8 mmol)在THF (22 mL)中的攪拌溶液中逐滴加入DIAD (0.63 g，3.1 mmol，溶解於22 mL THF)。將所得混合物攪拌40分鐘，然後在氮氣氣氛下加入至(4-((S)-4-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-羥基乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(600 mg，0.627 mmol)在THF (6 mL)中的溶液中，並且將所得混合物在40 °C下攪拌另外的2小時。將混合物冷卻至室溫並且將反應用水猝滅，然後用CH ₂Cl ₂(3 x 100 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (13:1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): [M+H] ⁺939.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.68 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.38 (d, J = 53.5 Hz, 1H), 4.49 (td, J = 8.7, 8.1, 3.7 Hz, 1H), 4.40 – 4.09 (m, 3H), 3.87 – 3.74 (m, 2H), 3.69 – 3.45 (m, 2H), 3.26 (td, J = 11.7, 2.0 Hz, 3H), 2.99 (s, 1H), 2.35 – 2.04 (m, 5H), 1.96 (d, J = 25.2 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 33.0 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.37 – 1.01 (m, 6H)。 [440] 步驟J：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈的合成。在0 °C下，向(4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(450 mg，0.5 mmol)在CH ₂Cl ₂(15 mL)中的攪拌溶液中逐滴加入三氟乙酸(3 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時並且在0 °C下用CH ₂Cl ₂(15 mL)和NH ₃·H ₂O稀釋。將所得混合物用CH ₂Cl ₂(3 x 100 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過反相快速色譜法(柱，C18；流動相，在水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)中的MeCN，在20 min內50%至80%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): [M+H] ⁺839.20。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 2H), 7.98 (dd, J= 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.18 – 7.05 (m, 2H), 6.67 (dd, J= 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.06 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.28 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 4.52 – 4.42 (m, 1H), 4.21 – 4.12 (m, 2H), 4.07 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.86 – 3.75 (m, 2H), 3.64 – 3.43 (m, 2H), 3.25 (td, J= 11.7, 2.0 Hz, 2H), 3.09 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.83 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 2.22 – 1.95 (m, 5H), 1.89 – 1.73 (m, 3H), 1.64-1.47 (m, J= 26.0, 12.7 Hz, 3H), 1.30 – 1.09 (m, 4H)。 [441] 實施例 1s：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-環丁基乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 893)的合成。 [442] 步驟A：(E)-(2-甲氧基乙烯基)環丁烯的合成。在0 °C下在氮氣氣氛下，向(甲氧基甲基)溴化三苯基鏻(55.2 g，142.6 mmol)在THF (200 mL)中的攪拌溶液中逐滴加入NaHMDS (72 mL，142.6 mmol，在THF中的1 M)。將所得混合物在0 °C下攪拌1小時。向上述混合物中逐滴加入環丁醛(10.0 g，118.8 mmol)並且將所得混合物在室溫下攪拌另外的2小時。將反應在0 °C下用飽和NH ₄Cl (aq.)猝滅並且將所得混合物用Et ₂O (3 x 200mL)提取。將合併的有機層用鹽水(3 x 100 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液，以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。 [443] 步驟B：2-環丁基乙醛的合成。在室溫下，向(E)-(2-甲氧基乙烯基)環丁烯中加入THF (50 mL)和HCl (3M) (50 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氣氛下攪拌過夜，然後用Et ₂O (3 x 200 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(3 x 100 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，將濾液在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。 [444] 步驟C：(S,E)-N-(2-環丁基亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成。在0 °C下在氮氣氣氛下，向在THF (150 mL)中的上述混合物中加入(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(18.5 g，52.8 mmol)，然後逐滴加入四(丙-2-基氧基)鈦(43.4 g，152.8 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜並且在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用石油醚/乙酸乙酯(在30 min內0%至20%梯度)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ES+H, m/z): [M+H] ⁺202.24。 [445] 步驟D：(S)-N-((R)-1-(2-(雙(4-甲氧苄基)氨基)吡啶-3-基)-2-環丁基乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成。在-78 °C下在氮氣氣氛下，向3-溴-N, N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺(2.4 g，6.0 mmol)在THF (15 mL)中的攪拌溶液中逐滴加入n-BuLi (2.4 mL，6.0 mmol)。將所得混合物在-78 °C下攪拌1小時，然後在-78 °C下逐滴加入在THF (10 ml)中的(S)-N-(2-環丁基亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.0 g，5.0 mmol)並且將所得混合物攪拌另外的1小時。將反應在-78 °C下用飽和NH4Cl (aq.)猝滅並且用EtOAc (3 x 100 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(3 x 50 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用石油醚/乙酸乙酯(在30 min內0%至100%梯度)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ES+H, m/z): [M+H] ⁺536.34。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.18 – 7.14 (m, 4H), 7.05 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 6.86 – 6.82 (m, 4H), 5.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.76 – 4.70 (m, 1H), 4.17 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 7H), 2.38 – 2.27 (m, 1H), 1.93 (ddd, J = 13.8, 8.5, 5.9 Hz, 2H), 1.71 – 1.62 (m, 3H), 1.58 – 1.44 (m, 3H), 1.37 (p, J = 6.9, 6.4 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H)。 [446] 步驟E：(R)-3-(1-氨基-2-環丁基乙基)吡啶-2-胺的合成。在室溫下，向20 mL小瓶中加入(S)-N-[(1R)-1-(2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡啶-3-基)-2-環丁基乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(400 mg，0.3 mmol)和HCl (6M) (4 mL)。在氮氣氣氛下，將所得混合物在100 °C下攪拌2小時。將混合物的pH用NH ₃·H ₂O調節至約10並且將混合物用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1) (4x10 mL)提取。將合併的提取物用鹽水洗滌並且經硫酸鈉乾燥。將產物過濾並且在減壓下濃縮以得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ES+H, m/z): [M+H] ⁺192.15。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.75 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.15 (h, J = 7.7 Hz, 2H), 1.98 (dtt, J = 12.0, 7.8, 3.9 Hz, 2H), 1.82 – 1.76 (m, 2H), 1.75 – 1.68 (m, 2H), 1.67 – 1.59 (m, 2H), 1.48 (q, J = 8.8 Hz, 1H)。 [447] 步驟F：(4-((7S)-4-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-環丁基乙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在室溫下，向8 mL小瓶中加入(3-氰基-7-氟-4-((7S)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-4-羥基-5-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 10-1) (200 mg，0.121 mmol)、HATU (138 mg，0.1 mmol)、DIEA (157 mg，1.2 mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5 mL，12.7 mmol)。在氮氣氣氛下，將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。在3分鐘內，向上述混合物中逐滴加入3-[(1R)-1-氨基-2-環丁基乙基]吡啶-2-胺(232 mg，0.6 mmol)和DIEA (157 mg，1.2 mmol)，然後攪拌另外的3小時。將所得混合物用EtOAc (3 x 30 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 50 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過反相快速色譜法(柱，C18矽膠；流動相，在水(0.1% NH3·H2O)中的MeCN，在30 min內40%至80%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈淺黃色固體的所需產物。(ES+H, m/z): [M+H] ⁺997.25。 [448] 步驟G：(4-((S)-4-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-環丁基乙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-羥基乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在室溫下，向20 mL小瓶中加入(4-((7S)-4-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-環丁基乙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(230 mg，0.231 mmol)、氯化氫(在甲醇中的4.0 M) (0.5 mL)和DCM (2 mL)。在氮氣氣氛下，將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物的pH用NH ₃·H ₂O調節至約9並且將混合物用CH ₂Cl ₂(3 x 50 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 50 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到呈棕色油狀物的所需產物。(ES+H, m/z): [M+H] ⁺913.25。 [449] 步驟H：(4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-環丁基乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在室溫下，向20 mL小瓶加入PPh ₃(205 mg，0.5 mmol)和THF (5 mL)。在室溫下，在1分鐘內向上述混合物中逐滴加入DIAD (133 mg，0.4 mmol)。將所得混合物攪拌另外的1小時，然後在室溫下逐滴加入至(4-((S)-4-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-環丁基乙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-羥基乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(120 mg，0.1 mmol)在THF (3 mL)中的溶液中。將所得混合物在40 °C下攪拌另外的2小時，然後冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(1 x 30 mL)洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (10:1)洗脫以得到呈棕色油狀物的所需產物。(ES+H, m/z): [M+H] ⁺895.40。 [450] 步驟I：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-環丁基乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈的合成。在室溫下，向8 mL小瓶中加入(4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-2-環丁基乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(130 mg，0.145 mmol)、三氟乙酸(0.3 mL)和DCM (0.9 mL)。在氮氣氣氛下，將所得混合物在室溫下攪拌1小時並且在減壓下濃縮。將混合物的pH用NH ₃·H ₂O調節至約8。將所得混合物在減壓下濃縮以得到粗產物。將粗產物(110 mg)通過製備型HPLC (柱：XBridge製備型OBD C18柱30*150 mm，5m；流動相A：10mmol/L NH4HCO3+0.05%NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min mL/min；梯度：在1 min內5% B至5% B，在2 min內5% B至50% B，在11 min內50%至65% B；波長：254nm/220nm nm；RT1(min)：9.28)純化以得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): [M+H] ⁺795.30。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 2H), 7.99 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.65 – 7.64 (m, 1H), 7.17 – 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.45 – 4.42 (m, 1H), 4.18 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.59 – 3.48 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.13 – 3.01 (m, 3H), 2.83 (s, 1H), 2.21 – 2.11 (m, 3H), 2.06 (d, J = 13.5 Hz, 4H), 1.78 – 1.70 (m, 8H)。 [451] 實施例 1t：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((1-((4-(氟亞甲基)呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 881)的合成。 [452] 步驟A：4-(氟亞甲基)呱啶-1-甲酸叔丁酯的合成。向2-氟甲基磺醯基吡啶(3.87g，22.082 mmol)在THF (64.00 mL，789.951 mmol)中的攪拌混合物中加入KHMDS (在THF中的1M) (24.09 mL，24.090 mmol)。在-78 °C下，將所得混合物攪拌0.5 h，然後加入4-氧代呱啶-1-甲酸叔丁酯(4 g，20.075 mmol)。將所得混合物在-78 °C下攪拌1小時，用NH ₄Cl (20 mL)處理並且用乙酸乙酯提取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用石油醚和乙酸乙酯(5:1)洗脫以得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 201 [M+H] ⁺。 [453] 步驟B：4-(氟亞甲基)呱啶的合成。在0 °C下，向4-(氟亞甲基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(2.5 g，11.613 mmol)在ACN (100 mL)中的攪拌混合物中分批加入氯化氫(在1,4-二噁烷中的4.0 M) (20 mL)。將所得混合物在0 °C下攪拌0.5小時。將混合物濃縮以提供所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 116 [M+H] ⁺。 [454] 步驟C：1-((1-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲基)-4-(氟亞甲基)呱啶的合成。向4-(氟亞甲基)呱啶(1.35 g，11.698 mmol)和1-{[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基}環丙烷-1-甲醛(3.3 g，9.748 mmol)在1,2-二氯乙烷(35 mL)中的攪拌混合物中加入AcOH (117.08 mg，1.950 mmol)。將所得混合物在25 °C下攪拌20分鐘，然後加入雙(乙醯氧基)甲硼烷乙酸鈉(6.20 g，29.244 mmol)。將混合物攪拌1小時，通過添加水(5 mL)猝滅並且用乙酸乙酯提取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過反相Combi快速色譜法純化，用CH ₃CN: H ₂O (0.5% NH ₄HCO ₃) = 5% - 60%洗脫以提供呈無色油狀物的所需產物。(ESI, m/z): 438 [M+H] ⁺。 [455] 步驟D：(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-((9S)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(甲基亞磺醯基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。將(1-((4-(氟亞甲基)呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲醇 1-[(1-{[(叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基]甲基}環丙基)甲基]-4-(氟亞甲基)呱啶(800 mg，1.828 mmol)加入至氯化氫(在甲醇中的4.0 M) (8 mL)。將混合物在25 °C下攪拌1小時，然後通過添加水(15 mL)猝滅。將所得混合物用乙酸乙酯提取。過濾後，將水層在減壓下濃縮以得到呈無色油狀物的所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 200 [M+H] ⁺。 [456] 步驟E：(叔丁氧基羰基)(3-((R)-1-((S)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-((1-((4-(氟亞甲基)呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向(1-{[4-(氟亞甲基)呱啶-1-基]甲基}環丙基)甲醇(46.34 mg，0.232 mmol)在THF (2.5 mL)中的攪拌混合物中加入NaH (69.76 mg，2.900 mmol)。將所得混合物在0 °C下攪拌20分鐘，然後加入(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-((9S)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(甲基亞磺醯基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(110 mg，0.116 mmol)。將混合物在25 °C下攪拌1小時，然後通過添加NH ₄Cl (10 mL)猝滅。將混合物用乙酸乙酯提取並且將合併的有機層用鹽水洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過用DCM / MeOH (20:1)的製備型TLC純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 1081 [M+H] ⁺。 [457] 步驟F：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-((1-((4-(氟亞甲基)呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈的合成。向(叔丁氧基羰基)(3-((R)-1-((S)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-((1-((4-(氟亞甲基)呱啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50 mg，0.046 mmol)在DCM (2 mL)中的攪拌混合物中加入TFA (1 mL)。將所得混合物在25 °C下攪拌1小時，然後通過添加飽和NaHCO ₃(10 mL)猝滅。將混合物用二氯甲烷提取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物通過反相Combi快速色譜法純化，用CH ₃CN: H ₂O (0.5% NH ₄HCO ₃) = 55% - 70%洗脫以得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 781 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, ppm) δ 8.07 (s, 2H), 7.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 – 7.03 (m, 2H), 6.76 – 6.49 (m, 2H), 6.11 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.43 – 4.16 (m, 4H), 3.64 – 3.41 (m, 2H), 2.41 (q, J = 6.6, 5.5 Hz, 4H), 2.37 (s, 1H), 2.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.65 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.40 (s, 2H)。 [458] 實施例 1u：2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-3-甲腈( 825)的合成。 [459] 步驟A：2-氨基-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-4-基)-3,6-二氟苯甲酸甲酯的合成。向2-氨基-3,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(10 g，31.949 mmol)在二噁烷(80 mL)和水(8 mL)的溶液中加入Xphos Pd G ₄(5.49 g，6.389 mmol)、K ₃PO ₄(20.3 g，95.847 mmol)和(4-氯-3-氰基-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10.45 g，31.949 mmol)。將所得混合物在85 °C攪拌3小時。將反應冷卻至室溫，用水(200 mL)猝滅並且用乙酸乙酯(80 mL x 4)提取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮至幹。將粗混合物通過快速色譜法純化以得到呈黃色固體的所需產物。LCMS: (ESI, m/z): 479.3 [M+H] ⁺。 [460] 步驟B：2-氨基-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-4-基)-5-氯-3,6-二氟苯甲酸甲酯的合成。向2-氨基-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-4-基)-3,6-二氟苯甲酸甲酯(1 g，2.092 mmol)在NMP (10 mL)中的溶液中加入NCS (334 mg，2.510 mmol)。將所得混合物攪拌16小時，然後用水猝滅並且用乙酸乙酯(30 mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮至幹。將粗混合物通過快速色譜法純化以得到呈黃色固體的所需產物。MS m/z (ESI): 513.3 [M+H] ⁺。 [461] 步驟C：2-氨基-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-4-基)-5-氯-3,6-二氟苯甲酸的合成。向2-氨基-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-4-基)-5-氯-3,6-二氟苯甲酸甲酯(200 mg，0.391 mmol)在THF (5 mL)和H ₂O (0.5 mL)中的溶液中加入LiOH (47 mg，1.955 mmol)。將所得混合物在50 °C攪拌16小時，然後用HCl (2 M)猝滅並且用乙酸乙酯(20 mL x 4)提取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮至幹。將粗混合物通過快速色譜法純化以得到呈黃色固體的所需產物。MS m/z (ESI): 443.0 [M-56+H] ⁺。 [462] 步驟D：(4-(3-氨基-4-氨基甲醯基-6-氯-2,5-二氟苯基)-3-氰基-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向2-氨基-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-4-基)-5-氯-3,6-二氟苯甲酸(150 mg，0.301 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中加入HATU (171 mg，0.452 mmol)、NH ₄Cl (18 mg，0.361 mmol)和DIEA (117 mg，0.904 mmol)。將所得混合物攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水猝滅並且將水相用乙酸乙酯提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮至幹。將粗混合物通過柱色譜法純化以得到呈黃色油狀物的所需產物。MS m/z (ESI): 498.2 [M+H] ⁺。 [463] 步驟E：(3-氰基-4-(2,6-二氯-5,8-二氟-4-羥基喹唑啉-7-基)-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向(4-(3-氨基-4-氨基甲醯基-6-氯-2,5-二氟苯基)-3-氰基-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2 g，2.414 mmol)在二噁烷(30 mL)中的溶液中加入硫光氣(1.666 g，14.487 mmol)。將所得混合物在85 °C下攪拌2 h，然後在減壓下濃縮至幹。將粗混合物通過柱色譜法純化以得到呈黃色油狀物的所需產物。MS m/z (ESI): 485.9 [M-56+H] ⁺。 [464] 步驟F：(4-(5-(2-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-2,6-二氯-8-氟-4-羥基喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向(R)-2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙-1-醇(317 mg，1.996 mmol)在DMF (15 mL)中的溶液中加入NaH (665 mg，16.64 mmol)。將反應混合物攪拌10 min，然後加入(3-氰基-4-(2,6-二氯-5,8-二氟-4-羥基喹唑啉-7-基)-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100 mg，0.185 mmol)。將所得混合物攪拌5小時，然後用水(40 mL)猝滅並且用乙酸乙酯(3 x 50 mL)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮至幹。將粗混合物通過快速色譜法純化以得到呈黃色油狀物的所需產物。MS m/z (ESI): 703.4 [M+H] ⁺。 [465] 步驟G：(4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向(4-(5-(2-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-2,6-二氯-8-氟-4-羥基喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(700 mg，0.997 mmol)在DMF (20 mL)中的溶液中加入HATU (568 mg，1.495 mmol)和DIEA (385 mg，2.991 mmol)。將所得混合物攪拌2小時，然後用水猝滅。將混合物用乙酸乙酯(30 mL x 3)提取並且將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮至幹。將粗混合物通過快速色譜法純化以得到呈黃色油狀物的所需產物。MS m/z (ESI): 685.4 [M+H] ⁺。 [466] 步驟H：2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-3-甲腈的合成。向(4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(220 mg，0.322 mmol)在DCM (1.5 mL)中的溶液中加入TFA (0.5 mL)。將所得混合物攪拌3小時，然後在真空中濃縮。將粗混合物通過柱色譜法純化以得到呈黃色油狀物的所需產物。MS m/z (ESI): 585.3 [M+H] ⁺。 [467] 步驟I：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-3-甲腈( 825)的合成。向2-氨基-4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟噻吩並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(50 mg，0.085 mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲醇(25 mg，0.17 mmol)在DMF (1 mL)和THF (1 mL)中的溶液中加入DABCO (20 mg，0.17 mmol)和Cs ₂CO ₃(110 mg，0.34 mmol)。將所得混合物攪拌2小時，然後用水猝滅。將混合物用乙酸乙酯(30 mL x 3)提取並且將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮至幹。將粗混合物通過柱色譜法純化以得到呈白色固體的所需產物。MS m/z (ESI): 708.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43-8.42 (m, 3H), 7.97-7.96 (s, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.24-6.22 (m, 1H), 5.74-5.72 (m, 2H), 5.28-5.26 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.63-3.62 (m, 1H), 3.43-3.42 (m, 1H), 3.11 – 2.99 (m, 3H), 2.87 – 2.76 (m, 1H), 2.23 – 1.95 (m, 4H), 1.79-1.75 (m, 3H), 1.61-1.59 (m, 3H)。 [468] 實施例 1v：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 725)的合成。 [469] 步驟A：(叔丁氧基羰基)(3-((R)-1-((S)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 °C下，將((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲醇(161.13 mg，0.794 mmol)在THF (5 mL)中的溶液用LDA (在THF/庚烷中的2.0M) (0.66 mL，1.323 mmol)處理，然後在0 °C下逐滴加入(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-((9S)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(甲基亞磺醯基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯( 11-1) (500 mg，0.529 mmol)在THF (1 mL)中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後用飽和NH ₄Cl (aq.)中和至pH 7並且用EtOAc (3 x 10 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將粗殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫以得到呈淺黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 1085 [M+H] ⁺。 [470] 步驟B：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 725)的合成。在空氣氣氛下，將(叔丁氧基羰基)(3-((R)-1-((S)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(475 mg，0.438 mmol)和三氟乙酸(1 mL)在DCM (3 mL)中的溶液攪拌1小時，然後用飽和NaHCO ₃(aq.)鹼化至pH約8。將所得混合物用EtOAc (3 x 10 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將粗殘餘物通過反相快速色譜法(柱，C18矽膠；流動相，在水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)中的MeCN，在10 min內10%至50%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈固體的所需產物。(ESI, m/z): 785 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.06 (s, 2H), 7.99 (dd, J= 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.18 – 7.05 (m, 2H), 6.68 (dd, J= 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.13 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.44 – 4.36 (m, 1H), 4.32 – 4.15 (m, 3H), 3.58 (dd, J= 13.8, 7.9 Hz, 1H), 3.52 – 3.42 (m, 1H), 3.08 (dd, J= 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J= 9.7, 6.2, 3.7 Hz, 1H), 2.71 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.11 – 2.04 (m, 1H), 2.00 (ddd, J= 11.6, 6.9, 4.0 Hz, 1H), 1.90 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.85 – 1.70 (m, 2H), 1.62 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.60 – 1.52 (m, 2H), 1.46 (ddd, J= 12.6, 8.1, 4.1 Hz, 1H)。 [471] 實施例 1w：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 766)的合成。 [472] 步驟A：1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙-1-酮的合成。在60 °C下，將1-(2-氨基吡啶-3-基)乙酮(10 g，73.446 mmol)和NCS (10.79 g，80.791 mmol)在MeCN (100 mL)中的溶液攪拌2小時。將反應在室溫下通過添加Na ₂SO ₃(100 mL)猝滅，然後用CH ₂Cl ₂(3 x 100 mL)提取。將合併的有機層用NaHCO ₃(aq)和NaCl (aq)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 170.85 [M+H] ⁺。 [473] 步驟B：(R)-N-(1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成。將1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙酮(5 g，29.308 mmol)、( R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8.88 g，73.270 mmol)和Ti(OEt) ₄(16.71 g，73.270 mmol)在THF (50 mL)中的溶液在65 °C下攪拌過夜。將所得混合物冷卻至室溫並且用EtOAc (3 x 50 mL)提取。將合併的有機層用H ₂O (3 x 10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮以得到呈淺黃色固體的所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 273.90 [M+H] ⁺。 [474] 步驟C：(R)-N-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成。在-78 °C下，向( R)-N-[1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)亞乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(9 g，32.873 mmol)在THF (90 mL)中的攪拌溶液中逐滴加入雙(2-甲基丙基)氫化鋁(25%在甲苯中) (18.70 g，131.492 mmol)。將混合物在-78 °C下攪拌1小時，然後在室溫下用飽和NH ₄Cl (aq.)猝滅。將所得混合物過濾，將濾餅用DCM (100 mL x 3)洗滌，並且將濾液用DCM (100 mL x 3)提取。將合併的有機層用水(100 mL x 3)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將粗殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用石油醚/乙酸乙酯(1:2)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 275.90 [M+H] ⁺。 [475] 步驟D：(R)-3-(1-氨基乙基)-5-氯吡啶-2-胺二鹽酸鹽的合成。將(R)-N-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8 g，29.007 mmol)和鹽酸滴定劑(29.01 mL，116.028 mmol)在乙酸乙酯(80 mL)中的溶液攪拌2小時，然後在減壓下濃縮。將所得混合物溶解於石油醚(80 mL)中。將沉澱的固體通過過濾收集並且用石油醚(3 x 80 mL)洗滌以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 172.00 [M+H] ⁺。 [476] 步驟E：(4-((7S)-4-(((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。將(3-氰基-7-氟-4-((7S)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-4-羥基-5-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(260 mg，0.316 mmol)在NMP (2 mL)中的溶液用HATU (144.01 mg，0.379 mmol)和DIEA (203.96 mg，1.580 mmol)處理30分鐘，然後逐滴加入在N-甲基-2-吡咯烷酮(3 mL)中的(R)-3-(1-氨基乙基)-5-氯吡啶-2-胺二鹽酸鹽(270.84 mg，1.580 mmol)和DIEA (203.96 mg，1.580 mmol)。將反應混合物攪拌1小時，然後通過添加水(5 mL)猝滅。用乙酸乙酯(3 x 5 mL)提取水層。將合併的有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮以得到粗產物，其通過使用在DCM梯度中的0%至10% MeOH的柱色譜法純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 977.35 [M+H] ⁺。 [477] 步驟F：(4-((S)-4-(((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-羥基乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。將(4-((7S)-4-(((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(230 mg，0.235 mmol)在MeOH (2.30 mL)中的溶液用在MeOH中的HCl (g) (0.29 mL，1.175 mmol)處理1小時。將反應用NaHCO ₃(aq)猝滅，然後用DCM (3 x5 mL)提取，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到呈黃色固體的所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 893.30 [M+H] ⁺。 [478] 步驟G：(4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向PPh ₃(334.73 mg，1.278 mmol)在THF (2 mL)中的攪拌溶液中逐滴加入DIAD (215.04 mg，1.065 mmol)。將反應混合物攪拌1小時，然後加入在THF (2 mL)中的(4-((S)-4-(((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-羥基乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(190 mg，0.213 mmol)。將反應混合物在40 °C下攪拌2小時，然後冷卻至室溫，過濾並且將濾餅用DCM (3 x 10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液並且將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用DCM/MeOH (10:1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 875.25 [M+H] ⁺。 [479] 步驟H：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 766)的合成。將(4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150 mg，0.175 mmol)在三氟乙酸(1 mL)和DCM (3 mL)中的溶液攪拌1小時，然後用NaHCO ₃(aq)鹼化至pH約8並且用乙酸乙酯(5 mL x 3)提取。將合併的有機層用水(10 mL x 3)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過反相快速色譜法(柱，C18矽膠；流動相，在ACN中的水(0.1% NH ₄HCO ₃)，在15 min內30%至50%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 775.25 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 8.08 (s, 2H), 7.99 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.17 – 7.05 (m, 2H), 6.07 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.38 – 5.18 (m, 1H), 4.45 (ddd, J= 11.7, 6.3, 2.8 Hz, 1H), 4.28 (dq, J= 10.0, 3.5, 3.0 Hz, 1H), 4.15 – 4.05 (m, 2H), 3.70 – 3.49 (m, 2H), 3.14 – 2.98 (m, 3H), 2.86 – 2.76 (m, 1H), 2.17 – 1.96 (m, 3H), 1.86 – 1.72 (m, 3H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 [480] 實施例 1x：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-6,7-二氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 853)的合成。 [481] 步驟A：(S)-(3-氰基-4-(5,8-二氟-4-羥基-2-(甲基硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-6,7-二氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。將7-溴-5,8-二氟-2-(甲基硫烷基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇(1.8 g，4.799 mmol)、N-[3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷-2-基)-6,7-二氟-1-苯並噻吩-2-基]氨基甲酸叔丁酯(6.08 g，14.397 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(1.18 g，1.440 mmol)和Cs ₂CO ₃(4.69 g，14.397 mmol)在DMSO (45 mL)中的混合物在80 ℃下攪拌12小時，然後冷卻至室溫，過濾並且用HCl (6M)鹼化至pH = 5。將濾餅用乙酸乙酯(3 x 100 mL)洗滌，然後用EtOAc (3 x 100 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用DCM/EA/MeOH = 10/1/1洗脫以得到呈黃色固體的粗產物。將產物通過具有以下條件(柱：(S, S)-Whelk-O1，4.6*50mm，3μm；流動相B：MeOH (0.1% DEA)；梯度：等度% B)的SFC進一步分離以得到所需產物。(ESI, m/z): 605.15 [M+H] ⁺。 [482] 步驟B：(4-((S)-5-(2-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-8-氟-4-羥基-2-(甲基硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-6,7-二氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 ℃下，向2-([(1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基乙醇(554.64 mg，3.060 mmol)在THF (14.8 mL)中的溶液加入氫化鈉(264.39 mg，11.016 mmol) (60%在油中，440 mg)。將混合物攪拌30 min，然後加入(S)-(3-氰基-4-(5,8-二氟-4-羥基-2-(甲基硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-6,7-二氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(740 mg，1.224 mmol)並且將混合物溫熱至室溫並且攪拌2小時。將反應混合物通過NH ₄Cl (aq)猝滅並且用乙酸乙酯(3 x 20 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮以得到呈黃色固體的所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 766.25 [M+H] ⁺。 [483] 步驟C：(4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(甲基硫代)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-6,7-二氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。將(4-((S)-5-(2-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-8-氟-4-羥基-2-(甲基硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-6,7-二氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(600 mg，0.784 mmol)、六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻(611.64 mg，1.176 mmol)和DIEA (506.35 mg，3.920 mmol)在DMF (12 mL)中的混合物在50 ℃下攪拌1小時。將所得混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯(3 x 20 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮以得到呈黃色固體的所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 748.25 [M+H] ⁺。 [484] 步驟D：(叔丁氧基羰基)(3-((R)-1-((S)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-6,7-二氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(甲基硫代)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。將(4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(甲基硫代)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-6,7-二氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2 g，1.605 mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.80 g，12.840 mmol)、DMAP (0.59 g，4.815 mmol)和Et ₃N (0.81 g，8.025 mmol)在DCM (14 mL)中的混合物攪拌3小時，然後用DCM (3 x 20 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用DCM /乙酸乙酯(10:1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 748.35 [M+H] ⁺。 [485] 步驟E：(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-((9S)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-6,7-二氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(甲基亞磺醯基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 ℃下，向(叔丁氧基羰基)(3-((R)-1-((S)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-6,7-二氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(甲基硫代)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(359 mg，0.379 mmol)在DCM (4 mL)中的攪拌溶液中分批加入3-氯苯-1-過氧碳酸(78.42 mg，0.455 mmol)。將所得混合物攪拌1小時，然後在0 ℃下通過添加飽和NaHCO ₃(aq.) (5 mL)猝滅。將水層用CH ₂Cl ₂(3 x 5 mL)提取並且將合併的有機層在減壓下濃縮以得到呈黃色固體的所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): 964.25 [M+H] ⁺。 [486] 步驟F：(叔丁氧基羰基)(3-((R)-1-((S)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-6,7-二氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 ℃下，向(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-((9S)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-6,7-二氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(甲基亞磺醯基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200 mg，0.207 mmol)和 3-7(49.55 mg，0.310 mmol)在THF (0.4 mL)中的攪拌溶液中逐滴加入LDA (在THF/庚烷中的2.0M) (0.23 mL，0.455 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後用NH ₄Cl (aq)猝滅，用CH ₂Cl ₂(3 x 10 mL)提取，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用DCM/MeOH (20/1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 959.30 [M+H] ⁺。 [487] 步驟G：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-6,7-二氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 853)的合成。將(叔丁氧基羰基)(3-((R)-1-((S)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-6,7-二氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(130 mg，0.123 mmol)在三氟乙酸(1 mL)和DCM (3 mL)中的溶液攪拌1小時，然後用NaHCO ₃(aq)鹼化至pH =8。將所得混合物用乙酸乙酯(5 mL x 3)提取並且將合併的有機層用水(10 mL x 3)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將所得粗殘餘物通過製備型HPLC (柱：HPH柱21.2*150 mm，4m；流動相A：水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在1 min內5% B至5% B，在2 min內5% B至50% B，在20 min內45% to 60% B；波長：254nm/220nm)純化以得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 959.30 [M+H] ⁺。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 8.09 (s, 2H), 7.99 (dd, J= 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 11.1, 7.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.13 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.36 – 5.19 (m, 1H), 4.41 (ddd, J= 11.6, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 4.22 (dt, J= 6.8, 3.2 Hz, 1H), 4.19 – 4.06 (m, 2H), 3.63 – 3.53 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.16 – 3.04 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.87 – 2.79 (m, 1H), 2.15 (dd, J= 13.8, 9.5 Hz, 1H), 2.11 – 1.97 (m, 2H), 1.89 – 1.72 (m, 3H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 [488] 實施例 1y：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((S)-2-(甲氧基亞氨基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 622)的合成。 [489] 步驟A：(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-(9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(((S)-2-(甲氧基亞氨基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。將 11-1(100 mg，0.106 mmol)在THF (2 mL)中的溶液在0 °C下用[(7aS)-2-(甲氧基亞氨基)-四氫-1H-吡咯烷-7a-基]甲醇(38.95 mg，0.212 mmol)和4A MS處理5分鐘，然後在0 °C下逐滴加入LiHMDS (在THF中的1.0 M) (0.21 mL，0.212 mmol)。將所得混合物在0 °C下攪拌2小時，然後在室溫下通過添加飽和NH ₄Cl (aq.) (2 mL)猝滅。將所得混合物用EtOAc (3 x 10 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(3 x10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過製備型TLC (CH ₂Cl ₂/ MeOH 16:1)純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 1066.4 [M+H] ⁺。 [490] 步驟B：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-10-氟-2-(((S)-2-(甲氧基亞氨基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 622)。在0 °C下，向(叔丁氧基羰基)(3-((1R)-1-(9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-10-氟-2-(((S)-2-(甲氧基亞氨基)四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50 mg，0.052 mmol)在DCM (2 mL)中的攪拌溶液中逐滴加入三氟乙酸(0.5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後用飽和NaHCO ₃(aq.)鹼化至pH約8並且用CH ₂Cl ₂(3 x 10 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(3 x 10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將所得粗殘餘物通過製備型HPLC (柱：XBridg製備型苯基OBD柱19*250 mm，5m；流動相A：水(10mmol/L NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；梯度：在1 min內5% B至5% B，在2 min內5% B至40% B，在11 min內40%至58% B；波長：254nm/220nm nm)純化以得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 766.2[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 2H), 7.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 – 6.97 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.16 (q, J = 10.4, 9.6 Hz, 3H), 3.67 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.35 (m, 3H), 3.05 (s, 1H) 2.69 (d, J = 28.6 Hz, 3H), 1.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 19.3 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 [491] 實施例 1z：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 614)的合成。 [492] 步驟A：(S)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟亞丁基)丙烷-2-亞磺醯胺的合成。向(S)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟亞丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(45.46 g，198.290 mmol)在1,4-二噁烷(150 mL)中的攪拌溶液中加入四(乙醇)鈦(4+)離子(72.37 g，317.264 mmol)和4,4,4-三氟丁醛(10 g，79.316 mmol)。將所得混合物在70 °C下攪拌2小時，然後冷卻至室溫並且用水/冰猝滅。將沉澱物通過過濾收集並且用CH ₂Cl ₂(3 x 50 mL)洗滌。將所得混合物用CH ₂Cl ₂(3 x 50 mL)提取，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (10:1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 230 [M+H] ⁺。 [493] 步驟B：(S)-N-((R)-1-(2-(雙(4-甲氧苄基)氨基)吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成。將3-溴-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺(3 g，7.258 mmol)在THF (75 mL)中的溶液在-78 °C用丁基鋰(在n-己烷中的1.6M) (0.24 mL，9.435 mmol)處理30分鐘，然後分批加入(S)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟亞丁基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.83 g，3.629 mmol)。將所得混合物在25 °C下攪拌2小時，然後用飽和NH ₄Cl水溶液稀釋並且用EtOAc提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用在PE中的0%至60% EtOAc洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 564 [M+H] ⁺。 [494] 步驟C：(R)-3-(1-氨基-4,4,4-三氟丁基)吡啶-2-胺的合成。向(S)-N-[1-(2-(雙[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1 g，1.774 mmol)在三氟乙酸(10 mL)中的攪拌溶液中加入三氟甲磺酸(5 mL)。將所得混合物在40 °C下攪拌5小時，然後冷卻至室溫並且在減壓下濃縮以得到粗產物，其通過C18柱純化，用CH ₃CN: H ₂O (0.1% NH ₄HCO ₃) = 5 - 55%洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 220 [M+H] ⁺。 [495] 步驟D：(4-((7S)-4-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向3-[(1R)-1-氨基-4,4,4-三氟丁基]吡啶-2-胺(39.91 mg，0.181 mmol)在DMA (4 mL)在的攪拌溶液中分批加入 10-1(100 mg，0.121 mmol)、HATU (92.31 mg，0.242 mmol)和DIEA (94.13 mg，0.726 mmol)。將所得混合物在40 °C攪拌2小時，然後冷卻至室溫，用飽和NH ₄Cl水溶液稀釋並且用EtOAc提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過反相快速色譜法(柱，C18矽膠；流動相，在水中的MeCN，在30 min內5%至50%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 1025 [M+H] ⁺。 [496] 步驟E：(4-((S)-4-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-羥基乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向N-[4-(2-{[(2R,7aS)-2-氟-六氫吡咯烷-7a-基]甲氧基}-4-{[(1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基]氨基}-8-氟-5-[2-(噁烷-2-基氧基)乙氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟-1-苯並噻吩-2-基]氨基甲酸叔丁酯(150 mg，0.146 mmol)在DCM (2 mL)中的攪拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4M HCl (0.18 mL, 0.730 mmol)。將所得混合物攪拌1小時，然後用飽和NaHCO ₃水溶液(20 mL)稀釋並且用EtOAc提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過反相快速色譜法(柱，C18矽膠；流動相，在水中的MeCN，在30 min內5%至50%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z):941[M+H] ⁺。 [497] 步驟F：(4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。將PPh ₃(66.90 mg，0.258 mmol)在THF (1 mL)中的溶液在0 °C下用DIAD (42.98 mg，0.215 mmol)處理1小時，然後加入N-[4-(2-([(2R,7aS)-2-氟-六氫吡咯烷-7a-基]甲氧基-4-([(1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基]氨基-8-氟-5-(2-羥基乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟-1-苯並噻吩-2-基]氨基甲酸叔丁酯(40 mg，0.043 mmol)。將所得混合物在25 °C下攪拌1小時，然後濃縮並且將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用在石油醚中的0%至10% MeOH洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 923[M+H] ⁺。 [498] 步驟G：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 614)的合成。向(4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4,4,4-三氟丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20 mg，0.022 mmol)在DCM (1 mL)中的攪拌溶液中加入三氟乙酸(0.3 mL)。將所得混合物攪拌1小時，然後用飽和NaHCO ₃水溶液(20 mL)稀釋並且用DCM (2 x 15 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過快速色譜法(柱，C18矽膠；流動相，在水(NH ₄HCO ₃)中的MeCN，在30 min內5%至70%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 823.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 2H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 – 7.03 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.28 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.28 – 4.04 (m, 3H), 3.74 – 3.62 (m, 1H), 3.59 – 3.43 (m, 1H), 3.21 – 2.97 (m, 3H), 2.83 (q, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 2.49 – 1.95 (m, 7H), 1.95 – 1.72 (m, 3H)。 [499] 實施例 1aa：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((1-((1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 613)的合成。 [500] 步驟A：(叔丁氧基羰基)(3-((R)-1-((S)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-2-((1-((1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。在0 °C下，向 11-1(400 mg，0.423 mmol)和[1-((1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基甲基)環丙基]甲醇(195.60 mg，0.846 mmol)在THF (8 mL，246.947 mmol)中的攪拌溶液中加入LiHMDS (在THF中的1.0 M) (141.51 mg，0.846 mmol)。將所得混合物攪拌1小時，然後在0 °C下用H ₂O猝滅並且用EtOAc (3 x 10 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): 1113.50 [M+H] ⁺。 [501] 步驟B：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((1-((1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 613)的合成。將(叔丁氧基羰基)(3-((R)-1-((S)-9-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-4-基)-2-((1-((1,1-二氟-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)甲基)環丙基)甲氧基)-10-氟-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(350 mg，0.314 mmol)在DCM (15 mL)和三氟乙酸(5 mL)中的溶液攪拌1小時，然後用飽和NaHCO ₃(aq.)鹼化至pH約8並且用EtOAc (3 x 10 mL)提取。將合併的有機層用NaCl(aq.) (2 x 10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過反相快速色譜法(柱，C18矽膠；流動相，在ACN中的0.001% NH ₄HCO ₃，在30 min內10% to 100%梯度；檢測器，UV 254 nm)純化以得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): 813.30 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.07 (s, 2H), 7.99 (m, J= 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (m, J= 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.17 – 7.02 (m, 2H), 6.67 (m, J= 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.11 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.43 – 4.16 (m, 4H), 3.66 – 3.43 (m, 2H), 2.34 (m, J= 55.0, 12.6 Hz, 6H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.60 – 1.40 (m, 4H), 1.17 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 0.75 – 0.59 (m, 2H), 0.41 (s, 2H)。 [502] 實施例 1bb：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(呱啶-1-基)丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈( 704)的合成。 [503] 步驟A：(S)-N-((R)-1-(2-(雙(4-甲氧苄基)氨基)吡啶-3-基)-4-(呱啶-1-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成。向(4R)-4-(2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡啶-3-基)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]氨基}丁基甲磺酸酯(5.0 g，8.1 mmol)和呱啶(1.4 g，16.56 mmol)在ACN (100 mL)中的攪拌溶液中加入K ₂CO ₃(3.45 g，25.2 mmol)。將所得混合物在80 °C下攪拌1小時，然後冷卻至室溫並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (5:1)洗脫以得到呈無色油狀物的所需產物。(ESI, m/z): [M+H] ⁺= 593.30。 [504] 步驟B：(R)-3-(1-氨基-4-(呱啶-1-基)丁基)吡啶-2-胺的合成。向(S)-N-[(1R)-1-(2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡啶-3-基)-4-(呱啶-1-基)丁基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.0 g，3.3 mmol)的攪拌溶液中加入在MeOH中的4M HCl (g) (10 mL，4M)。將所得混合物攪拌20分鐘，然後在減壓下濃縮。加入TFA (10 mL)並且將所得混合物攪拌另外的3小時，然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM (100 mL)並且用H ₂O (2 x 100 mL)洗滌。將水層用飽和NaHCO ₃(aq.)鹼化至pH 9並且用DCM (100 mL)提取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥並過濾，然後將濾餅用DCM (2 x 50 mL)洗滌並且將濾液在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物的所需產物。(ESI, m/z): [M+H] ⁺= 249.10。 [505] 步驟C：(4-(4-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(呱啶-1-基)丁基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向 10-1(200 mg，0.25 mmol)在NMP (15 mL)中的攪拌溶液中分批加入HATU (140 mg，0.36 mmol)和DIEA (157 mg，1.22 mmol)。將所得混合物在40 °C下攪拌40分鐘，然後加入3-[(1R)-1-氨基-4-(呱啶-1-基)丁基]吡啶-2-胺(120 mg，0.48 mmol)並且將所得混合物在40 °C下攪拌1小時，將反應混合物冷卻至室溫，然後用水(50 mL)稀釋並且用CH ₂Cl ₂(2 x 50 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (3:1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): [M+H] ⁺= 1054.25。 [506] 步驟D：(4-(4-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(呱啶-1-基)丁基)氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(2-羥基乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向N-[4-(2-{[(2R,7aS)-2-氟-六氫吡咯烷-7a-基]甲氧基}-4-{[(1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(呱啶-1-基)丁基]氨基}-8-氟-5-[2-(噁烷-2-基氧基)乙氧基]-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟-1-苯並噻吩-2-基]氨基甲酸叔丁酯(200 mg，0.19 mmol)在DCM (8 mL)中的攪拌溶液中加入在MeOH中的4M HCl (g (0.8 mL，3.20 mmol))。將所得混合物攪拌20分鐘，然後用飽和NaHCO ₃(aq.) (50 mL)處理並且用DCM (2 x 40 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(2 x 20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮以得到呈黃色固體的所需產物，其在沒有進一步純化的情況下直接用於下一步驟。(ESI, m/z): [M+H] ⁺= 970.20。 [507] 步驟E：(4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(呱啶-1-基)丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。向PPh ₃(540.7 mg，2.060 mmol)在THF (20.00 mL)中的攪拌溶液中逐滴加入DIAD (416.9 mg，2.06 mmol)。將所得混合物攪拌0.5小時，然後加入N-[4-(2-{[(2R,7aS)-2-氟-六氫吡咯烷-7a-基]甲氧基}-4-{[(1R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(呱啶-1-基)丁基]氨基}-8-氟-5-(2-羥基乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟-1-苯並噻吩-2-基]氨基甲酸叔丁酯(200 mg，0.21 mmol)。將所得混合物攪拌1小時，然後用水(50 mL)稀釋並且用CH ₂Cl ₂(2 x 40 mL)提取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (2:1)洗脫以得到呈黃色固體的所需產物。(ESI, m/z): [M-H] ^-= 950.30。 [508] 步驟F：2-氨基-4-((S)-4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(呱啶-1-基)丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈的合成。向(4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(呱啶-1-基)丁基)-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧氮雜䓬並[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150 mg，0.158 mmol)在DCM (5 mL)中的攪拌溶液中加入TFA (1 mL)。將所得混合物攪拌1小時，然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物(120 mg)通過製備型HPLC (柱：XBridge Shield RP18 OBD柱19*250 mm，10μm；流動相A：10 mmol/L NH ₄HCO ₃+ 0.05% NH ₃‧H ₂O，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在1 min內5% B至5% B，在2 min內5% B至45% B，在11 min內45%至66% B；波長：254nm/220nm；RT1(min)：7.87)純化以得到呈白色固體的所需產物。(ESI, m/z): [M+H] ⁺= 852.30。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 8.04 (s, 2H), 7.97 (dd, J= 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.18 – 7.05 (m, 2H), 6.65 (dd, J= 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.12 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.36 – 5.19 (m, 1H), 4.51 (dd, J= 11.6, 6.3 Hz, 1H), 4.23 – 4.12 (m, 2H), 4.05 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.66 – 3.54 (m, 2H), 3.13 – 2.97 (m, 3H), 2.82 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 2.34 – 2.11 (m, 8H), 2.04 (ddd, J= 15.1, 9.8, 5.6 Hz, 3H), 1.89 – 1.71 (m, 3H), 1.47 (t, J= 6.3 Hz, 6H), 1.35 (s, 2H)。 [509] 實施例 2：Ras序列 [510] 人K-Ras野生型序列(SEQ ID NO. 1) 1 MTEYKLVVVG AGGVGKSALT IQLIQNHFVD EYDPTIEDSY RKQVVIDGET 51 CLLDILDTAG QEEYSAMRDQ YMRTGEGFLC VFAINNTKSF EDIHHYREQI 101 KRVKDSEDVP MVLVGNKCDL PSRTVDTKQA QDLARSYGIP FIETSAKTRQ 151 GVDDAFYTLV REIRKHKEKM SKDGKKKKKK SKTKCVIM [511] 人K-Ras G12D (SEQ ID NO. 2) 1 MTEYKLVVVG ADGVGKSALT IQLIQNHFVD EYDPTIEDSY RKQVVIDGET 51 CLLDILDTAG QEEYSAMRDQ YMRTGEGFLC VFAINNTKSF EDIHHYREQI 101 KRVKDSEDVP MVLVGNKCDL PSRTVDTKQA QDLARSYGIP FIETSAKTRQ 151 GVDDAFYTLV REIRKHKEKM SKDGKKKKKK SKTKCVIM [512] 人K-Ras G12V (SEQ ID NO. 3) 1 MTEYKLVVVG AVGVGKSALT IQLIQNHFVD EYDPTIEDSY RKQVVIDGET 51 CLLDILDTAG QEEYSAMRDQ YMRTGEGFLC VFAINNTKSF EDIHHYREQI 101 KRVKDSEDVP MVLVGNKCDL PSRTVDTKQA QDLARSYGIP FIETSAKTRQ 151 GVDDAFYTLV REIRKHKEKM SKDGKKKKKK SKTKCVIM [513] 人K-Ras G12S (SEQ ID NO. 4)： 1 MTEYKLVVVG ASGVGKSALT IQLIQNHFVD EYDPTIEDSY RKQVVIDGET 51 CLLDILDTAG QEEYSAMRDQ YMRTGEGFLC VFAINNTKSF EDIHHYREQI 101 KRVKDSEDVP MVLVGNKCDL PSRTVDTKQA QDLARSYGIP FIETSAKTRQ 151 GVDDAFYTLV REIRKHKEKM SKDGKKKKKK SKTKCVIM [514] 人N-Ras野生型(SEQ ID NO. 5) 1 MTEYKLVVVG AGGVGKSALT IQLIQNHFVD EYDPTIEDSY RKQVVIDGET 51 CLLDILDTAG QEEYSAMRDQ YMRTGEGFLC VFAINNSKSF ADINLYREQI 101 KRVKDSDDVP MVLVGNKCDL PTRTVDTKQA HELAKSYGIP FIETSAKTRQ 151 GVEDAFYTLV REIRQYRMKK LNSSDDGTQG CMGLPCVVM [515] H-Ras G12D (SEQ ID NO. 6) 1 MTEYKLVVVG ADGVGKSALT IQLIQNHFVD EYDPTIEDSY RKQVVIDGET 51 CLLDILDTAG QEEYSAMRDQ YMRTGEGFLC VFAINNTKSF EDIHQYREQI 101 KRVKDSDDVP MVLVGNKCDL AARTVESRQA QDLARSYGIP YIETSAKTRQ 151 GVEDAFYTLV REIRQHKLRK LNPPDESGPG CMSCKCVLS [516] H-Ras野生型(SEQ ID NO. 7) 1 MTEYKLVVVG AGGVGKSALT IQLIQNHFVD EYDPTIEDSY RKQVVIDGET 51 CLLDILDTAG QEEYSAMRDQ YMRTGEGFLC VFAINNTKSF EDIHQYREQI 101 KRVKDSDDVP MVLVGNKCDL AARTVESRQA QDLARSYGIP YIETSAKTRQ 151 GVEDAFYTLV REIRQHKLRK LNPPDESGPG CMSCKCVLS [517] 人N-Ras G12D (SEQ ID NO. 8) 1 MTEYKLVVVG ADGVGKSALT IQLIQNHFVD EYDPTIEDSY RKQVVIDGET 51 CLLDILDTAG QEEYSAMRDQ YMRTGEGFLC VFAINNSKSF ADINLYREQI 101 KRVKDSDDVP MVLVGNKCDL PTRTVDTKQA HELAKSYGIP FIETSAKTRQ 151 GVEDAFYTLV REIRQYRMKK LNSSDDGTQG CMGLPCVVM [518] 實施例 3：蛋白質表達 [519] 編碼一種或多種感興趣蛋白質序列(例如其KRAS片段、其突變變體等)和其相應DNA序列的DNA表達構建體針對在大腸桿菌(E.coli)中的表達進行優化，並且由例如Life Technologies的GeneArt Technology合成。在一些情況下，使感興趣蛋白質序列與標籤(例如谷胱甘肽S-轉移酶(GST)、組氨酸(His)或任何其他親和標籤)融合以有助於感興趣蛋白質的重組表達和純化。此類標籤可以在純化之後裂解。可替代地，此類標籤可以保持完整連接於感興趣蛋白質，並且可以不干擾感興趣蛋白質的活性(例如靶標結合和/或磷酸化)。 [520] 所得的表達構建體另外編碼有(i)在5’和3’端的att位點序列以使用例如Gateway Technology亞克隆到各種目的載體中，以及(ii)煙草蝕刻病毒(TEV)蛋白酶位元點以用於蛋白水解裂解一個或多個標籤序列。應用的目的載體可以是提供GST標籤與整合的感興趣基因的N末端融合的來自Novagen的pET載體系列(例如具有氨苄青黴素抗性基因)並且/或者提供HIS標籤與整合的基因的N末端融合的pET載體系列(例如具有氨苄青黴素抗性基因)。為了產生最終表達載體，將感興趣蛋白質的表達構建體克隆到應用的目的載體中的任一者中。將表達載體轉化到大腸桿菌菌株例如BL21 (DE3)中。在10 L或1 L發酵罐中進行經轉化的菌株的培養以進行表達。使培養物例如在具有200 μg/mL氨苄青黴素的極品肉湯培養基(Terrific Broth media) (MP Biomedicals，目錄號1 13045032)中在37℃的溫度下生長至0.6 (OD600)的密度，轉變至約27℃的溫度(對於K-Ras表達載體)，用100 mM IPTG誘導表達，並且進一步培養24小時。在培養之後，通過離心收穫經轉化的大腸桿菌細胞，並且將所得的團塊懸浮在如以下提供的裂解緩衝液中，並且經由三次通過高壓裝置來裂解。將裂解產物離心(49000 g，45 min，4℃)，並且上清液用於進一步純化。 [521] 實施例 4：Ras蛋白純化 [522] 將Ras (例如K-Ras野生型或突變體如K-Ras G12S、K-Ras G12D、K-Ras G12V或K-Ras G12C)構建體或其變體用GST標籤化。使來自10 L發酵罐的大腸桿菌培養物在裂解緩衝液(50 mM Tris HCl 7.5、500 mM NaCl、1 mM DTT、0.5% CHAPS、完全蛋白酶抑制劑混合物-(Roche))中裂解。作為第一色譜步驟，將離心的裂解產物與50 mL谷胱甘肽瓊脂糖4B (Macherey-Nagel；745500.100)一起在旋轉瓶中溫育(16 h，10 °C)。將載有蛋白質的谷胱甘肽瓊脂糖4B轉移至與色譜系統例如Akta色譜系統連接的柱中。將柱用洗滌緩衝液(50 mM Tris HCl 7.5、500 mM NaCl、1 mM DTT)洗滌，並且用洗脫緩衝液(50 mM Tris HCl 7.5、500 mM NaCl、1 mM DTT、15 mM谷胱甘肽)洗脫結合的蛋白質。將洗脫峰的主要級分(通過OD280監測)合併。為了通過尺寸排阻色譜法來進一步純化，將以上洗脫物體積施加於Superdex 200 HR製備級柱(GE Healthcare)，並且收集經洗脫的融合蛋白的所得的峰級分。可以對最終純化的蛋白質構建體進行天然質譜測定法分析以評估其同質GDP裝載。 [523] 實施例 5：HTRF (均相時間分辨螢光)共振能量轉移測定 [524] 可以通過HTRF測定來證明本公開的化合物減少Ras蛋白信號傳導輸出的能力。該測定還可以用於評估突變體Ras蛋白相對於野生型或相對於不同突變體Ras蛋白的信號傳導輸出的選擇性抑制或減少。例如，野生型KRAS或K-Ras突變體(例如，其野生型或突變體)與SOS1 (例如，hSOS1)的平衡相互作用可以被評估為主題化合物結合和抑制Ras蛋白的能力的代表或指標。HTRF測定從(i)結合到GST-標記的K-Ras突變體的螢光共振能量轉移(FRET)供體(例如，抗GST-銪)到(ii)結合到His-標記的hSOS1的FRET受體(例如，抗-6His-XL665)中檢測。 [525] 測定緩衝液可以包含約5 mM HEPES pH 7.4、約150 mM NaCl、約1 mM DTT、0.05% BSA和0.0025% (v/v) Igepal。在通常含有適量的蛋白質構建體(例如GST標記的K-Ras突變體)和FRET供體(例如，來自法國Cisbio的抗GST-Eu(K))的測定緩衝液中製備Ras工作溶液。在含有適量的蛋白質構建體(例如，His-hSOS1)和FRET受體(例如，來自法國Cisbio的抗6His-XL665)的測定緩衝液中製備SOS1工作溶液。適量的蛋白質構建體將取決於活性範圍或正在檢測或研究下的IC50值範圍。為了檢測500 nM範圍內的IC50，可以使用相同摩爾濃度範圍的蛋白質構建體。在含有可比量的FRET受體但不含SOS1蛋白的測定緩衝液中製備抑制劑對照溶液。 [526] 將含有或不含測試化合物的固定體積的DMSO轉移到384孔板中。將Ras工作溶液加入到測試板的所有孔中。除了隨後填充抑制劑對照溶液的那些孔之外，將SOS1工作溶液加入到所有孔中。在溫育約10分鐘或更長時間後，使用HTRF檢測(激發337 nm，發射1：620 nm，發射2：665 nm)用M1000Pro板讀取器(Tecan)測量螢光。測試不同濃度的化合物，一式兩份(例如10 μΜ、2.5 μΜ、0.63 μΜ、0.16 μΜ、0.04 μΜ、0.01 μΜ測試化合物)。使用GraphPad Prism (GraphPad軟體)將比率測量資料(即發射2除以發射1)用於計算針對Ras的IC50值。可以獲得根據IC50值測量的信號傳導輸出，並且可以計算一種突變體相對於另一種突變體的IC50比值。在一些實施方案中，本文公開的一種或多種主題化合物表現出針對一種或多種KRas突變體(例如，G12C、G12D、G12V或G12S)的小於500 nM (如小於100 nM、50 nM、10 nM、1 nM或甚至更小)的IC50。 [527] 表1中例示的一種或多種化合物抑制野生型KRAS或KRAS突變體的能力使用上述步驟來證明。 表 3示出了使用本文所述的HTRF測定，示例性化合物針對KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12S和野生型KRAS的IC50值。化合物編號對應於 表 1和 實施例 1中提供的編號和結構。 表 3

	≤ 2 µM	＞ 2 µM
KRAS G12D (IC 50) 的抑制	601、603、604、605、607、608、609、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、632、633、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、660、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、675、676、677、678、679、680、681、683、684、685、686、687、688、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、703、704、705、706、707、708、709、711、712、713、715、716、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、799、800、801、803、804、805、806、808、810、811、812、813、814、815、816、817、819、820、821、822、823、824、825、827、828、829、830、831、832、833、835、836、838、839、840、841、842、843、844、845、846、847、848、849、850、851、853、854、855、856、857、858、860、862、864、865、866、867、868、869、870、871、872、873、874、875、876、877、878、879、880、881、882、883、885、886、887、888、889、890、891、893、895、896、898、899、900、901、903、904、905、906、907、908、909、910、911、913、914、915、916、917、918、919	606、631、659、674、682、689、702、710、717、718、719、797、802、807、826、834、852、859、861、863、884、897、902
KRAS WT (IC 50) 的抑制	601、603、604、605、607、608、609、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、632、633、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、660、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、675、676、677、678、679、680、681、683、684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、715、716、718、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、799、800、801、803、804、805、806、808、810、811、812、813、814、815、816、817、819、820、821、822、823、824、825、827、828、829、830、831、832、833、834、835、836、838、839、840、841、842、843、844、845、846、847、848、849、850、851、852、853、854、855、856、857、858、860、862、864、865、866、867、868、869、870、871、872、873、874、875、876、877、878、879、880、881、882、883、885、886、887、888、889、890、891、893、895、896、898、899、900、901、903、904、905、906、907、908、909、910、911、913、914、915、916、917、918、919	606、631、659、674、682、702、717、719、734、797、802、807、826、859、861、863、884、897、902
KRAS G12V (IC 50) 的抑制	601、603、604、605、607、608、609、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、660、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、675、676、677、678、679、680、681、683、684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、715、716、718、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、799、800、801、803、804、805、806、808、810、811、812、813、814、815、816、817、819、820、821、822、823、824、825、827、828、829、830、831、832、833、834、835、836、838、839、840、841、842、843、844、845、846、847、848、849、850、851、853、854、855、856、857、858、860、861、862、863、864、865、866、867、868、869、870、871、872、873、874、875、876、877、878、879、880、881、882、883、885、886、887、888、889、890、891、893、895、896、898、899、900、901、903、904、905、906、907、908、909、910、911、913、914、915、916、917、918、919	606、659、674、682、702、717、719、734、797、802、807、826、852、859、884、897、902
KRAS G12S (IC 50) 的抑制	601、603、604、605、607、608、609、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、660、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、675、676、677、678、679、680、681、683、684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、715、716、717、718、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、799、800、801、803、804、805、806、808、810、811、812、813、814、815、816、817、819、820、821、822、823、824、825、827、828、829、830、831、832、833、834、835、836、838、839、840、841、842、843、844、845、846、847、848、849、850、851、853、854、855、856、857、858、859、860、862、864、865、866、867、868、869、870、871、872、873、874、875、876、877、878、879、880、881、882、883、885、886、887、888、889、890、891、893、895、896、898、899、900、901、903、904、905、906、907、908、909、910、911、913、914、915、916、917、918、919	606、659、674、682、702、719、797、802、807、826、852、861、863、884、897、902

[528] 實施例 6：GTP酶活性測定 [529] 可以通過減少GTP酶活性來證明本公開的化合物減少Ras蛋白信號傳導的能力。該測定還可以用於評估突變體Ras蛋白相對於野生型或不同突變體Ras蛋白的選擇性抑制。特別地，K-Ras構建體或其突變體的內在和GTP酶啟動蛋白(GAP)刺激的GTP酶活性可以使用EnzCheck磷酸鹽測定系統(Life Technologies)來測量。例如，通過暴露於含有EDTA的交換緩衝液中，在室溫下將緩衝液(20 mmol/L Tris，pH 8.0，50 mM NaCl)中的K-Ras WT、K-Ras D154Q突變體、K-Ras G12D突變體、K-Ras G12S突變體和K-Ras G12D/D154Q突變體蛋白(2.5 mg/mL)負載GTP持續2小時。蛋白質被緩衝液交換為測定緩衝液(30 mM Tris，pH 7.5，1 mM DTT)，並且將濃度調整至2 mg/mL。GTP負載通過使用6M尿素反萃取核苷酸和通過使用離子交換柱的HPLC評估核苷酸峰來驗證。該測定通過將GTP-負載的K-Ras蛋白(最終濃度為50 mM)與2-氨基-6-巰基-7-甲基嘌呤核糖核苷(MESG) (最終濃度為200 mM)和嘌呤核苷酸磷酸化酶(最終濃度為5 U/mL)結合，在透明384孔板(Costar)中進行。GTP水解通過添加工作濃度為40 mM的MgCl ₂來啟動。對於GAP刺激，Ras p21蛋白啟動劑1 (P120GAP)可以以50 mM被包括在內。在20 ℃下，每8至15秒可以測量360 nm處的吸光度，持續1000秒。測試含有或不含本文公開的主題化合物的樣品，以評估每個化合物抑制感興趣的給定Ras蛋白(例如，給定的突變體KRAS)信號傳導的能力。 [530] 實施例 7：核苷酸交換測定 [531] 可以通過減少的核苷酸交換活性來證明本公開的化合物抑制Ras蛋白信號傳導的能力。該測定還可以用於評估突變體Ras蛋白相對於野生型或不同突變體Ras蛋白的選擇性抑制。例如，將250 nM或500 nM GDP-負載的K-Ras蛋白(例如，野生型或其突變體，包括實施例4中提到的那些)與不同濃度的化合物(例如，約60 μΜ、約20 μΜ、約6.7 μΜ、約2.2 μΜ、約0.7 μΜ或約0.2 μΜ的主題化合物)一起溫育。還包括不含主題化合物的對照反應。將SOS1 (催化結構域)蛋白加入至K-Ras蛋白溶液中。通過加入螢光標記的GDP (鳥苷5’-二磷酸，BODIPY™ FL 2’-(或-3’)-O-(N-(2-氨基乙基)氨基甲酸乙酯)至終濃度0.36 μΜ來引發核苷酸交換反應。在M1000Pro平板讀數器(Tecan)中，在490nm/515nm (激發/發射)處每30秒測量一次螢光，持續70分鐘。使用GraphPad Prism (GraphPad軟體)匯出和分析資料以計算IC50。可以測試含有或不含本文公開的主題化合物的樣品，以評估化合物抑制K-Ras信號傳導的能力或其針對感興趣的給定Ras蛋白(例如，給定的突變體K-Ras)的IC50。 [532] 實施例 8：經由共價結合測試Ras蛋白的修飾 [533] 將測試化合物製備為在DMSO (Fisher目錄號BP231-100)中的10 mM儲備溶液。將KRAS蛋白(His-標記的GDP-負載的野生型1-69、His-標記的GDP-負載的G12S 1-169或His-標記的GDP-負載的G12D 1-169)在適當的緩衝液(例如，在生理條件下的Hepes緩衝液)中稀釋至約2 µM。為了測試KRAS修飾，將化合物在96孔儲存板中的DMSO中稀釋至50X最終測試濃度。將2 µL稀釋的50X化合物加入至PCR板(Fisher目錄號AB-0800)中的適當孔中。將約49 µL的儲備蛋白溶液加入至96孔PCR板中的每個孔中。將反應小心地混合。該板用鋁板密封件密封良好，並在室溫下儲存在抽屜中24小時。然後將5 µL的在MilliQ H ₂O中的2%甲酸(Fisher目錄號A117-50)加入至每個孔中，然後用移液管混合。然後將該板用鋁密封件重新密封，並且儲存直到質譜分析。 [534] 可以在Thermo Q-Exactive Plus質譜儀上通過完整蛋白質的液相色譜電噴霧質譜分析來確定KRAS蛋白的共價修飾的程度。將20 µL樣品注入置於設置在40 °C的柱烘箱中的bioZen 3.6µm完整C4柱(Phenomenex目錄號00B-4767-AN)中，並使用約20%至約60%溶劑B的合適LC梯度進行分離。溶劑A是0.1%甲酸並且溶劑B是在乙腈中的0.1%甲酸。護套、輔助和吹掃氣體流量的HESI源設置分別設置為40、5和1。噴霧電壓是4 kV，並且毛細管溫度是320 °C。S-透鏡RF水準是50並且將輔助氣加熱器溫度設置為200 °C。質譜是使用650至1750 m/z的掃描範圍，使用正極性以70000的品質解析度、1e6離子的AGC靶和250 ms的最大注射時間獲得的。使用蛋白質解卷積4.0版(Thermo)從原始資料檔案中解卷積記錄的蛋白質質譜。蛋白質品質和加合物質量以其峰強度輸出。將未修飾和修飾的蛋白質的峰強度基於以下方程式用於計算KRAS蛋白的共價修飾百分比：%KRAS蛋白修飾= ((KRAS-化合物) / (KRAS) + (KRAS-化合物)) *100。 [535] 實施例 9：Ras細胞測定 [536] 可以通過抑制給定KRAS突變體細胞系的生長來證明本公開的化合物抑制Ras蛋白信號傳導的能力。例如，該測定還可以用於評估突變體Ras蛋白相對於野生型或不同突變體Ras蛋白的選擇性生長抑制。 a. 具有 K-Ras G12C 突變的細胞的生長 [537] MIA PaCa-2 (ATCC CRL-1420)和NCI-H1792 (ATCC CRL-5895)細胞系包含G12C突變，並且可以用於在體外評估例如回應於本公開的抑制劑化合物的Ras細胞信號傳導。通過將MIA PaCa-2 (G12C驅動的腫瘤細胞系)的抑制與GP2d (G12D驅動的腫瘤細胞系)的抑制進行比較，該細胞測定也可以用於辨別主題化合物針對某些類型的Kras突變體的選擇性抑制，例如，相對於KRAS G12D突變體，針對Kras G12C更有效的抑制。用DMEM/Ham's F12 (例如，含有穩定的穀氨醯胺、10% FCS和2.5%馬血清)製備MIA PaCa-2細胞培養基。用RPMI 1640 (例如，含有穩定的穀氨醯胺)和10% FCS製備NCI-H1792培養基。 [538] 在第一天(例如，第1天)，將軟瓊脂(Select Agar，Invitrogen，在高壓滅菌的ddH ₂O中的3%)煮沸並在48 ºC下回火。將適當的培養基(即，培養基)回火至37 ºC。瓊脂(3%)在培養基(=0.6%)中以1:5稀釋，並且接種到96孔板(Corning，#3904)中，然後在室溫下溫育使瓊脂固化。將3%瓊脂在培養基(1:12稀釋)中稀釋至0.25%，並且在42 ºC下回火。將細胞在37 ºC下胰蛋白酶化、計數，並回火。將細胞(例如，MIA PaCa-2約125-150個細胞，NCI-H1792約1000個細胞)重新懸浮在100 mL 0.25%瓊脂中並鋪板，然後在室溫下溫育使瓊脂固化。用50 mL培養基覆蓋這些孔。單獨板中的姐妹孔被鋪板以確定時間零點。將所有板在37 ºC和5% CO ₂下溫育過夜。 [539] 在第二天(例如，第2天)，測量時間零點值。將40 mL體積的Cell Titer 96水溶液(Promega)加入至每個孔中，並在37 ºC和5% CO ₂下于黑暗中溫育。可以在490 nm和參考波長660 nm下測量吸收。將DMSO-預稀釋的測試化合物加入至感興趣的孔中，例如用HP Dispenser，達到一個或多個所需濃度(例如，最終DMSO濃度為0.3%)。 [540] 在第十天(例如，第10天)，通過用測試化合物處理的孔和對照孔的吸收用例如Cell Titer 96 Aqueous來測量，並且與時間零點測量進行比較分析。使用四參數擬合來確定IC50值。所得的IC50值是測試化合物在體外和/或在體內減少Ras-驅動的細胞(例如，腫瘤細胞系)的細胞生長的能力的量度。在一些實施方案中，本文公開的一個或多個化合物表現出針對一個或多個KRAS G12C細胞系(如MIA PaCa-2或NCI-H1792)的小於1 µM、100 nM、10 nM、1 nM或甚至更小的IC50值。 b. 具有 K-Ras G12D 突變的細胞的生長 [541] 包含G12D突變的ASPC-1 (ATCC CRL-1682)、Panc-10.05 (ATCC CRL-2547)、A427和GP2d細胞系或任何其他細胞系可以用於在體外評估例如回應于本文所述的化合物的Ras細胞信號傳導。例如，用RPMI-1640和10%熱滅活的FBS製備ASPC-1培養基。用RPMI-1640、10單位/mL人重組胰島素和10% FBS製備Panc-10.05培養基。用RPMI-1640和10%熱滅活的FBS製備A427細胞培養。使用基於CellTiter-Glo (CTG)發光的測定(Promega)來評估細胞的生長，作為本文化合物抑制細胞中Ras信號傳導的能力的量度。將細胞(例如，每孔800個)接種在標準組織培養處理的384孔格式板(Falcon #08-772-116)或超低附著表面384孔格式板(S-Bio # MS-9384UZ)中它們相應的培養基中。在鋪板後的當天用本文化合物的稀釋系列(例如，9點3倍稀釋系列) (例如，每孔大約40 µL最終體積)處理細胞。可以根據製造商的推薦說明來監測細胞活力(例如，大約5天后)，其中加入CellTiter-Glo試劑(例如，大約10 µL)，劇烈混合，覆蓋，並且置於板振盪器上(例如，大約持續20 min)，以確保在評估發光信號之前細胞裂解充分。使用四參數擬合來確定IC50值。所得的IC50值是測試化合物在體外和/或在體內減少Ras-驅動的細胞(例如，腫瘤細胞系)的細胞生長的能力的量度。在一些實施方案中，本文公開的一個或多個化合物表現出針對一個或多個KRAS G12D細胞系(如AsPC-1、Panc-10.05、1427或GP2d)的小於1 µM、100 nM、10 nM、1 nM或甚至更小的IC50值。 c. 具有 K-Ras G12S 突變的細胞的生長 [542] A549 (ATCC CRL-185)和LS123 (ATCC CRL-255)細胞系包含G12S突變體，並且可以用於在體外評估例如回應于用本文所述的化合物處理的Ras細胞信號傳導。用RPMI-1640和10%熱滅活的FBS製備A549培養基。用RPMI-1640和10%熱滅活的FBS製備LS123培養基。使用基於CellTiter-Glo (CTG)發光的測定(Promega)來評估細胞的生長，作為本文化合物抑制細胞中Ras信號傳導的能力的量度。將細胞(例如，每孔800個)接種在標準組織培養處理的384孔格式板(Falcon #08-772-116)或超低附著表面384孔格式板(S-Bio # MS-9384UZ)中它們相應的培養基中。在鋪板後的當天用本文化合物的稀釋系列(例如，10點3倍稀釋系列) (例如，每孔大約40 µL最終體積)處理細胞。可以根據製造商的推薦說明來監測細胞活力(例如，大約6天后)，其中加入CellTiter-Glo試劑(例如，大約10 µL)，劇烈混合，覆蓋，並且置於板振盪器上(例如，大約持續20 min)，以確保在評估發光信號之前細胞裂解充分。使用四參數擬合來確定IC50值。所得的IC50值是測試化合物在體外和/或在體內減少Ras-驅動的細胞(例如，腫瘤細胞系)的細胞生長的能力的量度。在一些實施方案中，本文公開的一個或多個化合物表現出針對一個或多個KRAS G12S細胞系(如A549或LS123)的小於1 µM、100 nM、10 nM、1 nM或甚至更小的IC50值。 [543] 實施例 10：體內Ras抑制 [544] 在小鼠腫瘤異種移植物模型(特別通過使用突變體K-Ras模型，其包括但不限於K-Ras G12S模型、K-Ras G12C模型、K-Ras G12D模型、K-Ras G13D模型和K-Ras G13C模型)中，確定了通過本公開的化合物對體內Ras信號傳導輸出的減少。這些模型可以通過以下描述的方法和程式生成。特別地，以下公開的涉及使用K-Ras G12S突變體細胞系生成K-Ras G10S異種移植物模型的方法可以應用於使用上述相應的K-Ras突變體細胞系的其他K-Ras突變體動物模型。 具有 K-Ras G12D 、 G12C 或 G12S 突變的異種移植 [545] 通過將具有K-Ras G12D突變的腫瘤細胞(例如，ASPC-1細胞)、具有K-Ras G12C突變的腫瘤細胞(例如，MIA PaCa-2細胞)或具有K-Ras G12S突變的腫瘤細胞(例如，A549或LS123細胞)施用到小鼠中來建立腫瘤異種移植物。6至8周齡的雌性無胸腺BALB/c裸(NCr) nu/nu小鼠用於異種移植物。將腫瘤細胞(例如，大約5 x 10 ⁶個)在使用當天收穫，並以生長因數減少的Matrigel/PBS (例如，在100 µL中的50%最終濃度)注射。每只小鼠的一側腹部皮下接種。每天監測小鼠，每週稱重兩次，並且當腫瘤變得可見時開始卡尺測量。對於療效研究，通過演算法將動物隨機分配到治療組，該演算法將動物分配到各組，以盡可能低的標準差實現平均腫瘤大小的最佳病例分佈。腫瘤體積可以通過使用以下公式測量兩個垂直直徑來計算：(L x w ²) / 2，其中L和w分別是指腫瘤的長度和寬度。腫瘤體積變化百分比可以使用以下公式計算：(V _最終–V _初始)/V _初始x 100。腫瘤生長抑制的百分比(%TGI)可以使用以下公式計算：%TGI = 100 x (1 – (平均V _最終–治療組的V _初始) / (平均V _最終–對照組的V _初始)。當腫瘤達到閾值平均大小(例如，大約200-400 mm ³)時，將小鼠隨機分成每組3-10只小鼠，並且用媒介物(例如，100% Labrasol®)或本文公開的化合物處理，例如，通過口服灌胃的每日時間表。結果可以表示為平均值和平均值的標準差。 [546] 實施例 11：代謝(微粒體)穩定性測定 [547] 使用匯合的肝微粒體(小鼠或人肝微粒體)在37 ℃下測定測試化合物的代謝穩定性。將10 µL的50 µM測試化合物的等分試樣與490 µL的0.611 mg/mL肝微粒體混合，然後將50 μL的混合物分配到96孔管，並且在37℃下溫熱10分鐘。通過添加50 μL預溫熱的NADPH再生系統溶液(添加1.2 μL溶液、240 µL溶液B，與10.56 mL KPBS混合)來啟動反應，然後在37 ℃下溫育。最終溫育溶液包含100 mM磷酸鉀(pH 7.4)、1.3 mM NADP ⁺、3.3 mM葡萄糖6-磷酸、0.4單位/mL葡萄糖6-磷酸脫氫酶、3.3 mM氯化鎂、0.3 mg/mL肝微粒體和0.5 μM測試製品。在振盪培養箱中0、15、30和60分鐘後，通過加入100 μL的包含200 nM丁螺環酮作為內標物的乙腈來終止反應。所有的溫育都以一式兩份進行。通過使用Fisher Scientific微板渦旋混合器(Henry Troemner，美國)來劇烈渦旋板。然後使用Sorvall Legend XRT離心機(Thermo Scientific，GE)將樣品以3500 rpm離心10分鐘(4℃)。將上清液(40 μL)轉移到乾淨的96深孔板中。向每個孔加入160 μL含有0.1% (v/v)甲酸(Fisher Chemical)的超純水(Milli-Q，Millipore Corporation)，並且將所得溶液充分混合，並且在MRM正離子模式下進行LC/MS/MS分析。 [548] 使用耦合Shimadzu HPLC系統的質譜儀(QTrap 5500四極杆/離子阱)來測量所有樣品。HPLC系統由Shimadzu系列脫氣器、二元四元梯度泵(binary quaternary gradient pump)、耦合到自動進樣器的柱加熱器和Phenomenex Gemini-NX，C18，3.0 µm或Phenomenex Lunar，C8，5.0 µM HPLC柱(Phenomenex，Torrance，CA)組成，用由溶液A (0.1%甲酸水溶液)和溶液B (0.1%甲酸乙腈)組成的流動相梯度洗脫。柱溫度保持在40 ℃。用正離子模式電噴霧電離(ES+)檢測所有分析物。 [549] 通過繪製測試化合物在與肝微粒體溫育期間的時間進程消失來計算測試化合物的代謝降解半衰期。使用非線性回歸(等式1)將每個圖擬合到測試化合物的消除(剩餘化合物%)與時間的一階等式。 等式1： 其中C _t是時間t時的平均相對底物濃度，並且C ₀是時間0時的初始濃度(0.5 μM)。應當注意，底物峰與內標物峰的面積比與分析物濃度成比例，並且用於回歸分析以得出k的值。 [550] 代謝(微粒體)穩定性的半衰期t _1/2由測試化合物消除常數k使用下面的等式2匯出。 等式2： [551] 實施例 12：CYP2C19抑制測定 [552] 一些外源性物質可以抑制細胞色素P450 (CYP)酶功能，從而改變其代謝藥物的能力。CYP抑制劑與清除率取決於CYP代謝的藥物一起施用可能會導致該伴隨藥物的血漿濃度升高，從而導致潛在毒性。使用S-美芬妥英(S-Mephenytoin)作為CYP2C19底物，在人肝微粒體中測定受試化合物對CYP2C19的抑制。用KPBS將測試化合物或作為陽性對照的已知CYP2C19抑制劑的儲備溶液(10 mM)稀釋至40 μM。以類似的方式，用KPBS緩衝液稀釋人肝微粒體和S-美芬妥英的儲備溶液。通過在37±1 ℃下將含有25 μL人肝微粒體(最終濃度為0.2 mg/mL)、25 μL NADPH生成系統和25 μL測試化合物(最終濃度為10 μM)或陽性對照的板溫育30 min，開始預溫育。在預溫育後，加入25 μL的S-美芬妥英(最終濃度為200 μM)，並且在37± 1℃下再溫育12分鐘，用於底物代謝。通過加入100 µL的包含內標物(丁螺環酮)的冰冷乙腈來終止反應。通過在4 ℃下以3500 rpm離心10分鐘來除去沉澱的蛋白質(Allegra 25R，Beckman Co. Fullerton，CA)，然後將上清液的等分試樣轉移到測定板上。 [553] 按照製造商的說明，使用耦合Shimadzu HPLC系統的質譜儀(QTrap 5500四極杆/離子阱)來評估所有樣品。通過LC/MS/MS來監測S-美芬妥英在人肝微粒體中的代謝，作為CYP2C19抑制活性的代表。通過峰面積比(代謝物/IS)來評估所形成的代謝物的量，並且10 μM下的抑制%被表示為與對照(即不含抑制劑並代表100%酶活性的溫育)相比代謝物信號減少的百分比：抑制%=(1-A/B) x 100%，其中A是在10 μM下存在測試化合物或抑制劑時形成的代謝物峰面積比，並且B是在溫育中在沒有測試化合物或抑制劑的情況下形成的代謝物峰面積比。 [554] 實施例 13：評估游離藥物濃度的小鼠和人蛋白結合測定 [555] 測定可以用於使用用於平衡透析的快速平衡透析(RED)裝置和用於樣品分析的LC-MS/MS來確定人和動物物種的血漿中測試化合物的血漿蛋白結合。摻入測試化合物。測試化合物的儲備溶液以5 mM的濃度製備。將1 µL的5 mM工作溶液加入到1000 µL血漿中以實現最終濃度為5 µM。將摻入的血漿放在搖床上，並且輕輕攪動大約20分鐘。向指定的RED裝置供體室加入300 µL體積的血漿樣品(含有來自每個物種的5 µM測試化合物)，然後向相應的受體室添加500 µL的磷酸鉀緩衝液，一式兩份。然後用密封帶將RED裝置密封，並且在37 ℃下以150 RPM搖動4小時。製備透析後供體和受體隔室樣品用於LC-MS/MS分析，包括具有用於生物分析性分析的內標物的摻入的樣品。華法林和普萘洛爾購自Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)，並且分別用作低血漿蛋白結合和高血漿蛋白結合的陽性對照。 [556] 使用Agilent Technologies 6430三重四極杆LC/MS系統來分析所有樣品。HPLC系統由以下組成：耦合自動進樣器的Agilent 1290 Infinity液相色譜儀(Agilent 1290 Infinity LC注射器HTC)，以及Phenomenex Gemini-NX，C18，3.0 µm或Phenomenex Lunar，C8，5.0 µM HPLC柱(Phenomenex，Torrance，CA)，用由溶液A (0.1%甲酸水溶液)和溶液B (0.1%甲酸乙腈)組成的流動相梯度進行洗脫。柱溫度保持在40℃。用正離子模式電噴霧電離(ES+)進行檢測所有分析物。按照等式3和4來計算與血漿結合的測試化合物的百分比。 等式3 等式4 [557] 實施例 14：hERG (自動膜片鉗)測定 [558] 人類ether-a-go-go相關基因(hERG)編碼心臟中的電壓門控鉀通道(IKr)，其參與心臟複極。抑制hERG會導致QT間期延長，並且可能導致人類潛在的致命事件。因此，在藥物發現的早期評估hERG抑制是很重要的。使用hERG CHO-K1細胞系使用5 min的溫育時間進行hERG自動化膜片鉗測定。hERG抑制的程度(%)通過測量尾電流幅值獲得，尾電流幅值是在藥物溫育之前和之後由兩秒脈衝到+ 20 mV後一秒測試脈衝到- 40 mV誘導的(電流差異被相對於對照歸一化並且乘以100以獲得抑制的百分比)。在10 µM測試化合物的存在下測量hERG抑制百分比。 [559] 實施例 15 ：大鼠口服暴露(F%) [560] 通過在頸靜脈插管的雄性Sprague-Dawley大鼠中單次給藥來評估測試化合物的藥代動力學概況。動物體重通常超過200克，並且在開始任何研究之前，允許動物適應它們的新環境至少3天。一組動物靜脈內(IV)給藥測試化合物(在20% HP-β-CD或20% Captisol中的2 mg/kg，通過檸檬酸將pH調節至約4)。IV給藥溶液濃度是0.4 mg/mL測試化合物。血液在IV給藥後5分鐘、15分鐘、30分鐘、90分鐘、360分鐘和24小時取樣。另一組動物被口服(po)給藥測試化合物(在20% HP-β-CD或20% Captisol中的10 mg/kg，通過檸檬酸將pH調節至約4)。口服給藥溶液濃度是1 mg/mL測試化合物。血液在口服(po)給藥後15分鐘、30分鐘、90分鐘、180分鐘、360分鐘和24小時取樣。經由頸靜脈來收集血液樣品(約0.2 mL/樣品)，置於含有EDTA-K2的管中，並在冰上儲存直到離心。將血液樣品在2-8 ℃下以大約6800 g離心6分鐘，並且將所得的血漿分離並在大約-80 ℃下冷凍儲存。 [561] 按照製造說明，使用Agilent Technologies 6430三重四極杆LC/MS系統來分析血漿樣品。用正離子模式電噴霧電離(ES+)進行檢測分析物。生成每種測試化合物的標準曲線，並且用於測量大鼠血漿樣品中的測試化合物濃度。基於時間過程取樣，計算口服劑量組和靜脈內劑量組的曲線下面積。基於等式5來計算大鼠生物利用度百分比。 等式5 ，其中F是生物利用度，AUC _po是口服藥物的曲線下面積，AUC _IV是靜脈內藥物的曲線下面積，劑量 _IV為靜脈內劑量，並且劑量 _po是口服劑量。 [562] 實施例 16：小鼠口服暴露(F%) [563] 通過在雌性CD-1小鼠中單次給藥來評估測試化合物的藥代動力學概況。動物體重通常在20-50克之間，並且在開始任何研究之前，允許動物適應它們的新環境持續至少3天。一組動物靜脈內(IV)給藥測試化合物：在20% HP-β-CD或20% Captisol中的2 mg/kg，用10 mL/kg的檸檬酸將pH調節至4以上。血液在靜脈內給藥後5分鐘、15分鐘、30分鐘、90分鐘、360分鐘和24小時取樣。另一組動物被口服(PO)給藥測試化合物：在20% HP-β-CD或20% Captisol中10 mg/kg，用10 mg/mL的檸檬酸將pH調節至約3-4。口服給藥溶液濃度是1 mg/mL測試化合物和10 mL/kg。血液在PO給藥後15分鐘、30分鐘、90分鐘、180分鐘、360分鐘和24小時取樣。經由頜下面靜脈採集血液樣品(約0.1 mL/樣品)，並且置於含有EDTA-K2的管中，並且在冰上儲存直到離心。將血液樣品在2-8 ℃下以大約6800 g離心6分鐘，並且將所得的血漿分離並在大約-80 ℃下冷凍儲存。 [564] 按照製造商的說明，使用Agilent Technologies 6430三重四極杆LC/MS系統來分析血漿樣品。用正離子模式電噴霧電離(ESI)檢測所有分析物。生成每種測試化合物的標準曲線，並且用於測量小鼠血漿樣品中測試化合物的濃度。基於時間過程取樣，計算口服劑量組和靜脈內劑量組的曲線下面積。基於等式6來計算小鼠生物利用度百分比。 等式6 ，其中F是生物利用度，AUC _po是口服藥物的曲線下面積，AUC _IV是靜脈內藥物的曲線下面積，劑量 _IV為靜脈內劑量，並且劑量 _po是口服劑量。 [565] 實施例 17：犬口服暴露(F%) [566] 通過在雄性比格犬中單次給藥來測量測試化合物的藥代動力學概況。動物體重通常在8-12千克之間，並且在開始任何研究之前，允許動物適應它們的新環境持續至少3天。一組動物靜脈內(IV)給藥測試化合物(在20% HP-β-CD或20% Captisol中的1 mg/kg，通過檸檬酸將pH調節至4以上)。IV給藥溶液濃度是0.5 mg/mL測試化合物。血液在IV給藥後5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時和24小時取樣。另一組動物被口服(PO)給藥測試化合物(在20% HP-β-CD或20% Captisol中的5 mg/kg，通過檸檬酸將pH調節至約4)。口服給藥溶液濃度是1 mg/mL測試化合物。血液在PO給藥後15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時和24小時取樣。經由頸靜脈或其他合適的靜脈來收集血液樣品(約1 mL/樣品)，置於含有EDTA-K2的管中，並在冰上儲存直到離心。將血液樣品在2-8 ℃下以大約6800 g離心6分鐘，並且將所得的血漿分離並在大約-80 ℃下冷凍儲存。 [567] 按照製造說明，使用Agilent Technologies 6430三重四極杆LC/MS系統來分析血漿樣品。用正離子模式電噴霧電離(ESI)進行檢測分析物。生成每種測試化合物的標準曲線，並且用於測量犬血漿樣品中的測試化合物濃度。基於時間過程取樣，計算口服劑量組和靜脈內劑量組的曲線下面積。基於等式7來計算犬生物利用度百分比。 等式7 ，其中F是生物利用度，AUC _po是口服藥物的曲線下面積，AUC _IV是靜脈內藥物的曲線下面積，劑量 _IV為靜脈內劑量，並且劑量 _po是口服劑量。 [568] 實施例 18：猴口服暴露(F%) [569] 通過在雄性食蟹猴中單次給藥來評估測試化合物的藥代動力學概況。動物體重通常在2-5千克之間，並且在開始任何研究之前，允許動物適應它們的新環境持續至少3天。一組動物靜脈內(IV)給藥測試化合物(在20% HP-β-CD或20% Captisol中的1 mg/kg，通過檸檬酸將pH調節至4以上)。IV給藥溶液濃度是0.5 mg/mL測試化合物。血液在IV給藥後5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時和24小時取樣。另一組動物被口服(PO)給藥測試化合物(在20% HP-β-CD或20% Captisol中的5 mg/kg，通過檸檬酸將pH調節至約4)。口服給藥溶液濃度是1 mg/mL測試化合物。血液在PO給藥後15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時和24小時取樣。經由股靜脈或其他合適的靜脈來收集血液樣品(約1 mL/樣品)，並且置於含有EDTA-K2的管中，並在冰上儲存直到離心。將血液樣品在2-8 ℃下以大約6800 g離心6分鐘，並且將所得的血漿分離並在大約-80 ℃下冷凍儲存。 [570] 按照製造說明，使用Agilent Technologies 6430三重四極杆LC/MS系統來分析血漿樣品。用正離子模式電噴霧電離(ESI)檢測分析物。生成每種測試化合物的標準曲線，並且用於測量猴血漿樣品中的測試化合物濃度。基於時間過程取樣，計算口服劑量組和靜脈內劑量組的曲線下面積。基於等式8來計算猴生物利用度百分比。 等式8 ，其中F是生物利用度，AUC _po是口服藥物的曲線下面積，AUC _IV是靜脈內藥物的曲線下面積，劑量 _IV為靜脈內劑量，並且劑量 _po是口服劑量。 [571] 實施例 19：化合物腫瘤暴露 [572] 此測定可以用於確定在動物物種的腫瘤中的測試化合物的暴露。為了測試化合物腫瘤暴露研究，將測試化合物施用於荷瘤小鼠一定時間。將腫瘤在體內研究結束時(例如，1小時至數周，取決於研究)收穫，並進行生物分析以量化腫瘤中測試化合物的量。為了量化分佈在腫瘤中的測試化合物的量，稱取一定量的腫瘤，並將其與5倍的去離子水(重量比)組合，並且通過Bead Mill均化器(Omni International)均化成組織勻漿，形成去離子水中的組織懸浮液。將40 µL來自每個單獨的均化組織樣品的等分試樣，與10 µL空白DMSO和20 µL內標溶液(例如，在被0.1%甲酸酸化的水中的維拉帕米150 nM)組合，並且用含有0.1%甲酸的200 µL乙腈粉碎，然後渦旋混合1分鐘。校準標準品和QC樣品通過將10 µL不同量的測試化合物在DMSO中的儲備溶液加入至40 µL空白腫瘤勻漿溶液懸浮液，以製成空白腫瘤勻漿中的一系列標稱濃度的測試化合物的校準標準樣品而製成的。類似地，將20 µL的內標溶液(例如，在被0.1%甲酸酸化的水中的維拉帕米150 nM)和含有0.1%甲酸的200 µL乙腈加入至每個校準標準品和QC樣品，然後渦旋混合1分鐘。將混合的樣品以4000 rpm離心6 min以獲得上層清液。將來自每個樣品的10 µL體積的上清液與190 µL稀釋溶液(含有0.1%甲酸的20%乙腈水溶液)組合並且在將2-5 µL注入由Sciex Qtrap 6500 ⁺和Shimadzu HPLC組成的LC-MS/MS儀器系統進行分析之前，將其轉移到96孔分析板中的孔中。通過6的稀釋因數校正確定的腫瘤勻漿中的測試化合物的濃度，以獲得腫瘤中的測試化合物濃度，以ng/mg腫瘤表示。

[0023] 本發明的新穎特性在所附發明申請專利範圍中具體闡述。通過參考以下對其中利用了本發明原理的說明性實施方案加以闡述的詳細描述和附圖，將獲得對本發明的特性和優點的更好的理解，在附圖中： [0024] 圖 1描述了從上到下包括K-Ras、H-Ras、N-Ras、RalA和RalB的各種野生型Ras蛋白的序列比對。

TW202502779A_113124277_SEQL.xml

Claims (48)

1. 一種式(Vc)的化合物： (Vc)， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： X選自C(R ⁶)和N； A是包含一個、兩個或三個環氮原子的6元雜芳基； R ¹選自氫、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)OC(O)R ¹²、-C(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-C(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)和-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²、R ⁵和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ³在每次出現時獨立地選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； R ⁴選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ³和R ⁴與它們所連接的原子一起形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的4元至8元雜環； R ⁶選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-SF ₅、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ⁷選自苯並噻吩基和噻吩並吡啶基，其各自任選地被獨立地選自-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-NH-和R ²⁰的一個、兩個、三個或四個取代基取代； m是0、1、2或3； n是1或2； R ¹²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和C _1-6鹵代烷基；或者連接至相同氮原子的R ¹²和R ¹³形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至10元雜環； R ¹⁴在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ¹⁴與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹⁵在每次出現時獨立地選自(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)R ¹²、-P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)和-CH ₂P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)； Y和Z在每次出現時獨立地選自-O-和-N(R ¹²)-； R ¹⁶和R ¹⁷在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和苯基，其中C _1-6烷基和苯基任選地被獨立地選自鹵素、-NO ₂、-CN、C _3-12碳環、3元至12元雜環、-OR ¹²、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S-S-R ¹²、-S-C(O)R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-OC(O)OR ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-P(O)(OR ¹²) ₂、-P(O)(R ¹²) ₂、-OP(O)(OR ¹²) ₂、=O、=S和=NR ¹²的一個、兩個或三個取代基取代；或者R ¹⁶和R ¹⁷與它們所連接的原子一起以形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至12元雜環； R ²⁰在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)-、-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)和-OCH ₂C(O)OR ²²；其中連接至相同或相鄰原子的兩個R ²⁰任選地接合以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-SF ₅、=N-OR ²²、=N-N(R ²²)(R ²³)、-P(O)(R ²²)(R ²³)、-ON=R ²²、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)和-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代； R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ²¹與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和-OH的一個、兩個或三個取代基取代； R ²²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)；並且 R ²³在每次出現時獨立地選自氫和C _1-6烷基；或者連接至相同氮原子的R ²²和R ²³形成3元至10元雜環。
2. 一種式(I)的化合物： (I)， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： X選自C(R ⁶)和N； A是包含一個、兩個或三個環氮原子的6元雜芳基； R ¹選自氫、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)OC(O)R ¹²、-C(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-C(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)和-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ²、R ³、R ⁵、R ⁶和R ⁸在每次出現時各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；其中兩個R ³任選地與它們所連接的一個原子或多個原子一起以形成C _3-8碳環或3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且進一步其中將兩個R ³任選地一起以形成=O、=NR ¹²或=C(R ¹⁴) ₂； R ⁴選自鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ⁴和R ⁵與它們所連接的原子一起形成C _4-8碳環或4元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；或者R ³和R ⁴與它們所連接的原子一起形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的4元至8元雜環； R ⁷是任選地被獨立地選自-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NH(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-NHC(O)O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-NH-和R ²⁰的一個、兩個、三個或四個取代基取代的苯並噻吩基； m是0、1、2或3； n是1或2； R ¹²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹³在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和C _1-6鹵代烷基；或者連接至相同氮原子的R ¹²和R ¹³形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至10元雜環； R ¹⁴在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ¹⁴與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代； R ¹⁵在每次出現時獨立地選自(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-C(O)OR ¹²、-C(O)R ¹²、-P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)和-CH ₂P(O)(Y-R ¹⁶)(Z-R ¹⁷)； Y和Z在每次出現時獨立地選自-O-和-N(R ¹²)-； R ¹⁶和R ¹⁷在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基和苯基，其中C _1-6烷基和苯基任選地被獨立地選自鹵素、-NO ₂、-CN、C _3-12碳環、3元至12元雜環、-OR ¹²、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S-S-R ¹²、-S-C(O)R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-OC(O)OR ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)、-P(O)(OR ¹²) ₂、-P(O)(R ¹²) ₂、-OP(O)(OR ¹²) ₂、=O、=S和=NR ¹²的一個、兩個或三個取代基取代；或者R ¹⁶和R ¹⁷與它們所連接的原子一起以形成任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的3元至12元雜環； R ²⁰在每次出現時獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)-、-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)和-OCH ₂C(O)OR ²²；其中連接至相同或相鄰原子的兩個R ²⁰任選地接合以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環；其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、C _3-12碳環和3元至12元雜環任選地被獨立地選自鹵素、氧代、-CN、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6鹵代烷氧基、-OR ²²、-SR ²²、-N(R ²²)(R ²³)、=NR ²²、=C(R ²¹) ₂、-C(O)OR ²²、-OC(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)OR ²²、-N(R ²²)S(O) ₂R ²²、-C(O)R ²²、-S(O)R ²²、-OC(O)R ²²、-C(O)N(R ²²)(R ²³)、-C(O)C(O)N(R ²²)(R ²³)、-N(R ²²)C(O)R ²²、-OS(O) ₂R ²²、-S(O) ₂R ²²、-S(O)(NR ²²)R ²²、-S(O) ₂N(R ²²)(R ²³)和-S(O)(NR ²²)N(R ²²)(R ²³)的一個或多個取代基取代； R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)，或者兩個R ²¹與它們所連接的碳原子一起以形成C _3-12碳環或3元至12元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和-OH的一個、兩個或三個取代基取代； R ²²在每次出現時獨立地選自氫、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)和-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)；並且 R ²³在每次出現時獨立地選自氫和C _1-6烷基；或者連接至相同氮原子的R ²²和R ²³形成3元至10元雜環。
3. 根據請求項1或2所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中X是C(R ⁶)。
4. 根據請求項1或2所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中X是N。
5. 根據請求項1至4中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中A選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
6. 根據請求項1至4中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中A是吡啶基。
7. 根據請求項1至6中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ¹是氫。
8. 根據請求項1至7中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ⁷是任選地被一個、兩個、三個或四個R ²⁰取代的苯並[b]噻吩-4-基。
9. 根據請求項1至8中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ⁷被氟、-CN和-NH ₂取代。
10. 根據請求項1至9中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ⁷是 。
11. 根據請求項1或2所述的化合物、鹽或溶劑化物，其具有式(II-a)的結構： (II-a)， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
12. 根據請求項1至11中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。
13. 根據請求項1至11中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ³在每次出現時獨立地選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-8碳環和3元至8元雜環，其各自任選地被獨立地選自鹵素、-CN、-OH和-OCH ₃的一個、兩個或三個取代基取代。
14. 根據請求項1至13中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中m是0或1。
15. 根據請求項1至11中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中m是0。
16. 根據請求項1至15中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ⁶和R ⁸獨立地選自氫、鹵素和C _1-3鹵代烷基。
17. 根據請求項1至16中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ⁶是氯。
18. 根據請求項1至17中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ⁸是氟。
19. 根據請求項1至18中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中n是1。
20. 根據請求項1至19中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ²是-OR ¹²。
21. 根據請求項1所述的化合物，其具有式： ； 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： R ²是-OR ¹²； R ⁴選自C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代；並且 R ⁵選自氫、鹵素、-CN、C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)、-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)、-OR ¹²、-OR ¹⁵、-O-(C _1-6烷基)-OR ¹⁵、-SR ¹²、-N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)OR ¹²、-OC(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)OR ¹²、-N(R ¹²)S(O) ₂R ¹²、-C(O)R ¹²、-S(O)R ¹²、-OC(O)R ¹²、-C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-C(O)C(O)N(R ¹²)(R ¹³)、-N(R ¹²)C(O)R ¹²、-S(O) ₂R ¹²、-S(O)(NR ¹²)R ¹²、-S(O) ₂N(R ¹²)(R ¹³)、-S(O)(NR ¹²)N(R ¹²)(R ¹³)和-OCH ₂C(O)OR ¹²，其中C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、2元至6元雜烷基、3元至6元雜烯基、3元至6元雜炔基、-C _0-6烷基-(C _3-12碳環)、-(2元至6元雜烷基)-(C _3-12碳環)、-C _0-6烷基-(3元至12元雜環)和-(2元至6元雜烷基)-(3元至12元雜環)任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代。
22. 根據請求項1至21中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ²選自-O-CH ₂-(8元至10元飽和雜環)、-O-CH ₂-(亞環丙基)-CH ₂-(5元至8元飽和雜環)和-O-(C _1-3烷基)-(5元至8元非芳族雜環)，其中-O-CH ₂-(8元至10元飽和雜環)、-O-CH ₂-(亞環丙基)-CH ₂-(5元至8元飽和雜環)和-O-(C _1-3烷基)-(5元至8元非芳族雜環)任選地被獨立地選自=CF ₂、=CH ₂、=CHF、鹵素、CN、-OCH ₃、-CHF ₂、C _1-3烷基、-CH=N-OCH ₂CH ₃、=N-OCH ₂CH ₃、-S(O)(CH ₂CH ₃)、-O ^-、=NOCH ₂CH ₃、=NOCH ₃、CH ₂P(O)(CH ₃) ₂、-CH ₂O(6元雜芳基)-CF ₃、-CH ₂O(6元雜芳基)-CHF ₂、-OCH ₂CH ₂CH ₂P(O)(CH ₃) ₂和-CH ₂N(C _1-3烷基) ₂的一個或多個取代基取代。
23. 根據請求項1至21中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ²是任選地被獨立地選自鹵素、C _1-3烷基、C _1-3鹵代烷基和=C(R ²¹) ₂的一個、兩個或三個取代基取代的-O(C _1-3烷基)(4元至10元雜環)，其中R ²¹在每次出現時獨立地選自氫、鹵素和C _1-3烷基。
24. 根據請求項1至21中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ²選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
25. 根據請求項1至21中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ²選自 、 、 、 、 、 、 和 。
26. 根據請求項1至21中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ²是 。
27. 根據請求項1至26中任一項中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ⁵選自氫、鹵素、CN、環丙基、C _1-4烷基、-CF ₃、-C(O)CH ₃、-OCH ₃、-CH ₂NH ₂、-OCHF ₂和-CH ₂N(C _1-3烷基) ₂。
28. 根據請求項1至26中任一項中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ⁵選自氫和鹵素。
29. 根據請求項1至26中任一項中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ⁵是氫。
30. 根據請求項1至10、12至20和22至26中任一項中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中 選自 、 、 、 和 ；
31. 根據請求項11至26中任一項中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中 選自 、 和 。
32. 根據請求項1至10、12至20和22至26中任一項中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中 是 。
33. 根據請求項11至26中任一項中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中 是 。
34. 根據請求項1至33中任一項中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ⁴選自C _1-5烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)、-C _1-2烷基-(苯基)和-C _1-2烷基-(5元至6元雜芳基)，其中C _1-5烷基、C _2-4烯基、C _2-3炔基、-C _1-2烷基-(C _3-4飽和碳環)和-C _1-2烷基-(5元至6元飽和雜環)、-C _1-2烷基-(苯基)和-C _1-2烷基-(5元至6元雜芳基)任選地被獨立地選自鹵素、-OH、-OCH ₃、-C(O)N(C _1-3烷基) ₂、-N(C _1-3烷基) ₂、-P(O)(CH ₃) ₂、-S(O)(CH ₃)、S(O) ₂CH ₃和=N-OCH ₂CH ₃的一個或多個取代基取代。
35. 根據請求項1至33中任一項中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ⁴選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和-CH ₃。
36. 根據請求項1至33中任一項中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ⁴是任選地被一個、兩個或三個R ²⁰取代的C _1-3烷基。
37. 根據請求項1至33中任一項中任一項所述的化合物、鹽或溶劑化物，其中R ⁴是-CH ₃。
38. 一種選自表1的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
39. 一種藥物組合物，其包含根據請求項1至38中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的賦形劑。
40. 一種在有需要的物件中治療癌症的方法，其包括向所述物件施用治療有效量的根據請求項1至38中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
41. 一種在包含Ras突變體蛋白的物件中治療癌症的方法，所述方法包括：通過向所述物件施用根據請求項1至38中任一項所述的化合物來抑制所述對象的所述Ras突變體蛋白，其中所述化合物的特徵在於在接觸所述Ras突變體蛋白時，所述Ras突變體蛋白表現出減少的Ras信號傳導輸出。
42. 根據請求項40或41所述的方法，其中所述癌症是實體瘤或血液學癌症。
43. 根據請求項40至42中任一項所述的方法，其中所述癌症包括K-Ras G12C、G12D、G12S或G12V突變體蛋白。
44. 一種調節Ras蛋白的信號傳導輸出的方法，其包括使Ras蛋白與有效量的根據請求項1至38中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物接觸，從而調節所述Ras蛋白的所述信號傳導輸出。
45. 一種抑制細胞生長的方法，其包括向表達Ras蛋白的細胞施用有效量的根據請求項1至38中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，從而抑制所述細胞的生長。
46. 根據請求項40至45中任一項所述的方法，其包括施用另外的藥劑。
47. 根據請求項46所述的方法，其中所述另外的藥劑包括(1) MEK的抑制劑；(2)表皮生長因數受體(EGFR)和/或其突變體的抑制劑；(3)免疫治療藥劑；(4)紫杉烷；(5)抗代謝物；(6) FGFR1和/或FGFR2和/或FGFR3和/或其突變體的抑制劑；(7)有絲分裂激酶抑制劑；(8)抗血管生成藥物；(9)拓撲異構酶抑制劑；(10)含鉑化合物；(11) c-MET和/或其突變體的抑制劑；(12) BCR-ABL和/或其突變體的抑制劑；(13) ErbB2 (Her2)和/或其突變體的抑制劑；(14) AXL和/或其突變體的抑制劑；(15) NTRK1和/或其突變體的抑制劑；(16) RET和/或其突變體的抑制劑；(17) A-Raf和/或B-Raf和/或C-Raf和/或其突變體的抑制劑；(18) ERK和/或其突變體的抑制劑；(19) MDM2抑制劑；(20) mTOR的抑制劑；(21) IGF1/2和/或IGF1-R的抑制劑；(22) CDK9的抑制劑；(23)法尼基轉移酶的抑制劑；(24) SHIP途徑的抑制劑；(25) SRC的抑制劑；(26) JAK的抑制劑；(27) PARP抑制劑；(28) ROS1抑制劑；(29) SHP途徑的抑制劑；(30) Src、FLT3、HDAC、VEGFR、PDGFR、LCK、Bcr-Abl或AKT的抑制劑；(31) KRAS G12C的抑制劑；(32) SHC抑制劑；(33) GAB抑制劑；(34) PI-3激酶抑制劑；(35) MARPK抑制劑；(36) CDK4/6抑制劑；(37) MAPK抑制劑；(38) SHP2抑制劑；(39)檢查點免疫阻斷劑；(40) SOS1抑制劑；或(41) SOS2抑制劑。
48. 根據請求項46所述的方法，其中所述另外的藥劑包括選自RMC-5845、BI-1701963、 、 和 的SOS抑制劑。