JP5646135B2 - 腎神経の調節法およびその装置 - Google Patents

Description

＜関連出願との相互参照＞
本願は２００４年１０月５日出願の米国特許仮出願連続番号第６０／６１６，２５４号と２００４年１１月２日出願の米国特許仮出願連続番号第６０／６２４，７９３号のそれぞれの出願日の優先権を主張するものであり、引例に挙げることにより両出願の開示内容はその全体が本明細書の一部を成しているものとする。更に、本願は２００３年４月８日出願の同時係属中の米国特許出願連続番号第１０／４０８，６６５号の部分継続出願であり、かかる出願は２００３年１１月２０日に米国特許公開２００３／０２１６７９２号として公開されており、また、かかる出願は２００２年４月８日出願の米国特許仮出願連続番号第６０／３７０，１９０号、２００２年１０月３日出願の第６０／４１５，５７５号、２００３年１月２９日出願の第６０／４４２，９７０号の出願日の優先権を主張するものであり、引例に挙げることによりこれら出願は全てその全体が本明細書の一部を成すものとする。

＜引例による開示内容の組み込み＞
本明細書に言及されている刊行物や特許出願は全て、個々の刊行物または特許出願の内容が詳細かつ個別的に言及されることにより本明細書の文書内容の一部を構成している場合と同じ程度に、タイトルまたは番号に言及するだけで本明細書の一部を構成しているものとする。

本発明は腎神経の調節法およびその装置に関するものである。特に、本発明は、拍動式の電界および／または電気穿孔もしくは電気融合により、腎臓の神経調節を達成する方法及び装置に関連している。

鬱血性心不全（ＣＨＦ）は、心臓が損傷を受けた場合に発生して体器官へ送られる血流を低減してしまう症状をいう。血流が相当に低減してしまうと、腎機能は機能不全となり、体液停滞、ホルモン分泌異常、血管狭窄の増大を生じる結果となる。このような結果は心臓の作業負荷を増大し、腎臓および循環系を介して血液を汲み上げる心臓の能力を更に減退させる。

このように減退された能力は腎臓におくる血流を更に低減し、これが更に心臓の能力を低下させることになる。腎臓の灌流を漸進的に減少させることが心臓病に因らない主たる原因となって鬱血性心不全の下降螺旋を恒常化させると思われる。更に、流体過負荷とこれに付随する、上述のような生理学的変化の結果として起こる臨床症候が支配的原因となって、鬱血性心不全には度を越えた入院費、生活の質のひどい低下、健康管理システムに要する圧倒的な費用が必要となる。

多数の異なる疾病が初期的に心臓に損傷を及ぼすものの、鬱血性心不全は、ひとたび起こってしまうと、２種類に分離される。すなわち、慢性鬱血性心不全と急性（または、代償不全慢性）鬱血性心不全に分かれる。慢性鬱血性心不全は長期的かつ緩進行性の変成疾患である。何年かで、慢性鬱血性心不全は心不全を引き起こす。慢性鬱血性心不全を臨床的に分類する場合は、患者の運動する能力または患者の日常生活を行う能力（例えば、ニューヨーク心臓協会機能分類（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓ）によって規定されている能力）に基づいて分類される。慢性鬱血性心不全の患者は、通常、通院で管理され、薬物を使うのが最もありふれている。

慢性鬱血性心不全患者は、突然のひどい心臓機能低下を経験することがあるが、これは急性鬱血性心不全と呼ばれ、心臓は生体の活動する器官を養うのに十分な血流と血圧を維持することができなくなる。このような急性鬱血性心不全による機能低下が起こるのは、余分な圧迫（感染や過剰な流体の過負荷など）が安定した慢性鬱血性心不全患者の心臓にかかる作業負荷を著しく増大させた時である。慢性鬱血性心不全の段階的で衰退気味の進行に比べて、急性鬱血性心不全を患っている患者は鬱血性心不全の最も早期の段階からすでに機能低下を起こし、ひどい血流急落に至る。更に、急性鬱血性心不全は、心臓の筋肉に対する唐突かつ回復不能な損傷で「心臓発作」と広く呼ばれている急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の数時間後または数日後の内に起こることがある。

上述のように、腎臓は慢性腎不全（ＣＲＦ）、末期腎不全（ＥＳＲＤ）、高血圧症（病理学的に高い血圧）、それ以外の各種心腎疾患の進行に重要な役割を果たしているばかりか、鬱血性心不全（ＣＨＦ）の進行にも重要な役割を果たしている。腎臓の諸機能は３つの広い範疇に基づいて概略説明することができ、その３つの範疇とはすなわち、血液濾過および肉体の代謝作用によって生成された老廃物の放出、塩と水分と電解質と酸−塩基平衡の調節と、活動する器官の血流維持のためのホルモン分泌である。適切に機能している腎臓がなければ、患者は水分停滞、尿の流れの低下、血中および体内における有害老廃物の蓄積に罹る。腎機能低下または腎疾患（腎不全）が原因で起こるこのような諸症状は心臓の作業負荷を増大させると考えられている。鬱血性心不全患者では、機能低下した腎臓のせいで水分が蓄積して越中有害物質が累積すると、腎不全により心臓は更に機能低下し、延いては、心臓に更に危害を及ぼす。

尿生成に関与する腎臓の主要機能単位は「ネフロン」と呼ばれる。腎臓は１個あたり約１００万個のネフロンから構成されている。ネフロンは糸球体およびその複数細管から作られており、これらは多数の部分に区分けされ、すなわち、近位細管、中位係蹄（ヘンレの係蹄）、および、遠位細管に分離される。ネフロンは各々が、幾つかの物質およびホルモン（例えば、レニン、エリスロポイエチンなど）を分泌する能力を備えている複数の互いに異なる種類の細胞によって包囲されている。血液から血漿水を濾過して糸球体に流し込むことで始まる複雑なプロセスの結果として、尿が生成される。糸球体の壁は水と分子に対して十分な透過性があるが、蛋白質分子と大型分子についてはほぼ不透過性を示す。従って、健康な腎臓では、濾過後の液には、事実上、蛋白質が皆無であり、細胞要素も含まれていない。最終的に尿になる濾過された液は細管を通って流れる。尿の最終化学成分は、生体恒常性を維持するのに必要な尿中へ分泌し、そのような尿から物質を再吸収した後で測定される。

心送血量の約２０％を受取ったとして、２個の腎臓は１分あたり約１２５ミリリットルの血漿水を濾過する。濾過が起こる原因は、糸球体膜にかかる圧力勾配である。腎動脈内の圧力が血漿水を糸球体の中に押込み、濾過を生じる。糸球体濾過率（ＧＦＲ）を比較的一定に保つために、糸球体内の圧力は、導入動脈および導出動脈、すなわち、糸球体に入るまたは糸球体から出る筋性の壁で囲われた血管の収縮または拡張によって一定に保たれる。

鬱血性心不全（ＣＨＦ）患者では、心臓は徐々に衰え、血流と血圧は患者の循環系内で降下する。急性心不全の最中は、短期補償作用が働いて、血流が長く低下するのに耐えられない脳や心臓のような重要な器官に潅流を維持する。しかしながら、急性心不全の最中に生存への闘いを初期的に補佐する、これと同じ反応が、慢性心不全の最中には有害な反応となる。

複数の複雑なメカニズムが組み合わされることが一因となって、鬱血性心不全（ＣＨＦ）の有害な流体過負荷が起こる。心臓が機能不全となって血圧が降下すると、腎臓は、潅流を得るには血圧が不十分となるせいで働くことができず、機能不全となる。腎機能がこのような機能不全状態になった結果、最終的には尿出量が減少する。十分な尿出量が無ければ、肉体は体液を溜め込み、その結果として生じる体液過負荷が原因となって、多数の望ましくない症状の中でもとりわけ、末梢組織の浮腫（脚部のむくみ）、息切れ（肺の中の体液を原因とする）、および、腹部内の体液鬱滞が患者に起こる。

更に、心送血量の減少により腎臓血流が低下し、神経ホルモン刺激が増大し、腎臓の傍糸球体装置からホルモンレニンが放出されることになる。この結果、ナトリウムの大量停留を生じ、従って、体積膨張を生じる。レニンが増大した結果、アンギオテンシン、すなわち、強力な血管収縮物質を生成する。心不全とその結果として生じる血圧低下も、腎臓ではなくむしろ他の体内器官内の血流と潅流圧を低減する。このような体内の器官は、血圧が低下すると、低酸素症となり、結果的に代謝酸毒症を起こし、これが薬理学治療の効果を低下させ、突然死の危険が増大する。

心不全患者について医者が観察するところの上述のような機能低下の悪循環の少なくとも一部に、レニン−アンギオテンシンシステムとして周知の心臓機能と腎臓機能との微妙な相互作用の働きが介在していると思われる。心臓の血液圧出機能の障害は、心送血量の低減と血流の減少とを生じる結果となる。この血流減少に対して腎臓は総血液量が減少してしまったかのように反応するが、そういった場合でも、実際には、測定された血液量は正常であるか、むしろ増大している。これにより腎臓による体液鬱滞やむくみの形成が起こり、それにより、体液過負荷や心臓にかかる圧迫が増大する。

体系的には、鬱血性心不全（ＣＨＦ）は異常に上昇した末梢血管抵抗に付随し、交感神経系機能の激しい障害が原因で起こる血行の変性を特徴とする。交感神経系の活動が上昇することで、動脈血管収縮が増進（血液流に対して血管抵抗が増大）した後に心送血量が更に低下するという、衰退に向かう悪循環に拍車がかかり、生きている器官に流れ込む血液流の量を一層減少させてしまいさえする。

先に説明した血管収縮のメカニズムによる鬱血性心不全では、心臓と循環系は腎臓に送る血液流を劇的に低下させている。鬱血性心不全の間、腎臓は神経経路とホルモン伝令とにより、より高位の神経中枢から指令を得て、体内に体液とナトリウムを停滞させる。心臓にかかる圧迫に応答して、神経中枢は濾過機能を低下させるように腎臓に指令を出す。短期間のうちならば、このような指令も有効であるかもしれないが、このような指令が数時間や数日間に亘って続くと人命を脅かしかねず、または、腎臓機能を終焉させてしまうことで生存のために人工腎臓に頼らざるを得ないようにしてしまう恐れがある。

腎臓が血液を十分に濾過しない場合、大量の体液が体内に鬱滞し、この結果として鼓脹（組織内の体液鬱滞）を生じ、心臓の作業負荷を増大させてしまう。体液が肺の中に浸透することもあり、患者は息切れを起こす。この奇妙で自己破壊的現象を説明するには、出血といったような一時的障害の兆候として鬱血性心不全（ＣＨＦ）の慢性的低血圧を認知しきれない肉体の正常な補償メカニズムの効果をもってするのが最もよさそうである。

深刻な事態では、肉体は最も敏活な器官、すなわち、脳と心臓を酸素欠乏の危険から保護しようとする。指令は神経経路とホルモン経路と伝令とによって発せられる。このような指令は脳と心臓に対して血圧を維持するという目標に向けて出される。脳と心臓はちょっとした期間でも低潅流にも持ちこたえることができない。これらの器官に対する血圧が容認できないレベルまで低下してしまうと、発作または心臓発作が生じる結果となる。それ以外の器官で、例えば腎臓などは、虚血期間がもっと長くても幾分か持ちこたえることができて、長期損傷を被らずに済む。従って、肉体はこれら腎臓のような器官への血液供給を犠牲にして、脳と心臓の存命を図る。

鬱血性心不全（ＣＨＦ）が原因で起こる血流力学的障害は、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系、交感神経副腎系などのような幾つかの神経ホルモン系を活性化させ、ヴァソプレシン放出を促す。腎臓の血管収縮が増進すると、糸球体濾過率（ＧＦＲ）が降下し、循環系におけるナトリウム負荷が増える。同時に、腎臓の傍糸球体からより多量のレニンが放出される。腎機能低下の複合効果には、糸球体ナトリウム負荷の低下、アルドステロンが仲介するナトリウムの細管再吸収、体内におけるナトリウムおよび水分の鬱滞などが含まれる。このような効果はやがて、腎臓における体液およびナトリウムの鬱滞を根本原因とする心臓腫脹、心収縮期壁圧迫の増大、心筋酸需要の増大、むくみの形成などを含む鬱血性心不全症状の幾つかの兆候および症候に至る。従って、腎臓血流において持続する鬱滞と血管収縮の直接責任は、鬱血性心不全に付随する体液鬱滞の発生にある。

鬱血性心不全（ＣＨＦ）は進行性であり、今現在のところ、治癒不能である。薬物治療の限界と、薬物治療しても鬱血性心不全患者の機能低下を快方に向かわせることが不可能なばかりか、機能低下を完全阻止してしまうことさえ不可能なのは明白である。外科手術治療は場合によっては効果があるが、付随する危険と経費のせいで、末期段階の患者集団に限定されている。更に、鬱血性心不全患者の機能低下について腎臓が果たす劇的役割は、現在の外科手術治療によっては適切に扱われない。

自律神経系は、血液流バランスと血圧を維持するのに重要な肉体諸機能の調節を司る信号を制御するのに重要な経路であると認識されている。自律神経系は、圧受容器（血液の圧力と体積に応答する）や化学受容器（血液の各種化学成分に反応する）のような肉体の生物学的センサーから神経系の感覚線維を介して中枢神経系に信号の形態を呈している情報を伝送する。自律神経系はまた、血管系の多様な神経分布成分を運動神経線維を介して制御する中枢神経系からの指令信号を伝送する。

人間の腎臓移植に関する経験は、腎臓機能における神経系の役割のはしりとなる証拠を提示していた。移植後も、全ての腎神経が全面的に断ち切られても、腎臓は水とナトリウムの排出を増進させていた。このような現象は、腎神経が切断された場合や、化学的に破壊されてしまった場合の動物でも観察された。この現象は「神経伝達不能化による利尿（ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ ｄｉｕｒｅｓｉｓ）」と呼ばれるが、それは、神経伝達不能化（ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ）が腎臓に利尿薬と類似する作用をもたらしたからである。後に、「神経伝達不能化による利尿」は、腎臓を流れる血液流の増進をもたらす腎臓動脈系の血管拡張に付随するものであることが分かった。このような観察は、腎臓に供給される血圧の低下を起こすことで「神経伝達不能化による利尿」の作用を反転させるという動物実験における観察によって確認された。

移植外科手術が成功裡に終わってから数ヵ月後に、移植被験者の「神経伝達不能化による利尿」が停止して腎機能が正常に戻ったということも観察された。元来、「腎臓利尿」は過渡現象であり、中枢神経系から腎臓に信号を伝送する神経は腎臓機能に不可欠なものではないと思われていた。その後の発見が示唆するものは、腎神経は再生する深甚な能力を備えており、「神経伝達不能化による利尿」の反転現象は、腎臓に必要な刺激を供給する新生神経線維の成長に起因し得るという点であった。

また別な一連の研究は、腎臓によるホルモンレニンの分泌を神経制御する役割に注目している。先に述べたように、レニンは心不全患者における血管収縮と水およびナトリウムの鬱滞の「悪循環」の原因となるホルモンである。腎臓の交感神経活動を増進または減退させることで、腎臓によるレニン分泌率の増大および減少がそれぞれ平行して実現されたことが示された。

要約すると、臨床経験と大量の動物実験から、腎臓の交感神経活動の増進が腎臓に供給する血液血管の血管収縮の原因となり、腎臓の交感神経活動の後進が体内からの水とナトリウムの排出量低減とレニン分泌の上昇の原因となっているのが分かった。例えば神経伝達不能化などによって腎臓の交感神経活動を低下させることで、上述のプロセスを逆転させることができる。

心不全の症状の結果として腎臓の交感神経刺激の異常高騰が起こることが、動物モデルで確認されている。このような現象を追跡した結果、圧受容体から中枢神経系に信号を伝送する感覚神経が原因であると突き止められた。圧受容体は血管系の複数の異なる部位に存在している。頸動脈の圧受容体（脳に動脈血を供給する）と腎臓への交感神経刺激の間には強力な関係が存在する。心不全を患う実験動物で動脈血圧が突然低下すると、交感神経のトーン（ｔｏｎｅ）が上がる。それにも関わらず、慢性の鬱血性心不全（ＣＨＦ）患者では、正常な圧反射だけが腎神経活動の上昇の原因となることはなさそうである。長時間に亘って低い動脈血圧レベルに晒されると、圧受容体は通常は「リセット」され、すなわち、活動の基準レベルに戻り、新たな攪乱が導入されるまでそのままである。よって、慢性の鬱血性心不全患者では、血圧の制御と腎臓機能の神経制御の責任を負う自律神経系の構成要素は正常でなくなると思われている。この異常性の原因となる厳密なメカニズムは十分には理解されてはいないが、鬱血性心不全患者の全体的症状に及ぼす効果は甚大に有害である。

末期腎不全（ＥＳＲＤ）は、腎神経活動によって少なくとも一部が制御されているまた別な症候である。糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、および、コントロールの効かない高血圧のせいで、末期腎不全を患っている患者数が劇的に増大している。慢性腎不全（ＣＲＦ）がゆっくりと進行して末期腎不全になる。慢性腎不全は末期腎不全の進行におけるきわどい段階を表している。慢性腎不全の兆候と症候は初期的には軽症であるが、２年から５年を経過すると、進行性となり回復の見込みが無くなる。末期腎不全に向かう病気の進行と闘ったり末期腎不全の合併症と闘う際に何らかの進展があっても、既存の介在処置の臨床的効果は限られたままである。

広範な病因（高血圧、感染、外傷、自己免疫疾患など）の腎不全が原因となって、全身性高血圧症、蛋白尿症（血液から尿中に濾過して出される蛋白過剰症）、糸球体濾過率（ＧＦＲ）の漸進的下落を特徴とする慢性腎不全（ＣＲＦ）症候が生じ、その結果として最終的に末期腎不全（ＥＳＲＤ）になることが、ここ数十年で分かってきている。このような観察が暗示しているのは、共通するメカニズム経路を辿っての慢性腎不全の進行と、このような共通経路を抑止する治療介在処置とが初発的原因とは無関係に慢性腎不全の進行速度を低下させるのに成功するかもしないということである。

慢性腎不全（ＣＲＦ）の悪循環の手始めに、腎臓に対する初期傷害が或る量のネフロンの喪失を引き起こす。正常な糸球体濾過率（ＧＦＲ）を維持するために、残余のネフロンに過剰濾過の状態を引き起こす結果となる補償腎臓メカニズムと補償全身性メカニズムの活動がある。しかし、最終的には、過剰濾過によって「働きすぎ」で損傷を受けたより多くのネフロンが喪失される。或る時点で、十分な数のネフロンが喪失されて、正常な糸球体濾過率はもはや維持され得なくなる。このような慢性腎不全の病理学的変化が全身性高血圧症の悪化を生み、従って、糸球体内高圧症と過剰濾過の増進を生じる。
慢性腎不全で糸球体の過剰濾過が進み、透過率が増大すると、より多量の蛋白が血液から糸球体を介して腎臓の細管内に押出される。このような蛋白は細管にとって直接有害となり、ネフロンを更に喪失させ、慢性腎不全の進行速度を高める。更にネフロンが喪失されたのに伴って糸球体濾過率が低下しても、このような慢性腎不全の悪循環が継続し、過剰濾過が更に進んで最終的に末期腎不全（ＥＳＲＤ）を起こし、透析の必要が生じる。臨床的には、高血圧症と過剰蛋白濾過は慢性腎不全の末期腎不全へ至る進行速度の２つの主要な判定因子であることが分かっている。

先に臨床的に分かっていたことではあるが、高血圧症、蛋白尿症、ネフロン喪失と慢性腎不全（ＣＲＦ）の間の生理学的結びつきが初めて認識されたのは１９８０年代になってからであった。１９９０年代には、交感神経系活動の役割が解明された。機械受容体と化学受容体の活動のせいで損傷した腎臓から発生して入ってきた信号が、血圧制御を司る脳の領域を刺激する。これに反応して、脳は全身レベルで交感神経刺激を増大させ、その結果として、主として血管の収縮により血圧が上昇する。交感神経の刺激の上昇が導出側の交感神経線維によって腎臓に達すると、腎臓は２つの形式の深刻な有害効果を生じる。腎臓は、高血圧とは無関係に、腎臓の交感神経伝達物質（例えば、ノルエピネフリンなど）の放出による直接的な腎臓毒性によって損傷を受ける。更に、アンギオテンシンＩＩを活性化させるレニンの分泌が増大し、これにより、全身性血管収縮を増進するとともに、高血圧を激化させる。

時間経過とともに、腎臓に対する損傷は腎臓から脳へ送る導出側の交感神経信号を更に増長させる。上昇したアンギオテンシンＩＩは神経伝達物質が腎臓内で放出されるのを更に促進する。よって、フィードバックループが閉じて、これが腎臓の機能低下を加速させる。

前述の事柄に鑑みて、鬱血性心不全、腎不全、高血圧症、および／または、それ以外の心腎疾患を、腎神経の調節および／または腎神経の神経伝達不能化により治療する方法およびその装置を提供するのが望ましい。

本発明は、パルス電界（ＰＥＦ）を利用した腎神経の調節（例えば、神経伝達不能化）の方法およびその装置を提供する。本発明の幾つかの局面がパルス電界を印加することで、腎神経機能やその他神経の機能に寄与する腎神経やそれ以外の神経線維に電気穿孔および／または電気融合を実施する。本発明の幾つかの実施形態は、腎神経調節を誘発する血管内装置である。本明細書に記載されている装置と方法は、神経伝達不能化などの神経調節を達成し、かつ／または、それ以外の場合は電気穿孔効果および／または電気融合効果をもたらす好適な電気信号パラメータまたは電界パラメータを利用することができる。例えば、電気信号は、電気穿孔を実施する目的でナノ秒パルス電界（ｎｓＰＥＦ）および／またはパルス電界（ＰＥＦ）を組み入れることができる。特殊な一実施形態は、第１回目のパルス電界による電気穿孔を施したのに続いて第２回目のナノ秒パルス電界による電気穿孔を施して、パルス電界の後に無傷のまま残った細胞において、アポプトーシスで自滅するのを誘発する工程、または、これらの順番を逆にした工程を含んでいる。代替の実施形態は、電気衝撃を伝達する神経の能力を低減または除去することが期待されるような態様でパルス電界を印加することにより、神経細胞を融合させる工程を含んでいる。このような方法および装置が腎神経および／または腎臓の神経機能に寄与する他の神経線維に適用された場合、本発明者らは、鬱血性心不全、高血圧症、腎臓系各種疾患、それ以外の腎臓障害を防止または治療する態様で、尿排出量が増大し、かつ／または、血圧が制御されると考える。

特定の実施形態の幾つかの局面は、パルス電界および／またはナノ秒パルス電界に好適なパラメータを選択することにより、上述のような結果を達成することができる。パルス電界の各種パラメータには、電界強度、パルス幅、パルスの形状、パルスの数、および／または、パルス間隔（例えば、デューティーサイクル）などがあるが、これらに限定されない。好適な電界強度には、例えば、１センチメートルあたり約１万ボルト（１０，０００ Ｖ／ｃｍ）までの各レベルの強度が含まれる。好適なパルス幅には、例えば、約１秒までの各種長さの幅が含まれる。パルス波形の好適な形状には、例えば、交流波形、正弦波、余弦波、正弦波と余弦波の組合せ、直流波形、直流シフトされた交流波形、高周波波形、方形波、台形波、指数関数的減衰波、これらの組合せなどが含まれる。好適なパルス数としては、例えば、少なくとも１個である。好適なパルス間隔としては、例えば、約１０秒未満の間隔である。所望に応じて、これらパラメータをどのように組合せて利用してもよい。このようなパラメータは例示を目的として提示されているのであって、決して限定すると解釈するべきではない。これ以外の代替の波形パラメータは自明である。

幾つかの実施形態は、長期持続する神経伝達不能化を施して急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の拡大を最小限に抑え、かつ、鬱血性心不全に関連する組織形態の変化の発現を阻止するのを助ける経皮的血管内システムに関連する。例えば、本発明の一実施形態は、例えば、心臓血管形成術および／またはステント設置術などによって患者の梗塞形成を治療する工程と、経動脈パルス電界による腎神経の神経伝達不能化処置をＸ線透視ガイダンスの元で実施する工程とを含んでいる。これに代わる例として、パルス電界治療は、急性心筋梗塞部が安定した直後の別な期間に行うことができる。腎神経調節はまた、腎臓外科手術処置の補足治療として採用されてもよい。このような実施形態では、腎臓のパルス電界治療によって供与される尿排出量および／または血圧抑制の予測される増進によって、梗塞の拡大を抑止するとともに鬱血性心不全を阻止するために心臓にかかる負荷を低減することが期待される。

本件に記載されている血管内パルス電界システムの幾つかの実施形態は、梗塞直後または梗塞後なんどきでも、腎神経系の神経伝達不能化を行い、または、腎神経系の活動を低下させることができるにも関わらず、患者の体内に恒久的に移植片を残存させなくてもよい。このような実施形態は、患者の心臓が治癒に向かう期間である数ヶ月の間、尿排出量を増大させ、かつ／または、血圧を抑制すると期待される。このような治癒期間の後に反復神経調節および／または長期神経調節が有益であると判断された場合には、腎臓パルス電界治療は必要に応じて繰り返されてもよい。

急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を効果的に治療するのに加えて、本件に記載されているシステムの幾つかの実施形態はまた、鬱血性心不全（ＣＨＦ）、高血圧、腎不全、それ以外の、腎臓交感神経活動の影響や作用による腎臓疾患や心腎疾患などを治療するものとも期待される。例えば、血管構造を通して治療部位までパルス電界システムを進入させてから治療部位にパルス電界治療を行うことにより、いつでも鬱血性心不全を治療するために本件の各種システムを利用することができる。これは、例えば、流体排出のレベルを調節することができる。

本件に記載されている血管内パルス電界システムの各種実施形態は、当該技術で周知である血管形成カテーテルまたは電気生理学的カテーテルと同様に用いることができる。例えば、標準的なセルジンガー技術により、動脈接近を行うことができるが、任意で、動脈鞘部材を設置してカテーテル接近を施すようにしてもよい。ガイドワイヤを血管を通して患者の腎臓動脈内に進入させた後に、このガイドワイヤの上を伝って、さらに／または、鞘部材の中を血管内パルス電界システムに前進させ、腎臓動脈内に侵入させるようにしてもよい。任意で、パルス電界カテーテルを挿入する前に鞘部材を設置してもよいし、または、パルス電界カテーテルと一緒に鞘部材を前進させて、鞘部材の一部または全部がカテーテルを被覆するようにしてもよい。これに代わる例として、パルス電界カテーテルは、ガイドワイヤを使用せずに血管を通して直接進入させられてもよいし、かつ／または、鞘部材無しで血管内に導入して前進させられてもよい。

動脈設置に加えて、パルス電界システムは静脈内部に設置することもできる。静脈接近は、例えば、頸部接近法により達成することができる。パルス電界システムは、例えば、腎臓動脈内で利用したり、腎臓静脈内で利用したり、または、腎臓動脈と腎臓静脈の両方の内部で利用して、より完全な神経伝達不能化を促進することができる。

パルス電界カテーテルは、標的ニューロンに対して血管内の所望の位置に設置された後で、血管内で安定した状態にされ（例えば、血管壁に押し付けて固定され）てから、標的神経または標的ニューロンにエネルギーが伝達される。一変形例では、パルス型高周波エネルギーが標的部位に伝達されて、非熱的な神経遮断を発生させ、神経信号伝達を低減し、または、それ以外の態様で神経活動を調節する。これに代わる例として、または、これに加えて、低温化、極低温化、熱高周波、熱マイクロ波または非熱マイクロ波、指向式超音波または非指向式超音波、熱直流または非熱直流のほかに、これらの各種組合せを採用して、神経信号伝達を低減し、または、それ以外の態様で神経信号伝達を制御するようにしてもよい。

本発明のまた別な実施形態では、腎神経構造体に加えて、または、腎神経構造体の代わりに、腎臓以外の他の神経構造体を、動脈導管または静脈導管の内側から、標的としてもよい。例えば、パルス電界カテーテルは大動脈または大静脈を通して操舵され、多様な神経構造体と並置されて、上記以外の諸症状を治療したり、または、心−腎障害の病態の治療を補強することができる。例えば、腰部の交感神経鎖を構成する神経群にこのような方法でアクセスして、それを調節し、遮断し、焼灼（ａｂｌａｔｅ）し、または、それ以外の処置を行うことができる。

パルス電界システムの幾つかの実施形態は標的の神経構造体を完全に遮断または神経伝達不能化（ｄｅｎｅｒｖａｔｅ）することができ、または、パルス電界システムは腎神経活動を調節することができる。神経伝達不能化のような完全な神経遮断とは異なり、これ以外の神経調節は、腎臓（一方または両方）と身体の残りの部分との間の腎神経活動のレベルに完全ではない変化を生じさせる。従って、パルス電界パラメータを変動させることで、神経活動に複数の異なる効果を生じさせることになる。

血管内パルス電界システムの一実施形態では、装置は１個以上の電極を備えており、これら電極はパルス電界を設けるために腎臓血管の標的領域に物理的に接触する配置になっている。例えば、装置は、拡張可能な螺旋部と該螺旋部の１個以上の電極部とを備えているようにすることができる。カテーテルは、低プロファイル構成を呈したまま腎臓血管内に設置される。次いで、拡張可能部が拡張状態となって、血管壁の内面に接触することができる。代替例として、カテーテルが１個以上の拡張可能な螺旋電極部を備えているようにしてもよい。例えば、第１の拡張可能電極部と第２の拡張可能電極部は血管内で互いから所望の距離を隔てて設置され、活性電極と帰還電極を設けることができる。拡張可能な電極は、形状記憶材料、膨張可能バルーン、拡張可能メッシュ、拡張可能な連結システム、抑制された態様で拡張することのできるその他のタイプの装置などを有することができる。好適な拡張可能な連結システムには拡張可能バスケットがあり、これは複数の形状記憶ワイヤまたはスロットが設けられた複数のハイポチューブ、および／または、複数の拡張可能リングを備えている。これに加えて、拡張可能な電極は、カテーテルのバルーン部に沿って配置された点接触型電極であってもよい。

パルス電界の別な実施形態は、血管壁に物理的に接触しない電極を備えている。高周波エネルギー、すなわち、従来型の熱エネルギーと比較的非熱性のパルス高周波エネルギーの両方が、治療を施すべき組織それ自体から短距離だけ離隔した位置から組織に伝達することができるパルス電界の具体例である。これ以外のタイプのパルス電界も、電極が血管壁に物理的に接触しない状況で使うことができる。このように、電極接点と血管壁またはそれ以外の組織との間の物理的接触により、直接的に神経にパルス電界を印加することができ、または、電極接点を血管壁に物理的に接触させずに、間接的に神経にパルス電界を与えることができる。従って、「神経接触」という語は、システム素子が神経および／または神経の近位の組織と物理的接触することを含んでいるとともに、神経または組織と物理的に接触せずに電気的に接触するだけのことも含んでいる。パルス電界を間接的に印加するために、装置は中心決め部材を備えており、かかる中心決め部材は血管の中央領域に電極を配置するよう構成されているか、またそうでなければ、血管壁から電極を離隔させる構成になっている。中心決め部材は、例えば、バルーンまたは拡張可能バスケットを備えている。１個以上の電極が中心決め部材の中央シャフト上に搭載されるが、この場合、中心決め部材と長軸線方向に整列状態にするか、または、中心決め部材の一方の側に設置するかのいずれかである。バルーンカテーテルを利用した場合、膨張状態のバルーンが増大したインピーダンスの絶縁体として作用し、所望の電気流路に沿ってパルス電界を配向させる、すなわち、方向づけることができる。明らかなとおり、これとは異なる絶縁体も活用できる。

このシステムのまた別な実施形態では、組合せ装置は血管内カテーテルを備えており、このカテーテルの第１電極は血管壁と物理的に接触する構成であり、その第２電極は血管内に設置されるものの血管壁から離隔される構成である。例えば、拡張可能な螺旋電極は中央に配置された電極と組合せて使用されて、上述のようなバイポーラ電極対を設けるようにしてもよい。

また別な実施形態では、１個以上の電極の、血管壁に対する半径方向位置装置の操作中に変える（ａｌｔｅｒｅｄ ｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ）ことで、電極によって印加されたパルス電界をフォーカスさせることができる。また別な変形例では、電極は血管壁を途中までまたは完全に通るよう構成されていてもよい。例えば、電極（単数または複数）は腎静脈の内側に配置されてから、腎静脈の壁を越えて血管内周の空間の中に入れて、パルス電界を印加する前に、電極の少なくとも一部が腎動脈および／または腎静脈を取り囲むように配置してもよい。

本発明のバイポーラ式実施形態は、活性電極と接地電極の間の間隔を、装置の操作中に変えるまたは操作する（ｄｙｎａｍｉｃ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｏｒ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）ことで所望の距離、体積、または、他の寸法にわたって治療を達成するよう構成されていてもよい。例えば、複数の電極は、バイポーラ電極対を構成する電極が互いに対して長軸線方向に移動できるようにすることで電極間の離隔距離を調節し、かつ／または、治療部位を変えることができるように構成してもよい。或る特殊な実施形態は、カテーテルに連結された第１電極と、カテーテルの管腔の中を移動することのできる可動式の第２電極とを備えている。代替の実施形態では、第１電極はカテーテルに装着できるようにし、第２電極は血管内を搬送される装置に装着することができるようにして、第１電極と第２電極が互いに相対的に位置を変えて電極間の離隔距離を変えることもできる。このような実施形態は、腎臓血管の多様な解剖学的構造の治療を容易にする。

本件に記載されている本発明の実施形態はいずれも、場合によって、エネルギー供与前、エネルギー供与中、または、エネルギー供与後に治療領域に薬剤を注入するような構成になっていてもよい。注入薬剤は選択によりエネルギー供与の神経調節効果を向上または変更することができる。このような薬剤はまた、標的ではない細胞を保護したり一時的に退避させることができ、かつ／または、視認化を促進することができる。

本発明の幾つかの実施形態は、治療のために位置の識別を容易にし、かつ／または、治療の成功を判断または確認する検出装置またはそれ以外の素子を備えていてもよい。例えば、システムは刺激波形を発生させて腎神経の刺激に反応することが分かっている生理学的パラメータを監視するよう構成されていてもよい。監視されたパラメータの結果に基づいて、システムは腎神経の位置を判断し、かつ／または、神経伝達不能化が起こったか否かを判断することができる。このような生理学的反応を監視する検出装置には、例えば、ドップラー素子、熱電対、圧力センサー、画像物理療法術（例えば、Ｘ線透視術、血管内超音波術など）などが含まれる。これに代わる例として、電気穿孔は、例えば電気インピーダンス断層撮像法（ＥＩＴ）またはそれ以外の電気インピーダンス測定法を利用して、直接的に監視されるようにしてもよい。また別な監視技術と監視素子も自明である。このような検出装置はパルス電界システムと一体型であってもよいし、或いは、別個の素子であってもよい。

また別な特殊な実施形態は、電界を標的細胞の長いほうの寸法と整列させる構成の電極を備えている。例えば、腎臓細胞は細長い構造であって、縦の長さが横方向寸法（例えば、直径）を遥かに越える傾向がある。電界の伝搬の指向性が細胞の横側面ではなく細胞の縦側面に優先的に影響を及ぼすように電界を整列させることにより、より低い電界強度を利用し標的細胞を殺す、または、機能停止させることができることが予期される。これにより、移植可能な装置の電池寿命を保ち、隣接する構造体に及ぼす付帯的効果を低減し、そうでなくても、標的細胞の神経活動を調節する能力を向上させることが期待される。

本発明のまた別な実施形態は、神経の上に位置する組織、または、神経の下に位置する組織の細胞の縦長寸法が神経細胞の縦長寸法に関して横断方向にある（例えば、直交する、または、直角以外の或る角度をなす）応用例を目的とする。このような実施形態の別な局面は、パルス電界が標的細胞の長いほうの寸法および非標的細胞の短いほうの寸法と整列するように、パルス電界の指向性整列させることである。より具体的に説明すると、動脈平滑筋細胞は、通例は、概ね螺旋状の配向で動脈周囲を包囲する細長い細胞であるため、それぞれの長いほうの寸法は動脈の長軸線方向に沿って延びているよりはむしろ周方向に延びている。他方で、腎臓血管脈叢の神経は動脈の外側に沿って概ね動脈の長軸線方向に延びている。よって、動脈の長軸線方向に概ね整列状態になるパルス電界を印加することで、標的神経細胞に電気穿孔を優先的に起こしながらも、非標的の動脈平滑筋細胞の少なくとも或る部分に同程度の影響を与えることが無いようにするものと予期される。これにより、血管外膜または周辺領域の神経細胞（標的細胞）の神経細胞（標的細胞）に対する優先的な神経伝達不能化を血管内装置から行い、望ましくない程度まで血管の平滑筋細胞に影響を及ぼすことがないようにすることができる。

本発明の幾つかの実施形態は、添付の図面と関連付けて理解されれば、後段の詳細な説明を思量すると明瞭となるが、添付図面では同一参照符号は全体を通して同一構成要素について言及している。

＜Ａ． 概観＞
本発明は、腎神経調節、および／または、それ以外の腎神経調節の方法および装置に関するものである。特に、本発明は、パルス電界を利用して電気穿孔または電気融合を実施する、腎神経調節の方法および装置に関連している。本件で使用されているように、電気穿孔および電気透過促進は、細胞膜または細胞内装置を操作する方法である。例えば、短い高エネルギーパルスは細胞膜に穿孔を開口させる。細胞膜の有孔率の程度（例えば、穿孔の寸法と数）および穿孔の持続期間（例えば、一時的または恒久的）は、電界強度、パルス幅、デューティーサイクル、電界配向、細胞種類、および、それ以外のパラメータの関数である。一般に、強度の低いほうの電界と幅が短いほうのパルスが終端すると、一般的に自発的に穿孔は閉じる（本件では、「可逆電気穿孔」と定義される）。細胞種類は各々が臨界閾を有しており、そのレベルを越えると穿孔は閉じず、穿孔形成が可逆的ではなくなるが、このような結果は「不可逆電気穿孔」、「不可逆ブレークダウン」、または、「不可逆損傷」と定義される。この時点で、細胞膜は破裂し、かつ／または、高い有孔率によって生じた不可逆化学不均衡が発生する。このような高い有孔率は１個の大きな孔、および／または、複数の小さな孔の結果である場合がある。腎神経調節で採用するのにも適切である、或る種の電気穿孔エネルギーパラメータは持続時間がサブマイクロ秒範囲の高電圧パルスであり（ナノ秒パルス電界、すなわち、ｎｓＰＥＦ）、これにより細胞膜は無傷のままでありながら、細胞死または細胞破壊を引き起こす態様で細胞内装置または細胞の機能を変化させることができる。ナノ秒パルス電界の或る応用例が、急性的な細胞死ではなくアポプトーシスによる自滅を誘発することにより細胞死を引き起こすものであることは既に例示した。また、「（構成要素として）備えている、設けられている、含んでいる、〜から構成されている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語が本件全体で使用されているが、機能部分を列挙するにあたり、同じ機能部分の個数が多い場合、および／または、別なタイプの機能部分が追加される場合を排除せずに、少なくとも列挙した機能部分を含むことを意味する。

本発明の幾つかの実施形態は、時間が経過すると消失する標的神経の一時的変化、神経機能への連続制御、および／または、神経伝達不能化などのような腎神経調節を誘発する血管内装置を提供する。本件に記載されている装置および方法は、所望の神経調節（例えば、電気穿孔効果など）を達成する、電界（どんな電界であれ）などの好適な信号パラメータまたは電界パラメータを利用することができる。このような神経調節装置を利用する血管内装置の構造およびそのような方法をより良く理解するために、人体の腎臓の解剖学的構造を理解するのが有用である。

＜Ｂ． 神経調節法の精選実施形態＞
ここで図１を参照すると、人間の腎構造の腎臓Ｋには腎動脈ＲＡにより酸素添加された血液が供給され、この腎動脈は腹部大動脈ＡＡによって心臓に接続されている。脱酸素化された血液か腎臓を出て、腎静脈ＲＶと下位大静脈ＩＶＣを通って心臓に流入する。図２は腎臓の解剖学的構造の一部をより詳細に例示している。より詳細に述べると、腎構造の腎神経ＲＮは、一般的に動脈の血管外膜の内側で、腎動脈ＲＡの長手寸法Ｌ沿いに長軸線方向に延びている。腎動脈ＲＡは、動脈の角度軸θの周囲で、すなわち、動脈の周面の周囲で動脈の内周螺旋を包囲する平滑筋細胞ＳＭＣを含んでいる。従って、腎動脈の平滑筋細胞の長手寸法すなわち長い方の寸法は、腎動脈の長尺寸法に対して横断する方向（すなわち、平行な方向ではない）に延びている。腎神経の長尺部と平滑筋細胞の長尺部の不整列は、「細胞不整列」と定義される。

図３を参照すると、腎臓細胞と平滑筋細胞の細胞不整列を活用することで、平滑筋細胞に及ぼされる効果を低減しながら腎神経細胞に選択的に影響を与えることができる。より詳細に説明すると、大きな細胞ほど電気穿孔の不可逆閾を超過するのに要するエネルギーが少なくて済むので、本発明の電極の幾つかの実施形態は、電極によって生成される電界の少なくとも一部を、影響を受けることになる細胞の長い方の寸法部と、または、概ねその長尺寸法部と整列させるように構成されている。特殊な実施形態では、血管内装置の電極は、腎動脈ＲＡの長尺寸法部と、または、概ねその長尺寸法部と整列状態になる電界を生じることで腎神経ＲＮに作用するよう構成されている。電界を整列させて、細胞の長手方向すなわち半径方向ではなく、細胞の長軸線方向に優先的に電界を作用させることで、細胞を壊死させるのに使われる電界強度が少なくて済む。上述のように、これにより、消費電力を低減し、電界内にある標的ではない細胞に及ぼされる効果を低減することが予期される。

同様に、標的神経の上に位置する組織、または、下に位置する組織の長尺寸法部すなわち長い方の寸法部は、神経細胞の長手寸法に対して垂直であるか、またそうでなければ、軸線が外れている（例えば、横断方向である）。従って、パルス電界を標的細胞の長尺寸法部すなわち長い方の寸法部と整列させることに加えて、パルス電界は標的ではない細胞の横寸法部すなわち短い方の寸法部に沿って伝搬する（すなわち、パルス電界は標的ではない平滑筋細胞ＳＭＣと少なくとも一部が不整列状態で広がる）。よって、図３で分かるように、伝播線Ｌｉが概ね腎動脈ＲＡの長尺寸法部Ｌと整列している状態でパルス電界を印加することで、電気穿孔、電気融合、神経伝達不能化（ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ）、または、標的腎神経ＲＮの細胞における上記以外の神経調節を優先的に生じながら、尚且つ、標的ではない動脈の平滑筋細胞ＳＭＣには不都合に作用しないことが期待される。パルス電界は、腎動脈の長軸線沿いの一平面に広がるようにしてもよいし、または、０度から３６０度の範囲にわたる角度区分θに沿った長尺方向に伝搬するようにしてもよい。

図３に例示されている方法の実施形態には、本発明の血管内法および血管内装置を利用した特定の応用例がある。例えば、腎動脈内に設置されるパルス電界カテーテルが伝搬する電界の長尺部は腎神経ＲＮの領域の動脈と血管壁の平滑筋細胞ＳＭＣの長尺寸法部と整列して延在し、動脈の壁が少なくとも実質的に無傷のままでありながら、同時に、外側の神経細胞が破壊されるようにする。

＜Ｃ． 神経調節システムおよびその他の神経調節法の実施形態＞
図４は、本発明による血管内パルス電界装置２００の１個以上の電極が腎臓血管内の標的領域に物理的に接触して、血管の壁を越えてパルス電界を印加している実施形態を例示している。装置２００は患者の腎動脈ＲＡの内部にあるように図示されているが、この装置はこれ以外の血管内部位（例えば、腎静脈）に設置されてもよい。装置２００のこのような実施形態は血管内カテーテル２１０を備えており、カテーテルには近位部２１１ａ、遠位部２１１ｂ、遠位部２１１ｂの複数の遠位電極２１２が設けられている。近位部２１１ａは通常はカテーテル２１０をパルス発生装置に連結する電極コネクタを有しており、この実施形態の遠位部２１１ｂは螺旋形状を有している。装置２００は、患者の近位で体外に設置されたパルス電界発生装置１００に電気接続されており、電極２１２はカテーテル２１０により電界発生装置に電気接続されている。電界発生装置１００は、後段で説明されるような、所望の電界パラメータでパルス電界を印加する本発明の実施形態のいずれと併用されてもよい。電界発生装置が各変形例に関して明瞭に図示または説明されていない場合でも、後段で説明する実施形態の電極を電界発生装置と接続することができるものと理解するべきである。

カテーテル２１０の螺旋状の遠位部２１１ｂは、血管壁に並置され、電極２１２を血管外神経構造体に極めて近接させるような構成になっている。螺旋部のピッチを変動させることで、治療区域を長く設けることができ、または、互いに隣接し合う治療区域が周方向に重なり合うのを最小限に抑えることができるようにすることで、狭窄形成の危険を低減することができるように図っている。このピッチの変動を達成する手段として、互いに異なるピッチの複数のカテーテルを組合せること、内部引張りワイヤの使用によりカテーテル２１０のピッチを調節すること、カテーテルに挿入される心棒を調節すること、カテーテルの上に被せて設置される鞘部材を成形することなどの他に、ピッチの変動を装置設置位置でやる手段、または、体内導入前にやる手段の、いずれにせよ好適な手段がある。

ピッチの長尺部に沿った電極２１２は個別の複数電極であってもよいし、１個の共通する区分けされた電極であってもよいし、或いは、１個の共通して切れ目無く連続する電極であってもよい。１個の共通する切れ目無く連続する電極は、例えば、カテーテル２１０の螺旋部の中に形成される導電コイル、または、螺旋部の上に被せて設置される導電コイルであってもよい。１個の共通する区分けされた電極は、例えば、カテーテルの螺旋部の上または中に嵌合するスロットが設けられた管材を設けることにより、または、一連の個別の複数電極を電気接続することにより形成されてもよい。

個別の複数電極または電極群２１２はバイポーラ信号を供与する構成になっていてもよいし、または、全ての電極または一部電極群を患者の体外の別個の複数接地と連携して一緒に使用することで（例えば、接地パッドを患者の脚に取付けてもよい）モノポーラ式使用に付してもよい。電極２１２は、装置の操作中であっても電極の極性（正極か負極かと言うこと）を変えて割り当てることが可能で（ｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ ａｓｓｉｇｎａｂｌｅ）、その結果、どの電極間であれ、かつ／または、電極のうちのどれかと外部接地との間であれ、モノポーラ式のエネルギー伝達および／またはバイポーラ式のエネルギー伝達を容易に行えるようにすることができる。

カテーテル２１０は、鞘部材１５０の内側で低プロファイルの搬送構成で腎動脈ＲＡに搬送される。動脈内に設置されてしまうと、カテーテルは自己拡張することができ、または、例えば引張りワイヤやバルーンなどにより作動的に拡張されて動脈の内壁に接触することもできる。その後、パルス電界発生装置１００によりパルス電界が生成され、カテーテル２１０により電極２１２に伝達され、更に、電極２１２により動脈の壁を越えて電界が印加される。大半の応用例では、電極の配置は、パルス電界が動脈の長尺寸法部と整列させられて、腎神経沿いの神経活動を調節する（例えば、神経伝達不能化する）ように設定される。これを達成する手段として、例えば、不可逆電気穿孔、電気融合、および／または、神経細胞におけるアポプトーシスによる自滅の誘導などがある。

図５は、本発明のまた別な実施形態による神経調節用装置２２０を例示している。装置２２０は１対のカテーテル２２２ａ、２２２ｂを備えており、これらカテーテルそれぞれの拡張可能な遠位部２２３ａ、２２３ｂには螺旋状電極２２４ａ、２２４ｂが設けられている。螺旋状電極２２４ａ、２２４ｂは患者の腎臓血管の内側で所望の距離だけ互いから離隔されている。電極２２４ａ、２２４ｂは、１個の電極が活性電極で、他方の電極が帰還電極となるようなバイポーラ様式で作動させることができる。電極と電極の間の距離は所望に応じて変動させることで、電界強度および／または電極によって調節される神経部分の長さを変動させることができる。拡張可能な螺旋状電極は形状記憶特性を備えており、これら特性により、例えば、鞘部材１５０の中に通した後の自己拡張を容易にすることができるようになり、或いは、電極は、例えば、膨張可能なバルーンにより、または、引張りワイヤなどにより、作動的に拡張させられて血管壁と接触することができるようになる。カテーテル２２２ａ、２２２ｂは、電極２２４ａ、２２４ｂの遠位螺旋部以外の領域では電気的に絶縁されるのが好ましい。

図６は、装置２３０のバルーンカテーテル２３２が拡張可能バルーン２３４、バルーン２３４の周囲に配置された螺旋状電極、および、カテーテル２３２のシャフト上に取付けられたシャフト電極２３８を備えているのを例示している。シャフト電極２３８は図示のように拡張可能なバルーン２３４より近位に配置されてもよいし、或いは、シャフト電極２３８は拡張可能バルーン２３４より遠位に配置されてもよい。

装置２３０が例えば腎動脈ＲＡの内部の標的血管に搬送されると、拡張可能バルーン２３４と螺旋状電極２３６が低プロファイルの搬送形状に配置される。図６で分かるように、装置が所望に応じて設置されてしまうと、拡張可能なバルーン２３４が膨張されて、螺旋状電極２３６を駆動して血管の壁と物理的接触状態にする。この実施形態では、シャフト電極２３８が物理的に血管壁と接触することはない。

従来の熱高周波エネルギー搬送技術と比較的非熱的なパルス状高周波エネルギー搬送技術の両方の技術分野で、エネルギーを治療するべき組織に伝達するのに、組織そのものから少し距離を置いた位置から伝達することは周知である。従って、「神経接触」には、電気接触のみで物理的接触を欠いている接触のほかにシステム素子の物理的接触を含んでおり、或いは、これら２種類の接触を組合せた接触があることが分かる。任意で、中心決め部材が設けられて、電極を血管の中心領域に位置決めするようにしてもよい。中心決め部材には、例えば、装置２３０のバルーン２３４のような拡張可能バルーンや後段で説明される拡張可能バスケット部材がある。装置２３０のシャフト電極２３８がそうであるように、中心決め部材と長軸線方向に整列させた状態か、または、中心決め部材の片側または両側に設置した状態か、いずれかの態様で、１個以上の電極を中心決め部材の中央シャフト上に設置することができる。カテーテル２３２のようなバルーンカテーテルを利用した場合、膨張状態のバルーンはインピーダンスが増大した絶縁体として作用し、パルス電界を所望の電気の流路に沿った方向に指向性を持たせることができる。自明のことであるが、これに代わる各種絶縁部材を利用してもよい。

図６で分かるように、螺旋状電極２３６が腎動脈ＲＡの壁に物理的に接触すると、電界発生装置１００がパルス電界を発生し、螺旋状電極２３６とシャフト電極２３８の間にバイポーラ様式で電流を通すようになる。パルス電界は線Ｌｉに沿って電極と電極の間で移動するが、この線Ｌｉは動脈の長尺寸法部に沿って延在するのが普通である。パルス電界が螺旋状電極とシャフト電極の間で血管壁の中を移動するように、バルーン２３４は局所的に絶縁状態となり、かつ／または、局所的に患者の血管内のインピーダンスを増大させる。これによりエネルギーに指向性が与えられ、例えば、不可逆電気穿孔により、患者の腎神経の神経伝達不能化を向上させ、かつ／または、それ以外の神経調節を向上させる結果となる。

図７は、本発明のまた別な実施形態による、図４から図６に例示されている装置に類似している装置２４０を例示している。装置２４０のバルーンカテーテル２４２には拡張可能バルーン２４４とこのバルーンより近位に配置されたシャフト電極２４６とが設けられている。装置２４０の拡張可能な螺旋状電極２４８はカテーテル２４２のガイドワイヤ管腔２４３の中を搬送されるような形状になっている。図７に例示されている螺旋状電極２４８は自己拡張型である。

図７で分かるように、カテーテル２４２を標的血管（例えば、腎動脈ＲＡ）に設置した後で、バルーン２４４は、血管の壁に接触して血管内の所望部位にシャフト電極２４６を保持し、血管の内部を絶縁する、または、血管内部のインピーダンスを増大させるまで膨張させられる。バルーン２４４は一般に、血管内でシャフト電極２４６を中心に置くように、またそうでなければ、所望の距離だけ血管壁からシャフト電極を離隔させるように構成される。バルーン２４４を膨張させた後で、螺旋状電極２４８は、カテーテルシャフトを越えて張出すまで、管腔２４３の中を押し通されてから、電極２４８は拡張し、またそうでなければ、血管壁に物理的に接触するような螺旋状の形状へ移行させられる。バイポーラ式のパルス電界が螺旋状電極２４８とシャフト電極２４６の間で線Ｌｉに沿って印加される。例えば、螺旋状電極２４８が活性電極を備えているとともにシャフト電極２４６は帰還電極をそなえているようにしてもよいし、その逆であってもよい。

ここで図８を参照しながら、複数の電極を有しており、拡張状態になると血管壁と接触することができる拡張可能バスケットを備えている装置を説明する。装置２５０は、複数周縁支柱または周縁部材から形成されている拡張可能な遠位バスケット２５４を有しているカテーテル２５２を備えている。複数の電極２５６はバスケット２５４の部材に沿って形成されている。バスケットの各部材は、腎動脈ＲＡの壁またはそれ以外の所望の血管壁に接触するような形状のバイポーラ電極対を備えているのが例示されている。

バスケット２５４は、例えば、ニチノール、バネスチール、エルギロイワイヤ、または、リボンなどのような、バスケット部材２５３を形成する複数の形状記憶ワイヤまたは形状記憶リボンから作成することができる。バスケット部材がリボンを含んでいる場合、血管壁に接触する表面積が増大するように、リボンを移動させることができる。バスケット部材２５３は、近位接続部材２５５ａと遠位接続部材２５５ｂのそれぞれの位置でカテーテル２５２に連結される。このような形状では、バスケットは鞘部材１５０の内側を搬送されるように折畳まれた状態にすることができ、また、鞘部材から取り出す際には、自己拡張して動脈の壁に接触することができる。任意で、近位接続部材２５５ａおよび／または遠位接続部材２５５ｂは、特定距離または不特定距離にわたってカテーテル２５２のシャフトに沿って並進させられるように構成されて、バスケットの拡張と収縮を容易にするように図ってもよい。

これに代わる例として、バスケット２５４は、スロットが設けられ、かつ／または、レーザー切断されたハイポチューブから形成されていてもよい。このような構成では、カテーテル２５２は、例えば、互いに相関的に移動可能である内側シャフトおよび外側シャフトを備えていてもよい。バスケット２５４の遠位接続部材２５５ｂは内側シャフトに連結することができ、バスケットの近位接続部材２５５ａは外側シャフトに連結することができる。カテーテル２５２の内側シャフトと外側シャフトを接近させることにより、バスケットの近位接続部材２５５ａと遠位接続部材２５５ｂを接近させてバスケットを拡張させて、バスケット２５４は折畳まれた搬送形状から図８の配備形状まで拡張させられる。同様に、カテーテルの内側シャフトと外側シャフトを離隔させることにより、バスケットを収縮させることができる。

図９で分かるように、個々の電極はバスケット支柱またはバスケット部材２５３に沿って配置される。一実施形態では、支柱は誘電素材で皮膜された導電材から形成されており、電極２５６は誘電体皮膜の領域を除去することにより形成される。任意で、絶縁材が部材の半径方向外側面に沿ってのみ除去されて、電極２５６がそれぞれの半径方向内面では絶縁性を保ったままになるようにしてもよいが、これにより、電流の流れを外向きにして血管壁中へ通すことが期待される。

図９の製造技術に加えて、或いは、これに代わる例として、電極はバスケット２５４の支柱または部材の内面または外面に取り付けられてもよいし、或いは、それら支柱または部材の中に埋設されてもよい。支柱または部材の各々に沿って設置された電極には個別の複数電極が設けられていてもよいし、１個の共通する区分けされた電極が設けられていてもよいし、或いは、１個の共通する切れ目無く連続する電極が設けられていてもよい。個別の複数電極または電極群はバイポーラ信号を供与する構成にされてもよいし、或いは、全部の電極または一部電極群を患者の体外の接地と連携して一緒に作動させることでモノポーラ式使用に付してもよい。

図８の実施形態に例示されているような血管壁に電極２５６を接触させる利点の１つとして、そうすることで拡張可能バルーンのような絶縁部材の必要を少なくして、腎神経の神経伝達不能化またはそれ以外の神経調節を達成することが挙げられる。しかし、このような絶縁部材を設けて、例えば、バスケットの中で拡張させるようにしてもよいものと理解するべきである。更に、電極を血管壁に接触させることで電界の幾何学的形状を改善することができ、すなわち、電界を供与するのに、血管の長軸線との整列をより良好にすることができる。このような接触電極は、神経調節前、神経調節中、または、神経調節後の腎神経への刺激を促進し、治療前にカテーテル２５２の位置決めを改善することができ、或いは、治療の有効性を監視することができるようにもする。

装置２５０の変形例では、電極２５６はカテーテル２５２の中央シャフトに沿って配置され、バスケット２５４は電極を血管内の中心に簡単に位置決めすることで、血管壁を越えてエネルギーを搬送する処理をより正確に行えるようにすることができる。この構成は、腎動脈を包囲している腎神経などのような血管組織または血管外組織のより正確な標的設定に誠に好適である。バスケットまたはそれ以外の対動脈中心決め部材の寸法を正確に設定することで、中心に置かれた電極と動脈壁との間に既に分かっている距離を設けて、それを利用して、所望するとおりに電界を方向づけ、かつ／または、電界を集束させることができる。このような構成は高強度指向性超音波またはマイクロ波の応用例で利用することができるが、所望に応じてこれ以外のエネルギー理学療法との併用に適するようにされてもよい。

ここで図１０を参照すると、腎動脈の壁との周縁接点を形成する電極がより完全な腎神経の神経伝達不能化または腎神経調節に備えていることが予期される。図１０には、リング電極を備えている本発明の変形例が例示されている。装置２６０のカテーテル２６２には、血管の壁に接触するような構成の拡張可能リング電極２６４ａ、２６４ｂが設けられている。これら電極は支柱２６６を介してカテーテル２６２のシャフトの取付けることができ、また、カテーテル２６２は鞘部材１５０の中を腎動脈ＲＡまで低プロファイル形状で搬送されるよう構成される。支柱２６６は自己拡張型でもよいし、或いは、作動によりまたは機械的に拡張されてもよい。カテーテル２６２は、ガイドワイヤの上を伝って前進するように、ガイドワイヤ管腔２６３を備えている。カテーテル２６２はまた、任意の膨張可能なバルーン２６８を備えており、このバルーンは、インピーダンスを増大させた絶縁素子として作用して、動脈壁を横断して電極２６４と電極２６４の間を移動する電流に優先的に指向性を与えることができる。

図１１Ａから図１１Ｃは、リング電極２６４に対する多様な巻線電極を例示している。図示のように、リング電極は、例えば、コイル状に巻かれてもよいし（図１１左）、ジグザグ上でもよいし（図１１真中）、または、蛇行状でもよい（図１１右）。巻線の周期性は所望に応じて指定されてもよい。更に、巻線の種類、すなわち周期性などは、電極の周縁に沿って変動していてもよい。

図１２を参照すると、装置２６０の変形例が例示されており、該装置のリング電極２６４’は図１１Ｃに例示されている蛇行状巻線の実施形態では正弦波状巻線である。支柱２６６は正弦波形の各頂点に取付けられるものと例示されている。電極２６４’の巻線は電極２６４が提供する接触面積よりも血管壁沿いに広い接触面積を設けていながら、尚且つ、搬送および回収を目的として鞘部材１５０の内部に装置２６０を容易に納めることができるようにしている。

図１３は、装置２６０のまた別な変形例が近位リング電極２６４ａを備えているのを例示しており、また更に、装置の遠位電極２７０がカテーテル２６２のガイドワイヤ管腔２６３の中を搬送されているのを更に例示している。遠位電極２７０は非拡張型であり、カテーテル２６２により血管内で中央に位置決めされる。遠位電極２７０は、パルス電界発生装置に接続されて電極として使用される標準ガイドワイヤであってもよい。しかしながら、これに代わる例として、電極２７０は拡張して血管壁と接触するような構成にされてもよく、例えば、リング電極または螺旋状電極を備えているようにしてもよいものと理解するべきである。

カテーテル２６２の管腔の中を通して遠位電極を搬送することで、装置２６０の搬送プロファイルを低減し、かつ／または、装置の可撓性を向上させることができる。更に、ガイドワイヤ管腔の中を通して遠位電極を搬送することは、管腔２６３の内部に配置されたガイドワイヤを医療従事者がパルス電界を印加する前に確実に取り出すようにする安全機能として作用する。これはまた、治療期間を患者ごとに個別設定することができるようにするばかりか、後段で説明されるように、傍系の血管分岐の中で治療を行うことができるようにもなる。

リング電極２６４、２６４’は、任意で、それぞれの半径方向内面に沿って電気絶縁されると一方で、血管壁に接触するそれぞれの半径方向外面は電気に晒されるようにしてもよい。これにより、血栓形成の危険を低減するとともに、電界の指向性を血管の長軸線沿いに設定するのを改善または向上させることができる。これにより、神経線維を破裂させるのに必要な電界圧力の低減を促進することもできる。リング電極を少なくとも部分的に絶縁するために利用される素材と具体例としては、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、フッ化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、クロロプレン、シリコーン、ウレタン、ペバックス（Ｐｅｂａｘ）などがある。図１４を参照すると、装置２６０のまた別な変形例が例示されているが、ここでは、リング電極がポイント電極２７２に置き換えられており、支柱２６６の各端部に配置されている。ポイント電極は鞘部材１５０の中を搬送するために支柱と一緒に折畳むことができ、また、支柱と一緒に自己拡張して血管壁に接触することができる。図１４では、カテーテル２６２には、バルーン２６８の両側に４個のポイント電極２７２が設けられているのが例示されている。しかし、所望数ならば何個の支柱およびポイント電極をカテーテル２６２の周縁付近に設けてもよいものと理解するべきである。

図１４では、装置２６０には、バルーン２６８の両側に４本の支柱２６６と４個のポイント電極２７２が設けられているのが例示されている。全ての遠位に配置された電極２７２ｂを活性電極として利用するとともに、全ての近位電極２７２ａを帰還電極として利用することにより、または、その逆の態様で利用することにより、電界が沿線を伝搬する線Ｌｉは血管の長軸線と整列させることができる。線Ｌｉが血管の回転軸線沿いに重複する程度は、パルス電界のパラメータを特定することによってばかりか、カテーテルの周縁を中心としたポイント電極２７２の角度設定と密度を特定することによっても特定することができる。

ここで図１５を参照しながら、血管内パルス電界カテーテルのまた別な変形例を説明する。装置２８０のカテーテル２８２には任意の膨張可能なバルーンまたは中心決め部材２８４と、カテーテルのシャフトに沿ってバルーンの両側に配置されたシャフト電極２８６ａ、２８６ｂとが設けられているほかにも、カテーテルのシャフトに沿って配置され、バルーンと一列に並ぶように例示されている任意の放射線不透過性マーカー２８８が設けられている。バルーン２８４は、先にも説明したように、電極２８６のための中心決め部材として、また、電界に指向性を持たせる電気絶縁部材として、これら両方の働きをする。

装置２８０は所望の動脈または動脈外組織の正確な標的設定を達成するのに特に好適であるが、それは、標的動脈に対してバルーン２８４を適切に寸法設定することで中心に置かれた電極２８６と動脈壁の間に既に分かっている距離を置けるからであるが、この距離は、パルス電界のパラメータを指定する場合に利用することができる。これに代わる例として、電極２８６はカテーテルの中心シャフトではなくバルーン２８４に取付けられるが、その場合、電極が動脈の壁に接触するように取付けられる。このような変形例では、電極はバルーンの壁の内面に付着されてもよいし、外面に付着されてもよいし、或いは、バルーンの壁の中に埋設されてもよい。

カテーテル２８２の長尺部に沿って配置されている電極２８６は個別の複数電極でもよいし、１個の共通する区分けされた電極でもよいし、または、１個の共通する切れ目無く連続する電極であってもよい。更に、電極２８６はバイポーラ信号を供与するような構成になっていてもよいし、或いは、電極２８６は別個の患者の体外の接地と連携して一緒にまたは個別に使用されることでモノポーラ式使用に付すこともできる。

ここで図１６を参照しながら、装置２８０を使って腎神経の神経伝達不能化を達成する方法を説明する。図１６Ａで分かるように、カテーテル２８２は腎動脈ＲＡの内部の所望部位に配置することができ、バルーンすなわち中心決め部材２８４は拡張させられることで電極２８６を中心位置に設置するとともに、任意で電気絶縁を施すことができ、更に、パルス電界は、例えば、近位電極２８６ａと遠位電極２８６ｂの間でバイポーラ様式で印加することができる。パルス電界は治療区域１Ｔ_１に沿って腎神経の神経伝達不能化および／または腎神経調節を達成することが期待される。腎動脈の別な部位における神経活動を調節するのが望ましい場合は、バルーン２８４は少なくとも一部が拡張されればよく、また、カテーテルは、図１６Ｂにあるように、第２の所望の治療区域Ｔ_２に設置されればよい。医療従事者は、任意で、放射線不透過性マーカー２８８のＸ線透視画像化法を利用して、所望の部位でカテーテル２８２の配向を決めて治療できるようにすることができる。例えば、医療従事者はマーカーを使って、図示のように、治療区域Ｔ_１と治療区域Ｔ_２の間の重複領域Ｏを確保することができる。

図１７を参照しながら、装置の操作中にその位置が制御可能な複数の電極２８６（ｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌａｂｌｅ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ２８６）がバルーン２８４の近位側に配置されている装置２８０の変形例を説明する。一変形例では、近位電極２８６ａのうちの１個が遠位電極２８６ｂとバイポーラ様式でエネルギー投入され、活性電極と帰還電極の間の長軸線方向の距離を装置の操作中に制御する（ｄｙｎａｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ）ことができる。これにより、治療区域の寸法と形状を変える。また別な変形例では、一部の近位電極群２８６ａのいずれも一緒に、近位電極２８６ａと遠位電極２８６ｂの間に確立されたバイポーラ電界の活性電極または帰還電極としてエネルギー投入することができる。

図１７に例示されている装置２８０は３個の近位電極２８６ａを備えているけれども、この個数に代えて、何個の近位電極を装置２８０が有しているようにしてもよい。更に、装置２８０は多数の近位電極に加えて、または、これら近位電極の代わりに、複数の遠位電極２８６ｂを有していてもよい。更に、１対の電極のうちの一方の電極をカテーテル２８２に接続し、他方の電極をカテーテルの管腔の中を通して搬送し、例えば、ガイドワイヤ管腔の中を通して搬送するようにしてもよい。カテーテルおよび経管搬送される電極は互いに相関的に再配置されて、電極と電極の間の離隔距離を変えることができる。このような変形例はまた、多様な腎臓血管解剖学的構造の治療を容易にする。

これまで説明してきた装置２８０の変形例では、遠位電極２８６ｂはバルーン２８４より遠位でカテーテル２８２のシャフトに連結される。遠位電極はカテーテル２８２の内側の管腔を利用し、例えば、接地として作用するリードワイヤの経路設定を行うことができる。更に、バルーン２８４より遠位のカテーテル２８２の一部は遠位電極を保持するのに十分な長さがある。

複数カテーテルはどれも共通して、金属製で、かつ／または、導電性のガイドワイヤの上を伝って搬送される。カテーテルに関与する多数の介入治療では、治療中はガイドワイヤは除去されない。装置２８０がパルス電界を印加するのに適した構成になっているので、ガイドワイヤが取り外されると、エネルギー伝搬中にガイドワイヤに接触した人に電気ショックを与える危険が生じる恐れがある。このような危険は、重合体皮膜されたガイドワイヤを使うことにより低減することができる。

図１８を参照しながら、装置２８０のまた別な変形例を説明するが、この場合、図１６および図１７の遠位電極２８６ｂは、図１３に関して先に説明したようなカテーテルの管腔を通して移動させられるような構成の遠位電極２７０と置き換えられている。明らかに、これに代わる例として、近位電極２８６ａを経管搬送される電極と置き換えて、電極２８６ｂと電極２７０がバイポーラ電極対を形成するようにしてもよい。電極２７０はカテーテル２８２の内部の別な管腔を利用する訳ではなく、そのことでプロファイルを低減することができる。更に、バルーンより遠位のカテーテルの長尺部は遠位電極の長尺部に相当する長さを提供する必要はなく、これにより可撓性を向上させることができる。更に、ガイドワイヤが治療前に電極２７０と交換されなければないが、これが不慮の電気ショックの危険を低減する。一変形例では、任意で、電極２７０をガイドワイヤとして使うことができるが、パルス電界を印加する前にこのガイドワイヤ上を伝わせてカテーテル２８２を前進させることにより、ガイドワイヤを電極と交換する必要を無くする。これに代わる例として、標準的な金属製ガイドワイヤを電極２７０として使うことができるようにするのに、標準ガイドワイヤをパルス電界発生装置に接続するだけでよい。遠位電極２７０は、カテーテル２８２の遠位端を越えて所望の距離だけ延長させることができる。これにより、治療区域の長さを装置の操作中に変える（ｄｙｎａｍｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）ことができるようになる。更に、これにより、直径を減じた遠位血管内における治療を容易にすることができる。

図１９を参照すると、主要血管から延びている１本以上の傍系血管分岐の内部で治療を実施すること、具体的には、腎臓門の付近の腎動脈の分岐の内部で治療を実施するのが望ましいことがある。更に、少数の患者にしか見られる腎臓血管の異常分岐または普通ではない分岐の内部で治療を実施するのが望ましい場合がある。図１９Ａで分かるように、遠位電極２７０は腎動脈ＲＡの上述のような分岐内に設置することができるが、カテーテル２８２は動脈の主要分岐の中に設置される。図１９Ｂで分かるように、遠位電極２７０は多数設けられ、腎動脈の多様な普通の分岐または普通ではない分岐に設置されるが、カテーテルは主要動脈分岐内に留まる。

図２０を参照しながら、血管内パルス電界カテーテルのまた別な変形例を説明する。装置２９０のカテーテル２９２には、中心決め部材２９６と一列に配置された複数のシャフト電極２９４が設けられている。中心決め部材２９６が、図８の既に説明済みの拡張可能なバスケット２５４などのような拡張可能バスケットを備えているのが例示されている。しかし、その代替例として中心決め阻止はバルーンまたはそれ以外のどんな中心決め部材を備えていてもよいものと理解するべきである。電極２９４はバイポーラ様式またはモノポーラ様式のいずれで利用されてもよい。

ここで図２１を参照しながら、本発明のまた別な変形例を説明するが、この装置の電極は血管壁に相関的に１個以上の電極の位置を装置の操作中に半径方向に沿って変える（ｄｙｎａｍｉｃ ｒａｄｉａｌ ｒｅｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ）ような構成になっていることにより、電極により印加されるパルス電界に容易に指向性を持たせることができるようにしている。装置３００のカテーテル３０２には、拡張可能な部材と一列に配置された電極が設けられている。入れ子式の拡張可能な部材は内側の拡張可能部材３０６と外側の拡張可能な中心決め部材３０８とを有している。電極３０４は内側拡張可能部材に沿って配置されているが、外側の拡張可能な中心決め部材は血管内で中心に配置されてカテーテル３０２を安定させるように構成されている。内側拡張可能部材３０６は医療従事者が所望するとおりに様々に変動して異なる程度で拡張させることで、電極３０４の半径方向の位置を装置の操作中に変える（ｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ ａｌｔｅｒ）ことができる。装置の操作中に半径方向に沿って位置を変えられること（ｄｙｎａｍｉｃ ｒａｄｉａｌ ｒｅｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ）を利用して、標的組織にエネルギーを伝搬するように、電極３０４によって伝搬されるエネルギーに指向性を持たせることができる。

入れ子式部材３０６、３０８はバルーンの中に別なバルーンを入れた配置、バスケットの中に別なバスケットを入れた配置、バルーンとバスケットとを何らかの形に組合せた配置、または、これ以外の拡張可能な入れ子配置を取る。図２１では、内側拡張可能部材３０６は拡張可能バスケットを備えているのが例示されており、外側の拡張可能な中心決め部材３０８は拡張可能バルーンを備えているのが例示されている。電極３０２は内側バルーン３０６の表面に沿って設置されている。

本件に記載されている発明の変形例のいずれも、任意で、エネルギー供与前、エネルギー供与中、または、エネルギー供与後に治療領域に薬剤を注入することができるような構成にすることで、例えば、エネルギーの神経破壊効果または神経調節効果を向上または変動させ、標的ではない細胞を保護または一時的に変位し、かつ／または、視認化を容易にすることができる。注入された薬剤を追加して投与することも理解できる。所望されるのであれば、注入薬剤が存在している細胞に可逆電気穿孔を施すことにより、注入薬剤の細胞による摂取を向上させることができる。バルーンの中心決め部材が利用される場合には、注入は特に望ましい。注入剤としては、例えば、生理食塩水、ヘパリン投与整理食塩水、ポロクサマー１８８（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ−１８８）のような防護薬、増殖防止剤などがある。これに加えて、または、これに代わる例として、本発明の変形例は吸引するような構成になっていてもよい。例えば、注入ポートまたは注入口が中心決め装置に隣接してカテーテルシャフトに設けられていてもよいし、中心決め装置は有孔であってもよいし（例えば、「ウイーピング」バルーンなど）、或いは、バスケットの支柱が中空のハイポチューブから作成されたうえで、スロットまたは穿孔が設けられて注入または吸引が行えるようになっていてもよい。

図２２を参照しながら、注入／吸引用のパルス電界カテーテルを備えている本発明の変形例を説明する。装置３１０のカテーテル３１２には近位膨張可能バルーン３１４ａと遠位膨張可能バルーン３１４ｂがそれぞれ設けられている。両バルーンの間でカテーテル３１２のシャフトに沿って近位シャフト電極３１６が配置されており、両バルーンよりも遠位でカテーテルシャフトに沿って遠位電極３１６ｂが配置されている。１個以上の注入用または吸引用の孔３１８がカテーテル３１２のシャフトに沿って両バルーンの間で近位電極３１６ａに近接して配置されている。

装置３１０は多様な方法で利用することができる。第１の使用法では、カテーテル３１２は、腎動脈ＲＡなどのような標的血管内の所望部位に配置される。バルーン３１４の一方または両方が膨張させられてから、防護剤またはそれ以外の注入剤が両バルーンの間で電極３１６ａに近接した位置の孔（単数または複数）３１８から注入される。可逆電気穿孔を施すのに好適なパルス電界が電極３１６の間に印加されて、血管壁の内側の標的ではない細胞による注入剤の摂取を促進する。防護剤の搬送を向上させる手段として、まず第１に遠位バルーン３１４ｂを膨張させてから、血液を退避させる防護剤を注入し、その後に近位バルーン３１４ａを膨張させる。

任意で、残留注入剤を吸引させて、神経細胞に対する不可逆電気穿孔が開始された際にその後のパルス電界の印加中には注入剤が利用できないようにしてもよい。吸引中に一方のバルーンのみを少なくとも部分的に収縮させることにより、吸引を達成することができる。これに代わる例として、吸引は両方のバルーンを膨張させた状態で達成されてもよく、例えば、吸引と連動させて生理食塩水を注入して膨張した両バルーンの間の血管部分を洗い流すことによって実施される。このような血液洗浄により、パルス電界の印加中に近位電極３１６ａに沿って血餅が形成される危険を低減することができる。更に、エネルギー供与中に洗浄を行うことで、電極を冷却し、かつ／または、動脈壁の細胞を低温化することができる。このような動脈壁細胞の低温化により不可逆電気穿孔による損傷から細胞を保護し、防護剤の注入の必要を低減することができるようになる。

注入と任意吸引の後で、標的神経細胞に不可逆電気穿孔を開始するのに好適なパルス電界は、電極３１６の間に印加されることにより神経伝達不能化を行い、或いは、神経活動を調節することができる。代替の方法では、防護剤の注入は、不可逆電気穿孔の開始中または開始後に行われて、標的ではない細胞を保護するように図ってもよい。防護剤は、例えば、不可逆電気穿孔により、標的ではない細胞に形成されている穿孔を塞ぐ、すなわち、空所を埋めることができる。

これに代わる方法では、冷たくした（すなわち、体温より低温の）ヘパリン投与生理食塩水溶液を同時に注入して、膨張状態の両バルーンの間から吸引させ、両バルーンの間の領域を洗浄し、血管壁細胞の電気穿孔に対する感度を低下させることができる。これにより、不可逆電気穿孔を開始するのに好適なパルス電界を施している最中に更に細胞を保護することが期待される。このような洗浄は、任意で、パルス電界供与の最初から最後まで断続的に行ってもよい。任意で、熱電対またはそれ以外の温度センサーを両バルーンの間に設置して、冷えた注入剤の注入速度を調節しながら所望温度を維持することができるように図ってもよい。冷えた注入剤は、例えば腎神経などのような標的組織は低温化させないのが好ましい。ポロクサマー１８８などのような防護剤が任意で、更なる安全策として、治療後に注入されてもよい。

これに代わる例として、ウイーピングバルーンカテーテルにより注入を達成してもよい。更にまた、少なくとも１個の電極が設けられた低温バルーンカテーテルを利用することができる。低温バルーンを血管部分の内部で膨張させて、血管部分の温度を局所的に低下させ、例えば、電界を印加している間その部分を保護し、かつ／または、血管壁の熱によるアポプトーシスを誘発させるように図ることができる。電界の具体例として、パルス電界、または、熱高周波電界などのようなパルス型ではない熱電界が含まれる。

ここで図２３を参照しながら、血管の壁に少なくとも途中まで電極（単数または複数）を通すような構成のパルス電界型カテーテルの変形例を説明する。例えば、電極（単数または複数）を腎静脈の内側に設置してから、腎静脈の壁を横断させて電極を渡すことで、ジェロータ筋膜すなわち腎筋膜の腎動脈付近に、または、少なくとも部分的に腎動脈を取り巻いて配置されるようにすることができる。このような態様で、パルス電界を印加する前に、標的腎神経線維に極めて近接した位置に電極（単数または複数）を設置することができる。

図２３Ａで分かるように、装置３２０のカテーテル３２２にはニードルポート３２４と、図中では膨張バルーンとして例示されている中心決め部材３２６とが設けられている。カテーテル３２２はまた、任意で、放射線不透過性マーカー３２８が設けられていてもよい。ニードルポート３２４は、そこを貫いて針３３０を通すような構造にはっているが、針３３０は電極３４０を通すような構造になっている。

腎静脈ＲＶが腎動脈ＲＡに平行に延びている。血管内超音波のような画像化物理療法を利用して、腎静脈に対する腎動脈の位置を識別することができる。例えば、任意で、血管内超音波部材はカテーテル３２２の中に統合されていてもよい。カテーテル３２２は、周知の経皮技術を利用して、腎静脈ＲＶの内部に設置され、中心決め部材３２６を膨張させて、静脈内のカテーテルを安定させることができる。続いて、針３３０をカテーテル３２２に通してニードルポート３２４から外へ出すが、その際、針が腎静脈の壁を刺通してジェロータ筋膜すなわち腎筋膜Ｆの中に入るような態様で行われる。放射線不透過性マーカー３２８はＸ線透視で視認化され、針３３０の配備前にニードルポート３２４を適切に配向することができる。

電極３４０は、図２３Ａおよび図２３Ｂにあるように、針３３０の中を通して配備され、腎動脈ＲＡを少なくとも部分的にとり囲むようになっている。電極を継続して前進させることで、図２３Ｃに例示されているように、更に動脈をとり巻くことができる。電極が配備された状態で、刺激波形および／またはパルス電界電気穿孔波形が印加されて、腎神経の神経伝達不能化または調節を行う。針３３０は、任意で、一部または全部が治療前に後退させられているため、電極３４０は腎動脈の部分をより広範囲にとり巻くことになる。

任意で、注入剤を針３３０から筋膜Ｆの中に注入し、電極設置用の空間を設けることにより、電極３４０の設置を容易にすることができる。注入剤には、例えば、流体、加熱液、冷やした液、空気、二酸化炭素、生理食塩水、造影剤、ゲル、導電液、それ以外の空間を占有できる材料であれば、気体でも、固体でも、液体でもどんな材料でも含まれる。ヘパリン投与生理食塩水が注入されてもよい。生理食塩水または高浸透性生理食塩水は両電極３４０の間の導電率を向上させることができる。これに加えて、または、これに代わる例として、薬物および／または薬物搬送部材を針の中を通して筋膜内に注入または設置するようにしてもよい。

治療後は、電極３４０が針３３０の中に後退させられて、針３３０はニードルポート３２４を介してカテーテル３２２の中に後退させることができる。針３３０は、出血の発生を最小限に抑えるとともに、止血をかなり迅速に達成するのに十分な程度に細いのが好ましい。任意で、バルーン型の中心決め部材３２６は針３３０を回収した後も暫くの間は膨張したままで、血流を遮断し、血液凝固過程を促進するよう図ってもよい。代替例として、バルーンカテーテルは、装置３２０を取出した後で、腎静脈の中に進入させられて膨張させられてもよい。

図２４を参照しながら、治療効果を測定または監視する検出装置またはそれ以外の部材を備えている本発明の変形例を説明してゆく。本発明の変形例は、神経伝達不能化またはパルス電界の調節に加えて、刺激電界を印加するように構成されていてもよい。このような刺激電界を利用して、治療装置を適切に設置し、かつ／または、神経活動を調節する際に治療の効果を監視することができる。これは、腎神経を刺激することで影響があると分かっている生理学的パラメータの反応を監視することにより達成される。このようなパラメータの具体例には、レニン値、ナトリウム値、腎臓血流、血圧などが含まれている。刺激を利用して、治療効果を監視するために神経伝達不能化を吟味することもできる。すなわち、腎神経の神経伝達不能化をすると、刺激に対する事前に分かっている生理学的反応がこのような刺激への反応としてもはや生じなくなる。

遠心性神経の刺激波形には、例えば、約１Ｈｚから１０ Ｈｚの周波数が含まれているが、求心性神経の刺激波形には、例えば、約５０ Ｈｚまでの周波数が含まれている。波形振幅は、例えば、約５０ Ｖまでの範囲におよび、パルス持続時間は、例えば、約２０ミリ秒までの範囲におよぶ。本発明の幾つかの実施形態でそうであるように、神経刺激波形が血管内を伝搬される場合は、周波数、振幅、パルス持続時間などのような電解パラメータを調節することで、標的神経に向けて搬送するのに、血管の壁を貫いて波形を伝えるのが容易となる。更に、刺激波形の具体的パラメータを説明したが、これらに代わるパラメータを所望に応じて利用してもよいものと理解するべきである。

本発明の前述の変形例のいずれかでパルス電界を加えるために使用される電極を利用して、腎臓血管に刺激波形を伝搬するようにしてもよい。これに代わるものとして、変形例は刺激を与える攻勢の独立した電極を備えているようにしてもよい。また別な代替例として、別個の刺激装置を設けるようにしてもよい。

刺激を利用して腎神経を識別する方法の１つは、腎臓血液流に影響を与えるように神経を刺激すること、すなわち、腎神経が神経伝達不能化されていないのであれば、または、調節されていないのであれば腎臓血液流に影響を与えることになるように神経を刺激することである。刺激は腎臓血液流を低減するように作用し、このような反応は神経伝達不能化に伴い減衰され、または、皆無となる。従って、神経調節する前に刺激を与えると血流が低減すると予期されるが、神経刺激前と同じ刺激パラメータで同じ刺激部位を利用した場合には、神経調節した後で刺激を与えても同程度に血流が低減することは期待できない。このような現象を利用して、腎神経調節の程度を定量化することができる。本発明の変形例は、腎臓血流を監視する部材、または、腎臓刺激により影響を受けることが分かっている上記以外の生理学的パラメータのいずれかを監視する部材を含んでいるようにしてもよい。

図２４Ａには、図１６の、腎臓血液流を監視する部材を設けた装置２８０の変形例が例示されている。ドップラー超音波センサー３５２を備えているガイドワイヤ３５０にカテーテル２８２の管腔の中を前進させて、腎動脈ＲＡの内部の血流を監視した。ドップラー超音波センサー３５２は、動脈の中を通る血流の速度を測定するよう構成されている。次に、次の公式に従って流量を算定することができる。
Ｑ ＝ ＶＡ （１）
この場合、Ｑは流量に等しく、Ｖは流速に等しく、Ａは断面積に等しい。
腎臓血液流の基準は、刺激波形の伝搬前にセンサー３５２からの測定値により判定することができ、刺激は、好ましくはバルーン２８４が収縮された状態で、両電極２８６の間を伝達される。腎臓血液流の基準からの変動、すなわち、血液流の不足をセンサー３５２を使って監視することで、腎神経の神経刺激および／または神経伝達不能化の最適部位を識別することができる。

図２４Ｂは図２４Ａの装置の変形例を例示しており、ここでは、ドップラー超音波センサー３５２がカテーテル２８２のシャフトに接続されている。センサー３５２はバルーン２８４より近位に配置されているように例示されているが、これに代わる例として、センサーはバルーンより遠位に配置されていてもよいものと理解するべきである。

ドップラー超音波により腎臓血液流を血管内で監視することに加えて、または、これに代わるものとして、このような監視は、任意で、患者の体外から実施されてもよく、それにより、腎臓血液流は皮膚を通して視認化される（例えば、超音波変換装置を利用する）。また別な変形例では、１個以上の血管内圧力変換装置を使用して、腎臓血液流を示す局所圧力変化を検知するようにしてもよい。また別な代替例として、血流速度を判定するにあたり、例えば、予め離隔距離が分かっている２点間を血管内温度入力が推移する時間遅延を測定することによる温度希釈法で実施されてもよい。

例えば、熱電対を各々の電極２８６に組み入れて、または、その近位に設けて、冷えた（すなわち、体温よりも低い）流体または生理食塩水を両熱電対よりも近位に注入する。温度減少が熱電対と熱電対の間で伝わる時間遅延を利用して、流れ特性を量化することができる。腎神経を刺激する前に興味のある流れ特性（単数または複数）の基準推定値を判定しておき、刺激を与えた後に判定された特性の第２の推定値と比較するとよい。

任意で、市場で購入できる装置を利用して治療を監視するようにしてもよい。かかる装置の具体例には、米国カリフォルニア州ランチョコルドヴァのヴォルカノ・セラピューティクス（Ｖｏｌｃａｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．）から入手できるスマートワイヤ（ＳｍａｒｔＷｉｒｅ：商標）装置、フロワイヤ（ＦｌｏＷｉｒｅ：商標）装置、および、ウエーヴワイヤ（ＷａｖｅＷｉｒｅ：商標）装置のほかに、スゥエーデン国ウプサラのＲＡＤＩメディカル・システムズ（ＲＡＤＩ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＡＢ）から入手できるプレッシャワイヤ（ＰｒｅｓｓｕｒｅＷｉｒｅ：商標）がある。これら以外に市場で購入できる装置は明らかである。上記に加えて、または、上記に代えて、電気穿孔の程度を監視するにあたり、電気インピーダンス断層撮影法（ＥＩＴ）またはこれ以外の電気インピーダンス測定法で、例えば、電気インピーダンス指数などを利用して、直接監視してもよい。

本発明の好ましい具体的な変形例を先に述べたが、本発明から逸脱せずにこれら変形例に多様な変更や修正を施すことができることは、当業者には明らかである。例えば、これら変形例は主としてパルス電界と連携した用途を説明してきたが、これ以外の電界を所望に応じて印加することができるものと理解するべきである。本発明の真の精神と範囲に入るこれら変形および修正は全て添付の特許請求の範囲が含んでいるものと解釈されるべきである。

人間の腎臓の解剖学的構造を例示する斜視図である。 腎動脈に相対的な腎神経の位置を例示した概略詳細図である。 腎神経に選択的に影響を及ぼす目的である電流の流れの方向を例示した概略側面図である。 腎神経に選択的に影響を及ぼす目的である電流の流れの方向を例示した概略端面図である。 本発明の位置実施形態による、複数の電極を設けた血管内カテーテルの部分断面概略側面図である。 本発明の別な実施形態による、１対の拡張する螺旋状電極が互いから所望の距離だけ離隔されて配置された血管内装置の部分断面概略側面図である。 本発明のまた別な実施形態による、第１電極が拡張可能バルーン上に設けられるとともに第２電極がカテーテルシャフト上に設けられている血管内装置の部分断面概略側面図である。 本発明のまた別な実施形態による、拡張する第１電極がカテーテルの管腔の中を搬送されるとともに第１電極と相補的な第２電極がカテーテルに搭載されて運ばれる血管内装置の部分断面概略側面図である。 本発明のまた別な実施形態による、拡張可能バスケットとバスケット付近に設けられた複数の電極を備えている血管内装置の部分断面概略側面図である。 本発明のまた別な実施形態による、電極の一実施形態を例示した、図８の装置の概略詳細図である。 本発明のまた別な実施形態による、血管壁と任意の絶縁素子とを接触させるために拡張可能なリング電極を設けた血管内装置の部分断面概略側面図である。 図１０のリング電極のための複数の互いに異なる巻線の３種類の実施形態の概略詳細図である。 図１０のリング電極を図１１に例示された３種類の巻線と一緒に設けた血管内装置の部分断面概略側面図である。 本発明のまた別な実施形態による、リング電極と血管内搬送される電極とを設けた血管内装置の部分断面概略側面図である。 本発明のまた別な実施形態による、バルーンカテーテルと拡張可能な点接触電極とがバルーンより近位と遠位とに配置されている血管内装置の部分断面概略側面図である。 本発明のまた別な実施形態による、バルーンカテーテルと電極とがバルーンより近位と遠位とに配置されている血管内装置の概略側面図である。 本発明の実施形態による、図１５の装置を採用した方法の一工程段を例示した、部分断面概略側面図である。 本発明の実施形態による、図１５の装置を採用した方法の別な工程段を例示した、部分断面概略側面図である。 本発明のまた別な実施形態による、バルーンカテーテルと、装置の操作中に位置変更の可能な複数の電極（ｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ ｏｐｅｒａｂｌｅ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ）複数のダイナミックに動作可能な電極とを設けた血管内装置の概略側面図である。 本発明のまた別な実施形態による、血管内装置の遠位電極がバルーンカテーテルの管腔の中に配備されているのを例示した概略側面図である。 図１８に例示された血管内装置を使い、多様な腎臓血管を有する患者の腎神経活動を調節する方法を例示した部分断面側面図である。 図１８に例示された血管内装置を使い、多様な腎臓血管を有する患者の腎神経活動を調節する方法を例示した部分断面側面図である。 本発明のまた別な実施形態により、血管内装置の複数の電極が中心決め部材のシャフト沿いで、尚且つ、中心決め部材と一列に配置されているのを例示した部分断面側面図である。 本発明のまた別な実施形態により、血管内装置の電極が、装置の操作中に半径方向に沿って位置が変えられて（ｄｙｎａｍｉｃ ｒａｄｉａｌ ｒｅｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ）、パルス出力電界に指向性を持たせるのを容易にするよう構成されているのを例示した部分断面側面図である。 本発明のまた別な実施形態により、血管内装置に注入／吸引カテーテルが設けられているのを例示した部分断面側面図である。 本発明の実施形態による、血管壁に少なくとも途中まで電極を通すようにした構成の経管装置を使用する方法を例示した部分断面側面図である。 図２３Ａの線Ａ−Ａに沿って破断された断面図である。 図２３Ａの線Ａ−Ａに沿って破断された断面図である。 本発明のまた別な実施形態による、経管装置に治療効果を測定または監視する検出装置が設けられているのを例示した部分断面側面図である。 本発明のまた別な実施形態による、経管装置に治療効果を測定または監視する検出装置が設けられているのを例示した部分断面側面図である。

Claims (22)

1. 腎神経調節装置であって、該装置は、
   患者の腎動脈内へ経皮設置されるよう構成された拡張可能な遠位部を有するカテーテルを有し、
   前記拡張可能な遠位部は複数の電極であって、前記拡張可能な遠位部の長手方向に対して直角な単一の平面上にはその電極の全てが配置されないように構成された複数の電極を有し、
   前記拡張可能な遠位部は、拡張したときに、前記電極が腎動脈の壁の内面と接触するように構成され、
   前記複数の電極のうち少なくとも一つの電極は、パルス電界、熱高周波電流、非熱高周波電流、熱直流、非熱直流、電気的刺激波形のうちの少なくとも一つを供給して、前記腎動脈の近位の腎神経内の信号発生を減少させるように構成されている、腎神経調節装置。
2. 前記カテーテルが、血管内から供給するために縮小化された形状に構成されている、請求項１に記載の装置。
3. 前記拡張可能な遠位部が、展開可能な螺旋部、膨脹可能なバルーン、展開可能なバスケット、展開可能なリング電極からなるグループから選択される、請求項１に記載の装置。
4. 前記装置が、さらに、腎動脈の壁を越えて薬剤を注入するように構成された注入エレメントをさらに有する、請求項１に記載の装置。
5. 前記注入エレメントが、啼泣（ｗｅｅｐ）バルーンカテーテルを有する、請求項５に記載の装置。
6. 前記カテーテルが、注入又は吸引するように構成されている、請求項１に記載の装置。
7. 前記カテーテルが、腎神経を処理するための少なくとも一つの生理的パラメータを監視するためのエレメントを有する、請求項１に記載の装置。
8. 前記前記エレメントが、ドップラー超音波センサ、温度センサ、圧力センサ、及びこれらの組合せからなるグループから選択される、請求項７に記載の装置。
9. 前記カテーテルが、さらに、温度を監視するための熱電対を有する、請求項１に記載の装置。
10. 前記複数の電極が、腎動脈の壁の内面に物理的に接触するように形成された、請求項１に記載の装置。
11. 前記カテーテルが、さらに、腎動脈の壁に物理的に接触するようになった展開可能なセンタリングエレメントを有する、請求項１に記載の装置。
12. 前記展開可能なセンタリングエレメントが、膨脹可能なバルーンを含み、請求項１１に記載の装置。
13. 前記複数の電極のうち少なくとも一つの電極が、展開可能なセンタリングエレメント上に配置され、腎動脈の壁に物理的に接触するように構成された、請求項１１に記載の装置。
14. 前記複数の電極が、第１電極と第２電極を有して双極式電極対を形成している、請求項１に記載の装置。
15. 前記複数の電極のうち少なくとも一つの電極が、さらに、刺激電界を供給するように構成された、請求項１に記載の装置。
16. 前記複数の電極のうち少なくとも一つの電極が、腎神経の神経伝達不能化（ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ）を引き起こすパルス電界を発生させるように構成された、請求項１に記載の装置。
17. 前記複数の電極のうち少なくとも一つの電極が、腎動脈の壁に途中まであるいは完全に通るように構成された、請求項１に記載の装置。
18. 前記複数の電極のうち少なくとも一つの電極が、活性電極を含み、患者の外側に取付けるようになった接地電極と前記活性電極とが、モノポーラ式に腎神経に電界を供給するように構成されている、請求項１に記載の装置。
19. 腎神経調節システムであって、該システムは、
    請求項１に記載の装置と、熱エネルギー場を発生するようになったエネルギー発生器を有するシステム。
20. 前記エネルギー発生器が、少なくとも部分的な腎神経の焼灼（ａｂｌａｔｉｏｎ）を引き起こすことに十分な熱エネルギー場を前記カテーテルを介して発生して供給するように構成されている、請求項１９に記載のシステム。
21. 前記エネルギー発生器が、少なくとも部分的に腎神経の神経伝達不能化（ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ）を引き起こすことに十分な熱エネルギー場を前記カテーテルを介して発生して供給するように構成されている、請求項１９に記載のシステム。
22. 腎神経の神経信号の減少が、神経伝達不能化、腎神経を通る緊張の刺激の供給活動の減少、緊張の遮断、緊張の神経伝達不能化（ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ）、腎臓と体の他の部分の間の腎神経活動のレベルの不完全変化の発生、一時的な腎神経の減少、腎臓活動の連続的制御のグループから選択される、請求項１９に記載のシステム。

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