FI81787C

FI81787C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull tetrahydrobenztiatsol.

Info

Publication number: FI81787C
Application number: FI855102A
Authority: FI
Inventors: Gerhart Griss; Claus Schneider; Rudolf Hurnaus; Walter Kobinger; Ludwig Pichler; Rudolf Bauer; Joachim Mierau; Dieter Hinzen; Gunter Schingnitz
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1984-12-22
Filing date: 1985-12-20
Publication date: 1990-12-10
Also published as: AU583874B2; ES8707514A1; ES8702787A1; KR860004862A; US4886812A; MX9202792A; NZ214661A; GR853126B; NL980002I1; ES8707514B9; DK590285A; US4843086A; ATE45735T1; ES556875A0; BG62023B2; IL77415A; SG82492G; PH24533A; EP0186087B1; ES8707515A1

Description

j 81787

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta tetrahydro-bentsotiatsolia - . Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefull tetrahydrobenztiatsol.

Esillä olevan keksinnön kohteena ovat uudet yleiskaavan I mukaiset tetrahydrobentsotiatsolit ^ N H.

>-ax." niiden enantiomeerit ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, ja näiden valmistusmenetelmä.

Jos edellä olevassa yleiskaavassa I toinen ryhmistä tai Rj tai kumpikin ryhmä Rj ja R-j on asyyliryhmä, : niin nämä yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita : välituotteita valmistettaessa muita yleiskaavan I mukaisia : yhdisteitä, joilla on arvokkaita farmakologisia ominai- suuksia, erityisesti kesku shermostojärjestelmään ja verenkiertoon kohdistuva vaikutus.

Edellä olevassa yleiskaavassa I

R^ on vetyatomi, 1-6-hiillatominen alkyyliryhmä, alkenyyli-tai alkinyyliryhmä, jossa kulloinkin on 3 - 6 hiiliatomia, 1-6-hiiliatominen alkanoyyliryhmä, fenyylialkyyli-tai fenyylialkanoyyliryhmä, jossa kulloinkin on 1 -3 hiiliatomia alkyyliosassa, jolloin edellä mainitut fenyyliytimet voivat kulloinkin olla substituoitu yhdellä 2 81787 tai kahdella halogeeniatomilla, on vetyatomi tai 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä,

Rj on vetyatomi, 1-7-hiiliatominen alkyyliryhmä, 3-7-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, alkenyyli- tai alkinyyli-ryhmä, jossa kulloinkin on 3 - 6 hiiliatomia, 1-7-hiiliatominen alkanoyyliryhmä, fenyylialkyyli- tai fenyyli-alkanoyyliryhmä, jossa kulloinkin on 1 - 3 hiiliatomia alkyyliosassa, jolloin fenyyliydin voi olla substituoitu fluori-, kloori- tai bromiatomeilla, R^ on vetyatomi, 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä, alkenyyli-tai alkinyyliryhmä, jossa kulloinkin on 3 - 6 hiiliatomia tai

Rj ja R^ yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa tarkoittavat pyrrolidino-, piperidinp-, heksa-metyleen-imino- tai morfolinoryhmää.

Parhaina pidetään sellaisia edellä olevan yleiskaavan \ I mukaisia yhdisteitä, joissa ryhmä N -R4 on 5- tai 6-asemassa.

: ^ R, .__ D

Ryhmien * ja ~ v 3

- N

^ R2 X

määritelmien yhteydessä tulevat kysymykseen seuraavat: *1 N-ryhmä on amino-, metyyliamino-, etyyli- *2 amino-, n-propyy1iamino-, isopropyyliamino-, n-butyyli-amino-, isobutyyliamino-, tert.butyyliamino-, n-pentyyli-amino-, isoamyy liamino-, n-heksyy liamino- , dimetyyliamino-, dietyyliamino-, di-n-propyyliamino-, di-n-butyyliamino-,

II

3 81787 metyyli-etyyliamino-, metyyli-n-propyyliamino-, metyyli-isopropyyliamino-, etyyli-isopropyylliamino-, allyyli-amino-, buten-2-yyliamino-, heksen-2-yyliamino-, N-metyyli-allyyliamino-, N-etyyli-allyyliamino-, N-n-propyyli-allyyliamino-, N-n-butyyli-allyyliamino-, propargyyli-amino-, N-metyylipropargyyliamino-, N-n-propyyli-propargyyliamino-, formyyliamino-, asetyy liamino-, propionyyliamino-, butanoyyliamino-, heksanoyyliamino-, N-metyyli-asetyyliamino-, N-allyyli-asetyyliamino-, N-propargyy1i-a setyy1iamino-, bentsyyliamino-, N-metyyli-bentsyyliamino-, 2-kloori-bentsyyliamino-, 4-kloori-bentsyyliamino-, 4-fluori-bentsyyliamino-, 3,4-dik 1 oor i-bentsyyliamino-, 1-fenyylietyyliamino-, 2-fenyylietyyli-amino-, 3-fenyy li-n-propyy liamino-, bentsoyy liamino-, fenasetyyliamino- tai 2-fenyylipropionyyliaminoryhmä , *3 .

ja N -ryhmä on amino-, metyyliamino-, etyyliamino-, n-propyyliamino-, isopropyyliamino-, : n-butyyliamino-, isobutyyliamino-, tert.butyyliamino-, : n-pentyyliamino-, isoamyyliamino-, n-heksyyliamino-, n-heptyyliamino-, dimetyyliamino-, dietyyliamino-, I di-n-propyyliamino-, di-n-butyyliamino-, metvyiietyyli- amino-, metyyli-n-propyyliamino-, metyy1i-isopropyy1i-amino-, etyyli-isopropyyliamino-, allyyliamino-, buten- 2-yyliamino-, heksen-2-yyliamino-, diallyyliamino-, N-metyyli-allyyliamino-, N-etyyli-allyyliamino- , N-n-propyyli-allyyliamino-, N-n-butyyliallyyliamino- , propar-gyyliamino-, butin-2-yyliamino-, heksin-2-yyliamino-, dipropargyyliamino-, N-metyyli-propargyyliamino-, N-etyyli-propargyylimino-, syklopropyyliamino-, syklo-butyyliamino-, syklopentyyliamino-, sykloheksyy liamino-, sykloheptyyliamino-, N-metyyli-sykloheksyyliamino-, N-etyyli-sykloheksyyliamino-, formyyliamino-, asetyyli-amino-, propionyyliamino-,butanoyyliamino-, pentanoyyli- 4 81787 amino-, heksanoyyliamino-, heptanoyyliamino-, N-metyyli-asetyyliamino-, n-etyyli-asetyyliamino-, N-n-propyyli-asetyyliamino-, N-allyyli-asetyyliamino-, bentsoyyliamino-, fluoribentsoyyliamino, klooribentsoyyliamino-, bromibentsoyy-liamino-, fenyyliasetyyliamino-, 2-fenyylipropionyyliamino-, N-metyyli-bentsoyyliamino-, N-etyyliklooribentsoyyli-amino-, diklooribentsoyyliamino-, N-sykloheksyyli-asetyyliamino-, bentsyyliamino-, klooribentsyyliamino-, bromi-bentsyyliamino-, 1-fenyylietyyliamino-, 2-fenyylietyyliamino-, 2-fenyyli-n-propyyliamino-, 3-fenyyli-n-propyyli-amino-, N-metyyli-bentsyyliamino-, N-etyyli-bentsyyliamino-, N-etyyli-klooribentsyyliamino-, N-etyyli-2-fenyylietyyliamino-, N-asetyyli-bentsyyliamino-, N-asetyyli-klooribetnsyyliamino-, N-allyyli-bent syyliamino-, N-allyyli-klooribentsyyliamino-, pyrrolidino-, piperidino-, heksametyleeni-imino- tai morfolinoryhmä.

Erityisen hyvänä pidettyjä edellä olevan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat kuitenkin ne yleiskaavan la mukaiset yhdisteet jossa

Rj on vetyatomi, 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli-, bentsyyli-, 2-kloori-bentsyyli-, 4-kloori-bentsyyli-, 3,4-dikloori-bentsyyli- tai fenyylietyyliryhmä, R2 on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä,

Rj on vetyatomi, 1-6-hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli-, propargyyli-, bentsyyli-, klooribentsyyli-, fenyylietyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyyliryhmä,

II

5 81 787 on vetyatomi, 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä tai allyyliryhmä tai

Rj Ja R^ yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa on pyrrolidino-, piperidino-, *heksametyleeni-imino-tai morfolinoryhmä, erityisesti kuitenkin ne yhdisteet, joissa *3 ^ __ H -ryhmä on 6-asemassa, ja niiden happo- «4 additiosuolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat.

Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen sykloheksanoni R, 0 3\ r r : ,(II) | jossa : Rj ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja : X on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi, esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen tiourean kanssa

S R

/ 1 : H2N - C - N , (III ) \ R2 6 81787 jossa R^ ja tarkoittavat samaa kuin edellä.

Reaktio suoritetaan sulatteessa tai liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten vedessä, etanolissa, vesi/etano-lissa, pyridiinissä, dioksaanissa, dioksaani/vedessä, jääetikassa, tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliform-amidissa, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 20 ja 100°C, ja mahdollisesti emäksen, esimerkiksi natriumhydroksidin, natriumasetaatin, pyridiinin, trietyyliamiinin tai N-etyyli-di-isopropyyliamiinin läsnäollessa. Lähtöaineina käytettyjä yleiskaavan II mukaisia yhdisteitä ei tällöin tarvitse eristää.

b) Yleiskaavan IV mukainen yhdiste > -O' " jossa R^j ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan \l mukaisen formamidiinidisulfidin kanssa R, R, I 1 |1 R2_n . n-r * \ /2

^ c - S - S - C 2 V' ,(VJ

h2n nh2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni.

tl 7 81787

Reaktio suoritetaan parhaiten sulatteessa tai korkealla kiehuvassa liuottimessa, kuten glykolissa, dimetyyli-formamidissa , difenyylieetterissä tai diklooribentseenissä, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 25 ja 200°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 70 ja 150°C.

c) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ainakin yksi ryhmistä R^, R^, R-j tai R^ on vetyatomi:

Lohkaistaan suojaryhmä yleiskaavan VI mukaisista yhdisteistä R * ./S. / FL ’ 3-n X. 1 ,<vi) : jossa ainkin yksi rymistä R^', R ' tai R^* on aminoryhmän suojaryhmä, kuten asyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä, esimerkiksi asetyyli-, propionyyli-, metoksikarbonyyli-tai etoksikarbonyyliryhmä, tai myös R^' ja R2' tai R-j1 ja R^' yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa tarkoittaa imidoryhr.ää , esimerkiksi f ta 1 imidory nmää , ja muut ryhmät R^, R^, R^ tai R^ tarkoittavat samaa kuin ryhmät R^ - R^ edellä lukuunottamatta jo mainittua asyyliryhmää.

Suojaryhmän lohkaiseminen tapahtuu parhaiten hydrolyyt-tisesti emäksen, kuten natriumhvdroksid in tai kaliumhyd-roksidin läsnäollessa ja hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa vesipitoisessa liuottimessa, 8 81787 kuten vesi/etanolissa, vesi/dioksaanissa tai vesi/tetra-hydrofuraanissa, lämpötiloissa välillä 5D ja 15Q°C, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Suojaryhmänä käytetty imidoryhmä, kuten ftalimidoryhmä, lohkaistaan parhaiten hydratsiinilla liuottimessa, kuten vedessä, vesi/etanolissa tai vesi/dioksaanissa käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa.

d) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ainakin yksi ryhmistä R^, R^» R-j tai R^ on jo edellä mainittu alkyyli tai f eny>lialkyyli-ryhmä :

Pelkistetään yleiskaavan VII mukainen yhdiste V /''V'V /Rl" 'm,> V R2 jossa ainakin yksi ryhmistä R^M, ^2"' ^3" ^4" on asyyli- tai fenyyliasyyliryhmä ja : muut ryhmät tarkoittavat samaa kuin edellä ryhmät R^, : R£, Rj ja R^, käyttämällä metallihydridiä liuottimessa.

Pelkistys suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa , glykolidi-metyylieetterissä tai dioksaanissa metallihydridillä, • esimerkiksi kompleksisella metallihydridillä, kuten ! litiumalumiinihydridillä, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.

.* Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmista- ii 5 81787 miseksi, joissa R^ tarkoittaa jo mainittua asyyliryhmää, reaktio suoritetaan erityisen edullisesti litiumalumiini-hydridillä lämpötiloissa välillä 0 ja 3Q°C, parhaiten huoneen lämpötilassa.

e) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ainakin yksi ryhmistä R^, R^, R^ tai R^ tarkoittaa jo mainittua alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, alkinyyli- tai fenyylialkyyliryhmää:

Yleiskaavan VIII mukainen yhdiste V /V\\

__]| \V_N

^ V" : jossa ainakin yksi ryhmistä R^'", Rj'" tai R^'" on vetyatomi ja muut ryhmistä R^'", R2'"> R^1" tai R^'" tarkoittavat samaa kuin ryhmät R, - R. edellä, saatetaan : reagoimaan yleiskaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa R5 - z (IX) jossa R^ on edellä jo ryhmien R^ - R^ yhteydessä mainittu alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, alkinyyli- tai : fenyylialkyyliryhmä ja : Z on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi ’ tai sulfonihapporyhmä, esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodiatomi, metoksisulfonyylioksi- tai p-tolueeni-sulfonyylioksiryhmä, tai Z yhdessä ryhmän R^ viereisen : vetyatomin kanssa tarkoittaa happiatomia.

10 81 787

Reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten vedessä, meta-nolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, asetonissa, asetonitriilissä tai dimetyy.lisul f oksidissa alkylointiaineella, kuten metyylijodidilla, dimetyyli-sulfaatilla, etyylibromidilla, dietyylisulfaatilla, allyylijodidilla, bentsyylibromidilla, 2-fenyylietyylibromidilla tai metyyli-p-tolueenisulfonaatilla, mahdollisesti emäksen, kuten natriumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, natriumhydridin, kalium-tert.butylaatin tai trietyyli-amiinin läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä -10 ja 50°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 0 ja 30°C. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta.

Typpiatomin alkylointi voidaan suorittaa myös formaldehydi/ muurahaishapolla korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi reaktioseoksen kiehumislämpötilassa tai vastaavalla karbonyyliyhdisteellä ja kompleksisella metallihydridillä, kuten natriumboorihydridillä tai natriumsyaniboorihyd-ridillä liuottimessa, kuten vesi/metanolissa, etanolissa, etanoli/vedessä, dimetyyliformamidissa tai tetrahydro-furaanissa lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa.

• Jos keksinnön mukaisesti saadaan yleiskaavan I mukainen : yhdiste, jossa ainakin yksi ryhmistä R^ tai R^ on vety- atomi, niin tämä voidaan muuntaa vastaavasti asyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa ainakin yksi ryhmistä R^ tai R^ tarkoittaa jo mainittua asyy1iryhmää.

Jälkikäteen tapahtuva asylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, eetterissä, tetrahydro furaani ssa, dioksaanissa, jääetikassa, bentseenissä, tolueenissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa, li 11 81787 mahdollisesti happoa aktivoivan aineen tai vettä poistavan aineen läsnäollessa, esimerkiksi, kun mukana on kloori-muurahaishappoetyyliesteriä, tionyylikloridia, N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä, N,N'-disykloheksyyli-karbodi-imidi/N-hydroksisukkinimidiä, N,N'-karbonyyli-imidatsolia tai N , N 1 -tionyy1idi-imidatsolia tai trifenyyli-fosfiini/hiilitetrakloridia, tai aminoryhmän aktivoivan aineen, esimerkiksi fosforitrikloridin läsnäollessa ja mahdollisesti epäorgaanisen emäksen, kuten natrium-karbonaatin tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, jotka samanaikaisesti voivat toimia liuottimina, lämpötiloissa välillä -25 ja 250°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä -10°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta ja lisäksi voidaan reaktion aikana muodostuva vesi poistaa tislaamalla aseotrooppisesti, esimerkiksi kuumentamalla tolueenin kanssa vedenerottimessa tai lisäämällä kuivausainetta tai magnesiumsulfaattia tai molekyyliseulaa.

: Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on ainakin yksi kiraalisuuskeskus, voidaan erottaa tavan-. omaisilla menetelmillä enantiomeereikseen, esimerkiksi pylväskromatografoimalia kiraaiisessa faasissa, fraktio-: kiteyttämällä niiden diastereomeeriset suolat tai pylväs- : kromatografoimalla niiden konjugaatit optisesti aktiivisten : apuhappojen, kuten viinihapon, 0,0-dibentsoyyli-viinihapon, kamferihapon, kamferisulf onihapon tai ot-metoksi-fenyyli-etikkahapon kanssa.

. Saadut yhdisteet voidaan edelleen muuntaa happoadditio- suoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi happo-. additiosuoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripihkahappo, 12 81 787 maleiinihappo tai fumaarihappo.

Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II - IX mukaiset yhdisteet tunnetaan osittain kirjallisuudesta tai ne saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä.

Siten saadaan esimerkiksi yleiskaavan II mukainen yhdiste halogenoimalla vastaava sykloheksanoni, joka toisaalta valmistetaan hapettamalla vastaava sykloheksanoli ja mahdollisesti sen jälkeen alkyloimalla ja/tai asyloimalla.

Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen VIf VII ja VIII mukaiset yhdisteet saadaan kondensoimalla vastaava ot-bromi-sykloheksanoni vastaavan tiourean kanssa.

Edellä jo mainittiin, että yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ainakin yksi ryhmistä R^ - on jo mainittu asyyliryhmä, ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa - R^ tarkoittavat samaa kuin ryhmät R^ - edellä lukuunottamatta jo mainittua asyyliryhmää. Näillä yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti vaikutus verenpaineeseen, sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus ja keskushermostojärjestelmään kohdistuva vaikutus, erityisesti dopamiinireseptoreita stimuloiva aktiivisuus.

Sen vuoksi esimerkiksi seuraavista yhdisteistä: A = 2-amino-6-dimetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents-tiatsoli-dihydrokloridi, B = 2-amino-6-pyrrolidino-4,5,6,7-tetrahydro-bents-tiatsoli-dihydrokloridi,

II

13 81 787 C = 2-amino-6-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents-tiatsoli-dihydrokloridi , D = 2-allyyliamino-6-dimetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi, E = 6-/N-allyyli-N-(4-kloori-bentsyyli)-amino/-2-amino- 4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi ja F = 2-amino-6-dia1lyyliamino-4,5,6,7-1etrahydro-bents-tiatsoli-dihydrokloridi tutkittiin vaikutus esisynaptisiin dopamiinireseptoreihin tutkimalla ensin vaikutus hiirten tutkimusaktiivisuuteen ja jälkisynaptisiin dopamiinireseptoreihin kohdistuvan vaikutuksen (reserpiinillä esikäsiteltyjen eläinten liikkuvuus) jälkeen vaikutus dopamiinin turnover-tapahtumaan ja dopamiinisynteesiin seuraavalla tavalla: 1. Tutkimusaktiivisuutta estävä vaikutus

Aktiviisuusmittaus suoritettiin tarkkailuhäkeissä, jotka oli varustettu infrapunakaapeilla. Viiden minuutin : sisällä mitattiin 5 hiiren ryhmän aiheuttama valonsateiden : katkeamistiheys. Ryhmille, joissa kussakin oli 5 eläintä, : annettiin tutkittavaa yhdistettä 10 mg/kg subkutaanisti injisoituna, ellei toisin ole mainittu. Yhden tunnin kuluttua eläimet laitettiin tarkkailuhäkkeihin, joissa aloitettiin heti mitata 5 minuutin pituista tutkimusaktiivisuutta. Ryhmien, jotka oli käsitelty testattavalla yhdisteellä, rinnalla tai vuorotellen niiden kanssa . tutkittiin keittosuolalla käsiteltyjä kontrolliryhmiä . (0,9%; 0,1 ml/10 painogrammaa subkutaanisti).

Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon: 14 81 787

Aine Annos Aktiivisuuden estymis- (mg/kg s.c.) prosentti verrattuna keittosuolalla käsiteltyihin kontrolleihin A 2,71 50 B 10,0 94 C 10,0 202 D 10,0 762 E 10,0 562 F 10,0 602 1) Luetaan annos-vaikutuskäyrästä alueella 1-10 mg/kg subkutaanisti 2) Tutkimisen mittaaminen: 75 minuuttia aineen appli-koinnin jälkeen.

2. Dopamiinin turnover-tapahtuman estymisen määrittäminen

Dopamiinin turnover-tapahtuman estyminen mitattiin hiirillä. Eläimissä, jotka on käsitelty α-metyylipara-tyrosiinilla (AMPT) (250 mg/kg intraperitoneaalisesti) kokeen 15 minuutin kohdalla, laskee dopamiinin konsentraa-tio koko aivoissa koeajan jatkuessa. Aineilla, jotka vaikuttavat autoreseptoreihin, voidaan estää dopamiinin ; lasku (verrattuna keittosuolaliuoksella käsiteltyihin kontrollieläimiin).

Testattavia aineita annettiin kokeen hetkellä 0 -ellei toisin ole mainittu - 5 mg/kg s.c. kokeen hetkellä 4 tuntia ja 15 minuuttia tapettiin eläimet ja dopamiinin määritys aivoista suoritettiin korkeapaineoestekroma-tografian avulla suorittamalla detektointi sähköke-miallisesti. Määritetään testattavan aineen aiheuttama prosentuaalinen AMPT-indusoidun dopamiinin laskun

II

15 81 787 estyminen.

Aine Annos AMPT-vaikutuksen (mg/kg s.c.) esto-* Λ 0,951 50 B 5 67 D 5 52 E 5 32 1) Luetaan annos-vaikutuskäyrältä alueella 0,5-3 mg/kg s.c.

3. Dopamiinin synteesin estymisen määrittäminen Tätä varten annettiin 5 eläimelle tutkittavaa ainetta kulloinkin 10 mg/kg s.c., ellei toisin ole mainittu.

5 minuutin kuluttua annetaan 750 mg/kg i.p. γ-butyro-laktonia, mikä esisynaptisen impulssin kulun salpaamisen kautta estää jälkisynaptisten palautussilmukoiden vaikutuksen dopamiinin synteesinopeuteen. Tämä nostaa huomattavasti D0PA- tai dopamiinisynteesiä. D0PA:n : dekarboksyloitumisen estämistä varten annetaan vielä 5 minuutin kuluttua 200 mg/kg i.p. 3-hydroksibentsyyli-hydratsiini-hydrokloridia. 40 minuutin kuluttua aineen antamisesta eläimet tapetaan ja preparoidaan Corpus striatum. DOPA-pitoisuus mitataan HPLC:n avulla detek-toimalla sähkökemiallisesti (standardi: dihydroksi-bentsyyliamiini).

Määritetään testattavan aineen aiheuttama γ-butyrolaktonin stimuloiman DQPA:n kerääntymisen prosentuaalinen estyminen verrattuna 0,9-prosenttisella keittosuolaliuoksella käsiteltyihin kontrollieläimiin.

16 81 787 Tämän kokeen tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon:

Aine Annos Dopan kerääntymisen (mg/kg s.c.) estyminen prosenteissa verrattuna keittosuolalla käsiteltyihin kontrolleihin A 0,551 50 C 10 60 1) Luetaan annos-vaikutuskäyrälta alueella 0,1-1,0 mg/kg subkutaanisti.

4. Anti-parkinsonismin tai anti-Parkinson-v/aikutuksen määrittäminen l-metyyli-4-fenyyli-l,2,3,6-tetranydro-pyridiini (MPTP )-neurotoksiinin löytäminen (Langston et ai., Science 219, 979 (1983) on antanut Parkinson'in taudin käyttöön eläinmallin.

MPTP:n ihmisillä ja apinoilla laukaisema, irreversiibeli, ; neurologinen sairauskuva muistuttaa kliinisiltä, pato logisilta, biokemiallisilta ja farmakologisilta ilmenemi-siltään itsesyntyistä Parkinson'in tautia (Markey et ai., Nature 311, 464 (1984)). Tämän vakuuttavan yhteensopivuuden syynä on, että MPTP tuhoaa selektiivisesti ne pienet ryhmät dopaminergisiä hermosoluja aivojen Substantia nigrassa, jotka degeneratiiviset prosessit tuhoavat myös luonnossa esiintyvässä Parkinson'in taudissa. Keskustelujen kohteena on jopa se, että myös itsesyntyisen Parkinson'in taudin syy on organismissa muodostuva MPTP tai kemiallisesti samankaltainen yhdiste (Snyder, 5. H., Nature 311, 514 (1984)). Mahdollisesti MPTP:n spesifisestä metaboliasta johtuen MPTP-Parkinson'in

II

17 81 787 kuvan kliiniset ilmenemiset ovat olleet tähän asti osoitettavissa ihmisten lisäksi vain apinoilla.

Resusapinoilla toteutettu MPTP-malli sopii sen vuoksi erityisesti anti-Parkinson-lääkkeiden vaikutuksen tutkimiseen. 7 resusapinaan applikoitiin MPTP (3 päivää 1 x 0,15 mg/kg i.m. päivässä, 3 päivän tauko, 3 päivää 1 x 0,30-0,40 mg/kg päivässä) seuraavin oirein: eläimet olivat liikuntakyvyttömiä eivätkä kyenneet ottamaan vettä ja rehua. Niillä oli tyypillinen kumara asento; tilapäisesti esiintyi kataleptisiä tiloja. Raajoissa esiintyi kankeutta, jonka passiivisessa liikkeessä katkaisivat nykivät kouristukset. Voimakkailla, tuskallisilla ärsytyksillä ei voitu yleensä laukaista vartalon ja raajojen tahdonalaisia liikkeitä.

Yhdisteen C intramuskulaarisen antamisen (10-100 ug/kg) jälkeen ensimmäiset tahdonalaiset liikkeet esiintyivät 5-10 minuutin sisällä ja näitä seurasi seuraavan 10-30 minuutin kuluessa motoriikan yleinen, mitä suurin normalisoituminen. Eläimet kykenivät ottamaan ravintoa. Ne . käyttäytyivät häkeissään normaalisti, tämä koskee myös valveutta ja lajispesifistä käyttäytymistä. Jäännösoireena voitiin tilapäisesti havaita ohimenevää, lievää lepovapinaa ja kokonaisvoiman heikkenemistä. Sedaatiota ei tapantunut. Ihon verenkierto näytti kasvaneen verrattuna yhdisteen C antamista edeltävään tilaan.

Yhdisteen C vaikutus heikkenee noin 5-7 tunnin kuluttua ja eläimillä esiintyy jälleen edelleen kuvattua Parkinson'in oireilua; tämän yhdisteen uusi antaminen parantaa jälleen kliinisiä patologisia ilmiöitä tai estää ne suurelta osalta. Yhdisteen edullinen vaikutus toistettiin siten useaan kertaan jokaisella yksittäisellä • eläimellä.

18 81 787 Tähän mennessä käytetyissä annostuksissa ei esiintynyt sivuvaikutuksia.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat lisäksi varsin toksi t tornia. Kun aineita tutkittiin hiirillä, niitä voitiin antaa annoksina välillä 27 ja 50 mg/kg s.c. toteamatta yhtään kuolemantapausta.

Farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi sopivat keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat keskushermoston, neuropsykiatristen sairauksien, erityisesti skitsofrenian, hoitoon, parkinsonismin tai Parkinson'in taudin hoitoon ja/tai verenkiertosairauksien, erityisesti hypertonian hoitoon.

Farmaseuttista käyttöä varten voidaan uudet yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää tavanomaisiksi galeenisiksi käyttömuodoiksi, kuten lääkerakeiksi, tableteiksi, jauheiksi, lääkepuikoiksi, suspensioiksi, tipoiksi tai ampulleiksi. Yksit-täisannos on tällöin 1-4 kertaa päivässä 0,01-0,5 mg/paino-kilo, parhaiten kuitenkin 0,1-0,3 mg/painokilo.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:

Esimerkki A

4-/N-(4-kloori-bentsyyli)-amino/-sykloheksanoli 75,8 g (0,5 moolia) 4-amino-sykloheksanoli-hydrokloridia liuotetaan 60 ml;aan vettä, lisätään 36 g (0,26 moolia) kaliumkarbonaattia ja 500 ml tolueenia ja keitetään sen jälkeen vedenerottimessa, kunnes veden eroaminen loppuu. Tämän jälkeen lisätään hitaasti 71,7 g (0,5 il 19 81 787 moolia) 4-klooribentsaldehydiä edelleen keittämällä vedenerottimessa. Sen jälkeen, kun vettä on eronnut laskettu määrä, lisätään vettä ja tolueenifaasi erotetaan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös liuotetaan 500 ml:aan etanolia ja lisätään sekoittaen ja annoksittain 19 g (0,5 moolia) natriumboorihydridiä. Yön yli seisottamisen jälkeen haihdutetaan, lisätään vettä ja uutetaan kloroformilla. Uutteen kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen etikkahappo-etyyliesteristä. Saanto: 93,4 g (78 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 103-104°C

Lask.: C 65,12 H 7,57 N 5,84 Cl 14,79 Saatu: 65,21 7,68 5,93 14,65

Esimerkin A mukaisesti valmistettiin seuraava yhdiste käyttämällä propionialdehydiä: 4-n-propyyliamino-sykloheksanoli Saanto: 12,4 S teoreettisesta,

Sulamispiste: 420°C

Lask.: m/e = 157

Saatu: m/e== 157

Esimerkki B

4-/N-(4-kloori-bentsvvli)-metyyliamino/-sykloheksanoli 7,2 g (30 millimoolia) 4-/N-(4-kloori-bentsyyli)-amino/-sykloheksanolia liuotetaan 30 mlsaan dimetyyliformamidia, lisätään 2,2 g (16 millimoolia) kaliumkarbonaattia ja lisätään 4,26 g (30 millimoolia) metyylijodidia.

Lievän eksotermisen reaktion vaimennuttua haihdutetaan, : lisätään vettä ja uutetaan kloroformilla. Haindutetut : uutteet puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelillä (ajoaine: metyleenikloridi/metanoli = 20/1).

Saanto: 3,3 g (43,4 % teoreettisesta), 20 81 787

Sulamispiste: 74-75°C

Lask.: C 66,26 H 7,94 N 5,52 Cl 13,97 Saatu: 66,36 7,95 5,46 13,81

Esimerkin B kanssa analogisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 4-heksametyleeni-imino-sykloheksanoli

Valmistettiin 4-amino-sykloheksanolista ja 1,6-dibromi-heksaanista.

Saanto: 47,3 S teoreettisesta,

Sulamispiste: <20°C

Lask.: m/e = 197

Saatu: m/e = 197 4-diallyyliamino-sykloheksanoli

Valmistettiin 4-aminosykloheksanolista ja allyylibro-midista.

Saanto: 51 % teoreettisesta,

Sulamispiste: <20°C Lask.: m/e = 195

Saatu: m/e = 195 4-piperidino-sykloheksanoli

Valmistettiin 4-amino-sykloheksanolista ja 1,5-dibromi-pentaanista.

Saanto: 65,8 % teoreettisesta,

Sulamispiste: <20°C Lask.: m/e = 183

Saatu: m/e = 183

II

21 81787 4-pyrrolidino-sykloheksanoli

Valmistettiin 4-amino-sykloheksanolista ja 1,4-dibromi-butaanista.

Saanto: 35,8 % teoreettisesta,

Sulamispiste: <20°C Lask.: m/e = 169

Saatu: m/e = 169

Esimerkki C

4-dietyyliamino-sykloheksanoli 28,75 q (0,25 moolia) 4-amino-sykloheksanolia liuotetaan 150 ml:aan vettä lisäämällä 20 g (0,5 moolia) natriumhyd-roksidia ja lisätään tipottain 65,6 ml (0,5 moolia) dietyylisulfaattia. Panos lämpenee tällöin 65°C;een. Sekoitetaan vielä yksi tunti 70°C:ssa, minkä jälkeen lisätään jäille ja uutetaan kloroformilla.

Saanto: 18,2 g (42,5 % teoreettisesta),

Sulamispiste: <20°C

Lask. : m/e = 171 : Saatu: m/e = 171

Esimerkki D

4-/N-(4-kloori-bentsyyli)-amino/-sykloheksanoni 23,9 g (0,1 moolia) 4-/N-(4-klooribentsyyli)-amino/-sykloheksanolia suspendoidaan 125 mlraan jäävettä ja lisätään 32 ml väkevää rikkihappoa. Tämän jälkeen lisätään 29,4 g (0,1 moolia) kaiiumdikromaattia kahtena eränä : ja lämmitetään 5 tuntia 50°C:ssa. Tämän jälkeen jääh dytetään, säädetään natriumhydroksidilla alkaliseksi ja uutetaan kloroformilla. Haihduttamisen jälkeen saadaan kellertäväksi värjäytynyttä öljymäistä nestettä.

22 81 787

Saanto: 8,2 g (34 % teoreettisesta),

Sulamispiste: <»20oC

Lask.: m/e = 237/239

Saatu: m/e = 237/239

Esimerkin D kanssa analogisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 4-/N-(4-kloori-bentsyyli) — ι,τηe tyyliamino/-sykloheksanoni Saanto: 38 % teoreettisesta,

Sulamispiste: <20°C Lask.: m/e = 231/253

Saatu: m/e = 251/253 4-diallyyliamino-sykloheksanoni Saanto: 21 % teoreettisesta,

Sulamispiste : <20°C Lask. : m/e = 193

Saatu: m/e = 193 4-piperidino-sykloheksanoni Saanto: 22,2 S teoreettisesta,

Sulamispiste: <20°C Lask. : m/e = 181

Saatu: m/e = 181 4-pyrroiidino-sykloheksanoni Saanto: 45,1 ?ό teoreettisesta,

Sulamispiste : < 2 0 0 C Lask. : m/e = 167

Saatu: m/e = 167 4-dietyyliamino-sykloheksanoni Saanto: 49,7 % teoreettisesta,

Sulamispiste: <20°C Lask. : m/e = 169

Saatu: m/e = 169 23 81 787 4-n-propyyliamino-sykloheksanoni Saanto: 33 % teoreettisesta,

Sulamispiste: <20°C Lask. : m/e = 153

Saatu: m/e = 155

Esimerkki E

4-/N-(4-kloori-bentsyyli)-metyyliamino/-sykloheksanoni 8,4 g (35 millimoolia) 4-/N-(4-kloori-bentsyy li)-amino/-sykloheksanonia liuotetaan 50 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia, lisätään 2,6 g (18,7 millimoolia) kaliumkarbonaattia ja tämän jälkeen lisätään tipottain 25-30°C:ssa 5,0 g (35 millimoolia) metyylijodidia.

Yön yli seisottamisen jälkeen haihdutetaan, lisätään vettä ja uutetaan kloroformilla. Uutteet kuivataan ja haihdutetaan.

Saanto: 8,1 g (93 % teoreettisesta),

Sulamispiste: <20°C Lask. : m/e = 251/253

Saatu: m/e = 251/253

Analogisesti esimerkin E kanssa valmistettiin seuraavat : yhdisteet : 4-/N-allyyli-N-(4-kloori-bentsyyli)-amino/-sykloheksanoni Saanto: 70,7 % teoreettisesta,

Sulamispiste: <20°C Lask.: m/e = 277/279

Saatu: m/e = 277/279 4-/N-(4-kloori-bentsyyli)-etyyliamino/-sykloheksanoni

Saanto: 30 % teoreettisesta

Sulamispiste: <20°C

Lask.: m/e = 265/267

Saatu: m/e = 265/267 24 81 787

Esimerkki F

4-heksametyleeni-imino-sykloheksanoni

Suspensioon, jossa on 107,5 g (0,5 moolia) pyridinium-kloorikromaattia ja 40 g (0,5 moolia) natriumasetaattia 700 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 20-25°C:ssa liuos, jossa on 47 g (0,5 moolia) 4-heksametyleeni-imino-sykloheksanolia 300 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoitetaan 1 tunti 20°C:ssa, minkä jälkeen kaadetaan jääveteen ja natriumhydroksidiin ja uutetaan metyleeni-kloridilla. Uutteen kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen jäljelle jää öljymäistä nestettä.

Saanto: 16,0 g (35,8 % teoreettisesta),

Sulamispiste: <20°C Lask. : m/e = 195

Saatu: m/e = 195

Esimerkki 1 2-amino-6-dimetyyliamino-4.5,6.7-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi • 2,82 g (0,02 moolia) 4-dimetyyliamino-sykloheksanonia liuotetaan 20 ml:aan jääetikkaa, lisätään 4,7 ml 36-prosenttista bromivetyhappoa jääetikassa ja käsitellään tipottain ja samalla jäähdyttäen liuoksella, jossa on 1,0 ml (0,02 moolia) bromia 12 ml:ssa jääetikkaa.

Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännös hierretään useita kertoja dietyylieetterin kanssa. Eetteriuutteet heitetään pois ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan etanolia. Lisätään 3,04 g (40 millimoolia) tioureaa, minkä jälkeen keitetään 5 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen haihdutetaan, säädetään alkaliseksi natriumhydroksidilla ja uutetaan kloroformilla. Uutteiden kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen puhdistetaan piihappogeelillä

II

25 81 787 pylväskromatograafisesti (ajoaine: kloroformi/metanoli = 1/1). Tämän jälkeen emäs (sulamispiste: 191°C) ja muunnetaan isopropanolipitoisella suolahapolla dihydrokloridiksi. Saanto: 1,09 g (20 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 272°C

Lask.: C 40,00 H 6,34 N 15,55 Cl 26,24

Lask.: 39,63 6,55 15,31 26,29

Vastaavista ketoneista valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti seuraavat tetrahydrobentstiatsolit: 2-amino-6-dietyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli Saanto: 25 % teoreettisesta,

Sulamispiste : 182-183°C

Lask. : C 58,62 H 8,49 N 18,64

Saatu: 58,65 8,72 18,50 2-amino-6-piperidino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli- dihydrokloridi

Saanto: 13 % teoreettisesta,

Sulamispiste : 280°C

Lask.: C 46,45 H 6,82 N 13,55 Cl 22,85 ·; Saatu: 46,37 6,75 13,41 22,95 : 2-amino-6-pyrrolidino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli

Saanto: 24,4 teoreettisesta,

; Sulamispiste: 204-206°C

Lask. : C 59,15 H 7,67 N 18,81

Saatu: 59,50 7,74 18,95 2-amino-6-diallyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi ' Saanto: 19 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 242°C

Lask.: C 48,44 H 6,56 N 13,03 Cl 22,00

Saatu: 47,90 6,49 12,95 22,21 26 8 1 7 8 7 2-amino-6-/N-(4-kloori-bentsyyli)-amino/-4,5,6,7-tetra- hydro-bentstiatsoli

Saanto: 35 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 146°C

Lask.: C 57,23 H 5,49 N 14,30 Cl 12,06 Saatu: 56,93 5,56 13,86 12,04 2-amino-6-/N-(4-kloori-bentsyyli)-metyyliamino/-4,5,6,7- tetrabydro-bentstiatsoli

Saanto: 36 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 163°C

Lask.: C 58,69 H 5,89 N 13,64 Cl 11,51

Saatu: 58,50 5,94 13,49 11,55 2-amino-6-/N-(4-kloori-bentsyyli)-etyyliamino/-4,5,6,7- tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi

Saanto: 49 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 258°C (hajoaa)

Lask.: C 48,67 H 5,61 N 10,64 Cl 26,94

Saatu: 48,30 5,85 10,57 26,97 ’ 2-amino-6-/N-alyyli-N-(4-kloori-bentsyyli)-amino/-4,5,6,7- tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi Saanto: 46,5 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 240°C (hajoaa) : Lask.: C 50,19 H 5,45 N 10,33 Cl 26,14

Saatu: 49,84 5,68 9,97 26,04 2-amino-6-heksametyleeni-imino-4,5,6,7-tetrahydro- bentstiatsoli-dihydroklroidi

Saanto: 15,4 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 295°C (hajoaa) : Lask.: C 48,17 H 7,14 N 12,95 Cl 21,86

Saatu: 47,90 7,34 12,44 21,64 2-allyyliamino-6-dimetyylilamino-4,5,6,7-tetrahydro-

K

27 81 787 bentstiatsoli-dihydrokloridi

Valmistettiin 4-dimetyyliamino-sykloheksanonista bromaa-malla ja sen jälkeen saattamalla reagoimaan allyylitiourean kanssa.

Saanto: 64 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 248°C

Lask.: C 46,45 H 6,82 N 13,54 Cl 22,85

Saatu: 46,30 7,00 13,29 22,99 2-amino-5-dimetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi

Valmistettiin 3-dimetyyliamino-sykloheksanonista.

Saanto: 33 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 19 4 0 C

Lask.: C 40,00 H 6,34 N 15,55 Cl 26,24

Saatu: 39,74 6,37 15,15 25,96 2-amino-5-morfolino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi

Valmistettiin 3-morfolino-sykloheksanonista Saanto: 7,4 g (20 % teoreettisesta),

• j Sulamispiste: 237-238°C

: Lask.: C 42,31 H 6,13 N 13,46 : Saatu: 42,00 6,29 13,13

Esimerkki 2 2,6-diamino-4,5,6.7-tetrahydro-bentsotiatsoli- dihydrokloridi a) 4-(ftalimido)-sykloheksanoli : 75,5 g (0,5 moolia) 4-aminosykloheksanoli-hydrokloridia ja 74,0 g (0,5 moolia) ftaalihappoanhydridiä, joihin on lisätty 65 q (0,5 moolia) etyyli-di-isopropyyli-amiinia ja 1000 ml tolueenia, keitetään 36 tuntia vedenerottimessa.

28 8 1 7 8 7 Tämän jälkeen lisätään vettä, tolueenifaasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan useita kertoja kloroformilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saanto: 95 g (77,0 S teoreettisesta),

Sulamispiste: 175-176°C

b) 4-(ftalimido)-sykloheksanoni 95 g (0,388 moolia) 4-(ftalimido)-sykloheksanolia liuotetaan 600 ml:aan kloroformia, lisätään 450 ml vettä ja 120 ml rikkihappoa, ja lisätään annoksittain 90 g (0,3 moolia) kaliumdikromaattia. Panoksen sisälämpötila pidetään tällöin hieman jäähdyttäen välillä 25 ja 30°C. Sekoitetaan vielä 3 tuntia, minkä jälkeen kloroformifaasi erotetaan ja uutetaan vielä kaksi kertaa kloroformilla. Uutteiden kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan 82 q (86,9 ?ί teoreettisesta) tuotetta.

c) 2-amino-6-ftalimido-4.5.6.7-tetrahydro-bentstiatsoli 48,6 g (0,2 moolia) 4-(ftalimido)-sykloheksanonia bromataan esimerkin 1 mukaisesti käyttämällä 32 g (0,2 moolia) bromia ja sen jälkeen muunnetaan tiourealla 2-amino-6-ftalimido-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoliksi.

Saanto: 30 g (50 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 244-246°C (hajoaa)

Lask.: C 60,18 H 4,38 N 14,04

Saatu: 60,05 4,25 13,95 d) 2.6-diamino-4,5.6,7-tetrahydro-bentstiatsolidi-hydrokloridi 9,5 g (31,7 millimoolia) 2-amino-6-ftalimido-4,5,6,7-tetrahydrobentstiatsolia suspendoidaan 100 ml:aan etanolia ja lisätään 1,8 g (36 millimoolia) hydratsiinihydraattia,

II

29 81 787 minkä jälkeen keitetään 2 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen haihdutetaan ja puhdistetaan py1väskromato-graafisesti piihappogeelillä käyttämällä ajoaineena metanolia. Tämän jälkeen dihydrokloridi saostetaan etanolista lisäämällä etanolipitoista suolahappoa.

Saanto: 2,0 g (26 % teoreettisesta),

Sulamispiste: {315°C (hajoaa)

Lask.: C 34,72 H 5,41 N 17,35 Cl 29,25 Saatu: 35,00 5,26 16,95 29,10

Esimerkki 3 6-asetyyliamino-2-amino-4.5.6.7-tetrahydro-bentstiatsoli- hydrobromidi

Liuokseen, jossa on 155 g (1,0 moolia) 4-asetyyliamino-sykloheksanonia 1,5 litrassa jääetikkaa, tiputetaan 160 g (1,0 moolia) bromia. Sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 152,0 g (2,0 moolia) tioureaa ja kuumennetaan 30 minuuttia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet erotetaan : imulla ja pestään vedellä ja asetonilla.

Saanto: 73 q (37 % teoreetttisesta), • Sulamispiste: 292-293°C (hajoaa) : Lask.: C 36,99 H 4,83 N 14,38

Saatu: 36,82 4,76 14,18

Sekoittamalla hydrobromidia vesipitoisessa kaliumkar-bonaattiliuoksessa ja sen jälkeen erottamalla imulla saadaan vapaa emäs, sulamispiste 194-196°C (metanoli).

Esimerkin 3 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 6-asetyyliamino-2-allyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-. bentstiatsoli * Saanto: 46 % teoreettisesta, 50 81 787

Sulamispiste: 194-196°C Lask.i m/e = 251 Saatu: m/e = 251 6-asetyyliamino-2-metyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro- bentstiatsoli

Saanto: 64 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 238-240°C

Lask. : C 53,30 H 6,71 N 18,65

Saatu: 53,18 6,78 18,41 6-asetyyliamino-2-dimetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro- bentstiatsoli

Saanto: 51 SS teoreettisesta,

Sulamispiste: 170-171°C

Lask.: C 55,20 H 7,16 N 17,56

Saatu: 55,15 7,17 17,58

Esimerkki 4 2,6-diamino-4.5.6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydro- bromidi 3 g (0,01 moolia) 6-asetyyliaamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-hydrobromidia liuotetaan 20 ml:aan puoliväkevää bromivetyhappoa ja kuumennetaan 6 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen liuos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista.

Saanto: 2,8 g (82 % teoreettisesta),

Sualmispiste: Ol5°C,

Emäksen sulamispiste: 233-236°C Lask.: C 25,39 H 3,96 N 12,69

Saatu: 25,34 3,93 12,51

Esimerkin 4 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet:

II

31 81787 6-amino-2-metyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-hydrobromidi

Saanto: 57 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 262-263°C

Lask. : C 36,37 H 5,34 N 15,90

Saatu: 36,30 5,45 15,82 2-allyyliamino-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-oksalaatti

Saanto: 52 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 164-165°C (hajoaa)

Lask.: m/e = 209

Saatu: m/e = 209 6-amino-2-dimetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli- dihydrobromidi

Saanto: 45 % teoreettisesta,

Sulamispiste: <. 270°C (hajoaa)

Lask.: C 30,10 H 4,77 N 11,70 saatu: 30,13 4,84 11,68

Esimerkki 5 2-amino-6-/N-(2-fenyyli-etyyli)-amino/-4.5.6.7-tetra- hydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi

Liuokseen, jossa on 3,4 g (0,02 moolia) 2,6-diamino-tetrahydrobentstiatsolia 34 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 5 g (0,022 moolia) 2-fenyyli-etyylibromidia ja 2,6 g kaliumkarbonaattia ja reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia 100°C:ssa. Sen jälkeen saostunut kaliumbromidi erotetan imulla ja liuotin tislataan pois. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (etikkahappoetyyli- esteri/metanoli = 80/20 + 3 % ammoniakki). Lisäämällä eetteripitoista suolahappoa kiteytyy haluttu yhdiste.

’ Saanto: 2,1 g (30 % teoreettisesta), 81787

Sulamispiste: 289-291°C

Lask. : C 52,03 H 6,11 M 12,13

Saatu: 51,82 6,13 12,16

Esimerkin 5 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-amino-6-isopropyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli- dihydrokloridi

Saanto: 28 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 295-296°C (hajoaa)

Lask. : C 42,25 H 6,74 N 14,78

Saatu: 41,95 7,09 14,50 2-amino-6-isobutyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli- dihydrokloridi

Saanto: 35 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 26B°C (hajoaa)

Lask.: C 44,29 H 7,10 N 14,09

Saatu: 43,97 7,17 13,97 6-allyyliamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli- dihydrokloridi

Saanto: 38 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 282-283°C (najoaa)

Lask.: C 42,56 H 6,07 N 14,89

Saatu: 42,17 6,07 14,71 2-amino-6-/N-(2-kloori-bentsyyli)-amino/-4,5,6,7-tetra- hydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi

Saanto: 40 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 280°C (hajoaa)

Lask.: C 45,85 H 4,95 N 11,45

Saatu: 45,50 4,86 11,08 2-amino-6-/N-(2-kloori-bentsyyli)-amino/-4,5,6,7-tetra- hydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi

II

33 81787

Saanto: 40 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 280°C (hajoaa)

Lask. : C 45,85 H 4,95 N 11,45

Saatu: 45,50 4,86 11,08 2-amino-6-propargyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents- tiatsoli-dihydrokloidi

Saanto: 35 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 268-270°C (hajoaa)

Lask. : C 42,86 H 5,40 N 15,00

Saatu: 42,78 5,59 14,79 2-amino-6-metyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli- dihydrobromidi

Saanto: 25 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 312-313°C (hajoaa)

Lask. : C 27,84 H 4,38 N 12,18

Saatu: 27,78 4,46 12,21

Esimerkki 6 2-amino-6-di-n-propyyliamino-4.5.6.7-tetrahydro-bents-·· tiatsoli-dihydrokloridi-monohydraatti

Liuokseen, jossa on 3,4 g (0,02 moolia) 2,6-diamino-.* 4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsolia 50 ml:ssa metanolia, lisätään 10 g (0,08 moolia) n-propyylibromidia ja 11,1 g kaliumkarbonaattia ja kuumennetaan 3 päivää refluksoiden. Sen jälkeen lisätään 100 ml vettä ja uutetaan etikkahappo-etyyliesterillä. Liuotin tislataan pois ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (ajoaine: metyleeni-: kloridi/metanoli = 80/20). Vastaavat jakeet haihdutetaan ja haluttu yhdiste seostetaan hydrokloridina.

Saanto: 1,9 g (28 S teoreettisesta),

Sulamispiste: 271-273°C Lask. : C 45,34 H 7,90 N 12,20 ]: Saatu: 45,00 7,98 12,00 5» 81787

Esimerkki 7 2-ami no-6-n-buty yli amino-4,5.6,7-tetrahydro-bents-tiatsoli-dihydrokloridi

Liuokseen, jossa on 3,4 g (0,02 moolia) 2,6-diamino-4,5,6, 7-tetrahydro-bentstiatsolia 34 ml:ssa dimetyyli-formamidia, lisätään 1,8 g (0,022 moolia) n-butanaalia ja lämmitetään 1 tunti 50°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuokseen lisätään 0,8 g (0,02 moolia) natrium-boorihydridiä ja lämmitetään 30 minuuttia 50°C:ssa. Liuottimesta poistetaan suurin osa tyhjössä. Jäännökseen lisätään jäissä jäähdyttäen 20 ml vettä ja 2N suolahappoa pH-arvoon 1 asti. Vesiliuos uutetaan etikkahappoetyyli-esterillä. Orgaaninen faasi heitetään pois. Vesifaasiin lisätään kaliumkarbonaattia alkaliseen reaktioon asti ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Yhdiste kiteytyy lisäämällä eetteripitoista suolahappoa.

. Saanto: 2,3 g (39 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 254-256°C

Lask. : C 44,29 H 7,10 N 14,09

Saatu: 44,44 7,31 14,07 : Esimerkin 7 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-amino-6-etyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli- dihydrokloridi

Saanto: 38 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 296-297°C

Lask.: C 40,00 H 6,34 N 15,55

Saatu: 39,97 6,41 15,35 2-amino-6-n-pentyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents-tiataoli-semifumaraatti Saanto: 42 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 270°C

II

35 81 787

Lask.: C 56,54 H 7,79 N 14,13

Saatu: 56,13 7,80 13,97 2-amino-6-n-heksyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiat- salL-dihydrokloridi

Saanto: 49 % teoreettisesta,

Sulamispiste.: 272-274°C

Lask. : C 47,85 H 7,72 N 12,88

Saatu: 47,96 7,65 12,71 2-amino-6-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents- tiatsoli-dihydrokloridi Saanto: 42 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 286-288°C

Lask. : C 42,25 H 6,74 N 14,78

Saatu: 42,05 6,77 14,57 (-) 2-amino-6-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents- tiatsoli-dihydrokloridi

Sulamispiste: 270-272°C

o^° = -56° (c=l, metanoli) (+) 2-amino-6-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents-* tiatsoli-dinydrokloridi

Sulamispiste: 270-272°C *: = +56° (c = l, metanoli) 2-amino-6-syklopentyyliamino-4,5,6,7-tetrahyro-bents- tiatsoli-dioksalaatti . Saanto: 36 ?ό teoreettisesta,

Sulamispiste: 212-213°C

Lask.: C 46,04 H 5,55 N 10,07

Saatu: 45,95 5,28 10,08 2-amino-6-sykloheksyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents- * 3t 81787 tiatsoli-dihydrokloridi Saanto: 38 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 288-290°C

Lask. : C 48,14 H 7,15 N 12,96

Saatu: 47,88 7,16 12,74

Esimerkki 8 6-etyyliamino-2-metyyliamino-4.5.6.7-tetrahydro-bents- tiatsoli-dihydrokloridi

Liuokseen, jossa on 1 g (0,0044 molia) 6-asetyyliamino-2-metyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsolia 20 ml:ssa absoluuttista tetrahydro furaania, lisätään 0,4 g (0,01 moolia) litiumalumiinihydridiä ja kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään tipottain 50 g 40-prosenttista diammoniumtartraattiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (ajoaine: metyleeni-kloridi/metanoli = 80/20). Vastaavat jakeet haihdutetaan. Yhdiste kiteytyy lisäämällä eetteripitoista suolahappoa. Saanto: 0,3 g (33 % teoreettisesta, sulamispiste: { 260°C; Lask.: m/e = 211 Saatu: m/e = 21

Esimerkin 8 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-allyyliamino-6-etyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents- tiatsoli-dihydrokloridi

Saanto: 37 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 218-220°C (hajoaa)

Lask.: C 46,45 H 6,82 N 13,54

Saatu: 46,60 7,03 13,66 2-dimetyyliamino-6-etyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro- bentstiatsolioksalaatti-hydraatti

Saanto: 20 % teoreettisesta,

II

37 81 787

Sulamispiste: 189-190°C

Lask. : C 46,83 H 6,95 N 12,60

Saatu: 47,03 6,89 12,49

Esimerkki 9 6-asetyyliamino-2-bentsoyyliamino-4.5.6.7-tetrahydro- bentstiatsoli

Liuokseen, jossa on 4,2 g (0,02 moolia) 6-asetyliamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsolia 100 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään 2,2 g (0,022 moolia) trietyyliamiinia ja 3,1 g (0,022 moolia) bentsoyy-likloridia ja kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Reaktio-seokseen lisätään vettä ja.uutetaan etikkahappo-etyyli-esterillä. Orgaaninen faasi haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista.

Saanto: 3 g (48 % teoreettisesta),

Sulamispiste: >260°C

Lask.: m/e = 315 • Saatu: m/e = 315

Esimerkin 9 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2,6-diasetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli Saanto: 50 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 258-259°C Lask. : m/e = 252

Saatu: m/e = 252 : 6-asetyyliamino-2-propionyyliamino-4,5,6,7-t etranydro- : bentstiatsoli

Saanto: 44 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 260°C

. Lask. : m/e = 266 : Saatu: m/e = 266 38 81 787 6-asetyyliamino-2-fenyyliasetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro- bentstiatsoli

Saanto: 78 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 112°C Lask. : m/e = 329

Saatu: m/e = 329

Esimerkki 10 2-bentsyyliamino-6-etyyliamino-4t5,6.7-tetrahydro- bentstiatsoli-dihydrokloridi

Liuokseen, jossa on 1,2 g (3,2 millimoolia) 6-asetyyli-amino-2-bentsoyyliamino-4,5,6,7,-tetrahydro-bentstiatsolia 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään 0,24 g (64 millimoolia) litiumalumiinihydridiä ja kuumennetaan 1 tunti refluksoiden. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 8 mukaisesti.

Saanto: 0,4 g (34 ?ί teoreettisesta),

Sulamispiste: 242-245°C Lask.: C 53,33 H 6,43 N 19,68

Saatu: 53,59 6,37 19,42

Esimerkin 10 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdistet: 2,6-dietyyliamino-4,5,6,/-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi

Saanto: 38 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 241-243°C

Lask.: C 44,29 H 7,10 N 14,09

Saatu: 44,06 7,27 13,85 6-etyyliamino-2-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro- bentstiatsoli-dihydrokloridi

Saanto: 32 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 267-268°C

II

39 8 1 7 8 7

Lask.: C 46,15 H 7,42 N 13,46

Saatu: 45,95 7,53 13,33 6-etyyliamino-2-/N-(2-fenyyli-etyyli)-amino/-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi-puolihydraatti Saanto: 26 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 248-251°C

Lask.: C 53,25 H 6,84 N 10,96

Saatu: 53,31 6,64 10,89 2-(4-kloori-bentsyyliamino)-6-etyyliamino-4,5,6,7-tetra- hydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi

Saanto: 65 % teoreettisesta,

Sulamispiste: >260°C

Lask.: C 48,67 H 5,62 N 10,64

Saatu: 48,79 5,80 10,60 2-(2-kloori-bentsyyliamino)-6-etyyliamino-4,5,6,7-tetra- hydro-bentstiatsoli-dinydrokloridi

Saanto: 36 % teoreettisesta,

• Sulamispiste: 251-253°C

/ Lask.: C 48,67 H 5,62 N 10,64

Saatu: 48,57 5,78 10,57 2-(3,4-dikloori-bentsyyliamino)-6-etyyliamino-4,5,6,7-| tetrahydro-bentstiatsoli-dihydrokloridi

Saanto: 62,5 % teoreettisesta,

Sulamispiste: > 260°C

Lask.: C 44,77 H 4,93 N 9,79

Saatu: 44,85 4,82 9,96 6-asetyyliamino-2-etyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bents- tiatsoli

Valmistettiin 2,6-diasetyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsolista huoneen lämpötilassa.

40 8 1 7 8 7

Saanto: 33 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 234-235°C Lask.: m/e = 238

Saatu: m/e = 238 6-asetyyliamino-2-bentsyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro- bentstiatsoli

Valmistettiin 6-asetyyliamino-2-bentsoyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsolista huoneen lämpötilassa.

6-asetyyliamino-2-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro- bentstiatsoli

Valmistettiin 6-asetyyliamino-2-propionyyliamino- 4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsolista huoneen lämpötilassa.

6-asetyyliamino-2-/N-(2-fenyyli-etyyli)-amino/-4,5,6,7- tetrahydro-bentstiatsoli

Esimerkki 11 6-amino-2-etyyliamino-4.5.6.7-tetrahydro-bentstiatsoli- dihydrokloridi

Valmistettiin 6-asetyyliamino-2-etyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsolista esimerkin 4 mukaisesti.

Saanto: 45 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 155-158°C

Lask.: C 40,00 H 6,34 N 15,55

Saatu: 39,86 6,31 15,26

Esimerkin 11 mukaisesti valmistettiin seuraajat yhdisteet: 6-amino-2-bentsyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-: dihydrobromidi “ 81787 6-amino-2-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli-d i h y d r o b r o m i d i 6-amino-2-/N-(2-fenyyli-etyyli)-amino/-4,5,6,7-tetra- hydro-bentstiatsoli-dihydrobromidi

Esimerkki 12 2-bentsoyyliamino-6-dimetyyliamino-4.5.6.7-tetrahydro- bentstiatsoli-dihydrokloridi 3.0 g (15 millimoolia) 2-amino-6-dimetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsolia liuotetaan 15 mlsaan pyridiiniä ja lisätään tipottain 2,1 g (15 millimoolia) bentsoyyli-kloridia. Yön yli seisottamisen jälkeen lisätään sooda-liuosta ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiuute haihdutetaan ja kromatografoidaan sen jälkeen piihappogeelillä (ajoaine: metyleenikloridi/metanoli = 9/1). Eristetty emäs (sulamispiste: 174°C) liuotetaan asetoniin ja dihydrokloridi saostetaan isopropanolipitoisella suolahapolla.

Saanto: 2,8 g (49 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 284°C (hajoaa)

Lask.: C 51,33 H 5,65 N 11,23 Cl 18,94 Saatu: 51,51 5,76 11,32 18,75

Esimerkki 13 6-asetyyliamino-2-amino-4.5.6.7-tetrahydro-bentstiatsoli 3.1 g (20 millimoolia) 4-asetyyliamino-sykloheksanonia ja 6,2 g (20 millimoolia) formamidiini-disulfidi-di-hydrobromidia sekoitetaan hyvin ja kuumennetaan kuumennus-hauteessa 2 tuntia sekoittaen 120 -130°C lämpötilassa.

*' Sen jälkeen uutetaan vedellä, säädetään ammoniakilla alkaliseksi ja uutetaan kloroformlla. Uutteen kuivaamisen 42 81 787 jälkeen haihdutetaan, hierretään asetonin kanssa ja erotetaan imulla.

Saanto: 1,8 g (42,6 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 195°C (hajoaa) kask. : C 51,17 H 6,20 N 19,89

Saatu: 51,09 6,22 19,75

Esimerkin 13 mukaisesti valmistettiin seuraava yhdiste 4-dimetyyliaminosykloheksanonista: 2-amino-6-dimetyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-bentstiatsoli Saanto: 21 % teoreettisesta,

Sulamispiste: 189-190°C

Lask.: C 54,80 H 7,66 N 21,29

Saatu: 54,71 7,53 21,12

K

Claims

1. Menetelmä valmistaa yleiskaavan I mukaista farmakologisesti arvokasta tetrahydrobentsotiatsoli-johdannaista R3 . N ____ < Vn^ 1 >(i) R4' ^ R2 j osssa R^ on vetyatomi, 1-6-hiiliatominen alkyyliryhmä, alkenyyli-tai alkynyyliry hmä, jossa kulloinkin on 3 - 6 hiiliatomia, 1-6-hiiliatominen alkanoyyliryhmä, fenyylialkyyli-tai fenyylialkanoyyliryhmä, jossa kulloinkin on 1 -3 hiiliatomia alkyyliosassa, jolloin edellä mainitut fenyyliytimet voivat kulloinkin olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla, R^ on vetytatomi tai 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä, R^ on vetyatomi, 1-7-hiiliatominen alkyyliryhmä, 3-7-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, alkenyyli- tai alky-nyyliryhmä, jossa kulloinkin on 3 - 6 hiiliatomia, 1-7-hiiliatominen alkanoyyliryhmä, fenyylialkyyli-tai fenyylialkanoyyliryhmä, jossa kulloinkin on 1 -3 hiiliatomia alkyyliosassa, jolloin fenyyliydin voi olla substituoitu fluori-, kloori- tai bromiatomeilla, on vetyatomi, 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä, alkenyyli-tai alkynyyliryhmä, jossa kulloinkin on 3 - 6 hiiliatomia : tai Rj ja R^ yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa tarkoittavat pyrrolidino-, piperidino-, heksa-metyleeni-imino- tai morfolinoryhmää, niiden enantiomeerejä ja niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, : että 44 81 787 a) yleiskaavan II mukainen sykloheksanoni ^ n fy ·<“> jossa Rj ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeenia torni, esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen tiourean kanssa - /Rl h2n - c - N ' (111) \ R2 . jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yleiskaavan IV mukainen yhdiste ^ - -O” ·'” jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen formamidiinidisulfidin kanssa II 45 8 1 7 8 7 ?ι ?ι R-,-Ν n_R2 V C - S - S - C 2- Y" , (V) h2n+ nh2 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y“ on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni, tai c) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ainakin yksi ryhmistä R^ R2, R-j tai on vetyatomi, poistetaan suojaryhmä yleiskaavan VI mukaisesta yhdisteestä M Dl V-H^ 1 .(VI) f* V V V 2 *: jossa .* ainakin yksi rymistä R^ , R2’, ^3* *"al ^4* on am*noI‘y*",man suojaryhmä, kuten asyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä, esimerkiksi asetyyli-, propionyyli-, metoksikarbonyyli- tai etoksikarbonyyliryhmä, tai myös R^1 ja R2' tai Rj' ja R^' yhdessä niiden välissä sijaitsevan typpiatomin kanssa tarkoittaa imidoryhmää, esimerkiksi ftalimidoryhmää, ja muut ryhmät R^ R2, R^ tai tarkoittavat samaa kuin ryhmät Ri - R^ edellä lukuunottamatta jo mainittua asyyliryhmääf tai d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ainakin yksi ryhmistä R^ R2, Rj tai R^ tarkoittaa edellä mainittua alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli- tai fenyylialkyyliryhmää, pelkistetään metalli- 46 81 787 hydridillä liuottimessa yleiskaavan VII mukainen yhdiste v ^ v --] y»N .(VII) Rft» R2- jossa ainakin yksi ryhmistä R^", ^2"» ^3" tai ^4" tarkoittaa mainittua asyyli- tai fenyyliasyyliryhmää ja muut ryhmät tarkoittavat samaa kuin edellä ryhmät R^, r2» r3 ja R4» tai e) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ainakin yksi ryhmistä R^, R^, R^ tai R^ tarkoittaa edellä mainittua alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- tai fenyylialkyyliryhmää, yleiskaavan VIII mukainen yhdiste R-< V' : 4 jossa ainakin yksi ryhmistä R^'", R2'"» R-j'" tai R^'" on vetyatomi ja muut ryhmistä R^'", R2M,> R-j'" tai R^'" tarkoittavat samaa kuin ryhmät R^ - R^ edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa ; r5 - z dx) II 47 81 787 jossa tarkoittaa edellä ryhmille mainittua alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- tai f enyy lialkyy li-ryhmää, ja Z on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfonihapporyhmä, esimerkiksi kloori-, bromi-tai jodiatomi, metoksisulfonyylioksi- tai p-tolueeni-sulfonyylioksiryhmä, tai Z yhdessä ryhmän viereisen vetyatomin kanssa tarkoittaa happiatomia, ja sen jälkeen haluttaessa muunnetaan näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa ainakin yksi ryhmistä R^, R£, Rj tai R^ on vetyatomi, vastaavasti asyloimalla vastaavaksi yleiskaavan 1 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa ainakin yksi ryhmistä R^, Rj tai R^ tarkoittaa edellä mainittua asyyliryhmää, tai näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa on ainakin yksi kiraalisuuskeskus, erotetaan enantiomee-reikseen, tai näin saatu yleiskaavan 1 mukainen yhdiste muunnetaan happoadditiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on (-)-2-amino-6-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetra-hydro-bentstiatsoli, sen enantiomeeri tai sen happo-additiosuola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen : yhdiste on 2-amino-6-n-propyyliamino-4,5,6,7-tetra- hydro-bentstiatsoli, sen enantiomeeri tai sen happo-additiosuola. 48 81787