[go: up one dir, main page]

PT1781260E - Formulação em comprimido de libertação prolongada contendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um método para a preparação do mesmo e sua utilização - Google Patents

Formulação em comprimido de libertação prolongada contendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um método para a preparação do mesmo e sua utilização Download PDF

Info

Publication number
PT1781260E
PT1781260E PT05777774T PT05777774T PT1781260E PT 1781260 E PT1781260 E PT 1781260E PT 05777774 T PT05777774 T PT 05777774T PT 05777774 T PT05777774 T PT 05777774T PT 1781260 E PT1781260 E PT 1781260E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
pramipexole
weight
tablet formulation
polymer
release tablet
Prior art date
Application number
PT05777774T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Friedl
Wolfram Eisenreich
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34926161&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1781260(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of PT1781260E publication Critical patent/PT1781260E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO EM COMPRIMIDO DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA CONTENDO PRAMIPEXOLE OU UM SEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, UM MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DO MESMO E SUA UTILIZAÇÃO"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma formulação de comprimido de libertação prolongada contendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, método para a preparação do mesmo e sua utilização.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O pramipexole é um conhecido agonista do receptor D2 da dopamina. É estruturalmente diferente dos fármacos derivados de ergot, e. g., bromocriptina ou pergolida. É também farmacologicamente único no facto de ser um agonista total e ter uma selectividade de receptor para a família D2 dopamina dos receptores da dopamina. 0 pramipexole é designado quimicamente como (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetra-hidro-6-(propilamino)benzotiazole, tem a fórmula molecular CioHi7n3S e uma massa molecular relativa de 211,33. A fórmula quimica é como se segue: 1
A forma de sal normalmente utilizada é o mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole (fórmula molecular C10H21CI2N3OS; massa molecular relativa 302,27). O mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole é um pó cristalino, branco sujo e sem sabor. A fusão ocorre na gama de 296 °C a 301 °C, com decomposição. O pramipexole é um composto quiral com um centro quiral. O (S)-enantiómero puro é obtido a partir do processo sintético por recristalização quiral de um dos intermediários, durante a sintese. O mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole é um composto altamente solúvel. A solubilidade em água é superior a 20 mg/mL e a solubilidade em meio de tampão é, geralmente, superior a 10 mg/mL, entre pH 2 e pH 7,4. O mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole não é higroscópico e é de natureza altamente cristalina. Sob moagem, a modificação de cristal (mono-hidrato) não se altera. O pramipexole é muito estável no estado sólido, embora em solução seja ligeiramente sensível.
Os comprimidos de libertação imediata (IR) de pramipexole foram inicialmente autorizados nos EUA em 1997, seguindo-se, nos anos seguintes, as autorizações de Mercado na União Europeia (UE), Suíça, Canadá e América do Sul, bem como nos países na Europa Oriental, Oriente Médio e Ásia.
Os comprimidos de pramipexole de IR são indicados nos UE e EUA para o tratamento de sinais e sintomas da doença de Parkinson quer no início ou já em estado avançado, em combinação 2 com levodopa. Os comprimidos de IR têm de ser tomados 3 vezes por dia. A partir do ponto de vista da farmacocinética, os comprimidos de pramipexole de IR são rapidamente e completamente absorvidos após administração oral. A biodisponibilidade absoluta é superior a 90% e a concentração plasmática máxima ocorre no período de 1 a 3 horas. A taxa de absorção é reduzida pela ingestão de alimentos mas não o prolongamento global da absorção. O pramipexole mostra cinéticas lineares e uma variação inter-doente relativamente pequena dos níveis plasmáticos. O tempo de meia vida de eliminação (11/2 [h]) varia de 8 horas, nos mais novos, até 12 horas, nos mais velhos.
Como é normalmente conhecido, a libertação modificada do(s) ingrediente(s) activo(s) permite simplificar o esquema de administração ao doente, reduzindo a quantidade de tomas diárias recomendadas, melhorando a obediência do doente e atenuando efeitos secundários, e. g., relacionados com picos plasmáticos elevados. As preparações farmacêuticas de libertação modificada regulam a libertação do ingrediente ou ingredientes activos incorporados ao longo do tempo e compreendem formulações com uma libertação controlada, prolongada, sustida, retardada, lenta ou aumentada, de modo a cumprir os objectivos terapêuticos ou de conveniência, não oferecidos pelas formas de dosagem convencionais, tais como soluções ou formas de dosagem de dissolução rápida. A libertação modificada ou prolongada do(s) ingrediente(s) activo(s) de uma preparação farmacêutica pode ser conseguida por combinação homogénea do(s) referido(s) ingrediente(s) activo(s) numa matriz hidrofílica, sendo uma rede solúvel, parcialmente 3 solúvel ou insolúvel de polímeros hidrofílicos viscosos, mantidos por entrelaçados químicos ou físicos, por interacções iónicas ou cristalinas, por formação complexa, por ligações de hidrogénio ou forças de van der Waals. A referida matriz hidrofílica intumesce após contacto com água, criando, assim, uma camada gelatinosa protectora a partir da qual o(s) ingrediente(s) activo(s) é(são) lentamente, gradualmente, continuamente libertado(s) ao longo do tempo, quer por difusão através da rede polimérica, por erosão do gelificante, por dissolução do polímero ou por combinação dos mecanismos de libertação.
No entanto, provou ser difícil formular um comprimido com uma combinação adequada de libertação modificada, prolongada ou sustida e, ao mesmo tempo, manter as propriedades, quando é um fármaco que apresenta uma solubilidade relativamente elevada, como é o caso do dicloridrato de pramipexole.
Existem várias abordagens descritas na técnica anterior para proporcionar composições de comprimidos de libertação sustida de pramipexole: 0 documento WO 2004/010997 descreve uma composição farmacêutica de libertação sustida na forma de um comprimido de distribuição oral, compreendendo um sal de pramipexole solúvel em água, disperso numa matriz compreendendo um polímero hidrofílico e um amido, com uma força de tensão de, pelo menos, cerca de 0,15 kN cm“2, de um modo preferido, pelo menos, cerca de 0,175 kN cm“2 e, de um modo mais preferido, cerca de 0,2 kN cm“2, numa fracção sólida representativa do comprimido. A sua revelação é concentrada para proporcionar uma composição com uma rigidez suficiente, mantida durante uma operação de compressão 4 de elevada rapidez, em particular, para resistir à erosão durante a aplicação de uma camada de revestimento.
De acordo com uma forma de realização preferida, é proporcionada uma composição farmacêutica, na forma de um comprimido de distribuição oral, com um núcleo compreendendo mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole numa quantidade de cerca de 0,375, 0, 75, 1,5, 3 ou 4,5 mg, dispersa numa matriz compreendendo (a) HPMC tipo 2208, numa quantidade de cerca de 35% até cerca de 50% em peso do comprimido e, (b) um amido pré-gelatinizado com uma força de tensão de, pelo menos, cerca de 0,15 kN cnT2 a uma fracção sólida de 0,8, numa quantidade de cerca de 45% a cerca de 65% em peso do comprimido; estando o referido núcleo substancialmente contido num revestimento que constitui cerca de 2% até cerca de 7% do peso do comprimido, o referido revestimento compreendendo um componente insolúvel em água ou hidrofóbico baseado em etilcelulose e um componente formador de poros baseado em HPMC, numa quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% em peso do componente baseado em etilcelulose.
Além disso, o documento WO 2004/010999 divulga uma composição farmacêutica distribuída oralmente, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, a referida composição exibindo, pelo menos, um de (a) um perfil de libertação in vitro em que, em média, não mais de cerca de 20% do pramipexole se dissolve no período de 2 horas após colocação da composição num teste de dissolução convencional; e (b) um perfil de absorção de pramipexole in vivo após administração oral de dose única, a humanos adultos saudáveis, em que o tempo para atingir uma média 5 de 20% de absorção é superior a cerca de 2 horas e/ou o tempo para alcançar uma média de 40% de absorção é superior a cerca de 4 horas. No entanto, na utilização prática, parece que qualquer formulação com um perfil de libertação prolongada ou controlada, concebido para uma aplicação diária de uma vez por dia, irá de encontro às seguintes necessidades para as quais faltam ainda os ensinamentos de como ajustar tal perfil.
Os documentos WO 2004/010997 e WO 2004/010999 não divulgam a matéria reivindicada. É um objectivo da presente invenção proporcionar uma composição de comprimido de libertação controlada de pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é adequado para administração oral uma vez por dia. É também um objectivo proporcionar uma composição de comprimido compreendendo pramipexole, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que proporcione um efeito terapêutico ao longo do dia e que permitirá aos doentes tratar os seus sintomas com uma dose diária única do ingrediente activo, que torne possível ajustar o perfil de libertação do ingrediente activo de acordo com um perfil de libertação seleccionado, dependente ou independente dos valores de pH. Além disso, irá ser proporcionado um método de preparação da formulação de comprimido.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
De um modo surpreendente, verificou-se que o pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser utilizado em formulações como comprimidos de libertação prolongada (ou lenta) uma vez por dia e dois princípios de formulação alternativa 6 permitem diferentes tipos de taxas de libertação dependente ou independente do valor de pH. A presente invenção refere-se a uma formulação em comprimido de libertação prolongada, compreendendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa matriz compreendendo pelo menos dois polímeros de intumescimento em água, outro que não o amido pré-gelatinizado e, em que, pelo menos um dos dois polímeros é um polímero aniónico. É preferida uma formulação de comprimido de libertação prolongada, em que o polímero aniónico é seleccionado do grupo de polímeros de ácido acrílico opcionalmente reticulado, polímeros de ácido metacrílico, alginatos e carboximetilcelulose. É também preferida uma formulação de comprimido de libertação prolongada, em que o polímero aniónico é um polímero de ácido acrílico opcionalmente reticulado e em que o conteúdo do polímero de ácido acrílico opcionalmente reticulado na matriz é de cerca de 0,25% em peso a cerca de 25% em peso e, de um modo preferido, de cerca de 0,5% em peso a cerca de 15% em peso e, de um modo preferido, de cerca de 1% em peso até cerca de 10% em peso. É também preferido uma formulação de comprimido de libertação prolongada, em que, pelo menos um dos pelo menos dois polímeros, é um polímero substancialmente neutro, outro que não o amido pré-gelatinizado. É também preferida uma formulação de comprimido de libertação prolongada, em que o polímero substancialmente neutro 7 é seleccionado de hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. É particularmente preferida uma formulação de comprimido de libertação prolongada, em que o polímero substancialmente neutro é a hidroxipropilmetilcelulose e em que o conteúdo de hidroxipropilmetilcelulose na matriz é de cerca de 10% em peso a cerca de 75% em peso e, de um modo preferido, de cerca de 25% em peso a cerca de 65% em peso. É particularmente preferida uma formulação de comprimido de libertação prolongada, em que a matriz compreende cerca de: (a) pramipexole ou um seu sal 0,05 a 5% em peso (b) polímero(s) de intumescimento com água aniónico(s) 0,25 a 25% em peso (c) polímero(s) de intumescimento com água neutro(s) 10 a 75% em peso (d) outros excipientes q.b. 100% em peso É particularmente preferida uma formulação de comprimido de libertação prolongada consistindo de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, Hipromelose 2208, Amido de milho, Carbómero 941, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio.
Uma forma de realização da presente invenção refere-se a uma formulação de comprimido de libertação prolongada compreendendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa 8 matriz compreendendo, pelo menos, um polímero de intumescimento em água, outro que não o amido pré-gelatinizado, de um modo preferido, um polímero neutro, essencialmente de intumescimento em água, um polímero aniónico de intumescimento em água e, opcionalmente, excipientes, o comprimido resultante proporcionando uma característica de libertação dependente de pH com uma característica de libertação mais rápida na gama de pH<4,5 e uma característica de libertação independente de pH na gama de pH 4,5 a 7,5.
As formulações de libertação prolongada, de acordo com a presente invenção, para administração oral, permitem seleccionar e estimar que característica de libertação in vitro e qual o momento de uma formulação mais adequado para alcançar os perfis plasmáticos in vivo desejados, de um modo preferido, com uma aplicação de uma vez por dia. Deste modo, foi desenvolvido um princípio de formulação com várias variantes para um comprimido de matriz unitária, í. e., são proporcionadas formulações com diferentes tipos de taxa de libertação e está disponível uma dependência de pH diferente. Estas formulações alternativas são benéficas para doentes, uma vez que a distribuição prolongada de fármaco libertado irá permitir que os doentes tratem os seus sintomas com uma dose diária única, aumentando, deste modo, a conveniência e cumprimento por parte dos doentes. 0 termo "característica de libertação in vitro", como aqui utilizado anteriormente ou posteriormente, refere-se a características de libertação como as obtidas numa espécie de meio líquido utilizado normalmente para experiências in vitro, em que a libertação do ingrediente activo da formulação de libertação prolongada pode ocorrer, i. e., por exemplo, em meio de dissolução in vitro, mas também em fluidos corporais ou 9 fluidos corporais simulados, mais em particular, em fluidos gastrointestinais.
No âmbito da presente invenção, o termo libertação "prolongada" deverá ser entendida em contraste a uma libertação imediata, o ingrediente activo é libertado continuamente, de um forma gradual, ao longo do tempo, umas vezes mais lento e outras mais rápido, dependente ou independente do valor de pH. Em particular, o termo indica que a formulação não liberta a dose completa do ingrediente activo imediatamente após dosagem oral e que a formulação permite uma redução na frequência de dosagem, seguindo a definição para libertação prolongada, alternando com a libertação lenta. Uma libertação prolongada ou lenta, normalmente utilizada com acção prolongada, libertação sustida ou libertação modificada, a forma de dosagem é uma forma de dosagem que permite uma redução na frequência de dosagem ou um aumento significativo no cumprimento por parte do doente ou desempenho terapêutico, quando comparado ao apresentado como uma forma de dosagem convencional (e. g., como uma solução ou uma forma de dosagem sólida convencional, de libertação imediata de fármaco).
Uma caracteristica de libertação que é independente de pH indica que a caracteristica de libertação é virtualmente a mesma em meio com pH diferente.
De acordo com os ensinamentos da presente invenção, são proporcionadas formulações de comprimido de libertação prolongada com diferentes perfis de libertação in vitro.
Acredita-se que os comprimidos de libertação prolongada da presente invenção se aplicam a matrizes poliméricas de erosão 10 parcial e de intumescimento. Com base nos mecanismos assumidos, o perfil de libertação pode seguir aproximadamente a raiz quadrada do tempo relativamente a características de libertação in vitro exponenciais. Dependendo da forma de realização particular da formulação ser rápida no suco gástrico simulado com um pH < 4,5 mas ser independente do valor de pH na gama de 4,5 a 7,5. Uma libertação mais rápida em suco gástrico simulado versus libertação mais lenta no fluido intestinal, pode ser vantajosa em casos em que é desejado um efeito de quantidade da dose da forma de dosagem, em que um perfil de libertação independente da variação de pH poderá ser vantajoso para reduzir o risco de efeitos de esvaziamento de dose e alimentos. 0 polímero de intumescimento com água da presente invenção representa, pelo menos, um polímero de intumescimento com água hidrofílico constituindo a matriz de libertação prolongada que liberta lentamente o pramipexole, ou o seu sal, como o ingrediente activo. 0 polímero intumesce após contacto com fluido aquoso após administração, resultando numa geleia de regulação de libertação de fármaco viscoso. A viscosidade do polímero varia, de um modo preferido, de 150 a 100000 mPa.s (viscosidade aparente de uma solução aquosa a 2% a 20 °c.) .
Exemplos de tais polímeros são polímeros substancialmente neutros, passíveis de intumescimento, ou polímeros aniónicos de intumescimento em água. O termo "polímeros substancialmente neutros de intumescimento em água", da presente invenção, compreendem alquilceluloses, tais como, metilcelulose, hidroxialquilceluloses, por exemplo, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e 11 hidroxibutilcelulose; hidroxialquil alquilceluloses, tais como, hidroxietilmetilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose; ésteres carboxialquilcelulose; outros di-, oligo- e polissacáridos naturais, semi-sintéticos ou sintéticos, tais como galactomananos, tragacanto, agar, goma de guar e polifructanos; copolímeros de metacrilato; álcool polivinilico; polivinilpirrolidona, copolimeros de polivinilpirrolidona com acetato de vinilo; combinações de álcool polivinilico e polivinilpirrolidona; óxidos de polialquileno, tais como óxido de polietileno e óxido de polipropileno e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, de um modo preferido, derivados de éter de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose, de um modo muito preferido, hidroxipropilmetilcelulose. 0 termo "polímero aniónico de intumescimento com água" da presente invenção compreende polimerisato de ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico, alginatos, carragenanos, acácia, goma de xantano, derivados de quitina, tais como quitosano, carmelose de sódio, carmelose de cálcio, de um modo preferido, polimerisato de ácido acrílico.
Os graus de viscosidade diferentes de hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose estão disponíveis comercialmente. A hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) utilizada de um modo preferido na presente invenção, tem um grau de viscosidade a variar de cerca de 3500 mPa.s até cerca de 100000 mPa.s, em particular a variar de cerca de 4000 mPa.s a cerca de 20000 mPa.s e, de um modo muito particular, um grau de viscosidade de cerca de 6500 mPa.s a cerca de 15000 mPa.s (viscosidade aparente de uma solução aquosa a 2% a 20 °C.), e. g., hipromelose 2208 ou 2206 (DOW, Antwerp, Bélgica) . O HPMC tipo 2208 contém 19-24% em 12 peso de substituintes metoxilo e 4-12% em peso de hidroxipropoxilo. É preferida a hidroxipropilcelulose com uma viscosidade superior a 1500 mPa.s (viscosidade aparente de uma solução aquosa a 1% a 20 °C), em particular, hidroxipropilcelulose com uma viscosidade na gama de cerca de 1500 até cerca de 3000 mPa.s, de um modo preferido, de 4000 a 6500 mPa.s (solução aquosa a 2%), e. g., a série Klucel, tal como o Klucel M (Hercules, Wilmington, USA).
Sem desejar estar ligado à teoria, acredita-se que existem três mecanismos principais pelos quais o pramipexole ou um sal do mesmo pode ser libertado de uma matriz hidrofílica: dissolução, erosão e difusão. 0 pramipexole ou o seu sal irá ser libertado pelo mecanismo de dissolução quando está homogeneamente disperso na rede de matriz de um polimero solúvel. A rede irá dissolver-se gradualmente no tracto gastrointestinal, libertando, deste modo, gradualmente, a sua carga. O polimero de matriz pode sofrer erosão, gradualmente, a partir da superfície de matriz, libertando, do mesmo modo, o pramipexole, ou o seu sal, ao longo do tempo. Quando o pramipexole é processado numa matriz constituída por um polimero insolúvel, será libertado por difusão: os fluidos gastrointestinais penetram a matriz como uma esponja insolúvel e difundem de novo com o fármaco.
Deste modo, os polímeros de intumescimento com água que constituem a matriz proporcionam, principalmente, o perfil farmacocinético de libertação controlada da preparação. Dependendo da quantidade de polímero(s) de intumescimento com água processado(s) na preparação, o perfil de libertação pode 13 ser ajustado, i. e., quantidades grandes de polímero de intumescimento conduzem a um efeito de libertação sustida mais pronunciado e vice versa. De um modo preferido, a quantidade de polímero de intumescimento com água, na presente formulação, varia de cerca de 10 a cerca de 80% em peso.
Além disso, quando se utiliza uma combinação de polímeros, a proporção dos referidos polímeros influencia, também, o perfil de libertação da preparação. Uma combinação de diferentes polímeros oferece a possibilidade de combinar diferentes mecanismos através dos quais o pramipexole é libertado da matriz. Tal combinação facilita o controlo do perfil farmacocinético de libertação da preparação de acordo com a sua vontade. Por exemplo, quando se utiliza um ou mais polímeros de intumescimento com água, em particular hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, a percentagem de peso da hidroxipropilmetilcelulose, de um modo preferido, varia de 25 a cerca de 62%; a percentagem de peso da hidroxipropilcelulose, de um modo preferido, varia entre 0% e cerca de 16%. A libertação do pramipexole ou um seu sal, da matriz contendo hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose ocorre através de um conjunto combinado de mecanismos de libertação. Devido à solubilidade elevada da hidroxipropilmetilcelulose relativamente à hidroxipropilcelulose, o último irá dissolver-se gradualmente e sofrer erosão a partir da matriz, enquanto o último irá actuar mais como um formador de matriz do tipo esponja libertando o ingrediente activo, principalmente por difusão.
Além do pramipexole, ou um seu sal, e o(s) polímero (s) de intumescimento com água, a formulação da presente invenção pode 14 opcionalmente compreender mais excipientes, í. e., agentes de formulação farmaceuticamente aceitáveis, de modo a promover a preparação, compressibilidade, aparência e sabor da preparação. Estes agentes de formulação compreendem, por exemplo, diluentes ou enchimentos, deslizantes, agentes de ligação, agentes de granulação, agentes anti-sedimentação, lubrificantes, aromas, corantes e conservantes. Outros excipientes convencionais conhecidos na técnica podem também ser incluídos.
Os enchimentos podem ser seleccionados de enchimentos solúveis, por exemplo, sacarose, lactose, em particular mono-hidrato de lactose, trealose, maltose, manitol e sorbitol. Podem ser utilizados diferentes graus de lactose. Um tipo de lactose utilizado, de um modo preferido, na presente invenção é o mono-hidrato de lactose de malha 200 (DMV, Veghel, Holanda). Podem também, de um modo preferido, ser utilizados outros mono-hidratos de lactose, mono-hidrato de lactose do tipo DCL 11 (DMV, Veghel, Holanda). A notificação de DCL refere-se a "Direct Compression Lactose". O número 11 é um número de referência do fabricante. No caso de um ingrediente activo solúvel em água, como um descrito nesta invenção, de um modo mais preferido, enchimentos insolúveis em água, tais como amido e derivados de amido, outros que não o amido gelatinizado, e. g., amido de milho, amido de batata, amido de arroz ou amido de trigo, celulose microcristalina, di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico e fosfato de cálcio dibásico anidro, de um modo preferido, amido de milho, pode ser utilizado em adição a ou em vez de enchimentos solúveis em água. A percentagem em peso total ou enchimento varia entre cerca de 5% e cerca de 75% em peso.
Pode ser utilizado um deslizante para melhorar as propriedades de fluxo em pó antes de e durante a compressão e 15 redução do bolo. Os deslizantes adequados incluem dióxido de silício coloidal, trisilicato de magnésio, celulose em pó, talco, fosfato de cálcio tribásico e semelhantes. 0 dióxido de silício coloidal está, de um modo preferido, incluído como um deslizante numa quantidade até cerca de 2%, de um modo preferido, cerca de 0,2% a cerca de 0,8%, em peso do comprimido.
Pode ser utilizado um lubrificante para potenciar a libertação de um comprimido do dispositivo no qual é formado, por exemplo, prevenindo a aderência à face de um cunho superior ("recolha") ou punho inferior ("adesão"). Os lubrificantes adequados incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, óleo de canola, palmitoestearato de glicerilo, óleo vegetal hidrogenado, óxido de magnésio, óleo mineral, poloxamero, polietilenoglicol, álcool polivinílico, benzoato de sódio, laurilsulfato de sódio, fumarato sódico de estearilo, ácido esteárico, talco, óleo vegetal hidrogenado, estearato de zinco e semelhantes. Numa forma de realização, o estearato de magnésio está incluído como um lubrificante, numa quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 1,5%, de um modo preferido, cerca de 0,3% a cerca de 1%, em peso do comprimido.
Entre os agentes de formulação opcionais compreendidos na formulação de matriz podem ser mencionados agentes, tais como polividona; copovidona; amida; acácia; gelatina; derivados de algas, e. g., ácido algínico, alginato de sódio e cálcio; celulose, de um modo preferido, celulose microcristalina, derivados de celulose, e. g., etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, com propriedades de ligação seca ou húmida e de granulação; e antiaderentes, tais como talco e estearato de magnésio. 16
Em algumas formas de realização da presente invenção é proporcionado um perfil de libertação dependente de pH, a libertação do pramipexole ou do seu sal do comprimido e subsequente absorção na corrente sanguínea pode variar durante a passagem da forma de dosagem ao longo do tracto gastrointestinal. Assim, a formulação proporciona uma característica de libertação dependente do pH, em que a característica de libertação na gama de pH<4,5 é mais rápida e uma característica de libertação na gama de 4,5=pH=7,5 mais lenta e também dependente do pH.
Podem ser aplicados os detalhes acima para o polímero de intumescimento com água e selecção e tipo de excipientes opcionais.
Além disso, está presente obrigatoriamente um polímero aniónico de intumescimento com água, de um modo preferido, um ácido acrílico polimerizado, que é, de um modo preferido, seleccionado das séries de carbómero ou carbopol®, polimerisatos de ácido acrílico conhecidos, com pesos moleculares elevados. Particularmente preferidos são, por exemplo, carbómero 941 (carbopol® 71 G, carbopol® 971) e carbómero 934 (carbopol® 974). 0 polimerisato de ácido acrílico está, de um modo preferido, presente na gama de 0,25 a 25% em peso, particularmente preferido, 0,5 a 15% em peso, de um modo preferido, 1 a 10% em peso. A dependência do pH resulta da presença de um polímero de intumescimento com água aniónico, particularmente preferido da presença de polomerisato de ácido acrílico que é suposto intumescer numa extensão superior na gama de pH ácido acima de pH 4,5 e na gama de pH alcalino. 17
Uma quantidade superior de ácido acrílico conduz a uma diminuição da taxa de libertação. Deste modo, ajustando a quantidade de polimerisato de ácido acrílico torna-se depois possível alterar os perfis de dissolução consoante desejado. Para ajustar a quantidade de polimerisato de ácido acrílico na gama preferida de 0,25 a 25% em peso, proporciona outra vantagem, que os perfis de dissolução adequados possam ser ajustados, resp. mantidos para várias formulações compostas por diferentes quantidades e/ou tipos de agentes formadores de gel, polímeros de intumescimento com água, enchimentos e ligandos secos.
De acordo com uma forma de realização da presente invenção, a matriz da formulação de comprimido de libertação prolongada compreende ou consiste essencialmente de hidroxipropilmetilcelulose, polimerisato de ácido acrílico e outros excipientes. A quantidade de hidroxipropilmetilcelulose está, de um modo preferido, na gama de 10 a 75%, particularmente preferido de 25 a 65%, de um modo muito preferido, de 35 a 55% em peso. A quantidade de polimerisato de ácido acrílico, é um modo preferido, como mencionado acima. A quantidade de excipientes adicionais está, de um modo preferido, na gama de 90 a 25%, particularmente preferido de 75 a 35%, de um modo muito preferido, de 65 a 45% em peso. Pode estar presente, adicionalmente, carboximetilcelulose de sódio, de um modo preferido, na gama de 5 a 50%, particularmente preferido, de 10 a 40%, de um modo muito preferido, de 15 a 30% em peso.
Como ingrediente activo, pode estar presente o pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em qualquer quantidade adequada para o tratamento desejável de um doente. Um sal preferido de pramipexole é o sal dicloridrato, de um modo 18 muito preferido, na forma de mono-hidrato. As quantidades normais são de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg de sal de pramipexole. De acordo com uma forma de realização particularmente preferida e. g., 0,750 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, correspondendo a 0,524 mg de base anidra, são utilizadas na formulação de comprimido de libertação prolongada, de acordo com a presente invenção. No entanto, pode ser utilizada qualquer outra quantidade de ingrediente activo adequado para o tratamento, com a única condição de que a quantidade de pramipexole ou sal seja suficiente para proporcionar uma dose diária de um até uma alguns, por exemplo, um a cerca de 4, de comprimidos a serem administrados de uma só vez. De um modo preferido, a dose diária completa a ser distribuída num único comprimido. Uma quantidade de sal de pramipexole, expressa como o equivalente de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg por comprimido ou cerca de 0,05% a cerca de 5% em peso da composição, será, no geral, adequada. De um modo preferido, está presente uma quantidade de cerca de 0,2 a cerca de 6 mg, de um modo mais preferido, uma quantidade de cerca de 0,3 a cerca de 5 mg, por comprimido. As quantidades de dosagem especificas por comprimido e. g. incluem 0,375, 0,5, 0,75, 1, 0, 1, 5, 3,0 e 4,5 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole. A quantidade que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz varia de acordo com a patologia a ser tratada, a gravidade da referida patologia e o doente a ser tratado.
Uma formulação de comprimido de libertação prolongada de acordo com a presente invenção tem, de um modo preferido, a seguinte composição: 19 0,05 a 5% em peso 10 a 75% em peso > 0 a 25% em peso ad 100% em peso. pramipexole ou um seu sal polímero de intumescimento com água(s) polimerisato de ácido acrílico Outro(s) excipiente(s) opcional(is)
Deste modo, uma formulação de comprimido de libertação prolongada particularmente preferida da presente invenção consiste de 0,1 a 2% em peso de pramipexole ou um seu sal; 25 a 65% em peso de hidroxipropilmetilcelulose; > 0 a 40% em peso de carboximetilcelulose de sódio; 0 a 75% em peso de amido de milho, outro que não amido pré-gelatinizado; > 0 a 15% em peso de polimerizato acrílico, de um modo preferido, carbómero 941; 0,5 a 50% em peso de excipientes, de um modo preferido, seleccionados do grupo consistindo de dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, mono-hidrato de lactose, manitol, celulose microcristalina, fosfato de cálcio anidro dibásico, hidroximetilcelulose, povidona, copovidona, talco, macrogol, dodecilsulfato de sódio, óxidos de ferro e dióxido de titânio.
De acordo com a presente invenção, está presente um amido, outro que não o amido pré-gelatinizado, de um modo preferido, amido de milho, que pode conferir várias funções ao mesmo tempo, 20 tais como de enchimento, de deslizante e semelhantes. No entanto, pode ser preferido, excluir completamente o amido da formulação de comprimido de acordo com a presente invenção, que pode ser substituído por um ou mais do(s) seguinte (s) excipiente (s) mencionado(s) acima. Além disso, um amido com uma força de tensão de, pelo menos, cerca de 0,15 kN crrf2 numa fracção sólida representativa do comprimido, como reivindicado de acordo com o documento WO 2004/010997, não é necessário de acordo com a presente invenção. É preferido que não esteja presente nenhum revestimento na formulação de comprimido de acordo com a presente invenção. No entanto, o comprimido de libertação imediata da invenção pode compreender um revestimento não funcional. Um revestimento não funcional pode compreender um componente polimérico, por exemplo, HPMC, opcionalmente com outros ingredientes, por exemplo, um ou mais plastificantes, corantes, etc. O termo "não funcional", no presente contexto, significa não ter efeito substancial nas propriedades de libertação do comprimido e o revestimento serve para outro objectivo útil. Por exemplo, tal revestimento pode conferir um aspecto distinto ao comprimido, proporcionar protecção contra o atrito durante o embalamento e transporte, melhorar a deglutição e/ou ter outros benefícios. Um revestimento não funcional deverá ser aplicado numa quantidade suficiente para proporcionar uma cobertura completa do comprimido. Tipicamente, é adequada uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 10%, mais tipicamente, uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 5%, em peso do comprimido como um todo.
Os comprimidos da presente invenção podem estar em qualquer forma e tamanho adequados, por exemplo, redondos, ovais, poligonais ou em forma de almofada e, opcionalmente, ter marcas 21 de superfície não funcionais. De acordo com a presente invenção, é preferido que os comprimidos de libertação imediata sejam brancos a branco sujo e de forma oval ou redonda, biconvexa.
Os comprimidos da invenção podem ser embalados num recipiente, acompanhados por um folheto informativo proporcionado informação pertinente tal como, por exemplo, dosagem e informação de administração, contra-indicações, precauções, interacções com o fármaco e reacções secundárias. A presente invenção refere-se, também, à utilização da formulação de comprimido de libertação prolongada de acordo com a presente invenção para preparar uma composição médica para o tratamento da doença de Parkinson e complicações ou distúrbios associados a esta.
Além disso, a presente invenção refere-se, de um modo preferido, a um método de preparação da formulação de comprimidos de libertação prolongada via um processo de compressão directa compreendendo os passos de (1) produzir uma trituração do ingrediente activo em que o ingrediente activo é o pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por pré-envolvimento deste com uma porção do(s) polímero(s) de intumescimento com água e/ou outro (s) excipiente (s) num misturador, em que o pramipexole ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é moído, de um modo preferido, peg-moído, antes de utilizar; (2) pré-misturar a trituração do ingrediente activo do passo (1), a porção principal do(s) polímero(s) de 22 intumescimento com água e/ou excipientes num misturador para obter uma pré-mistura; (3) peneirar, opcionalmente a seco, a pré-mistura através de uma peneira de modo a segregar as partículas coesivas e melhorar a uniformidade do conteúdo; (4) misturar a pré-mistura do passo (2) ou (3) num misturador, opcionalmente por adição dos restantes excipientes à mistura e continuando a misturar; e (5) transformar a mistura final em comprimidos por compressão desta numa prensa de comprimidos adequada para produzir comprimidos de matriz.
Deste modo, os comprimidos são preparados via um processo de compressão directa. Para alcançar a uniformidade de conteúdo adequada nesta formulação de carga de fármaco baixa, o ingrediente activo é, de um modo preferido, peg-moído. De um modo preferido, a distribuição do tamanho das partículas da substância peg-moída, como determinado por difractometria a laser, utilizando um sistema de distribuição a seco, é caracterizada 90% (V/V) da fracção da partículas ser inferior a 100 pm, de um modo muito preferido, 90% (V/V) da fracção de partículas ser inferior a 75 pm em diâmetro.
Podem também ser aplicados outros processos à preparação dos comprimidos de libertação prolongada de pramipexole, como a granulação húmida e compactação por rolo convencionais. No caso da granulação húmida, de um modo preferido, o pramipexole é granulado com enchimentos adequados, como e. g., amidos, outros que não o amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, 23 mono-hidrato de lactose ou fosfato de cálcio dibásico anidro e agentes de ligação húmidos, como e. g., hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, povidona, copovidona e pasta de amido, conduzindo a um concentrado de ingrediente activo, que após secagem e peneira seca é misturado com a fracção principal dos excipientes formadores de gel, como todos os princípios de retardamento descritos acima.
No caso da compactação por rolo ou, por outras palavras, granulação a seco, quer a pré-mistura do pramipexole com parte dos excipientes utilizados no processo de compressão directa ou a mistura complete contendo todos os excipientes, é processada através de um compactador de rolo convencional para formar tiras, que são depois peneiradas em grânulos que são finamente misturados com outros excipientes, como deslizantes, lubrificantes e anti-aderentes.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é fluxograma ilustrando uma forma de realização preferida do processo de compressão directa de acordo com a presente invenção; A Figura 2 é um gráfico ilustrando os perfis de dissolução de uma formulação de comprimido de matriz, de acordo com a presente invenção, que contem 4% em peso de carbopol® em 3 meios de pH diferente; e A Figura 3 é um gráfico ilustrando os perfis de dissolução de 3 formulações de comprimidos de matriz que contêm 0%, 1% e 4% em peso de carbopol®, respectivamente. 24 A Figura 1 ilustra uma forma de realização preferida do processo de preparação relativamente ao fluxograma em que a preparação do comprimido de libertação imediata dos Exemplos 1 e 2 é apresentada como exemplo. A Figura 1 mostra os passos do processo detalhados e os controlos de processo efectuados. 0 passo (1) do processo refere-se à trituração do ingrediente activo, í. e., no caso presente, um sal de pramipexole, mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, em qualidade peg-moída, é pré-misturado com uma porção do polímero, neste caso a hidroxipropilmetilcelulose, num misturador normalmente conhecido. No fluxograma, é utilizado um misturador ou agitador de queda livre Turbula. 0 tempo de mistura é de vários minutos, no presente caso, de um modo preferido, 10 min.
No passo (2) do processo, de acordo com o fluxograma, é efectuada uma pré-mistura, em que a trituração do ingrediente activo e a porção principal do(s) polímero(s) de intumescimento em água e excipientes são pré-misturados durante vários minutos para obter uma pré-mistura. No caso presente, a porção principal da hidroxipropilmetilcelulose (hipromelose), amido de milho Carbómero 941 e dióxido de silício coloidal são pré-misturados durante 5 min. no misturador ou agitador Turbula mencionado acima.
De acordo com o seguinte passo (3) do processo, pode ocorrer opcionalmente uma peneiração a seco. A pré-mistura pode ser peneirada manualmente através de uma peneira, por exemplo, uma peneira de tamanho de malha de 0,8 mm, de modo a separar as partículas coesivas segregadas e para melhorar a uniformidade do conteúdo. 25
No passo (4) do processo subsequente, o passo de mistura principal é efectuado de modo a que os componentes sejam misturados durante vários minutos, de um modo preferido, 5 min. no misturador Turbula após peneiração. Opcionalmente, podem ser adicionados outros excipientes nesta fase, no fluxograma, o componente estearato de magnésio é adicionado à mistura principal e é efectuada a misturada de novo, durante vários minutos, e. g., 3 min, no misturador Turbula (mistura final) para obter a mistura final. 0 passo (5) do processo de acordo com a presente invenção é a transformação em comprimido. A mistura final é compressa numa prensa de comprimidos adequada para produzir, por exemplo, comprimidos de matriz de forma rectangular (comprimidos ER = comprimidos de libertação prolongada). De modo a controlar e manter a qualidade necessária, os comprimidos de matriz obtidos são submetidos aos seguintes controlos durante o processo: massa do comprimido, dureza, peso do comprimido e fragilidade.
Os comprimidos de libertação prolongada de pramipexole da presente invenção podem depois ser colocados, por exemplo, em garrafas de Polietileno de Elevada Densidade (HDPE). As garrafas são bem fechadas com tampas de rosca e marcadas apropriadamente, sendo todas as actividades de embalamento e rotulagem efectuadas de acordo com os regulamentos de cGMP. Alternativamente, pode ser utilizada uma embalagem do tipo blister, e. g., utilizando blisters de alumínio/folha de alumínio. A Figura 2 representa um gráfico ilustrando os perfis de dissolução de uma formulação de comprimido de matriz, de acordo 26 com a presente invenção. 0 comprimido de matriz contém 4% em peso de carbopol®, é apresentada a composição detalhada no Exemplo 2. São apresentadas as características de libertação do comprimido de matriz em 3 meios de pH diferente, i. e., em tampão fosfato 0,05 M, pH = 6,8, n = x, no suco gástrico simulado, pH = 1,2, n = xeem tampão Mcllvaine, pH=4,5, n = x; (x... representa o número de unidades testadas). A percentagem do valor do ingrediente activo libertado é colocada graficamente relativamente ao tempo (horas). A Figura 3 representa um gráfico ilustrando os perfis de dissolução de 3 formulações de comprimido de matriz. Os comprimidos de matriz não contêm carbopol®, 1% ou 4% em peso de carbopol®, respectivamente, as composições detalhadas são apresentadas nos Exemplos 1, 2 e 4. O meio é um tampão fosfato 0,05 M, pH = 6,8. A percentagem do valor do ingrediente activo libertado é representada graficamente relativamente ao tempo (horas).
As figuras 2 e 3 mostram uma caracteristica de libertação in vitro independente de pH, na gama de pH de 1 a 7,5, no caso do carbopol® não estar presente e uma caracteristica de libertação dependente de pH, em que a caracteristica de libertação na gama de pH < 4,5 é mais rápida no caso do carbopol® estar presente. Um aumento da quantidade de carbopol® conduz a uma taxa de libertação diminuída.
As vantagens da presente invenção são várias:
De acordo com a presente invenção, os comprimidos de libertação prolongada contendo pramipexole ou o seu sal estão disponíveis, mostrando diferentes perfis de libertação in vitro. 21 É possível seleccionar uma característica de libertação sob medida para a necessidade do doente, sintomas e quadro clínico observado. A indicação primária para o pramipexole, doença de Parkinson, é uma patologia que se torna mais prevalente com o avançar da idade e, muitas vezes, acompanhada por declínio na memória. Deste modo, os comprimidos de matriz de acordo com a presente invenção que proporcionam uma libertação prolongada ou lenta de pramipexole, ou um seu sal, permitem simplificar o esquema de administração ao doente por redução da quantidade de ingestões diárias recomendadas e melhorar o cumprimento, por parte doente, particularmente relevante para doentes mais novos. A formulação de comprimido de libertação prolongada da invenção proporciona uma dose diária, de um modo preferido, administrada de uma só vez.
Além disso, os comprimidos da presente invenção podem ser preparados via uma compressão directa, processo de granulação húmida ou seca que se aplica a ambos os tipos de comprimidos de matriz de libertação prolongada. A invenção descrita irá agora ser ilustrada pelos Exemplos que se seguem várias outras formas de realização e tornar-se-ão evidentes para os especialistas na técnica da presente descrição. 28
Exemplos
De acordo com a presente invenção, foram preparados comprimidos de libertação prolongada de pramipexole. Os comprimidos dos Exemplos são comprimidos de cor branca a branco sujo, com formas rectangulares de 14 x 6,8 mm, biconvexos. Os comprimidos têm como objectivo serem administrados oralmente e não deverão ser divididos em metades. Os comprimidos de pramipexole nos Exemplos contêm 0,75 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, correspondendo a 0,524 mg de pramipexole livre, base anidra.
Exemplo 1 É apresentada uma forma de realização da composição qualitativa e quantitativa dos comprimidos de libertação prolongada de acordo com a presente invenção na TABELA 1. 29 TABELA 1:
Composição qualitativa e quantitativa de comprimido de libertação prolongada de pramipexole
Ingrediente mg por de comprimido 0,75 mg Função Referência a Padrões Mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, peg-moido 0, 750 Ingrediente activo Padrão Comum Hipromelose 2208 (Metocel K 15 M) 157,500 Agente de intumescimento Ph.Eur./USP Amido de milho 183,700 Enchimento Ph.Eur./NF Carbómero 941 (Carbopol® 71 G) 3,500 Agente de gelificação Ph.Eur./NF Dióxido de silício coloidal 2,800 Deslizante Ph.Eur./NF Estearato de magnésio 1, 750 Lubrificante Ph.Eur./NF Total 350,000
Exemplo 2 É apresentada outra forma de realização da composição qualitativa e quantitativa dos comprimidos de libertação prolongada de pramipexole, de acordo com a presente invenção, na TABELA 2. 30 TABELA 2: Composição qualitativa e quantitativa de comprimido de libertação prolonqada de pramipexole
Ingrediente mg por de comprimido 0, 75 mg Função Referência aos Padrões Mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, peg-moido 0, 750 Ingrediente activo Padrão Comum Hipromelose 2208 (Metocel K 15 M) 157,500 Agente de intumescimento Ph.Eur./USP Amido de milho 174,600 Enchimento Ph.Eur./NF Carbómero 941 (Carbopol® 71 G) 14,000 Agente de gelificação Ph.Eur./NF Dióxido de silício coloidal 1,400 Deslizante Ph.Eur./NF Estearato de magnésio 1,750 Lubrificante Ph.Eur./NF Total 350,000 EXEMPLO 3 A fórmula do lote para duas formulações de comprimidos de pramipexole do Exemplo 1 e 2 é apresentada na Tabela 3. 0 tamanho do lote da mistura final corresponde a um tamanho de lote de 2000 comprimidos. 31
Tabela 3: Composição por lote de pramipexole de comprimidos de ER de 0,75 mg
Ingrediente Gramas por lote Exemplo 1 Gramas por lote Exemplo 2 Mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, peg-moido 1,500 1,500 Hipromelose 2208 315,000 315,000 Amido de milho 367,400 349,200 Carbómero 941 7,000 28,000 Dióxido de silício coloidal 5, 600 2,800 Estearato de magnésio 3,500 3,500 Massa Total 700,000 700,000
Exemplo 4 - Exemplo de Referência ver Fig.3
Os seguintes Exemplos mostram uma formulação de comprimido de pramipexole que proporciona uma caracteristica de libertação independente na gama de pH de 1 a 7,5. 32
Tabela 4
Constituentes mg/comprimido Mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, peg-moído 0, 750 Hipromelose 2208 (Metocel K 100 M) 157,500 Amido de milho 187,900 Dióxido de silício coloidal 2,100 Estearato de magnésio 1, 750 Peso total do comprimido de matriz 350,000
Exemplo 5
Os seguintes Exemplos 6 a 14 mostram formulações de comprimido de pramipexole que correspondem a uma formulação proporcionando uma característica de libertação mais rápida para pH < 4,5.
Tabela 5
Constituentes mg/comprimido Mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, peg-moído 0, 750 Hipromelose 220 (Metocel K 15 M) 175,000 Carboximetilcelulose de sódio 87,500 Mono-hidrato de lactose (200 de malha) 52,500 Celulose microcristalina (grau PH 101) 31,100 33 (continuação)
Constituentes mg/comprimido Dióxido de silício coloidal 1, 400 Estearato de magnésio 1, 750 Peso total do comprimido de matriz 350,000
Exemplo 6
Tabela 6
Constituentes mg/comprimido Mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, peg-moído 0, 750 Hipromelose 2208 (Metocel κ 15 M) 175,000 Carboximetilcelulose de sódio 87,500 Mono-hidrato de lactose (200 de malha) 52,500 Celulose microcristalina (grau PH 101) 27,600 Carbómero 941 (Carbopol® 71 G) 3,500 Dióxido de silício coloidal 1,400 Estearato de magnésio 1, 750 Peso Total do comprimido de matriz 350,000 34
Exemplo 7
Tabela 7
Constituentes mg/comprimido Mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, peg-moído 0, 750 Hipromelose 2208 (Metocel K 15 M) 175,000 Carboximetilcelulose de sódio 87,500 Mono-hidrato de lactose (200 de malha) 45,500 Celulose microcristalina (grau PH 101) 24,100 Carbómero 941 (Carbopol® 71 G) 14,000 Dióxido de silicio coloidal 1, 400 Estearato de magnésio 1, 750 Peso Total do comprimido de matriz 350,00
Exemplo 8-11 omitidos.
Exemplo 12
Tabela 12
Constituentes mg/comprimido Mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, peg-moido 0, 750 Hipromelose 2208 (Metocel K 15 M) 157,500 Amido de milho 163,400 35 (continuação)
Constituentes mg/comprimido Carbómero 941 (Carbopol® 71 G) 24,500 Dióxido de silício coloidal 2,100 Estearato de magnésio 1, 750 Peso Total do comprimido de matriz 350,000
Exemplo 13
Tabela 13
Constituentes mg/comprimido Mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, peg-moido 0, 750 Hipromelose 2910 (Metocel E 5) 0, 788 Amido de milho 173,812 Hipromelose 2208 (Metocel K 15 M) 157,500 Carbómero 941 (Carbopol® 71 G) 14,000 Dióxido de silício coloidal 1, 400 Estearato de magnésio 1, 750 Peso Total do comprimido de matriz 350,000 36
Exemplo 14
Tabela 14
Constituentes mg/comprimido Mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, peg-moído 0, 750 Hipromelose 2208 (Metocel K 15 M) 148,500 Amido de milho 160,620 Carbómero 941 (Carbopol® 71 G) 16,500 Dióxido de silício coloidal 1, 980 Estearato de magnésio 1, 650 Peso Total do comprimido de matriz 330,000
Lisboa, 13 de Dezembro de 2010 37

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Formulação de comprimido de libertação prolongada compreendendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa matriz compreendendo, pelo menos, dois polímeros de intumescimento com água, outro que não o amido pré-gelatinizado e, em que, pelo menos, um dos pelo menos dois polímeros é um polímero aniónico.
  2. 2. Formulação de comprimido de libertação prolongada da reivindicação 1, em que o polímero aniónico é seleccionado do grupo de polímeros do ácido acrílico opcionalmente reticulado, polímeros de ácido metacrílico, alginatos e carboximetilcelulose.
  3. 3. Formulação de comprimido de libertação prolongada da reivindicação 2, em que o polímero aniónico é um polímero de ácido acrílico opcionalmente reticulado, e em que o conteúdo do polímero de ácido acrílico opcionalmente reticulado na matriz é de cerca de 0,25% em peso a cerca de 25% em peso e, de um modo preferido, de cerca de 0,5% em peso a cerca de 15% em peso e, de um modo preferido, de cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso.
  4. 4. Formulação de comprimido de libertação prolongada da reivindicação 1, em que, pelo menos, um dos pelo menos dois polímeros é um polímero substancialmente neutro, outro que não o amido pré-gelatinizado.
  5. 5. Formulação de comprimido de libertação prolongada da reivindicação 4, em que o polímero substancialmente neutro é 1 seleccionado de hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose.
  6. 6. Formulação de comprimido de libertação prolongada da reivindicação 4, em que o polímero substancialmente neutro é a hidroxipropilmetilcelulose e em que o conteúdo de hidroxipropilmetilcelulose na matriz é de cerca de 10% em peso a cerca de 75% em peso e, de um modo preferido, de cerca de 25% em peso a cerca de 65% em peso.
  7. 7. Formulação de comprimido de libertação prolongada da reivindicação 4, em que a matriz compreende cerca de: (a) pramipexole ou um seu sal 0,05 a 5% em peso (b) Polímero(s) de intumescimento 0,25 a 25% em peso com água aniónico (c) Polímero(s) de intumescimento 10 a 75% em peso com água neutro (d) Outros excipientes q.b. 100 % em peso
  8. 8. Formulação de comprimido de libertação prolongada da reivindicação 1, consistindo de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexole, Hipromelose 2208, Amido de milho, Carbómero 941, Dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio.
  9. 9. Formulação de comprimido de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 1, o comprimido resultante proporcionado uma característica de libertação dependente de pH com uma característica de libertação mais rápida na gama de pH<4,5, 2 e uma característica de libertação dependente de pH na gama de pH 4,5 a 7,5.
  10. 10. Formulação de comprimido de libertação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a quantidade de pramipexole ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo contida é suficiente para proporcionar uma dose diária administrada de uma só vez.
  11. 11. Método de preparação da formulação de comprimido de libertação prolongada de acordo com uma das reivindicações 1 a 10 anteriores, via um processo de compressão directa compreendendo os passos de (1) produzir uma trituração de ingrediente activo em que ingrediente activo é o pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por pré-mistura deste com uma porção de polímero(s) de intumescimento com água e/ou excipiente(s) num misturador, em que o pramipexole ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é triturado, de um modo preferido, peg-moído, antes da utilização; (2) pré-misturar a trituração do ingrediente activo do passo (1), a porção principal do(s) polímero(s) de intumescimento com água e/ou excipientes num misturador para obter uma pré-mistura; (3) peneirar, opcionalmente a seco, a pré-mistura, através de uma peneira, de modo a segregar as partículas coesivas e melhorar a uniformidade do conteúdo; 3 (4) misturar a pré-mistura do passo (2) ou (3) num misturador, opcionalmente por adição dos restantes excipientes à mistura e continuar a misturar; e (5) transformar a mistura final em comprimido por compressão desta numa prensa de comprimidos adequada para produzir comprimidos de matriz.
  12. 12. Método de preparação da formulação de comprimido de libertação prolongada de acordo com uma das reivindicações 1 a 10 anteriores, via um processo de granulação húmida compreendendo os passos de (1) produzir uma trituração de ingrediente activo em que ingrediente activo é o pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por mistura deste com uma porção de excipiente num misturador, em que o pramipexole ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é moído, de um modo preferido, peg-moído, antes da utilização; (2) granular a trituração do ingrediente activo do passo (1) por adição do líquido de granulação, de um modo preferido, água; (3) secar os grânulos do passo (2) num secador de leito fluidizado ou um forno de secagem; (4) misturar os grânulos secos do passo (3) com o(s) polímero(s) de intumescimento com água e/ou excipientes, num misturador para obter a mistura final; 4 (5) comprimir a mistura final do passo (4) por compressão desta numa prensa de comprimidos adequada para produzir comprimidos de matriz.
  13. 13. Método para preparar a formulação de comprimido de libertação prolongada, de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, via um processo de granulação a seco compreendendo os passo de (1) misturar o ingrediente activo pramipexole, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com uma porção dos enchimentos ou todos os excipientes num misturador, em que o pramipexole ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é moido, de um modo preferido, peg-moído, antes de utilizar; (2) compactar a mistura do passo (1) num compactador de rolo adequado; (3) reduzir as tiras obtidas durante o passo (1) em pequenos grânulos, por moagem adequada ou passos de peneiração; (4) misturar, opcionalmente, os grânulos do passo (3) com os restantes excipientes, num misturador para obter a mistura final; (5) transformar os grânulos do passo (3) ou a mistura final do passo (4) em comprimidos, por compressão deste numa prensa de comprimidos adequada para produzir comprimidos de matriz. 5
  14. 14. Utilização de uma formulação de comprimido de libertação prolongada de acordo com uma das reivindicações 1 a 10 anteriores, para preparar uma composição médica para o tratamento da doença de Parkinson e complicações ou distúrbios associados a esta. Lisboa, 13 de Dezembro de 2010 6 1/2 Fig. 1
    2/2 Fig.2 <#> O o n) -p n 0) £ H
    Tempo (h) Fig. 3 Libertação
    Tempo (h)
PT05777774T 2004-08-13 2005-07-25 Formulação em comprimido de libertação prolongada contendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um método para a preparação do mesmo e sua utilização PT1781260E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04019248 2004-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1781260E true PT1781260E (pt) 2010-12-20

Family

ID=34926161

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT05763065T PT1789021E (pt) 2004-08-13 2005-07-25 Formulação de comprimidos de libertação prolongada contendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
PT05777774T PT1781260E (pt) 2004-08-13 2005-07-25 Formulação em comprimido de libertação prolongada contendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um método para a preparação do mesmo e sua utilização

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT05763065T PT1789021E (pt) 2004-08-13 2005-07-25 Formulação de comprimidos de libertação prolongada contendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável

Country Status (32)

Country Link
US (6) US20060051417A1 (pt)
EP (6) EP2345407A1 (pt)
JP (5) JP4757872B2 (pt)
KR (2) KR101406767B1 (pt)
CN (4) CN101849921A (pt)
AR (1) AR050602A1 (pt)
AT (2) ATE532503T1 (pt)
AU (3) AU2005271192B2 (pt)
BR (2) BRPI0513847A (pt)
CA (3) CA2572864C (pt)
CY (2) CY1111713T1 (pt)
DE (1) DE602005024570D1 (pt)
DK (2) DK1789021T4 (pt)
EA (4) EA200900930A1 (pt)
EC (2) ECSP077241A (pt)
ES (2) ES2377214T3 (pt)
HR (2) HRP20120068T4 (pt)
IL (3) IL181283A (pt)
ME (2) ME01316B (pt)
MX (2) MX2007001765A (pt)
NO (2) NO342453B1 (pt)
NZ (3) NZ589267A (pt)
PH (1) PH12012501282A1 (pt)
PL (2) PL1781260T5 (pt)
PT (2) PT1789021E (pt)
RS (2) RS51527B2 (pt)
SG (1) SG148996A1 (pt)
SI (2) SI1789021T1 (pt)
TW (2) TWI347199B (pt)
UA (3) UA89052C2 (pt)
WO (2) WO2006015944A2 (pt)
ZA (2) ZA200700086B (pt)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020035107A1 (en) 2000-06-20 2002-03-21 Stefan Henke Highly concentrated stable meloxicam solutions
PA8578501A1 (es) * 2002-07-25 2005-02-04 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US8992980B2 (en) 2002-10-25 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Water-soluble meloxicam granules
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
SG164375A1 (en) * 2004-08-13 2010-09-29 Boehringer Ingelheim Int Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
DE602005024570D1 (de) * 2004-08-13 2010-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Tablettenformulierung mit verlängerter freisetzung mit pramipexol oder einem pharmazeutisch zulässigen salz davon, herstellungsverfahren und verwendung dafür
ES2342090T3 (es) * 2004-08-25 2010-07-01 Essentialis, Inc. Formulaciones farmaceuticas de agentes de apertura de canales de potasio dependientes de atp y usos de los mismos.
WO2007056125A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Eastman Chemical Company Carboxyalkyl cellulose esters for sustained delivery of pharmaceutically active substances
WO2007090882A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical extended release compositions comprising pramipexole
US20090041844A1 (en) * 2006-02-10 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified Release Formulation
WO2007090883A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
US8518926B2 (en) 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
FR2900823B1 (fr) * 2006-05-15 2009-02-13 Bioprojet Soc Civ Ile Nouvelle forme d'administration du racecadotril.
CN102160865A (zh) * 2006-05-16 2011-08-24 诺普神经科学股份有限公司 R(+)和s(-)普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法
WO2008009664A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of pain
EP2056795A2 (en) * 2006-08-24 2009-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets with high storage stability
US20080254118A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Hans-Werner Wernersbach Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets
US8524695B2 (en) 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
JP2010521496A (ja) 2007-03-14 2010-06-24 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． キラル精製置換ベンゾチアゾールジアミンの合成
US20080254117A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Noel Cotton Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets
EP2150239A1 (en) * 2007-04-24 2010-02-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination with an extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2009152041A2 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulations of pramipexole
EP2334185A4 (en) 2008-08-19 2011-09-21 Knopp Neurosciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE OF (R) -PRAMIPEXOL
US20100159001A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Cardinal John R Extended-Release Pharmaceutical Formulations
CA2767029A1 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Supernus Pharmaceuticals, Inc. A method of treatment of a neurological disorder
EP2525786A2 (en) 2010-01-18 2012-11-28 Synthon BV Pramipexole extended release tablets
US20120059013A1 (en) * 2010-03-09 2012-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method of treating early morning akinesia in subjects having parkinson's disease
TR201001862A1 (tr) 2010-03-11 2011-10-21 Sanovel �La� San.Ve T�C.A.�. Kontrollü salım gerçekleştiren pramipeksol formülasyonları.
KR101406265B1 (ko) * 2010-03-17 2014-06-12 영진약품공업주식회사 안정성이 개선된 프라미펙솔을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
WO2011128914A2 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Cadila Healthcare Limited Extended release pharmaceutical compositions of pramipexole
EP2380560A1 (de) 2010-04-22 2011-10-26 ratiopharm GmbH Pramipexol enthaltende Matrixtablette
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
AU2011256928A1 (en) 2010-05-24 2012-12-20 Lupin Limited Extended release formulation of pramipexole
WO2013034173A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Synthon Bv Pramipexole extended release tablets
WO2013066028A1 (ko) * 2011-11-01 2013-05-10 대원제약주식회사 안정성이 향상된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법
CN102406626B (zh) * 2011-12-02 2013-08-28 深圳海王药业有限公司 盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法
US9512096B2 (en) 2011-12-22 2016-12-06 Knopp Biosciences, LLP Synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
IN2012DE00193A (pt) * 2012-01-23 2015-06-12 Ranbaxy Lab Ltd
CN102836137A (zh) * 2012-09-21 2012-12-26 山东齐都药业有限公司 一种高含量均匀度的盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法
EP2732812A1 (de) 2012-11-15 2014-05-21 Aristo Pharma GmbH Pramipexol-Retardtablettenformulierung
CN103058953B (zh) * 2012-11-22 2015-03-25 刘炜 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物
CN102988319B (zh) * 2012-12-10 2014-10-08 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种ⅲ晶型盐酸普拉克索片剂及其制备方法
CN103040781B (zh) * 2013-01-04 2014-07-16 杭州朱养心药业有限公司 盐酸普拉克索片剂药物组合物及其制备方法
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
CN104161735A (zh) * 2013-05-19 2014-11-26 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有盐酸普拉克索的缓释制剂及其制备方法
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
SMT202100119T1 (it) 2013-07-12 2021-05-07 Knopp Biosciences Llc Trattamento dei livelli elevati di eosinofili e/o basofili
EP3033081B1 (en) 2013-08-13 2021-05-12 Knopp Biosciences LLC Compositions and methods for treating chronic urticaria
ES2813674T3 (es) 2013-08-13 2021-03-24 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b
CN103520128B (zh) 2013-10-12 2018-08-21 石家庄杏林锐步医药科技股份有限公司 一种普拉克索的缓释片剂、制备方法及其用途
CN105456216B (zh) * 2014-08-18 2019-11-05 江苏神龙药业股份有限公司 盐酸普拉克索缓释片剂组合物及其制备方法
JP2016113441A (ja) * 2014-10-27 2016-06-23 大原薬品工業株式会社 プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む放出が延長された錠剤
CN105796519A (zh) * 2014-12-30 2016-07-27 浙江京新药业股份有限公司 盐酸普拉克索缓释片及其制备方法
CN104606162B (zh) * 2015-01-07 2017-03-29 海南康虹医药科技开发有限公司 一种盐酸普拉克索缓释制剂及其制备方法
JP6366547B2 (ja) * 2015-08-03 2018-08-01 大原薬品工業株式会社 光安定性が向上した、プラミペキソール製剤包装体
CN105380917B (zh) * 2015-08-24 2019-01-15 江苏神华药业有限公司 一种盐酸普拉克索缓释片及其制备方法
CN106983729B (zh) * 2016-01-21 2021-02-26 北京北大维信生物科技有限公司 普拉克索缓释片及制备方法
CN107951853B (zh) * 2016-10-17 2022-04-08 海思科制药(眉山)有限公司 一种盐酸普拉克索缓释药物组合物及其制备方法
CN108785263B (zh) * 2017-04-26 2021-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 普拉克索或其药用盐的固体药物组合物及其制备方法
CA3049952A1 (en) * 2017-07-26 2019-01-31 Tgx Soft Chew, Llc Starch-free soft chew for veterinary applications
WO2019036624A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Gu Zi Qiang MONOAMINE PAMOATE SALT TYPE ANTI-PARKINSON AGENTS, PROCESS FOR PREPARING AND USING SAME
CN114939112B (zh) * 2017-12-28 2024-03-01 北京北大维信生物科技有限公司 普拉克索缓释药物组合物、其制备方法及用途
CN108159007B (zh) * 2017-12-29 2021-04-16 成都百裕制药股份有限公司 一种盐酸普拉克索缓释制剂及其制备方法
US20210228488A1 (en) * 2018-04-27 2021-07-29 Rubicon Research Private Limited Extended release compositions and process for preparation
CN112704668B (zh) * 2021-01-12 2022-09-30 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸普拉克索缓释组合物
CN112716908A (zh) * 2021-02-03 2021-04-30 上海雅本化学有限公司 一种普拉克索的制备工艺
CN113876729B (zh) * 2021-11-11 2023-05-30 南通联亚药业股份有限公司 一种盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法
CN114869854A (zh) * 2022-04-18 2022-08-09 华裕(无锡)制药有限公司 一种生物等效性高的盐酸普拉克索缓释片及其制备方法

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2887440A (en) 1957-08-12 1959-05-19 Dow Chemical Co Enteric coating
US3065143A (en) 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
NL128902C (pt) * 1960-06-06
US3458622A (en) 1967-04-07 1969-07-29 Squibb & Sons Inc Controlled release tablet
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
JPS58403B2 (ja) 1975-07-24 1983-01-06 武田薬品工業株式会社 Ｌ− アスコルビンサンセイザイノ セイゾウホウ
US4167558A (en) 1976-02-13 1979-09-11 Hoffmann-La Roche Inc. Novel sustained release tablet formulations
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
CH649215A5 (de) 1981-04-29 1985-05-15 Hoffmann La Roche Pharmazeutische praeparate.
SE8103843L (sv) 1981-06-18 1982-12-19 Astra Laekemedel Ab Farmaceutisk mixtur
US4424235A (en) 1981-09-14 1984-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
DE3572485D1 (en) 1984-12-22 1989-09-28 Thomae Gmbh Dr K Tetrahydro-benzothiazoles, their production and their use as intermediates or drugs
US4738851A (en) * 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US4666612A (en) * 1986-03-17 1987-05-19 Kerr-Mcgee Chemical Corporation Method for recovering a wood preservative from waste sludges
US4772473A (en) * 1986-06-16 1988-09-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Nitrofurantoin dosage form
US4709712A (en) * 1986-10-22 1987-12-01 Dermatalogical Products Of Texas Polycarboxylic acid polymer gels as protective agents
US4968508A (en) 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
US4789549A (en) * 1987-03-09 1988-12-06 Warner-Lambert Company Sustained release dosage forms
US4859470A (en) 1988-06-02 1989-08-22 Alza Corporation Dosage form for delivering diltiazem
GB8828020D0 (en) * 1988-12-01 1989-01-05 Unilever Plc Topical composition
US5026559A (en) * 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
DK0480939T3 (da) 1989-06-09 1995-07-10 Upjohn Co Heterocycliske aminer med virkning på centralnervesystemet
US5273975A (en) 1989-06-09 1993-12-28 The Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity
FR2653337B1 (fr) 1989-10-23 1992-02-07 Dow Corning Sa Element a liberation prolongee et procede pour le fabriquer.
IE82916B1 (en) * 1990-11-02 2003-06-11 Elan Corp Plc Formulations and their use in the treatment of neurological diseases
JPH04234812A (ja) 1990-03-16 1992-08-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 持続性製剤用顆粒
GB9015822D0 (en) * 1990-07-18 1990-09-05 Beecham Group Plc Compositions
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5656296A (en) 1992-04-29 1997-08-12 Warner-Lambert Company Dual control sustained release drug delivery systems and methods for preparing same
US5661171A (en) 1992-07-02 1997-08-26 Oramed, Inc. Controlled release pilocarpine delivery system
DK0661045T3 (da) 1992-09-18 2002-10-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Hydrogelpræparat med forsinket frigivelse
DE4241013A1 (de) * 1992-12-05 1994-06-09 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 2-Amino-6-n-propyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
US5458887A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
DE4432757A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US5846971A (en) * 1996-06-28 1998-12-08 Schering Corporation Oral antifungal composition
JPH1017497A (ja) * 1996-07-02 1998-01-20 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤およびその製造方法
GB9619074D0 (en) 1996-09-12 1996-10-23 Smithkline Beecham Plc Composition
ATE302597T1 (de) 1997-06-06 2005-09-15 Depomed Inc Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung
ID23503A (id) 1997-07-01 2000-04-27 Pfizer Garam-garam sertralina dan bentuk-bentuk sediaan lepas-lambat dari sertralina
ATE322892T1 (de) 1997-07-02 2006-04-15 Euro Celtique Sa Stabilisierte tramadol formulierungen mit verzögerter freisetzung
US5895663A (en) * 1997-07-31 1999-04-20 L. Perrigo Company Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets
CA2211778A1 (en) 1997-08-14 1999-02-14 Francois Carriere Preparation of pregelatinized high amylose starch and debranched starch useful as an excipient for controlled release of active agents
US6624200B2 (en) 1998-08-25 2003-09-23 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US7153845B2 (en) 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6248358B1 (en) 1998-08-25 2001-06-19 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same
DE69819748T2 (de) 1997-09-12 2004-09-30 Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen
AU750567B2 (en) 1997-09-29 2002-07-25 Novartis Ag Stabilized preparations for use in nebulizers
US6197339B1 (en) 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US20020013304A1 (en) * 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
US20020054911A1 (en) * 2000-05-11 2002-05-09 Boehringer Mannheim Pharmaceutical Corporation-Sm Ithkline Beckman Corporation, Limited Partnershi Novel oral dosage form for carvedilol
FR2772615B1 (fr) * 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
GB9802201D0 (en) 1998-02-03 1998-04-01 Cerestar Holding Bv Free-flowable directly compressible starch as binder,disintegrant and filler for compresion tablets and hard gelatine capsules
JP2002506031A (ja) 1998-03-11 2002-02-26 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 組成物
NZ526071A (en) 1998-05-15 2004-11-26 Upjohn Co Carbergoline and pramipexole for treating progressive supranuclear palsy (PSP) and multisystemic atrophy (MSA)
GB9812426D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Reckitt & Colmann Prod Ltd Improvements in or relating to organic compositions
US6312728B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Cascade Development, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation
TW407058B (en) 1998-07-17 2000-10-01 Dev Center Biotechnology Oral cisapride dosage forms with an extended duration
US6322819B1 (en) 1998-10-21 2001-11-27 Shire Laboratories, Inc. Oral pulsed dose drug delivery system
US6270805B1 (en) 1998-11-06 2001-08-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Two pellet controlled release formulation for water soluble drugs which contains an alkaline metal stearate
DE19906290A1 (de) 1999-02-15 2000-08-17 Falk Pharma Gmbh Arzneimittel zur Behandlung bzw. Prävention von Darmkrebs
MY121142A (en) * 1999-02-23 2005-12-30 Smithkline Beecham Corp Controlled release formulation for treating copd
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
ES2688273T3 (es) 1999-03-31 2018-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Almidón pregelatinizado en una formulación de liberación controlada
DE19927688A1 (de) 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
ATE304358T1 (de) 1999-07-01 2005-09-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc (s,s)-reboxetin zur behandlung von migränekopfschmerzen
US6417177B1 (en) * 1999-07-13 2002-07-09 Alpha Research Group, Llc Chloroquine derivatives for the treatment of Parkinson's disease
AU5060499A (en) 1999-08-04 2001-03-05 Ranbaxy Laboratories Limited Hydrodynamically balanced oral drug delivery system
US6387403B1 (en) 1999-09-15 2002-05-14 Alza Corporation Dosage forms and methods for providing effective reboxetine therapy with once-a-day dosing
GB9923045D0 (en) 1999-09-29 1999-12-01 Novartis Ag New oral formulations
AU7620600A (en) 1999-09-30 2001-04-30 General Hospital Corporation, The Use of pramipexole as a treatment for cocaine craving
MXPA02003976A (es) * 1999-10-19 2003-09-25 Nps Pharma Inc Formulaciones de liberacion continua para el tratamiento de desordenes mediados por cns.
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
AU2731401A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Pharmacia Corporation Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
CA2332691C (en) 2000-01-27 2007-11-27 The York Group, Inc. Death care merchandising system
PE20011074A1 (es) * 2000-02-23 2001-10-04 Upjohn Co Uso de pramipexol en el tratamiento de trastornos de adiccion
WO2001062236A2 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations comprising a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent
US6955821B2 (en) * 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
US6372252B1 (en) * 2000-04-28 2002-04-16 Adams Laboratories, Inc. Guaifenesin sustained release formulation and tablets
US6277875B1 (en) * 2000-07-17 2001-08-21 Andrew J. Holman Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia
IL154290A0 (en) * 2000-08-08 2003-09-17 Teva Pharma Stable pergolide mesylate and process for making same
ES2187249B1 (es) 2000-09-18 2004-09-16 Synthon Bv Procedimiento para la preparacion de 2-amino-6-(alquil)amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles.
SE0004671D0 (sv) * 2000-12-15 2000-12-15 Amarin Dev Ab Pharmaceutical formulation
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
US20030022875A1 (en) * 2001-07-27 2003-01-30 Wilson Leland F. As-needed administration of orally active androgenic agents to enhance female sexual desire and responsiveness
US20030032661A1 (en) * 2001-08-02 2003-02-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pramipexole as an anticonvulsant
DE10138275A1 (de) 2001-08-10 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Beseitigung der Anhedonie
US20030133982A1 (en) 2001-12-20 2003-07-17 Heimlich John M. Zero-order sustained release dosage forms and method of making same
US7943575B2 (en) * 2002-03-04 2011-05-17 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release drug formulations containing a carrier peptide
PT2425824T (pt) 2002-04-05 2017-08-23 Mundipharma Farmacêutica Lda Preparação farmacêutica contendo oxicodona e naloxona
MXPA04010225A (es) * 2002-04-15 2005-07-05 Adams Lab Inc Liberacion sostenida de la combinacion de guaifenesina con farmacos.
US20030215498A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-20 Harland Ronald S. Rapidly disintegrating comressed tablets comprising biologically active compounds
US7001920B2 (en) * 2002-06-10 2006-02-21 Wyeth Formate salt of O-desmethyl-venlafaxine
US20060153908A1 (en) 2002-06-27 2006-07-13 Brian Strong Spherical pellet formulations
JP4478413B2 (ja) * 2002-07-11 2010-06-09 武田薬品工業株式会社 被覆製剤の製造法
FR2842734A1 (fr) * 2002-07-24 2004-01-30 Ethypharm Sa Procede pour diminuer la variabilite de la biodisponibilite d'un medicament a administration orale et compositions pharmaceutiques a administration orale
PA8578501A1 (es) * 2002-07-25 2005-02-04 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
MY136318A (en) 2002-07-25 2008-09-30 Pharmacia Corp Sustained-release tablet composition
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
WO2004010982A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Pharmacia Corporation Method of preparing solid dosage forms coated in two layers comprising a water-insoluble polymer and a water-soluble pore former
US20040132826A1 (en) 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
WO2004080440A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Korea United Pharm, Inc. Process for the preparing of hardcapsule formulation containing lansoprazole
JP2006522099A (ja) 2003-04-04 2006-09-28 ファルマシア コーポレーション 複合粒状体からなる経口徐放性圧縮錠
US20050020589A1 (en) 2003-06-18 2005-01-27 Pfizer Inc. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
SG164375A1 (en) 2004-08-13 2010-09-29 Boehringer Ingelheim Int Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
DE602005024570D1 (de) 2004-08-13 2010-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Tablettenformulierung mit verlängerter freisetzung mit pramipexol oder einem pharmazeutisch zulässigen salz davon, herstellungsverfahren und verwendung dafür
WO2006046256A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Alembic Limited Extended release formulation of pramipexole dihydrochloride
CA2613107A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Delayed release or extended-delayed release dosage forms of pramipexole
US20070148238A1 (en) 2005-06-23 2007-06-28 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
EP1917014B1 (en) 2005-08-15 2009-10-07 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with r(+) pramipexole
WO2007054976A2 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Panacea Biotec Ltd. Lipid based controlled release pharmaceutical composition
WO2007090883A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
US20090041844A1 (en) 2006-02-10 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified Release Formulation
WO2007090882A2 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical extended release compositions comprising pramipexole
EP1886665A1 (en) 2006-08-01 2008-02-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Gastro retentive delivery system
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
WO2008022932A2 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Controlled release system and method for manufacturing the same

Also Published As

Publication number Publication date
KR101052436B1 (ko) 2011-07-29
WO2006015944A2 (en) 2006-02-16
AU2005271192B2 (en) 2011-11-17
DE602005024570D1 (de) 2010-12-16
US20060198887A1 (en) 2006-09-07
CN101005831B (zh) 2010-11-10
NZ589267A (en) 2012-06-29
RS51527B (sr) 2011-06-30
UA93608C2 (ru) 2011-02-25
RS52057B2 (sr) 2018-03-30
CA2572729C (en) 2011-06-21
US20090281153A1 (en) 2009-11-12
US8377977B2 (en) 2013-02-19
MX2007001765A (es) 2007-04-20
SI1789021T1 (sl) 2012-02-29
IL181283A0 (en) 2007-07-04
HRP20100682T1 (hr) 2011-01-31
EP1789021A2 (en) 2007-05-30
JP2011084577A (ja) 2011-04-28
HK1104974A1 (en) 2008-02-01
US20060051417A1 (en) 2006-03-09
SG148996A1 (en) 2009-01-29
PH12012501282A1 (en) 2019-03-22
CN101849921A (zh) 2010-10-06
NO20070733L (no) 2007-03-06
JP4785847B2 (ja) 2011-10-05
HRP20100682T4 (hr) 2014-08-01
TWI347850B (en) 2011-09-01
NZ553587A (en) 2010-12-24
EA200700201A1 (ru) 2007-08-31
ZA200700085B (en) 2008-02-27
IL181283A (en) 2013-12-31
PL1789021T3 (pl) 2012-04-30
ATE486588T1 (de) 2010-11-15
BRPI0513847A (pt) 2008-05-20
RS52057B (sr) 2012-04-30
AR050602A1 (es) 2006-11-08
CA2572864C (en) 2014-02-11
WO2006015944A3 (en) 2007-02-08
PT1789021E (pt) 2011-12-22
CN101884626A (zh) 2010-11-17
UA89052C2 (ru) 2009-12-25
EP2135602A1 (en) 2009-12-23
DK1781260T3 (da) 2011-02-21
DK1789021T3 (da) 2012-03-05
IL220313A0 (en) 2012-07-31
UA86831C2 (uk) 2009-05-25
EA015335B1 (ru) 2011-06-30
EA201001083A1 (ru) 2011-08-30
CN101005830A (zh) 2007-07-25
CA2736965C (en) 2014-02-18
EP2368545A1 (en) 2011-09-28
JP4757872B2 (ja) 2011-08-24
RS51527B2 (sr) 2018-02-28
PL1781260T3 (pl) 2011-04-29
KR101406767B1 (ko) 2014-06-20
HRP20120068T1 (hr) 2012-02-29
ECSP077241A (es) 2007-03-29
ES2355735T5 (es) 2014-06-27
EA200900930A1 (ru) 2009-12-30
CY1112268T1 (el) 2015-12-09
CA2572864A1 (en) 2006-02-16
EP2286801A3 (en) 2012-05-09
DK1781260T4 (da) 2014-06-23
JP2009102409A (ja) 2009-05-14
SI1781260T2 (sl) 2014-08-29
NO342453B1 (no) 2018-05-22
US20140335175A1 (en) 2014-11-13
CA2572729A1 (en) 2006-02-16
BRPI0513846A (pt) 2008-05-20
EP1781260B1 (en) 2010-11-03
CA2736965A1 (en) 2006-02-16
AU2005271192A1 (en) 2006-02-16
AU2005271194A1 (en) 2006-02-16
ES2355735T3 (es) 2011-03-30
TW200618821A (en) 2006-06-16
EA200700132A1 (ru) 2007-08-31
EP2286801A2 (en) 2011-02-23
US7695734B2 (en) 2010-04-13
JP2008509192A (ja) 2008-03-27
EP1781260B9 (en) 2011-02-16
HRP20120068T4 (hr) 2015-02-13
CN101005830B (zh) 2010-09-29
ATE532503T1 (de) 2011-11-15
KR20070046172A (ko) 2007-05-02
ES2377214T3 (es) 2012-03-23
MX2007001706A (es) 2007-04-12
EP2345407A1 (en) 2011-07-20
ME01316B (me) 2013-12-20
AU2005271194B2 (en) 2011-11-24
US20130274300A1 (en) 2013-10-17
AU2011250676A1 (en) 2011-12-01
SI1781260T1 (sl) 2011-02-28
EP1789021B1 (en) 2011-11-09
NZ553561A (en) 2010-12-24
JP2008509194A (ja) 2008-03-27
DK1789021T4 (da) 2014-11-10
KR20070052300A (ko) 2007-05-21
NO20070719L (no) 2007-03-02
IL181282A0 (en) 2007-07-04
US20090182024A1 (en) 2009-07-16
WO2006015942A1 (en) 2006-02-16
TWI347199B (en) 2011-08-21
EP1781260A1 (en) 2007-05-09
TW201100126A (en) 2011-01-01
CY1111713T1 (el) 2015-10-07
ECSP077242A (es) 2007-05-30
EP1781260B2 (en) 2014-04-02
EA016850B1 (ru) 2012-08-30
ME01442B (me) 2013-12-20
EP1789021B2 (en) 2014-10-08
HK1104973A1 (en) 2008-02-01
PL1781260T5 (pl) 2014-09-30
ZA200700086B (en) 2008-02-27
IL181282A (en) 2012-10-31
CN101005831A (zh) 2007-07-25
JP2011126916A (ja) 2011-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1781260E (pt) Formulação em comprimido de libertação prolongada contendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um método para a preparação do mesmo e sua utilização
AU2011244983A1 (en) Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof