[go: up one dir, main page]

FI73677C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3-metylflavon-8-karboxylsyraestrar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3-metylflavon-8-karboxylsyraestrar. Download PDF

Info

Publication number
FI73677C
FI73677C FI822493A FI822493A FI73677C FI 73677 C FI73677 C FI 73677C FI 822493 A FI822493 A FI 822493A FI 822493 A FI822493 A FI 822493A FI 73677 C FI73677 C FI 73677C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
general formula
carbon atoms
methylflavone
hydrogen atom
solvent
Prior art date
Application number
FI822493A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI73677B (fi
FI822493A0 (fi
FI822493L (fi
Inventor
Renzo Pennini
Pietro Cazzulani
Dante Nardi
Alberto Tajana
Gabriele Graziani
Silvano Casadio
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of FI822493A0 publication Critical patent/FI822493A0/fi
Publication of FI822493L publication Critical patent/FI822493L/fi
Publication of FI73677B publication Critical patent/FI73677B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI73677C publication Critical patent/FI73677C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

1 73677
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-me-tyyliflavoni-8-karboksyy1ihappoestereiden valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut-5 tisesti käyttökelpoisten 3-metyyliflavoni-8-karboksyyli-happoestereiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) 0 (^Vt'ch3 " Lji it
Ph cooz jossa Z merkitsee N-metyylipiperidyyliä, tropyyliä tai 15 kinuklidyyliä tai ryhmää, jolla on yleinen kaava (II) ? l! /—\ - C - C -(CH ) -N \ (II) . , 2 n / 20 R1 R2 o ' R3 jossa n on 0 tai 1, R merkitsee vetyatomia, alkyvliryh-mää, jossa on 1-4 hiiliatomia tai fenyyliryhmää, merkitsee vetyatomia tai alkyyliryhmää, jossa on 1-4 25 hiiliatomia, R2 merkitsee vetyatomia tai hydroksiryhmää tai R, K-, ja R? muodostavat svkloheksyyliryhmän yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, ja merkitsee vetyatomia tai alkyyliryhmää, jossa on 1-4 30 hiiliatomia, edellyttäen, että R, R^, ja eivät kaikki samanaikaisesti merkitse vetyä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Tiedetään, että tietyillä 3-metyyliflavoni-8-kar-boksvylihapon estereillä on hyvä spasmolyyttinen aktii-35 visuus (Katso i.JS-putenttijulkaisu 2 921 070). Niiden toimintaa saatetaan kuitenkin parantaa lisäämällä niiden stabiliteettia fysiologisessa pH:ssa.
2 73677
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on havaittu voimakasta sileää lihasta relaksoivaa, kalsiumia sal-paavaa, paikallisesti puuduttavaa ja anti-inflammatorista vaikutusta. Ne ovat huomattavan kestäviä fysiologisessa 5 pH:ssa, niin että lääkkeen puoliintumisaika on voimakkaasti pidentynyt. On edelleen havaittu, että uusilla estereillä on lisäaktiivisuuksia, kun taas niiden toksisuus on vähentynyt tai, enintään se on muuttumaton, kun verrataan tunnettuihin yhdisteisiin.
10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) 3-metyyliflavoni-8-karboksyylihappohalogenidi, jolla on yleinen kaava (III) 15
O
ch3 U. IL jl t uin ^ O' \ Ph
20 CO-X
jossa X on halogeeniatomi, edullisesti klooriatomi, kon-densoidaan yleisen kaavan ZOH mukaisen aminoalkoholin kanssa, jolloin Z merkitsee samaa kuin edellä, tai b) yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden val-25 mistamiseksi, joissa Z merkitsee ryhmää, jolla on yleinen kaava (II1) ? v /"Λ - c - c - ch2 - n ) (II') 30 H OH -‘ R3 jossa merkitsee vetyatomia tai alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, yhdiste, jolla on yleinen kaava (IV)
II
(IV) 7 3 6 7 7
Tv N R
H J
5 jossa merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 2,3-epoksipropyyli-3-metyyliflavoni-8-karboksylaa-tin kanssa katalysaattorin, edullisesti trietyyliamiinin läsnäollessa, ja haluttaessa saatu tuote muutetaan happoadditiosuolaksi.
10 Menetelmässä a) 3-metyyliflavoni-8-karboksyylihap- pohalogenidi on edullisesti 3-metyyliflavoni-8-karboksyy-lihappokloridi (III, X=C1), ja se on tunnettu yhdiste (katso US-patenttijulkaisu nro 2 921 070). Se valmistetaan helposti, siten että vastaava happo reagoi tionyy-15 likloridin tai fosforitrikloridin kanssa. Happo valmistetaan standardimenetelmin, jotka on tarkoitettu flavonien valmistamiseen.
Kondensaatio suoritetaan liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Jos se suoritetaan ilman liuotinta, 20 reagoivia aineita kuumennetaan yhdessä lämpötilassa, joka on 140-200°C, ja käytetään 3-metyyliflavoni-8-karboksyyli-hapon ylimäärää. Jos se suoritetaan liuottimen läsnäollessa, reagoivia aineita käytetään yleisesti ekvimolaarisis-sa suhteissa, lämpötila saattaa olla 0°C:sta liuottimen 25 palautusjäähdytyslämpötilaan ja happoa sitova aine (halo-geenivetyakseptori) saattaa olla valinnaisesti läsnä. Sopiviin liuottimiin kuuluvat kaikki inertit orgaaniset liuottimet, erityisesti dimetyyliformamidi, eetterit ja halogenoidut hiilivedyt. Aromaattiset hiilivedyt, kuten 30 esim. bentseeni ja tolueeni, ovat myös käyttökelpoisia, erityisesti kun reaktio suoritetaan palautusjäähdytysläm-pötilassa. Hapon sitoja saattaa olla jokin tällaisissa kondensaatioissa tavanomaisesti käytetty aine, esim. orgaaniset emäkset, kuten tiretyyliamiini ja epäorgaaniset 35 emäkset, kuten aikai imetall ihydrok s idit ja alkalimetalli-karbonaatit.
4 73677
Menetelmässä b) toisena lähtöaineena käytetty 2,3-epoksipropyyli-3-metyyliflavoni-8-karboksylaatti on uusi yhdiste, mutta se voidaan valmistaa kondensoimal-la 3-metyyli?lavoni-8-karboksyylihappohalogenidi (edul-5 lisesti kloridi) 2,3-epoksi-l-propanolin kanssa. Reaktio voidaan suorittaa orgaanisen liuottimen läsnäollessa, kuten esim. jonkin aiemmin mainitun liuottimen tai nitriilin, kuten esim. asetonitriilin, läsnäollessa. Katalysaattori voi olla orgaaninen emäs, kuten esim.
10 trietyyliamiini.
Reagoivia aineita käytetään yleensä ekvimolaari-sia määriä ja lämpötila on alueella 20-80°C. Reaktio suoritetaan edullisesti 40-60°C:ssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan 15 valmistaa yllä kuvatulla menetelmällä saaduista emäksistä esteristä tavanomaisin menetelmin, kuten esim. lisäämällä happoa sopivaan liuottimeen liuotettuun vapaaseen emäkseen. Sopiviin happoihin kuuluvat halogeeni-, fosfori-, typpi-, alkyylisulfoni- ja aryylisulfonihapot, yksi-20 ja kaksiemäksiset karboksyylihapot, hydroksikarboksyvli-hapot sekä 1,5-naftaleenidisuflonihappo. Eristäminen ja puhdistus suoritetaan tavanomaisesti.
Kaavan I mukaisilla uusilla aktiivisilla yhdisteillä on voimakas sileää lihasta relaksoiva ja kalsiumia sal-25 paava vaikutus. Ne ovat myös hyviä puudutteita ja antiini lammatorisia aineita. Kuten edellä on todettu, niiden stabilitee-ti fysiologisessa pH:ssa on kuitenkin mielenkiintoisin seikka, kun verrataan samanlaisiin flavoni-johdannaisiin. Stabiliteettia tutkittiin 37°C:ssa mahanes-30 tettä jäljittelevissä olosuhteissa /United States Pharmacopoeia 20 (1980) 1105.7 sekä fosfaattipuskurissa (pH 7,4) määrittämällä spektrodensitometrisesti 3-metyyliflavoni- 8-karboksyylihappo, joka muodostuu mahdollisessa hydro-lyysissä. Vertailuaineeksi valittiin 2-piperidinoetyyli-35 3-metyyliflavoni-8-karboksylaattihydrokloridi (flavok-saatti), joku on paras estereistä, jotka on esitetty US-patenttijulkaisussa 2 921 070.
Il 5 73677
Tulokset on esitetty taulukossa I. Tässä taulukossa ja seuraavissa taulukoissa numerot, jotka tarkoittavat aktiivisia yhdisteitä, viittaavat aktiivisiin yhdisteisiin esimerkeissä, jotka esitetään seuraavana, ja jotka kuvaa-5 vat näiden yhdisteiden valmistusta.
Taulukko I
Stabiliteettikoe, pH 7,4 10 Aktiivinen yhdiste_1 tunti_3 tuntia_ 1 100 100 2 100 100 3 40 30 15 4 68 34 5 96 91 6 100 100 7 44 25 8 85 70 20 9 88 87 10 100 100 11 100 100 12 100 100 13 100 100 25 (flavoksaatti) 22 10
Uusien estereiden LD,_q määritettiin hiirellä sekä i.p. että per os, käyttäen menetelmiä, joita on kuvannut C.S. Weil (Biometrics, 8, 249, 1952). Saadut tulokset on 30 esitetty taulukossa II.
73677 6
Taulukko II LD^q mM/kg 5 Aktiivinen yhdiste_i . p._per os__ 1 0,56 1,86 2 0,16 0,69 3 0,5 0,85 10 7 0,58 3,10 8 - 2,16 9 0,19 1,08 10 0,15 0,85 11 0,36 0,77 15 12 0,42 0,95 13 0,12 0,50 flovaksaatti 0,90 1,89
Kalsiumia salpaava aktiivisuus testattiin marsun 20 depolaroiduilla paksusuolennauhoilla Ferrarin ja Carpeno-don kuvaaman menetelmän mukaisesti (Arch. Int. Pharmaco-dyn., 174, 223, 1968). Marsun paksusuolennauhojen annettiin stabiloitua Tyrode-liuoksessa, jossa ei ollut C++:a. Sitten se pestiin K2SC>4- Ringer-liuoksella ja tämän jäl-25 keen perfusoitiin KNO^-Ringerillä. Hauteeseen lisättiin
CaCl2:n kumulatiiviset konsentraatiot, siten että testattava lääke oli mukana tai ilman sitä. Saadut tulokset on esitetty taulukossa III.
il 73677 7
Taulukko III
Kalsiumia salpaava aktiivisuus Aktiivinen ED50 ^ yhdiste__ 1 24 2 16 3 19 5 8,6 10 6 7,5 8 7,3 9 26 flavoksaatti 25 15 Kouristuksen vastainen aktiivisuus määritettiin
Magnus-menetelmän mukaisesti (Pflugers.Arch.Gen.Physiol., 102, 123, 1904). Aikaansaatiin 30°C:ssa, Carbogemilla ilmastetussa Ringer-liuoksessa pidetyissä marsun sykkyrä- suolessa kaksi yhtä suurta BaCl^-aktivisuutta, jotka oli- 1 4 20 vat konsentraatioalueella (l-4)xl0 M.
Annettiin tutkittavaa lääkettä, ja minuutti myöhemmin annettiin BaC^^a sama konsentraatio. Supistuksen inhibitio havaittiin. Tulokset on esitetty taulukossa IV.
8 73677
Taulukko IV
Aktiivinen ED50 yhdiste 5 1 . 4 2 6,2 3 9,7 4 6,7 5 2,4 10 6 3,4 8 2,7 9 4 12 4,3 13 2,1 15 14 7,7 flavoksaatti 5,6
Uusien flavoni-johdannaisten sileää lihasta re-laksoivaa aktiivisuutta tutkittiin marsun eristetyn 20 virtsajohtimen spontaanin liikkuvuuden perusteella.
Koe suoritettiin Trendelemburgin menetelmän mukaisesti (Arch.Exp.Path.Pharmak., 81, 55, 1917). Virtsajohtimen annettiin stabiloitua Tyrode-liuoksessa, siten että yläosa oli suljettu ja sisäosa oli yhdistetty paineensiir-25 tojärjestelmään. Lääkkeet annettiin kumulatiivisesti ja mitattiin virtsajohtimen spontaanit kehämäiset että pitkänomaiset supistumat. Saadut tulokset on esitetty taulukossa V.
Il
Taulukko V
9 73677
Eristetyn virtsanjohtimen supistuksenvastainen aktiivisuus (ED_/uM) D° j 5
Aktiivinen kehämäiset pitkänomaiset yhdiste_supistumat_supistumat_ 1 8,5 6,9 5 12 2,8 10 6 5,3 2,5 8 5 2,5 12 20 9
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
15 Esimerkki 1
Seokseen, joka sisälsi 7,86 g 3-(2-metyvlipiperi-dino)propanolia, 40 ml vedetöntä dimetyyliformamidia ja 10,5 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, lisättiin 14,9 g 3-metyyliflavoni-8-karboksyylihappokloridia. Seosta kuu-20 mennettiin 60°C:ssa 8 tunnin ajan samalla sekoittaen, sitten se kaadettiin 500 ml:aan jäävettä. Täten muodostunut saostuma uutettiin dietvylieetterillä, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja yhdiste, ruskeana, öljymäisenä jäännöksenä, 25 muutettiin vastaavaksi hydrokloridiksi (1) lisäämällä isopropanolissa olevaa kloorivetyä. 3-(2-metyylipiperi-dino)propyyli-3-metyyliflavoni-8-karboksylaatin hvdro-kloridi sulaa 185-187°C:ssa.
Esimerkki 2 30 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5,75 g 3- hydroksi-N-metyylipiperidiiniä ja 10,4 g vedetöntä kaliumkarbonaattia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 14,9 g 3-metyyliflavoni-8-karboksyylihappoklori--dia. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 20 tun-35 nin ajan, se kaadettiin jääveteen ja täten muodostunut saostuma uutettiin etyyliasetaatilla. Uute neutraloi- 10 7 367? tiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös liuotettiin isopropanoliin. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin kloorivetyä isopropanolissa. Hydrokloridi (11) pestiin dietyylieetterillä ja kitey-5 tettiin isopropanolista. Haluttu N-metyyli-3-piperidyy-li-3-metyyliflavoni-8-karboksylaatin hydrokloridi sulaa 228-229°C:ssa. Vapaa emäs kiteytettiin heksaanista, sulamispiste 90-93°C.
Esimerkki 3 10 Sekoitettuun seokseen, joka oli jäähdytetty 10-15°C:ssa ja sisälsi 12,8 g 3-hydroksikinuklidiinia, 240 ml dimetyyliformamidia ja 20 g trietyyliamiinia, lisättiin 30-40 minuutin kuluessa 29,8 g 3-metyylifla-voni-8-karboksyylihappokloridia. Lämpötilan annettiin 15 nousta 20-25°C:een, seosta sekoitettiin 4 tunnin ajan, ja sitten se kaadettiin jääveteen. Täten muodostunut saostuma erotettiin, pestiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkarbonaatin vesi-liuoksella, sitten vedellä ja kuivattiin. Jäännös kro-20 matografoitiin piihappogeeli-pylväässä käyttäen eluent-tina etyyliasetaatti:metanolia (7:3 tilavuussuhdetta) ja kloroformi:metanoliseosta (87:13 tilavuussuhdetta). Saatiin 11,25 g haluttua yhdistettä, sulamispiste 180-181°C. Vapaa emäs muutettiin vastaavaksi hydrokloridik-25 si (13) lisäämällä kloorivetyä, joka oli etanolissa. 3-kinukledyyli-3-metyyliflavoni-8-karboksylaatin hydrokloridi kiteytyi etanolista, sulamispiste 302-305°C.
Esimerkki 4
Liuokseen, jossa oli 4,6 g cis-2-piperidinosyklo-30 heksanolia 100 ml:ssa vedetöntä bentseeniä ja jota sekoitettiin ja pidettiin 20-25°C:ssa, lisättiin 7,5 g 3-metyyliflavoni-8-karbksyylihapon kloridia 15 minuutin kuluessa. Seosta palautusjäähdytettiin 18 tunnin ajan, -sitten se jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan.
35 Täten muodostunut tuote poistettiin suodattamalla, pestiin etyyliasetaailla, kuivattiin ja kiteytettiin etanoli 11 7 3 6 7 7 lista. Cis-2-piperidinosykloheksyyli-3-metyyliflavoni- 8-karboksylaatin hydrokloridi (8) sulaa 258-259°C:ssa. Trans-muoto (14) saatiin samalla tavalla käyttämällä lähtöaineina trans-2-piperidinosykloheksanolia. Sen 5 hydrokloridi sulaa 222-225°C:ssa. Käytettäessä 1,1-di-metyyli-2-piperidinoetanolia cis-2-piperidinosyklohek-sanolin asemasta valmistettiin 1,l-dimetyyli-2-piperi-dinoetyyli-3-metyyliflavoni-8-karboksylaatti. Yhdiste eristettiin suoraan hydrokloridinaan (5), jonka sula-10 mispiste on 203-207°C. Tästä suolasta erotettiin vapaa emäs. Se suli 103-105°C:ssa. Sen lisäksi on valmistettu seuraavat suolat:
Nitraatti sp. 179°C (hajoten)
Sulfaatti sp. 208°C (hajoten) 15 Fosfaatti sp. 175-176°C (hajoten)
Maleaatti sp. 144-148°C
p-tolueenisulfonaatti sp. 149-152°C
Käyttäen 1,l-dimetyyli-2-(2-metyylipiperidino-etanolia cis-2-piperidinosykloheksanolin asemasta saa-20 tiin 1,l-dimetyyli-2-(2-metyylipiperidino)etyyli-3-me- tyyliflavoni-8-karboksylaattia (6). Tämä yhdiste, hydro-kloridina, sulaa 194-195°C:ssa.
Vapaa emäs erotettiin suolastaan ja sen sulamispiste oli 78-80°C. Valmistettiin myös seuraavat suolat:
25 Hydrobromidi sp. 209°C
Nitraatti sp. 170°C (hajoten)
Sulfaatti sp. 184-188°C
Maleaatti sp. 147-149°C
p-tolueenisulfonaatti sp. 157-159°C
30 Esimerkki 5
Seosta, jossa oli 8,9 g tropiinihydrokloridia ja 22,5 g 3-metyyliflavoni-8-karboksyylihappokloridia kuumennettiin 4 tunnin ajan 170-175°C:ssa typpikehän alla. Kun reaktio oli päättynyt, lisättiin lisää 7,5 g flavoni-35 johdannaista ja kuumennettiin jälleen 11 tunnin ajan samassa lämpötilassa. Jäähdytyksen jälkeen tuote hienon- 73677 12 nettiin, lietettiin veteen ja sitä sekoitettiin 6 tunnin ajan. Koko määrä poistettiin suodattamalla ja liuokseen lisättiin natriumhydroksidiliuosta. Saostuma sentri-fugoitiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Haluttua yh-5 distettä, tropyyli-3-metyyliflavoni-8-karboksylaattia käsiteltiin kloorivedyllä etanolissa vastaavan hydro-kloridin (12) tuottamiseksi, sulamispiste 276-278°C.
Esimerkki 6 21,3 g 3-metyyliflavoni-8-karboksyylihapon klori-10 dia lisättiin hitaasti, 4 tunnin kuluessa 20°C:ssa, sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,55 g 2,3-epoksi-l-pro-panolia ja 8,34 g trietyyliamiinia 165 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Seoksen annettiin seisoa 20-25°C:ssa 20 tunnin ajan ja sitten lisättiin vettä 60 ml. Koko erää se-15 koitettiin 15 minuutin ajan, ja kerrokset erotettiin.
Orgaaninen kerros pestiin ja kuivattiin, liuotin poistettiin haihduttamalla ja saatiin 18,95 g 2,3-epoksipro-pyyli-3-metyyliflavoni-8-karboksylaattia, sp. 103-105°C.
Seosta, jossa oli 16,8 g 2,3-epoksipropyyli-3-20 metyylitlavoni-8-karboksylaattia, 100 ml asetonitriiliä, 5,5 ml piperidiiniä ja 7 ml trietyyliamiinia, kuumennettiin 60°C:ssa 12 tunrin ajan. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja ruskea, öljymäinen jäännös pestiin kahdesti 75 ml :11a bentseeniä. Täten muodostunut 2-hydroksi-25 3-piperidinopropyyli-3-metyylitlavoni-8-karboksylaatti muutettiin vastaavaksi hydrokloridiksi (7) tavallista menettelyä käyttäen. Sp. 187-189°C.
Esimerkki 7
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti val-30 mistettiin seuraavat 3-metyyliflavoni-8-karboksyyliha-pon esteri sopivista lähtöaineista.
(2) l-metyyli-3-piperidinopropyyli, erotettu hydroklori-dinsa hydraattina, sp. 161-168°C; (10) l-metyyli-4-piperidyyli, sulamispiste 103-105°C; 35 (3) l-metyyli-2-piperidinoetyyli, erotettu hydroklori- dinsa hydraattina, sp. 218-220°C; il 13 7 3 6 7 7 (4) l-fenyyli-2-piperidinoetyyli(hydrokloridi), jonka sulamispiste on 219-221°C; ja (9) 2-piperidinometyyli sykloheksyyli, hvdrokloridina, sp. 2 3 5-2 3 7°C.

Claims (4)

14 73677
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-metyyl if lavoni--8-karboksyyl ihappoestereiden valmi s- 5 tamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) O Il (I) 0^\Ph
10 T cooz jossa Z merkitsee N-metyylipiperidyyliä, tropvyliä tai kinuklidyyliä tai ryhmää, jolla on yleinen kaava (II) f /-V - C - C -(CH ) -N \ (II) . I 2 n / R1 R2 >-/ R3 20 jossa n on 0 tai 1, R merkitsee vetyatomia, alkyyliryh-mää, jossa on 1-4 hiiliä.teniä tai f enyyl iryhmää, R^ merkitsee vetyatomia ta* alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia,
25 R2 merkitsee vetyatomia tai hydroksiryhmää tai R, R., ja R2 muodostavat svkloheksyyliryhmän yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, ja R^ merkitsee vetyatomia tai aikyyiiryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, edellyttäen, että R, R^, ja R^ eivät 30 kaikki samanaikaisesti merkitse vetyä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 3-metyyliflavoni-8-karboksyylihappohalogenidi, jolla on yleinen kaava (III) il 15 7 3 6 7 7 o !| cH \ li li γιιι) \ph co-x 5 jossa X on halogeeniatomi, edullisesti klooriatorni, kon-densoidaan yleisen kaavan ZOH mukaisen aminoalkoholin kanssa, jolloin Z merkitsee samaa kuin edellä, tai b) yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valio mistamiseksi, joissa Z merkitsee ryhmää, jolla on vlei-nen kaava (II') - C - C - CH - N ) (II’)
15. OH \_/ R3^ jossa merkitsee vetyatomia tai alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, yhdiste, jolla on yleinen kaava (IV) 20 (IV) H K3 jossa merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoi-25 maan 2,3-epoksipropyyli-3-metyyliflavoni-8-karboksylaa-tin kanssa katalysaattorin, edullisesti trietvyliamii-nin läsnäollessa, ja haluttaessa saatu tuote muutetaan happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 kohdan a) mukainen mene-30 telmä, tunnettu siitä, että aminoalkoholia kuumennetaan ylimäärän kanssa flavoni-johdannaista 140-200°C:ssa, liuottimen poissaollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 kohdan a) mukainen menetelmä, t u n netto siitä, että aminoalkoholi saate- 35 taan reagoimaan ekvimolaarison määrän kanssa flavoni-johdannaista liuottimen läsnäollessa, lämpötilassa, joka on 16 7 3 6 7 7 0°C:sta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan, mahdollisesti hapon sitojan läsnäollessa.
4. Patenttivaatimuksen 1 kohdan b) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä suoritetaan 5 liuottimessa 20-8G C:ssa käyttäen ekvimolaarisia osuuksia flavoni- ja piperidiini-johdannaisia. Il 17 Patentkrav 7 3 6 7 7
FI822493A 1981-07-17 1982-07-13 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3-metylflavon-8-karboxylsyraestrar. FI73677C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8122158 1981-07-17
GB8122158 1981-07-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822493A0 FI822493A0 (fi) 1982-07-13
FI822493L FI822493L (fi) 1983-01-18
FI73677B FI73677B (fi) 1987-07-31
FI73677C true FI73677C (fi) 1987-11-09

Family

ID=10523330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822493A FI73677C (fi) 1981-07-17 1982-07-13 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3-metylflavon-8-karboxylsyraestrar.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4550115A (fi)
EP (1) EP0072620B1 (fi)
JP (1) JPS5835185A (fi)
KR (1) KR870000275B1 (fi)
AR (1) AR231543A1 (fi)
AT (1) ATE16806T1 (fi)
AU (1) AU553322B2 (fi)
CA (1) CA1221969A (fi)
DE (1) DE3267782D1 (fi)
DK (1) DK160498C (fi)
ES (1) ES8400109A1 (fi)
FI (1) FI73677C (fi)
GB (1) GB2104507B (fi)
GR (1) GR81300B (fi)
HU (1) HU189601B (fi)
IE (1) IE53525B1 (fi)
IL (1) IL66187A0 (fi)
IT (1) IT1198389B (fi)
NO (1) NO157330C (fi)
NZ (1) NZ200981A (fi)
PH (1) PH18001A (fi)
PT (1) PT75230B (fi)
SG (1) SG77784G (fi)
YU (2) YU136682A (fi)
ZA (1) ZA824335B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58225083A (ja) * 1982-06-23 1983-12-27 Nippon Shinyaku Co Ltd メチルフラボン誘導体
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
IT1229856B (it) * 1989-04-20 1991-09-13 Recordati Chem Pharm Compresse a rilascio controllato contenenti flavossato.
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
EP0558245A1 (en) 1992-02-25 1993-09-01 RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
US6087366A (en) * 1996-03-07 2000-07-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of flavopiridol or a pharmaceutically acceptable salt thereof for inhibiting cell damage or cell death
DE60225195T2 (de) * 2002-12-23 2009-02-26 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid
US4217351A (en) * 1976-08-04 1980-08-12 Abbott Laboratories Benzopyrano quinuclidines useful as antiglaucoma agents

Also Published As

Publication number Publication date
HU189601B (en) 1986-07-28
FI73677B (fi) 1987-07-31
NZ200981A (en) 1984-10-19
DK160498C (da) 1991-08-26
DK301982A (da) 1983-01-18
GB2104507B (en) 1984-09-19
ATE16806T1 (de) 1985-12-15
ZA824335B (en) 1983-05-25
IE821678L (en) 1983-01-17
KR870000275B1 (ko) 1987-02-23
EP0072620A1 (en) 1983-02-23
NO822127L (no) 1983-01-18
AR231543A1 (es) 1984-12-28
US4550115A (en) 1985-10-29
YU125184A (en) 1985-04-30
JPS5835185A (ja) 1983-03-01
NO157330B (no) 1987-11-23
ES513993A0 (es) 1983-10-16
ES8400109A1 (es) 1983-10-16
IT8222274A0 (it) 1982-07-07
EP0072620B1 (en) 1985-12-04
FI822493A0 (fi) 1982-07-13
GB2104507A (en) 1983-03-09
DK160498B (da) 1991-03-18
IL66187A0 (en) 1982-11-30
FI822493L (fi) 1983-01-18
SG77784G (en) 1985-04-26
PH18001A (en) 1985-02-28
DE3267782D1 (en) 1986-01-16
IT1198389B (it) 1988-12-21
CA1221969A (en) 1987-05-19
AU8609882A (en) 1983-01-20
KR840000521A (ko) 1984-02-25
IE53525B1 (en) 1988-12-07
PT75230B (fr) 1984-07-23
YU136682A (en) 1985-06-30
GR81300B (fi) 1984-12-11
AU553322B2 (en) 1986-07-10
NO157330C (no) 1988-03-02
PT75230A (fr) 1982-08-01
JPH0251914B2 (fi) 1990-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71126B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensamider
AU640289B2 (en) New oxazolopyridine derivatives, processes for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
JP3294961B2 (ja) 新規イミダゾール誘導体及びその製造法
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
RS60563B1 (sr) Postupak za dobijanje dimaleatne soli amino krotonilnih jedinjenja
BRPI0308696B1 (pt) Composto derivado de quinolina, seu processo de preparação, sua composição farmacêutica e seus usos
PT100234B (pt) Novos esteres de alcoois aminados biciclicos e triciclicos, processo para a sua preparacao
FI73677C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3-metylflavon-8-karboxylsyraestrar.
FI59799B (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-kinazolin foer anvaendning som ett antihypertensivt medel
US4216216A (en) Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils
JP2006527769A (ja) Ｃｂ１モジュレーターとしての２，３位置換５，６−ジアリール−ピラジン誘導体
AU644295B2 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics
SU847923A3 (ru) Способ получени 7 -/ -2-амино- 2-(Низший АлКилСульфОНилАМиНОфЕНил)- АцЕТилАМиНО/-3МЕТОКСи-3-цЕфЕМ-4- КАРбОНОВыХ КиСлОТ или иХ СОлЕй
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
FI82245B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-aminoalkyl- -karbolinderivat.
KR880001320B1 (ko) 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법
CA2109774A1 (fr) Derives du pyrrole, leur preparation et leur application therapeutique
KR900003852B1 (ko) 방향족-1,4-옥스아제핀-온 및 -티온, 및 이의 제법
FI66858C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav
CA1219264A (en) Benzobisoxazinetetrones
EP0102195A2 (en) Substituted aza bicycloalkyl derivatives with dopamine antagonist activity
JPS62132884A (ja) ２−ベンジルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
KR820000666B1 (ko) N(1-벤질피롤리디닐-2-알킬)치환 벤즈아미드류의 제법
KR810000810B1 (ko) 11-치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온류의 제조방법
KR20020058036A (ko) 2-아릴퀴놀린 유도체, 그의 제조 방법 및 치료제로서의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: RECORDATI S.A., CHEMICAL AND