[go: up one dir, main page]

FI66858C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav Download PDF

Info

Publication number
FI66858C
FI66858C FI784009A FI784009A FI66858C FI 66858 C FI66858 C FI 66858C FI 784009 A FI784009 A FI 784009A FI 784009 A FI784009 A FI 784009A FI 66858 C FI66858 C FI 66858C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
thienyl
sulfoximide
phenyl
general formula
diethylaminoethyl
Prior art date
Application number
FI784009A
Other languages
English (en)
Other versions
FI66858B (fi
FI784009A7 (fi
Inventor
Peter Stoss
Gerhard Satzinger
Manfred Herrmann
Wolfgang Heldt
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI784009A7 publication Critical patent/FI784009A7/fi
Publication of FI66858B publication Critical patent/FI66858B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66858C publication Critical patent/FI66858C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

F55r?l ΓβΙ ««kuulutusjulkaisu ,/λγλ jMT| l J 0) UTLAGGNINCSSKRIFT 00Ö0 0 SS C (45) Γ-lcr.tti oyCnncity JO 12 19S4 ' ' Patent csc-ddelat ^ ^ (51) Ktr.ni/tat.a3 C 07 D 333/3^ SUOMI—FINLAND (Μ)Ν*«»ιιι^-νιμ*^ 784009 (22) HekemtapiM—AmBkninpdai 28.12.78 ' ' (23) AHnpilvt—GIWfh«Mdag 28.12.78 (41) Tullut JulklMla! — WMt offamllg oq g£ yn hitwittl |a rekisterihallitut . (44) NttttavUotpwKM ja kwiLMkaiMM pvm. — „ F*t*nt- och rsfisterityrelsan Amman iittfd oeh utUitrift— pubterad 31.08.84 (32)(33)(31) Py»4nttjr «ttoikmt—teglrd »flortMC 29.12.77
Saksan LIittotasava1ta-Förbundsrepub 1 iken Tyskland(DE) P 2758613 (71) Warner-Lambert Company, 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, USA(US) (72) Peter Stoss, Vörstetten, Gerhard Satzinger, Denzlingen,
Manfred Herrmann, St. Peter, Wolfgang Heldt, Emmendingen,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä* uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfoksimidien ja niiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya, terapeutiskt användbara sulfoximider och salter därav
Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfoksimidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) ί1 ^R3l O f-S=N-(CH0) -li ' (I) K R4 jossa on fenyyli- tai tienyyli-ryhmä, R2 on tienyyli-, fu-ryyli- tai pyridyyliryhmä ja R3 ja R4 merkitsevät metyyli- tai etyyliryhmää tai ja muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, pyrrolidiini-, piperidii-ni- tai morfoliinirenkaan ja n on kokonaisluku 1-3 sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen sekä kva-ternääristen ammonlumsuolojen valmistamiseksi.
ττ 2 66 85 8
Farmaseuttisesti mielenkiintoisia N-(dialkyyliaminoalkyyli)- S,S-difenyyli-sulfoksimidejä ja niiden suoloja tunnetaan DE-pa-tenttijulkaisuista 1 568 734 ja 1 668 146.
Nyt on havaittu, että sulfoksimideille, joilla S-fenyyli-radikaalit osittain tai kokonaan on korvattu heterosyklisillä radikaaleilla, ovat tunnusomaisia paremmat farmakologiset ominaisuudet verrattuna yllä mainittuihin aiemmin kuvattuihin yhdisteisiin.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien sulfoksimidi-johdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että sulfoksi-midi, jolla on yleinen kaava (II) ί1 0 f— S = NX (II) i R2 jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja X on alkalime-talliatomi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (III) r .
Hal-(CH2)n-N^4 \ (III) jossa R^, R4 ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai sen suolan kanssa, ja haluttaessa saatu tuote muutetaan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon avulla farmakologisesti hyväksyttäväksi suolakseen tai se muutetaan kvaternääriseksi ammoniumsuolakseen kvaternoimalla amiinityppiatomi alemmalla alkyylihalogenidilla tai dialkyyli-sulfaatilla.
Kvaternäärisillä ammoniumsuoloilla on yleinen kaava: *1 M*'; ©
Ot-S=N-(CH,)n - N-R. Υθ (IV) i 1 n , 4 R2 R5 jossa R^:llä, R2:lla, Railia, Reillä ja n:llä on samat merkitykset kuin yllä, R^ on alempi alkyyli ja Y® on halogenidi-ioni tai alkyylisulfaatti.ioni.
Dialkyylisulfaatit ovat alempia dialkyylisulfaatteja, erityisesti dimetyylisulfaatti tai dietyylisulfaatti.
3 66858
Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan:
0 *—S = NH (V
R2 jossa Ritilä ja R2:lla on samat merkitykset kuin yllä, mukainen yhdiste reagoimaan alkalimetallin, alkalimetallihydridin, alkali-metallihydroksidin, alkalimetallikarbonaatin tai orgaanisen al-kalimetalliyhdisteen esimerkiksi n-butyylikitiumin kanssa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi bentseenissä, tolueenissa, ksy-leenissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, asetonissa, metyy-lietvyliketonissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksi-dissa, lämpötila-alueella 20-150°C. Käytännön syistä on suositeltavaa toimia huoneen lämpötilassa tai liuottimen kiehumis-lämpötilassa.
Yleisen kaavan (II) mukaisten sulfoksimidi-alkalimetalli-suolojen reaktio yleisen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen kanssa on myöskin suositeltavaa suorittaa jossakin yllä mainituista liuottimista ja mieluimmin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Reaktioaika on välillä 1-6 tuntia.
Näin saadut yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan erottaa millä tahansa sopivalla tavalla ja haluttaessa, antamalla niiden reagoida sopivien happojen kanssa, muuttaa fysiologisesti sopiviksi suoloiksi, esimerkiksi hydroklorideiksi, hydrobromideik-si, hydrojodideiksi, fosfaateiksi, sulfaateiksi, nitraateiksi, asetaateiksi, oksalaateiksi, fumaraateiksi, maleaateiksi, malaa-teiksi, sitraateiksi, bentseenisulfonaateiksi, tolueenisulfonaa-teiksi tai naftaleenisulfonaateiksi, tai muuttaa yleisen kaavan (IV) mukaisiksi kvaternäärisiksi ammoniumsuoloiksi.
Kyseisen keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet osoittavat huomattavia polyvalentteja spasmolyyttisiä vaikutuksia suun kautta tai parenteraalisesti annettuina. Lisäksi niillä on huomattava periferaalinen yskää vastustava vaikutus.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden edulliset terapeuttiset ominaisuudet ilmenevät seuraavista terapeuttisista vertailukoetuloksista.
4 66858
Vertailukokeet 1. Akuutti myrkyllisyys
Akuutti myrkyllisyys määritettiin urospuolisille hiirille (NMRI-kanta, paino 17-21 g). Eläimiä pidettiin paastolla 24 tuntia, mutta vettä oli vapaasti saatavilla. Tutkittavia yhdisteitä annettiin suurenevia annoksia ihonalaisesti (s.c.) ja käyttämällä mahaletkua (i.g.) kulloinkin kuuden eläimen ryhmille. LD^Q-arvot määritettiin 24 tunnin tarkkailun jälkeen Litchfield'in ja Wilcoxon'in menetelmällä (Therap. Grundlagen der experimentellen Arzneimittelforschung 1965, sivu 82).
Tulokset on esitetty taulukossa I, josta voidaan todeta, että uudet yhdisteet ovat vähemmän myrkyllisiä kuin tunnettu ver-tailuyhdiste A.
Taulukko I
Akuutti myrkyllisyys Esimerkki LD^q _s.c._i.g.
4 150 < 200 1 150 200 5 100 250 8 250 < 300 9 30 > 30 ***) 12 -**) 1 600 10 150 400 6 - **) 200 7 - **) 1 200 2 600 n.800 2*) 300 > 400 3 - **) 150 A 172 182 *) Trimetyyliammoniumjodidi **) Ei tutkittu, koska yhdiste ei ole vesiliukoinen ***) Tutkittavan yhdisteen vähäisen määrän vuoksi vain tämä annos voitiin tutkia. Todellinen LD^-arvo on suurempi.
A on vertailuyhdisteenä käytetty Suloksifeenifosfaatti ^N-(2-dietyyli-aminoetyyli)-difenyylisulfoksimiini7, joka on esitetty DE-patenttijulkaisussa 15 68 734.
Il 5 66858 2. Bronkospasmolyyttinen aktiivisuus Tässä kokeessa käytettiin Konzett'in ja Roessler'in menetelmää (Arch. exp. Path. Pharmak. 195 (1940) 72).
Koe-eläiminä käytettiin merisikoja, jotka painoivat 280-380 g. Eläimiä pidettiin uretaaninarkoosissa (1,5 g/kg i.m.) ja niiden rintakehät avattiin. Eläimille annettiin tekohengitystä hengityspumpulla ja hengityspainetta säädettiin elohopeamanomet-rillä. Joka neljäs minuutti eläimille aiheutettiin keuhkoputken kouristus kaulalaskimoon antamalla niille laskimonsisäisesti asetyylikoliinia ja histamiinia. Kaksi minuuttia ennen ko. kouristuksen aiheuttavien yhdisteiden antamista eläimille annettiin tutkittavia yhdisteitä samoin laskimonsisäisesti.
Tulokset on esitetty taulukossa II, josta voidaan nähdä, että uudet yhdisteet ovat asetyylikoliinikokeessa aktiivisempia kuin vertailuyhdiste A, joka on suloksifeenifosfaatti (kuten kokeessa 1) .
Taulukko II
Bronkospasmolyyttinen aktiivisuus
Esimerkki EDinn (mg/kg)
Asetyyli- Histamiini koliini 1 1 8 4 2 ei vaikutusta 5 2 4 6 0,5 2 8 2 8 9 2 8 10 4 8 A 4 4 3. Spasmolyyttinen aktiivisuus
Koemenetelmänä käytettiin Magnus'in menetelmää (Archiv fiir die gesamte Physiologie, osa 102, 123 (1904)).
Koe-eläiminä käytettiin merisikoja sekä naaraita että koiraita, jotka painoivat 200-500 g. Ne tapettiin ja sen jälkeen niiden vatsat avattiin. Noin 15 cm pituinen osa niiden etäisem-mästä sykkyräsuolesta pantiin Krebs-Henseleit-liuokseen, jonka lämpötila oli 37°C.
__ Γ" 6 66858
Noin 1 cm:n pituiset suolinäytteet kiinnitettiin erityisiin astioihin, joissa oli 25 ml Krebs-Henseleit-liuosta, jota kuplitettiin kaasuseoksella, jossa oli 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia (Carbogen). Liuoksen lämpötila pidettiin 37°C:eena. Suolinäytteiden liikkeitä seurattiin piirturin avulla.
Joka 10. minuutti aiheutettiin kouristus lisäämällä ase- -7 -4 tyylikoliinin (4 x 10 g/ml), bariumkloridi- (4 x 10 /ml) ja —6 histamiiniliuosta (8x10 g/ml) Krebs-Henseleit-liuokseen. Tutkittavia yhdisteitä lisättiin 2 minuuttia myöhemmin ja vielä tästä 3 minuuttia myöhemmin sekä tutkittavat yhdisteet että kouristuksen aiheuttavat yhdisteet pestiin huolellisesti pois suo-linäytteeltä Krebs-Henseleit-liuoksella.
Tulokset (ED,-Q-arvot) on esitetty taulukossa III, josta voidaan nähdä, että uudet yhdisteet ovat tässä kokeessa huomattavasti aktiivisempia kuin vertailuyhdiste A (ks. koe 1).
7 66858
Taulukko III
Spasmolyyttinen aktiivisuus (ED^q)
Esimerkki Asetyylikoliini Bariumkloridi Histamiini 4 5 x 10~l 4 x 10"^ n 1 x 1θ"^ 1 1 x 10 8x10? n 5 x 10 ° 5 1 x 10"? 4 x 10 ς 1 x 10 ° 8 5 x 10, 8 x 10n 2 x 10 b 9 5 x 10"' n 1 x 10-b - _ 6 7,8 x 10"° n 8 x 10"? 1 x 10 °
7 1 x 10“° n 8 x 10 4 x 10 Z
2* 1 x 10 - n 5 x 10~° 3 "7 “ c 5 x 10 ° A 1 x 10 4 x 10 3 1 x 10 ö
Esimerkin 2 yhdiste oli tässä kokeessa aktiivinen vain trimetvyliammoniumjodidina.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät tehokkaan määrän vähintään yhtä kyseisen keksinnön mukaista yhdistettä sekoitettuna kiinteään tai nestemäiseen farmaseuttiseen laimennus- tai kantoaineeseen. Tällaisia seoksia ovat esimerkiksi tabletit, kapselit, rakeet, tipat, peräpuikot ja ruiskeliuokset. Niitä voidaan antaa suun kautta, peräsuolen kautta tai ruiskeena.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:
Esimerkki 1 N-(2-dietyyliaminoetyyli)-S-fenyyli-S-(2-tienyyli)-sulfoksi- imidi
Vaihe 1:
Fenyyli-(2-tienyyli)-sulfimidin mesityleenisulfonaatti 65 g O-mesityyli-sulfonyyli-hydroksyyliamiinia liuotetaan 500 ml:aan dikloorimetaania ja lisätään tipoittain liuokseen, joka sisältää 40 g fenyyli-(2-tienyyli)-sulfidia 500 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten siihen sekoitetaan petroolieetteriä ja tulokseksi saatu saostuma suodatetaan imulla. Uudelleen kiteytettynä isopropanolista saadaan 61 g fenyyli-(2-tienyyli)-sulfimidin mesityleenisulfonaattia; sp. 125°C.
Vaihe 2:
Fenyyli-(2-tienyyli)-sulfoksimidi 10 g fenyyli-(2-tienyyli)-sulfimidin mesityleenisulfonaattia liuotetaan 200 ml:aan metanolia. Siihen lisätään tipoittain liuos, joka sisältää 7 g natriumperjodaattia 150 ml:ssa vettä, minkä jäi- _ ;· Γ~ 8 66858 keen reaktioseosta sekoitetaan 2 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos tehdään alkaliseksi ja haihdutetaan pyörivällä haihduttimella. Saatu jäännös erotetaan veteen ja dikloorimetaanitn liukeneviin osiin ja orgaaninen faasi haihdutetaan. Saadaan 3,7 g fenyyli-(2-tienyyli)-sulfoksimidiä, joka uudelleen kiteytettynä etyyliasetaatti/isopropanoli-seoksesta sulaa 133°C:ssa.
Vaihe 3: N-(2-dietyyliaminoetyyli)-S-fenyyli-S-(2-tienyyli)-sulfoksi- imidi 6 g natriumhydridin 80-prosenttista mineraaliöljysuspensiota lisätään annoksittain liuokseen, joka sisältää 24 g fenyyli-(2-tienyyli) -sulfoksimidiä 1 litrassa vedetöntä dioksaania, ja reaktio-seosta keitetään sitten palauttaen 2 tuntia. Sen jälkeen reaktio-seokseen sekoitetaan 36 g 2-dietyyliaminoetyylikloridia ja jatketaan keittämistä palauttaen vielä 5 tuntia. Poistetaan liuotin va-kuumissa, minkä jälkeen jäännös sekoitetaan veteen ja uutetaan di-kloorimetaanilla ja uute kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 30,1 g N-(2-dietyyliamiinietyyli)-S-fenyyli-S-(2-tienyyli)-sulfoksimidiä, josta, antamalla sen reagoida fumaarihapon kanssa etyyliasetaatissa, valmistetaan vastaava fumaraatti, joka etyyliasetaatti/isopropanoli-seoksesta uudelleen kiteytettynä sulaa 116°C:ssa.
Esimerkki 2 N-(3-dimetyyliaminopropyyli)-S-fenyyli-S-(2-tienyyli)-sulf- oksimidi ja sen trimetyyliammoniumjodidi
Esimerkin 1 vaiheessa 3 kuvatun kanssa analogisella tavalla fenyyli-(2-tienyyli)-sulfoksimidin reaktiolla 3-dimetyyliamino-propyylikloridin kanssa saadaan, saannon ollessa 38 % teoreettisesta määrästä, N-(3-dimetyyliaminopropyyli)-S-fenyyli-S-(2-tienyyli)-sulfoksimidi, jonka fumaraatti, etyyliasetaatti/isopropanoli-seoksesta uudelleen kiteytettynä, sulaa 125°C:ssa.
Vastaavaksi trimetyyliammoniumjodidiksi muuttamista varten emäs liuotetaan nitrometaaniin, siihen lisätään vastaava moolimäärä metyylijodidia ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan N-(3-trimetyyliammoniumpropyyli)-S-fenyyli-S-(2-tienyyli)-sulfoksimidijodidia saannon ollessa 70 % teoreettisesta määrästä; sp. 154°C.
Esimerkki 3 N-(2-pyrrolidiinjetyyli)-S-fenyyli-S-(2-tienyyli)-sulfoksi- imidi 66858
Esimerkin 1 vaiheessa 3 kuvatun kanssa analogisella tavalla, saadaan fenyyli-(2-tienyyli)-sulfoksimidistä reaktiolla 2-pyrroli-diinietyylikloridin kanssa N-(2-pyrrolidiinietyyli)-S-fenyyli-S-(2-tienyyli)-sulfoksimidi 65 %:n saantona teoreettisesta määrästä. Di-isopropyylieetteristä uudelleen kiteytettynä yhdiste sulaa 82°C:ssa.
Esimerkki 4 N- (2-dietyyliaminoetyyli)-S-fenyyli-S-(3-tienyyli)-sulfoksi- imidi
Vaihe 1;
Fenyyli-(3-tienyyli)-sulfimidin mesityleenisulfonaatti Esimerkin 1 vaiheessa 1 kuvatun kanssa analogisella tavalla saadaan fenyyli-(3-tienyyli)-sulfidista ja O-mesityyli-sulfonyyli-hydroksyyliamiinista dikloorimetaanissa fenyyli-(3-tienyyli)-sulfimidin mesityleenisulfonaatti saannon ollessa 65 % teoreettisesta; isopropanolista uudelleen kiteytettynä yhdiste sulaa 116°C:ssa.
Vaihe 2;
Fenyyli-(3-tienyyli)-sulfoksimidi
Esimerkin 1 vaiheessa 2 kuvatun kanssa analogisella tavalla saadaan fenyyli-(3-tienyyli)-sulfimidin mesityleeni-sulfonaatista natriumperjodaatilla hapettamalla fenyyli-(3-tienyyli)-sulfoksimidi saannon ollessa 85 % teoreettisesta; di-isopropyylieetteri/etyyli-asetaatti-seoksesta uudelleen kiteytettynä yhdiste sulaa 100°C:ssa. Vaihe 3: N-(2-dietyyliaminoetyyli)-S-fenyyli-S-(3-tienyyli)-sulfoksi-imidi
Esimerkin 1 vaiheessa 3 kuvatun kanssa analogisella tavalla saadaan fenyyli-(3-tienyyli)-sulfoksimidistä ja 2-dietyyliamino-etyylikloridista N-(2-dietyyliaminoetyyli)-S-fenyyli-S-(3-tienyyli) -sulfoksimidin fumaraatti saannon ollessa 60 % teoreettisesta; etyyliasetaatti/isopropanoli-seoksesta uudelleen kiteytettynä yhdiste sulaa 115°C:ssa.
Esimerkki 5 N-(2-dietyyliaminoetyyli)-S,S-bis-(2-tienyyli)-sulfoksi- imidi
Vaihe 1 2,2'-ditienyyli-sulfimidin mesityleenisulfonaatti Esimerkin 1 vaiheessa 1 kuvatun kanssa analogisella tavalla 10 6685 8 saadaan 2,2'-ditienyyli-sulfidistä ja O-mesityyli-sulfonyyli-hydroksyyliamiinista 2,2'-ditienyyli-sulfimidin mesityleenisulfo-naatti saannon ollessa 78 % teoreettisesta; isopropanolista uudelleen kiteytettynä yhdiste sulaa 134°C:ssa.
Vaihe 2; 2,2'-ditienyyli-sulfoksimidi
Esimerkin 1 vaiheessa 2 kuvatun kanssa analogisella tavalla saadaan 2,21-ditienyyli-sulfimidin mesityleenisulfonaatista nat-riumperjodaatilla hapettamalla 2,2'-ditienyyli-sulfoksimidi saannon ollessa 96 % teoreettisesta; etyyliasetaatista uudelleen kiteytettynä yhdiste sulaa 168°C:ssa.
Vaihe 3: N-(2-dietyyliaminoetyyli)-S,S-bis-(2-tienyyli)-sulfoksimidi Esimerkin 1 vaiheessa 3 kuvatun kanssa analogisella tavalla saadaan 2,2'-ditienyyli-sulfoksimidista ja 2-dietyyliaminoetyy-likloridista N-(2-dietyyliaminoetyyli)-S,S-bis-(2-tienyyli)-sulfok-simidi saannon ollessa 67 % teoreettisesta. Fumaraatti kiteytettynä uudelleen isopropanolista sulaa 131°C:ssa.
Esimerkki 6 N- (2-piperidJLnietyyli) -S/S-bis- (2-tienyyli) -sulfoksimidi Esimerkin 1 vaiheessa 3 kuvatun kanssa analogisella tavalla saadaan 2,2'-ditienyyli-sulf oksimidistä ja 2-piperidiini.etyyliklo-ridista N- (2-piperidijnietyyli) -S,S-bis- (2-tienyyli) -sulfoksimidi saannon ollessa 42 % teoreettisesta; di-isopropyylieetteristä uudelleen kiteytettynä yhdiste sulaa 81°C:ssa.
Esimerkki 7 N- (2-morfoliinietyyli) -S ,S-bis- (2-tienyyli) -sulfoksimidi Esimerkin 1 vaiheessa 3 kuvatun kanssa analogisella tavalla saadaan 2,2'-ditienyyli-sulfoksimidistä ja 2-morfoliLnietyyliklori-dista N-(2-morfolinoetyyli)-S,S-bis-(2-tienyyli)-sulfoksimidi saannon ollessa 46 % teoreettisesta. Fumaraatti kiteytettynä uudelleen isopropanolista sulaa 190°C:ssa.
Esimerkki 8 N-(2-dietyyliaminoetyyli)-S-(2-tienyyli)-S-(3-tienyyli)- sulfoksimidi
Vaihe 1: 2,3'-ditienyyli-sulfimidin mesityleenisulfonaatti Esimerkin 1 vaiheessa 1 kuvatun kanssa analogisella tavalla
II
11 66858 saadaan 2,3'-ditienyyli-sulfidistä ja Q-mesityyli-sulfonyyli-hydrok-syyliamiinista 2,3'-ditienyylisulfimidin mesityleenisulfonaatti saannon ollessa 71 % teoreettisesta; isopropanolista uudelleen kiteytettynä yhdiste sulaa 114°C:ssa.
Vaihe 2; 2,3'-ditienyyli-sulfoksimidi
Esimerkin 1 vaiheessa 2 kuvatun kanssa analogisella tavalla saadaan 2,31-ditienyyli-sulfimidin mesityleenisulfonaatista nat-riumperjodaatilla hapettamalla 2,3'-ditienyyli-sulfoksimidi saannon ollessa 89 % teoreettisesta; etyyliasetaatista uudelleen kiteytettynä yhdiste sulaa 152°C:ssa.
Vaihe 3: N- (2-dietyyliaminoetyyli)-S-(2-tienyyli)-S-(3-tienyyli)-sulf- oksimidi
Esimerkin 1 vaiheessa 3 kuvatun kanssa analogisella tavalla saadaan 2,3'-ditienyyli-sulfoksimidistä ja 2-dietyyliaminoetyvli-kloridista N-(2-dietyyliaminoetyyli)-S-(2-tienyyli)-S-(3-tienyyli)-sulfoksimidi saannon ollessa 53 % teoreettisesta; isopropanolista uudelleen kiteytettynä yhdiste sulaa 126-127°C:ssa.
Esimerkki 9 N- (2-dietyyliaminoetyyli)-S,S-bis-(3-tienyyli)-sulfoksimidi
Vaihe 1; 3,3'-ditienyyli-sulfimidin mesityleenisulfonaatti
Esimerkin 1 vaiheessa 1 kuvatun kanssa analogisella tavalla saadaan 3,3'-ditienyyli-sulfidistä ja O-mesityyli-sulfonyyli-hydrok-syyliamiinista 3,3'-ditienyyli-sulfimidin mesityleenisulfonaatti saannon ollessa 79 % teoreettisesta; isopropanolista uudelleen kiteytettynä yhdiste sulaa 125°C:ssa.
Vaihe 2; 3,3'-ditienyyli-sulfoksimidi
Esimerkin 1 vaiheessa 2 kuvatun kanssa analogisella tavalla saadaan 3,3'-ditienyyli-sulfimidin mesityleenisulfonaatista nat-riumperjodaatilla hapettamalla 3,3'-ditienyyli-sulfoksimidi saannon ollessa 87 % teoreettisesta; etyyliasetaatista uudelleen kiteytettynä yhdiste sulaa 142°C:ssa.
Vaihe 3; N-(2-dietyyliaminoetyyli)-S,S-bis-(3-tienyyli)-sulfoksimidi
Esimerkin 1 vaiheessa 3 kuvatun kanssa analogisella tavalla _ —.-- τ- 12 66858 saadaan 3,3'-ditienyyli-sulfoksimidistä ja 2-dietyyliaminoetyyli-kloridista N-(2-dietyyliaminoetyyli)-S,S-bis-(3-tienyyli)-sulfoksi-midi saannon ollessa 46 % teoreettisesta; vastaavan fumaraatin sulamispiste on 116°C.
Esimerkki 10 N-(2-dietyyliaminoetyyli)-S-(2-furyyli)-S-fenyvli-sulfoksi- imidi
Vaihe 1: (2-furyyli)-fenyyli-sulfimidin mesityleenisulfonaatti
Esimerkin 1 vaiheessa 1 kuvatun kanssa analogisella tavalla saadaan (2-furyyli)-fenyyli-sulfidistä ja O-mesityyli-sulfonvyli-hydroksyyliamiinista (2-furyyli)-fenyyli-sulfimidin mesityleeni-sulfonaatti saannon ollessa 95 % teoreettisesta; aine saadaan öljy-mäisessä muodossa.
Vaihe 2: S- (2-furyyli)-S-fenyyli-sulfoksimidi
Esimerkin 1 vaiheessa 2 kuvatun kanssa analogisella tavalla saadaan (2-furyyli)-fenyyli-sulfimidin mesityleenisulfonaatista natriumperjodaatilla hapettamalla S-(2-furyyli)-S-fenyyli-sulfoksimidi saannon ollessa 52 % teoreettisesta. Di-isopropyylieetteristä ja etyyliasetaatista uudelleen kiteytettynä yhdisteen sulamispiste on 122°C.
Vaihe 3: N-(2-dietyyliaminoetyyli)-S-(2-furyyli)-S-fenyyli-sulfoksimidi
Esimerkin 1 vaiheessa 3 kuvatun kanssa analogisella tavalla saadaan S-(2-furyyli)-S-fenyyli-sulfoksimidistä ja 2-dietyyliamino-etyylikloridista N-(2-dietyyliaminoetyyli)-S-(2-furyyli)-S-fenyyli-sulfoksimidi saannon ollessa 48 % teoreettisesta. Vastaava fumaraat-ti kiteytettynä uudelleen etyyliasetaatti/isopropanoli-seoksesta sulaa 133°C:ssa.
Esimerkki 11 N-(piperidiinametyyli)-S-(2-furyyli)-S-fenyyli-sulfoksimidi S-(2-furyyli)-S-fenyyli-sulfoksimidin natriumsuolan suspensiota sekoitetaan vastaavan moolimäärän kanssa N-piperidiininetylee-ni-iminiumkloridia vedettömässä bentseenissä 3 tuntia 50°C:ssa. Sitten reaktioseos suodatetaan ja siitä poistetaan bentseeni vakuu-missa. Saadaan N-(piperidiirimetyyli)-S-(2-furyyli)-S-fenyyli-sulfoksimidi vaalean kellertävän öljyn muodossa saannon ollessa 85 % teoreettisesta. Sulamispiste metojodidina 148°C.
13 66858
Esimerkki 12 N- (2-dietyyliaminometyyli)-S-fenyyli-S-(3-pyridyyli)-sulf- oksimidi
Vaihe 1; 3-(fenyyli-sulfinyyli)-pyridiini
Lisätään 23/6 g 35 % perhydrolia tipoittain liuokseen, joka sisältää 44 g 3-fenyylitiopyridiiniä 200 mlrssa jääetikkaa. Reaktio-seosta sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadetaan se sitten jääveteen. Seos tehdään alkaliseksi lisäämällä ammoniakin vesiliuosta samalla jäähdyttäen ja uutetaan se sitten dikloorime-taanilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteri/etyyliasetaatti-seoksesta. Saadaan 3-(fenyyli-sulfinyyli)-pyridiini saannon ollessa 83 % teoreettisesta; sp. 56°C.
Vaihe 2; S-fenyyli-S-(3-pyridyyli)-sulfoksimidi
Seos, joka sisältää 15 g 3-(fenyyli-sulfinyyli)-pyridiiniä, 350 ml 85 % fosforihappoa ja 210 g fosforipentoksidia, kuumennetaan 100°C:seen. Tässä lämpötilassa lisätään annoksittain koko ajan sekoittaen 14 g natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitetaan sen jälkeen 20 tuntia 100°C:ssa. Sitten reaktioseos sekoitetaan veteen samalla tehokkaasti jäähdyttäen, tehdään alkaliseksi kalium-hydroksidilla ja uutetaan dikloorimetaanilla. Dikloorimetaanin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan 15 g S-fenyyli-S-(3-pyridyyli)-sulfoksimidiä; sp. 109°C.
Vaihe 3: N- (2-dietyyliaminoetyyli)-S-fenyyli-S-(3-pyridyyli)-sulfoksi- imidi
Esimerkin 1 vaiheessa 3 kuvatun kanssa analogisella tavalla saadaan S-fenyyli-S-(3-pyridyyli)-sulfoksimidistä ja 2-dietyyli-aminoetyylikloridista N- (2-dietyyliaminoetyyli)-S-fenyyli-S-(3-pyridyyli)-sulfoksimidi saannon ollessa 46 % teoreettisesta. Vastaava dibentsoyylitartraatti kiteytettynä uudelleen isopropanolista sulaa 13Q°C:ssa.

Claims (1)

14 Patenttivaatimus 66 85 8 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfoksimidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) R. I 1 /· R-a n 0<- S=N-(CH9) -N ° » (I) I 2 n \r R2 E4 jossa R1 on fenyyli- tai tienyyli-ryhmä, R2 on tienyyli-, furyyli- tai pyridyyliryhmä ja R^ ja R4 merkitsevät metyyli-tai etyyliryhmää tai R^ ja R4 muodostavat yhdessä sen typpi- atomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, pyrrolidiini-, piperidiini- tai morfoliinirenkaan ja n on kokonaisluku 1-3 sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen sekä kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sulfoksimidi, jolla on yleinen kaava (II) *1 Of-s = NX (II) *2 jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja X on alkalime-talliatomi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (III) Hal-(CH,) -N j (III) 2 n ' R4 jossa R^, R4 ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai sen suolan kanssa, ja haluttaessa saatu tuote muutetaan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon avulla farmakologisesti hyväksyttäväksi suolakseen tai se muutetaan kvaternääriseksi ammoniumsuolakseen kvaternoimalla amiinityppiatorni alemmalla alkyylihalogenidilla tai dialkyyli-sulfaatilla. Il
FI784009A 1977-12-29 1978-12-28 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav FI66858C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2758613A DE2758613C2 (de) 1977-12-29 1977-12-29 Sulfoximide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2758613 1977-12-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI784009A7 FI784009A7 (fi) 1979-06-30
FI66858B FI66858B (fi) 1984-08-31
FI66858C true FI66858C (fi) 1984-12-10

Family

ID=6027591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI784009A FI66858C (fi) 1977-12-29 1978-12-28 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4294838A (fi)
AT (1) AT371119B (fi)
CH (1) CH637940A5 (fi)
DE (1) DE2758613C2 (fi)
FI (1) FI66858C (fi)
FR (1) FR2413384A1 (fi)
GB (1) GB2011404B (fi)
IT (1) IT1110883B (fi)
NL (1) NL7812548A (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187189A (en) * 1991-01-22 1993-02-16 American Home Products Corporation S-aminoalkyl-s-arylsulfoximines as antiarrhythmic agents
US5140026A (en) * 1991-05-09 1992-08-18 A. H. Robins Company, Incorporated N-aminoalkyl-S-aryl-S-alkyl (or substituted alkyl) sulfoximines as antiarrhythmic agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637664A (en) * 1966-12-22 1972-01-25 Warner Lambert Co N-substituted aminoalkyl-s s-diphenyl-sulfoximines and process for their production
DE1568734C3 (de) * 1966-12-22 1974-03-28 Goedecke Ag, 1000 Berlin N-Dialkyl-aminoalkyl-S-diphenylsulfoximine und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1168700A (en) * 1966-12-22 1969-10-29 Warner Lambert Pharmaceutical N-Substituted Aminoalkyl-S, S-Diphenyl-Sulfoximines and Process for Their Production.

Also Published As

Publication number Publication date
CH637940A5 (de) 1983-08-31
IT7852479A0 (it) 1978-12-28
NL7812548A (nl) 1979-07-03
FI66858B (fi) 1984-08-31
FI784009A7 (fi) 1979-06-30
ATA937378A (de) 1982-10-15
DE2758613C2 (de) 1982-07-15
GB2011404A (en) 1979-07-11
AT371119B (de) 1983-06-10
DE2758613A1 (de) 1979-07-05
US4294838A (en) 1981-10-13
FR2413384A1 (fr) 1979-07-27
FR2413384B1 (fi) 1983-04-01
GB2011404B (en) 1982-04-21
IT1110883B (it) 1986-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0002930B1 (en) Amine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0040696A2 (en) Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
JPS6344753B2 (fi)
NZ198523A (en) 2-aminoalkyl-4-(omega-substitutedaminoalkyl)thiazoles
HU198033B (en) Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance
FI59799B (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-kinazolin foer anvaendning som ett antihypertensivt medel
EP0067436A2 (en) Diamino isothiazole -1-oxides and -1,1-dioxides as gastric secretion inhibitors
CA1082181A (en) Benzamide derivatives
EP0001699B1 (en) Derivatives of furyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI78084C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat.
FI66858C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
FI76324C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat.
EP0029306B1 (en) Aminoalkyl compounds, their production and pharmaceutical compositions containing them
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
SE452462B (sv) Nya 2-guanidinotiazolderivat
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide&#39;s 1-oxide and its salts production
PL144860B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne
US6127362A (en) 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity
US3505321A (en) Basically substituted oximes of 5h-dibenzo-(a,d)10,11-dihydro-cycloheptenylidene and their preparation
FI62095C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 1- och d1-6-/m-(isoxazol-3-karboxiamido)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat vilka anvaends som maskmedel
EP0102195A2 (en) Substituted aza bicycloalkyl derivatives with dopamine antagonist activity
US4277484A (en) 1-Benzothiepin-4-carboxamides
DD220307A5 (de) Verfahren zur herstellung von polycyclische carbonsaeureverbindungen
CA1075713A (en) Process for the preparation of 5-amino-2-propargyloxy-n-n-butylbenzamide

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY