FI59799B - Nytt foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-kinazolin foer anvaendning som ett antihypertensivt medel - Google Patents
Nytt foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-kinazolin foer anvaendning som ett antihypertensivt medel Download PDFInfo
- Publication number
- FI59799B FI59799B FI3514/74A FI351474A FI59799B FI 59799 B FI59799 B FI 59799B FI 3514/74 A FI3514/74 A FI 3514/74A FI 351474 A FI351474 A FI 351474A FI 59799 B FI59799 B FI 59799B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- furoyl
- piperazin
- quinazoline
- reaction
- Prior art date
Links
- -1 2-furoyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVPQUZBLDWBQHR-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-2-one;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CN1CCCC1=O IVPQUZBLDWBQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJAYMNUBIULRMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C=C1OC BJAYMNUBIULRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
-1 m KUULUTUSJULKAISU ΓΟ_ΛΛ £3 ( 1) UTLÄGGN INGSSKRIFT 59799 (45) —^ (S(, K..n,Vci.3 C 07 D 259/95. 405/12 1 ' // C 07 D 403/04 SUOMI — FINLAND (21) P*unttlhtk.mu«-Pit.nurueknln, 3514/74 (22) Hakemhpllvi — AiMÖknlngidtg 04.12.74 ' ' (23) AlkupUvi—Glltifh«t«dag 04.12.7*+ (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offwitllg 06 · 06 · 75
Patentti- ja rekisterihallitus ..... „ , ^ ' . . _. . (44) Nlhttvlkslpsnon Ja kuuLJulkalsun pvm. —
Patent- oeh registerstyrelsen v · Ansekan utiagd och utUkriftm publicnd 30.06.8l (32)(33)(31) Pyydetty «uolkmi» — Buglrd prtorltet 05 *12.73 USA(US) 421992 (71) Pfizer Inc. 235 East 42nd Street, New York, New York, USA(US) (72) Hans-Jiirgen Ernst Hess, Old Lyme, Connecticut, USA (US) (74) Oy Kolster Ab (54) Uusi menetelmä verenpainetta alentavana lääkkeenä käytettävän 6,7— dimet oksi-4-amino-2-/4-(2-furoyyli)-piperat siini-l-yyl^-kinat solii-nin valmistamiseksi - Nytt förfarande för framställning av 6,7-di-metoxi-4-amino-2-/4-(2-furoyl)-piperazin-l-yl/-kinazolin för använd-ning soo ett antihypertensivt medel
Keksintö kohdistuu 6 ,7-dimetoksi-4-amino-2-^4-( 2-furoyyli )-piperatsiini- 1- yyliJ-kinatsoliinin uuteen valmistusmenetelmään, joka yhdiste pystyy alentamaan nisäkkäiden korkeaa verenpainetta. Tämän yhdisteen käyttöä verenpainetta alentavana aineena selostetaan US-patentissa 3 511 836.
6,7~dimetoksi-4-amino-2-p+-(2-furoyyli)-piperatsiini-l-yyliJ-kinatsoliinin (pratsosiini) on äskettäin havaittu tehoavan terapeuttisesti ihmiseen (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10 (1970) U08; De Guia et. ai., Current Therapeutical Research, 15 (1973) 339)· US-patenttiin 3 511 836 sisältyy useita menetelmiä 6,7-dimetoksi-4-amino- 2- (4-substituoitu piperatsiini-l-yyli)kinatsoliinien valmistamiseksi. Mainitun patentin mukaan niitä voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla 6,7-dimetoksi-H-amino-2-kloorikinatsoliini reagoimaan sopivan 1-monosubstituoidun piperatsii- 2 59799 nin kanssa tai vaihtoehtoisesti saattamalla joko h,5-dimetoksi-2-aminobentso-nitriili tai U,5-dimetoksi-2-aminobentsamidi reagoimaan sopivan 1-amidiini-U-substituoidun piperatsiinin kanssa. Hollantilaisessa hakemusjulkaisussa 7 206 067 selostetaan tiettyjen o-aminobentsonitriilien reagoiminen syanami-dien kanssa 2 ,i+-diaminokinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi.
Keksintö kohdistuu kaavan I mukaisen yhdisteen valmistusmenetelmään 0
II
r ] 1_I
N J
«^γ-γ-γ (i) ch3o nh2
jossa kaavan II mukainen yhdiste tai sen suola CHjO
saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, b3°\ n » .o.
C-N N — C -(f Y,
y· \_/ I I
HN 'f -
O
jossa kaavassa on 1-1* hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa 50-l8o°C:n lämpötilassa, tarvittaessa emäksisen katalysaattorin läsnäollessa.
3 3 59799 R on edullisesti metyyli-, etyyli- tai isopropyyliryhmä. Sopivia reaktiolle inerttejä liuottimia ovat alemmat alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli ja butanoli; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; tertiääriset amidit kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi ja N-metyylipyrrolidonii dimetyylisulfoksidij ja pyridiini. Reaktiolämpötila voi vaihdella laajalla alueella, eniten on käytetty 50-l80°C:n lämpötilaa, erityisen sopiva lämpötila-alue on 80°C:n ja 130°C:n välissä.
Reaktioaika riippuu lämpötilasta sekä lähtöaineiden reaktiivisuudesta ja pitoisuudesta. Yleensä se vaihtelee 2 ja 2k tunnin välillä.
Lähtöaineiden ekvimolaariset pitoisuudet eivät ole välttämättömiä reaktion onnistumiselle, joten jommankumman lähtöaineen ylimäärä on mahdollinen.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu kaavan I mukainen kinatsoliini-yhdiste otetaan talteen reaktioliuottimesta alalla tunnetuin menetelmin. Jos tuote saostuu reaktion aikana, se erotetaan suodattamalla. Ellei tuote saostu itsestään, saostuminen voidaan saada aikaan reaktion lopussa laimentamalla reaktioliuotinta ei-liuottimella, kuten heksaanilla tai vedellä. Tuote voidaan erottaa liuottimesta myös haihduttamalla, minkä jälkeen jäännökseen lisätään vettä ja veteen liukenematonta liuotinta, ja ravistellaan. Faasit erotetaan, ja tuotetta sisältävä faasi haihdutetaan tuotteen erottamiseksi.
Kaavan III mukaisilla yhdisteillä on emäksisiä ominaisuuksia, ja ne muodostavat täten happoadditiosuoloja. Ne muodostavat happoadditiosuoloja esimerkiksi halogeenivetyjen, kuten kloorivedyn tai bromivedyn kanssa, sulfonihappojen, kuten metaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon ja p-tolueenisulfonihapon kanssa, ja tiettyjen alkyylihappojen, kuten trifluorietikkahapon ja trikloorietikkahapon kanssa. Kaavojen II ja· III mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja voidaan edullisesti käyttää kaavan I mukaisten kinatsoliiniyhdisteiden valmistuksessa lähtöaineina.
Reaktion nopeuttamiseksi ja saannon parantamiseksi on edullista lisätä emäksistä katalysaattoria. Tavallinen emäksisen katalysaattorin määrä on 0,5_5 mooliekvivalenttia, edullisesti 1 mooliekvivalentti. Suurempiakin katalysaattori-määriä käytetään, aina kymmeneen mooliekvivalenttiin asti. Yksi mooliekvivalentti kuluu happoadditiosuolan neutraloimiseen, mikäli toisena lähtöaineena on käytetty happoadditiosuolaa. Tässä tapauksessa on edullista lisätä ainakin kaksi mooliekvivalenttia emäksistä katalysaattoria, jotta yksi mooliekvivalentti emäksistä katalysaattoria olisi käytettävissä reaktion katalysoimiseen. Molempien lähtöaineiden ollessa happoadditiosuolojen muodossa on edullista lisätä ainakin kolme mooliekvivalenttia emäksistä katalysaattoria.
59799 k
Emäksisinä katalysaattoreina voidaan käyttää orgaanisia tertiäärisiä amiineja, esimerkiksi trietyyliamiinia, tributyyliamiinia, Ν,Ν-dimetyylianiliinia, N-metyylimorfoliinia, pyridiiniä ja kinoliinia; metallihydridejä, esimerkiksi natriumhydridiä, kaliumhydridiä sekä kalsiumhydridiä; metallialkoksideja, kuten natriummetoksidia, kaliummetoksidia ja natriumetoksidia; metallialkyylejä, esimerkiksi metyylilitiumia ja fenyylilitiumia; ja metallien aminosuoloja, esimerkiksi litiumisopropyyliamidia.
Menetelmävaihtoehto, jota käytetään joissakin tapauksissa kyseessä olevan keksinnön mukaista menetelmää sovellettaessa on seuraava: (1) lähtöaineiden tai niiden happoadditiosuolojen annetaan reagoida jossakin edellä mainitussa liuotti-messa muutaman tunnin ajan; ja sen jälkeen (2) lisätään sopiva määrä emäksistä katalysaattoria reaktion loppuun saattamiseksi.
Kaavan II mukainen lähtöaine, 2-amino-L,5-dimetoksibentsonitriili, valmistetaan 3,^-dimetoksibentsonitriilistä nitraamalla, minkä jälkeen tämä pelkistetään stannokloridilla, kuten McKee, McKee ja Bost:in artikkelista, Journal of the American Chemical Society: ssa 68 (.19^+6) 1902 sekä siinä mainituista viitteistä ilmenee.
Kaavan III mukainen lähtöaine valmistetaan vastaavasta kaavan III mukai- 3 sesta yhdisteestä, jossa ryhmä -C(=NH)-0-R on korvattu syaaniryhmällä antamalla 3 ...
sen reagoida kaavan R OH mukaisen alkoholin kanssa happaman katalysaattorin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottamalla ekvimolaariset määrät syaaniyhdistettä ja alkoholia sopivaan liuottimeen, esimerkiksi dietyylieetteriin, tetrahydrofuraaniin, kloroformiin tai metyleenikloridiin, minkä jälkeen liuos kyllästetään kloorivedyllä 0°C:n lämpötilassa. Reaktioseoksen lämpötilan annetaan nousta huoneen lämpötilaan muutaman tunnin aikana tai yli yön, minkä jälkeen tuote otetaan talteen. Joissakin tapauksissa tuotteen hydrokloridisuola saostuu, jolloin se suodatetaan erilleen. Niissä tapauksissa joissa tuote ei saostu, liuotin poistetaan haihduttamalla, jolloin tuotteen hydrokloridisuola jää jäljelle. Hydrokloridisuola voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi tavanomaisin menetelmin.
Myös muita alalla tunnettuja menetelmiä syaaniyhdisteiden muuttamiseksi imino-estereiksi voidaan myös käyttää kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistukseen (Shriner and Neuman, Chemical Reviews, 35 (19^)S 35^-358).
Keksintöä on kuvattu seuraavassa esimerkissä.
Esimerkki 6,7-dimetoksi-U-amino-2-^U-(2-furoyyli)-piperatsiini-1-yyli7~kinatsoliini
Liuokseen, joka sisältää 1,232 g l-syaani-U-(2-furoyyli)-piperatsiinia 20 ml:ssa kuivaa metanolia, johdetaan kuivaa kloorivetykaasua 0-10°C:ssa 3 tunnin ajan. Liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjössä, jolloin saadaan raakaa 5 59799 metyyli-U-(2-furoyyli)-piperätsiini-1-yyli-fonnidaattihydrokloridia.
1,008 g 6-aminoveratronitriiliä liuotetaan keittopullossa typpi-ilmakehässä 1*0 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Liuokseen lisätään noin 20°C:ssa 10,1 ml 1,9-molaarista n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia 20-25°C:ssa, ja sen jälkeen lisätään edellä valmistettu metyyli-ii-( 2-furoyyli)-piperatsiini-1-yyli-formidaattihydrokloridiliuos, johon on lisätty pieni määrä tetrahydrofuraania, sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila pysyy 95°C:n alapuolella. Muutaman minuutin kuluttua reaktioseoksen lämpötila nostetaan kiehumispisteeseen, ja reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 25°C:seen, siihen lisätään 50 ml vettä ja uutetaan kloroformilla. Uutteet kuivataan ja konsentroidaan öljymäiseksi jäännökseksi.
Öljy kromatografoidaan silikageelilla käyttäen eluenttina bentseeni/asetoni/ muurahaishappo/vesi-seosta (100:100:20:5). Haihduttamalla otsikon mukaista ainetta sisältävät fraktiot tuote saadaan eristetyksi. Se muutetaan hydrokloridi-suolaksi liuottamalla kloroformiin ja johtamalla liuokseen kloorivetykaasua. Tällöin saadaan 250 mg tuotetta, jonka sulamispiste on 285°C; sulamispiste pysyi samana sekoitettaessa tuotteeseen aitoa 6,7-dimetoksi-U-amino-2-/U-(2-furoyyli)-piperatsiini-1-yyli7-kinatsoliinia, joka oli valmistettu US-patentissa 3 511 836 esitetyllä tavalla.
Claims (2)
1. Uusi menetelmä verenpainetta alentavana lääkkeenä käytettävän kaavan I mukaisen 6,7-dimetoksi-l+-amino-2-/U-(2-furoyyli)-piperatsiini-1-yyliy-kinatsoliinin tai sen suolan valmistamiseksi 0 i j ^^ !i> CH3° J N ch3o X nh2 tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste tai sen suola CH3o saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, R30. /-v, 0 \ / \ Il , C-N K - C -f η (III) 1_1 HN jossa kaavassa R on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, reaktiolle inertissa orgaanisessa liuottimessa 50-l80°C:n lämpötilassa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiossa on mukana 0,5-5,0 mooliekvivalenttia emäksistä katalysaattoria.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/421,992 US3935213A (en) | 1973-12-05 | 1973-12-05 | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
| US42199273 | 1973-12-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI351474A7 FI351474A7 (fi) | 1975-06-06 |
| FI59799B true FI59799B (fi) | 1981-06-30 |
Family
ID=23672938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3514/74A FI59799B (fi) | 1973-12-05 | 1974-12-04 | Nytt foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-kinazolin foer anvaendning som ett antihypertensivt medel |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3935213A (fi) |
| JP (1) | JPS5093987A (fi) |
| AR (1) | AR207766A1 (fi) |
| AT (1) | AT342598B (fi) |
| BE (1) | BE822873A (fi) |
| CA (1) | CA1010866A (fi) |
| CH (1) | CH587843A5 (fi) |
| CS (1) | CS189678B2 (fi) |
| DD (1) | DD114950A5 (fi) |
| DE (1) | DE2457911A1 (fi) |
| DK (1) | DK135376B (fi) |
| EG (1) | EG11404A (fi) |
| ES (1) | ES432483A1 (fi) |
| FI (1) | FI59799B (fi) |
| FR (1) | FR2253750B1 (fi) |
| GB (1) | GB1464583A (fi) |
| HK (1) | HK28379A (fi) |
| IE (1) | IE40204B1 (fi) |
| IL (1) | IL46102A (fi) |
| IN (1) | IN140460B (fi) |
| KE (1) | KE2933A (fi) |
| LU (1) | LU71427A1 (fi) |
| MY (1) | MY7900247A (fi) |
| NL (1) | NL7415793A (fi) |
| NO (1) | NO141898C (fi) |
| PH (1) | PH10594A (fi) |
| PL (1) | PL94120B1 (fi) |
| RO (1) | RO65957A (fi) |
| SE (1) | SE411348B (fi) |
| SU (1) | SU563914A3 (fi) |
| YU (1) | YU36948B (fi) |
| ZA (1) | ZA747593B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4001237A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides |
| US4001238A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | 1,3,4-oxadiazole amides |
| US4060615A (en) * | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
| SE435380B (sv) | 1976-06-15 | 1984-09-24 | Pfizer | Forfarande for framstellning av kinazolinforeningar |
| US4062844A (en) * | 1976-09-20 | 1977-12-13 | Pfizer Inc. | Process for preparing hypotensive 2-(4-aroylpiperazin-1-yl)-amino-6,7-dimethoxyquinazolines |
| FI58125C (fi) * | 1976-12-15 | 1985-01-02 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande vekan |
| FI58124C (fi) * | 1976-12-15 | 1980-12-10 | Orion Yhtymae Oy | Ny mellanprodukt 3,4-dimetoxi-6-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyltiokarbamido)-bensonitril foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande verkan |
| US4138561A (en) * | 1977-09-30 | 1979-02-06 | Bristol-Myers Company | Cyanocarboxamidines and quinazoline process |
| IN151190B (fi) * | 1978-05-18 | 1983-03-05 | Pfizer | |
| FI67699C (fi) * | 1979-01-31 | 1985-05-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan |
| GB2068961B (en) | 1980-02-13 | 1983-11-30 | Sankyo Co | Quinazoline derivatives |
| US4351832A (en) * | 1980-04-18 | 1982-09-28 | American Home Products Corporation | 2-(Piperazinyl)-4-pyrimidinamines |
| US4333937A (en) * | 1980-04-18 | 1982-06-08 | American Home Products Corp. | 2-(Piperazinyl)-4-pyrimioinamines |
| FI70411C (fi) * | 1980-12-29 | 1986-09-19 | Pfizer | Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat |
| FI79107C (fi) * | 1984-06-25 | 1989-11-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid. |
| CA2077252C (en) * | 1992-08-31 | 2001-04-10 | Khashayar Karimian | Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor |
| WO1996016946A1 (en) * | 1994-11-25 | 1996-06-06 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Quinazoline derivative |
| US6313294B1 (en) | 1998-02-04 | 2001-11-06 | Development Center For Biotechnology | Process for preparing amides |
| US20070087061A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Medafor, Incorporated | Method and composition for creating and/or activating a platelet-rich gel by contact with a porous particulate material, for use in wound care, tissue adhesion, or as a matrix for delivery of therapeutic components |
| US20070086958A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Medafor, Incorporated | Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
-
1973
- 1973-12-05 US US05/421,992 patent/US3935213A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-01-01 AR AR256788A patent/AR207766A1/es active
- 1974-11-06 SE SE7413960A patent/SE411348B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-12 IE IE2320/74A patent/IE40204B1/xx unknown
- 1974-11-19 IN IN2559/CAL/74A patent/IN140460B/en unknown
- 1974-11-21 IL IL46102A patent/IL46102A/en unknown
- 1974-11-25 CA CA214,493A patent/CA1010866A/en not_active Expired
- 1974-11-25 PH PH16558A patent/PH10594A/en unknown
- 1974-11-28 ZA ZA00747593A patent/ZA747593B/xx unknown
- 1974-11-28 YU YU3178/74A patent/YU36948B/xx unknown
- 1974-11-30 ES ES432483A patent/ES432483A1/es not_active Expired
- 1974-12-03 RO RO7480674A patent/RO65957A/ro unknown
- 1974-12-03 BE BE151086A patent/BE822873A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-04 FI FI3514/74A patent/FI59799B/fi active
- 1974-12-04 NO NO744382A patent/NO141898C/no unknown
- 1974-12-04 EG EG534/74A patent/EG11404A/xx active
- 1974-12-04 DK DK629874AA patent/DK135376B/da unknown
- 1974-12-04 GB GB5252774A patent/GB1464583A/en not_active Expired
- 1974-12-04 DE DE19742457911 patent/DE2457911A1/de not_active Ceased
- 1974-12-04 SU SU7402080926A patent/SU563914A3/ru active
- 1974-12-04 DD DD182787A patent/DD114950A5/xx unknown
- 1974-12-04 AT AT970274A patent/AT342598B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-04 NL NL7415793A patent/NL7415793A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-12-05 PL PL1974176207A patent/PL94120B1/pl unknown
- 1974-12-05 LU LU71427A patent/LU71427A1/xx unknown
- 1974-12-05 JP JP49140046A patent/JPS5093987A/ja active Pending
- 1974-12-05 CS CS748318A patent/CS189678B2/cs unknown
- 1974-12-05 CH CH1616374A patent/CH587843A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-05 FR FR7439785A patent/FR2253750B1/fr not_active Expired
-
1979
- 1979-03-15 KE KE2933A patent/KE2933A/xx unknown
- 1979-05-03 HK HK283/79A patent/HK28379A/xx unknown
- 1979-12-30 MY MY247/79A patent/MY7900247A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59799B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-kinazolin foer anvaendning som ett antihypertensivt medel | |
| US5618818A (en) | Muscarinic agonist compounds | |
| US4379150A (en) | Dibenz[b,f][1,4]oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| EP0984778A1 (en) | Neuropeptide-y ligands | |
| FR2655988A1 (fr) | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| HU220592B1 (hu) | Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US4216216A (en) | Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils | |
| AU644295B2 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics | |
| FR2656609A1 (fr) | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| EP0134225B1 (en) | New alkyl diamine derivatives | |
| EP1831191B1 (en) | Chroman derivatives and their use as 5-ht receptor ligands | |
| FI73677C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3-metylflavon-8-karboxylsyraestrar. | |
| US6310207B1 (en) | Process of preparing camptothecin derivatives | |
| IE921319A1 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their application in therapy | |
| EP0366006B1 (en) | Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it | |
| FI66853C (fi) | Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av hypotensivt 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-6,7-dimetoxikinazolin | |
| FI63231B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroxi-2h-1,2-bensotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid | |
| US3957785A (en) | Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives | |
| US20010012901A1 (en) | Sulphonyl compounds for use as linkers in solid phase and combinatorial synthesis | |
| JPS59110690A (ja) | ベンゾピラン誘導体 | |
| AU641513B2 (en) | 5-isothiazolamine derivatives | |
| FI66858C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav | |
| JP3136609B2 (ja) | Ｎ−シアノイミノ複素環式化合物 | |
| CA2616473A1 (en) | 4-aryloxy quinoline derivatives as 5-ht6 modulators | |
| JPS62132884A (ja) | ２−ベンジルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体 |