FI82245B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-aminoalkyl- -karbolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-aminoalkyl- -karbolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82245B FI82245B FI865234A FI865234A FI82245B FI 82245 B FI82245 B FI 82245B FI 865234 A FI865234 A FI 865234A FI 865234 A FI865234 A FI 865234A FI 82245 B FI82245 B FI 82245B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- carboline
- carboxylic acid
- ethyl ester
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 nitrogen atom form morpholinyl - Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N pentazole Chemical compound N=1N=NNN=1 WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOFVIRFXBHCJDU-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-4-ylmethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC2=C1C=CN2 VOFVIRFXBHCJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- IPXLBHWDFKMYSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(acetyloxymethyl)-1h-indol-3-yl]-2-amino-4-methoxybutanoate Chemical compound C1=CC(COC(C)=O)=C2C(C(COC)C(N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 IPXLBHWDFKMYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGBYVJGMWGYVOB-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(O)=O)N=CC=3NC2=CC=CC=1CN1CCOCC1 WGBYVJGMWGYVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HECJGOIWIQBLOO-UHFFFAOYSA-N 5-(acetyloxymethyl)-3-ethoxycarbonyl-4-(methoxymethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-1-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC(COC(C)=O)=C2C2=C1C(C(O)=O)NC(C(=O)OCC)C2COC HECJGOIWIQBLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRACWTQUKIELEJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)methyl]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(O)=O)N=CC=3NC2=CC=CC=1CN1CC(C)OC(C)C1 IRACWTQUKIELEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIZNPYBICIOFLG-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxamide Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)N)=C2 YIZNPYBICIOFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGERVXONOQWKBX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1C)CN1CCOCC1.C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1C)CN1CCOCC1 Chemical compound C(C)(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1C)CN1CCOCC1.C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1C)CN1CCOCC1 HGERVXONOQWKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFUNXNBSVMSMBV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CBr.C(C)(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CN1CCOCC1 Chemical compound C(C)(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CBr.C(C)(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CN1CCOCC1 FFUNXNBSVMSMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQJUUCZGONLLO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CO.C(C)(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CBr Chemical compound C(C)(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CO.C(C)(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CBr UGQJUUCZGONLLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFPBOVONIHRNDU-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1N=C(C=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)N(C)C)C Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=C(C=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)N(C)C)C XFPBOVONIHRNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFJBXRCXAHEXSS-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1N=CC2=NC3=CC=CC(C3=C2C1COC)CNCCOCC Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CC2=NC3=CC=CC(C3=C2C1COC)CNCCOCC QFJBXRCXAHEXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQHXJBMKNXPGTF-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1C)C=C[N+](=O)[O-].C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1C)CCN Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1C)C=C[N+](=O)[O-].C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1C)CCN MQHXJBMKNXPGTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSWGDJMUDAAJM-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CBr.C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CC=1NC=CN1 Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CBr.C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CC=1NC=CN1 JGSWGDJMUDAAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INGGYZGCSPTJBU-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CN(CC)CC.C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CN1CC(OC(C1)C)C Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CN(CC)CC.C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CN1CC(OC(C1)C)C INGGYZGCSPTJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDYOAMGAWGDKAU-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CO.C(C)(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CO Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CO.C(C)(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CO QDYOAMGAWGDKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJXSEZJQPZOPQQ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CO.C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CBr Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CO.C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CBr CJXSEZJQPZOPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWKWJUSUACFHMA-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)COC(C)=O.C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CO Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)COC(C)=O.C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=CC(=C3C2C1COC)CO WWKWJUSUACFHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000950 Hippophae rhamnoides Species 0.000 description 1
- 235000003145 Hippophae rhamnoides Nutrition 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMJPMOSTZOKAMQ-UHFFFAOYSA-N OCC1=C2C=CNC2=CC=C1.C(C)(=O)OCC1=C2C=CNC2=CC=C1 Chemical compound OCC1=C2C=CNC2=CC=C1.C(C)(=O)OCC1=C2C=CNC2=CC=C1 KMJPMOSTZOKAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- QININYSWXNTGNZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(aminomethyl)-4-(methoxymethyl)-5-(2-morpholin-4-ylethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC(CN)=C3NC2=CC=CC=1CCN1CCOCC1 QININYSWXNTGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPODYPRIXYUKG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-5-morpholin-4-yl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound CC1=NC(C(=O)OCC)=CC(C=23)=C1NC3=CC=CC=2N1CCOCC1 SFPODYPRIXYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUHMWAJNDQQSQA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-2-nitrobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)O)[N+]([O-])=O GUHMWAJNDQQSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYFXBZLFXXEYDJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C([N+]([O-])=O)C(O)COC JYFXBZLFXXEYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCOPEQPLBLWGMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methoxymethyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=CC=1CN1CCOCC1 VCOPEQPLBLWGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQNJYSOYOSMCHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methoxymethyl)-5-(piperidin-1-ylmethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=CC=1CN1CCCCC1 FQNJYSOYOSMCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHLKHUJJHEBMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-5-(2-nitroethenyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(C=C[N+]([O-])=O)=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 UDHLKHUJJHEBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJBNHFFMEHVKSH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-5-(morpholin-4-ylmethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=CC=1CN1CCOCC1 DJBNHFFMEHVKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSUOPDOIYVAILU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C=23)=C1NC3=CC=CC=2CC1=NC=CN1 GSUOPDOIYVAILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDADIRMBVAYQRT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(hydroxymethyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(CO)=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 DDADIRMBVAYQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYKRBYUXTPAMOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(1-phenylethylamino)methyl]-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C=23)=C1NC3=CC=CC=2CNC(C)C1=CC=CC=C1 GYKRBYUXTPAMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWSUKFLQJCMJMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C=23)=C1NC3=CC=CC=2CN1CCN(C)CC1 PWSUKFLQJCMJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFEYZWSRZFBIMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[[bis(2-methoxyethyl)amino]methyl]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(CN(CCOC)CCOC)=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 GFEYZWSRZFBIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTLQUPIJMXQUFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-formyl-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(C=O)=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 UTLQUPIJMXQUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXNZKIHRFUMEHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC(C)=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 YXNZKIHRFUMEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHMMOOQSZPQPLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-acetyl-5-(1h-imidazol-2-ylmethyl)pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C=23)=C1N(C(C)=O)C3=CC=CC=2CC1=NC=CN1 HHMMOOQSZPQPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZMDFJCELLSDSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-acetyl-5-(bromomethyl)pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CC=2N(C3=CC=CC(=C3C=2C=1)CBr)C(C)=O WZMDFJCELLSDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFERGKAWEHBFMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-acetyl-5-methylpyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1C2=CC=CC(C)=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 OFERGKAWEHBFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTSBIFOZFBUTL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-[(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)methyl]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1CN1CC(C)OC(C)C1 NHTSBIFOZFBUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Braking Arrangements (AREA)
Description
! 82245
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-amino-alkyyli-B-karboliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 5-aminoalkyyli-B-kar-boliinijohdannaisten valmistamiseksi R3 R2 10 (ΐΗ’'»
CU2 I
isosr-"
15 I
H
jossa n on 0, tai 1, R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, C^-alkyyliä tai muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolinyyli-, tiomorfolinyyli-, 2,6-20 dimetyylimorfolinyyli-, piperatsinyyli-, imidatsolyyli-, pyrrolidinyyli-, piperidinyyli- tai 4-metyylipiperatsiini-renkaan, R4 tarkoittaa vetyä, C^-alkyyliä tai C1.4-alkoksi-alkyyliä ja R6 tarkoittaa vetyä tai C^-alkyyliä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu 25 siten, että yhdiste, jonka kaava on II
Z
(9H2>n 30 Ah2 R4 * 9 35 R9 2 82245 jossa R4 ja R6 tarkoittavat samaa kuin yllä, Z on halogeeni ja R9 on vety, asetyyli- tai tosyylisuojaryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on HNR2R3, jolloin R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä ja mahdol-5 lisesti suojaryhmä poistetaan ja/tai esteri vaihtoesteröi-dään.
Aminoryhmän liittäminen voi tapahtua esimerkiksi antamalla vastaavan halogeeniyhdisteen reagoida primääristen tai sekundääristen amiinien kanssa.
10 Halogeenina on kloori, bromi tai jodi sopiva.
Liuottimina ovat sopivia dipolaariset aproottiset liuottimet, kuten esimerkiksi dimetyylisulfoksidi, dimetyyli-formamidi, N-metyylipyrrolidoni mm. tai muut proottiset liuottimet, kuten esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli, 15 etanoli, propanoli mm. tai klooratut hiilivedyt, kuten esimerkiksi kloroformi, metyleenikloridi mm..
Hydroksialkyleeniyhdisteistä lähtien voidaan tavallisten menetelmien mukaan valmistaa esimerkiksi välillä fosforitrihalogenidilla valmistettujen halogeenialkyleeni-20 yhdisteiden kautta edellä mainituissa liuottimissa samalla vastaavia amiineja.
Reaktiolämpötila on välillä 0°C - liuottimen kiehumispiste. Reaktio tapahtuu yleensä kokonaan ajassa 10-24 tuntia.
25 Jos 9-asemassa on tavallinen suojaryhmä, kuten esi merkiksi asyyli- tai tosyylisuojaryhmä, nämä lohkaistaan pois reaktiolla amiinin kanssa tai lopuksi poistetaan tavallisten menetelmien mukaan esimerkiksi käsittelemällä emäksillä, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatit/hydroksi-30 dit tai -alkoholaatit.
Aminointi voidaan suorittaa inerttikaasun, kuten argonin tai typen, kanssa tai ilman sitä.
Jos käytetään B-karboliini-3-karboksyylihappoja, saadaan vastaavia B-karboliini-3-karboksyylihappoamideja. 35 Vaihtoesteröi tyrni sen välttämiseksi käytetään liuot- 3 82245 timena kulloinkin kyseessä olevan esterikomponentin alkoholia. Reaktio tapahtuu loppuun yleensä 5-7 tunnissa.
Jos uudelleen esteröityminen halutaan tapahtuvaksi, voidaan esimerkiksi suorittaa reaktio vastaavan alkoholin 5 tai alkalialkoholaatin kanssa, mahdollisesti voidaan lisätä titaanitetra-isopropylaattia katalyytiksi vedettömässä alkoholissa. Yleensä uudelleen esteröinti suoritetaan lämpötiloissa 60-120°C ja se tapahtuu loppuun ajassa noin 2-6 tuntia.
10 Tert. butyyliesteriryhmän liittäminen tapahtuu esi merkiksi antamalla karboksyylihapon reagoida tert. butok-sibis-(dimetyyliamino)metaanin kanssa. Yleensä reaktio suoritetaan inerttikaasuilmakehässä, kuten argonissa tai typessä ja kosteussulkua käyttäen korotetussa lämpötilas-15 sa.
Esteriryhmän saippuoiminen voi tapahtua happamasti tai emäksisesti; edullisesti saippuoidaan emäksisesti, jolloin esteriä kuumennetaan laimennetun vesipitoisen al-kalilipeän, kuten kalium- tai natriumhydroksidin kanssa, 20 proottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi metanoli, etanoli tai etyleeniglykoli, lämpötiloissa aina reaktio-seoksen palautusjäähdytyslämpötilaan saakka.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla rasemaat-tina tai voidaan tavallisten menetelmien mukaan erottaa 25 antipodeikseen.
Lähtöaineiden valmistus on tunnettua tai tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
5-halogeenimetyylilähtöaineyhdisteet, jotka ovat yleiskaavan II mukaisia, saadaan antamalla esimerkiksi 5-30 metyylikarboliiniyhdisteiden reagoida N-halogeenisukkiini- imidin, erityisesti N-bromisukkiini-imidin kanssa tavallisissa reaktio-olosuhteissa.
On tunnettua, että tietyillä paikoilla selkärankaisten keskushermostojärjestelmässä on suuri spesifinen 35 affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitomiseksi 4 82245 (Squires, R.F. und Braestrup, C., Nature (London) 266 (1977), 734). Näitä paikkoja kutsutaan bentsodiatsepiini-reseptoreiksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 5 farmakologisille ominaisuuksille tärkeä reseptoriaffini-teetti määritettiin tutkimalla bentsodiatsepiiniresepto-rien kykyä syrjäyttää radioaktiivisesti merkitty flu-nitratsepami.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 10 syr jäyttämisaktiivisuus ilmaistaan IC50- ja EDS0-arvona.
IC50-arvo ilmaisee sen konsentraation, joka aiheuttaa 50 %:isen spesifisen sidoksen syrjäyttämisen H3-flunitratse-pamilla (1,0 nM, 0°C) näytteissä, joiden kokonaistilavuudet olivat 0,55 ml aivokalvosuspensiota esim. rotista.
15 Syrjäyttämiskoe suoritettiin seuraavasti: 0,5 ml:aa suspensiota käsittelemättömistä rotan isoaivoista 25 mM:ssa KH2P04:ssä, jonka pH oli 7,1 (5-10 mg ainetta/näyte) inkuboidaan 40-60 minuuttia 0°C:ssa yhdessä 3H-diatsepamin (spesifinen aktiivisuus 14,4 Ci/mmol, 1,9 20 nM) tai 3H-flunitratsepamin kanssa (spesifinen aktiivisuus 87 Ci/mmol, 1,0 nM). Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan lasiaineen läpi, jäännös pestään kahdesti kylmällä puskuriliuoksella ja radioaktiivisuus mitataan tuikelasku-rissa.
25 Koe toistetaan sitten, kuitenkin niin, että ennen radioaktiivisesti merkityn bentsodiatsepiinin lisäämistä lisätään tietty määrä tai ylimäärä yhdistettä, jonka syr-jäyttämisaktiivisuutta määritetään. Saatujen arvojen perusteella voidaan laskea IC50-arvo.
30 ED50-arvo esittää koeaineen sitä annosta, joka ai heuttaa 50 %:n vähennyksen vertailuarvon suhteen flunitratsepamin spesifisessä sidoksessa bentsodiatsepiiniresep-torissa elävissä aivoissa.
In-vivo -koe suoritetaan seuraavasti: 35 Ryhmään hiiriä injektoidaan koeainetta erilaisina
II
5 82245 annoksina ja normaalisti vatsaontelon sisään. 15 minuutin kuluttua annetaan hiirille suonen sisään 3H-flunitratsepa-mia. Vielä 20 minuutin kuluttua hiiret tapetaan. Niiden isoaivot poistetaan ja aivokalvoon spesifisesti sitoutunut 5 radioaktiivisuus mitataan tuikelaskurilla. ED50-arvo määritetään annos/vaikutus-käyristä.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on farmakologisesti testattaessa erityisesti anksiolyyttinen ja kouristustenvastainen vaikutus. Kouristustenvastaisten 10 vaikutusten tutkimiseksi tutkitaan pentyleenitetrasolilla (pentatsoli) aiheutettujen kouristusten lakkaamista. Pent-atsolia annetaan määrä 150 mg/kg suolahappoliuoksena (pH
2-3) ihon alle 15-30 minuuttia koeaineen vatsaontelon sisään antamisen jälkeen. Tämä määrä aiheuttaa nykiviä ja 15 yhtäjaksoisia kouristuksia, jotka hoitamattomilla eläimillä johtavat kuolemaan. Niiden hiirten lukumäärä, joilla on kouristuksia, ja niiden lukumäärä, jotka kuolevat 30 minuuttia pentatsolin antamisen jälkeen, rekisteröidään.
Litchfieldin ja Wilcoxonin menetelmän mukaan 20 (J. Pharmacol, exp. Ther. 96 (1949) 99-103) määritettiin ED50-arvot sen vastakkaisesti vaikuttavan aineen määränä, joka suojaa 50 % eläimistä kouristuksilta ja kuolemalta.
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne vaikut-25 tavat keskushermostojärjestelmään ja ovat siksi sopivia hermostolääkkeiksi ihmisille. Yhdisteitä voidaan erityisesti käyttää depressioita, epilepsiaa, unihäiriöitä, spastisuutta ja nukutuksen aikana ilmenevää lihasten ren-toutta seuraavan pelon hoitamiseen. Keksinnön mukaisilla 30 yhdisteillä on myös muistin menetykseen vaikuttavia tai muistia parantavia ominaisuuksia.
Seuraavassa taulukossa on keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet verrattu lähimpään tunnettuun tekniikkaan eli EP-30254 ja EP-130141 patenttijulkaisuissa 35 kuvattuihin yhdisteisiin.
6 82245
Taulukko
R
I 4 ch2 r ί°σ°Γ"
H
R R^ r6 Syrjäyttämisaktiviteetti (in vitro) (in vivo) id50 ED50 ng/ml mg/kg O CH2OCH3 C02C2H5 1,1 2,6 -N(C2H5)2 CH2OCH3 C02C2H5 1,4 1,8 /-\ ® CH2OCH3 C02-tert.-butyyli 0,64 0,96 ^ CH2OCH3 C02-i-propyyli 0,32 2,4 /“Λ CH2OCH3 C02-i-propyyli 0,37 2,4
~ N_I
/ I CH2OCH3 C02-i-prop 0,32 2,4 H C02C2H5 0,24 7,3 -\J_ EP-30254 6-amino-4-metyyli-^-karboliini-3- karboksyylietyyliesteri 23 16 EP-130141 6-piperidinokarbonyyli-/*-karboliini- 3-karboksyylietyyliesteri 0,6 8,1
II
7 82245
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden muodostamiseen, esimerkiksi oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön sinänsä tunnettujen galeenisten menetelmien mukaan.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1 5- (1-lmidatsolyylimetyyli)-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri 10 5-bromimetyyli-4-metoksimetyyli-Ö-karboliini-3-kar- boksyylihappoetyyliesterin (0,35 g) annetaan olla imidat-solin (0,13 g) kanssa dimetyylisulfoksidissa (4 ml) kolme päivää huoneen lämmössä. Veden (40 ml) lisäyksen jälkeen saostunut sakka uudelleenkiteytetään etanolista ja kroma-15 tografioidaan piihappogeelillä seoksella, jossa on 19 osaa dikloorimetaania ja yksi osa metanolia. Näin saadaan 0,2 g 5-(1-imidatsolyylimetyyli)-4-metoksimetyyli-8-kar-boliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, jonka sulamispiste on 220-222°C.
20 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: a) 4-asetoksimetyyli-indoli 4-hydroksimetyyli-indolia (17 g) kuumennetaan pyri-diinissä (12 ml) asetanhydridin (11,9 ml) kanssa kolme tuntia vesihöyryhauteessa. Eetterillä laimentamisen jäl-25 keen reaktioseosta ravistellaan ensin 1-normaalisen suolahapon, sitten kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen ja lopuksi veden kanssa. Eetteripitoinen liuos haihdutetaan. Jäljelle jää 20 g 4-asetoksimetyyli-indolia.
b) 3-(4-asetoksimetyyli-indol-3-yyli)-4-metoksi-2-30 nitrovoihappoetyyliesteri 4-asetoksimetyyli-indoli (189 g) liuotetaan toluee-nista (6 1) ja etikkahaposta (0,7 1) koostuvaan seokseen. Tähän seokseen lisätään 3-hydroksi-2-nitro-5-oksaheksaani-happoetyyliesteriä (570 ml). Seosta sisältävistä kolveista 35 poistetaan ilma vesisuihkupumpulla. Sen jälkeen suorite- 8 82245 taan normaalipaineeseen kompensointi argonilla. Kaasun-poisto ja paineentasaus toistetaan neljästi. Lopuksi reak-tioseosta keitetään vedettömässä argonilmakehässä kaksi tuntia palautusjäähdytyksessä. Haihdutuksen jälkeen noin 5 2 l:ksi laimennetaan liuos etikkahapon etyyliesterillä ja ravistellaan kolmesti käyttäen kullakin kerralla yhtä litraa 1-normaalista suolahappoa. Sen jälkeen liuos pestään neutraaliksi kyllästetyllä keittosuolaliuoksella. Natrium-sulfaatilla kuivattu liuos haihdutetaan. Jäännös kromato-10 grafioidaan piihappogeelillä dikloorimetaanilla. Saadaan 393 g otsikon yhdistettä öljyisessä muodossa.
c) 3-(4-asetoksimetyyli-indol-3-yyli)-2-amino-4-metoksivoihappoetyyliesteri 3-( 4-asetoksimetyyli-indol-3-yyli )-2-nitro-4-metok-15 sivoihappoetyyliesteriä (226 g) hydrataan etanolissa (2,3 1) Raney-nikkeli katalyyttinä normaalipaineessa olevassa vedyssä ilman lämmitystä. 3 mol vetyä kuluu 3½ tunnissa, jolloin lämpötila on korkeimmillaan 45°C. Katalyytin suodatuksen ja jäännöksen haihdutuksen jälkeen raaka-20 tuote kromatografioidaan piihappogeelillä seoksella, joka koostuu dikloorimetaanissa (97,5 %) ja etanolista (2,5 %). Saadaan 130 g otsikon yhdistettä ei-kiteisenä diastereo-meeriseoksena.
d) 5-asetoksimetyyli-4-metoksimetyyli-l,2,3,4-tet- 25 rahydro-B-karboliini-l, 3-dikarboksyylihappo-3-etyyliesteri
Glyoksyylihappomonohydraatin (2,4 g) 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen vedessä (30 ml) tiputetaan hitaasti argonsuojauksen alaisena ja sekoittaen 3-(4-asetoksime-tyyli-indol-3-yyli) -2-amino-4-metoksivoihappoetyyliesterin 30 (8,7 g) liuos etikkahappoetyyliesterissä (40 ml). Kalium- karbonaattia lisäämällä (noin 1 g) säädetään liuoksen pH arvoon 4. Sitten seosta sekoitetaan 2 tuntia, jolloin sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Etikkahappoesteri-ja vesifaasi erotetaan, vesifaasi ravistellaan kolmesti 35 etikkahappoesterillä. Yhdistetyt etikkahappoesteriuutteet li 9 82245 pestään puolestaan kerran vedellä, kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jää 9 g otsikon yhdistettä .
e) 5-asetoksimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karbolii- 5 ni-3-karboksyylihappoetyyliesteri 5-asetoksimetyyli-4-metoksimetyyli-l, 2,3,4-tetra-hydro-B-karboliini-l, 3-dikarboksyylihappo-3-etyyliester-rin (76 g) liuokseen hapettomassa dikloorimetaanissa (0,6 1) tiputetaan argonsuojauksessa 90 %:ista atsodikar-10 boksyylihappodietyyliesteriä (76 ml) ilman lämmitystä sekoittaen. Lämpötila nousee noin 10°C. Keitetään palautus-jäähdytyksessä 9 tuntia, sitten seoksen annetaan seistä huoneen lämmössä 60 tuntia. Sakka imetään pois, haihdutetusta emäliuoksesta voidaan sen jälkeen, kun on suoritettu 15 kromatografia piihappogeelillä dikloorimetaanilla (95 %) ja metanolilla (5 %), saada lisää lopputuotetta. Yhteensä saadaan 65 g otsikon yhdistettä värittömien kiteiden muodossa sulamispisteen ollessa 129-133°C.
f) 5-hydroksimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karbolii- 20 ni-3-karboksyylihappoetyyliesteri 5-asetoksimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä (7,9 g) sekoitetaan natriumin (1,4 g) liuokseen etanolissa (100 ml) ja annetaan seistä +4°C:ssa 4 päivää. Liuos haihdutetaan, sekoitetaan 25 runsaaseen etikkahappoetyyliesteriin, pestään vedellä al- kaalittomaksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös antaa etanolilla käsittelemällä 6,6 g otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 139-140°C.
30 g) 5-bromimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3- karboksyylihappoetyyliesteri 5-hydroksimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä (1 g) liuotetaan dikloori-metaaniin (50 ml). Kuivassa argonilmakehässä tiputetaan 35 sekaan fosforitribromidin (0,86 g) liuos dikloorimetaa- 10 82245 nlssa (50 ml). Kun on sekoitettu 20 tuntia huoneen lämmössä, imetään saostunut sakka pois ja pestään etikkahap-poetyyliesterillä. Saadaan 1,2 g otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 223-225°C.
5 Esimerkki 2 4- metoksimetyyli-5- ( 4-morfolinyylimetyyli ) -B-kar-boliinl-3-karboksyylihappoetyyliesteri 5- hydroksimetyyli-4-metoksimetyyli-6-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä (0,20 g) liuotetaan dikloo- 10 rimetaaniin (5 ml). Sekoittaen tiputetaan sekaan fosfori-tribromidin (0,17 g) liuos dikloorimetaanissa (3 ml). Kun on sekoitettu kolme tuntia, jäähdytetään seos +10°C:een ja lisätään morfoliinin (1,0 ml) liuos etanolissa (5 ml) tiputtamalla. Yön yli seisottamisen jälkeen liuotin haih-15 dutetaan, jäännös kromatografioidaan piihappogeelillä di- kloorimetaanin (19 osaa) ja etanolin (1 osa) seoksella ja saadaan otsikon yhdiste (0,16 g), jonka sulamispiste on 195-196°C.
Analogisesti saadaan: 20 4-metoksimetyyli-5-( 4-metyyli-l-piperatsinyylime-
tyyli)-6-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sulamispiste 249-252°C
4-metoksimetyyli-5-(1-piperidinyylimetyyli)-B-kar-boliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, Rf = 0,14 25 (CH2Cl2/asetoni, 1:1) 4-metoksimetyyli-5-( 2,6-dimetyyli-4-morfolinyyli-metyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri 4-metoksimetyyli-5-dietyyliaminometyyli-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappoetyyliesteri, Rf = 0,07 (tolueeni/-30 etikkahappo/vesi, 10:10:1)
4-metyyli-5-(4-morfolinyylimetyyli )-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sulamispiste 226-227°C
4-metoksime tyyli-5-dimetyy liaminome tyyli-B-karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, Rf = 0,21 (toluee-35 ni/THF, 1:2) 11 82245
4- metoksimetyyli-5- [2-(4-morfolinyyli )etyyli]amino-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sulamispiste 131-133°C
5- [N-( 2-etoksietyyli )-aminometyyli]-4-metoksimetyy-5 li-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sulamispiste 193-195°C
5-[N, N-bis( 2-metoksietyyli )aminometyyli] -4-metoksi-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sulamispiste 103-105°C 10 Esimerkki 3 4-metokslmetyyli-5-( 4-morfolinyylimetyyli ) -B-kar-boliini-3-karboksyylihappo
Esimerkin 2 mukaan saatua etyyliesteriä (0,30 g) keitetään palautusjäähdytyksessä etanolissa (30 ml) 1-nor-15 maalisen natronlipeän (2,3 ml) kanssa 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisätään 1-normaalista etikkahappoa (2,3 ml) ja haihdutetaan. Kiteinen haihdutusjäännös imetään pois ja pestään hyvin vedellä. Näin saadaan 0,27 g otsikon yhdistettä.
20 Sulamispiste 253-255°C.
Analogisesti saadaan: 4-metoksimetyyli-5-( 2,6-dimetyyli-4-morfolinyyli-metyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappo, sulamispiste 253-256°C.
25 Esimerkki 4 4-metoksimetyyll-5- (4-morfollnyylimetyyli ) -B-kar-boliini-3-karboksyylihapon tert. butyyliesteri
Esimerkin 3 mukaan saatua happoa (0,35 g) lämmitetään tert.butoksibis-(dimetyyliamino)-metaanissa (7 ml) 30 argonsuojauksessa kaksi tuntia 120°C:ssa. Tert.butoksibis- (dimetyyliamino)-metaanin haihdutuksen jälkeen siirretään jäännös etikkahappoetyyliesteriin. Liuos ravistellaan kyllästetyn keittosuolaliuoksen kanssa, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografioidaan piihappogeelillä seok-35 sella, jossa on yhtä monta osaa heksaania ja asetonia.
i2 82245
Otsikon yhdisteen saanto on 0,2 g. Rf = 0,39 (CH2C12/-C2H5OH, 10:1).
Analogisesti saadaan: 4-metoksimetyyli-5-( 2,6-dimetyyli-4-morfolinyyli-5 metyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihapon tert.butyylies-teri, Rf = 0,3 (CH2C12/C2H50H, 10:1).
Esimerkki 5 4- metoksimetyyli-5-( 4-morfolinyylimetyyli) -B-kar-boliinl-3-karboksyylihappolsopropyyliesteri 10 5-bromimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-kar- boksyylihappoisopropyyliesteri (0,53 g) suspendoidaan etanoliin (10 ml). Morfoliinin (2,6 ml) lisäyksen jälkeen syntyneen liuoksen annetaan seistä 25°C:ssa 20 tuntia. Sitten se laimennetaan etikkahappoetyyliesterillä (60 ml) 15 ja ravistellaan veden kanssa, kunnes se ei enää reagoi alkaalisesti. Neutraali liuos haihdutetaan vakuumissa, jäännös uudelleenkiteytetään etikkahappo-etyyliesteristä. Saanto on 0,16 g, jonka sulamispiste on 214-216°C.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 20 a)5-hydroksimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3- karboksyylihappoisopropyyliesteri 5- hydroksimetyy1i-4-metoksimetyy1i-Ö-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä (7,27 g) keitetään palautus-jäähdytyksessä isopropanolissa (1000 ml) titaanitetraiso- 25 propylaatin (7,1 ml) kanssa 5 tuntia. Liuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin. Täydellinen liukeneminen saavutetaan lisäämällä 1-normaalista suolahappoa. Lopuksi tehdään 1-normaalisella natronlipeällä alkaaliseksi. Näin syntynyt sakka imetään pois. Suodos 30 haihdutetaan ja saadaan jäännös, jossa on 6,0 g otsikon yhdistettä. Rf = 0,3 (tolueeni/etikkahappo/vesi, 10:10:1).
Analogisesti saadaan 4-metyyli-5-(4-morfolinyyli-metyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteristä 4- metyyli-5-(4-morfolinyylimetyyli )-B-karboliini-3-karbok-35 syylihappoisopropyyliesteri, sulamispiste 213-214°C.
i3 82245 b) 5-bromimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyy1ihappolsopropyy1iesteri 5-hydroksimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteriä (1,0 g) liuotetaan di-5 kloorimetaaniin. Lisätään liuos, jossa on 0,83 g fosfori-tribromidia 10 ml:ssa dikloorimetaania. 20 tunnin kuluttua imetään syntynyt sakka pois. Saanto on 1,0 g keltaisia kiteitä, joiden sulamispiste on epätarkka. Sulamispiste 225-240°C.
10 Analogisesti saadaan:
4-metoksimetyyli-5-(1-pyrrolidinyylimetyyli)-fi-kar-boliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sulamispiste 173-174°C
4-metoksimetyyli-5-(4-tiomorfolinyylimetyyli)-β-15 karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, sulamispiste 217-219°C
4- metoksimetyyli-5-( 2,6-dimetyyli-4-morfolinyyli-metyyli) -B-karboliini-3-karboksyylihappoisopropyyliesteri, Rf = 0,42 (tolueeni/CH3OH, 8:2).
20 Esimerkki 6 5- morfolinometyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri
Typessä lisätään liuokseen, jossa on 0,19 g 9-ase-tyyli-5-bromimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyy-25 liesteriä 5 ml:ssa etanolia, 1 ml morfoliinia ja sekoitetaan yön yli huoneen lämmössä. Veden lisäämisen jälkeen imetään kiteinen aine pois ja uudelleenkoteytetään etano-li/dietyylieetteristä. Saadaan 0,11 g (64 %), sulamispiste 285°C.
30 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 6,2 g 9-asetyyli-5-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä (saatu tavallisella tavalla 5-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihap-poetyyliesteristä pyridiinissä olevan asetanhydridin vai-35 kutuksella) 550 ml:ssa tetrakloorihiiltä, lisätään 4,5 g i4 82245 N-bromisukkiini-imidiä ja 0,17 g atsobis(isobutyro)nitriillä ja säteilytetään 2 tuntia 500 watin lampulla (Nitra-phot BT, Osram), jolloin seos kiehuu. Se suodatetaan kuumana ja suodos haihdutetaan. Raakatuote uudelleenkiteyte-5 tään kahdesti tetrakloorihiilestä. Saadaan 5,9 g (75 %) 5-bromimetyylijohdannaista. Sulamispiste 193°C.
Analogisesti esimerkin 7 kanssa valmistetaan: 5-(4-metyylipiperatsinyylimetyyli)-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sulamispiste 287°C.
10 5-[N—(1-fenyylietyyli)-aminometyyli]-B-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteri, sulamispiste 232°C.
Analogisesti esimerkin 7 kanssa, kuitenkin dimetyy-lisulfoksidi liuottimena, saadaan imidatsolin kanssa: 9-asetyyli-5-( 1-imidatsolyylimetyyli )-B-karboliini-15 3-karboksyylihappoetyyliesteri, sulamispiste 195°C.
Esimerkki 7 5- (1-imidatsolyylimetyyli )-B-karboliini-3-karbok-syyllhappoetyyliesteri
Suspensioon, jossa on 0,11 g 9-asetyyli-5-(1-imid-20 atsolyylimetyyli )-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyli- esteriä 5 ml:ssa etanolia, lisätään 10 mg K2C03:a ja kuumennetaan kaksi tuntia palautusjäähdytyksessä. Suodatuksen jälkeen liuos haihdutetaan vakuumissa, jäännökseen lisätään vettä, imetään pois ja uudelleenkiteytetään vedestä. 25 Saanto 70 mg (71 %). Sulamispiste 248°C.
Esimerkki 8 5-(2-aminoetyyli)-4-metyyli-B-karboliini-3-karbok-syylihappoetyyliesteri 5- ( 2-nitrovinyyli )-4-metyyli-B-karboliini-3-karbok-30 syylihappoetyyliesteriä (1 g) liuotetaan etanoliin (20 ml) ja vetyilmakehässä sekoittaen tiputetaan hitaasti sekaan suspensio, jossa on 10 %:sta palladiumhiiltä (0,25 g) etanolissa (50 ml) ja rikkihappoa (0,1 ml). Lopuksi sekoitetaan vielä puoli tuntia. Lopuksi poistetaan katalyytti 35 imemällä ja suodos haihdutetaan. Tavanomaisen jatkokäsit-
II
is 82245 telyn jälkeen saadaan 0,6 g otsikon yhdistettä.
Lähtöaineyhdiste valmistetaan seuraavasti: a) 5-formyyli-4-metyyli-S-karboliini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteri, sulamispiste 234-236°C.
5 Synteesi tapahtuu esimerkissä 1 kuvattujen menetel mien mukaan 5-hydroksimetyyli-4-metyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteristä, joka taas valmistetaan esimerkin 2 mukaan 2-nitro-3-hydroksivoihappoetyylieste-ristä 5 vaiheessa.
10 b)5-(2-nitrovinyyli)-4-metyyli-ö-karboliini-3-kar- boksyylihappoetyyliesteri
Liuokseen, jossa on 5-formyyli-4-metyyli-B-karbo-liini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä (10 g), nitrometaa-nia (2 ml) ja metyyliamiinihydrokloridia (0,2 g) etanolis- 15 sa (50 ml), lisätään natriumkarbonaattia (0,3 g) ja tilaisuuden tullen ravistaen annetaan seistä 5 päivää 20°C:ssa. Lopuksi haihdutetaan kunnes kiteytyminen alkaa. Jäävedellä jäähdytetystä liuoksesta kiteytyy 5 g otsikon yhdistettä, sulalmispiste 275eC (hajoaa).
20
Claims (7)
16 82245 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 5-aminoalkyyli-p-karboliinijohdannais-5 ten valmistamiseksi r3 ,^2 N (CH9) I 2 11 A
10. R4 ch~ I c I 1 CO-R6 I
15 H jossa n on 0, tai 1, R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, Cx_4-alkyyliä, _4-alkoksi-C1.4-alkyy-liä, fenyyli-C1.4-alkyyliä tai muodostavat yhdessä typpi- 20 atomin kanssa morfolinyyli-, tiomorfolinyyli-, 2,6-dime-tyylimorfolinyyli-, piperatsinyyli-, imidatsolyyli-, pyr-rolidinyyli-, piperidinyyli- tai 4-metyylipiperatsiiniren-kaan, R4 tarkoittaa vetyä, Cx_4-alkyyliä tai _ 4-alkok-sialkyyliä ja R6 tarkoittaa vetyä tai (^ _4-alkyyliä, 25 tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on II Z Wn
30 I CH2 r4 ;. ” R9 i7 82245 jossa R4 ja R6 tarkoittavat samaa kuin yllä, Z on halogeeni ja R9 on vety, asetyyli- tai tosyylisuojaryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on HNR2R3, jolloin R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä ja mahdol-5 lisesti suojaryhmä poistetaan ja/tai esteri vaihtoesteröi-dään. ie 82245 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 5-aminoalkyl-p-karbolinderivat med formeln I 5 R\ /-r2 I (fVn
10. R4 CH„ | C02r6 I M
15 H väri n är 0 eller 1, R2 och R3 betecknar oberoende av var-andra väte, C:.4-alkyl, Cx_4-alkoxi-C1.4-alkyl, fenyl-Cx _ 4-alkyl eller tillsammans med kväveatomen bildar en 20 morfolinyl-, tiomorfolinyl-, 2,6-dimetylmorfolinyl-, pi- perazinyl-, imidazolyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller 4-metylpiperazinring, R4 betecknar väte, Cx.4-alkyl eller Cx_4-alkoxialkyl och R6 betecknar väte eller C1.4-alkyl, kännetecknat därav, att en förening med for-25 mein II Z (CjH2>n
30 I CH2 R4 , kkr..... R9 II i9 82245 väri R4 och R6 betecknar samma som ovan, z betecknar halogen och R9 betecknar väte, en acetyl- eller tosylskydds-grupp, bringas att reagera med en förening med formeln hnr2r3, varvid R2 och R3 betecknar samma som ovan och 5 eventuellt avlägsnas skyddsgruppen och/eller estern transesterifleras.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI900007A FI88161C (fi) | 1985-12-20 | 1990-01-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-aminoalkyl- -karbolinderivat |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853545776 DE3545776A1 (de) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776 | 1985-12-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI865234A0 FI865234A0 (fi) | 1986-12-19 |
| FI865234A7 FI865234A7 (fi) | 1987-06-21 |
| FI82245B true FI82245B (fi) | 1990-10-31 |
| FI82245C FI82245C (fi) | 1991-02-11 |
Family
ID=6289387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI865234A FI82245C (fi) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-aminoalkyl- -karbolinderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4731365A (fi) |
| EP (1) | EP0232675B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0780878B2 (fi) |
| AT (1) | ATE58536T1 (fi) |
| AU (1) | AU597923B2 (fi) |
| CA (1) | CA1277319C (fi) |
| DD (1) | DD252829A5 (fi) |
| DE (2) | DE3545776A1 (fi) |
| DK (1) | DK165878C (fi) |
| ES (1) | ES2031457T3 (fi) |
| FI (1) | FI82245C (fi) |
| GR (1) | GR3001468T3 (fi) |
| HU (1) | HU195656B (fi) |
| IE (1) | IE59757B1 (fi) |
| IL (1) | IL81003A (fi) |
| NO (1) | NO165106C (fi) |
| PT (1) | PT83975B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4212529A1 (de) * | 1992-04-10 | 1993-10-14 | Schering Ag | Verwendung von µ-Carbolinen als nicht-kompetitive Glutamat-Antagonisten |
| DE4330175A1 (de) * | 1993-08-31 | 1995-03-02 | Schering Ag | Alkoxy-substituierte beta-Carboline |
| EP4144707A1 (de) | 2021-09-07 | 2023-03-08 | Biolac GmbH & Co. KG | Mischung zur herstellung eines formkörpers mit verbessertem bindemittel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3322894A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue (beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (h) |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
-
1985
- 1985-12-20 DE DE19853545776 patent/DE3545776A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-12-16 IL IL81003A patent/IL81003A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 DK DK610586A patent/DK165878C/da active
- 1986-12-17 DD DD86297796A patent/DD252829A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 JP JP61300219A patent/JPH0780878B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 PT PT83975A patent/PT83975B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 NO NO865180A patent/NO165106C/no unknown
- 1986-12-19 ES ES198686730212T patent/ES2031457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 CA CA000525874A patent/CA1277319C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 FI FI865234A patent/FI82245C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 AU AU66797/86A patent/AU597923B2/en not_active Ceased
- 1986-12-19 AT AT86730212T patent/ATE58536T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 HU HU865361A patent/HU195656B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 EP EP86730212A patent/EP0232675B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 IE IE332986A patent/IE59757B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 DE DE8686730212T patent/DE3675758D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 US US06/944,165 patent/US4731365A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-08 US US07/130,049 patent/US4757070A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-12 GR GR90400958T patent/GR3001468T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI82245C (fi) | 1991-02-11 |
| US4757070A (en) | 1988-07-12 |
| FI865234A0 (fi) | 1986-12-19 |
| PT83975B (pt) | 1989-05-12 |
| GR3001468T3 (en) | 1992-10-08 |
| NO865180L (no) | 1987-06-22 |
| IE863329L (en) | 1987-06-20 |
| HUT43068A (en) | 1987-09-28 |
| AU597923B2 (en) | 1990-06-14 |
| DD252829A5 (de) | 1987-12-30 |
| PT83975A (en) | 1987-01-01 |
| DK610586A (da) | 1987-06-21 |
| EP0232675A1 (de) | 1987-08-19 |
| US4731365A (en) | 1988-03-15 |
| ES2031457T3 (es) | 1992-12-16 |
| IE59757B1 (en) | 1994-03-23 |
| NO865180D0 (no) | 1986-12-19 |
| FI865234A7 (fi) | 1987-06-21 |
| JPS62195378A (ja) | 1987-08-28 |
| EP0232675B1 (de) | 1990-11-22 |
| DK165878C (da) | 1993-06-21 |
| DK165878B (da) | 1993-02-01 |
| NO165106C (no) | 1990-12-27 |
| NO165106B (no) | 1990-09-17 |
| DK610586D0 (da) | 1986-12-17 |
| CA1277319C (en) | 1990-12-04 |
| JPH0780878B2 (ja) | 1995-08-30 |
| IL81003A0 (en) | 1987-03-31 |
| ATE58536T1 (de) | 1990-12-15 |
| HU195656B (en) | 1988-06-28 |
| DE3675758D1 (de) | 1991-01-03 |
| AU6679786A (en) | 1987-06-25 |
| DE3545776A1 (de) | 1987-06-25 |
| IL81003A (en) | 1990-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0308696B1 (pt) | Composto derivado de quinolina, seu processo de preparação, sua composição farmacêutica e seus usos | |
| EP0622356B1 (en) | Indoloylguanidine derivatives as inhibitors of sodium-hydrogen exchange | |
| KR100361950B1 (ko) | 3-인돌릴피페리딘 | |
| EP0679642A1 (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
| JP2012524745A (ja) | ３，３’−スピロインドリノン誘導体及び癌へのその使用 | |
| EP0362695A1 (de) | Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| JP2006522065A (ja) | ５−ｈｔ２ｃ受容体活性を有する化合物およびその使用 | |
| CN106220641A (zh) | 含愈创兰烃薁结构的吲哚螺环类化合物及其制备方法与应用 | |
| EP0370236A1 (de) | Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| FI82245B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-aminoalkyl- -karbolinderivat. | |
| JP2006519798A (ja) | ５ＨＴ２ｃ受容体に活性を有する化合物及びその使用 | |
| FI73677C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3-metylflavon-8-karboxylsyraestrar. | |
| US5466688A (en) | Pyrido[3,4-B]indole derivatives as serotonergic agents | |
| SK7595A3 (en) | Tetracyclic compounds process and intermediates for their preparation and their use as antitumour agents | |
| US5932728A (en) | Pharmaceutically active tricyclic amines | |
| US4308206A (en) | Process for preparing derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-one, and the final derivatives and synthesis intermediates obtained thereby | |
| FI79838C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara azabicyklo/3.1.0/hexan-2,4-dioner | |
| US3976645A (en) | Process for the preparation of 10-(halophenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimido-[1,2-a]indol-10-ol | |
| KR20170024026A (ko) | 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물 | |
| AU747543B2 (en) | Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-β-carboline derivatives as hepatoprotective agents. IV. Positional isomers of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-methylthiothiocarbonyl-β-carboline-3-carboxylic acid and its 1-alkylated derivatives | |
| Costanzo et al. | Synthesis of derivatives of pyrazolo [1, 5‐a] pyrrolo [1, 2‐c][1, 3, 6]‐benzotriazocine, a new class of compounds with potential CNS activity | |
| EA003300B1 (ru) | Новые замещенные димерные соединения, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция | |
| MATSUNAGA et al. | Studies on Heterocyclic Enaminonitriles. V. Reactions of 2-Amino-3-cyano-1-ethoxycarbonyl-4, 5-dihydropyrroles with Acetylenic Esters | |
| Moskalenko et al. | Synthesis of N-arylmethyl-3-azabicyclo [3.3. 1] nonan-9-ones. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |